芳基醚的制备方法

专利名称：芳基醚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备某些用作抗抑郁剂的芳基醚的改进的方法。本发明还涉及用于该方法中的中间体以及制备这些中间体的方法。
据称这些化合物具有抗抑郁剂活性。
特别地，USP 4229449公开下述化合物2-[α-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉 以及它的药用盐，它们具有抗抑郁性能。该化合物也称为Reboxetine。
如在图4中所说明的，USP 5068433(1991.11.26授权)以及相关的USP 5391735(1995.2.21授权)中公开了制备通式VIb的化合物的单一非对映体的方法和适用的中间体 其中R为C1～C6烷氧基或三卤代甲基。据称这些非对映体是制备通式A的化合物，包括Reboxetine的有用中间体。然而，公开在这些专利及USP 4229449中的方法，其效率不高，当以工业规模进行时，通式A化合物的总收率较低。此外，这些方法需要使用昂贵的试剂并需要很长的生产时间。因此用这些专利中公开的方法以工业规模制备通式A的化合物是不经济的。
因此现在需要一种制备通式(A)化合物，以及制备适用于制备通式(A)化合物的中间体的改进方法。理想地，改进的方法与现有方法相比，应当使用价格低廉的试剂、反应进行的速度更快、或者提供改进的中间体或总收率。这些改进将易于使通式(A)化合物的生产工业规模化。
发明概述如图2所说明的，本发明提供一种通式VIIa的胺化合物的制备方法， 该方法包括a)使任选地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式Ia的中间体环氧化物 b)使该环氧化物与任选地取代的酚反应，得到通式IIa的二醇 c)使该二醇与甲硅烷基化试剂反应，得到通式IIIa的醇 其中P为甲硅烷基连接的基团；d)使通式IIIa的醇与磺酸的活性衍生物反应，得到通式IVa的化合物 其中Ra为磺酸的残基；e)从通式IVa的化合物中除去P，得到通式Va的醇 f)置换磺酰氧基，得到通式VIa的环氧化物 以及g)使该环氧化物与氨反应，得到通式VIIa的化合物。
如图3所说明的，本发明还提供一种方法，进一步包括下述步骤h)使通式VIIa的化合物 与通式为HOOCCH2L的羧酸或其活性衍生物反应，其中L为离去基团，得到通式VIIIa的酰胺 i)使通式VIIIa的化合物反应，得到通式IXa的化合物 以及j)还原通式IXa的化合物，得到相应的下述通式的化合物 本发明还提供如这里所公开的新的中间体(例如通式III-V和IIIa-Va的化合物)，以及合成它们的方法。发明详述除非另加说明，使用下述定义卤素为氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、链烯基、炔基等指直链和支链基团；但涉及单个基团如“丙基”仅包括直链基团，支链异构体如“异丙基”有具体指出。芳基是指苯基或邻位稠合的具有约9～10个环原子的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香性的。“工业规模”是指足以分配给大量消费者的千克量级，例如至少约10千克，约100千克，或者约1000千克物料。
本领域技术人员应当理解，可以存在具有手性中心的、这里公开的通式(A)的化合物及中间体，并可以以光学活性和外消旋体的形式分离。一些化合物会具有多形性。应当理解的是，本发明包括任何外消旋体、光学活性、多形态或立体异构体形式，或其混合物，如何制备光学活性形式(例如由重结晶技术解析外消旋形式，通过光学活性原料合成，通过手性合成，或者用手性固定相通过色谱法分离)在本领域是公知的。
本发明的方法可制备这里公开的通式A化合物的单一非对映体和中间体的混合物。应当理解的是，可使用本领域公知的技术将其分离成相应的对映体。因此，本发明还提供制备这里公开的通式(A)化合物的单一对映体以及任何中间体化合物的单一对映体的方法。优选的化合物的立体化学对应于Reboxetine的立体化学。
下面所列的基团、取代基和范围的具体和优选值，仅仅是为了具体说明；它们不排除其它的确定值或在基团和取代基所定义范围内的其它值。
具体地，n为1。
具体地，n1为1。
具体地，R为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷氧基、硝基或NR5R6。
具体地，n为2且两个相邻的R基团形成亚甲二氧基团。
具体地，R1为氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷氧基、硝基或NR5R6。
具体地，n1为2且两个相邻的R1基团形成亚甲二氧基团。
具体地，每一R5和R6为氢。
具体地，R2为氢、甲基、乙基、苯基、苄基或苯乙基。
具体地，每一R3和R4为氢。
具体地，至少一个R3和R4为任选地取代的C1～C6烷基、C2～C4链烯基，C2～C4炔基，任选地取代的芳基-C1～C4烷基，任选地取代的C3～C7环烷基，或者R3和R4和与它们相连的氮原子形成吗啉代、哌啶子基、N-吡咯烷基、N-甲基-哌嗪基或N-苯基哌嗪基。
具体地，R2和R4一起形成-CH2-CH2-基团；且R3为氢。
具体地，任何情况下当基团可被“一个或多个”基团取代时，该基团可被至少1、2或3个基团取代。
优选的化合物中，n为1且R为2-甲氧基或2-乙氧基。
另一组优选的化合物中，n1为1且R1为氢或卤素。
