用作环氧酶-2抑制剂的二芳基吡啶的制备方法

文档序号:3525940阅读:425来源:国知局
专利名称:用作环氧酶-2抑制剂的二芳基吡啶的制备方法
背景技术
本发明涉及一些抗炎化合物的制备方法。特别是,本申请涉及下面公开的式Ⅰ化合物的制备方法,该化合物是环氧酶-2有效的抑制剂。
非类固醇消炎药具有消炎、止痛和解热作用,和通过抑制前列腺素G/H合成酶(又叫做环氧酶)来抑制激素诱导的宫缩和一些类型的癌生长。直到近期,人们只辨别出一种形式的环氧酶,相应于环氧酶-1或组成酶,最初是从牛精囊中鉴定出来的。最近从鸡,鼠科动物和人类身上发现的第二种诱导形环氧酶(环氧酶-2)基因已被克隆,排序和辨别。该酶不同于环氧酶-1,从羊,鼠科动物和人类身上得到的环氧酶-1也已被克隆,排序和辨别。第二种环氧酶,即环氧酶-2,可被包括促细胞分裂素,内毒素,荷尔蒙,胞质分裂素和生长因子在内的一些药剂快速而容易地诱导。由于前列腺素既有生理作用又有病理作用,我们已得出结论,组成酶,即环氧酶-1,大部分是负责前列腺素内部的基础释放,因此具有重要的生理作用,例如维持胃肠道功能完整和肾脏血流。相反,我们得出的结论是,为应答某些药剂如消炎药,荷尔蒙,生长因子和胞质分裂素而发生酶的快速诱导时,诱导形,即环氧酶-2,主要负责前列腺素的病理作用。因此,环氧酶-2的选择性抑制剂将具有与普通的非类固醇消炎药类似的消炎、解热和镇痛作用,另外,还抑制激素诱导的宫缩,和具有较强的抗癌作用,但对诱导一些基于机制的副作用的能力较低。特别是,这一化合物应该具有较小的对胃肠道的潜在毒性,较小的潜在的肾脏副作用,对出血时间的影响较小,对那些阿司匹林敏感的哮喘患者的诱导哮喘发作的作用较小。
1996年8月15日公开的WO 96/24585和1996年4月4日公开的WO96/10012中公开了2-芳基-3-芳基-吡啶的制备方法。此处公开的发明中,2-芳基-3-芳基吡啶的制备简单易行,从易得的起始原料开始,经过Weinreb酰胺的二步转化生成倒数第二个酮砜。因而比以前所述的方法出人意料地简便和有效,以前的方法中2-芳基-3-芳基吡啶是将芳基通过系列反应逐步加到中间的吡啶环上进行制备的。此外,本发明的方法比先有技术方法更优越之处在于不需使用昂贵的钯试剂,也不需要麻烦的保护/脱保护过程。
发明概要本发明包括环氧酶-2中间体例如式5化合物的制备方法
式5化合物可用于制备有效的环氧酶-2抑制剂式Ⅰ化合物,式Ⅰ化合物可用于治疗炎症和其它环氧酶-2介导的(mediated)疾病,
其中R1选自以下基团(a) CH3,(b) NH2,(c) NHC(O)CF3,(d) NHCH3,Ar为单-、双-或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物),其中的取代基选自以下基团(a) 氢,(b) 卤素,(c) C1-4烷氧基,
(d) C1-4烷硫基,(e) CN,(f) C1-4烷基,(g) C1-4氟烷基,和R2选自以下基团(a)F,Cl,Br,I,(b) CN,(c) 叠氮基。
发明详述首先,本发明包括式5化合物的制备方法,该化合物为COX-2中间体
该方法包括使其中X为卤素的式13化合物与式9化合物反应生成式15化合物
式13中的X为属于由氯,溴和氟组成的一组卤素。
式9中,Ar为单-、双-或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物),其中的取代基选自以下基团(a) 氢,(b) 卤素,(c) C1-4烷氧基,(d) C1-4烷硫基,(e) CN,(f) C1-4烷基,(g) C1-4氟烷基,式15中Ar的定义同上,和用氧化剂以及任选地催化剂和酸氧化式15化合物生成式5化合物。
本发明的第二方面包括式13化合物的制备方法
