制备海绵状材料的方法

专利名称：制备海绵状材料的方法
技术领域：
本发明涉及制备海绵状材料的方法，以及借助于该方法制得的海绵状材料本身。
从DE 199 42 417 A1中获知一种用于口服摄取的制剂，其为以海绵状构成物形式存在的、稳定地相互交联的、含糖醛酸的多糖，这种海绵状构成物在水和/或胃肠液中难溶或者极少可被消溶。该制剂是如此制备的，即将含多糖醛酸的多糖通过离子化合物交联，冷冻，冻干，通过共价键稳定地交联，和随后进行干燥以及任选地进行压缩。
冻干是耗费时间和能量的过程。如此将例如由胶原构成的经冷冻的平板干燥，即在高度真空中放置大约3天。这表明，产生了用于购置和保养相应的冻干装置的高成本。
因此，本发明的任务是提供一种制备海绵状材料的方法，其不再具有所述的缺点。特别是应当将时间和成本的花费降至最低。
该任务通过一种制备海绵状材料的方法而完成，在该方法中制备含有聚合物的溶液，冷冻该溶液，通过添加合适的物质来去除水，最后进行干燥。在该方法中，通常产生板状的材料。这些板状材料可以根据需要进行压缩，切割，和最后供给所需的进一步的应用。
根据本发明可使用天然的、半合成的或合成的聚合物。合适的合成的聚合物的实例为聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚酯(例如Polymidsure、聚乙二醇酸)、聚(甲基)丙烯酸酯、乙酸乙烯酯的均聚物和共聚物。除了别的以外，纤维素、纤维素醚、二乙基纤维素或者纤维素酯，如二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸-丙酸纤维素、乙酸纤维素和丁酸纤维素算作是天然和半合成的聚合物。根据本发明合适的例如为纤维素衍生物，特别是相应的醚，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠(优选具有更高粘度的这样的化合物)；天然(阴离子)的粘物质，例如黄原胶、瓜耳胶、黄蓍胶或褐藻酸及其盐等。此外，也可以考虑使用或添加不溶的多糖，例如壳多糖或壳多糖衍生物或者微晶纤维素。根据本发明特别优选的是直链或支化的高分子聚合物。这样的物质的实例为硬蛋白，例如角蛋白、Conchagene、丝蛋白、弹性蛋白和胶原。也可以考虑多糖，例如果胶、明胶。
同样也可以考虑稳定交联的聚合物。在此特别地可考虑含糖醛酸的多糖或者其盐，其通过离子键相互交联，并另外通过共价键如经含矿物的酸催化的酯键稳定地交联。
根据本发明，含糖醛酸的多糖在此通过离子键相互交联，并另外通过共价键稳定地相互交联。特别优选的含多糖醛酸的多糖为褐藻酸及其盐(褐藻酸盐)。但是，根据本发明也可以使用低酯化的果胶、黄原胶、黄蓍胶、硫酸软骨素以及所有其他的含糖醛酸的化合物。
褐藻酸是一种由交替的D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸成份组成的直链多糖醛酸，这两种糖醛酸通过β-糖苷键相互连接，其中羧基没有酯化。一个分子的褐藻酸可以由大约150-1050个糖醛酸单元构成，其中平均分子量在30-200kDa的范围内变化。
多糖褐藻酸是褐藻细胞壁的一种成分。在此，褐藻干物质中的褐藻酸含量可以总计为直至40％。根据现有技术用已知的方法通过碱性提取来获得褐藻酸。结果获得的粉末状褐藻酸由此是纯植物性的，并具有高的生物相容性。褐藻酸可以吸收其自身重量300倍的水而形成高粘度的溶液。在多价阳离子的存在下，褐藻酸形成所谓的凝胶。在二价阳离子如钙或钡存在下的褐藻酸盐凝胶的形成由Shapiro I.等人(Biomaterials，1997，18583-90)进行了描述。但是，后者由于其对于在生物医学中的使用的毒性而是不合适的。除了氯化钙之外，葡萄糖酸钙也可提供合适的二价阳离子。通常可以使用所有生理上没有问题的聚阳离子，特别是二价阳离子。
直链的、类似于手风琴的褐藻酸盐链由阳离子如钙离子的自由键合位置通过离子键固定。由此形成三维网状物，在该网状物中二价阳离子例如以Smidsrod等人(Trends in Biotechnology，1990，871)所描述的“蛋-盒模型(Egg-Box-Modell)”存在，就像“蛋盒中的蛋”一样。