USP 4229449、5068433和5391735中公开了这里描述的取代基和基团的一些具体和优选值的实例。应当理解的是，这些具体和优选的值也是这里所描述的相应取代基和基团的具体和优选值。例如，USP4229449包括了下述取代基和基团的描述a)烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以是直链或支链的；b)当一个或多个R和R1基团为取代的C1～C6烷基时，优选C1～C6烷基被一个或多个选自羟基、C1～C6烷氧基、-NR5R6或-C(＝O)NR5R6的取代基所取代；c)芳基优选为苯基；d)当一个或多个R3和R4基团为取代的C1～C6烷基时，优选C1～C6烷基被一个或多个选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基、-NR5R6或-C(＝0)NR5R6的取代基所取代；同样的取代基也可以存在于取代的C1～C12烷基上；e)取代的芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基和芳基-C1～C6烷氧基优选地是其中芳基被一个或多个C1～C6烷基、卤素、卤代C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基和-NR5R6取代的芳基-C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基和芳基-C1～C6烷氧基；f)取代的C3～C7环烷基为被一个或多个优选选自C1～C6烷基、卤素、卤代C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基和-NR5R6的取代基取代的C3～C7环烷基；g)C1～C6烷基优选为甲基、乙基或异丙基；
h)C1～C12烷基优选为甲基、乙基、异丙基或辛基；i)C2～C4链烯基优选为乙烯基或烯丙基；C2～C4炔基优选为炔丙基；j)卤代-C1～C6烷基优选为三卤-C1～C6烷基，特别是三氟甲基；k)C1～C6烷氧基优选为甲氧基或乙氧基；l)芳基-C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基优选为苄基或苯乙基；m)芳基-C1～C6烷氧基优选为苄氧基；n)在-NR5R6基团中，R5和R6优选独立地为氢或C1～C3烷基；特别是甲基、乙基或异丙基；o)C3～C7环烷基优选为环丙基、环戊基或环己基；p)当R3和R4和与其连接的氮原子形成取代的杂单环基团时，取代基优选为C1～C6烷基或芳基，特别是甲基或苯基；优选的杂单环基团为吗啉代、哌啶子基、N-吡咯烷基、N-甲基-哌嗪基和N-苯基-哌嗪基；以及q)当两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团形成-O-CH2-O-基团时，它优选为3，4-亚甲二氧基；USP 4229449还公开了通式(A)的化合物可以以药用盐的形式给药，包括与无机酸的盐，无机酸例如为盐酸、氢溴酸和硫酸；以及与有机酸的盐，有机酸例如为柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、富马酸、苹果酸、马来酸和扁桃酸。公开的优选的盐为与胺基团-NR3R4形成的酸盐(例如盐酸或甲磺酸盐)。因此，本发明生产通式(A)化合物的方法任选地还可进一步包括制备通式(A)化合物的盐。可使用本领域公知的标准方法获得药用盐。
任选取代的通式如下的反式-肉桂醇的环氧化， 得到通式Ia的环氧化物的反应，可方便地通过使用适宜的环氧化试剂来进行，环氧化试剂例如为五氧化二钒和过氧化氢，二乙酰丙酮钒和叔丁基过氧化氢，或者过氧酸如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、过三氟乙酸或单或二-过氧邻苯二甲酸。该反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、卤代烃、直链或支链醚、羧酸或酯类溶剂中进行。具体的溶剂包括苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、二噁烷、乙酸和乙酸乙酯。该反应优选在二氯甲烷或乙酸乙酯中进行。更优选在二氯甲烷中进行。反应可在从反应混合物的凝固点至回流温度之间的任何适宜温度下进行。优选反应在约O～约50℃下进行，更优选约5～约25℃。
USP 5068433和相关的USP 5391735指出，可用适宜的氧化剂如五氧化二钒和过氧化氢，或者过氧酸如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过乙酸、单或二-过氧邻苯二甲酸、或过氧三氟乙酸，从反式肉桂醇制备通式Ib的环氧化物。在实施例1中，这些专利具体说明了用间氯过苯甲酸对反式肉桂醇进行氧化，制备通式Ib的环氧化物。P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399也报导了用间氯过苯甲酸氧化反式肉桂醇。
以工业规模使用间氯过苯甲酸是很昂贵的。因此，对于工业规模生产通式(A)化合物来说，将优选不同的环氧化试剂。对于单-过氧邻苯二甲酸的研究显示，可用该试剂以工业规模制备环氧化物Ib。然而，从邻苯二甲酸酐和过氧化氢制备单-过氧邻苯二甲酸是很耗时的。此外，用单-过氧邻苯二甲酸进行的环氧化反应生成大量的固体邻苯二甲酸副产物，这些副产物必须从产物混合物中滤去。这一过滤步骤是耗时的，且生成大量含水的固体废物。因此，间氯过苯甲酸和单-过氧邻苯二甲酸不能理想地适用于工业规模的反式肉桂醇的环氧化。
已经发现肉桂醇的环氧化可方便地用过乙酸工业规模地进行。过乙酸价格较便宜且为液体，它比为固体的间氯过苯甲酸更易于大规模处理。此外，由于不需要制备单-过氧邻苯二甲酸，使用过乙酸可减少制备环氧化物Ib所需的时间；与用单-过氧邻苯二甲酸的反应相比，过乙酸还大大减少了由环氧化反应生成的含水的固体废物的量。
