衍生自α－羟酸的O－羧基酸酐的受控聚合法的制作方法

专利名称：衍生自α－羟酸的O－羧基酸酐的受控聚合法的制作方法
技术领域：
本发明涉及1，3-二氧戊环-2，4-二酮，也称作O-羧基酸酐(OCAs)的受控聚合法。
背景技术：
聚(α-羟酸)是生物可降解和生物相容的聚酯，特别重要的是用于外科手术和引导(vectoring)药物。特别地，它们可以形成生物材料，例如可用作制造假体、移植物用的原材料，或甚至用作能够释放出活性成分的载体。使用聚(α-羟酸)作为可再吸收缝合纱线、临时皮肤替代物或纺织纤维也是可行的。
在用于生物医学领域的生物可降解聚合物领域中，无论是用于外科手术(缝合纱线、整形外科手术等等)还是用于引导活性成分，难题均与控制特定用途所需的性能有关。
为了设计用于活性分子的体内定址的系统，或更具体地，用于药物在定向治疗靶点的受控输送和传递的系统，材料必须精心制作，其尺寸、物理和化学结构能够穿过不同的生理屏障、搜寻靶点并识别、然后对其进行治疗或破坏。通过使生物相容单体共聚，包括立体共聚(对映体的共聚)和将它们化学改变，可以调节大分子物质的性质(Vert，M.；L’actualité Chimique，Nov.-Dec.2003，第20-25页)。
迄今为止，最常用的聚(α-羟酸)是聚(羟基乙酸)(PGA)和聚(L-乳酸)(PLA)，它们不仅是生物可降解聚合物，即在生命系统的生物化学作用下可裂解，而且它们由于释放出的α-羟酸的性质而是可生物同化的。
PGAs和PLAs可以通过使羟基乙酸的环状二酯(乙交酯)或L-乳酸的环状二酯(L-丙交酯)聚合或通过羟酸的缩聚而制备。为了获得双嵌段或三嵌段共聚物，最常用的途径是在2-乙基己酸锡存在下伴随乙交酯和丙交酯(L和D-丙交酯)的开环的共聚(Kowalski，A.；Libiszowski，J.；Duda，A.；Penczek，S.；Macromolecules，2000，33，1964)。
伴随α-羟酸二酯型的杂环的开环的聚合或共聚仅限于羟基乙酸和乳酸，这在实践中当然限制了适应所需性能的可能性，并影响与其它环状单体，例如衍生自氨基酸的N-羧基酸酐的精密共聚(FR 2 838 964)。
尽管PGAs和PLAs的共聚和立体共聚提供了获得许多可降解大分子化合物的途径，但这些聚合物通常未被官能化。如今，性能的多样性和为了符合越来越苛刻和确定的技术规格的需要，要求合成官能化聚合物以覆盖大范围的治疗用途，特别是在药理学中。
通常被称作O-羧基酸酐(缩写成OCAs)的1，3-二氧戊环-2，4-二酮是带有5个顶点的杂环，由于它们的许多潜在用途而在文献中被广泛研究。例如，它们被用于化学改变抗生素的侧链(Lilly，Eli & Co；US3,641,021)。通过相应α-羟酸的光气化制备它们是长期已知的，特别是通过W.H.Davies的著作(J.Chem.Soc.，1951，1357-1359)记载的那些。
同样通过H.R.Kricheldorg，和J.M.Jonté的著作(Polym.Bulletin，1983，9，276-281)所述，在OCAs上，特别是在5-甲基-1，3-二氧戊环-2，4-二酮(衍生自乳酸)上进行的所有聚合试验任意导致低聚物(分子量Mn小于3000克/摩尔)。尽管测试了数种碱性催化剂(吡啶、三乙胺、叔丁基化钾、钛酸四丁酯)，前述作者仅合成了分子量低于3000克/摩尔的聚合物。
Smith，J.；Tighe，J.；Makromol.Chem.1981，182，313的文献描述了5-苯基-1，3-二氧戊环-2，4-二酮在吡啶或取代吡啶存在下的聚合。所述方法导致形成数均分子量为2100至3940克/摩尔的聚合物；多分散指数为1.2至1.3。考虑到他们的结果，该文献的作者已经指明，所得聚合物的分子量与初始吡啶浓度无关。
根据聚(α-羟酸)的所需用途，能够控制所合成聚合物的分子量是合意的。因此，对于作为能够释放活性成分的载体的生物医学用途，优选能够根据治疗用途的预期类型调节聚合物的分之量；例如对于可注射制剂，分子量为500至5000的，对于贴片，分子量为50,000至100,000。对于作为可再吸收缝合纱线或临时皮肤(coetaneous)替代物的生物医学用途，聚合物优选具有大于15,000克/摩尔的分子量。
因此，本发明的目标之一是提供由OCAs合成聚(α-羟酸)的方法，由此可以获得具有可控数均分子量Mn的最终产品。
本发明人已经发现一种新型催化体系，用其可以通过OCAs的受控聚合制备α-羟酸聚酯。本发明提供了对于用具有六个顶点的环状二酯的开环制备这些聚合物的标准方法的更通用技术替代方案。