从现有技术中可获知多种聚合物的交联方法。例如Zhou，W-Z等人(Macromolecules，1997，307063-7068)描述了用于形成水凝胶的乳糖-O-(对乙烯基苄基)肟的自由基聚合反应，以及Rosiak，J.M.(J Contr Rel.，1994，319-19)描述了通过电子辐射的N-乙烯吡咯烷酮的聚合反应。此外，示范性地由糖丙烯酸酯或聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)明胶以及胶原或脱乙酰壳多糖构成的交联聚合物是已知的(Martin，B.D.等人(Biomaterials，1998，1969-76)；Santin，M.等人(Biomaterials，1996，171459-1467)；Weadock，K.S.等人(J Biomed Mater Res，1995，291371-1379)；Groboillot，A.F.等人(Biotech Bioeng，1993，421157-1163))。
根据本发明制备所述聚合物的溶液。可以将如此制得的溶液冷冻。根据本发明尤其还可以将冷冻用液氮来进行。优选地在-5至-60度的温度下进行冷冻。温度优选为-10至-20度。温度最优选为大约-20摄氏度。
根据本发明冷冻进行几个小时。时间的长短取决于冷冻温度以及所使用的溶液的温度。优选地冷冻0.5-35个小时。特别优选为10-25个小时。最优选的为12-24个小时的时间长度。
根据本发明，优选地将溶液如此放置，以致于形成平板。厚度优选为1-10cm。特别优选为2-7cm。最优选为3-5cm。
另外或作为另一种选择，可以向聚合物溶液中加入用于加固结构的制剂，优选在冷冻之前加入。对此特别考虑纤维物质。优选使用粒径为30-800μm的物质。50-250的粒径是特别优选的，80-160是尤其特别优选的。
在本发明的一个衍化形式中，也可以添加无机盐，以便通过成盐作用而达到加固凝胶结构的目的。
由二价至三价金属离子形成的盐优选地作为无机盐进行使用。优选使用元素周期表的第一、第二和第三主族的金属。根据本发明优选的为钙、铝、镁。同样也可以使用铁盐。根据本发明特别优选的为铝盐和钙盐。同样也可以考虑所述盐类型以任何形式的混合物、组合物和浓缩物。
根据本发明，盐优选地为氯化物、硫酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐。
将所述的聚合物溶液与可吸取该溶液中存在的液体的化合物接触。根据本发明，特别地通过添加合适的化合物而从聚合物溶液中吸取水分。水分的吸取可以从液相中进行。但是，根据本发明优选的是，将聚合物溶液冷冻，然后吸取水分。
为了吸取液体特别是水，根据本发明优选使用醇、酮、盐的水溶液、糖或糖醇。
根据本发明，优选使用甲醇、乙醇、丙醇作为醇。根据本发明特别优选的是异丙醇。甲基酮和乙基酮属于根据本发明可使用的酮。此外，根据本发明优选的是丙酮。除了所述的醇和酮之外，根据本发明还可以使用醚。
作为盐溶液，已经提及的无机金属盐根据本发明是优选的。也就是说，根据本发明特别是考虑一价至三价的金属离子。元素周期表的第一和第二主族的金属是特别优选的。
作为盐，特别优选地考虑氯化物、硫酸盐、碳酸盐、乙酸盐。根据本发明特别优选的是元素周期表第一主族的金属的氯化物。尤其特别优选的是使用氯化钠或氯化钾。
专业技术人员可以通过简单的实验而找到所述用于水分吸取的化合物的作用时间长短。一旦水分的吸取达到足够的程度，就将液体通过滴沥、离心或挤压分离而去除。随后进行干燥。
然后，可以将干燥的平板进行压缩，切割，和供给进一步的加工步骤。
根据本发明制得的海绵适合于各种各样的应用领域。例如这种海绵可用作用于制备产生饱腹效果的制剂的物质。
