专利名称：旋光菊酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及旋光菊酸(环丙烷甲酸)衍生物的制备方法。
旋光环丙烷甲酸衍生物是药物和农药的重要中间体。例如，称为菊-酸的(+)-2,2-二甲基-3-(2-甲基-1-丙烯基)环丙烷甲酸构成合成拟除虫菊酯杀虫剂的酸性部分。
反式拟除虫菊酯的杀虫活性一般高于其顺式异构体。特别是(+)-反式-菊-酸(下文称为“菊酸”)的拟除虫菊酯或富含(+)-反式-菊酸的菊酸的拟除虫菊酯显示出了优良的杀虫活性。相应地，在工业上制备(+)-反式-菊酸或富含(+)-反式-菊酸的菊酸的有利方法已有描述。
一种通过使用合成技术制备旋光菊酸衍生物的已知方法是将(±)-反式-菊-酸或富含反式的(±)-菊-酸与光学拆分试剂，即旋光胺反应以得到旋光菊酸(JP46-20382B/1971,JP54-37130B/1979,JP49-109344A/1974和JP51-23497B/1976)。然而，由于所需旋光菊酸的收率低，所以这些光学拆分方法并不总是令人满意。
因此，本发明人进行了深入的研究。结果发现，如果在旋光菊酸的制备过程中，使用旋光胺，可以通过结晶作用提纯旋光富含一种异构体，如㈩-反式-菊酸的菊酸，则与使用外消旋菊酸的情况相比，能以惊人的高效率得到具有优良光学纯度的㈩-反式-菊酸，并且，如果使用反式异构体比率不低于50％的菊酸，还能有效提高菊酸的反式异构体比率。
本发明提供了1．一种制备旋光菊酸的方法，该方法提高了菊酸的反式异构体比率和光学纯度，其包括将反式异构体比率不低于50％和光学纯度不低于10％e.e.的菊酸与旋光有机胺反应来光学拆分所述菊酸；和2．一种制备旋光菊酸的方法，该方法提高了菊酸的反式异构体比率和光学纯度，其包括在不对称铜配合物存在下，将2,5-二甲基-2,4-己二烯与式(Ⅰ)的重氮基乙酸酯反应N2CHCO2R7(Ⅰ)制备旋光菊酸酯(环丙烷化步骤)，式(1)中，R7表示具有1-6个碳原子的烷基或表示环烷基；将菊酸酯与酸或碱接触生成菊酸(水解步骤)；并使用至少一种选自如下所示的式(A-1)、(A-2)、(A-3)和(A-4)的旋光有机胺对菊酸进行光学拆分(光学拆分步骤)。
首先，描述旋光菊酸的制备方法，该方法提高了菊酸的反式异构体比率和光学纯度，其包括将反式异构体比率不低于50％和光学纯度不低于10％e.e.的菊酸与旋光有机胺反应来光学拆分所述菊酸。
可通过任意方法，如可通过下述方法得到反式异构体比率不低于50％和光学纯度不低于10％e.e.的菊酸。
在本发明中，根据使用旋光柱的分析来计算反式异构体中的(+)-反式-菊酸的“光学纯度”或e.e.％，并用例如下述方程式定义100×{[(+)-反式-菊酸-(-)-反式-菊酸]/[(+)-反式-菊酸+(-)-反式-菊酸])。
在不对称铜配合物存在下，将2,5-二甲基-2,4-己二烯与式(Ⅰ)的重氮基乙酸酯反应N2CHCO2R7(Ⅰ)制备旋光菊酸酯(环丙烷化步骤)，式(1)中，R7表示具有1-6个碳原子的烷基或表示环烷基；并用碱或酸分解菊酸酯(水解步骤)，从而得到旋光菊酸。
在本方法中，优选使用反式异构体比率不低于50％和光学纯度不低于20％e.e.的菊酸，更优选使用反式异构体比率为60％-95％和光学纯度为30％e.e.-90％e.e.的菊酸。
用于光学拆分旋光菊酸的旋光有机胺包括，例如，式(A-1)的旋光有机胺
其中，R1和R2分别表示氢原子、烷基、芳烷基或芳基；X和Y分别表示氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基；并且*表示不对称碳原子；或式(A-2)的旋光有机胺
其中，R1和R2分别表示氢原子、烷基、芳烷基或芳基；R3表示具有1-6个碳原子的烷基，和*表示不对称碳原子；或式(A-3)的旋光有机胺
其中，R4表示可被卤原子、硝基、低级烷基或低级烷氧基取代的萘基、环己基或苯基；R5表示低级烷基或可被低级烷基取代的苄基；当R5是低级烷基时，R6表示对羟苯基或2-羟基-3-低级烷氧基苯基；和当R5为可被低级烷基取代的苄基时，R6表示对羟苯基；并且*表示不对称碳原子；或式(A-4)的旋光有机胺
其中，R1和R2分别表示氢原子、烷基、芳烷基或芳基；和*表示不对称碳原子。
旋光有机胺包括，例如，旋光化合物，如1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺、α-(1-萘基)乙胺、α-(2-萘基)乙胺、1-苯基乙胺、赤-α,β-二苯基-β-羟基乙胺、N-甲基麻黄碱、N-(2,2,2-三氯-1-甲酰胺乙基)哌啶、2-苄氨基-1-丁醇、麻黄碱、顺式-N-苄基-2-(羟基甲基)环己胺、N-(对羟基苄基)-1-苯基乙胺、N-(对羟基苄基)-1-(对甲苯基)乙胺、N-(对羟基苄基)-1-(对异丙苯基)乙胺、N-(对羟基苄基)-1-(对硝基苯基)乙胺、N-(对羟基苄基)-1-(对溴苯基)乙胺、N-(对羟基苄基)-1-(1-萘基)乙胺、N-(对羟基苄基)-1-环己基乙胺、