本发明的目的是制备聚(α-羟酸)的方法，包括下列连续步骤i)在有机，有利地为无水溶剂中，在-20至200℃，有利地在0至100℃，更有利地在20至50℃，聚合式(I)的OCA单体， 其中R1和R2相同或不同，彼此独立地代表选自下列的基团●氢，●饱和或不饱和的、直链或支链C1-C12烷基，●C7-C20芳烷基，●简单的或稠合的C3-C14环烷基，●简单的或稠合的C2-C14杂环烷基，●简单的或稠合的C6-C14芳族基团，和●简单的或稠合的C3-C14杂芳基，所述基团全部任选被一个或多个选自卤素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2或-NH-C(NH)-NH2的基团取代，如果需要，这些取代基可以被保护，或R1和R2一起形成简单的或稠合的C4-C14或C3-C14环或杂环，它们分别任选被一个或多个选自卤素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2和-NH-C(NH)-NH2的基团取代，如果需要，这些基团，可以被保护；然后ii)如果需要，提纯经步骤i)获得的聚合物，和iii)回收经步骤i)或ii)获得的聚合物，其特征在于，步骤i)的聚合反应在包含碱的催化体系存在下以受控方式进行，所述碱是包含至少一个桥环氮原子的5元或6元芳族杂环，条件是当碱单独用在催化体系中时，其不代表吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或2-甲氧基吡啶。
聚合反应可以被写成 其中基团Z的含义取决于所用催化体系且X代表选自O、S或N的杂原子。
基团R1和R2有利地彼此独立地代表选自氢、饱和或不饱和的直链或支链C1-C6烷基、5元或6元(杂)环烷基或5元或6元(杂)芳族基的基团，所述基团可以被一个或多个选自卤素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2或-NH-C(NH)-NH2的基团取代，如果需要，这些基团可以被保护；基团R1和R2更有利地彼此独立地代表选自氢、甲基或苯基的基团。
根据本发明的有利备选方案，R1代表CF3基团且R2代表甲基。
下面，除非另行指明，术语“聚合物”是指聚(α-羟酸)，术语“单体”是指OCA。
本发明范围内的术语“饱和或不饱和烷基”是指烷烃、烯烃或炔烃。
本发明范围内的术语“芳烷基”是指与烷基键合的芳基，例如苄基或苯乙基。
本发明范围内的术语“杂环烷基”和“杂芳族”分别是指包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的脂肪族环或芳族环。
术语“卤素”是指氯、氟、碘和溴。
在本发明的范围内，基团可以被标准的合适的保护基保护，由此可以在聚合反应过程中限制或防止所述基团的任何不合意反应。作为保护胺、肼和胍官能基团的例子，可以特别提及叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)和苄基。作为保护醇官能基团的例子，可以特别提及甲硅烷基醚、乙酸酯、乙缩醛、醚和PMB的醚。作为保护羧酸官能基团的例子，可以提及酯，例如苄基、叔丁基和三甲基甲硅烷基酯。作为保护硫醇官能基团的例子，可以特别提及硫代乙酸酯、硫缩醛和硫醚。
根据本发明的基本特征，步骤i)的聚合反应以受控方式进行，即通过调节相对于初始单体摩尔量的催化体系的引入摩尔量，即通过调节初始单体/(催化体系)的摩尔比，可以预先决定在合成反应最后获得的聚合物的数均或重均分子量。实际上，本发明人发现，所得聚合物的数均或重均分子量是初始单体/(催化体系)摩尔比的准线性函数，斜率取决于发生反应用的溶剂(溶剂效应)。通过相对于初始单体摩尔量加入所需摩尔量的催化体系，可以简单地合成数均分子量大于3000克/摩尔的聚合物。
要获得越高分子量的聚合物，初始单体/(催化体系)的摩尔比就应该越高，即相对于初始单体摩尔量，催化体系的引入摩尔量应该越低。
根据本发明的有利备选方案，聚合方法的特征在于，单体/(催化体系)摩尔比大于10，有利地为20至1000，更有利为50至1000，再有利为120至1000，再更有利为200至1000。
有利地，本发明的催化体系中存在的碱是包含至少一个与另一桥环或环外氮原子共轭的桥环氮原子的5元或6元芳族杂环。
根据本发明的备选方案，所述碱是式(II)的氨基-吡啶 其中R5和R6彼此独立地代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C6烷基，或R5和R6一起形成5元或6杂环烷基，-NR5R6基团在位置2或4。