对于材料的可用性的基本条件是，其是可压缩的，而同时不折断室隔板(Zellstege)。即，压缩以保持海绵结构的方式进行。为了能够将本发明的材料用于口服摄取，泡沫状或泡沫型的材料必须在通过食道时没有进一步的压缩。特别地，其在通过食道时不应有困难。
此外，对于材料和泡沫形成的类型的选择重要的是，其保持溶胀能力，而同时不破坏室隔板。海绵状构成物应当在通过食道之后膨胀。任选地，该材料还可以溶胀至超过原来体积的大小。
海绵状构成物可以在压缩和解压缩的状态下各自具有任意的形状和大小。但是，优选的是方形或长方形或者圆形的构造。
设计这样的材料是优选的，即海绵状构成物可以压缩至其体积或其大小的1/2-1/100，优选1/3-1/50，特别优选1/5-1/20。在生理条件下，经压缩的材料优选地能够在通过食道之后膨胀至其体积的二至百倍，特别优选4-50倍，和十分特别优选10-20倍。
此外，本发明的制剂可以作为载体用于各种各样应用领域。例如其可以作为载体用于药物和营养增补剂或食物。如果这些载体用于制备可口服或可直肠吸收的制剂，那么基本条件是，如在用于致饱剂时所要求确保的，在压缩时保持海绵结构。同样地，在载体的溶胀时也必须保持海绵结构。
本发明的制剂可以含有尤其是药物活性物质、食物或营养增补剂，例如维生素、大体积物质、蛋白质、矿物质，以及其他食品物质、享用物质或芳香物质。
除了所述的物质之外，海绵状材料还可以含有其他助剂。尤其是在使用药物活性物质的情况下，还可以附加地考虑使用延缓性物质。
此外，本发明的制剂另外还含有填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂以及载体。
在海绵状构成物中，还可以引入活性物质。
在本发明的范围内，将活性物质理解为所有具有药物或生物学作用的物质。实例为倍他米松、Thioetsure、索他洛尔、沙丁胺醇、去甲苯福林、索立哌汀、双氢麦角胺、丁咯地尔(Buflumedil)、依托贝特、吲哚美辛、奥沙西泮、β-乙酰基地高辛(beta-Acetyldigoxim)、吡罗昔康、氟哌啶醇、ISMN、阿米替林(Amitirptylin)、双氯芬酸、弥新平、维拉帕米、吡硫醇、尼群地平、多西环素、溴己新、甲泼尼龙、可乐定、非诺贝特、别嘌醇、哌仑西平、左甲状腺素、他莫昔芬、甲地高辛、O-(β-羟乙基)芦丁、丙匹西林、单硝酸阿昔洛韦、对乙酰氨基酚、萘呋胺、己酮可可碱、普罗帕酮、醋丁洛尔、L-甲状腺素、曲马多、溴隐亭、洛哌丁胺、酮替芬、非诺特罗、羟苯磺酸钙、普萘洛尔、二甲胺四环素、尼麦角林、氨溴索、美托洛尔、β-谷甾醇、马来酸氢依那普利、苯扎贝特、硝异梨醇(ISDN)、戈洛帕米、尼可占替诺、洋地黄毒苷、氟硝西泮(Flunitrazepan)、苄环烷、Dexapanthenol、吲哚洛尔、劳拉西泮、地尔硫、吡拉西坦、青霉素V、呋塞米、溴西泮、氟桂利嗪、红霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、比哌立登、Metamizol、多塞平、氯氮二钾、四氢西泮、雌莫司汀磷酸酯、特不他林、卡托普利、马普替林、哌唑嗪、阿替洛尔、格列本脲、头孢克洛、依替福林、西咪替丁、茶碱、氢吗啡酮(Hydromirphon)、布洛芬、扑米酮、氯巴占、奥沙西罗、甲羟孕酮(Medroxyprogresteron)、氟卡尼、Mg-Pridoxal-5-磷酸谷氨酰胺、羟甲香豆素(Hymechromon)、益多酯、长春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌噻吨、吗西多明、格列波脲(Glibornuid)、二甲茚定、美哌隆、索喹洛尔、双氢可待因(Dibydrocodein)、氯美噻唑、氯马斯汀、格列派特、血管舒缓素、奥昔非君、巴氯芬、羧甲基半胱氨酸、Thiorodacin、Betathistin、L-色氨酸、桃金娘油、Bromalaine、普尼拉明、柳氮磺吡啶、阿司咪唑、舒必利、Benzerazid、二苯西平、乙酰水杨酸、咪康唑、制霉菌素、酮康唑(Ketonconazol)、Na-Picosulfat、考来烯胺、吉非贝齐(Gemifibrocil)