N-(对羟基苄基)-1-(对甲氧苯基)乙胺、N-(对羟基苄基)-1-苯基丙胺、N-(对羟基苄基)-2-甲基-1-苯基丙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-1-苯基乙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-1-(对甲苯基)乙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-1-(对异丙苯基)乙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-1-(对硝基苯基)乙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-1-(对溴苯基)乙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-1-(1-萘基)乙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-1-环己基乙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-1-(对甲氧基苯基)乙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-1-苯基丙胺、N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-2-甲基-1-苯基丙胺、N-对羟基苄基-α-苯基-β-对甲苯基乙胺、赤-1-对硝基苯基-2-N,N-二甲氨基丙烷-1,3-二醇和苏-1-对硝基苯基-2-N,N-二甲氨基丙烷-1,3-二醇。
通过将旋光菊酸与式(A-1)、(A-2)、(A-3)或(A-4)的旋光胺(光学拆分试剂)反应来进行光学拆分。
光学拆分通常在溶剂中进行。溶剂可使用芳族烃，例如，苯、甲苯和二甲苯；脂族烃，例如，己烷和庚烷；醇，例如，水、甲醇和乙醇；酮，例如，丙酮和甲基异丁基酮；以及醚，例如，二氧杂环己烷和四氢呋喃。这些溶剂可单独或混合使用。
溶剂的量随溶剂和后处理的条件而变化，并没有特别限制，并根据有关的条件任选确定溶剂的最佳用量。
对于每摩尔菊酸，光学拆分试剂的用量一般为约0.2-1.2摩尔，优选为约0.3-1.1摩尔。
一般在搅拌或静置条件下将光学拆分试剂和菊酸溶解在上述溶剂中。如果必要，可加热溶解混合物。
通过室温静置或冷却溶液，一般可生成含有光学拆分试剂和旋光菊酸的非对映体结晶，并从溶液中沉积出来。
可以直接收集沉积的晶体，或者，如有必要的话，通过加热将沉积的晶体全部或部分溶解，然后冷却沉积出晶体。
一般在-20到150℃，优选在-10到100℃进行溶解和沉积。
一般通过过滤分离出沉积的非对映体晶体。
然后用酸或碱将分离出的非对映体盐晶体分解并进行萃取，从而可得到具有较高的反式比率和光学纯度的旋光菊酸。用过的光学拆分试剂可以回收。
例如，通过使用盐酸或硫酸分解由上述方法得到的非对映体盐，并用有机溶剂萃取产物，由此能得到旋光菊酸。而且，通过使水层呈弱碱性并进行萃取就能回收光学拆分试剂。
或者，通过用碱，如氢氧化钠分解由上述方法得到的非对映体盐，并在弱碱性条件下用有机溶剂萃取产物，可回收光学拆分试剂。然后，酸化水层并进行萃取，可得到旋光菊酸。
通过这些方法回收的光学拆分试剂可以重复使用。
下文将描述制备旋光菊酸的方法，其包括在不对称铜配合物存在下，将2,5-二甲基-2,4-己二烯与上述式(Ⅰ)的重氮基乙酸酯反应，制得旋光菊酸酯(环丙烷化步骤)，并将菊酸酯与碱或酸接触(水解步骤)。
在上述环丙烷化步骤中，使用的重氮基乙酸酯的烷基包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和环己基。
在上述环丙烷化步骤中，使用的不对称铜配合物由铜化合物和旋光有机化合物(下文称为“旋光配体”)制得(Pure & Appl.Chem.,Vol.57,No.12,1839,1985,Tetrahedron Lett.,32,7373(1991),Tetrahedron Lett.,35,7985(1994))。
铜化合物包括，例如，一价或二价的铜化合物，如环烷酸铜、三氟甲磺酸酮、乙酸铜、溴化铜和氯化铜。铜化合物可单独使用或使用其混合物。
旋光配体包括，例如，旋光双噁唑啉化合物、旋光亚水杨基氨基醇化合物、旋光二胺化合物、旋光半可啉化合物和旋光樟脑化合物。
其中优选的实例包括旋光亚水杨基氨基醇化合物、旋光双噁唑啉化合物、旋光1,2-乙二胺化合物。
旋光双噁唑啉化合物为式(L-1)的化合物
其中，R8和R9互不相同并表示任选取代的苯基或氢原子，R10和R11表示氢原子、烷基、环烷基、任选取代的苯基或芳烷基，或R10和R11相连形成一个环亚烷基；和R12表示氢原子或烷基。