吡啶的环也可以被一个或多个C1-C6烷基取代。
特别地，所述碱是4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
根据本发明的另一备选方案，所述碱有利地为式(III)的咪唑 其中R代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C6烷基。
所述咪唑环还可以被一个或多个C1-C6烷基取代。
特别地，所述碱是N-甲基-咪唑。
根据本发明的有利备选方案，本发明的催化体系仅包含一种碱。在这种情况下，聚合物的半结构式中的基团Z代表氢原子，X代表氧原子。
初始单体/碱摩尔比有利地大于10，更有利为20至1000，再更有利为50至1000，再更有利为120至1000，再更有利为200至1000。
根据本发明的另一有利备选方案，催化体系进一步包含质子试剂。
在本发明的意义上，术语“质子试剂”是指包括可以作为质子释放的氢原子的任何试剂。
使用质子试剂时，通过释放出至少一个质子，可以引发聚合反应。一旦引发聚合反应，其就通过由此形成的低聚物的醇官能团自维持。
聚合反应可以随之被写成 Z代表质子试剂的残基，X代表选自N、O或S的杂原子。
在本发明的范围内，质子试剂有利地选自水、醇、伯胺或仲胺、硫醇或带有醇、氨基或硫醇官能的聚合物。
在本发明的范围内，可以使用任何伯醇、仲醇或叔醇作为质子试剂。例如，可以使用乙醇、戊醇、Boc-乙醇或具有更复杂结构的醇。此外，在本发明的范围内，可以使用任何伯胺或仲胺。例如，可以提及苄胺、己胺、油胺、乙醇胺、碱性氨基酸，例如赖氨酸或C-被保护的肽或具有更复杂结构的胺。也可以使用任何硫醇作为质子试剂。例如，可以使用苄基硫醇、半胱氨酸的衍生物。
在本发明的范围内，术语“带有醇、胺或硫醇官能团的聚合物”是指含有包括至少一个反应性官能团的取代基的所有聚合物，所述官能团选自-OH、-NH2和-SH。
质子试剂有利地选自水、脂肪族C1-C12醇、聚(羟基乙酸)、聚(乳酸)或它们的共聚物。
根据本发明的有利备选方案，质子试剂选自聚(羟基乙酸)、聚(乳酸)或它们的共聚物。然后获得(丙交酯和/或乙交酯)-OCA嵌段共聚物。
在催化体系中存在质子试剂的情况下，可以更好地控制接近1的多分散指数(Ip)(平均分子量周围的重量分散)，也有利于聚合物重量的控制。
在步骤i)中，溶剂有利地选自氯化脂肪族溶剂、醚、环醚或芳族化合物。
如果需要，经步骤i)获得的聚合物可以在步骤ii)期间提纯，然后在步骤iii)期间回收。
这些提纯和回收聚合物的操作以标准方式进行，例如通过减压蒸发去除溶剂，或通过浓缩或不浓缩反应介质，然后添加非溶剂(例如C1-C6链烷)进行沉淀。
由此获得具有衍生自α-羟酸的聚酯的所有预期用途所需的尺寸、机械、化学、生物化学和生物特征的聚合物和材料-移植物、牙科、支架(endoprostheses)、整形外科手术，-用于活性分子的体内定址(addressing)，即用于活性成分在所选生物靶点的受控输送和传递的系统，无论是在医疗还是美容领域中。
使用本发明，可以有效解决现有技术方法的强行使用引起的问题-使非常大量的α-羟酸聚合和共聚的可能性，包括包含适当被保护官能团的那些，-聚合速率的提高和协调，实现这一点不仅由于成本问题，还为了制备“无规”或“嵌段”共聚物，-获得“特制”聚合物，即具有所需物理特性和化学结构的聚合物。
由本发明的方法获得的聚合物有利地具有1至2，更有利1至1.5，再有利1至1.3的多分散指数。由本发明的方法获得的聚合物因此具有窄分子量分布曲线；分子量因此不是非常分散。多分散指数的值越接近1，所形成的具有相同分子量的大分子的数量越大。
在用于活性分子的体内定址的系统中使用由本发明的方法获得的聚合物的情况下，如果这些聚合物具有接近1的多分散指数，是特别有利的。
接近1的多分散指数证实了聚合的“(活性)live“特征，即不存在次级反应，和对包括活性末端的聚合物的适当限定(definition)。由于窄分子分布，可以进一步根据所需靶点和所涉生物机制更特定地调节药物制剂的重量组成。例如，在注射剂中，分子优选应该具有相同尺寸，特别是为了有利于通入毛细管。最后，从规章的角度看，单分子活性成分更容易被药品批准机构批准。
根据本发明的备选方案，由本发明的方法获得的聚合物有利地具有大于2000克/摩尔，再有利大于5000克/摩尔的数均分子量。
根据本发明的另一备选方案，由本发明的方法获得的聚合物有利地具有大于25,000克/摩尔，再有利大于30,000克/摩尔的数均分子量。
