专利名称：用于制备三唑啉除草剂的中间体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学合成领域。具体地说，本发明涉及三唑化合物(即α-2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(以下称为该“除草剂”)的合成方法。
1992年6月30日授权的美国专利5，125，958公开并要求保护用不同的方法制得的该除草剂。在该方法中，用亚硝酸叔丁酯重氮化该专利方法的5-氨基中间体，得到的中间体与大量过量的丙烯酸乙酯反应，形成该除草剂。显然对于大规模的制造，本发明方法不仅更安全，而且成本比该专利公开的方法更低。
发明的概述本发明涉及一种制备该除草剂的新方法，在本发明一个实例中将卤素置于中间体1-(2，4-二取代的苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑的5-位上，其中苯环的5-位是未取代的或带有一个氨基。在该实例中，较好使形成的1-(2，4-二取代的-5-卤代苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑在合适的钯催化剂的存在下与链烷酸烷酯反应，形成第二个中间体α-乙酰基-2，4-二取代的-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基丙酸烷酯。较好用次氯酸钠氯化形成的该第二中间体，然后在同一反应瓶中与适当的碱反应，形成α-氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-(2，4-二取代的)苯基丙酸烷酯。当选择适当的取代基时，后一步反应的产物为α-2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(该“除草剂”)。
具体地说，本发明涉及下式化合物E的制备方法 其中，X和Y可相同或不同，分别选自卤素、烷基、环烷基、烷氧基、硝基或杂环基，R是具有1-10个碳原子的烷基或卤代烷基，所述方法包括将下式的中间体D(其中X、Y和R如化合物E所定义) 与约1-5摩尔当量(Meq)的链烷酸、约1-9摩尔当量的次氯酸钠和约1-5摩尔当量的碱混合在一起(所有试剂的量均按1．0摩尔当量的中间体D计)，随后回收化合物E。在一个较好的实例中，X和Y是卤素，R具有1-4个碳原子。在本方法的另一个较好的实例中，在环境温度下将1摩尔当量的中间体D溶解在乙醇中，随后边搅拌边加入(a)约1．O-1．2摩尔当量的具有最高达7个碳原子的有机酸；(b)约1．0-1．2摩尔当量的次氯酸钠；(c)约1．0-1．4摩尔当量的碳酸氢钠或氢氧化铵；在约25-60℃的温度下持续进行搅拌；随后回收化合物E。在这较好的实例中，具体加入各约1．2摩尔当量的乙酸、次氯酸钠和氢氧化铵。
在另一个实例中，中间体D较好在合适的钯(Ⅱ)催化剂和胺R’3N(其中R’是具有1-5个碳原子的烷基)的存在下，由下式的中间体B(其中Z’是卤素) 与下式的链烷酸酯C(其中R”是氢或-CH(CH3)OH)反应制得 对于这个实例，中间体B可在合适的强酸的存在下由下式的中间体A(其中Z是氢或氨基)与合适的卤化剂反应制得 在另一个实例中，本发明涉及一种α-2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(该“除草剂”)的制备方法，该方法包括使α-乙酰基-2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(“中间体D”)先与次氯酸钠反应，随后与合适的碱反应，再回收该除草剂，所述中间体D是由1-(4-氯-2-氟-5-溴或5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(“中间体B”)与3-羟基-2-亚甲基丁酸乙酯或丙烯酸乙酯在合适的钯催化剂和叔胺的存在下反应制得的，所述中间体B是在酸的存在下由1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑与合适的溴化或碘化试剂反应制得的。对于这个实例，最好在将1摩尔当量的中间体B、约1．0-1．3摩尔当量的3-羟基-2-亚甲基丁酸乙酯或丙烯酸乙酯、约0．01-0．03摩尔当量合适的钯催化剂和约1．25-3．5摩尔当量叔胺的混合物在约120-135℃的合适的温度下加热约1-4小时后回收中间体D，所述合适的钯催化剂选自乙酸钯(Ⅱ)、钯(Ⅱ)炭和二苄腈二氯合钯(Ⅱ)。在本实例中，边搅拌边将1摩尔当量的1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(简称“三唑”)溶解在数量足以溶解该三唑的发烟硫酸(oleum)中，从而形成三唑溶液。在冰浴中冷却该三唑溶液，向该三唑溶液中加入约1摩尔当量的溴或碘，在环境温度下将该三唑溶液再至少搅拌30分钟，随后回收中间体B。