、利福平、氟可龙(Fluorocortolon)、美西律、阿莫西林、特非那定(Terfenadrin)、粘多糖多硫酸酯、三唑仑、米安色林、噻洛芬酸、甲硫阿美铵、甲氟喹、普罗布考、奎尼丁、Carbamepin、L-天冬氨酸镁、喷布洛尔、吡咯他尼、阿米替林、环丙孕酮、Na-Valpropinat、美贝维林、比沙可啶、5-氨基-水杨酸、双肼屈嗪、镁加铝、苯丙香豆素、金刚烷胺、萘普生、卡替洛尔(cartelol)、法莫替丁、甲基多巴、金诺芬、雌三醇、纳多洛尔、左美丙嗪、多柔比星、Medofenoxat、硫唑嘌呤、氟他胺、诺氟沙星、芬地林、重酒石酸普拉马林、七叶皂苷。
其他实例为下列的活性物质对乙酰氨基酚、醋磺己脲、醋地高辛(Acetyldigoxim)、乙酰水杨酸、Acromycin、阿尼帕米、苯佐卡因、β-胡萝卜素、氯霉素(Choramphenicol)、氯氮、醋酸氯地孕酮、氯噻嗪(Chlorthiazid)、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、Decamethason、地西泮、双香豆素(Dicumarol)、洋地黄毒苷、地高辛、双氢麦角胺、屈他维林、氟硝西泮、呋塞米、短杆菌肽、灰黄霉素(Griseofluvin)、海索比妥、氢氯噻嗪、氢化可的松、Hydroflumethazig、Indimethazin、酮洛芬、Lonetil、美达西泮、美夫西特、美雄酮、甲泼尼龙、甲基磺胺嘧啶(＝磺胺培林)、萘啶酸、弥新平、硝西泮、呋喃妥因、制霉菌素、雌二醇、罂粟碱、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、泼尼松、利舍平、螺内酯、链霉素、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑(磺胺对甲氧嘧啶)、磺胺培林、磺胺噻唑、磺胺异噁唑、睾酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲氧苄啶、短杆菌素、维生素、矿物质。
作为活性物质也可以考虑具有预防作用的物质，例如在肿瘤治疗领域中。
除了所述的活性物质之外，也可以向载体中另外加入其他的助剂。尤其是还可以附加地考虑使用延缓性物质。
作为延缓性助剂，主要可以使用水不溶性助剂或其混合物，例如脂类，尤其是脂肪醇，如鲸蜡醇、硬脂醇、十六醇十八醇混合物；甘油酯，如甘油一硬脂酸酯或者植物油的一、二和三甘油酯的混合物；经氢化的油，如氢化蓖麻油或氢化棉籽油；蜡，如蜂蜡或巴西棕榈蜡；固态烃，如石蜡或地蜡；脂肪酸，如硬脂酸；某些纤维素衍生物，如乙基纤维素或乙酰纤维素；聚合物或共聚物，例如聚烯烃如聚乙烯，聚乙烯基化合物如聚氯乙烯或聚乙酸乙烯酯，以及氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和具有巴豆酸的共聚物，或者丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物如丙烯酸酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
随后可以将结果获得的、在水和/或胃肠液中难溶或者极少可被消溶的材料进行压缩。压缩过程可以通过压制、辊压或相近的方法来进行。此外在口服摄取材料的情况下，还可以通过咀嚼运动来压缩材料。
在制备海绵状构成物之前、期间或之后，例如可以将上述活性物质加入该材料中。为此可以考虑使用所有常规的方法。在最简单的情况下，在海绵材料的制备阶段期间通过将载体和活性物质混合来进行。同样地，也可以将这些物质涂覆在表面上。
在本发明的一个优选实施方案中，如此制备的海绵状构成物可以用前述的物质进行裹覆。即，或者将该物质制成容器如胶囊壳，并将海绵状构成物装入容器中。或者例如通过浸渍、喷洒、涂抹或类似方法将该物质直接涂覆在该构成物上。在本发明的另一个优选实施方案中，将海绵状构成物浸入该物质中。这是例如通过浸润来达到的。