其中X为属于由氯,溴和氟组成的一组卤素,该方法包括在溶剂/共溶剂混合物存在下,使式12化合物与镁反应生成式13化合物,
本发明的第三方面包括式Ⅰ化合物的制备方法
其中R1选自以下基团(a) CH3,
(b) NH2,(c) NHC(O)CF3,(d) NHCH3,Ar为单-、双-或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物),其中的取代基选自以下基团(a) 氢,(b) 卤素,(c) C1-4烷氧基,(d) C1-4烷硫基,(e) CN,(f) C1-4烷基,(g) C1-4氟烷基,和R2选自以下基团(a)F,Cl,Br,I,(b) CN,(c) 叠氮基;该方法包括在溶剂/共溶剂混合物存在下,使式12化合物与镁反应生成式13化合物
式12中的X为属于由碘,氯,溴和氟组成的一组卤素,将式13化合物与其中Ar定义同上的式9化合物反应生成其中Ar定义同上的式15化合物
和在酸性条件下用氧化剂和任选地催化剂氧化式15化合物生成其中R1定义同上的下式化合物
在酸性条件下,任选地在非反应性溶剂存在下和在铵试剂存在下,使式A1或A2化合物与式5化合物缩合生成式Ⅰ化合物。
本发明的第四方面包括式Ⅱ化合物的制备方法
该方法包括在溶剂/共溶剂混合物存在下,使式12化合物与镁反应生成式13化合物
式12中的X为属于由碘,氯,溴和氟组成的一组卤素;使式13化合物与式9a化合物反应生成式15a化合物
以及在酸性条件下用氧化剂和任选地催化剂氧化式15a化合物生成式5a化合物
在酸性条件下,任选地在非反应性溶剂存在下和在铵试剂存在下,使其中R2为F,Cl,Br,I,CN或叠氮基的式A1或A2化合物与式5a化合物缩合生成式Ⅱ化合物,
本发明进一步的方面可以这样实现,即,使用A1,其中酸性条件是加入乙酸或丙酸,非反应性溶剂是四氢呋喃,二噁烷,C1-6链烷醇,氯苯,二氯苯,二甲苯或甲苯,以及铵试剂为氨,醋酸铵或丙酸铵。
本发明进一步的方面可以这样实现,即,使用A2,其中酸性条件是加入乙酸,甲磺酸或丙酸或这些酸的混合物,优选丙酸和甲磺酸混合物,非反应性溶剂是四氢呋喃,二噁烷,C1-6链烷醇,氯苯,二氯苯,二甲苯或甲苯,以及铵试剂为氨,醋酸铵,氢氧化铵和丙酸铵,优选氢氧化铵。
为了本说明书的目的,除非另外指明,反应通常是在溶剂中进行,例如苯,氯苯,二氯苯,甲苯和二甲苯;醚溶剂例如乙醚,二正丁基醚和二异戊基醚,茴香醚,环醚例如四氢呋喃,4-甲基-1,3-二噁烷,二氢吡喃,四氢糠基甲基醚和乙基醚,2-乙氧四氢呋喃和四氢呋喃(THF);酯类溶剂,包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯;卤代烃溶剂,包括单或二卤代C1-4烷基,例如二氯甲烷;C6-10直链、支链或环状烃溶剂,包括己烷;以及含氮溶剂,包括N,N-二甲基乙酰胺,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N-乙基吡咯烷酮,N-甲基吡咯烷酮和乙腈。优选溶剂是醇,二氯甲烷,THF和DMF。
为了本说明书的目的,X为属于由碘,氯,溴或氟组成的一组卤素,优选氯,和化合物12是易买到的。
关于本发明的第一方面,氧化剂属于由过氧化氢,过硫酸氢钾制剂(oxone),过氧化氢/乙酸等组成的一组氧化剂,优选过硫酸氢钾制剂或过氧化氢,催化剂为Na2WO4。酸包括乙酸,丙酸或其它羧酸,盐酸或硫酸等。pH维持在约2-5,优选约为2-4。反应优选使用酸例如硫酸进行。
化合物13与9的摩尔比通常变化范围为约1∶1-约2∶1;优选约1∶5-约1。通常用相对于化合物9过量的化合物13。化合物15与氧化剂的摩尔比的变化范围通常为约1∶1-约1∶10。催化剂与化合物15的摩尔比通常为约1∶1-约1∶1000,优选为约1∶100。反应方便地在约0-100℃进行;优选约50-60℃,反应进行1-24小时,直到反应基本完成。
