脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的制作方法

专利名称：脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本文描述化合物，制备这类化合物的方法，包含这类化合物的药物组合物和药剂和使用这类化合物和组合物抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的方法。

背景技术：
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)为水解内源性信号传导脂质的脂肪酸酰胺(FAA)家族的酶。FAA的一般类型包括N-酰基乙醇胺类(NAE)和脂肪酸伯酰胺类(FAPA)。NAE的实例包括花生四烯酸乙醇胺(AEA)，棕榈酰乙醇胺(PEA)和油酰乙醇胺(OEA)。FAAH活性的药理学抑制导致这些脂肪酸酰胺类的水平增加。


发明内容
提供了用于抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物，组合物和方法。在本文提供的化合物中，有作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂的化合物。提供了制备抑制脂肪酸酰胺水解酶活性的化合物的方法，包括这类化合物的组合物以及使用这类化合物的方法。
本文提供的化合物包括具有如下式(I)的结构的那些化合物和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物
其中，D为O或NR11；A或B之一为(CH2)mC(O)-烷基，(CH2)mC(O)-N(R2)2且另一个为H、烷基或杂烷基，其中m为0、1、2或3；或A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环；或A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的杂芳族基团；或A和B一起构成任选取代的非芳族或芳族碳环基；或A和B各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酮基烷基和任选取代的酮基杂烷基；R1为任选取代的选自C3-C9环烷基、C1-C4烷基(C3-C9环烷基)、C1-C4烷基(芳基)和C1-C4烷基(杂芳基)的基团，其中R1环烷基环的任何碳可以任选被Y和Z取代，其中每个Y和每个Z独立地选自卤素、甲基或三氟甲基，或Y和Z彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基或氧代(＝O)；R2各自独立地选自H或任选取代的烷基；R11为H或任选取代的烷基。
就任何和所有的实施方案而言，取代基可以选自所列供选方案的组。例如，在某些实施方案中，A或B之一为(CH2)nC(O)-烷基，(CH2)nC(O)-N(R2)2且另一个为H、烷基或杂烷基。在某些实施方案中，A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环，其选自-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-NR2-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-N＝(CRq)-、-O-C(O)-O-，O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-NR2-、-O-C(O)-O-(CRqRq)n-、-O-C(O)-(CRqRq)n-O-，-N-C(O)-(CRqRq)n-N-、-O-C(O)-(CRqRq)n-N-、-N-C(O)-(CRqRq)n-O-、-O-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-O-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-O-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-(CRqRq)n- 、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-NR2-、-(CRqRq)n-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-O-(CRqRq)n-O-、-C(O)-O-(CRqRq)n-NR2-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-NR2，-C(O)-NR2-(CRqRq)n-O-、-C(O)-NR2-CRq＝CRq-，C(O)-CRq＝CRq-NR2-、-C(O)-CRq＝CRq-O-、-C(O)-CRq＝CRq-S-；其中n各自独立为1，2或3；且其中Rq各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酮基烷基、取代的酮基烷基、酮基杂烷基、取代的酮基杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环或取代的杂环；或任何两个Rq基团可以构成碳环或杂环。
在某些实施方案中，A和B一起构成包含C(O)-(CH2)n-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中n为1、2、3或4。在其它实施方案中，A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的杂芳族基团。在某些实施方案中，R1为任选取代的选自C3-C9环烷基、C1-C4烷基(C3-C9环烷基)、C1-C4烷基(芳基)和C1-C4烷基(杂芳基)的基团，其中R1环烷基环的任何碳可以任选被Y和Z取代，其中每个Y和每个Z独立地选自卤素、甲基或三氟甲基，或Y和Z彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基或氧代(＝O)。在某些实施方案中，R2为H或任选取代的烷基。在另一个实施方案中，D为O。在其它实施方案中，为药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在某些实施方案中，R2为H。在另一个实施方案中，R11为H。在某些实施方案中，A或B之一为C(O)-烷基且另一个为H。在其它实施方案中，烷基为甲基。
在其它实施方案中，非限制性实例选自3-氨基甲酰基苯基环己基氨基甲酸酯；3-氨基甲酰基苯基环己基甲基氨基甲酸酯；3-乙酰基苯基环己基氨基甲酸酯；3-乙酰基苯基环己基甲基氨基甲酸酯；3-乙酰基苯基异丙基氨基甲酸酯；3-乙酰基苯基异丁基氨基甲酸酯；和3-乙酰基苯基苯乙基氨基甲酸酯。在某些实施方案中，A和B一起构成任选取代的包含C(O)-(CH2)n-部分的非-芳族环状基团，其中n为1、2、3或4。在其它实施方案中，n为2。在某些实施方案中，R2为H。
在某些实施方案中，非限制性实例选自2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-6-基环己基氨基甲酸酯；2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-6-基环己基甲基氨基甲酸酯；2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基环己基氨基甲酸酯；和2，3-二氢-1-氧代-1-H-茚-5-基环己基甲基氨基甲酸酯。
在另一个实施方案中，A和B一起构成任选取代的包含至少一个N，NR2，S或O基团的杂芳族基团。在某些实施方案中，所述杂芳族环还包含-(CH)n-部分，其中n为1，2或3。在另一个实施方案中，A和B一起构成任选取代的在环上包含单个N的杂芳族基团。