在另一个较好的实例中，本发明涉及下式化合物 其中X是氟、Y是氯、Z’是-CH2CH[C(O)CH3]C02C2H5、溴或碘。
定义本文中使用的修饰语“约”指未明确决定的某些较好的操作范围，例如反应试剂的摩尔比范围、材料的用量范围、温度范围。这种范围的含义对本领域的普通技术人员是显而易见的。例如，说一个有机化学反应的温度范围约为120-135℃是指它包括能以合适的反应速率进行该反应的其它较好的温度，如105℃或150℃。当凭借本领域的普通技术人员的经验不能确定该范围的确切含义，本文中也未给出该含义并且下文也未给出更具体的规则时，则“约”的范围不超过端点绝对值的10％或者不超过所述范围的10％，两者中取较小的范围。在本说明书中，除非另有说明，否则单独使用的或者作为较大基团一部分的取代基的术语烷基、环烷基、烷氧基、链烷酸酯、链烷酸和卤代烷基包括直链或支链的、取代基部分至少具有1个或2个碳原子，较好最多达12个碳原子，更好最多达10个碳原子，最好最多达7个碳原子的取代基。“卤素”或“卤”指氟、溴、碘或氯。
发明的详细描述在本发明方法的第一步，如下制得1-(2，4-二取代的-5-卤苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑B(其中X和Y相同或不同，分别选自卤素、烷基、环烷基、烷氧基、硝基和杂环基)在环境温度使三唑酮中间体A与卤化试剂(如溴、溴化氢、溴化铜(Ⅰ)、溴琥珀酰亚胺、碘或碘琥珀酰亚胺)在强酸(如硫酸或盐酸)的存在下进行反应，卤化试剂与三唑酮A之比约为0．5-5．0，较好约1．0-4．0，更好约1．0-2．0摩尔当量卤化试剂比1摩尔当量三唑酮A，反应混合物较好在环境温度保持至少30分钟，随后回收三唑酮中间体B。 在第二步，在合适的钯(Ⅱ)催化剂(较好为乙酸钯(Ⅱ)、钯(Ⅱ)炭、或者二苄腈二氯合钯(Ⅱ))的存在下使三唑酮中间体B与链烷酸酯C和叔胺R’3N(R’是烷基)在约115-140℃，较好约120-135℃，更好约120-130C的温度下反应约1-24小时，较好约1-4小时，更好约1．0-2．5小时。 其中R是烷基或卤代烷基，链烷酸酯与三唑酮B之比约为1．0-5．0，较好约1．0-2．0，更好约1．0-1．3摩尔当量链烷酸酯比1摩尔当量三唑酮B，胺与三唑酮B之比约为1．0-4．0，较好约1．25-3．5，最好约2．0-3．4摩尔当量胺比1摩尔当量三唑酮B，催化剂与三唑酮B之比约为0．01-1．0，较好约0．01-0．5，更好约0．01-0．3摩尔当量催化剂比1摩尔当量三唑酮B，并回收α-乙酰基-2，4-二取代的-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基丙酸酯D。
还可如下制得丙酸酯D在合适的溶剂(如乙腈)中使三唑酮中间体B与链烷酸酯、叔胺和钯(Ⅱ)催化剂反应，最好在氮气氛中将反应混合物加热回流，将反应混合物保持回流至反应大致完成，同时根据需要加入少量的附加催化剂和胺以促进反应完成，随后回收丙酸酯D。低于约105℃的反应温度将使反应需要较长的时间，但是该温度不会使反应停止。
在第三步中，将丙酸酯D置于醇(如甲醇、无水乙醇或丙醇)中，使之与具有2-10个碳原子的链烷酸(较好是乙酸)反应，酸与丙酸酯D之比约为1．0-5．0，较好约1．0-2．0，最好约1．0-1．2摩尔当量酸比1摩尔当量丙酸酯D。随后使之与次氯酸钠反应，次氯酸钠与丙酸酯D之比约为1．0-9．0，较好约1．0-5．0，更好约1．0-1．2摩尔当量次氯酸盐比1摩尔当量丙酸酯D；将反应混合物在环境温度下保持约10分钟至约1小时，较好约10-20分钟，向反应容器中加入碱(较好是碳酸氢钠或氢氧化铵)，碱与丙酸酯D之比约为1．0-5．0，较好约为1．0-2．0，更好约1．0-1．4摩尔当量碱比1摩尔当量丙酸酯D， 将反应混合物在约25-60℃保持约30分钟至10小时，较好约1-3小时，更好约1-2小时，回收α-氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-(2，4二取代的)苯基丙酸酯E。当X是氟、Y是氯、R是乙基时，产物就是该除草剂。
还可如下制得该除草剂使丙酸酯中间体D和约1．0-1．5，较好约1．1-1．3摩尔当量的乙酸在无水乙醇中的合适溶液与约1摩尔当量的次氯酸钠在环境温度下反应，加入约0．5-1．25，较好约0．75-1．15摩尔当量的碱，将反应混合物加热至约60℃或对其进行回流，将反应混合物在约60℃或回流温度下保持约30-45分钟，如有必要，则加入附加的碱，将比例提高至约1摩尔当量的总碱比1摩尔当量的丙酸酯D，再将反应混合物在约60 C或回流下保持1小时，随后回收产物。
出于本方法的目的，环境温度较好不超过30℃，更好约为22-28℃。另外，在第一步中，较好的卤素是碘或溴，较好的卤化试剂是在发烟硫酸(20％SO3在浓硫酸中的溶液)中的碘或溴，在发烟硫酸中三唑酮的加入量约为5-24重量％。