为了本说明书的目的,本发明的第二方面中,溶剂/共溶剂混合物包括以下溶剂混合物,例如甲苯/四氢呋喃,四氢呋喃/乙醚,甲苯/乙醚,四氢呋喃/甲基叔丁基醚,甲苯/甲基叔丁基醚,甲苯/二噁烷,四氢呋喃/二噁烷等,优选甲苯/四氢呋喃。
化合物12与溶剂/共溶剂混合物的摩尔比通常为约1∶20-约1∶1,优选约1∶3-约1∶1。溶剂与共溶剂的摩尔比通常为约0.5∶4-约1∶1,优选约1∶2-约1∶1。化合物12与镁的摩尔比通常为约1∶2-约1∶1。通常,化合物12与所需量的共溶剂混合,加到含有镁的溶剂中,反应方便地在约0-40℃进行;优选约10-35℃。反应进行1-5小时,直到反应基本完成;通常为1-2小时。
关于本发明的第三方面,如本领域普通技术人员知道的那样,通常情况下,试剂本身提供了酸性条件。因此,不必使用非试剂酸。但是,加入酸例如乙酸或丙酸或其它羧酸或酸的混合物例如丙酸和甲磺酸属于本发明的范围。
为了本说明书的目的,非反应活性溶剂包括四氢呋喃,二噁烷,C1- 6链烷醇,氯苯,二氯苯,二甲苯和甲苯。
为了本说明书的目的,铵试剂意指包括氨,铵盐例如醋酸铵和丙酸铵以及氨水例如氢氧化铵。另外,氨试剂的混合物也包括在术语铵试剂中。
式A1或A2化合物与化合物5的摩尔比通常为约3∶1-约1∶20;优选为约1∶1-约1.5。通常使用过量的A1化合物。A1或A2化合物与铵试剂的摩尔比通常为约1∶1-约1∶10。该步反应通常在约40-180℃范围进行;优选约80-140℃,反应约进行2-18小时,直到反应基本完成,通常约6-12小时。
关于本发明的第三方面,R2优选卤素,更优选F,Br,或Cl,最优选Cl。
关于本发明的所有方面,一小组优选的式Ⅰ化合物为其中Ar为单-或双取代的吡啶基的化合物。在该组中,特别优选3-吡啶基异构体。
再者关于本发明的所有方面,另一小组优选的式Ⅰ化合物为其中R1为CH3或NH2的化合物。通常,CH3为COX-2特异性所优选,而NH2为效力所优选。
再者关于本发明的所有方面,另一小组优选的式Ⅰ化合物为其中Ar为未取代或被CH3取代的化合物。
本发明的第五方面中描述了A2化合物
其中R2为(a) 卤素,(b) CN,(c) 叠氮基,(d) 任选被1-3个下列基团取代的C2-6烷基C1-6烷基,羟基,卤素,羰基,CO2,NO2,OC1-6烷基;SC1-6烷基,N(C1-6烷基)2,(e) 任选被1-3个下列基团取代的C5-10芳基或杂芳基;C1-6烷基,羟基,卤素,羰基,CO2,NO2,OC1-6烷基;SC1-6烷基,N(C1-6烷基)2。
当R2为卤素,烷基,苯基或取代苯基时,优选化合物得以实现。当R2为氟,溴,碘,氯,乙基,异丙基,苯基,三氟苯基时,更优选的化合物得以实现。
此处所用“烷基”意指包括具有指定碳原子数的支链、环状和直链的饱和脂肪族烃。环烷基的例子包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基等。
此处所用“芳基”意指包括取代的和未取代的芳基和杂芳基,定义为咔唑基,呋喃基,噻吩基,吡咯基,异噻唑基,咪唑基,异噁唑基,噻唑基,噁唑基,吡唑基,吡嗪基,吡啶基,嘧啶基,嘌呤基或喹啉基以及芳环,例如苯基,取代苯基等以及稠环例如萘基等。取代基可以是1-3个C1-6烷基,羟基,卤素,羰基,CO2,NO2,OC1-6烷基;SC1-6烷基,N(C1-6烷基)2等。
此处卤素意指包括氯,氟,溴和碘。
