用立体化学受控制造异构体纯的高度取代的氮杂环化合物的方法

专利名称：用立体化学受控制造异构体纯的高度取代的氮杂环化合物的方法
技术领域：
本发明涉及用立体化学受控制的制造新的和已知的、高度取代的氮杂环化合物的新方法以及此方法的新中间产物。此外本发明涉及新的高度取代的氮杂环化合物，此化合物可形成异构体纯的和具有对许多领域可利用的性能。
氮杂环化合物的高度取代的立体异构体、特别是高度取代的吡咯烷或哌啶衍生物对许多应用提供有用的原料和例如在不对称合成中作为手性的催化剂的成分得到应用(见kobayashi等人，化学通讯(1991)1341-1344)，用作生物活性的生物碱的成分(见William等人，有机化学期刊(=JOC)57(1992)6527-6532和其中引用的参考文献；Jger等人.，应用化学102(1990)1180-1182)以及作为药理学上令人感兴趣的化合物的成分(见Laschat等人，合成4(1997)475-497)。此外，按本发明方法可制造的和结构上紧密相关的十氢喹啉和吡咯烷具有引人注目的生理作用(例如见kuzmitskii等人.，Vestsi Akad.NavukBSSR.Ser. Khim.Navuk 3(1979)82-85/化学文摘号91:117158c；Lash等人.，杂环化学期刊28(1991)1671-1676)。在此文献里，对上述一些吡咯烷用于制造紫菜碱-环体系的用途进行了讨论。从其中所给出的文献中也部分地已知了制造这种氮杂环化合物的方法。这些化合物某些对映异构体可按文献上给定的方法、通常借助常规的外消旋分离法得到。但也陈述了非按本发明方法的制造方法，用此方法可制造所挑选出的异构体纯的取代氮杂环单个化合物。异构体纯的高度取代的氮杂环化合物立体受控合成的一般方法在上面提到的文献中未见有报道。
此外已知一些四氢呋喃衍生物按下述步骤进行立体控制的合成通过2-烯基-硫酰亚胺(2-Alkenyl-Sulfox-imiden)与2-叔丁基二甲基-甲硅烷氧基-丙醛(=TBS-Lactal-dehyd)反应，且随后进行氟化物诱导环化(见Regclin等人.，JACS 118(1996)4765-4777；Regelin等人.，Lieligs化学年刊RECUEIL(1997)1881-1886)。但按上述文献描述的方法不能制造高度取代的氮杂环化合物。
从网址为“WWW.iucr.ac.uk”互连网公开发表的文献，M.Bolte,Acta结晶学部分C，电子化公开的文献QA0017[=(IUCr)Acta c文献QA 0017]已知化合物(2S,3S,4S,5S)-(N-叔丁基氧基羰基)-2-苄基-4,5-二甲基-3-羟基-吡咯烷。此化合物的制造在上述公开发表的文献中未描述。
本发明的任务是，提供新的和已知为高度取代的氮杂环化合物的立体化学受控的制造方法，用该方法可广泛地变换在此化合物上取代基的种类和数目，这些化合物可形成异构体纯的。此外本发明的任务是，将新的、特别是异构体纯的高度取代的氮杂环化合物提供给许多应用领域。
令人惊异地发现，如果按本发明的一种方法将敷金属的2-烯基-硫酰亚胺化合物与N-保护的α-或β-氨基醛进行反应，该化合物在α-和/或β-位置具有在说明中所指出的取代类型，则可以良好的收率、尤其以异构体纯的形式制得高度取代的氮杂环化合物-其中取代基的种类和数目是可广泛变化的。
本发明的对象因此是通式Ⅰ的化合物和其酸加成盐-必要时式Ⅰ化合中存在的反应性基团可通过适宜的保护基封堵-的立体化学受控制造的方法， 其中n表示0或1R1表示氢，C1-6-烷基或必要时在苯环中一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基-C1-6-烷基，和R2表示氢，或R1和R2表示共同一个双键连接的甲撑基，它可被C1-5-烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基-C1-5-烷基所取代，R3表示氢，和R4表示氢，低级烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，或R3和R4共同表示一个C2-烷撑基链或必要时含1至3个双键的C3-6-烷撑基链，它可通过必要时一次或两次被低级烷基取代的C1-2-烷撑基桥接。
R5表示氢，低级烷基、羟基，低级烷氧基或在苯环上必要时一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基-低级烷基或苯基-低级烷氧基，和R6表示氢，和R7表示氢，和R8表示氢、氰基、必要时酯化了的羧基、必要时在氮上一次或二次取代的羰基氨基、一个必要时一重或多重不饱和的、带有3-10个环碳原子的单环或双环的环体系，它的环碳原子能一次或多次被氮、氧和/或硫置换，且该环体系能一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，羟基，卤素或被一个低级烷撑链取代，此烷撑链与在环体系的相邻碳原子上结合的二个氧原子相连接，或表示必要时含一个或多个双键的直链或支链C1-12-烷基，该烷基一次或多次被卤原子，羟基，低级烷氧基，必要时酯化了的羧基、氰基，硫醇基，低级烷硫基，氨基，低级烷基氨基，必要时在氮上有一次或二次取代的羰基氨基，必要时一个带有3-10个环碳原子的带一重或多重不饱和的单环或双环环体系，它的环碳原子可一次或多次被氮、氧和/或硫置换，且该环体系可一次或多次被低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或一个低级烷撑链取代，此烷撑链连接在两个与环体系的相邻碳原子结合的氧原子上，或R5和R8也可共同与它们所连接的结合，形成一个碳原子必要时含有1至3个双键的带有5至10个环碳原子的单环或双环的环体系，该环体系上不带有取代基R5和R8的碳原子可一次或多次被硫、氧和/或氮置换，且它必要时可一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素或被低级烷撑链取代，此烷撑链连接在2个与环体系的相邻碳原子相连的氧原子上，或R6和R7也是共同形成一个键，和R5和R8也可共同与它们所结合的碳原子相连，形成一个芳族的C6-环体系，该体系与2-4个另外的碳原子稠合，形成一个总共含8-10个环碳原子的、带有总共3-5个双键的双环体系，其中不带有取代基R5和R8的此C6-C10-环体系的碳原子可一次或多次被硫、氧和/或氮置换，且其中此C6-C10-环体系必要时可一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素取代，或可被低级烷撑链取代，此烷撑链连接在2个与环体系的相邻碳原子相连的氧原子上，R9表示氢、低级烷基，必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基或一个氨基保护基团，或R8和R9也可共同形成一个C3-C4-烷撑链，和Y表示氧或NH，其特征在于，a)使通式Ⅱ的化合物