下面通过实施例进一步说明本发明方法步骤，在这些实施例中，纯度是用气相色谱法测定的。下列实施例仅用于说明而非限定本发明。
步骤1实施例1用碘琥珀酰亚胺碘化1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑向1．0克(0．0036摩尔，1．0当量)1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑在10毫升浓硫酸(三唑的重量％比溶剂的体积为10％)中的经搅拌的溶液中分成小部分地加入0．972克(0．0043摩尔，1．2当量)N-碘琥珀酰亚胺。加料完成后，在环境温度下并避光将该反应混合物搅拌30分钟。此时该反应混合物的薄层色谱法(TLC)分析表明该反应大致完成。随后用50毫升水淬灭该反应混合物，并用25毫升一次的乙酸乙酯对形成的混合物萃取两次。将萃取液合并，依次用15毫升10％亚硫酸氢钠和15毫升水洗涤之。有机层用硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到1．2克1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(83．2％产率)。NMR光谱确认其具有所述结构。
实施例2用碘碘化1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑向一个装有机械搅拌器和温度计的250毫升圆底烧瓶中加入100毫升20％发烟硫酸(三唑的重量％比溶剂的体积为28．7％)，随后加入28．7克(0．104摩尔，1．0当量)1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑。在环境温度下对混合物进行大力搅拌使之溶解。在冰浴中冷却该混合物，并加入26．3克(0．104摩尔，1．0当量)碘晶体。随后将反应混合物温热至环境温度，并在该温度对其搅拌7小时。此时反应混合物的气相色谱(GC)和TLC分析表明反应大致完成。在环境温度将反应混合物再搅拌16小时。搅拌结束后反应混合物的第二次气相色谱分析表明三唑原料100％发生转化。将反应混合物倒入300克冰中，形成的混合物用250毫升一次的二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，用10％碳酸钾水溶液、5％亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤之。有机层用硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液得到白色固体，将该固体干燥至恒重得到38．8克92％纯度的1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(92．5％产率)。产物的气相色谱分析表明存在约4％的杂质。用300毫升甲醇对该92％纯度的产物进行重结晶，得到29．8克1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，m．p．125-127℃。母液在真空下浓缩后得到残余物，将其在60毫升甲醇中重结晶，另外得到5．9克1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑。
实施例3用溴溴化1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑向一个装有机械搅拌器和温度计的250毫升圆底烧瓶中加入6毫升20％发烟硫酸(三唑的重量％比溶剂的体积为23．3％)，随后加入1．4克(0．0051摩尔，1．0当量)1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑和0．85克(0．0053摩尔，1．03当量)溴晶体。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。此时反应混合物的TLC分析表明反应大致完成。在环境温度将反应混合物再搅拌16小时。搅拌结束后反应混合物的第二次TLC分析表明反应基本完成。将反应混合物倒入300克冰中，形成的混合物用50毫升一次的二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，用10％碳酸钾水溶液、5％亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤之。有机层用硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液得到白色固体，将该固体干燥至恒重得到1．6克1-(4-氯-2-氟-5-溴苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(90．1％产率)。NMR光谱确认其具有所述结构。