旋光双噁唑啉化合物(L-1)包括，例如，2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二甲基噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二乙基噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二正丙基噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二异丙基噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二环己基噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二苯基噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二-(2-甲苯基)噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二-(3-甲苯基)噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二-(4-甲苯基)噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二-(2-甲氧苯基)噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二-(3-甲氧苯基)噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[(4R)-苯基-5,5-二-(4-甲氧苯基)噁唑啉]、2,2’-亚甲基-双[螺((4R)-苯基噁唑啉-5,1’-环丁烷}]、2,2’-亚甲基-双[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5,1’-环戊烷}]、2,2’-亚甲基-双[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5,1’-环己烷}]、2,2’-亚甲基-双[螺{(4R)-苯基噁唑啉-5,1’-环庚烷}]和用(4S)代替上述化合物中(4R)后的化合物。
旋光亚水杨基氨基醇化合物包括式(L-2)的一种化合物
其中，R13和R14分别表示烷基、芳烷基或芳基，Z表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、芳烷基或芳基，和*表示不对称碳原子。
旋光亚水杨基氨基醇化合物(L-2)的R13包括，例如，甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苄基和苯基。
R14包括，例如，甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基和苄基和可被烷基、卤原子或烷氧基取代的苯基。
式(L-2)化合物的具体实例包括下述化合物的(R)异构体和(S)异构体N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(3-甲苯基)-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(4-甲苯基)-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基)-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-乙氧苯基)-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-异丙氧基苯基)-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二苯基-3-甲基-1-丁醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(3-甲苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(4-甲苯基)苯基-3-甲基-1-丁醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-乙氧苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-异丙氧基苯基)-3-甲基-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-3-甲基-1-丁醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二苯基-4-甲基-1-戊醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(3-甲苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