在某些实施方案中，非限制性实例选自喹啉-7-基环己基氨基甲酸酯；喹啉-7-基环己基甲基氨基甲酸酯；喹啉-7-基环庚基氨基甲酸酯；喹啉-7-基(呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯；喹啉-7-基环己基甲基氨基甲酸酯；喹啉-6-基环己基氨基甲酸酯；喹啉-6-基环己基甲基氨基甲酸酯；喹啉-6-基(呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯；异喹啉-7-基环己基氨基甲酸酯；异喹啉-7-基环己基甲基氨基甲酸酯；异喹啉-7-基环庚基氨基甲酸酯；及其药学可接受的N-氧化物。
在某些实施方案中，任选取代的杂芳族基团包含两个选自N、S和O的杂原子。
在某些实施方案中，非限制性实例选自如下基团2-甲基苯并[d]噻唑-5-基环己基氨基甲酸酯；2-甲基苯并[d]噻唑-5-基环己基甲基氨基甲酸酯；2-甲基苯并[d]噁唑-5-基环己基氨基甲酸酯；2-甲基苯并[d]噁唑-5-基环己基甲基氨基甲酸酯，2-甲基苯并[d]噁唑-6-基环己基氨基甲酸酯；2-甲基苯并[d]噁唑-6-基环己基甲基氨基甲酸酯，2-甲基苯并[d]噻唑-6-基环己基氨基甲酸酯；和2-甲基苯并[d]噻唑-6-基环己基甲基氨基甲酸酯。
在另一个实施方案中，D为NR11。在某些实施方案中，非限制性实例选自如下基团1-(3-乙酰基苯基)-3-环己基脲，1-(3-乙酰基苯基)-3-(环己基甲基)脲，1-(3-乙酰基苯基)-3-异丁基脲，1-(3-乙酰基苯基)-3-异丙基脲和1-(3-乙酰基苯基)-3-苯乙基脲。在某些实施方案中，非限制性实例选自如下基团1-环己基-3-(2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-6-基)脲，1-(环己基甲基)-3-(2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-6-基)脲，1-环己基-3-(2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基)脲和1-(环己基甲基)-3-(2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基)脲。
在另一个实施方案中，非限制性实例选自如下基团1-环己基-3-(喹啉-7-基)脲，1-(环己基甲基)-3-(喹啉-7-基)脲，1-环庚基-3-(喹啉-7-基)脲，1-((呋喃-2-基)甲基)-3-(喹啉-7-基)脲，1-环己基-1-甲基-3-(喹啉-7-基)脲，1-环己基-3-(喹啉-6-基)脲，1-(环己基甲基)-3-(喹啉-6-基)脲，1-((呋喃-2-基)甲基)-3-(喹啉-6-基)脲，1-环己基-3-(异喹啉-7-基)脲，1-(环己基甲基)-3-(异喹啉-7-基)脲和1-环庚基-3-(异喹啉-7-基)脲。
在另一个实施方案中，非限制性实例选自如下基团1-(环己基甲基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)脲，1-环己基-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)脲，1-环己基-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)脲和1-(环己基甲基)-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-5-基)脲。
在另一个实施方案中，非限制性实例选自图1、2、3，4，5，6，7和8中存在的任何化合物。
在某些方面中，为式(II)的化合物和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物
其中D为O或NR11；X各自为CH或N； R1选自
其中M为键、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C2-C8亚炔基； J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH； R3各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12、芳基、杂芳基、杂环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、苯硫基(thiophenyl)、噻吩基(thiopheneyl)、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲哚基、芴基、咔唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基； 各自R′独立为H、烷基或取代的烷基； 各自R5独立为H、C1-C3烷基或卤素； R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基； R2和R11为H或任选取代的烷基； R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基； 或R1和R2一起构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4； A和B一起构成包含C(O)-(CH2)q-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中q为1、2、3或4； 或A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环； 或A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的芳族或非-芳族环状基团； 或A或B之一为-L-G且另一个选自H和任选取代的C1-C6烷基； 或A和B一起构成任选取代的芳族碳环基； 或A和B各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酮基烷基、任选取代的酰胺和任选取代的酮基杂烷基； L为键或任选取代的基团，所述基团选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C1-C6酮基亚烷基、-C(O)NR9-(CH2)j-、-NR9-C(O)-(CH2)j-、-OC(O)O-(CH2)j-、-NHC(O)O-(CH2)j-、-O(O)CNH-(CH2)j-、-C(O)O-(CH2)j-、-OC(O)-(CH2)j-、-NR9C(O)N(R9)-(CH2)j-、-S(O)-(CH2)j-、-S(O)2-(CH2)j-、-C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-和-NR9C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-； G为四唑基、-NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHR8、-S(＝O)2NH-苯基、-OH、-SH、-OC(O)NHR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NHC(O)R8、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R8、-S(＝O)2NHC(O)NHR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)N(R9)2、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)NHC(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CHR10)N(R9)2、-CO2H、-(OP(＝O)OH)xOH、-OP(＝O)OR8OH、-OP(＝O)R8OH、-NR9P(＝O)OR8OH、-NR9P(＝O)R8OH、-P(＝O)OR8OH；-P(＝O)R8OH、-S(O)yOH；-OS(O)yOH；-NR9S(O)yOH； R8各自独立为取代或未被取代的C1-C6烷基； R9各自独立为H、取代的C1-C6烷基或未被取代的C1-C6烷基； R10各自独立地选自H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2、-C(O)R8、-CN和-NO2； j为0、1、2、3或4；x为1、2或3；y为0、1或2； 