实施例4用溴琥珀酰亚胺溴化1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑本化合物是用7．6克(0．027mol，1．0当量)1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑、10．0g(0．056mol，2．1当量)N-溴琥珀酰亚胺和50ml浓硫酸(三唑的重量％与溶剂的体积之比为15．2％)作为试剂利用实施例1的方法制得的。得到6．06g 92．4％纯度的1-(4-氯-2-氟-5-溴苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(62．1％产率)。
步骤2实施例5用乙酸钯(Ⅱ)作为催化剂制备α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯向一个装有机械搅拌器、气体输入管和温度计的25ml圆底烧瓶中加入0．812g(0．002mol，1．0当量)1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，0．376g(0．0026mol，1．3当量)3-羟基-2-亚甲基丁酸乙酯，0．35ml(0．0025mol，1．25当量)三乙胺和0．007g(0．00003mol，0．025当量)乙酸钯(Ⅱ)在10ml乙腈中的溶液(三唑的重量％比溶剂的体积为8％)。在氮气氛中将反应混合物搅拌加热回流，并在回流温度下搅拌24小时。此时反应混合物的TLC分析表明三唑原料有50％发生转化。再加入0．1ml(0．0007mol，0．35当量)三乙胺和0．004g(0．00002mol，0．01当量)乙酸钯(Ⅱ)。加料完成后，在回流下将反应混合物搅拌72小时，根据需要再加入三乙胺以补充被蒸发的三乙胺。72小时后，对反应混合物的第二次TLC分析表明大多数三唑原料发生反应。将该反应混合物倒入100ml二氯甲烷中，加入50ml水。从水相中分离有机层，用50ml一次的二氯甲烷对水相萃取两次。合并有机层和二氯甲烷萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到粗产物。对粗产物进行硅胶柱色谱纯化。用1∶1的乙酸乙酯和己烷作为洗脱液进行洗脱。收集两个含产物的馏分，将各馏分在减压下浓缩，得到0．435g橙色油和0．42g黄色油。对两种油分别进行硅胶柱色谱纯化，均用25∶1的二氯甲烷和乙醚洗脱。收集各个柱色谱的含产物馏分并在减压下浓缩之，从一种馏分中得到0．23g产物，从另一种馏分中得到0．297g产物。将两种馏分合并，总共得到0．527g α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(63％产率)。
实施例6用二苄腈二氯合钯(Ⅱ)作为催化剂制备α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯向一个装有机械搅拌器和温度计的50ml圆底烧瓶中加入8．12g(0．02mol，1．0当量)1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，2．88g(0．02mol，1．0当量)3-羟基-2-亚甲基丁酸乙酯，7．4g(0．04mol，2．0当量)三丁胺和0．077g(0．0002mol，0．01当量)二苄腈二氯合钯(Ⅱ)。将反应混合物加热至130℃并在该温度下搅拌2小时。此时反应混合物的TLC分析表明100％三唑原料发生转化。向反应混合物中加入50ml乙醚。形成的混合物依次用6M硫酸、水和氯化钠饱和水溶液洗涤，随后浓缩，得到8．7g 75．5％纯度的α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(84．9％产率)。在200 ℃和0．01mmHg的条件下对该75．5％纯度的产物进行蒸馏，得到6．0g 95．5％纯度的α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯。
实施例7用乙酸钯(Ⅱ)作为催化剂制备α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯本化合物是使用18．28g(0．0415mol，1．0当量)1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，6．28g(0．0436mol，1．05当量)3-羟基-2-亚甲基丁酸乙酯，15．4g(0．083mol，2．0当量)三丁胺和0．233g(0．0010mol，0．025当量)乙酸钯(Ⅱ)作为反应试剂用实施例6的方法制得的。得到20．3g 75．6％纯度的α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(87．9％产率)。