本发明还涉及可通过本发明的方法获得的式(IV)的新型聚合物 其中●R1和R2具有与针对式(I)的OCA给出的相同含义；●X代表选自O、N或S的杂原子，Z代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C12烷基；●-X-Z代表选自聚(羟基乙酸)、聚(乳酸)或它们的共聚物的聚合物，所述聚合物被基团-X’-Z’封端，其中X’代表选自O、N或S的杂原子，且Z’代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C12烷基；●n大于或等于1，n有利地为1至500，更有利为5至500，再有利为10至400，再更有利为15至350。
根据本发明的有利备选方案，在式(IV)中，X代表O杂原子，且Z代表C1-C6烷基。
根据本发明的另一有利备选方案，在式(IV)中，-X-Z代表式(V)的基团
其中R’代表H或CH3，X’代表选自O、N或S的杂原子，且Z’代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C12烷基。特别地，X’代表O杂原子，Z’代表C1-C6烷基。
本发明还涉及式(VII)的聚合物 其中X代表选自O、N或S的杂原子，且Z代表氢原子或饱和或不饱和的直链或支链C1-C12烷基。
式(IV)或(VII)的聚合物有利地具有1至2，更有利1至1.5，再更有利1至1.3的多分散指数。
根据本发明的备选方案，式(IV)或(VII)的聚合物有利地具有大于2000克/摩尔，更有利大于5000克/摩尔的数均分子量。
根据本发明的备选方案，式(IV)或(VII)的聚合物具有大于25,000克/摩尔，更有利大于30,000克/摩尔的数均分子量。
本发明最后涉及能够由本发明的方法获得的聚合物和所述新型聚合物用于引导活性成分和用于制造生物材料的用途。
下列实施例提供了本发明的举例说明，且它们不是限制性的。除非另行说明，在下列实施例中所用甲苯、戊醇和THF(四氢呋喃)在钠上蒸馏过。DCM(二氯甲烷)和DCE(1，2-二氯乙烷)在CaH2上蒸馏过。DMAP从甲苯中重结晶；通过GPC(气相色谱法)在THF(Waters 600pmp；Waters 2410折光率检测器；Waters Styragel HR1和HR 5E柱)中测定数均(Mn)和重均(Mw)分子量。使用具有低多分散指数的聚苯乙烯标准品建立校准曲线；在CDCl3中记录1H NMR谱(200MHz Brucker分光计)。
实施例实施例1分子量大于20,000的聚(乳酸)的制备
在惰性气氛下，将无水蒸馏二氯甲烷(1.7毫升)和(D，L)乳酸的OCA(0.465克；4.0毫摩尔)加入5毫升反应器中。在增溶之后，加入DMAP(2.2毫克；0.018毫摩尔)，即[OCA]/[DMAP]比率＝220。将介质在搅拌下保持在25℃，直至停止释放二氧化碳气体。聚合在少于30分钟内完成。在通过减压蒸发去除溶剂之后，以大于98％的收率收集预期聚合物(0.29克)。其数均分子量(Mn)为30,400，且多分散指数(Ip＝Mw/Mn)等于1.18。
第二聚合操作完全在相同条件下进行。获得Mn＝29,300且Ip＝1.18的预期聚合物。
仍然在相同条件下再开始操作。所得聚合物具有Mn＝34,900且Ip＝1.13。
衍生自乳酸的OCA的DMAP催化均聚因此是高度可再现的。
实施例25，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2，4-二酮在DMAP和正戊醇存在下的均聚 在惰性气氛下将无水二氯甲烷(1.5毫升)和衍生自2-羟基异丁酸的OCA(0.5克；3.84毫摩尔)加入5毫升反应器。在增溶之后，加入溶于二氯甲烷(1毫升)的DMAP(28.46毫克；0.232毫摩尔)，然后加入正戊醇(10.27毫克；0.116毫摩尔)，即[OCA]/[正戊醇]比率＝33。使介质达到33℃。在该温度下，聚合在1.75小时后完成。
然后将介质减压浓缩，从而以定量收率获得预期聚合物结果Mn＝3,574，Ip＝1.12，Mth＝2,926(GPC，THF，聚苯乙烯标准品，WATERS)1H NMR(CDCl3)1.51(大，CH3)。
所得分子量(Mn)接近预期值(Mth)。
实施例3具有高[OCA]/[DMAP]和[OCA]/[正戊醇]比率的5，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2，4-二酮的均聚如实施例2中那样，但是在55℃，在作为溶剂的1，2-二氯乙烷中进行。使用[OCA]/[DMAP]＝60且[OCA]/[正戊醇]＝120比率。定量获得Mn＝18,000且Ip＝1.00的预期聚酯。