与短时间内在胃中分解或者本身已经处于细碎状态的其他食品/营养增补剂产品/营养饮食产品/药物产品相反，由天然的、半合成的或合成的聚合物所组成的、以所述方法制得的海绵体或泡沫体通过特殊的交联位置特别是离子键或共价键而在数小时内保持其初始存在的形状。通过本发明的制剂在胃中的解压缩，能够刺激胃的扩张感受器，这引起饱腹感以及任选存在的食品、营养增补剂、营养饮食剂或药物的释放。在此，本发明的海绵在胃中是难以溶解的。
本发明的制剂是口服摄取的。固态的海绵体或固态的泡沫体通过饮用液体以及轻微的咀嚼或吞咽运动而经过嘴、咽和食道，并优选地在胃中通过胃液而再次泡胀至其初始体积。任选地，该体积还可以比初始体积更大或更小。
通过口服摄取本发明的制剂，使固态的海绵体或泡沫体由于其在胃中的难溶性而在胃中停留数小时。因此，能够获得长时间的饱腹感或胀满感，这引起食物摄取的减少。同样地，该制剂也可用于药学和/或卫生事业领域，优选为营养饮食或营养增补的领域。为了这一目的，该制剂可含有已经在上面描述的活性物质或食物。
根据所希望的饱腹程度，可以每日以不同的时间间隔服用不同数量的海绵体。由于在胃中存在的海绵体积而起作用的“扩张感受器”通过中脑产生饱腹效果，这种饱腹效果在胃排空时再次消退。因此，可以通过体积海绵的停留时间长短来调节饱腹持续时间。
此外，本发明涉及本发明的制剂用于制备产生饱腹效果的制剂的用途，以及用于制备经口、肛门或阴道施用的药物和加入了活性物质的食品、营养增补剂或营养饮食食品的用途。为此可以向本发明的海绵状材料中如此加入分开的物质，即伴随着体积增加能够导致延缓的和长时间保持的活性物质释放。也可以考虑使用植入物。其同样可以含有所述的物质。
此外，本发明的制剂也可以在通过胃之后，从而在肠中发挥其作用。在此，该制剂通过刺激肠壁中的扩张感受器，特别是刺激肠活动而起作用。
在本发明的一个特殊的实施衍化形式中，该制剂还可以如此安排，即解压缩在肠中才进行。也就是说，该制剂在这种情况下不在胃中，而是只在肠中发挥其作用。为此目的，优选地规定给聚合物配置不在胃中而在肠中才溶解的化合物，从而经压缩的海绵状构成物也能够在肠中才解压缩。
在此，化合物的溶解受到不同的并且部分地还同时在肠中占主要地位的参数的影响，例如pH值、压力、氧化还原电位和由于肠菌群的酶解。此外，制剂在肠中的停留时间也影响着化合物的溶解速度。
优选地，化合物在5-10，优选7-9，特别优选5.5-8.5的pH值内溶解。在肠的pH环境中，即在6.4-7.0的pH值内溶解是最优选的。依赖于氧化还原电位、酶活性和压力而溶解的物质是特别合适的。
根据本发明，化合物优选地以涂覆在海绵状构成物上的涂层的形式存在，该涂层还可以任选地由多层构成。在此，最小层厚度可以明显地变化，并取决于所使用的成膜剂及其组成。例如Osterwald H.等人(Acta Pharm Technol，1980，26201-209)描述了对于在有机溶剂中配制成膜剂的46μm的最小层厚度，用铵盐溶液进行配制要求161μm的层厚度，作为乳状液在干燥之后为46μm的层厚度和作为胶乳分散体在干燥之后为52μm的层厚度。根据本发明，层厚度位于10μm至数毫米之间，优选为15μm-3mm。
如果不是直接在构成物上涂覆涂层，也可以将海绵状构成物装入在上述条件下溶解的容器中。即，该容器在胃中稳定，其在肠中溶解。
在本发明的另一个衍化形式中，可以将化合物引入海绵状构成物中。这例如可以通过在该化合物的溶液中浸润，或者通过在制备海绵状构成物期间掺入该化合物来达到。不言而喻，如此例如经浸润的构成物另外还可以具有该化合物的涂层。同样地，经浸润的构成物也可以装入上述容器中。此外，构成物可以装入这样的容器中，即该容器就其而言用该化合物涂覆或浸透，或者其中引入了该化合物。