实施例8用钯(Ⅱ)炭作为催化剂制备α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯本化合物是使用1．03g(0．0025mol，1．0当量)1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，0．365g(0．0025mol，1．0当量)3-羟基-2-亚甲基丁酸乙酯，1．6g(0．084mol，3．36当量)三丁胺和0．062g(0．000029mol，0．01当量)5％钯(Ⅱ)炭作为反应试剂用实施例6的方法制得的。得到0．52g 98％纯度的α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(49．6％产率)。
实施例9用乙酸钯(Ⅱ)作为催化剂制备α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯向-个装有机械搅拌器和温度计的25ml圆底烧瓶中加入0．19g(0．00053mol，1．0当量)1-(4-氯-2-氟-5-溴苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，0．059g(0．00059mol，1．1当量)丙烯酸乙酯，0．108g(0．0011mol，2．02当量)三乙胺，0．003g(0．000011mol，0．02当量)三苯基膦和0．001g(0．0000053mol，0．01当量)乙酸钯(Ⅱ)在1ml乙腈中的溶液(三唑的重量％比溶剂的体积为8％)。在氮气氛中将经搅拌的反应混合物加热至140℃并在该温度下搅拌18．5小时。此时反应混合物的TLC分析表明大多数三唑原料发生转化。对反应混合物进行硅胶柱色谱分离。用3∶1乙酸乙酯和己烷进行洗脱。收集含产物的馏分并在减压下浓缩之，得到黄色油状物。用戊烷研磨该油，得到0．13g α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(65％产率)。
步骤3实施例10制备α-2-二氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯在环境温度，在一个装有机械搅拌器和温度计的250ml圆底烧瓶中将5．95g(0．0135mol，1．0当量)α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯加入60ml无水乙醇中(丙酸酯的重量％与溶剂的体积之比为9．9％)。在三分钟内向该溶液中滴加0．945g(0．0157mol，1．17当量)乙酸。加料完成后，在15分钟内以这样的速度滴加10．4g(0．0157mol，1．17当量)11．2％的次氯酸钠水溶液，即将反应温度保持在低于30℃。加料完成后，将反应混合物在30℃搅拌15分钟。在同一反应容器中一次性加入1．98g(0．017mol，1．26当量)30％氢氧化铵水溶液。加料完成后，将反应混合物在25℃搅拌1．5小时。此时反应混合物的TLC分析表明反应完成。在减压下除去乙醇，将得到的残余物加入50ml乙酸乙酯和50ml水中。分离有机层，用氯化钠饱和水溶液洗涤，硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到5．86g91．3％纯度的α-2-二氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(96％产率)。
实施例11制备α-2-二氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯在环境温度，在一个装有机械搅拌器和温度计的25ml圆底烧瓶中将0．101g(0．00024mol，1．0当量)α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯和0．0165g(0．000274mol，1．14当量)乙酸加入2ml无水乙醇中(丙酸酯的重量％与溶剂的体积之比为5．1％)。向经搅拌的该溶液中加入0．16g(0．00024mol，1．0当量)11．1％的次氯酸钠水溶液。加料完成后，将反应混合物搅拌15分钟。此时反应混合物的TLC分析表明反应完成。在同一反应容器中加入0．015g(0．00018mol，0．75当量)碳酸氢钠在0．5ml水中的溶液。加料完成后，再加入0．5ml水，并在环境温度将反应混合物搅拌30分钟。此时反应混合物的TLC分析表明反应不完全。将该反应混合物加热至60℃并在该温度下搅拌45分钟。反应混合物的TLC分析表明反应仍不完全。再加入0．005g(0．00006mol，0．25当量)碳酸氢钠固体。加料完成后将反应混合物在60℃搅拌1小时。此时反应混合物的TLC分析表明丙酸酯原料100％发生反应。将反应混合物冷却至环境温度，加入20ml水。形成的悬浮液用10ml一次的乙醚萃取三次。分离有机层，用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。在减压下浓缩滤液，得到0．87g α-2-二氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(88％产率)。NMR光谱确认所述产物的结构。