其中R3和R4与上述相同意义，R101与上述R1有相同意义，但一个必要时取代的甲撑基除外，Ar为一个必要时一次或多次被低级烷基取代的苯基，R10表示低级烷基或必要时在苯基环上一次被低级烷基或被一个用适当的保护基团保护的羟基取代的苯基或必要时在苯环上一次被低级烷基取代的苯基低级烷基，R1101是甲硅烷基-保护基团，相继地与一个适用于脱质子的碱，一个通式为Ⅶ的金属有机试剂XM2(OR12)13Ⅶ其中X是卤素，M2是四价的过渡金属，R12是低级烷基，苯基或苯基低级烷基和一个通式为Ⅷ的化合物的立体异构体反应，生成通式为Ⅸ的化合物的立体异构体 其中R5，R6，R7和n与上述意义相同，R801与R8意义相同，其中可能存在的活性基团必要时用碱稳定的保护基团封闭，R901是氢或与R801共同成为一个C3-4-烷撑链，R13是一个氨基保护基，它在其分解中留下一个亲质子氮，Ⅸ通式如下 其中R101,R3,R4,R5,R6,R7,R801、R901、R10,R1101,R12,R13,n,Ar和M2有上述意义，b)将得到的通式为Ⅸ的化合物通过用适用于除去R13基的试剂处理，转化成通式为Ⅹa的化合物， 其中R101,R3,R4,R5,R6,R7,R801,R901,R10和Ar有上述意义，R11是氢或一个甲硅烷基保护基团和，若R901是氢，则在形成的通式为Ⅹa的化合物的环骨架中的氮原子用碱稳定的保护基团封闭，且必要时将还存在的甲硅烷基保护基R11裂解，和c)为了制造通式为Ⅰa化合物， 其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7，R801和n的意义同上述，R902是碱稳定的保护基团或与R801共同表示C3-C4-烷撑链，
Ca)使得到的一个通式为Ⅹa的化合物或通过甲硅烷基R11的裂解生成的化合物与一种适用于磺酰亚氨基-烷基键(Sulfonimidoge-Alkyl-Bindung)作还原性裂解的试剂反应，以获得通式为Ⅰb的化合物， 其中R101,R3,R4,R5,R6,R7,R801,R902和n有上述意义，Cb)在得到的通式为Ⅹa的化合物，其中R101不表示氢，磺酰亚氨基-烷基键在碱诱导消去的条件下、在磺酰亚氨基-单元的亲电子活化后裂解，以得到通式为Ⅰc的化合物， 其中R3,R4,R5,R6,R7,R801,R902和n的意义同上，R102代表C1 -5-烷基或为一个必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，它的低级烷撑链可含1至5个碳原子，和一种得到的Ⅰa式化合物需要时一次或多次通过转化-它每次在Ⅰa式化合物的3-位的环碳原子构形发生转换的情况下，与一种适用于在第3-位重新产生OH-基或产生NH2-基的亲核试剂反应，和/或需要时将可能存在于Ⅰa式化合物上的保护基重新裂解，和需要时将必要时在环基架的第1-位游离出来的亚氨基(NH-基)与能使N-烷基化或能使酰胺形成的试剂反应或用一种氨基保护基团进行封闭，以得到Ⅰ式化合物，和必要时使游离的Ⅰ式化合物转化成酸加成的盐，或将Ⅰ式化合物的酸加成盐转化成Ⅰ式的游离化合物。此外本发明的对象是新的氮杂环化合物。
若在Ⅰ式化合物中或在本发明范围描述的其它化合物中取代基是表示低级烷基或包含低级烷基，此烷基可以是分支的或不分支的，通常包含1至4个碳原子。
若在Ⅰ式或Ⅹ式化合物的取代基的定义中可包含一种或多种取代基成分，例如在苯环上结合的基团，则可包括一个至3个这种取代基成分。若在本发明化合物中一个或多个碳原子能被杂原子如氧、硫或氮置换，则通常可被杂原子置换1-3个碳原子。优选一个碳原子可被一个杂原子置换。若取代基可含有一个或多个双键，则环状取代基，按环的大小，一般可含1-4个双键和可优选形成芳族体系。脂肪族取代基按键的长短例如可含1至3个双键。
优选可制造Ⅰa式化合物，其中取代基R1和R2各代表氢。特别优选可制造通式为Ⅰb化合物，特别是当取代基R101表示氢的那些。
取代基R3可优选代表氢或可与R4共同形成一个桥接的C3-6-烷撑链。这样的Ⅰ式化合物优选制成异构体纯的，其中R4不是氢，而是低级烷基。若R4具有与H不同的其它意义，在方法步骤b)中生成式Ⅹa化合物的闭环反应以特别高的选择性进行，且由Ⅹa式化合物得到的Ⅰa式和Ⅰ式化合物可只带有特别少份额的副产物。若R3和R4共同代表桥接的C3-6-烷撑链，此烷撑链优选可含3至4个碳原子。若该烷撑链是桥接的，则桥接的链优选具有1个碳原子，此碳原子优选可被双低级烷基(Diniederalkyl)取代。特别是R3和R4可与它们相连的碳原子共同形成7,7-二甲基二环(3.1.1)庚烷体系。
若取代基R8必要时表示或含有酯化的羧基，则羧基可与普通的、无立体位阻的醇酯化，例如与1个或多个含双键的脂环族的或直链或支链脂肪族C1-C6-醇酯化，这种醇必要时可1次或多次被卤素或低级烷氧基取代，或必要时也可用在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷基取代的苯基低级烷基醇酯化。若R8必要时表示或包含在氮上一次或二次取代的羰基氨基，则其中含的氨基例如可一次被C3-C8-环烷基低级烷酰基或被直链的或支链的脂肪族C1-C6-烷酰基取代，这样的烷酰基必要时可各一次或多次被卤素或低级烷氧基取代，或氨基可一次被必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷酰基取代，或氨基例如也可一次或二次被C3-C8-环烷基低级烷基或直链的或支链的脂肪族C1-C6-烷基取代，此烷基必要时可各一次或多次被卤素或低级烷氧基取代，必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基取代，或氨基例如可用适当的氨基保护基保护。若R8表示或含有一个带3至10个环碳原子的必要时取代的单环或双环的环体系，则该环体系代表环丙基，环戊基，环己基，苯基，对-溴代苯基或3-吲哚基。
按本发明方法可无问题地制备的例如按本发明式Ⅰ,Ⅰa,Ⅰb和/或Ⅰc化合物，取代基R8或R801为氢，低级烷基，苯基，低级烷基苯基或低级烷氧基低级烷基或也含有例如由R8或R801,R5,R6和R7形成的稠合的芳族6-环。同样式Ⅰ,Ⅰa,Ⅰb或Ⅰc化合物可无问题地制备，其中R801和R901共同形成C3-C4-烷撑链。
适当的保护基，该保护基可应用于本发明的范围里指明的化合物，例如在McOmie，“有机化学中的保护基团”，Plenum出版社或在Green,Wuts，“有机合成中的保护基团”，Wiley Interscience出版公司中有报道。