实施例45-苯基-1，3-二氧戊环-2，4-二酮在水(质子试剂)存在下的均聚 将衍生自S-扁桃酸的OCA(0.3克；1.68毫摩尔)在氩气氛下加入舒伦克瓶(schlenk)中。在另一舒伦克瓶中加入二氯甲烷(1.5毫升)和DMAP(37.4毫克；0.306毫摩尔)。在DMAP增溶后，借助套管将该混合物加入第一舒伦克瓶中。加入水(2.76微升；0.153毫摩尔)并在搅拌下使其达到33℃。在该温度下，聚合在4小时后完成。
通过减压蒸发去除溶剂，以定量收率得到预期聚合物。
结果Mw＝1,520，Ip＝1.08，Mth＝1,492(GPC，THF，聚苯乙烯标准品，WATERS chain)1H NMR(CDCl3)6.06(大，1H，CH)，7.25(大，5H，Ph)。
电喷涂(CH3CN+NH4OH)m/z＝18+n*134+23(Na+)，其中n＝2，3，...12。
实施例5HOCA在不同溶剂中且对于不同单体/碱/质子试剂比率的聚合HOCA代表衍生自2-羟基异丁酸的OCA，即5，5-二甲基-1，3-二氧戊环-2，4-二酮
a)在甲苯中反应i)50/1/1的单体/碱/质子试剂比率在预先干燥的舒伦克管中，将HOCA(3.44毫摩尔，447毫克)制成在4.5毫升甲苯中的溶液。依次加入戊醇(0.069毫摩尔；7.5微升)和DMAP(0.069毫摩尔；8.4毫克)。将反应介质加热至50℃。
用1H NMR监测反应进程。转化在90分钟后完成。通过GPC检测平均重量的演变并列在下表1中

表1这些结果表明，当单体完全消耗时(转化率100)，所得聚合物的数均或重均分子量不会明显改变。
ii)200/1/1的单体/碱/质子试剂比率在预先干燥的舒伦克管中，将HOCA(4.35毫摩尔，566毫克)制成在6.0毫升甲苯中的溶液。依次加入戊醇(0.022毫摩尔；160微升，来自戊醇在甲苯中的0.138M溶液)和DMAP(0.022毫摩尔；290微升，来自DMAP在甲苯中的0.075M溶液)。将反应介质加热至50℃。
用1HNMR监测反应进程。转化在300分钟后完成。
减压去除溶剂。将所得聚合物在10毫升MTBE中研制；将其过滤，然后用MTBE漂洗。将聚酯(260毫克白色粉末；70％)在真空中干燥。
结果Mn＝12,400，Mw＝14,200，Ip＝1.15。
iii)400/1/1的单体/碱/质子试剂比率在预先干燥的舒伦克管中，将HOCA(3.92毫摩尔，510毫克)制成在1.0毫升甲苯中的溶液。依次加入戊醇(0.010毫摩尔；60微升，来自戊醇在甲苯中的0.165M溶液)和DMAP(0.010毫摩尔；190微升，来自DMAP在甲苯中的0.052M溶液)。将反应介质加热至50℃。
用1H NMR监测反应进程。转化在120分钟后完成。
结果Mn＝33，100，Mw＝49,600，Ip＝1.50。
b)在THF中反应i)50/1/1的单体/碱/质子试剂比率在预先干燥的舒伦克管中，将HOCA(4.41毫摩尔，574毫克)制成在6.0毫升THF中的溶液。依次加入戊醇(0.088毫摩尔；10微升)和DMAP(0.088毫摩尔；10.8毫克)。将反应介质加热至50℃用1HNMR监测反应进程。转化在300分钟内完成。通过GPC检测平均重量的演变并列在下表2中

表2这些结果表明，当单体完全消耗时(转化率100)，所得聚合物的数均或重均摩尔量不会明显改变。
ii)15/1/1的单体/碱/质子试剂比率在预先干燥的舒伦克管中，将HOCA(3.04毫摩尔，395毫克)制成在4.0毫升THF中的溶液。依次加入戊醇(0.20毫摩尔；22.0微升)和DMAP(0.20毫摩尔；24.6毫克)。在室温下搅拌反应介质。
在2小时后通过1H NMR控制反应介质单体完全消耗。
通过GPC监测平均重量的演变并列在下表3中


表3减压去除溶剂。将所得聚合物在2毫升冰冷MTBE中研制；将其过滤，然后用冰冷MTBE漂洗。将聚酯(180毫克白色粉末；63％)在真空中干燥。
结果Mn＝1,680，Mw＝1,880，Ip＝1.12。
这些结果表明，单体完全消耗(100转化率)，所得聚合物的数均或重均摩尔量不会明显改变。
c)在DCE中反应i)50/1/1的单体/碱/质子试剂比率在预先干燥的舒伦克管中，将HOCA(5.29毫摩尔，689毫克)制成在7.0毫升DCE中的溶液。依次加入戊醇(0.106毫摩尔；11微升)和DMAP(0.106毫摩尔；12.9毫克)。将反应介质加热至50℃。