(4-甲苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-乙氧苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-异丙氧基苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-4-甲基-1-戊醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二苯基-3-苯基-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(3-甲苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(4-甲苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-乙氧苯基)-3-苯基-1-丙醇、N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-异丙氧基苯基)-3-苯基-1-丙醇和N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)-3-苯基-1-丙醇。
旋光1,2-乙二胺醇化合物包括式(L-3)的化合物
其中，R表示氢原子或低级烷基，m表示1-3的整数，和*表示不对称碳原子。
旋光1,2-乙二胺化合物(L-3)的具体化合物包括，例如，R是氢原子或甲基且m是1-3的整数的化合物。
其具体实例包括双[N-(2,4,6-三甲基苯基)甲基-(1R),(2R)-二苯基]乙二胺及其具有(1S),(2S)构型的对映体。
通过在溶剂中混合上述铜化合物和旋光配体可制备不对称铜化合物。
本发明所用溶剂包括，例如，芳族烃，如甲苯和二甲苯和脂族卤代烃，如二氯甲烷和二氯乙烷。而且，2,5-二甲基-2,4-己二烯也可用作溶剂。
溶剂的用量一般为铜化合物重量的10-500倍。
对于每摩尔铜化合物，旋光配体的用量一般为约0.8-5摩尔，优选为约1-2摩尔。
考虑到反应收率，在上述反应中优选不含有水。
上述反应的温度没有特别限制。反应通常在约0-50℃进行。
在本发明中，当使用二价铜化合物制备配合物时，即使没有使用诸如苯肼的还原剂将二价铜化合物还原成为一价铜化合物，也能完全达到本发明的目的。
通常在如氩气和氮气的惰性气氛中进行铜化合物和旋光配体之间的反应。
使用上述方法可制得不对称铜配合物，但该铜配合物可在分离后或不经分离而直接用于2,5-二甲基-2,4-己二烯与重氮基乙酸酯(Ⅰ)之间的反应中。
在2,5-二甲基-2,4-己二烯与重氮基乙酸酯(Ⅰ)之间的反应中，对于每摩尔重氮基乙酸酯(Ⅰ)，使用的不对称铜配合物的量通常为约0.0001-0.01摩尔，优选为约0.0005-0.01摩尔。
在不对称铜配合物存在下，将2,5-二甲基-2,4-己二烯与重氮基乙酸酯(Ⅰ)反应的具体方法包括，例如，将溶解在溶剂中的重氮基乙酸酯(Ⅰ)加入到如上所述得到的不对称铜配合物和2,5-二甲基-2,4-己二烯的混合物中。
溶剂包括，例如，卤代烃，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；脂族烃，如已烷、庚烷和环己烷；芳族烃，如苯、甲苯和二甲苯；和酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯。也可用2,5-二甲基-2,4-己二烯作为溶剂。这些溶剂也可混合使用。
溶剂的用量一般为重氮基乙酸酯(Ⅰ)重量的1-30倍，优选为5-20倍。
通常在如氩气和氮气的惰性气氛中进行2,5-二甲基-2,4-己二烯与重氮基乙酸酯(Ⅰ)之间的反应。
对于每摩尔重氮基乙酸酯(Ⅰ),2,5-二甲基-2,4-己二烯的用量一般为1-50摩尔，优选为5-30摩尔。
考虑到反应收率，在上述反应中优选不含有水。
上述反应的温度没有特别限制。当使用溶剂时，反应通常在不超过溶剂沸点的温度下进行，但反应通常在约0-120℃，优选在5-100℃进行。
在上述反应中，通过蒸馏除去溶剂就能以相当好的纯度得到旋光菊酸酯，但是如有必要的话，可采用常规方法，如蒸馏和柱色谱法分离任选进行分离。
通过上述反应得到的旋光菊酸酯的酯基包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和环己基。
通过与酸或碱水溶液接触，可将得到的旋光菊酸酯转化成相应的菊酸(水解步骤)。对于每摩尔菊酸酯，所用碱水溶液中碱的量一般为1-20摩尔，优选为1-10摩尔。
这样得到的菊酸，特别是反式异构体比率不低于50％和光学纯度不低于10％e.e.的菊酸可直接用于光学拆分步骤中，或任选与富含反式异构体的菊酸混合使用。
这种富含反式异构体的菊酸可通过，例如，在甲苯溶剂存在下，将(-)-顺式菊酸或富含(-)-反式异构体的菊酸与叔丁基过氧化氢和溴化铝反应制得(参见JP5-37137B/1993)。使用的富含反式异构体的菊酸的反式异构体比率不低于80％，优选不低于85％。