据此，本发明提供一种通式Ia的环氧化物的制备方法， 该方法包括用过乙酸氧化相应的任选取代的反式肉桂醇。环氧化物Ia在强酸作用下非常容易分解。商品过乙酸用硫酸稳定。因此，过乙酸应当在使用前用适宜的碱(例如乙酸钠或乙酸钾)处理；或者可使反应在适宜的固体碱(例如碳酸钠或碳酸钾)存在下方便地进行。优选地，该反应以工业规模进行。反应优选在二氯甲烷中并且在低于约30℃的温度下进行。
可通过使用适宜的碱，方便地进行通式Ia的环氧化物与任选取代的酚的反应制得通式IIa的二醇，适宜的碱例如为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液、氢化钠或氢化钾。该反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、卤代烃或直链或支链醚类溶剂中进行，这些溶剂例如为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚或二噁烷。反应可在从反应混合物的凝固点至回流温度之间的任何适宜温度下进行。反应优选在约0～约100℃下进行，更优选约20～约50℃。优选地，反应可在相转移条件下使用适宜的相转移催化剂(例如三丁基甲基氯化铵)进行，如在实施例2中所述的。
P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399报导了通过从异丙基醚中重结晶，分离通式II的化合物(

图1)。已经发现通过从甲基叔丁基醚(MTBE)中重结晶，可方便地分离通式II的化合物。MTBE价格相对便宜，且与异丁基醚相比不易于形成爆炸性的过氧化物。因此，可优选通过从MTBE中重结晶来分离通式II的化合物。
可使用任何适宜的甲硅烷基化试剂(例如一氯叔丁基二甲基甲硅烷、一氯三甲基甲硅烷、一氯叔丁基二苯基甲硅烷、一氯三乙基甲硅烷、一氯三异丙基甲硅烷、连同或不连同一氯三甲基甲硅烷的六甲基二硅烷基胺、或者一氯三苯基甲硅烷)，来保护通式IIa的二醇中的伯羟基，以形成通式IIIa的单保护的化合物，其中P为连接甲硅烷基的保护基团。该反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、酯类、卤代烃或直链或支链醚类溶剂中进行，这些溶剂例如为苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯或二噁烷。反应可在任何适宜的、可选择性保护伯醇而非仲醇的温度下进行，条件是该温度在反应混合物的凝固点之上。反应优选在低于-5℃的温度下进行。更优选地，反应在低于-10℃或低于-15℃的温度下进行。最优选地，反应在约-15～约-25℃下进行。其它适宜的甲硅烷基化试剂和反应条件在本领域是公知的，例如参见Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.的《有机合成中的保护基》(“Protecting Groups In OrganicSynthesis”)第二版，1991，纽约，John Wiley & sons，Inc.。
如图4所说明的，USP 5068433和5391735指出，通式IIb的二醇可被酯化，得到通式IIIb的化合物，其中R2为羧酸的残基。不幸的是，在这些专利中所公开的条件下，对二醇中的伯醇的保护选择性很低；同时形成了高达13％的仲醇的酯。在仲醇上的单对硝基苯甲酸酯的形成，直接导致通式VIb的胺的收率的降低。在仲醇上的单对硝基苯甲酸酯的形成，还生成不想要的通式VIb的胺的非对映体，它是胺产物中的污染物。此外，二对硝基苯甲酸酯的形成导致通式VIb的胺的收率降低，并得到在产物胺中作为污染物的二对硝基苯甲酸酯。由于存在这些不希望的污染物，需要对胺产物进行更进一步的提纯，这耗时且导致收率的额外降低。因此，USP 5068433和5391735中所公开的方法不能理想地适用于通式VIa的胺的工业规模生产。
现已出人意料地发现，可使用甲硅烷基保护基团来以高收率、选择性地保护通式IIb的二醇中的伯醇。特别地，发现可用三甲基甲硅烷基来选择性地保护伯醇。在与伯醇和仲醇的反应中，用一氯三甲基甲硅烷的反应几乎是完全选择性的，并且不形成二(三甲基甲硅烷基)醚。结果，与使用以前公知的方法所得到的收率相比，由本发明方法得到的胺VIIb的收率显著提高。此外，一氯三甲基甲硅烷价格较对-硝基苯甲酰氯便宜，更易于获得，并且更易于大规模处理，因为一氯三甲基甲硅烷是液体，对-硝基苯甲酰氯是固体。
在IIb与一氯三甲基甲硅烷的反应中几乎未见选择性的先后。三甲基甲硅烷基被大量地用于醇的衍生，主要是在分析应用中，此时希望的结果是彻底甲硅烷基化。在仲醇在不同环境下的反应中，已发现了相当的选择性(例如参见H.J.Schneider，R.Horning，LeibigsAnn.Chem.，1974，1864-1871和E.W.Yahkee等，J.Am.Chem.Soc.，1974，5865)。然而，有关伯醇和仲醇的反应的相对速率的信息却没有，且文献中也没有在仲醇存在下用一氯三甲基甲硅烷选择性保护伯醇的实例。有报导通过一氯三甲基甲硅烷催化的、用六甲基二硅烷基胺进行的、在仲醇存在下的伯醇的反应实例(J.Cossy，P.Pale，Tet.Lett.1987，6039-6040)，以及通过金属氯化物催化的、用六甲基二硅烷基胺进行的反应(H.Firouzabadi等，Syn.Comm.，1997，2709-2719)，其中最佳的选择性为85∶3∶12(伯∶仲∶二醚)。