Ⅱ式化合物用适当的碱脱质子化和脱质子的Ⅱ式化合物与式Ⅶ的金属有机试剂反应和紧接着与式Ⅷ的氨基醛在方法步骤a)中的反应可在一种在反应条件下呈惰性的极性或弱极性的、对质子有惰性的溶剂中、例如在环状或开链的低级烷基醚如二乙基醚(二乙醚)或四氢呋喃(=THF)中、在低分子聚乙二醇醚如二乙撑二甲醚(=Diglyme)中或在取代的苯如甲苯或二甲苯中进行。可优选采用弱极性溶剂如取代的苯，特别是甲苯。若采用甲苯作溶剂，可得到特别好收率的Ⅸ式产品，或由该产品得到的Ⅹa式产品。此反应以单釜反应实施为好，在其中优选异构体纯的Ⅱ式2-烯基硫酰亚胺在所述适当的溶剂中、在低温例如在-100℃和-50℃之间、优选在-78℃、用一种适当的碱脱质子约5-30分钟，脱质子型的Ⅱ式化合物在稍微升高的温度例如在-20℃和10℃之间、优选在0℃用式Ⅶ的有机金属试剂进行转金属化，接着又在低温例如-100℃和-50℃之间、优选在-78℃，使得到的中间产物与N-保护的Ⅷ式氨基醛反应。用作式Ⅱ化合物的脱质子化适用的碱优选是敷金属锂的低级烷基化合物如正丁基锂。通常碱可采用少许过量，例如摩尔比约为1∶1.05至约1∶1.20，基于加入的式Ⅱ化合物的量计。在Ⅶ式的有机金属试剂中X可代表卤素，优选代表氯。作为四价过渡金属M2例如可用锶，但优选用钛。作为取代基R12，适用的例如有分支的和无分支的低级烷基，优选异丙基。特别优选的作为Ⅶ式的化合物可采用氯化三(异丙氧基)钛。金属有机试剂采用稍微过量为好，例如摩尔比在约1.1∶1至1.3∶1之间，基于Ⅱ式化合物的加入量计。
Ⅷ式化合物表示被保护的手性(chirale)α-或β-氨基醛，它们可优选采用异构体纯的。作为在其裂解中能产生一个在式Ⅷ化合物中的亲核的氮原子的保护基团R13，它优选碱稳定的保护基。可特别优选芴-9-基甲氧基羰基保护基(=FMOC)作为基团R13。保护基R13的裂解和闭环反应可优选在单一的步骤中进行，若FMOC用作保护基的话。
在式Ⅷ的原料化合物中，取代基R801的意义与R8相同，其中至多在取代基R8中含有的活性基团例如羟基，氨基，硫醇基或羧基各用原本已知的碱稳定的保护基例如对于非亲核或弱亲核的碱如吡啶稳定的保护基封闭，以避免不希望有的副反应。异构体纯的式Ⅷ氨基醛是已知的，或可用原本已知的方法由已知的化合物制备。例如式Ⅷ的醛可通过原本已知的温和的氧化方法由与醛相应的伯醇得到。这样的方法适用于温和的氧化方法，即该方法在式Ⅷ化合物中不会造成手性中心的外消旋化，例如用活性的草酰氯(=Swern氧化)进行氧化，或也用1,1,1-三醋酸基-1,1-二氢-1,2-苯并碘酰醇(benziodoxol)-3(1H)-酮(=periodinan；Dess-Martin-氧化，例如见J,C.Martin等人.JACS113(1991)7277-7287；D.B.Dess,J.C.Martin,有机化学期刊48(1983)4155-4156)。若氧化反应按上述的Dess-Martin方法实行，则式Ⅷ氨基醛可按上述文献中说明的方法或按与此类似的方法制备。例如作为式Ⅷ醛的前体，伯醇可在偶极的一种对质子有惰性的溶剂中、例如在卤代的低级烷烃如二氯甲烷中，用稍微过量的三乙酰氧基-periodinans，例如在摩尔比为1.2∶1至约1.4∶1基于加入的Ⅷ式化合物的量计下进行反应。反应可在-20℃至室温，优选在0℃进行。
与Ⅷ式的醛相对应的伯醇是已知的或可通过原本已知的方法从已知的前体化合物制备。例如伯醇可用原本已知的还原方法、例如通过用络合的碱金属氢化物如氢化锂铝从相应的游离氨基羧酸前体化合物的还原来制备。氨基羧酸是特别适用的，它已经以异构体纯的形式例如以对映异构体纯的形式存在，如原本已知的自然界存在的20个蛋白类α-氨基酸。同样可以用在商业上可得到的，例如从剑桥ChiroTech公司(目录“The chirochemTMcollection,Series I,FMOCunnatural amino acid for medicinal and combinatorial chemists”，SCRIP号2311/20.02,1998,15页)可得到的非天然异构体纯的α-氨基酸。为制备其中n=1的式Ⅰ化合物，可以适当的原本已知的异构体纯的β-氨基酸作原料，(例如从Nohira等人，日本化学协会公报43(1970)2230页往后获知的)。此外本发明适用的异构体纯的β-氨基酸也可从异构体纯的α-氨基酸通过同系化例如根据Arndt-Eistert按照D.seebach等人的方法、通过同系化制备(D.Seebach等人HelueticaChimicca Acta(=HCA)79(1996)913-941；2043页往后，和合成通讯(1997)437页往后)。α-手性的β-氨基酸-其中R5具有与氢不同的其它意义，可用原本已知的方法例如按D.Seebach的方法(见Seebach等人合成通讯(1997)437页往后)用氯代甲基酰胺通过手性的钖唑烷酮的不对称烷基化得到，或也可用其它已知方法得到。
可按原本已知的方法将所需的保护基R13引入Ⅷ式的化合物或其上述的前体化合物。
在方法步骤a)中，式Ⅷ的手性氨基醛与由式Ⅱ的2-烯基硫酰亚胺(2-Abkenylsulfoximid)通过脱质子化和转金属化形成的在Ⅸ式的乙烯基硫酰亚胺的手性的立体中间产物之间的反应，生成二个新的立体碳原子。这新的立体碳原子是Ⅸ式化合物中的C-3和C-4原子。在C-4上的取代基R4和在C-3上的取代基OM2(OR12)3在式Ⅸ的乙烯基硫酰亚胺的形成中按本发明的方法一般具有至少95％的高选择性相互采取“反取向”。在新生成的手性中心C-3和C-4的绝对空间构型当反应时各通过在式Ⅱ化合物的硫原子上的绝对空间构型按照区域-和非立体受控的反应进行控制。若硫原子在Ⅱ式化合物中具有R-空间构型，则在式Ⅷ的醛的前手性羰基从Si一侧被攻击。若与此相反，在式Ⅱ化合物中的硫原子具有S-空间构型，则在式Ⅷ醛中的前手性羰基从Re一侧被攻击。通过这种方法确定的式Ⅸ化合物的绝对空间构型也确定了式Ⅰa,Ⅰb和Ⅰc化合物在相应的手性中心作为“顺式”-取向的立体化学特性。在式Ⅷ氨基醛中的手性碳原子的绝对空间构型对在式Ⅸ化合物的碳原子C-3和C-4的立体化学几乎没有影响。
将式Ⅸ化合物用一种对于保护基R3的裂解适用的试剂在方法步骤b)进行处理，以获得Ⅹa式化合物，这可直接在方法步骤a)结束后、在原位用原本已知的方法实行，而不必要将式Ⅸ化合物分离。反应可在上面指明的溶剂中和上面指明的温度即在-100℃和-50℃之间、优选在-78℃进行。碱稳定的保护基例如可用原本已知的、在反应混合物中可溶解的非亲核或弱亲核的有机碱裂解。若FMOC-基团用作氨基保护基R13，则哌啶优选作为碱用于它的裂解。通常碱是以超化学计量的量加入，例如摩尔比约为5∶1至约15∶1，优选约10∶1，基于从式Ⅱ化合物生成的式Ⅸ化合物的加入量计。在完成碱的加料后，开始在0℃、以后在室温下熔化，反应混合物可用一般方法处理，其中必要时将生成的副产物用原本已知的方法例如可通过结晶和/或色谱法予以分离。