式Ⅰ化合物用于包括下列多种疾病的止痛、退热和消炎风湿热,流感或其它病毒感染的相关症状,感冒,下背和脖子痛,痛经,头痛,牙痛,扭伤和拉伤,肌炎,神经痛,滑膜炎,关节炎,包括风湿关节炎退化关节病(骨关节炎),痛风和关节僵硬脊椎炎,滑囊炎,灼伤,外科和牙科手术造成的伤害。另外,这种化合物可抑制细胞瘤转移和转移性肿瘤生长,因此可用于治疗癌症。式Ⅰ化合物也可用于治疗痴呆,包括早老痴呆和老年痴呆,特别是,阿尔茨海默氏病相关的痴呆(即阿尔茨海默氏痴呆)。
由于其对环氧酶-2(COX-2)的高活性和/或以上限定的相对于环氧酶-1(COX-1)对环氧酶-2的选择性,证明式Ⅰ化合物可用作普通非类固醇消炎药(NSAID’S)的替代物,特别是用于不能使用非类固醇消炎药的病人,例如消化道溃疡,胃炎,局部肠炎,溃疡性结肠炎,憩室炎或周期性胃肠损害病史者;GI出血,凝血疾病包括局部缺血例如血凝血酶原过少,血友病或其它出血病(包括那些与减少或损害血小板作用相关的疾病);肾病(例如肾功能损害);术前或用抗凝剂之前的那些病人;和那些对NSAID诱导哮喘敏感的病人。
本发明的化合物是环氧酶-2抑制剂,因此可用于治疗以上列举的环氧酶-2相关的疾病。这一活性可通过它们相对于环氧酶-1选择性抑制环氧酶-2的能力来说明。因此,在一个测试中,本发明化合物治疗环氧酶介导的疾病的能力可通过测定前列腺素E2(PGE2)的量来证明,PGE2是在花生四烯酸,环氧酶-1或环氧酶-2和式Ⅰ化合物的存在下合成的。IC50值代表使PGE2合成回到不受抑制时其量的50%所需的抑制剂浓度。为了说明这方面,我们发现实施倒中的化合物对COX-2的抑制比COX-1高100多倍。另外,它们都有1nM-1mM的COX-2 IC50值。通过比较,布洛芬对COX-2的IC50值为1mM,吲哚美辛对COX-2的IC50值约为100nM。
为治疗这些环氧酶介导的任何疾病,式Ⅰ化合物可以以剂量单位制剂口服,局部使用,非肠道使用,吸入喷雾或直肠使用,剂量单位制剂中含有常用无毒可药用的载体,佐药和赋形剂。此处术语非肠道使用包括皮下注射,静脉、肌肉、胸腔内注射或输注技术。除了治疗温血动物,例如小鼠,大鼠,马,牛,羊,狗,猫等,本发明化合物对人类治疗也有效。
通过下列非限制实施例说明本发明,除非另外指明,其中(i)所有操作在室温或环境温度,即18-25℃进行;溶剂的蒸发是用旋转蒸发仪,在浴温最高达60℃时减压进行(600-4000帕4.5-30mmHg);反应进程用薄层层析(TLC)或高压液相层析(HPLC)跟踪,反应时间仅用于说明;熔点未经校正,‘d’表示分解;所给熔点是所制备出的那些物质的;在某些制备中,分离不同熔点的物质时可产生多晶形;终产物的结构和纯度由至少一种下列技术保证TLC,质谱,核磁谱(NMR)或微量分析数据;产量仅用于说明;当给出时,NMR数据为主要特征质子的δ(d)值,以百万分之几(ppm)给出,以四甲基硅(TMS)作内标,用指定溶剂在300MHz或400MHz测定;信号形状的常用缩写为s,单峰;d,双峰;t,三重峰;m,多重峰;br宽峰等;另外,Ar表示芳香单峰;化学符号具有通常的意思;也用到下列缩写v(体积),w(重量),b.p.(沸点),m.p.(熔点),L(升),ml(毫升),g(克),mg(毫克),mol(摩尔),mmol(毫摩尔),eq(当量)。
下列缩写具有指定意义烷基缩写Me=甲基Et=乙基n-Pr=正丙基i-Pr=异丙基n-Bu=正丁基i-Bu=异丁基s-Bu=仲丁基t-Bu=叔丁基c-Pr=环丙基c-Bu=环丁基c-Pen=环戊基c-Hex=环己基实施例15-氯-3-(甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)-吡啶;化合物1
3-氨基-2-氯丙烯醛 140g(1.31mol)
