专利名称：制备3(2h)－哒嗪酮－4－取代氨基－5－氯－衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-[3，4-二甲氧基苯基]-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮的方法。 英国专利说明书No.2262526提供了新的3(2H)-哒嗪酮-4-取代氨基-5-卤代-衍生物，其具有良好的抗心率失常性能和防止心室和心房纤维性颤动。式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮在上述专利说明书中予以了描述。
按照英国专利说明书No.2262526，式(I)化合物的制备是通过式(XI)的4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮 与式(X)的胺反应制备的
该方法的缺点在于所得到的是所需式(I)化合物和它的式(IA)区域异构体的混合物。 其主要成分是不需要的式(IA)异构体，而需要的式(I)化合物仅仅以百分之几的产率作为副产物存在。只有通过昂贵和烦琐的柱色谱才能将式(I)化合物从所得混合物中以纯净形式分离出来。该方法的另一个缺陷是通过多步反应才得到昂贵的式(X)氨基组分要相当过量地(2.5-3倍摩尔)使用，使得该方法不够经济。
本发明的目的在于提供更具选择性的制备式(I)的5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮的方法，它没有迄今已知方法的缺点。
现已发现，按照本发明方法生产式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮或其可药用的酸加成盐，可以实现上述目的，该方法包括a1)使通式(II)化合物 其中X表示离去基团与式(VI)的N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺反应，或者 a2)使通式(III)化合物 其中R表示低级烷酰基、芳酰基或芳基-(低级烷酰基)与含有离去基团X的试剂反应，然后将所获得的通式(II)化合物与式(VI)化合物反应；或者a3)使式(IV)的4-(3-羟基丙氨基)-3，5-二氯-哒嗪和适于引入R基团的试剂反应， 将所获得的通式(III)化合物与含有离去基团X的试剂反应，将所获得的通式(II)化合物与式(VI)化合物反应；或者a4)使式(V)的3，4，5-三氯哒嗪 与3-氨基-1-丙醇反应，将所获得的式(IV)化合物和适于引入R基团的试剂反应，将所获得的通式(III)化合物与含有离去基团X的试剂反应，将所获得的通式(II)化合物与式(VI)化合物反应；或者b1)从通式(IX)化合物中除去基团R(其中R如上所定义) 或者b2)将式(VIII)化合物和适于引入R基团的试剂反应， 以及从所获得的通式(IX)化合物中除去基团R；或者b3)使通式(VII)化合物 其中X如上所定义与式(VI)化合物反应，将所获得的式(VIII)化合物和适于引入R基团的试剂反应，以及从所获得的通式(IX)化合物中除去基团R；或者b4)将式(IV)化合物与含有离去基团X的试剂反应，将所获得的通式(VII)化合物与式(VI)化合物反应，将所获得的通式(VIII)化合物和适于引入R基团的试剂反应，以及从所获得的通式(IX)化合物中除去基团R；以及若需要的话，将所获得的式(I)化合物转化为其酸加成盐。
本发明基于以下发现当使用式(V)3，4，5-三氯哒嗪作为起始物时，反应的区域选择性可得到显著提高。如果将式(V)化合物与3-氨基-1-丙醇反应，得到大约1∶1的所需式(IV)化合物和式(IVA)的其区域异构体的混合物 使用式(V)化合物作为起始物的另一个优点在于式(IV)和(IVA)的异构体可以很容易地通过结晶进行分离，因而，对于工业规模的昂贵而烦琐的柱色谱就可以省去。本发明方法的另一个优点是生成第一个中间体时，在合成的开始就将区域异构体分离开，因而，实施其它反应步骤和结束步骤，只使用一种区域异构体。所以，与迄今已知的方法相比较，可以减少损失并以较高的纯度从反应混合物中分离出所需产物。无法预见的是式(IV)和(IVA)区域异构体能够如此简单地通过结晶进行分离，并且以如此高的产率转化为通式(II)和(III)化合物。
在本发明变体a)的第一步骤中，将式(V)3，4，5-三氯哒嗪和3-氨基-1-丙醇反应。该反应在有机溶剂中进行，作为反应介质，优选使用低级烷醇(如甲醇、乙醇或正丙醇，优选乙醇)或偶极非质子性溶剂(如乙腈或二甲基甲酰胺)。反应在酸结合剂存在下进行，为此目的，可以使用无机酸结合剂(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾)，或有机酸结合剂(例如胺如三乙胺或二乙基异丙基胺)，根据本发明的优选实施方案，过量的反应物3-氨基-1-丙醇可以作为溶剂，反应可以在50℃-100℃温度下进行，优选在反应混合物的沸点下进行。
反应完成以后，将反应混合物进行后处理，优选除去溶剂，并用蒸馏水或5-15％的氯化钠溶液处理残留物。这样两种异构体可以容易地分离，沉淀物中富含不需要的式(IVA)异构体，可以通过简单的过滤从富含所需的式(IV)异构体的水溶液中分离出来。如果需要，两种异构体可以进行进一步纯化。式(IVA)异构体可以用醇重结晶进行提纯，而式(IV)化合物的纯化可以这样进行用有机溶剂(如乙酸乙酯或卤代烃，如二氯乙烷或氯仿)萃取，然后干燥并蒸发萃取物，残留物用乙醚重结晶。
在本发明变体a)的第二反应步骤中，将所获得的式(IV)化合物与适于引入R基团的试剂反应，其中R为低级烷酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)、芳酰基(如苯甲酰基，任选带有选自卤素、烷氧基和三氟甲基的取代基)或芳基-(低级烷酰基)(如苯乙酰基)。可以制备在R的位置含有乙酰基的通式(III)化合物并很好地用于合成。