可在低温下用甲硅烷基保护基团(优选一氯三甲基甲硅烷)来实现伯醇的选择性保护。现还确定，可通过下述来防止甲硅烷基保护基团的迁移1)在从通式IIa的化合物转变为通式Va的化合物的全过程中，使通式IIIa的受保护的化合物保持在低温下，以及2)在短时间内进行所需顺序的反应(例如小于约5小时，优选小于约4小时，约3小时，或者约2小时)。如在实施例6中所说明的，它的实现可方便地通过在一个反应器中进行从通式IIa的二醇向通式IIIa、IVa和Va的化合物的转化，而不用分离通式IIIa、IVa的中间体。
据此，本发明提供一种通式IIIa的化合物的制备方法， 其中P为连接甲硅烷基的基团；该方法包括使通式IIa的二醇与适宜的甲硅烷基化试剂反应。 优选地，P为三甲基甲硅烷基，甲硅烷基化试剂为一氯三甲基甲硅烷。优选的溶剂包括乙酸乙酯和二氯甲烷。
通式IIIa的醇与磺酸的活性衍生物得到通式IVa的化合物的反应，其中Ra为磺酸的残基，可使用任何适宜的磺酰化试剂来进行，适宜的磺酰化试剂例如为磺酰卤，特别是磺酰氯(例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、(C1～C6)烷基磺酰氯、或三氟甲基磺酰氯)。优选的磺酸的活性衍生物为甲磺酰氯。该反应可方便地在适宜的碱(例如三乙胺或吡啶)存在下进行。该反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、卤代烃、有机酯类、或直链或支链醚类溶剂中进行，这些溶剂例如为苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚或二噁烷。反应优选在乙酸乙酯中进行。反应可在高于反应混合物凝固点的任何温度下进行。优选地，反应在低于-5℃下进行。更优选地，反应在低于-10℃或低于-15℃的温度下进行。最优选地，反应在约-15～约-25℃下进行。其它适宜的磺酸的活性衍生物和反应条件在本领域是公知的，例如参见Jerry March的《高等有机化学》(“Advanced OrganicChemistry”)第四版，1992，纽约，John Wiley & sons，Inc.，352-356。
可使用任何适宜的催化剂，例如酸(如盐酸)或氟离子源(如四丁基氟化铵)，从通式IVa的化合物中除去甲硅烷基P，得到通式Va的醇。该反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、卤代烃、有机酯类、或直链或支链醚类溶剂中进行，这些溶剂例如为苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃或二噁烷。反应优选在乙酸乙酯中进行。反应可在高于反应混合物凝固点的任何温度下进行。优选地，反应在约-78～约100℃下进行。更优选地，反应在约-50～约50℃下进行。最优选地，反应在约-25～约25℃下进行。
可在任何适宜的碱，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，使通式Va的醇反应得到通式VIa的环氧化物。该反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、卤代烃、或直链或支链醚类溶剂中进行，这些溶剂例如为苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃或二噁烷。优选地，反应在甲苯和水的混合物中，在适宜的相转移催化剂(例如三丁基甲基氯化铵)存在下，于相转移条件下进行。反应可在高于反应混合物的凝固点且低于回流温度的任何温度下进行。优选地，反应在约-78～约100℃下进行。更优选地，反应在约-50～约50℃下进行。最优选地，反应在约15～约30℃下进行。
如图4所说明的，USP 5068433和5391735指出，在含水有机溶剂如二噁烷或二甲基甲酰胺中，通过用适宜的碱处理，可将通式IVb的化合物转化为通式Vb的环氧化物(参见其中的第4栏，第19～27行和实施例5)。P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399也公开了在二噁烷中通过用氢氧化钠处理，将通式IVb的具体化合物转化为相应的通式Vb的环氧化物(参见第1397页)。
当大规模进行时(大约165千克)，该反应较慢(18小时)，由于二噁烷的沸点较高且凝固点较高(mp 11.8℃)，因此除去它很困难。因此蒸馏可能需要1天或2天，在蒸馏过程中存在二噁烷凝固在设备中的危险，导致损坏冷凝器。此外，二噁烷为致癌物且有毒。
如图2所说明的，以及由下面的实施例6所显示的，现已发现，在相转移条件下，在甲苯和水的混合物中，可将通式Va的化合物转化为通式VIa的环氧化物。该反应可在约45分钟内大规模地进行，且甲苯可很容易地从产物混合物中除去。据此，本发明提供一种通式VIa的化合物的制备方法， 其中R、R1、n和n1如这里所定义；该方法包括在相转移条件下用适宜的碱处理相应的通式Va的化合物， 其中Ra为磺酸的残基。优选地，该反应在约0℃至约反应混合物的回流温度之间的温度范围内进行。更优选地，该反应在约15～约35℃下进行。
通式VIa的环氧化物与氨得到通式VIIa的胺的反应，可在任何适宜的氨源如氨水或氢氧化铵存在下进行。反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、卤代烃、脂族醇或直链或支链醚类溶剂中进行，这些溶剂例如为苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、二噁烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。优选地，如实施例7所述的，该反应用氢氧化铵作为氨源，在甲醇中进行。反应可在反应混合物的回流温度或低于回流温度的任何温度进行。优选地，反应在约-50～约100℃下进行。更优选地，反应在约0～约80℃下进行。最优选地，反应在约20～约50℃下进行。