显然在不偏离权利要求限定的精神和范围的情况下可对本发明方法进行各种变化。所有这些对本领域普通技术人员显而易见的改进均包括在所附权利要求的范围内。
权利要求
1．一种下式化合物E的制备方法 其中，X和Y可相同或不同，分别选自卤素、烷基、环烷基、烷氧基、硝基或杂环基，R是具有1-10个碳原子的烷基或卤代烷基，所述方法包括将下式的中间体D，其中X、Y和R如化合物E所定义， 与约1-5摩尔当量的链烷酸、约1-9摩尔当量的次氯酸钠和约1-5摩尔当量的碱混合在一起，所有试剂的量均按1．0摩尔当量的中间体D计，随后回收化合物E。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于X和Y是卤素，R具有1-4个碳原子。
3．如权利要求1所述的方法，其特征在于在环境温度下将1摩尔当量的中间体D溶解在乙醇中，随后边搅拌边依次加入(a)约1．0-1．2摩尔当量的具有最高达7个碳原子的有机酸；(b)约1．0-1．2摩尔当量的次氯酸钠；(c)约1．0-1．4摩尔当量的碳酸氢钠或氢氧化铵；并且在约25-60℃的温度下持续进行搅拌；随后回收化合物E。
4．如权利要求3所述的方法，其特征在于各加入约1．2摩尔当量的乙酸、次氯酸钠和氢氧化铵。
5．如权利要求1所述的方法，其特征在于中间体D是在钯(Ⅱ)催化剂和胺R’3N，其中R’是具有1-5个碳原子的烷基，的存在下，由下式的中间体B，其中Z’是卤素， 与下式的链烷酸酯C，其中R”是氢或-CH(CH3)OH，反应制得的，
6．如权利要求5所述的方法，其特征在于中间体B是在强酸的存在下由下式的中间体A，其中Z是氢或氨基，与卤化剂反应制得的
7．一种α-2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(“除草剂”)的制备方法，该方法包括使α-乙酰基-2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(“中间体D”)先与次氯酸钠反应，随后与碱反应，再回收该除草剂，所述中间体D是由1-(4-氯-2-氟-5-溴或5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(“中间体B”)与3-羟基-2-亚甲基丁酸乙酯或丙烯酸乙酯在钯催化剂和叔胺的存在下反应制得的，所述中间体B是在酸的存在下由1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑与溴化或碘化试剂反应制得的。
8．如权利要求7所述的方法，其特征在于在将1摩尔当量的中间体B、约1．0-1．3摩尔当量的3-羟基-2-亚甲基丁酸乙酯或丙烯酸乙酯、约0．01-0．03摩尔当量的钯催化剂和约1．25-3．5摩尔当量叔胺的混合物在约120-135℃的温度下加热约1-4小时后回收中间体D，所述钯催化剂选自乙酸钯(Ⅱ)、钯(Ⅱ)炭和二苄腈二氯合钯(Ⅱ)。
9．如权利要求7所述的方法，其特征在于边搅拌边将约1摩尔当量的1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(“三唑”)溶解在数量足以溶解该三唑的发烟硫酸中，从而形成三唑溶液，在冰浴中冷却该三唑溶液，向该三唑溶液中加入约1摩尔当量的溴或碘，在环境温度下将该三唑溶液再至少搅拌30分钟，随后回收中间体B。
10．一种下式的化合物 其中X是氟，Y是氯，Z’是-CH2CH[C(O)CH3]CO2C2H5、溴或碘。
全文摘要
公开了一种α－2－氯－5－[4－(二氟甲基)－4,5－二氢－3－甲基－5－氧－1H－1,2,4－三唑－1－基]－2,4－二取代的苯基丙酸烷酯除草剂的制备方法,它包括使α－乙酰基－5－[4－(二氟甲基)－4,5－二氢－3－甲基－5－氧－1H－1,2,4－三唑－1－基]－2,4－二取代的苯基丙酸烷酯(中间体D)先与次氯酸钠随后与碱反应,再回收该除草剂。中间体D是由1－(2,4－二取代的－5－卤苯基)－4－二氟甲基－4,5－二氢－3－甲基－5－氧－1H－1,2,4－三唑(中间体B)与链烷酸烷酯在钯催化剂和叔胺的存在下反应制得的。中间体B是在酸的存在下由1－(2,4－二取代的苯基)－4－二氟甲基－4,5－二氢－3－甲基－5－氧－1H－1,2,4－三唑与卤化试剂反应制得的。2,4－二取代基分别选自卤素、烷基、环烷基、烷氧基或杂环基。
文档编号C07D249/12GK1280573SQ98810261
公开日2001年1月17日 申请日期1998年10月16日 优先权日1997年10月16日
发明者G·克里斯皮诺, J·S·高达尔 申请人:Fmc有限公司