酮砜136g(4.69mol)甲磺酸 99.2g(10.3mol)正丙酸 690ml(92.5mol)氢氧化铵(14.8M)600ml(88.8mol)甲苯1.35L将正丙酸(400ml),3-氨基-2-氯丙烯醛(140g,1.31mol),酮砜(136g,0.469mol),甲苯(1.35L),丙酸(690ml,92.5mol),甲磺酸(67ml,10.3mol)的混合物加热至回流(114℃)反应12小时,反应中共沸除水。将反应液冷至环境温度,用乙酸异丙酯(1L)稀释。加入水(1L),水层用浓氢氧化铵溶液(600ml)中和。有机层用1∶1的盐/水混合物(2×1L)和水(1L)洗涤。合并水层,用乙酸异丙酯提取(900ml)。合并有机层,用Dacro G-60进行处理,然后浓缩。用乙酸异丙酯/己烷重结晶得到无色固体(123.1g,65%)mp 135℃(DSC)。
实施例1A5-氯-3-(甲磺酰基)苯基-2-(3-吡啶基)-吡啶;化合物1
2-氯丙二醛4.8g(0.045mol)酮B 5.0g(0.018mol)丙酸 30ml醋酸铵8.4g(0.11mol)将酮B(5.0g),2-氯丙二醛(4.8g)和醋酸铵的混合物加热至130℃。蒸馏以除去生成的醋酸,于136℃继续加热反应15小时。将反应混合物用碳酸钠碱化,加水,将产物提取到二氯甲烷中(2×150mL)。有机层用碳(Dowex)处理,干燥(MgSO4),除去溶剂,得到1,为米色固体(3.4g,55%收率)。
2-氯丙二醛 220mg(2.1mmol)草酰氯 180ml(2.1mmol)甲苯 3mlN,N-二甲基甲酰胺20ml将N,N-二甲基甲酰胺加到2-氯丙二醛(220mg)溶于甲苯的浆液中,加入草酰氯,将混合物搅拌至全部溶解。
酮B500mg(1.8mmol)二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M,在THF中) 1.8ml(1.8mmol)四氢呋喃 15ml2,3-二氯丙烯醛溶于甲苯2.1mmol溶于3ml甲苯醋酸铵 1.0g-78℃下,将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.8ml;1M溶于THF)滴加到酮B(500mg)溶于THF(15ml)的溶液。将反应混合物加热到环境温度反应1小时,重新冷至-78℃前,生成B的烯醇锂(见通式B1)。加入2,3-二氯丙烯醛,将温度升至室温。1小时后,向溶液中通入氨气,30分钟后加入醋酸铵(1g)。将反应混合物热至60℃反应1小时,倾入氢氧化钠水溶液(2M;100ml)。将产物提取到二氯甲烷中(2×150ml),干燥(MgSO4),除去溶剂,得到1(500mg;80%)。
实施例2
6-甲基烟酸甲酯21.56g(0.143mol)N,0-二甲基羟胺 13.9g(0.229mol)四氢呋喃 150ml异丙基氯化镁 110ml(0.220mol)(2.0M于THF中)甲苯 180ml将6-甲基烟酸甲酯(21.56g)和N,0-二甲基羟胺(13.9g)溶于THF(150ml)的溶液冷至-10℃。在2.5小时内加入异丙基镁氯化物(110ml)。5℃下将反应混合物倾入醋酸水溶液(10 vol%,126ml)。向混合物中加入甲苯(60mL),然后分层。水层用甲苯提取(2×60ml),除去溶剂,过滤除去固体杂质,滤液浓缩,得到Weinreb酰胺,为浅橙色油(24.2g,94.3%)。
实施例3格氏反应
4-甲硫基苄基氯566g(3.28mol)镁191g(7.86mol)甲苯 9L四氢呋喃 0.545LWeinreb酰胺2 300g(1.66mol)镁(191g,7.86mol),甲苯(4L),4-甲硫基苄基氯(566g,3.28mol)和四氢呋喃(0.545L,6.73mol)的混合物放置3-4小时。另一个烧瓶中装有Weinreb酰胺(300g,1.66mol)和甲苯(1.7L),冷至-20℃。将如上制备的格氏溶液在30分钟内加入,将混合物放置1小时。向反应混合物中加入50%醋酸水溶液(0.5L)终止反应。加入甲苯(1L)和水(1L)0,分层。用甲苯提取水层(2×2L)。合并有机提取液,用稀盐酸提取(1×2L)。向水层中加入乙酸乙酯,用氨(0.6L)调节pH。分层,水层用乙酸乙酯提取(2×1.25L)。合并提取液,旋转蒸发浓缩,得到浅黄色固体(326.5g,76%)。