可方便地用通式为HOOCCH2L的羧酸的活性衍生物，使通式VIIa的胺反应，得到相应的通式VIIIa的酰胺，其中L为适宜的离去基团。适宜的离去基团在本领域是公知的，包括卤化物(如溴、氯或碘化物)、磺酰酯(例如4-甲苯磺酰氧，甲基磺酰氧，三氟甲基磺酰氧，(C1～C6)烷基磺酰氧，或苯基磺酰氧，其中苯基可任选地被一个或多个独立地选自卤素、(C1～C6)烷基、硝基、(C1～C6)烷氧基、三氟甲基和氰基的取代基所取代)。优选的羧酸为氯代乙酰氯。
该反应可方便地在适宜的碱(例如三乙胺或吡啶)存在下进行。反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、卤代烃、有机酯、或直链或支链醚类溶剂中进行，这些溶剂例如为苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙醚、四氢呋喃或二噁烷。优选地，反应在碳酸二甲酯或二氯甲烷中进行。反应可在高于反应混合物的凝固点的任何温度下进行。优选地，反应在低于50℃下进行。更优选地，反应在低于25℃或低于15℃的温度下进行。最优选地，反应在约0～约10℃下进行。
可方便地在适宜的碱(例如氢化钠、氢化钾、或叔丁醇钾)存在下，使通式VIIIa的化合物反应，形成通式IXa的吗啉酮。反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、卤代烃、脂族醇或直链或支链醚类溶剂中进行，这些溶剂例如为苯、甲苯、二氯甲烷、乙醚、异丙醇、四氢呋喃或二噁烷。优选地，如实施例9所述，该反应用叔丁醇钾作为碱，在异丙醇中进行。反应可在反应混合物的凝固点之上、其回流温度或低于回流温度的任何温度下进行。优选地，反应在约-78～约100℃下进行。更优选地，反应在约-25～约50℃下进行。最优选地，反应在约0～约30℃下进行。
可方便地在适宜的还原剂(例如硼烷、氢化铝锂、氢化二异丁基铝、氢化二异丙基铝、或氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠)存在下，使通式IXa的吗啉酮还原，形成通式(A)的化合物，其中R2和R4是亚乙基。反应可在任何适宜的溶剂或溶剂混合物中进行，例如在烃类、或直链或支链醚类溶剂中进行，这些溶剂例如为苯、甲苯、乙醚或四氢呋喃。反应可在反应混合物的凝固点之上、其回流温度或低于回流温度的任何温度下进行。优选地，反应在约-78～约100℃下进行。更优选地，反应在低于50℃或低于10℃的温度下进行。最优选地，反应在约-20～约5℃下进行。
P.Melloni等在Tetrahedron，1985，41，no.7，1393-1399第1399页指出，通过向吗啉酮的溶液中加入含2.96当量的REDAL(氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠)的甲苯溶液，可将通式IX的吗啉酮(图1)还原为相应的吗啉(Reboxetine)。
当大规模(约25千克吗啉酮)进行该反应时，通常有0.6～1％的下述杂质污染反应产物 为使通式(A)的最终药物产物在某些国家符合管理要求，该杂质在最终产物中的浓度必须小于0.1％。除去该杂质是很困难的，但在pH值约为5.2下，可使用受控pH萃取法实现这一目的。然而在该萃取过程中，通常损失20～30％的通式(A)化合物，且不容易回收。
现已确定，通过将吗啉酮IXa的溶液加入到含过量(例如约5当量)氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠的溶液中，可显著降低由还原导致的杂质的量。使用该方法，已发现该反应可直接生成含小于0.1％杂质的Reboxetine游离碱。不用进行受控的pH萃取，可直接使用该物质。这减少了加工时间，并消除了20～30％的产物损失。
发现使用小于5当量的还原剂将降低反应的收率。因此优选地，使用至少约4当量的氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠或者其它适宜的还原剂进行还原。更优选地，使用至少约5当量适宜的还原剂(例如至少约5～约10当量的氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠)来进行还原。还原剂优选不是氢化铝锂。
据此，本发明提供一种下述通式的化合物的制备方法， 其中R、R1、n和n1如这里所定义；该方法包括向含至少4当量的适宜还原剂的溶液中加入相应的通式IXa的化合物。 本发明还提供通式IIIa的化合物 其中R、R1、n和n1如上述对通式(A)化合物中相应基团所定义的值、具体值或优选值，P为适宜的甲硅烷基保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基)。优选地，通式IIIa的化合物为通式III的化合物。
本发明还提供通式IVa的化合物 其中R、R1、n和n1如上述对通式(A)化合物中相应基团所定义的值、具体值或优选值，P为适宜的甲硅烷基保护基团(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基)；Ra为磺酸的残基(例如对甲苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，或三氟甲磺酰基)。优选地，通式IVa的化合物为通式IV的化合物。