用1H NMR监测反应进程。转化在130分钟内完成。通过GPC检测平均重量的演变并列在下表4中

表4在50℃4小时后，减压去除溶剂。将所得聚合物在10毫升MTBE中研制；将其过滤，然后用MTBE漂洗。将聚酯(410毫克白色粉末；88％)在真空中干燥。
结果Mn＝4,350，Mw＝4,000，Ip＝1.09。
这些结果表明，当单体完全消耗时(100转化率)，所得聚合物的数均或重均分子量不会明显改变。
实施例6丙交酯/HOCA嵌段共聚a)用戊醇引发，丙交酯/HOCA/正戊醇比率＝20/20/1 在预先干燥的舒伦克k管中，将丙交酯(4.54毫摩尔，650毫克)制成在6.0毫升DCM中的溶液。依次加入戊醇(0.23毫摩尔；24微升)和DMAP(0.45毫摩尔；55毫克)。将反应介质加热至35℃达48小时(丙交酯完全消耗)。
结果Mn＝2,750，Mw＝3,290，Ip＝1.19(理论Mn＝2,968)。
将HOCA(4.51毫摩尔；590毫克)加入反应介质，并将后者再加热至35℃达3小时(HOCA完全消耗)。
Mn＝3,850，Mw＝4,910，Ip＝1.28(理论Mn＝4,408)。
将反应介质用10毫升DCM稀释并用10毫升2N HCl洗涤。将其滗析，并将水相用10毫升DCM萃取两次。收集有机相，用水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂以获得白色粉末(810毫克；78％)。将聚合物在10毫升异丙基醚中研制，将其过滤并在真空中干燥。
结果Mn＝4,150，Mw＝5,250，Ip＝1.27。
b)用戊醇引发，丙交酯/HOCA/正戊醇比率＝20/93/1在预先干燥的舒伦克管中，将丙交酯(1.25毫摩尔，180毫克)制成在2.0毫升DCM中的溶液。依次加入戊醇(0.063毫摩尔；7微升)和DMAP(0.125毫摩尔；15毫克)。将反应介质加热至35℃达6天(丙交酯完全消耗)。
结果Mn＝4,820，Mw＝6,290，Ip＝1.31。
将HOCA(5.84毫摩尔；760毫克)加入反应介质，并将后者再加热至35℃达3小时(HOCA完全消耗)。
结果Mn＝10,000，Mw＝14,410，Ip＝1.44。
c)用水引发，丙交酯/HOCA/水比率＝10/10/1 在预先干燥的舒伦克管中，将丙交酯(3.84毫摩尔；550毫克)制成在4.0毫升DCM中的溶液。依次加入DMAP(0.77毫摩尔；94毫克)在1毫升DCM中溶液和水(0.38毫摩尔；7微升)。将反应介质加热至33℃达40小时。
经由1H NMR分析聚丙交酯，证实丙交酯完全消耗。注意到在末端羟基的α位置存在特有质子信号(四单元组，在4.32ppm)。
结果Mn＝1,210，Mw＝1,640，Ip＝1.36(理论Mn＝1,458)。
加入HOCA(3.84毫摩尔；500毫克)，并将反应介质再加热至33℃达2小时30分钟。
经由1HNMR分析共聚物，表明HOCA完全消耗且聚交酯的末端羟基的α位置上的特有质子信号消失。这种观察证实，聚丙交酯的末端羟基在HOCA聚合过程中在催化体系中发挥质子试剂(引发剂)的作用。
结果Mn＝1,610，Mw＝2,220，Ip＝1.38(理论Mn＝2,318)。
实施例7丙交酯/Lac-OCA嵌段共聚丙交酯/Lac/OCA/正戊醇比率＝20/52.1

在预先干燥的舒伦克管中，将丙交酯(1.53毫摩尔；220毫克)制成在2.0毫升DCM中的溶液。依次加入戊醇(0.077毫摩尔；8微升)和DMAP(0.153毫摩尔；19毫克)。将反应介质加热至35℃达6天(丙交酯完全消耗)。
结果Mn＝4,340，Mw＝5,320，Ip＝1.22将Lac-OCA(3.97毫摩尔；460毫克)加入反应介质，并将后者再加热至35℃达3小时(Lac-OCA完全消耗)。
Mn＝8,130，Mw＝106,700，Ip＝1.31。
因此，PLA实际充当催化体系中的质子试剂。
实施例8Lac-OCA在质子试剂存在下的聚合

所选碱-DMAP/2，6-二甲基吡啶的影响比较在预先干燥的舒伦克管中，将lac-OCA(50当量)制成在10体积DCM中的溶液。依次加入戊醇(1当量)和DMAP(1当量)或2，6-二甲基吡啶(1当量)。在室温搅拌反应介质。
结果列在下表5中。


表5这些结果表明，当使用DMAP代替2，6-二甲基吡啶时，获得较高分子量。此外，通过使用DMAP，获得多分散指数接近1的聚合物。