实施例4氧化
酮硫化物 270g(1.05mol)甲醇 2.70L钨酸钠 6.0g(0.02mol)水 5.20L硫酸(2N) 0.02L过氧化氢(30%) 380ml(3.0mol)将酮硫化物(270g,1.05mol),硫酸(2N)(20ml)和甲醇(2.70L)的混合物加热至55℃。加入钨酸钠水溶液(6.0g,0.02mol),然后在1小时内加入过氧化氢(380ml)。加水(3L),将混合物冷至环境温度,然后过滤。固体用水洗涤(2L),在氮气保护下真空干燥,生成酮砜8(250.2g,82.5%),为无色固体。
实施例5
氯代丙二醛400g(3.76mol)氨水(30%,14.8N)370ml(5.48mol)异丙醇6.4L在烧瓶中装入氯代丙二醛(400g,3.76mol)和异丙醇(400ml)。将溶液减压浓缩,继续慢慢加入异丙醇(总共4.0L)。用异丙醇(400ml)稀释所得深棕色液体。将混合物加到冷却的(5℃)30%氨水(370ml)溶于异丙醇(2L)的溶液中。将混合物放置3小时,过滤收集产物(373g,93%)。
实施例5A几种用于制备氯代丙二醛的路线从1,1,2,3,3-五氯丙烷制备
详细实验刊登在Houben-Weyl-Muller上Methoden derOrganischen Chemie,4th Edit.,Vol 7/1,Thieme Verlag,Stuttgart,1954,Page 119。起始原料1,1,2,3,3-五氯丙烷可从Pfaltz和Bauer买到。
从粘氯酸制备
以下是原Dieckmann方法的微小改变(Ber.Deut.Chem.Ges.1904,37,4638)。
粘氯酸 50.0g(0.30mol)苯胺 54ml(0.60mol)水 1000ml85℃剧烈搅拌下,在30分钟内将粘氯酸分批加到装有苯胺和水的(2L)烧瓶中。加粘氯酸过程中,溶液变黄色,但很快消散。反应混合物变浑浊,过滤除去,30分钟后放热表明反应完成。
将反应混合物于90℃加热60分钟,冷至50℃,过滤。滤饼用50ml2N HCl和100ml水洗涤。产物在氮气流下干燥,生成57g(收率100%)3-苯氨基-2-氯-丙烯醛,为灰色固体。13C NMR(D6DMSO ppm)108,117,124,129,140,147,182。
3-苯氨基-2-氯-丙烯醛 57g(0.30mol)5N NaOH溶液 120ml(0.6mol)将3-苯氨基-2-氯-丙烯醛溶于120ml 5N NaOH的溶液加热到100℃反应90分钟。用MTBE提取黑色溶液两次,每次50ml。
第一次的有机洗涤液可除去溶液中大部分黑色,第二次的有机洗涤液中略带黑色。
冷却水层时,生成结晶沉淀。该产物是3-氯代丙二醛钠盐。
加入60ml 37% HCl溶液酸化水层。提取水层(MTBE/THF 50/50,共400ml),合并有机层,用MgSO4干燥。用Dareo G60处理后,通过SiO2过滤,溶液蒸发,生成19.6g(总收率62%)氯代丙二醛,为黑色固体。用大约10ml MTBE重结晶,生成11.13g氯代丙二醛,为棕褐色固体。13C NMR(D6-DMSO ppm)113,175(宽)。从氯乙酰氯制备