用于所述合成第二步骤的式(IV)起始化合物可以进行纯化或不进行纯化。出人意料地发现，相比较于以经过纯化的式(IV)化合物为起始物，当式(IV)化合物未经纯化时，通式(III)化合物至少获得同样高的纯度和产率。如果制备在R的位置含有乙酰基的通式(III)化合物，可在过量的乙酸钠存在下，将式(IV)化合物与乙酸反应。优选冰乙酸作为反应介质并使用2.5-3倍摩尔过量的乙酸钠。反应可以在80℃-120℃，优选在大约100℃的温度下进行。反应混合物的后处理可以这样进行用有机溶剂(优选二氯甲烷)萃取，然后干燥并蒸发有机相。用醇(优选甲醇)重结晶将产物纯化。
将变体a)的第三反应步骤所获得的式(III)化合物与含有离去基团X的试剂反应，其中X优选表示卤原子(如氯或溴)或烷基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或对-溴苯磺酰氧基)。
优选经由通式(II)的中间体(其中X表示溴)进行所述反应。在此情况下，通式(III)化合物与氢溴酸水溶液反应。优选使用48％的氢溴酸水溶液。这样，可以在一个反应步骤中，以优异的产率将R基团从氨基上脱去和将羟基取代，得到式(II)4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮。反应在80℃-110℃，优选约98℃温度下进行。反应混合物很容易后处理，通过过滤或离心分离将产物分离出来并可任选用醇重结晶。在X位置含有溴的通式(II)化合物是特别优选的中间体，因为溴原子是易于裂解的离去基团。
在变体a)的下一个反应步骤中，将通式(II)化合物与N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺(N-甲基-高藜芦胺)反应。反应在酸结合剂存在下于溶剂中进行，优选偶极非质子性溶剂(如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺)作为反应介质。可以使用无机化合物(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾)，或有机化合物(例如胺，如三乙胺或二乙基异丙基胺)作为酸结合剂。反应在40℃-反应混合物沸点的温度下进行。也可以使用过量的式(VI)胺，它可以作为酸结合剂。
反应混合物可以通过已知方法进行后处理，例如将其蒸发，残留物倒入水中，用有机溶剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，将有机萃取物过滤、干燥以及通过结晶纯化。
本发明方法的变体b)的第一步骤中，将式(IV)化合物与含有离去基团X的试剂反应。当制备的通式(VII)化合物在X位置含有溴或氯时，将式(IV)化合物分别与亚硫酰溴或三溴氧磷，或者亚硫酰氯或三氯氧磷反应，反应于惰性有机溶剂中在-10℃-100℃温度下进行。作为溶剂，可以使用卤代烃(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、氯苯或四氯化碳)、偶极非质子性溶剂(如乙腈)或芳族溶剂(如苯或甲苯)。制备X表示溴的通式(VII)化合物，也可以将式(IV)化合物在有机酸(例如乙酸或甲酸)中于20℃-150℃温度下和氢溴酸水溶液反应。
制备X表示烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的通式(VII)化合物，可以在酸结合剂的存在下，在-20℃-60℃温度下于惰性溶剂中将式(IV)化合物与适当的磺酰氯反应。作为反应介质，可以使用卤代烃(如三氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、氯苯或四氯化碳)或芳族溶剂(如苯或甲苯)。可以使用有机碱(如三乙胺或吡啶)作为酸结合剂。
在变体b)的下一个反应步骤中，将所获得的式(VII)化合物与式(VI)的胺反应。反应优选在酸结合剂的存在下于偶极非质子性溶剂(如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺)中进行。可以使用无机化合物(如碳酸钾或碳酸氢钾)或有机化合物(如三乙胺)作为酸结合剂，过量的式(VI)胺也可以作为酸结合剂。反应在10℃-反应混合物沸点的温度下进行，反应混合物可以按照已知方法进行后处理，例如除去溶剂，残留物倒入水中，用有机溶剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，将有机萃取物过滤和干燥。
然后将获得的通式(VIII)化合物与适于引入基团R的试剂反应。在上述式(IV)化合物转化为式(III)化合物的相关条件下进行。优选制备在R位置上含有乙酰基的式(IX)化合物。为此目的，优选将式(VIII)化合物在冰乙酸中，在1-5倍摩尔过量的无水乙酸钠的存在下，于40℃-140℃，优选80℃-120℃温度下进行反应。
在变体b)的最后反应步骤中，除去通式(IX)化合物中的R基团。反应优选使用氢溴酸，尤其是48％的氢溴酸水溶液。
任选将所获得的通式(I)化合物转化为可药用的酸加成盐，盐的形成可以按照公知的方法，使用药业领域常用的酸来进行。可以使用无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等)或有机酸(如马来酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、琥珀酸等)。优选用盐酸或富马酸制备式(I)化合物的酸加成盐。
可以通过4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮与三氯氧磷反应制备式(V)化合物(T.Kuraishi《药物通报》(pharm.Bull.)(Tokyo)4，497(1956)).