根据本发明，能以工业上有利的方法制备具有更高反式/顺式比率和更高光学纯度的菊酸。在上述方法中，当使用反式异构体的比率不低于50％和光学纯度不低于10％e.e.的菊酸时，可以得到反式异构体比率和光学纯度更高的旋光菊酸。
实施例下述实施例进一步详细说明了本发明，但不限制本发明的范围。实施例1将228g甲苯加入到20g的对于反式异构体，光学纯度为72％e.e.，对于顺式异构体，光学纯度为52％e.e.，并且反式/顺式比率为78/22的菊酸中，搅拌溶解。然后，向其中加入20.4g(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺(光学拆分试剂)，并加热使其溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，然后溶解在5％的氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取光学拆分试剂后，用5％的硫酸水溶液酸化水层并用甲苯萃取。然后，蒸馏除去甲苯，得到14.3g的反式/顺式比率为81/19，并且对于(+)-反式异构体，光学纯度为98％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为98％e.e.的菊酸(收率71.5％)。实施例2将210g甲苯加入到30g的对于(+)-反式异构体，光学纯度为40％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为1.3％e.e.，并且反式/顺式比率为77/23的菊酸中，搅拌溶解。然后，向溶液中加入24.7g的(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺(光学拆分试剂)，并加热使其溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，然后溶解在5％的氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取光学拆分试剂后，用5％的硫酸水溶液酸化水层并用甲苯萃取。然后，蒸馏除去甲苯，得到15.1g的反式/顺式比率为85/15，并且对于(+)-反式异构体，光学纯度为96％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为95％e.e.的菊酸(收率50.3％)。实施例3
在氮气氛下的50ml Schlenk’s管中装入18.05mg(0.05mmol)的三氟甲基磺酸酮，19.9mg(0.055mmol)的双[2-[(4-(R)-苯基-5,5-二甲基-2-噁唑啉]]甲烷和5ml的正丁基氯，随后在室温搅拌10分钟。在随后加入30.0g(275mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯后，在50℃在2小时内滴加5.70g(50mmol)重氮基乙酸乙酯。滴加完后，将混合物在50℃再搅拌1小时。用气相色谱测定形成的菊酸乙酯的量。结果，得到8.43g菊酸乙酯，相对于重氮基乙酸乙酯，收率为80.6％，而且，反式/顺式的比率为72/28。从反应混合物中蒸馏除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸点51℃/30mmHg)后，取出1g浓溶液。然后，向其中加入10ml 1N的氢氧化钠水溶液和5ml乙醇，通过搅拌在100℃碱性水解1小时。得到的菊酸与L-薄荷醇反应，并用气相色谱分析形成的非对映体。结果，(+)-反式异构体的光学纯度为60％e.e.，而(+)-顺式异构体的光学纯度为27％e.e.。
然后，按6∶4的重量比将用1N氢氧化钠水解菊酸乙酯得到的菊酸与富含反式异构体(反式/顺式比率为95/5)的外消旋菊酸混合。将104.5g甲苯加入到10.0g混合菊酸中，搅拌溶解混合物。然后向溶液中加入7.48g的(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺(光学拆分试剂)，并加热使其溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，然后溶解在5％的氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取光学拆分试剂后，用5％的硫酸水溶液酸化水层并用甲苯萃取，得到4.19g的反式/顺式比率为87/13，并且对于(+)-反式异构体，光学纯度为95％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为97％e.e.的菊酸(收率41.9％)。