通过Ⅸ式化合物的氨基保护基R13的裂解、优选通过它的碱诱导裂解，可在式Ⅹa化合物中引入闭环反应。特别是对其中R4不代表氢的式Ⅸ化合物，成环反应是以这种方式进行，即在生成的式Ⅹa化合物第5-位的磺酰亚氨基在生成的环骨架的第3-位上对于羟基是占据“反式”位置。
在生成的含一个仲环氮原子的氮杂环中，接着此氮原子可用原本已知的方法与一化合物-该化合物含有与仲胺反应适当的基团-继续反应。例如氮原子与一原本已知的羧酸进行反应，形成肽键。同样，上述氮原子也可用原本已知的方法例如通过与烷基卤化物如苯基低级烷基卤化物例如苄基氯进行烷基化。按此上述的方法或用其它原本已知的方法，氮原子也可用一普通的氨基保护基、优选用一个碱稳定的保护基进行封闭。具有优点的是，在式Ⅹa化合物中的环氮原子用一碱稳定的保护基封闭，如要制备Ⅰb式化合物的话。能形成氨基甲酸酯的保护基优选用作碱稳定的保护基，特别是叔丁基氧代羰基-保护基(=BOC)。
从式Ⅹa的化合物中，必要时也可用原本已知的方法有选择地再裂解掉存在的保护基。特别有利的是，由式Ⅹa化合物必要时按方法步骤b)使还存在的甲硅烷基保护基R11在与一个适用于磺酰亚氨基烷基键的还原性裂解的试剂反应之前，在方法步骤Ca)用原本已知的方法裂解，若在方法步骤b)甲硅烷基保护基的裂解不是自发发生的。作为甲硅烷基保护基的例子，该保护基在方法步骤b)中通常是自发地裂解，它无需作附加处理，它称为三甲基甲硅烷基(=TMS)。
式Ⅹa化合物或由Ⅹa式化合物通过保护基的裂解得到的化合物是具有有用性能的新化合物和例如可作为制备式Ⅰ化合物的中间产物用。(2S,3R,4R,5R,5S)-2-苄基-3-羟基-5-(N-[(S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-4-甲基苯基磺酰亚氨基甲基)-4-甲基-1-(4-甲基苯基磺基)吡咯烷在互联网公开发表中已获知，网址为“www iucr,ac,uk”，见由M.Bolte,Acta结晶学部分C，电子化公开的文献QA0019[=(IUCr)-Acta C文献QA0019]。但在上面指明的公开发表中没有陈述此化合物的制备方法。
在得到的式Ⅹa化合物中磺酰亚氨基-烷基键的还原性裂解、或在一种由式Ⅹa化合物通过上述在环氮原子上、在制备式Ⅰb化合物的方法步骤Ca)中反应得到的化合物中的磺酰亚氨基-烷基键的还原性裂解，可在前面对式Ⅱ化合物与式Ⅶ化合物的反应给定的极性或弱极性溶剂中、或在这种溶剂的混合物中进行。优选采用四氢呋喃。该反应可在-20℃至室温之间，优选在0℃进行。例如还原剂阮内镍，萘化锂(Lithiumnaphthalenid)或碘化钐(Ⅱ)适用作磺酰亚氨基-烷基键裂解的试剂。优选可采用碘化钐(Ⅱ)。
若用碘化钐(Ⅱ)进行脱硫，可用原本已知的方法就地由钐和二碘甲烷产生碘化钐(Ⅱ)。通常碘化钐(Ⅱ)采用超化学计量的量，例如摩尔比约为3∶1至约7∶1，基于加入的式Ⅹa化合物的量计。为反应的进行，在由式Ⅹa化合物和碘化钐(Ⅱ)组成的混合物中加入适量的质子源，如在采用的溶剂中适量的、可溶的质子性化合物。作为质子源例如可采用低级醇如甲醇。优选采用无水甲醇。适量的质子源例如总计在2和5当量之间，基于在式Ⅹa化合物中含的硫当量计。具有优点的是，在此可采用式Ⅹa化合物，其中仲环碳原子被氨基甲酸酯-保护基、优选BOC-保护基封闭。
在碱性诱导的还原性消除的条件下，在得到的式Ⅹa化合物中(其中R101不是氢)，磺酰亚氨基-烷基键的裂解、或在为制备Ⅰc式化合物的方法步骤Ca)中、在一种由式Ⅹa化合物通过上述的在环-氮原子上的反应得到的化合物中的磺酰亚氨基-烷基键的裂解，可在上面为式Ⅱ化合物与式Ⅶ化合物的反应指定的极性或弱极性溶剂中进行，或也可在一种部分卤代的低级烷基-溶剂如二氯甲烷中进行。优选采用二氯甲烷。非亲核有机碱如双环咪，例如1,5-二氮杂环[4.3.0]-5-酮(=DBN)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)适用作为通过β-消除来使磺酰亚氨基-烷基键裂解的碱。优选可用DBU。反应可这样进行，以上指定的式Ⅹa化合物的磺酰亚氨基-基团用原本已知的方法进行亲电子活化。在此式Ⅹa化合物可在温度-25℃至-15℃之间与一适用于由磺酰基形成好的离去基的化合物或与一种低级烷基氧韨盐-四氟硼酸盐如以“Meerwein-盐”名称为大家所知的三甲基氧拔-四氟硼酸盐反应。通过攻击磺酰基可形成含好的离去基的试剂，例如是酯或磺酸的卤化物如甲烷磺酰氯，三氟甲烷磺酰氯，三氟甲烷磺酸甲酯(=Methyl-Triflat)或三氟甲烷磺酸-三甲基甲硅烷基酯(=TMS-Triflat)。优选可采用甲基-Triflat。通常将生成反应混合物在反应以后、在室温熔化，并随后得到上面提到的碱。
在得到的Ⅰa式化合物中，将在处理步骤b)中通过闭环生成式Ⅹa化合物时出现的、在第5-位的磺酰亚氨基取代基的和在第3-位的羟基的定位相对确定为相互“反式”-定位。式Ⅰ化合物-其中在第3-位的取代基YH可以表示羟基或氨基和/或其中在第3-位的取代基YH和在第5-位的取代基R1-CHR2-也可相互处于“顺式”-定位-需要时可从式Ⅰa化合物通过一次或多次进行的、在第3-位环碳原子上进行反转性的亲核取代反应而得到。这种亲核取代反应原本是已知的和例如可在Mitsunobu-反应的条件下进行(例如见Mitsunobu，合成1(1981)1-28)。
若例如这样的式Ⅰ化合物是所需的，其中YH代表羟基和其中在第3-位的取代基OH和在第5-位的取代基R1-CHR2-是相互处于“顺式”-定位，可以这样的方式适当地进行Mitsunobu-反应，即将式Ⅰa化合物-其中将也许还存在的羟基用保护基进行封闭-和三苯膦的溶液在一种于反应条件下呈惰性的有机溶剂如环状的或开链的低级烷基醚例如二乙醚或四氢呋喃；加入到二乙基偶氮二羧酸酯(=DEAD)和一种酸例如磷酸或羧酸如苯甲酸的溶液的受器中。反应可优选在室温下进行。用此方法得到的所需的式Ⅰ化合物的酯必要时随后还用原本已知的方法进行裂解，以得到在第3-位游离的羟基。
若需要这样的式Ⅰ化合物-其中Y代表NH和其中在第3-位的取代基氨基和在第5-位的R1-CHR2-基是相互处于“顺式”-定位，可适当地用以下方法进行Mitsunobu-反应，即将在上述惰性溶剂中的DEAD溶液加入一种由三苯膦、式Ⅰa化合物中-其中也许还存在的羟基用保护基封闭-和一种通过在脂肪基上的氨基来进行羟基的亲核取代时适用的试剂如邻苯二甲酰亚胺中组成的溶液的受器中。生成的中间产物，例如N-取代的邻苯二甲酰亚胺，然后可在亲质子溶剂如低级醇例如乙醇中、用一种使形成的式Ⅰ胺游离出来所适用的试剂如肼进行处理。