与迄今已知的方法相比较，本发明方法的优点如下- 反应的区域选择性比已知方法要高很多；- 所需异构体可以简单地通过结晶从所得的区域异构体中分离，对于工业化规模，可以省去复杂而烦琐的柱色谱；- 区域异构体可以在合成的前阶段分离，然后在该方法的其余步骤只使用一种区域异构体；- 反应步骤可以以高产率实施(例如，式(II)和(III)的化合物的制备)，以高产率和高纯度获得式(I)最终产物。
通过以下非限定性的实施例对本发明子以进一步阐明。
母液水溶液萃取5次，每次用乙酸乙酯200cm3，用硫酸镁干燥，滤过活性炭，蒸发至干，大部分残留粗产物为式(IV)化合物。粗产物的产量28.02g(48.32％)，根据HPLC分析，它含有7-8％的的(IVA)和1-2％未知结构的杂质，将粗产物按照以下方法从冷的乙醚中重结晶将300ml乙醚分5份加入其中并于室温下搅拌油性产物。每次将乙醚溶液倒出，并再使用新鲜的乙醚。将乙醚溶液合并，蒸发至100ml的体积，过滤析出的晶体，得到15.6g(26％)式(IV)化合物，M.p.65-66℃，提纯后，经HPLC分析，(IVA)＜3％，而(IV)＞97％。通过柱层析制备了少量标样用于精确HPLC方法。HPLC方法柱Ultrasphere SI 3mm.75cm×4.6mm.洗脱剂环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)流速1.0ml/mm.检测器UV 254 nm.进样体积20ml(0.8％稀释液)保留时间化合物(IV)5.13分钟，化合物(IVA)13.46分钟4-(3-羟基丙基氨基)-3，5-二氯哒嗪(IV)的物理-化学性质M.p.65-66℃TLC乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶0.5Rf＝0.36C7H9Cl2NO3(222.08)的元素分析C H Cl N计算值37.86％4.09％31.93％ 18.92％实测值37.62％4.12％31.71％ 18.67％IR(KBr)νcm-13249，2947，1591，1454，1390，1353，1212，1177，1124，1075，1037，908，683，522，4601H-NMR(DMSO)δ8.70[s，(1H)哒嗪C-6]6.8[t，(1H)4-NH]，4.7[t，(1H)OH]，3.74[qa，(2H)N-CH2]，3.5[qa，(2H)CH2-O-]，1.73[m，(2H)C-CH2-C].13CNMR(DMSO)δppm150.8，116.0，140.1，114.7(哒嗪碳原子)，(60 C-OH)，(43.0 NH-C)，(31.9 C-CH2-C).5-(3-羟基丙基氨基)-3，5-二氯哒嗪(IVA)的物理-化学性质M.p.157-158℃TLC乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶0.5Rf＝0.16式C7H9Cl2N3O(222.08)的元素分析C H ClN计算值37.86％4.09％31.93％18.92％实测值37.68％4.11％31.77％18.73％IR(KBr)νcm-13269，2935，1568，1334，1283，1224，1139，1070，1043，861，830，795，661，540，514.1H-NMR(DMSO)δppm8.73[s，(1H)哒嗪C-6]7.59[t，(1H)5-NH]，4.66[t，(1H)OH]，3.4-3.6[m，(4H)CH2-X，X＝杂原子]，1.73[m，(2H)C-CH2-C].5位上的NH质子和6位上的哒嗪质子的空间邻近(stereoscopicvicinity)已经通过DNOE实验得到证实13CNMR(DMSO)δppm152.1，143.7，137.2，114.4(哒嗪碳原子)，(58.4 C-OH)，(39.9 C-NH)，(31.4 C-CH2-C).