实施例4在氮气氛下的50ml Schlenk’s管中装入22.6mg(0.05mmol)由9.98mg(0.05mmol)的乙酸铜-水合物和21.5mg的(R)-N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-甲氧苯基)丙醇制备得到的铜配合物和6.0g(55mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯，然后加入5.4mg的苯肼，并在80℃在2小时内滴加1.14g(10mmol)的重氮基乙酸乙酯。滴加完后，将混合物在25℃再搅拌1小时。用气相色谱测定形成的菊酸乙酯的量。结果，得到1.76g菊酸乙酯，相对于重氮基乙酸乙酯，其收率为90.0％，而且，反式/顺式的比率为58/42。从反应混合物中蒸馏除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸点51℃/30mmHg)后，取出1g浓溶液。然后，向其中加入10ml 1N的氢氧化钠水溶液和5ml乙醇，通过搅拌在100℃碱性水解1小时。得到的菊酸与L-薄荷醇反应，并用气相色谱分析形成的非对映体。结果，(+)-反式异构体的光学纯度为63％e.e.，而(+)-顺式异构体的光学纯度为63％e.e.。
然后，按4∶6的重量比将用1N氢氧化钠水解菊酸乙酯得到的菊酸与富含反式异构体(反式/顺式比率为95/5)的外消旋菊酸混合。将106.2g甲苯加入到10.0g菊酸中，搅拌溶解混合物。然后向溶液中加入7.40g(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺(光学拆分试剂)，并加热使其溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，然后溶解在5％的氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取光学拆分试剂后，用5％的硫酸水溶液酸化水层并用甲苯萃取，得到反式/顺式比率为81/19，并且对于(+)-反式异构体，光学纯度为99％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为96％e.e.的菊酸(收率40.2％)。实施例5在氮气氛下的50ml Schlenk’s管中装入19.64mg(0.05mmol)由9.98mg(0.05mmol)的乙酸铜-水合物和18.23mg(0.055mmol)的(R)-N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二苯基丙醇制备得到的铜配合物和6.0g(55mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯。再加入5.4mg苯肼后，在50℃在2小时内滴加1.14g(10mmol)的重氮基乙酸乙酯。滴加完后，将混合物在25℃再搅拌1小时。用气相色谱测定形成的菊酸乙酯的量。结果，得到1.52g菊酸乙酯，相对于重氮基乙酸乙酯，其收率为77.7％，而且，反式/顺式的比率为61/39。从反应混合物中蒸馏除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸点51℃/30mmHg)后，取出1g浓溶液。然后向其中加入10ml lN的氢氧化钠水溶液和5ml乙醇，通过搅拌在100℃碱性水解1小时。得到的菊酸与L-薄荷醇反应，并用气相色谱分析形成的非对映体酯。结果，(+)-反式异构体的光学纯度为69％e.e.，而(+)-顺式异构体的光学纯度为68％e.e.。
然后，按46∶54的重量比将通过碱水解得到的菊酸与富含反式异构体(反式/顺式比率为95/5)的外消旋菊酸混合。然后加入约10倍于菊酸量的甲苯，搅拌溶解混合物。然后，相对于每摩尔菊酸，加入约0.69mol(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺(光学拆分试剂)，并加热使其溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，然后溶解在5％的氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取光学拆分试剂后，用5％的硫酸水溶液酸化水层并用甲苯萃取，得到反式/顺式比率为78/22，并且对于(+)-反式异构体，光学纯度为95％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为99％e.e.的菊酸(收率46％)。实施例6在氮气氛下的50ml Schlenk’s管中装入32.47mg(0.05mmol)由9.98mg(0.05mmol)的乙酸铜-水合物和32.33mg(0.055mmol)的(R)-N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二(2-正丁氧基-5-叔丁基苯基)丙醇制备得到的铜配合物，除此而外，用与实施例5相同的方法进行反应。用气相色谱测定形成的菊酸乙酯的量。结果，得到1.64g菊酸乙酯，相对于重氮基乙酸乙酯，其收率为83.7％，而且反式/顺式的比率为57/43。从反应混合物中蒸馏除去2，5-二甲基-2,4-己二烯(沸点51℃/30mmHg)后，取出1g浓溶液。然后向其中加入10ml 1N的氢氧化钠水溶液和5ml乙醇，通过搅拌在100℃碱性水解1小时。得到的菊酸与L-薄荷醇反应，并用气相色谱分析形成的非对映体酯。结果，(+)-反式异构体的光学纯度为86％e.e.，而(+)-顺式异构体的光学纯度为84％e.e.。