例如若这样的式Ⅰ化合物是所需的-其中Y代表NH和其中在第3-位的YH和在第5-位的R1-CHR2-相互处于“反式”-定位，可在前面指明的式Ⅰa化合物中、在得到羟基取代基的情况下首先进行上述的在第3-位的环碳原子的反转，且在此式Ⅰ的中间产物上还可在在第3-位的环碳原子的重新反转的情况下，使上述的羟基通过一个氨基进行取代。
得到的式Ⅰ化合物可用原本已知的方法从反应混合物中分离出来。也许保护基必要时可用原本已知的方法，必要时选择性地再进行裂解，且YH基需要时可用原本已知的保护基封闭。在环骨架的第1-位游离出的NH-基需要时可用上述的、能用于N-烷基化和能形成酰胺键的试剂反应，或用氨基保护基封闭。需要时含碱性氨基的式Ⅰ化合物也可用已知方法转化成酸加成的盐。作为酸适用的有例如无机酸如盐酸或硫酸，或有机酸如磺酸例如甲基磺酸或对-甲苯磺酸，或羧酸如醋酸，三氟醋酸，酒石酸或柠檬酸。
式Ⅰa,Ⅰb和Ⅰc的化合物是新的化合物，此化合物为制造手性催化剂以用于不对称合成、为制备生成活性的生物碱或紫菜碱以及为制备药理学上重要的化合物提供了有价值的原料。
式Ⅱ的原料化合物可用原本已知的方法制备。
例如通式Ⅱa的化合物-其中R101,R4,R10,R1101,和Ar意义同上， 可被制造，其中将通式Ⅲ化合物的立体异构体 其中Ar和R10意义同上-与通式Ⅳ的化合物进行反应， 其中R101和R4意义同上，M1代表一价的含一个碱金属或碱土金属和一个卤原子的基团，且将在此反应中可能会游离出的羟基用甲硅烷基保护基R1101封闭。
式Ⅲ的环状磺酰亚胺盐(Sulfonimidat)的立体异构体与敷金属的式Ⅳ烯烃生成异构体纯的式Ⅱ2-烯基硫酰亚胺的反应可在上面为式Ⅱ化合物与式Ⅶ化合物反应指定的极性或弱极性对质子呈惰性的溶剂中进行。可优选应用四氢呋喃。反应可如下实施，即反应物在温度为-100℃至-50℃、优选在-78℃、在上面指定的溶剂中混合，使生成的反应混合物在短时间、例如2至10分钟内在指定的温度下反应，接着使其在低于室温的升高的温度、例如在-20℃至0℃加热。必要时为使反应完全，在-20℃-0℃再继续搅拌一些时间。有利的是，式Ⅳ化合物可采用超化学计算量。例如1.5至2.5摩尔的式Ⅳ化合物可与1摩尔的式Ⅲ化合物反应。
在式Ⅲ的磺酰亚胺盐中，Ar优选表示4-甲基苯基(=对-甲苯基)。R10特别表示甲基，异丙基，异丁基或苯基，优选代表异丙基。
为达到所需Ⅰ式化合物的立体化学上受控制备，应采用异构体纯形式的式Ⅲ磺酰亚胺盐。在本发明范围内，异构体纯应理解为基本上是至少为95％纯的异构体过量(ee对映异构体过量，或de非立体异构体过量)。在本发明范围内指明的化学式“*”(小星)符号表明一个手性中心，它一般形成异构体纯的，或一般来源于以异构体纯采用的离析物。若非异构体纯例如采用外消旋的、制备式Ⅰ化合物的原料化合物，可根据按本发明的制备方法当然也可得到式Ⅰ化合物的异构体混合物。若采用式Ⅲ的磺酰亚胺盐，其中手性的硫原子和带有取代基R10的手性碳原子具有不同的绝对构型(即如果硫原子具有R-构型，则带有取代基R10的碳原子具有S-构型)，则能达到特别好立体化学纯度的式Ⅰ产品。特别优选应用(Rs)-4(R)-异丙基-2-对-甲苯基-4,5-二氢-[1,2λb,3]-氧杂噻唑-2-氧化物和(Ss)-(4R)-异丙基-2-对-甲苯基-4,5-二氢-[1,2λb,3]-氧杂噻唑-2-氧化物作为式Ⅲ化合物。标志Rs和Ss各表示在手性的硫原子上的绝对构型。式Ⅲ的磺酰亚胺盐例如从Reggelin等人，四面体通讯，(=TL)33(1992)6959-6962或从Regglin等人，TL36(1995)5885-5886中已知，且可按该文献中指明的或与此类似的方法制造异构体纯的这种磺酰亚胺盐。
在式Ⅳ敷金属化合物中，一价基团M1表示含一个碱金属优选锂，或一个碱土金属和附加一个卤原子的基团。镁优选作为碱土金属。作为卤素可采用氯，溴或碘。作为式Ⅳ的敷金属化合物，可用原本已知的敷锂的烯烃基-化合物或原本已知的有机镁的烯烃基化合物如烯烃基-格林那达试剂。
通常在式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应中生成的式Ⅱa化合物中可游离出的羟基用适当的甲硅烷基-保护基R1101封闭，以阻止所不希望的继续反应。作为在式Ⅱa化合物中的甲硅烷基保护基，R1101可优选采用三甲基甲硅烷基(=TMS)。
通式Ⅱb的化合物， 其中R101,R10,R1101和Ar与上述意义相同，a表示一个亚甲基或表示一个C2-C5-烷撑链，它必要时可一次或二次被低级烷基取代的C1-C2-烷撑链桥接，可以以下制造，其中将通式Ⅴ化合物的一种立体异构体， 其中R10，R1101和Ar意义同上，与一种对它的脱质子适用的碱进行脱质子化，脱质子化的式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应，其中a的意义同上， 将得到的中间产物依次用有可能裂解源于式Ⅵ化合物的羰基中氧原子的试剂和用上述对式Ⅴ化合物脱质子化适用的碱进行处理。
通过式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应制备式Ⅱb环烯基甲基-硫酰亚胺化合物的反应次序可以单釜反应顺序进行。Ⅴ式甲基硫酰亚胺的立体异构体与一种为其脱质子适用的碱的反应以及后续的反应步骤是已知的式Ⅴ脱质子了的化合物与式Ⅵ化合物的反应；得到的中间产物用一试剂处理，该试剂可能裂解来源于式Ⅵ化合物的羰基上氧原子；用前面指定的碱再进行处理(可按在Reggelin等人.,JACS118(1996)4765-4777中给定的或与此类似的方法进行)。Ar基以及在式Ⅴ化合物的取代基可具有前面为式Ⅲ化合物优选指定的意义。在式Ⅴ化合物中的甲硅烷基保护基R1101可优选采用叔丁基二甲基甲硅烷基(=TBS)。与前面对式Ⅲ化合物指定的优选的主体化学条件相似，作为式Ⅴ化合物可优选采用[Ss,N(1s)]-N-[1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代]甲基]-2-甲基丙基]-s-甲基-s(4-甲基-苯基)硫酰亚胺和[Rs,N(1R)]-N-[1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧代]甲基]-2-甲基丙基]-s-甲基-s-(4-甲基苯基)硫酰亚胺。例如敷锂的低级烷基化合物如正-丁基锂适用作为式Ⅴ化合物脱质子的碱。作为可能裂解来源于式Ⅵ化合物中羰基上的氧原子的试剂，前述通过攻击在式Ⅹa化合物上的磺酰基中氧原子以形成好的离去基时所提到的化合物是适用的，可优选采用TMS-Triflat。