权利要求
1.式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基}-3(2H)-哒嗪酮和其可药用的酸加成盐的制备方法，该方法包括 a1)将通式(II)化合物 其中X表示离去基团，与式(VI)的N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺反应； 或者a2)将通式(III)化合物 其中R表示低级烷酰基、芳酰基或芳基-(低级烷酰基)，与含有离去基团X的试剂反应，并将所获得的通式(II)化合物与式(VI)化合物反应；或者a3)将式(IV)的4-(3-羟基丙基氨基)-3，5-二氯-哒嗪 和适于引入R基团的试剂反应，将所获得的通式(III)化合物与含有离去基团X的试剂反应，并将所获得的通式(II)化合物与式(VI)化合物反应；或者a4)将式(V)的3，4，5-三氯哒嗪 与3-氨基-1-丙醇反应，将所获得的式(IV)化合物和适于引入R基团的试剂反应，将所获得的通式(III)化合物与含有离去基团X的试剂反应，并将所获得的通式(II)化合物与式(VI)化合物反应；或者b1)从通式(IX)化合物中除去基团R 其中R如上所定义；或者b2)将式(VIII)化合物 和适于引入R基团的试剂反应，以及从所获得的通式(IX)化合物中除去基团R；或者b3)将通式(VII)化合物 其中X如上所定义，与式(VI)化合物反应，将所获得的式(VIII)化合物和适于引入R基团的试剂反应，以及从所获得的通式(IX)化合物中除去基团R；或者b4)将式(IV)化合物与含有离去基团X的试剂反应，将所获得的通式(VII)化合物与式(VI)化合物反应，将所获得的式(VIII)化合物和适于引入R基团的试剂反应，以及从所获得的通式(IX)化合物中除去基团R；以及若需要的话，将所获得的式(I)化合物转化为其酸加成盐。
2.根据权利要求1的变体a3)或a4)的方法，它包括将式(IV)化合物与适于引入乙酰基的试剂反应。
3.根据权利要求2方法，它包括用乙酸和乙酸钠的混合物进行所述反应。
4.根据权利要求3方法，它包括在80℃-110℃的温度下进行所述反应。
5.根据权利要求1的变体a2)或a4)任一项的方法，它包括将通式(III)化合物与含有卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，优选氯或溴原子或者甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或对-溴苯磺酰氧基的试剂反应。
6.根据权利要求5的方法，它包括将通式(III)化合物与溴化氢反应。
7.根据权利要求6的方法，它包括在80℃-110℃的温度下进行所述反应。
8.根据权利要求1的变体a3)或a4)的方法，它包括将未经纯化的式(IV)化合物与适于引入R基团的试剂反应。
9.根据权利要求1的变体a1)-a4)任一项的方法，它包括将式(II)和(VI)化合物在酸结合剂存在下，于偶极非质子性溶剂中进行反应。
10.根据权利要求9的方法，它包括用丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺作为溶剂，以及用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或胺，优选三乙胺或过量的式(IV)反应试剂作为酸结合剂。
11.根据权利要求1的变体a4)的方法，它包括将式(V)的化合物和3-氨基-1-丙醇在酸结合剂存在下于低级烷醇或偶极非质子性溶剂中进行反应。
12.根据权利要求11的方法，它包括用乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺作为溶剂，以及用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或有机胺，优选三乙胺或过量的3-氨基-1-丙醇作为酸结合剂。
13.根据权利要求12的方法，它包括在50℃-100℃温度下进行所述反应。
14.式(IV)的化合物。
15.通式(III)的化合物，其中R表示低级烷酰基、芳酰基或芳基-(低级烷酰基)。
16.权利要求15的通式(III)化合物，其中R表示乙酰基。
17.通式(II)化合物，其中X表示离去基团。
18.权利要求17的通式(II)化合物，其中X表示溴。
全文摘要
本发明涉及制备式(I)5－氯－4－{3－[N－[2－(3,4－二甲氧基苯基)－乙基]－N－甲基－氨基]－丙基氨基}－3(2H)－哒嗪酮及其可药用酸加成盐的新方法。本发明的一个重要特征是使用3,4,5,－三氯哒嗪作为合成的起始物。
文档编号C07D237/20GK1347407SQ98814170
公开日2002年5月1日 申请日期1998年6月5日 优先权日1998年6月5日
发明者P·考泰拿戈, G·丝米戈, J·巴库克兹, I·索托哈, L·巴拉兹, I·多曼, Z·戈瑞弗, Z·拉塔凯, P·瑟瑞斯, T·卡兰斯 申请人:埃吉斯药物工厂