单体/质子试剂/碱比率的研究在预先干燥的舒伦克管中，将lac-OCA(X当量)制成在10体积DCM中的溶液。依次加入戊醇(1当量)和DMAP(1当量)。在室温搅拌反应介质。在CO2释放完后，经由1H NMR控制反应。结果列在下表6中并绘制在

图1中。

表6图1代表lac-OCA在二氯甲烷中在存在正戊醇作为非质子溶剂的情况下聚合的过程中，合成的聚合物的数均分子量与单体/(催化体系)比率的关系。
这些结果表明，所得聚合物的摩尔量是单体/(催化体系)比率的线性函数。
用异丙醇引发在预先干燥的舒伦克管中，将328毫克lac-OCA(2.83毫摩尔)制成在10体积DCM中的溶液。依次加入14微升异丙醇(0.19毫摩尔)和23毫克DMAP(0.19毫摩尔)。在室温搅拌反应介质。在CO2释放完后，通过1HNMR控制反应。
结果GPCMn＝1,908，Mw＝2,826，Ip＝1.48这些结果表明，质子试剂的性质对控制聚合没有明显影响。
用乳酸乙酯引发在预先干燥的舒伦克管中，将197毫克lac-OCA(1.71毫摩尔)制成在10体积DCM中的溶液。依次加入20微升乳酸乙酯(0.17毫摩尔)和21毫克DMAP(0.17毫摩尔)。将反应介质在室温搅拌1小时。减压去除溶剂(0.5mmHg；乳酸乙酯的tbp＝153℃/760mmHg)。将聚合物在戊烷中研制。去除戊烷。将聚合物在真空中干燥。
结果GPCMn＝1,300，Mw＝1,770，Ip＝1.35。
1H NMR证实了乳酸乙酯的并入。
这些结果表明，质子试剂的性质对控制聚合没有明显影响。
实施例9OCA-CF3Me单体的合成a)2-羟基-2-(三氟甲基)-丙酸的合成 在硫酸上逐滴添加甲基三氟甲基氰醇(15.0克；108.0毫摩尔)。仔细添加75毫升水。将反应介质加热至95℃数小时，然后冷却并用氯化钠饱和。将羟酸用乙基醚萃取。收集醚合相，并在硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，并将所得灰色粉末在戊烷中研制。作为白色粉末过滤羟酸(14.8克；87％)。
1HNMR(CDCl3；250MHz)1.67(s，3H)19F NMR(CDCl3；MHz)-4.35(s，CF3)。
b)5-甲基-5-三氟甲基-1，3-二氧戊环-2，4-二酮的合成 在惰性和冷气氛下，在羟酸(4.74克；30.0毫摩尔)在40毫升二乙醚中的溶液中，缓慢添加2M丁基锂的戊烷溶液(16.5毫升；33.0毫摩尔)。将反应介质搅拌数小时，然后逐滴添加双光气(4.45克；22.5毫摩尔)，并将反应介质搅拌数小时。去除溶剂，将所得残余物在活性炭存在下搅拌。过滤碳并蒸发溶剂以回收无色液体(1.80克；33％)，Bp22℃/0.3mmHg。
1H NMR(CDCl3；250MHz)1.92(s，3H)19F NMR(CDCl3；MHz)-3.25(s，CF3)13C NMR(CDCl3；75MHz)15.9；83.3(q，2JCF＝33Hz)；120.6(q，1JCF＝284Hz)；145.3；161.8。
然后根据上述聚合方法将这种单体聚合。
权利要求
1.制备聚(α-羟酸)的方法，包括下列连续步骤i)在有机，有利地无水溶剂中，在-20至200℃，有利地在0至100℃，更有利地在20至50℃，式(I)的OCA单体聚合， 其中R1和R2相同或不同，彼此独立地代表选自下列的基团·氢，·饱和或不饱和的、直链或支链C1-C12烷基，·C7-C20芳烷基，·简单的或稠合的C3-C14环烷基，·简单的或稠合的C2-C14杂环烷基，·简单的或稠合的C6-C14芳族基，或·简单的或稠合的C3-C14杂芳基，所述基团全部任选被一个或多个选自卤素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2或-NH-C(NH)-NH2的基团取代，如果需要，这些基团被保护，或R1和R2一起形成简单的或稠合的C4-C14或C3-C14环或杂环，它们分别任选被一个或多个选自卤素、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-COOH、-NH-NH2或-NH-C(NH)-NH2的基团取代，如果需要，这些基团被保护；然后ii)如果需要，提纯经步骤i)获得的聚合物，和iii)回收经步骤i)或ii)获得的聚合物，其特征在于，步骤i)的聚合反应在包含碱的催化体系存在下以受控方式进行，所述碱是包含至少一个桥环氮原子的5元或6元芳族杂环，条件是当碱单独用在催化体系中时，其不代表吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或2-甲氧基吡啶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R1和R2彼此独立地代表选自氢、甲基或苯基的基团。