本发明还提供通式Va的化合物 其中R、R1、n和n1如上述对通式(A)化合物中相应基团所定义的值、具体值或优选值；Ra为磺酸的残基(例如对甲苯磺酰基，苯磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，或三氟甲磺酰基)。优选地，通式Va的化合物为通式V的化合物。
如图1所说明的，本发明还优选提供通式VII的化合物的制备方法， 该方法包括a)使任选地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式I的中间体环氧化物 b)使该环氧化物与任选地取代的酚反应，得到通式II的二醇 c)使该二醇与甲硅烷基化试剂反应，得到通式III的醇 d)使通式III的醇与甲磺酸的活性衍生物反应，得到通式IV的化合物 e)从通式IV的化合物中除去三甲基甲硅烷基，得到通式V的醇 f)置换磺酰氧基，得到通式VI的环氧化物 以及
g)使该环氧化物与氨反应，得到通式VII的化合物。可方便地通过转化为甲磺酸盐而分离出所得的通式VII的化合物，例如，如实施例7所述。
上述通式VII的化合物的制备方法可选择性地进一步包括h)使通式VII的化合物与氯代乙酰氯反应，得到通式VIII的酰胺 i)使通式VIII的化合物反应，得到通式IX的化合物 以及j)还原通式IX的化合物，得到相应的下述通式的吗啉化合物 通过下述非限定性的实施例对本发明作进一步详述，其中除非另加说明a)用Buchi熔点仪，在开口毛细管中测定熔点，该熔点未校正；b)在Bruker AMX400上记录NMR光谱数据，观察1H时在400.13MHz下操作，观察13C时在100.62MHz下操作；样品溶解于CDCl3中，并以其作内参比(1Hδ＝7.26；13Cδ＝77.0)；
c)在Fisons Trio 2000单四极板光谱仪上获取质谱数据，它以电子碰撞(EI)或化学电离(CI)方式操作；对CI来说扫描范围为110～600amu，对EI来说扫描范围为45～600amu；源温度(sourcetemperature)为150℃，电子倍增器400V，电子能量-70eV；用氨作为试剂气体进行化学电离，并将源压力(source pressure)调节至1.4×10-4mTorr；d)用Perkin Elmer HPLC(系列200泵，235C二极管阵列检测器)对反应进行常规监测，使用Nucleosil-100C-18柱，水和乙腈的混合物作为淋洗液，加入或不加入三氟乙酸；在215nm处检测肉桂醇向环氧化物的转化，所有其它的均在275nm处；e)试剂和溶剂均为商品，使用时未加提纯；f)反应在氮气下进行；以及g)用Analtech单面硅胶板(250μ，Cat.no.02521)进行薄层色谱分析(TLC)。
向溶液中加入甲磺酰氯(9.3ml)，保持温度为-20～-15℃。然后加入三乙胺(16.7ml)，同样保持温度为-20～-155℃。加完三乙胺后搅拌混合物15分钟。
向反应混合物中加入浓盐酸(8.3ml)和水(92ml)的溶液。将混合物温热至15～25℃并搅拌45分钟。用TLC监测反应。进行相分离，用碳酸氢钠(5g)在45ml水中的溶液洗涤有机相，然后用12.5g氯化钠和37.5ml水的溶液洗涤有机相。在真空下浓缩有机相，得到油状物。加入甲苯(200ml)，然后对溶液进行浓缩，得到油状物，将该油状物再次溶解在200ml甲苯中。
向该甲苯溶液中加入氢氧化钠溶液(50％，36g)、水(60ml)和三丁基甲基氯化铵(70％，2.5g)。向混合物中充入氮气，在20～25℃下以高速率搅拌45分钟，用HPLC分析。进行相分离，并使油状的黄色界面保持在有机相中。用甲苯(50ml)萃取水相并将甲苯溶液混合。用饱和氯化钠溶液(50ml，12.5g氯化钠和37.5ml水)洗涤甲苯溶液。在真空下将甲苯溶液浓缩至60ml(浴温40℃)。加入甲醇(300ml)，在真空下将溶液浓缩至60ml。加入甲醇(300ml)并再次将混合物浓缩至60ml，得到标题化合物的溶液。实施例7(2RS，3RS)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯基丙胺(VII)向实施例6得到的甲醇溶液中加入270ml甲醇和300ml氢氧化铵。将混合物在密闭容器中搅拌并加热至40℃，保持3小时。3小时后使反应冷却并用HPLC进行分析。加入二氯甲烷(223ml)并搅拌混合物，然后静置。进行相分离并用二氯甲烷(2×100ml)萃取水相。混合有机层并在真空下蒸馏至体积为300ml。将二氯甲烷(180ml)再加回到溶液中。用250ml水洗涤二氯甲烷溶液。用100ml二氯甲烷萃取水，然后混合二氯甲烷溶液。
向混合的二氯甲烷溶液中加入250ml水和10ml浓盐酸的溶液。通过加入更多的HCl使pH值调至2以下。搅拌混合物然后静置。进行相分离并用250ml水萃取有机相。混合水相并用46ml二氯甲烷洗涤。
向水相中加入二氯甲烷(144ml)，并用50％的NaOH水溶液(约10gr)将pH值调节至大于12。进行相分离并用72ml二氯甲烷萃取水相。混合有机相并蒸馏至体积为200ml。加入异丙醇(200ml)并将混合物蒸馏至体积为200ml。加入异丙醇(200ml)并再次将溶液蒸馏至体积为200ml。加入甲磺酸(7.9g)并将混合物在20～25℃下搅拌2小时。将所得的浆液冷却至0～5℃并搅拌60分钟。对固体进行过滤并用100ml异丙醇洗涤。将所得固体在60℃的真空烘箱中干燥，得到甲磺酸盐形式的标题化合物24.5g(从3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯基-1-丙醇出发的总转化率为64％)。实施例8(2RS，3SR)-N-氯乙酰基-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯基丙胺(VIII)