式Ⅵ环状酮是已知的，例如可采用环戊酮；环己酮或诺蒎酮作为式Ⅵ化合物。若采用桥接的环状酮作为式Ⅵ化合物，其优点是则当桥接的烷撑链是连在两个中之一个对羰基是处于α-位的碳原子上时，是有利的。用此方法，反应产物总是在受控制的区域选择性下生成。
另一个获得式Ⅱb化合物的可能性是，使通式为Ⅻ的化合物， 其中a和Ph意见同上，与一种适用于使其敷锂而脱硒的试剂反应，且使生成的脱硒且敷锂了的中间产物与式Ⅲ化合物的主体导构体进行后续反应。
式Ⅻ的敷硒的化合物可用原本已知的方法由相应的烯丙基醇通过卤代和后续的还原性硒化得到。例如式Ⅻ化合物可按Reggelin等人在JACS118(1996)4765-4777中指定的或与此类似的方法得到。例如用于制备敷硒了的式Ⅻ化合物的烯丙基醇称为桃金娘烯醇(Myrtenol)。
可用原本已知的方法，通过式Ⅻ化合物与式Ⅲ化合物反应，制备式Ⅱb化合物，例如按Reggelin等人公开发表在，JACS 118(1996)4765-4777中的制备环烯基-硫酰亚胺化合物的方法，此处提及并入本文作为参考。
用本发明的变通方法可制备式Ⅱ化合物，其中R101不表示氢。在该方法中，其中R101代表氢的式Ⅱ化合物用适当的碱进行一次脱质子，接着通过与通式Ⅺ的化合物反应，进行烷基化，其中R103与R101R103-ZⅪ有给定的意义，但氢为例外，z代表可裂解的逸去基团(Fluch+gruppe)。例如敷锂的低级烷基化合物如正丁基锂可适用作上面指定的脱质子所需的碱。卤素、优选溴或氯可用作在式Ⅺ化合物中的可裂解的逸去基团z。反应可在对此反应类型常规的反应条件下进行。
下列实施例进一步解释本发明，但不用于限制其范围。
在实施例化合物中的环原子、特别是手性的碳原子的编号与在通式Ⅰ指定的环原子的编号是相关的。
为测定旋光纯度，将一部分得到的醛在乙醚/己烷中结晶以分离。加入手性的席夫试剂三-[3-(七氟代丙基-羟基甲撑)-d-樟脑酸根合(camphorato)]-镨(Ⅲ)[=Pr(hfc)3]测定对映异构体的过量量。通过对醛质子的偏离基线的信号进行积分，可测定对映异构体过量(ee)至多95％。B)将1.82g镁屑用约10ml二乙醚覆盖和通过加入500mg新蒸馏的巴豆基溴进行活化。在此受器中滴入10.0g巴豆基溴(二顺式/反式-1-溴-2-丁烯)在100ml二乙醚中的溶液(在0℃在氩气保护和隔潮下滴加入)。在添加完后形成的混合物还要加热30分钟至沸。这样生成的溴化巴豆基镁的乙醚溶液从未反应的镁中分离出来，不必进一步处理而在溶液中直接继续反应。
为测定上面制备的格氏-溶液的含量，将180mg(-)-薄荷醇与一刮勺尖的酚酞在3.0ml的四氢呋喃中冷却到0℃。通过将格氏-溶液加入此受器并将其滴定至颜色改变成红色和用称重差测定下面反应所需的格氏-溶液的量。由称量的、以mmol表示的薄荷醇的量和滴定至颜色改变所需的、以g表示的格氏-溶液的质量之商，得到格氏-溶液的含量，以mmol/g表示。C)在氩气保护下和在隔潮下，将46g前面得到的溴化巴豆基镁溶解在100ml二乙醚中的溶液滴加入冷却至-40℃的2.3g的(+)-(Rs)-4(R)-异丙基-2-对-甲苯基-4,5-二氢[1.2λ6,3]钖噻唑-2-氧化物在40ml四氢呋喃中的溶液中。在加完以后，在反应混合物在0℃加热之前，在给定的温度下再搅拌5分钟。在此温度继续搅拌45分钟，然后将50ml饱和氯化铵水溶液加入。将有机相分离，水相用乙醚萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥。随后将溶剂在减压下蒸发，残渣用硅胶柱进行色谱分析(洗脱剂开始是醋酸乙酯/正-己烷1∶3v/v，其组成连续改变至3∶1)。得到1.4g(Rs,1R)-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-s-(2-丁-烯基)-对-甲苯硫酰亚胺，呈无色油，IR(薄膜)=3440,1220,1115cm-1，旋光值[α]20D=+3.3°(C=0.5，在二氯甲烷中)。D)向冷却至0℃的1.4g上面得到的硫酰亚胺和0.7ml乙基二甲基胺在13ml二氯甲烷中的溶液中、在氩气保护下和隔潮下，滴入0.6ml氯代三甲基硅烷。在加完后，在0℃再继续搅拌15分钟。随后在室温使其熔化，在反应完全后将其反应混合物倒入由25ml乙醚和25g冰组成的混合物中。各用10ml乙醚萃取水相三次，将水相收集起来和用硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸发，留下的残渣用色谱法用硅胶柱(洗脱剂乙醚/正己烷1∶1v/v)提纯。可得到1.75g(+)-(Rs,1R)-N-[1-(三甲基-甲硅烷氧基甲基丙基)-2-甲基]-s-(2-丁烯基)-对-甲苯-硫酰亚胺，呈无色油，IR(薄膜)=1240,1080,840cm-1，旋光值[α]20D=+15.5°(C=1.0在二氯甲烷中)。E)将1.47g上面得到的TMS-保护的2-烯烃基硫酰亚胺在8ml甲苯中的溶液在-78℃冷却和在氩气保护和隔潮下，与2.75ml1.6摩尔的正丁基锂在正己烷的溶液混合。将反应混合物在指定的温度搅拌15分钟，随后在其中加入4.8ml1摩尔的氯代三(异丙氧基)钛在正己烷中的溶液。在-78℃再继续搅拌5分钟，在0℃熔化和在0℃再搅拌30分钟。随后将反应混合物再冷却到-78℃。在此受器中加入2.8g在前面A)得到的氨基醛在8ml四氢呋喃中的溶液。在-78℃再继续搅拌60分钟，加入4ml哌啶和使其在0℃加热。10小时后将此反应混合物倒入120ml的一种用12ml醋酸乙酯(=EE)覆盖的、强烈搅拌的饱和碳酸铵溶液中。将此混合物搅拌30分钟，随后进行相分离。有机相用10ml饱和氯化钠溶液洗涤，合并的水相用醋酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发去溶剂。留下的残渣用0.6g碳酸钾在10ml甲醇中的悬浮液吸收和将其搅拌60分钟。然后将未溶解的碳酸钾从中过滤掉，并将滤液冷却到4℃。将沉淀出的固体物进行过滤，用低于4℃的冷甲醇洗涤和在减压下蒸发滤液。将得到的残渣吸受在5ml的甲苯中并经硅胶过滤(洗脱剂开始是乙醚/己烷1∶3v/v，然后是醋酸乙酯)。极性的含吡咯烷的部分进行浓缩并吸受在4ml二氧六环中。在此受器中加入1.0g二-叔丁基二碳酸钠(=(BOC)2O)和0.7g碳酸氢钠在8ml水中的溶液，将此混合物搅拌10小时，在减压下蒸发去溶剂，将此留下的残渣分配在5ml水和10ml乙醚之间。水相用乙醚萃取3次，合并的有机相用硫酸钠干燥。在减压下重新蒸发去溶剂后，将得到的残渣在硅胶上用色谱法提纯(洗脱剂乙醚/己烷3∶1v/v)。