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述碱是包含至少一个与另一桥环或环外氮原子共轭的桥环氮原子的5元或6元芳族杂环。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述碱是式(II)的氨基-吡啶 其中R5和R6彼此独立地代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C6烷基，或R5和R6一起形成5元或6杂环烷基，-NR5R6基团在位置2或4。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述碱是4-二甲基氨基吡啶。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述碱是式(III)的咪唑 其中R代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C6烷基。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述碱是N-甲基-咪唑。
8.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于所述催化体系进一步包含质子试剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述质子试剂选自水、醇、伯胺或仲胺、硫醇或带有醇、氨基或硫醇官能团的聚合物。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于所述质子试剂选自水、脂肪族C1-C12醇、聚(羟基乙酸)、聚(乳酸)或它们的共聚物。
11.根据前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于，在步骤i)中，有机溶剂选自氯化脂肪族溶剂、醚、环醚或芳族化合物。
12.式(IV)的聚(α-羟酸) 其中·R1和R2具有与针对式(I)的OCA给出的相同含义；·X代表选自O、N或S的杂原子，Z代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C12烷基；或·-X-Z代表选自聚(羟基乙酸)、聚(乳酸)或它们的共聚物的聚合物，所述聚合物被基团-X’-Z’封端，其中X’代表选自O、N或S的杂原子，且Z’代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C12烷基；·n大于或等于1。
13.根据权利要求12所述的聚(α-羟酸)，其特征在于n为1至500，有利地为5至500，更有利地为10至400，再更有利地为15至350。
14.根据权利要求12或13所述的聚(α-羟酸)，其特征在于在式(IV)中，X代表O杂原子，Z代表C1-C6烷基。
15.根据权利要求12或13所述的聚(α-羟酸)，其特征在于在式(IV)中，-X-Z代表式(V)的基团 其中R’代表H或CH3，X’代表选自O、N或S的杂原子，且Z’代表饱和或不饱和的直链或支链C1-C12烷基。
16.根据权利要求15所述的聚(α-羟酸)，其特征在于在式(IV)中，X’代表O杂原子，Z’代表C1-C6烷基。
17.根据权利要求12至16任一项所述的聚(α-羟酸)用于引导活性成分的用途。
18.根据权利要求12至16任一项所述的聚(α-羟酸)用于制造生物材料的用途。
全文摘要
本发明涉及聚(羟酸)的制备方法，该聚合反应在包含碱的催化体系存在下以受控方式进行，所述碱是包含至少一个桥环氮原子的5元或6元芳族杂环，条件是当碱单独用在催化体系中时，其不代表吡啶、2－甲基吡啶、2，6－二甲基吡啶或2－甲氧基吡啶。本发明还涉及式(IV)的聚(羟酸)。最后，本发明涉及可通过本发明的方法获得的聚(羟酸)用于引导有效成分或用于制造生物材料的用途。
文档编号C08G63/08GK101076548SQ200580041118
公开日2007年11月21日 申请日期2005年10月7日 优先权日2004年10月8日
发明者D·布里索, O·蒂莱迪布莱, E·马沙尔, B·马丁-瓦卡 申请人:伊索凯姆公司, 国家科学研究中心, 国立保尔·萨巴梯埃-图卢兹第三大学