化合物的时间性和局部性溶解会受到化合物的选择和组合的影响，由此获得海绵状构成物在肠中和特别是在不同的肠段如空肠、回肠和结肠中的定向释放。在此，化合物的溶解性可取决于一种或多种因素，例如pH值、作用时间、肠的氧化还原电位、肠菌群的酶活性或者由于肠蠕动而产生的压力。对于控制活性物质释放的各种可能性已有大量描述。取决于pH的溶解性例如在Marvola等人，Eur J Pharm Sci，1999，7259-267和Khan ZI等人，J Controlled Release，1999，58215-222中进行了描述。PozziF.等人，J Controlled Release，1994，3199-108；Wilding IR等人，Pharmacol Ther，1994，6297-124；Niwa K.等人，J Drug Target，1995，383-89和US-4871549所公开的体系依赖于时间来释放活性物质。使用联合的pH值和时间依赖性的体系的实例描述于Rodriguez M.等人，JControlled Release，1998，5567-77和Gazzinga A.等人，STP PharmSci，1995，583-88中。Bronsted H.等人，Pharm Res，1992，91540-1545；Yeh PY等人，J Controlled Release，1995，36109-124；Shanta KL等人，Biomaterials，1995，161313-1318和Kimura Y等人，Polymer，1992，335294-5299专门研究了受到肠中改变的氧化还原电位限制的化合物的溶解。由肠菌群的酶释放的体系的实例描述于Ashford M等人，J Controlled Release，1994，30225-232；Fernandez-Hervas MJ等人，Int J Pharm，1998，169115-119；EP-0460921；US-4432966和Milojevic S等人，JControlled Release，1996，3875-84中。通过肠蠕动的压力而产生的体系溶解在Muraoka M等人，J Controlled Release，1998，52119-129中进行了叙述。
根据本发明，在此优选的是下列化合物及其组合，但是它们无论如何都不是要限制本发明邻苯二甲酸羟丙基-甲基纤维素(HPMCP55)、乙酸-琥珀酸羟丙基-甲基纤维素(Aqoat AS-MF.Aqoat AS-HF)、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯组成的1∶1的共聚物(EudragitL)、乙酸乙烯酯和巴豆酸组成的共聚物(Coating CE 5142)、乙酸-邻苯二甲酸纤维素(CAP，Aquateric)、甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitS)、虫胶、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、交联的聚乙二醇、乙基纤维素、乙基纤维素-乙醇混合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油一硬脂酸酯、EudragitE。由偶氮化合物构成的水凝胶同样是可能的，例如在4，4’-双-(甲基丙烯酰基氨基)-偶氮苯、4，4’-双(N-甲基丙烯酰基-6-氨基-己酰基氨基)-偶氮苯或3，3’，5，5’-四溴-4，4，4’，4’-四(甲基丙烯酰基氨基)偶氮苯存在下，N取代的甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、丙烯酸。其他化合物的实例为例如含有N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、丙烯酸、N-甲基丙烯酰基-甘氨酰基-甘氨酸-对硝基苯基酯并用合适的交联剂如N，N，N’-(ω-氨基己酰基)-4，4’-二氨基偶氮苯进行交联的直链聚合物前体，以及含有偶氮化合物的聚合物如2-羟基-乙基-甲基丙烯酸酯、4-(甲基丙烯酰氧基)偶氮苯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺共聚物，含有苯乙烯和2-羟乙基甲基丙烯酸酯并例如通过4，4’-二乙烯基偶氮苯或N，N’-双-(β-甾基磺酰基)-4，4’-二氨基偶氮苯进行交联的共聚物。