得到1.0g(Rs 1′R,2S,3S,4S,5R)-N′-[(1-羟基甲基)-2-(甲基-丙基)]-s-4-羟基-3-甲基-2-(4-甲基苯基磺酰亚氨基甲基)-5-异丁基-N-叔丁氧基羰基-吡咯烷，为无色泡沫，旋光值[α]D20=-4°(C=0.1在二氯甲烷中)，IR(薄膜)=3419,1674,1256,1097cm-1。F)向冷却到0℃的1.67g钐在40ml四氢呋喃中的悬浮液中滴入总共2.4g二碘代甲烷。反应混合物在室温下熔化之前，加完后在0℃搅拌15分钟。在室温再继续搅拌60分钟，然后将前面得到的1.0g2-磺酰亚氨基甲基化合物在1.2ml甲醇和2.5ml四氢呋喃中的混合物中加入其中。将反应混合物搅拌4小时，随后掺入110ml饱和的氯化铵水溶液。在第一次相分离后，用0.5N的盐酸水溶液滴入水相，直至水相变清晰为止。将水相用乙醚萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸发出去。留下的残渣在硅胶上的色谱分析(洗脱剂乙醚/正己烷3∶1v/v)提供0.5g标题化合物，呈无色固体，熔点=97℃，旋光值[α]20D=+66°(C=1.0在二氯甲烷中)。
将205mg(+)-(2S,3R,4R,5S)-3-羟基-5-甲基-2-苯基-1-氮杂-(N-叔丁氧基羰基)-二环(3.3.0)辛烷(制备见实施例3)在氩气保护下和隔潮下溶解在如下组成的混合物中、1.61ml的4.0摩尔氯代三甲基甲硅烷在二氯甲烷中的溶液和4.84ml的4.0摩尔苯酚在二氯甲烷中的溶液，将该添加后的混合物在室温下搅拌20分钟，随后倒在10ml10％苛性钠水溶液中，分离出有机相，水相各用5ml二氯甲烷洗两次和用5ml乙醚萃取一次，合并的有机相用硫酸镁干燥。在减压下蒸发去溶剂，残渣用硅胶提纯(洗脱剂醋酸酯/正己烷10∶1v/v)，得到113g结晶的标题化合物，熔点=84.5℃，旋光值[α]20D=-46.4°(C=1.04，在二氯甲烷中)。
权利要求
1．用立体化学法受控制备通式Ⅰ的化合物及其酸加成盐的方法 其中n表示0或1，R1表示氢，C1-C6-烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基、低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基-C1-6-烷基，R2表示氢，或R1和R2共同表示一个双键连接的亚甲基，它可被C1-5-烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基C1-5-烷基取代，R3表示氢，R4表示氢，低级烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，或R3和R4共同表示一个C2-烷撑链或必要时含1至3个双键的C3 -6-烷撑链，它必要时可一次或两次被低级烷基取代的C1-2-烷撑链桥接，R5表示氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或在苯环上必要时一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，或表示苯基低级烷氧基，和R6表示氢，和R7表示氢，和R8表示氢，氰基，必要时酯化的羧基，必要时在氮上一次或二次取代的羰基氨基，必要时表示一个一重或多重不饱和的、带有3-10个环碳原子的单环或双环的环体系，它的环碳原子能一次或多次被氮，氧和/或硫置换，且该环体系能一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，羟基，卤素或被低级烷撑链取代，此烷撑链与在环体系中相邻碳原子相连的二个氧原子相连接，或必要时表示含一个或多个双键的直链或支链C1-12-烷基，该烷基一次或多次被卤原子，羟基，低级烷氧基，必要时酯化的羧基，氰基，硫醇基，低级烷硫基，氨基，低级烷基氨基取代，必要时在氮上有一次或二次取代的羰基氨基，必要时表示一个带有3-10个环碳原子的一重或多重不饱和的单环或双环的环体系，它的环碳原子可一次或多次被氮，氧和/或硫置换，且该环体系可一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，羟基，卤素或低级烷撑链取代，此烷撑链连接在两个与环体系的相邻碳原子相连接的氧原子上，或R5和R8也可共同与它们所结合其上的碳原子相连，形成一个必要时含有1至3个双键的、带有5至10个环碳原子的单环或双环的环体系，该环体系未带有取代基R5和R8的碳原子可一次或多次被硫，氧和/或氮置换，该环体系必要时可一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素取代，或被低级烷撑链取代，此烷撑链连接在两个与环体系相邻的碳原子相连的氧原子上，或R6和R7也可共同形成一个键，和R5和R8也可与它们结合其上的碳原子共同形成一个芳族的C6- 环体系，该体系与2-4个另外的碳原子稠合(anellieren)成一个总共含8-10个环碳原子的、带有总共3-5个双键的双环体系，其中未带有取代基R5或R8的此C6-10-环体系的碳原子可一次或多次被硫，氧和/或氮置换，且其中此C6-10-环体系必要时一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素取代或被低级烷链取代，此链连接在2个与环体系的相邻碳原子相连的氧原子上，R9表示氢，低级烷基，必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基或氨基保护基团，或R8和R9也可共同形成一个C3-4-烷撑链，和Y表示氧或NH，其中必要时使在式Ⅰ化合物中存在的活性基团用适当的保护基封闭，其特征在于，a)使通式Ⅱ的化合物 其中R3和R4有上述意义，R101与上述R1有相同意义、但必要时取代的甲撑基为例外，Ar必要时表示一次或多次被低级烷基取代的苯基，R10表示低级烷基或必要时在苯基环上一次被低级烷基或被带有适当的保护基保护的羟基取代的苯基，或必要时在苯环上一次被低级烷基取代的苯基低级烷基，R1101是甲硅烷基-保护基团，相继用适用于脱质子的碱，一个通式为Ⅶ的金属有机试剂XM2(OR12)3Ⅶ其中X是卤素，M2是四价的过渡金属和R12是低级烷基，苯基或苯基低级烷基，和一种通式Ⅷ化合物的立体异构体进行反应，生成通式Ⅸ化合物的立体异构体，Ⅷ通式如下 其中R5,R6,R7和n与上述意义相同，R801与R8意义相同，其中可能存在的活性基团必要时用碱稳定的保护基封闭，R901是氢或与R801共同成为C3-4-烷撑链和R13是一个氨基保护基，在其分解中留下一个亲核子氮，式Ⅸ如下 