Arnold(Co1lect.Czech.Chem.Commun.1961,26,3051)记载氯乙酸与由POCl3和DMF制成的Vilsmeyer试剂反应生成3-二甲氨基-2-氯-丙烯醛。对该方法进行改动和扩展制备出氯代丙二醛,为钠盐。10℃时将草酰氯(280ml,3.2mol)加到1000ml DMF中。反应大量放热,生成大量沉淀。2小时后,加入氯乙酰氯(110ml,1.4mol),将反应混合物热至75℃反应3小时。1HNMR等份分析表明氯乙酰氯已耗尽,向反应混合物中加入1L水,终止反应。向冷却的溶液中加500ml 50%NaOH溶液。将反应混合物加热至回流反应5小时。冷却时生成沉淀,过滤,用水洗涤。将棕褐色固体在氮气流下干燥,得到84g棕褐色固体(收率54%)。
权利要求
1.式5化合物的制备方法
R1选自以下基团(a) CH3,(b) NH2,(c) NHC(O)CF3,(d) NHCH3,和Ar为单-、双-或三取代苯基或吡啶基(或其N-氧化物),其中的取代基选自以下基团(a) 氢,(b) 卤素,(c) C1-4烷氧基,(d) C1-4烷硫基,(e) CN,(f) C1-4烷基,(g) C1-4氟烷基,该方法包括使式13化合物与式9化合物反应生成式15化合物
式13中的X为属于由碘,氯,溴和氟组成的一组卤素,用氧化剂和任选地催化剂和酸氧化式15化合物生成式5化合物。
2.根据权利要求1的方法,其中的氧化剂属于由以下物质组成的一组氧化剂过氧化氢,过硫酸氢钾制剂,和过氧化氢/乙酸,而酸为乙酸,丙酸,甲磺酸或硫酸。
3.根据权利要求1的方法,其中的催化剂是Na2WO4。
4.根据权利要求2的方法,其中的氧化剂为过硫酸氢钾制剂或过氧化氢,而酸为硫酸。
5.根据权利要求1的方法,其中的Ar为单-或双-三取代的3-吡啶基。
6.根据权利要求1的方法,其中R1为CH3或NH2。
7.根据权利要求1的方法,其中Ar为单-或双-取代的3-吡啶基,取代基选自以下基团(a) 氢,(b) 卤素,(c) C1-3烷氧基,(d) C1-3烷硫基,(e) C1-3烷基,(f) CF3,和(g) CN。
8.式13化合物的制备方法
其中X为属于由碘,氯,溴和氟组成的一组的卤素;该方法包括在溶剂/共溶剂混合物存在下,使式12化合物与镁反应生成式13化合物,
9.根据权利要求8的方法,其中的X为氯。
10.根据权利要求8的方法,其中的溶剂/共溶剂混合物选自甲苯/四氢呋喃,四氢呋喃/乙醚,甲苯/乙醚,四氢呋喃/甲基叔丁基醚,甲苯/甲基叔丁基醚,甲苯/二噁烷和四氢呋喃/二噁烷。
11.根据权利要求10的方法,其中的溶剂/共溶剂混合物为甲苯/四氢呋喃。
12.根据权利要求8的方法,其中的溶剂与共溶剂的摩尔比为约0.5∶4-约1∶1。
13.根据权利要求12的方法,其中溶剂与共溶剂的摩尔比为约1∶2-约1∶1。
14.式Ⅰ化合物的制备方法
其中R1选自以下基团(a) CH3,(b) NH2,(c) NHC(O)CF3,(d) NHCH3,Ar为单-、双-或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物),其中的取代基选自以下基团(a) 氢,(b) 卤素,(c) C1-4烷氧基,(d) C1-4烷硫基,(e) CN,(f) C1-4烷基,(g) C1-4氟烷基,和R2选自以下基团(a)F,Cl,Br,I,(b) CN,(c) 叠氮基,该方法包括使式12化合物与镁在溶剂/共溶剂混合物存在下反应生成式13化合物
式12中X为属于由碘,氯,溴或氟组成的一组卤素;使式13化合物与式9化合物反应生成式15化合物
以及在酸性条件下用氧化剂和任选地催化剂氧化式15化合物生成式5化合物
在酸性条件下,和任选地在非反应性溶剂存在下和在铵试剂存在下,使式A1或A2化合物与式5化合物缩合生成式Ⅰ化合物,
15.根据权利要求14的方法,其中的氧化剂属于由以下氧化剂组成的一组氧化剂过氧化氢,过硫酸氢钾制剂,和过氧化氢/乙酸,而酸为乙酸,丙酸,甲磺酸或硫酸。