根据本发明，同样可以使用聚(醚-酯)偶氮聚合物，例如含有4-[4-[(6-羟己基)-氧基]苯基]偶氮苯甲酸和16-羟基十六烷酸的共聚物，含有4-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯甲酸、4-[4-[2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]偶氮苯甲酸和16-羟基十六烷酸或12-羟基十二烷酸的共聚物，以及含有二异氰酸间二甲苯酯、3，3’-二羟基偶氮苯、聚乙二醇或1，2-丙二醇的链段聚氨酯。此外，也可以使用含有偶氮化合物的聚酰胺，或者由4-[4-(氯羰基)苯基]-偶氮苯酰氯和α，ω-双(氨基丙基)-聚(四氢呋喃)组成的共聚物，以及由4-[4-(氯羰基)苯基]-偶氮苯酰氯和Jeffamine ED-600组成的共聚物。
此外也可使用果胶，其可以附加地被裹覆的或包埋入基质中，例如甲氧基果胶、酰胺化的果胶、果胶酸钙、组合了乙基纤维素的果胶(Aquacoat、Surelease)、丙烯酸酯聚合物(Eudragit RS30D、EudragitNE30D)。同样也可以使用果胶和其他大体积物质的组合。大体积物质的实例为瓜耳胶(半乳甘露聚糖)或脱乙酰壳多糖，其中大体积物质本身可以是再次被裹覆的或者为基质的组成部分。在此，下列物质用作成膜剂聚甲基丙烯酸酯溶液，含有聚氨酯和二糖、寡糖或多糖(半乳甘露聚糖)以及乙基半乳甘露聚糖或乙酰基半乳甘露聚糖的共聚物。同样可以使用氰基丙烯酸酯、菊粉、含有Eudragit-RS的菊粉悬浮液、甲基丙烯酸化的菊粉、硫酸软骨素、含有1，12-二氨基十二烷和二环己基碳二亚胺的软骨素聚合物、无定形直链淀粉或与其他成膜聚合物一起的无定形直链淀粉作为成膜剂。同样也可以使用葡聚糖，其可以以多种方式进行交联，例如使用二异氰酸酯、例如月桂酸的脂肪酸酯、戊二醛。根据本发明，也可以使用由联苯基醋酸和β-环糊精所组成的缀合物、由β-环糊精与甲基丙烯酸共聚物或具有二糖侧基的丙烯酸聚合物所构成的膜。
根据本发明的方法所制备的海绵状材料也适合于对于人和动物的外部使用。例如，其可以用作用于处理伤口的伤口敷料。同样可以考虑作为载体材料用于皮肤学应用的用途。该材料也适合于妆品应用，例如面膜或者用于皮肤护理的敷料。此外，其还适合用作植入物。
在任何情况下，该海绵状材料都可以依据各个目的而加入合适的物质。也就是说，其可以含有治疗用活性物质、化妆用活性物质和其他活性物质，以及常见的助剂。
化合物的选择以及其各种各样的组合可能性使得海绵状构成物能够在结肠中的定向释放。
在下文中，参考下列实施例更详细地说明本发明实施例1海绵状褐藻酸盐的制备制备4％的褐藻酸钠水溶液。通过添加铝盐和/或钙盐而由盐键来加固凝胶结构。
将该溶液装入壳型体中，并在-20度下经过12-24个小时冷冻成厚度为4-5cm的平板。
将冷冻的平板从壳型体中取出，并在温度为-10至0摄氏度的隔离容器中，在异丙醇或乙醇中放入24小时。
异丙醇通过滴沥、离心或挤压而去除。保留下在异丙醇中不溶的凝胶支架。随后将形成的褐藻酸盐平板于50摄氏度进行干燥。然后，将经干燥的平板进行压缩、切割和装入胶囊。此后，这些胶囊能够作为致饱剂而直接进行销售。
实施例2经改性的海绵状褐藻酸盐的制备如上所述进行制备；向异丙醇中加入2％的氯化钙(CaCl2)。由此获得结构更牢固的海绵。这种海绵在pH6.5是稳定的，并在pH7.5才溶解。
实施例3未冷冻的海绵状褐藻酸盐体的制备如上所述进行制备；在异丙醇或乙醇中放置入未冷冻的凝胶状褐藻酸盐体。
实施例4添加有果胶的海绵状褐藻酸盐体的制备配制添加有2％果胶的4％的褐藻酸盐溶液。
实施例5海绵状胶原的制备
如上所述进行制备；将10％的胶原溶液冷冻成平板形式。将经冷冻的平板在异丙醇中放置24小时。为了变性和加固胶原，将该海绵在压力容器中于95℃进行加热。随后进行干燥。