然后，按51∶49的重量比将碱性水解得到的菊酸与富含反式异构体(反式/顺式比率为95/5)的外消旋菊酸混合。然后加入约10倍于菊酸量的甲苯，搅拌溶解混合物。然后，相对于每摩尔菊酸，加入约0.68mol(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺(光学拆分试剂)，并加热使其溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，然后溶解在5％的氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取光学拆分试剂后，用5％的硫酸酸化水层并用甲苯萃取，得到反式/顺式比率为72/28，且对于(+)-反式异构体，光学纯度为约95％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为约99％e.e.的菊酸(收率约51％)。对比实施例1向100g的外消旋菊酸(反式/顺式比率为75/25)中加入390g甲苯，搅拌溶解混合物。然后，加入47.0g的(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺(光学拆分试剂)，并加热使其溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，并溶解在5％的氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取光学拆分试剂后，用5％的硫酸水溶液酸化水层并用甲苯萃取，得到20.8g反式/顺式比率为80/20，且对于(+)-反式异构体，光学纯度为约96％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为约98％e.e.的菊酸(收率20.8％)。实施例7在氮气氛下的50ml Schlenk’s管中装入18.05mg(0.05mmol)三氟甲磺酸、19.9mg(0.055mmol)双[2-[(4-(R)-苯基-5,5-二甲基-2-噁唑啉]]甲烷和5ml的正丁基氯，随后在室温搅拌10分钟。向其中加入6.0g(55mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯后，在25℃在1小时内滴加1.41g(10mmol)重氮基乙酸叔丁基酯。用气相色谱测定形成的菊酸叔丁基酯的量。结果，得到1.86g菊酸叔丁基酯，相对于重氮基乙酸叔丁基酯，收率为83.1％，而且，反式/顺式比率为85/15。从反应混合物中蒸馏除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸点51℃/30mmHg)后，用液相色谱测定浓溶液的光学纯度。结果表明，(+)-反式异构体的光学纯度为86％e.e.，(+)-顺式异构体的光学纯度为67％e.e.。
然后，按60∶40的重量比将用三氟乙酸分解菊酸叔丁基酯得到富含反式异构体的外消旋菊酸与反式/顺式比率为95/5的外消旋菊酸混合。相对于菊酸的量，将10倍的甲苯加入到混合物中，搅拌溶解混合物。然后，相对于每摩尔菊酸，向其中加入1.0mol的光学拆分试剂(S)-α-(1-萘基)乙胺和8％(重量)的水，并加热使所得混合物溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，然后溶解在5％的氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取光学拆分试剂后，用5％的硫酸水溶液酸化分离的水层并用甲苯萃取，得到反式/顺式比率为约98/2，且对于(+)-反式异构体，光学纯度为约96％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为约57％e.e.的菊酸收率为约57％。实施例8在氮气氛中，在50mlSchlenk’s管中装入19.64mg(0.05mmol)由9.98mg(0.05mmol)的乙酸铜-水合物和18.23mg的(R)-N-亚水杨基-2-氨基-1,1-二苯基丙醇制备得到的铜配合物和6.0g(55mmol)的2,5-二甲基-2,4-己二烯，然后加入5.4mg的苯肼。在50℃在2小时内滴加1.14g(10mmol)的重氮基乙酸乙酯。在25℃再搅拌1小时。用气相色谱测定形成的菊酸乙酯的量。结果，得到1.52g菊酸乙酯，相对于重氮基乙酸叔丁基酯，其收率为77.7％，而且，反式/顺式的比率为61/39。从反应混合物中蒸馏除去2,5-二甲基-2,4-己二烯(沸点51℃/30mmHg)后，将10ml 1N的氢氧化钠水溶液和5ml乙醇加入到1g浓缩液中，通过搅拌在100℃碱性水解1小时。得到的菊酸与L-薄荷醇反应，并用气相色谱分析形成的非对映体。结果，(+)-反式异构体的光学纯度为69％e.e.，而(+)-顺式异构体的光学纯度为68％e.e.。