16.根据权利要求14的方法,其中催化剂为Na2WO4。
17.根据权利要求15的方法,其中的氧化剂为过硫酸氢钾制剂或过氧化氢,而酸为硫酸。
18.根据权利要求14的方法,其中的Ar为单-或双-三取代的3-吡啶基。
19.根据权利要求1的方法,其中的R1为CH3或NH2,而R2为F,Br或Cl。
20.根据权利要求14的方法,其中的Ar为单-或双-取代3-吡啶基,取代基选自以下基团(a) 氢,(b) 卤素,(c) C1-3烷氧基,(d) C1-3烷硫基,(e) C1-3烷基,(f) CF3,和(g) CN。
21.根据权利要求14的方法,其中的X为氯。
22.根据权利要求14的方法,其中的溶剂/共溶剂混合物选自以下基团甲苯/四氢呋喃,四氢呋喃/乙醚,甲苯/乙醚,四氢呋喃/甲基叔丁基醚,甲苯/甲基叔丁基醚,甲苯/二噁烷和四氢呋喃/二噁烷。
23.根据权利要求22的方法,其中的溶剂/共溶剂混合物为甲苯/四氢呋喃。
24.根据权利要求14的方法,其中溶剂与共溶剂的摩尔比为约O.5∶4-约1∶1。
25.根据权利要求24的方法,其中的溶剂与共溶剂的摩尔比为约1∶2-约1∶1。
26.根据权利要求14的方法,其中使用A1,其中的酸性条件包括加入乙酸或丙酸,非反应性溶剂为四氢呋喃,二噁烷,C1-6链烷醇,或甲苯,而铵试剂为氨,醋酸铵和丙酸铵。
27.根据权利要求14的方法,其中使用A2,其中的酸性条件包括加入乙酸,甲磺酸或丙酸或它们的混合物,非反应性溶剂为四氢呋喃,二噁烷,C1-6链烷醇或甲苯,而铵试剂为氨,醋酸铵,氢氧化铵和丙酸铵。
28.根据权利要求27的方法,其中的酸性条件包括加入丙酸和甲磺酸混合物,而铵试剂为氢氧化铵。
29.式Ⅱ化合物的制备方法
该方法包括在溶剂/共溶剂混合物存在下将式12化合物与镁反应生成式13化合物
式12中的X为属于由碘,氯,溴或氟组成的一组卤素;
使式13化合物与式9a化合物反应生成式15a化合物
以及在酸性条件下,用氧化剂和任选地催化剂氧化式15a化合物生成下式化合物
在酸性条件下,任选地在非反应性溶剂存在下,和在铵试剂存在下,将式A1或A2化合物与式5a化合物缩合生成式Ⅱ化合物,
A1或A2中的R2为F,Cl,Br,I,CN,或叠氮基。
30.根据权利要求29的方法,其中的X为氯和R2为Cl。
31.根据权利要求29的方法,其中使用A1,其中的酸性条件包括加入乙酸或丙酸,非反应性溶剂为四氢呋喃,二噁烷,C1-6链烷醇,或甲苯,而铵试剂为氨,醋酸铵和丙酸铵。
32.根据权利要求29的方法,其中使用A2,其中的酸性条件包括加入乙酸,甲磺酸或丙酸或它们的混合物,非反应性溶剂为四氢呋喃,二噁烷,C1-6链烷醇或甲苯,而铵试剂为氨,醋酸铵,氢氧化铵和丙酸铵。
33.式A2化合物
其中R2为(a) 卤素,(b) CN,(c) 叠氮基,(d) 任选被1-3个下列基团取代的C2-6烷基C1-6烷基,羟基,卤素,羰基,CO2,NO2,OC1-6烷基;SC1-6烷基,N(C1-6烷基)2,(e) 任选被1-3个下列基团取代的C5-10芳基或杂芳基;C1-6烷基,羟基,卤素,羰基,CO2,NO2,OC1-6烷基;SC1-6烷基,N(C1-6烷基)2。
34.根据权利要求29的化合物,其中R2为氟,溴,碘,氯,乙基,异丙基,苯基,三氟苯基。
全文摘要
本发明包括式(Ⅰ)化合物的制备方法,该化合物可用于治疗环氧酶-2介导的疾病。
文档编号C07C317/24GK1278795SQ98811147
公开日2001年1月3日 申请日期1998年9月22日 优先权日1997年9月25日
发明者I·W·达维斯, L·格雷纳, M·茹尼特, R·D·拉森, P·J·普耶, K·罗森 申请人:麦克公司
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