实施例6具有小麦纤维的褐藻酸盐具有2％小麦纤维(100μm)的4％的褐藻酸盐溶液。
在试验实施例1-6中，制备在它们的特性方面与其相符的产品，这些产品是通过冻干而制得的。
权利要求
1.一种制备海绵状材料的方法，其中a)制备含有聚合物的溶液，b)通过添加合适的化合物而去除水，和c)进行干燥。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，聚合物溶液通过添加合适的物质而在其结构方面得到加固。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，添加固体物质。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，添加粒径为30-3,000μm的固体物质。
5.根据权利要求3的方法，其特征在于，添加粒径为80-160的固体物质。
6.根据权利要求2的方法，其特征在于，添加无机盐。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，添加由一价至三价金属离子组成的盐。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于，添加钙盐、铝盐、镁盐。
9.根据权利要求6-7中任一项的方法，其特征在于，添加氯化物、硫酸盐、碳酸盐、乙酸盐、硝酸盐、葡萄糖酸盐。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其特征在于，含有聚合物的溶液在步骤a)之后进行冷冻。
11.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于，使用天然的、半合成的或合成制备的聚合物。
12.根据权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于，使用醇、酮、醚、无机盐溶液、糖溶液或糖醇或者所述物质的混合物来从聚合物溶液中吸取液体。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物作为醇。
14.根据权利要求12的方法，其特征在于，添加一价至三价金属离子的盐。
15.根据权利要求12的方法，其特征在于，对于糖溶液使用蔗糖。
16.根据权利要求12的方法，其特征在于，使用山梨糖醇或甘露糖醇作为糖醇。
17.根据权利要求1-17中任一项的方法，其特征在于，将经干燥的聚合物进行压缩。
18.以根据权利要求1-17中任一项的方法而制得的海绵状材料。
19.根据权利要求18的海绵状材料作为载体用于活性物质、食品或它们的混合物或者用于化妆品的用途。
20.根据权利要求18的海绵状材料用于制备药物、化妆品、食品、致饱剂、食欲抑制剂或它们的组合的用途。
21.根据权利要求18的海绵状材料用于伤口敷料、皮肤学应用和化妆应用的用途。
22.根据权利要求18的海绵状材料用于制备伤口敷料以及制备用于皮肤学和化妆应用的载体材料的用途。
23.根据权利要求18的海绵状材料用于具有延缓的和长时间保持的活性物质释放的制剂的用途。
24.根据权利要求18的海绵状材料用于制备具有延缓的和长时间保持的活性物质释放的制剂的用途。
25.根据权利要求18的海绵状材料用于含活性物质的植入物的用途。
26.根据权利要求18的海绵状材料用于制备含活性物质的植入物的用途。
全文摘要
本发明涉及制备海绵状材料的方法，在该方法中制备含有聚合物的溶液，通过添加合适的物质来去除液体，并进行干燥。此外，本发明还涉及根据该方法制得的海绵状材料，以及其用作身体内或身体上的活性物质或者食物的载体的用途，以及用于制备药物、化妆品、食品和致饱剂的用途，用于伤口敷料和作为含有活性物质的植入物的用途。
文档编号C08J9/28GK1738653SQ200380108927
公开日2006年2月22日 申请日期2003年12月16日 优先权日2002年12月19日
发明者京特·拜塞尔 申请人:京特·拜塞尔