其中R101,R3、R4、R5、R6、R7、R801,R901,R10,R1101,R12,R13,n,Ar和M2意义如上述，b)将得到的通式为Ⅸ的化合物通过用适用于除去R13基的试剂处理，转化成通式为Ⅹa的化合物， 其中R101,R3,R4,R5,R6,R7,R801,R901,R10和Ar与上述意义同样，R11是氢或甲硅烷基保护基团和，若R901是氢，在形成通式Ⅹa化合物的环骨架中的氮原子用对碱稳定的保护基团封闭，必要时将仍存在的甲硅烷基-保护基R11裂解，c)为制备通式Ⅰa化合物 其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R801和n的意义同上，R902是碱稳定的保护基团或与R801共同表示一个C3-4-烷撑链，Ca)使得到的通式Ⅹa化合物或通过甲硅烷基R11的裂解生成的化合物与一种适用于磺酰亚氨基-烷基键还原性裂解的试剂反应，以获得通式Ⅰb化合物， 其中R101,R3,R4,R5,R6,R7,R801,R902和n的意义与上述相同，Cb)在得到的式Ⅹa的化合物-其中R101不代表氢-中，使磺酰亚氨基-烷基键在进行碱诱导的消去的条件下、在磺酰亚氨基-单元的亲电子活化后裂解，以得到通式Ⅰc化合物， 其中R3,R4,R5,R6,R7,R801,R902和n意义同上，R102代表C1-5-烷基或代表必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基和低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，它的低级烷撑链可含1至5个碳原子，和使得到的Ⅰa式化合物必要时一次或多次通过反应--每次在Ⅰa式化合物的第-3位发生环碳原子的构形反转，与一种适用于在第-3位重新产生OH基或产生NH2-基的亲核试剂进行反应，和/或需要时使可能存在于式Ⅰa化合物的保护基重新裂解，和必要时使在环骨架的第-1位游离出来的氨基与能进行N-烷基化或能形成酰胺键的试剂反应，或用一种氨基保护基团进行封闭，以得到式Ⅰ化合物，和必要时使游离的式Ⅰ化合物转化成酸加成盐，或使式Ⅰ化合物的酸加成盐转化成游离的式Ⅰ化合物。
2．按权利要求1的制备根据权利要求1的通式Ⅰa化合物的方法，其中在环状骨架第5-位的R1R2CH-基和在环状骨架第-5位的羟基各相互处于反位，且其中在环骨架第-4位的取代基R4和在环骨架第-3位的羟基各互相处于顺位，需要时随后使通式Ⅰa化合物中存在的保护基R901和/或R902发生裂解。
3．按权利要求2的制备按权利要求1的通式Ⅰb化合物的方法。
4．按上述权利要求之一的方法，其中作为在式Ⅷ化合物中的氨基保护基R13，采用碱稳定的保护基，且其中作为在方法步骤b)中去除保护基R13的试剂，采用一种碱。
5．按权利要求4的方法，其中碱稳定的保护基是芴-9-基-甲氧基羰基。
6．权利要求5的方法，其中用哌啶作为碱。
7．按权利要求1的方法，其中至少在方法步骤a)中用甲苯作溶剂。
8．按权利要求1的方法，其中在方法步骤Ca)中用碘化钐(Ⅱ)作为使通式Ⅹa化合物中的磺酰亚氨基-烷基键作还原性裂解的试剂。
9．按权利要求1的方法，其中通式Ⅰ,Ⅰa,Ⅰb,Ⅰc,Ⅱ,Ⅸ和Ⅹa化合物中的R4不是氢。
10．按权利要求1的方法，其中用叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基作为甲硅烷基保护基R1101。
11．按权利要求1中定义的通式Ⅰa化合物，其中在环骨架第-5位的R1R2CH-基和在环骨架第-3位的羟基各相互处于反位，且其中在环骨架第-4位的取代基R4和在环骨架第-3位的羟基各互相处于顺位，以及通过使式Ⅰa化合物中必要时含有的保护基R801或氨基保护基R902的裂解得到的游离化合物。
12．按权利要求11的通式Ⅰb化合物，式Ⅰb化合物是按权利要求1定义的。
13．按权利要求11或12的化合物，其中R4不表示氢。
14．按权利要求13的化合物，它们具有至少95％的异构体过量。
15．按权利要求11至14之一的化合物，其中R801表示氢，低级烷基，苯基，苯基低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或R6和R7共同形成一个键，R5和R801与它们在其上连接的碳原子共同形成一个芳族C6-环体系，或其中R801与R901共同形成一个C3-4-烷撑链。
16．按权利要求11的化合物，其中R1和R2各表示氢或共同表示甲撑基。
17．按权利要求12的通式Ⅰb化合物，其中R101代表氢。
18．按权利要求1的通式Ⅹa化合物，以及通过除去式Ⅹa化合物中必要时存在的保护基而得到的式Ⅹa游离胺化合物和其酸加成盐，其中环骨架第-5位的含硫取代基和在环骨架第-3位的羟基互相处于反位，且其中在环骨架第-4位的取代基R4和在环骨架第-3位的羟基各相互处于顺位。
19．按权利要求18的通式Ⅹa化合物，它在环骨架上含有一个仲氮原子，此仲氮原子是用叔丁氧基羰基-保护基保护的。
20．按权利要求18的通式Ⅹa化合物，其中R901表示氢或与R801共同形成一个C3-4-烷撑链。
21．碘化钐(Ⅱ)在使按权利要求1的通式Ⅹa烷基-磺酰亚氨基-化合物的还原性脱硫中的应用。
22．(Rs)-4(S)-异丙基-2-对-甲苯基-4,5-二氢[1,2λ6,3]钖噻唑-2-氧化物、(Ss)-4(S)-异丙基-2-对-甲苯基-4,5-二氢[1,2λ6,3]钖噻唑-2-氧化物、(Rs)-4(R)-异丙基-2-对-甲苯基-4,5-二氢[1,2λ6,3]钖噻唑-2-氧化物和(Ss)-4(R)-异丙基-2-对-甲苯基-4,5-二氢[1,2λ6,3]钖噻唑-2-氧化物在立体化学法受控制备氮杂环化合物的方法中的应用。
23．[Ss,N(1S)]-N-[1-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧代]甲基-2-甲基丙基]-S-甲基-S-[4-甲基苯基]-硫酰亚胺和[Rs,N(1R)]-N-[1-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]-氧代]甲基]-2-甲基丙基]-S-甲基-S-(4-甲基苯基)-硫酰亚胺在立体化学法受控制备氮杂环化合物的方法中的应用。
全文摘要
本发明叙述了立体化学法受控制备通式(Ⅰ)化合物的方法,式中取代基具有说明书中指明的意义,以及叙述了此方法的中间产物和新的氮杂环化合物。
文档编号C07D221/22GK1299345SQ99805744
公开日2001年6月13日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月13日
发明者M·雷格林, T·海因里希, B·琼科, J·安特尔, U·普雷斯乔夫 申请人:索尔瓦药物有限公司