搅拌(2RS，3RS)-1，2-环氧基-3-(2-乙氧基苯氧基)-3-苯基丙烷(47.7g)和碳酸二甲酯(700ml)，形成白色浆液。加入三乙胺(52ml)并用冰水浴将混合物冷却至6～10℃。经30分钟加入氯代乙酰氯(13.8ml)在碳酸二甲酯(50ml)中的溶液，保持温度在4～10℃。搅拌混合物1小时。用500ml水，然后用500ml 3％的氯化钠水溶液洗涤混合物。40℃、真空下对有机层进行浓缩，得到深色的油状物。加入异丙醇(500ml)并再次对混合物进行浓缩，以除去任何残留的碳酸二甲酯，得到标题化合物。实施例9(2RS，3RS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉-5-酮(IX)将实施例8得到的产物与200ml异丙醇一起搅拌，形成浆液。制备异丙醇(305ml)和叔丁醇钾(30.6g)的溶液。将该溶液加入到异丙醇浆液中，用冰浴使反应温度保持在20～23℃。将混合物在20～25℃下搅拌1小时。通过加入1N HCl(约210ml)将混合物的pH值调节至6.4。真空下蒸发混合物至油状物。向残余物中加入水(170ml)和甲苯(150ml)，并将混合物搅拌5分钟。用100ml甲苯萃取水层。混合甲苯萃取物，并用100ml 1N HCl和100ml 10％的氯化钠溶液洗涤。将甲苯溶液蒸发至油状物，并将残余物再次溶解在240ml甲苯中，得到标题化合物的溶液。实施例10(2RS，3RS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉(Reboxetine)用187ml甲苯稀释双二氢铝钠(vitride)的甲苯溶液(65％，187ml)，然后将溶液冷却至低于5℃。经1小时加入实施例9得到的甲苯溶液，保持温度低于5℃。该物料加完后将混合物搅拌15分钟。向60g 50％的氢氧化钠溶液中加入足够量的水至体积为350ml，将该溶液加入到上述混合物中，保持温度低于55℃。加完后在55℃下搅拌两相混合物15分钟。用5％的碳酸钠溶液(3×170ml)洗涤甲苯相。向甲苯溶液中加入水，并加入1N HCl使pH值为3.11。用480ml甲苯萃取水相。向水溶液中加入甲苯(480ml)，并用50％的氢氧化钠将pH值调节至12以上。用240ml甲苯萃取水相。将两个甲苯溶液混合，然后用碳酸钠溶液(5％，175ml)和水(175ml)洗涤。蒸发掉甲苯，得到32g游离碱形式的标题化合物。实施例11(2RS，3RS)-2-[α-(2-乙氧基苯氧基)苄基]吗啉甲磺酸盐将实施例10得到的油状物溶解在122ml丙酮中，并与2g活性炭(例如Darco G-60，Calgon Carbon Corporation；或者Norit，AmericanNorit Corporation)和2g塞利特硅藻土(celite)一起在20～25℃下搅拌1小时。对混合物进行过滤，将滤液的体积调节至320ml。将溶液冷却至0℃并加入甲磺酸(5.1ml)。将混合物在0℃下搅拌70分钟，然后过滤。用100ml丙酮洗涤固体，并在氮气下进行干燥，得到30.08g白色固体。将固体在200ml丙酮中制成浆液并在50℃下搅拌2小时。将浆液冷却至0℃，保持30分钟并过滤。在氮气下干燥固体，得到27.72g标题化合物(从3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-3-苯基丙胺出发的总转化率为54.3％)。
这里提及的所有出版物、专利及专利文献以及U.S.临时申请60/114092的全部公开内容，均引入本文作为参考，就像它们单独引入作为参考一样。已经参考各种具体和优选的实施方案和技术对本发明作了详细的说明。然而应当理解的是，在本发明的精神和范围内可作出多种变形和改进。
权利要求
1.一种制备通式VIIa的胺的方法 其中n和n1独立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基团R和R1为氢；卤素；卤代C1～C6烷基；羟基；C1～C6烷氧基；任选地取代的C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢或C1～C6烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基团；该方法包括a)使任选地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式Ia的中间体环氧化物 b)使该环氧化物与任选地取代的酚反应，得到通式IIa的二醇 c)使该二醇与甲硅烷基化试剂反应，得到通式IIIa的醇 其中P为连接甲硅烷基的基团；d)使通式IIIa的醇与磺酸的活性衍生物反应，得到通式IVa的化合物 其中Ra为磺酸的残基；e)从通式IVa的化合物中除去P，得到通式Va的醇 f)置换磺酰氧基，得到通式VIa的环氧化物 以及g)使该环氧化物与氨反应，得到通式VIIa的化合物。
2.权利要求1的方法，进一步包括h)使通式VIIa的化合物 与通式为HOOCCH2L的羧酸或其活性衍生物反应，其中L为适宜的离去基团，得到通式VIIIa的酰胺 i)使通式VIIIa的化合物反应，得到通式IXa的化合物 以及j)还原通式IXa的化合物，得到相应的下述通式的吗啉化合物
3.权利要求2的方法，进一步包括形成吗啉化合物的药用盐。
4.一种制备通式VII的化合物的方法 该方法包括a)使任选地取代的反式-肉桂醇氧化，得到通式I的中间体环氧化物 b)使该环氧化物与任选地取代的酚反应，得到通式II的二醇 c)使该二醇与甲硅烷基化试剂反应，得到通式III的醇 d)使通式III的醇与甲磺酸的活性衍生物反应，得到通式IV的化合物 e)从通式IV的化合物中除去三甲基甲硅烷基，得到通式V的醇 f)置换磺酰氧基，得到通式VI的环氧化物 以及g)使该环氧化物与氨反应，得到通式VII的化合物。