然后，按43∶57的重量比将碱性水解得到的菊酸与富含反式异构体(反式/顺式比率为95/5)的外消旋菊酸混合。相对于菊酸的量，将7倍的甲苯加入到混合物中，搅拌溶解混合物。然后，相对于每摩尔菊酸，向其中加入1.0mol的光学拆分试剂(S)-α-(1-萘基)乙胺和8％(重量)的水，所得混合物加热溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，然后溶解在5％的氢氧化钠水溶液中并用甲苯萃取，用5％的硫酸水溶液酸化水层并用甲苯萃取，得到反式/顺式比率为98/2，且(+)-反式异构体光学纯度为约96％e.e.的菊酸，收率约为40％。对比实施例2向16.3g的外消旋菊酸(反式/顺式比率为79/21)中加入65.0g甲苯，搅拌溶解混合物。然后，向其中加入16.0g(S)-α-(1-萘基)乙胺(光学拆分试剂)和1.3g的水，并加热使其溶解。冷却到室温后，通过过滤收集沉积的晶体，用甲苯洗涤，然后溶解在5％的氢氧化钠水溶液中。用甲苯萃取光学拆分试剂后，用5％的硫酸水溶液酸化水层并用甲苯萃取，得到4.13g反式/顺式比率为98/2，且对于(+)-反式异构体，光学纯度为97％e.e.，对于(+)-顺式异构体，光学纯度为73％e.e.的菊酸(收率25.3％)。
权利要求
1．一种制备旋光菊酸的方法，该方法提高了菊酸的反式异构体比率和光学纯度，其包括将反式异构体比率不低于50％和光学纯度不低于10％e.e.的菊酸与旋光胺反应来光学拆分所述菊酸。
2．根据权利要求1的方法，其中使用反式异构体比率为60-95％和光学纯度为30-90％e.e.的菊酸。
3．根据权利要求1的方法，其中旋光胺选自式(A-1)的旋光胺
其中，R1和R2分别表示氢原子、烷基、芳烷基或芳基，X和Y分别表示氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，和*表示不对称碳原子，或式(A-2)的旋光胺
其中，R1和R2分别表示氢原子、烷基、芳烷基或芳基，R3表示具有1-6个碳原子的烷基，和*表示不对称碳原子，或式(A-3)的旋光有机胺
其中，R4表示可被卤原子、硝基、低级烷基或低级烷氧基取代的萘基、环己基或苯基，R5表示低级烷基或可被低级烷基取代的苄基，当R5是低级烷基时，R6表示对羟苯基或2-羟基-3-低级烷氧基苯基，和当R5为可被低级烷基取代的苄基时，R6表示对羟苯基，和*表示不对称碳原子，或式(A-4)的旋光有机胺
其中，R1和R2分别表示氢原子、烷基、芳烷基或芳基，和*表示不对称碳原子。
4．一种制备旋光菊酸的方法，其包括在不对称铜配合物存在下，将2,5-二甲基-2,4-己二烯与式(Ⅰ)的重氮基乙酸酯反应N2CHCO2R7(Ⅰ)制备旋光菊酸酯(环丙烷化步骤)，式(1)中，R7表示具有1-6个碳原子的烷基或表示环烷基，将菊酸酯与酸或碱接触形成菊酸(水解步骤)，和使用至少一种选自权利要求3中定义的式(A-1)、(A-2)、(A-3)和(A-4)的旋光有机胺对菊酸进行光学拆分(光学拆分步骤)。
5．根据权利要求4的方法，其中不对称铜配合物配体是式(L-1)的旋光双噁唑啉化合物
其中，R8和R9互不相同并表示任选取代的苯基或氢原子，R10和R11表示氢原子、烷基、环烷基、任选取代的苯基或芳烷基，或R10和R11可相连形成一个环亚烷基，和R12表示氢原子或烷基。
6．根据权利要求4的方法，其中不对称铜配合物配体是式(L-2)的旋光亚水杨基氨基醇化合物
其中，R13和R14分别表示烷基、芳烷基或芳基，Z表示氢原子、卤原子、烷基、烷氧基、芳烷基或芳基，和*表示不对称碳原子。
7．根据权利要求4的方法，其中不对称铜配合物配体是式(L-3)的旋光1，2-乙二胺化合物
其中R表示氢原子或低级烷基，m表示1-3的整数，*表示不对称碳原子。
8．根据权利要求1的方法，其中将光学纯度不低于20％e.e.的菊酸与旋光胺反应。
9．根据权利要求4的方法，其中在环丙烷化步骤中得到的旋光菊酸酯的光学纯度不低于10％e.e.。
全文摘要
本发明提供了制备旋光菊酸的有利方法。描述了一种制备旋光菊酸的方法,该方法提高了菊酸的反式异构体比率和光学纯度,其包括将反式异构体比率不低于50%和光学纯度不低于10%e.e.的菊酸与旋光有机胺反应来光学拆分所述菊酸。
文档编号C07C51/487GK1232017SQ9910276
公开日1999年10月20日 申请日期1999年1月29日 优先权日1998年1月29日
发明者板垣诚, 铃鸭刚夫, 佐佐木和明, 藤田邦彦 申请人:住友化学工业株式会社