5.权利要求4的方法，进一步包括制备通式VII化合物的甲磺酸盐。
6.权利要求4的方法，进一步包括h)使通式VII的化合物与氯代乙酰氯反应，得到通式VIII的酰胺 i)使通式VIII的化合物反应，得到通式IX的化合物 以及j)还原通式IX的化合物，得到相应的下述通式的吗啉化合物
7.权利要求5的方法，进一步包括h)使甲磺酸盐与氯代乙酰氯反应，得到通式VIII的酰胺 i)使通式VIII的化合物反应，得到通式IX的化合物 以及j)还原通式IX的化合物，得到相应的下述通式的吗啉化合物
8.权利要求6或7的方法，进一步包括形成吗啉化合物的药用盐。
9.权利要求8的方法，其中该盐是甲磺酸盐。
10.一种制备通式Ia的环氧化物的方法 该方法包括用过乙酸氧化相应的烯烃。
11.一种制备通式IIIa的化合物的方法， 其中n和n1独立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基团R和R1为氢；卤素；卤代C1～C6烷基；羟基；C1～C6烷氧基；任选地取代的C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢或C1～C6烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基团；P为连接甲硅烷基的基团；该方法包括使通式IIa的二醇 与适宜的甲硅烷基化试剂反应。
12.一种制备通式VIa的化合物的方法， 其中n和n1独立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基团R和R1为氢；卤素；卤代C1～C6烷基；羟基；C1～C6烷氧基；任选地取代的C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢或C1～C6烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基团；该方法包括在相转移条件下，用适宜的碱处理相应的通式Va的化合物 其中Ra为磺酸的残基。
13.一种制备下述通式化合物的方法， 其中n和n1独立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基团R和R1为氢；卤素；卤代C1～C6烷基；羟基；C1～C6烷氧基；任选地取代的C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢或C1～C6烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基团；该方法包括向含有至少4当量适宜的还原剂的溶液中加入相应的通式IXa的化合物
14.权利要求13的方法，其中还原剂为硼烷、氢化二异丁基铝、氢化二异丙基铝或氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠。
15.通式IIIa的化合物 其中n和n1独立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基团R和R1为氢；卤素；卤代C1～C6烷基；羟基；C1～C6烷氧基；任选地取代的C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO5；NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢或C1～C6烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH5-O-基团；P为适宜的甲硅烷基保护基团。
16.权利要求15的化合物，其为通式III的化合物
17.通式IVa的化合物 其中n和n1独立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基团R和R1为氢；卤素；卤代C1～C6烷基；羟基；C1～C6烷氧基；任选地取代的C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢或C1～C6烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基团；P为适宜的甲硅烷基保护基团；Ra为磺酸的残基。
18.权利要求17的化合物，其为通式IV的化合物
19.通式Va的化合物 其中n和n1独立地表示1、2或3；每一可相同或不同的基团R和R1为氢；卤素；卤代C1～C6烷基；羟基；C1～C6烷氧基；任选地取代的C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷基；任选地取代的芳基-C1～C6烷氧基；-NO2；NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢或C1～C6烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基团；Ra为磺酸的残基。
20.权利要求19的化合物，其为通式V的化合物
全文摘要
本发明公开了由通式(Ⅶa)的化合物制备通式(Ⅸa)的化合物的方法,并制备了适用于该方法的中间体。
文档编号C07B61/00GK1332719SQ99815302
公开日2002年1月23日 申请日期1999年12月23日 优先权日1998年12月29日
发明者K·E·赫尼伽, S·E·曼茨尼, K·D·麦斯托 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司