其中任选的取代基各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基、卤素、硝基、氰基或苄氧基-C(O)R′、-C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′、-C(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2、-N(R′)C(O)R′、-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)--NR′C(O)R′、-SR′、-S-(烷基或取代的烷基)、-S(O)kR′、其中k为1或2、-S(O)k(烷基或取代的烷基)、-C(S)-(烷基或取代的烷基)、-CSN(R′)2、-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)C(O)OR′、-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2、-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′、-(烷基或取代的烷基)-S-SR′、-S(O)kN(R′)2、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(R′)S(O)kN(R′)2、-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2。
在某些实施方案中，R1选自
在某些实施方案中，M为键，任选的C1-C4亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C4亚烯基或任选取代的C2-C4亚炔基。在另一个实施方案中，J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH。在另一个实施方案中，R3选自任选取代的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12、苯基、吡啶基、哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、苯硫基、噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲哚基、芴基、咔唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基，它们任选被一个或多个选自如下的基团取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基、卤素、硝基、氰基或苄氧基-C(O)R′、-C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′、-C(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2、-N(R′)C(O)R′、-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)--NR′C(O)R′、-SR′、-S-(烷基或取代的烷基)、-S(O)kR′、其中k为1或2、-S(O)k(烷基或取代的烷基)、-C(S)-(烷基或取代的烷基)、-CSN(R′)2、-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)C(O)OR′、-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2、-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′、-(烷基或取代的烷基)-S-SR′、-S(O)kN(R′)2、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(R′)S(O)kN(R′)2、-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2。在另一个实施方案中，R′各自独立为H、烷基或取代的烷基。在某些实施方案中，R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素。在另一个实施方案中，R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基。在某一个实施方案中，R2和R11为H或任选取代的烷基。在另一个实施方案中，R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基。在某些实施方案中，n为1、2、3或4。在另一个实施方案中，m为1、2、3或4。在另一个实施方案中，A和B一起构成包含C(O)-(CH2)q-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中q为1、2、3或4。在另一个实施方案中，A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的芳族或非-芳族环状基团。在某些实施方案中，A或B之一为-L-G且另一个选自H和任选取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，A和B一起构成任选取代的芳族碳环基。在某一个实施方案中，A和B各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酮基烷基和任选取代的酮基杂烷基.在某些实施方案中，L为键或任选取代的基团，所述基团选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C1-C6酮基亚烷基、-C(O)NR9-(CH2)j-、-NR9-C(O)-(CH2)j-、-OC(O)O-(CH2)j-、-NHC(O)O-(CH2)j-、-O(O)CNH-(CH2)j-、-C(O)O-(CH2)j-、-OC(O)-(CH2)j-、-NR9C(O)N(R9)-(CH2)j-、-S(O)-(CH2)j-、-S(O)2-(CH2)j-、-C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-和-NR9C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-。在另一个实施方案中，G为四唑基、-NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHR8、-S(＝O)2NH-苯基、-OH、-SH、-OC(O)NHR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NHC(O)R8、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R8、-S(＝O)2NHC(O)NHR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)N(R9)2、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)NHC(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CHR10)N(R9)2、-CO2H 、-(OP(＝O)OH)xOH、-OP(＝O)OR8OH、-OP(＝O)R8OH、-NR9P(＝O)OR8OH、-NR9P(＝O)R8OH、-P(＝O)OR8OH、-P(＝O)R8OH、-S(O)yOH、-OS(O)yOH、-NR9S(O)yOH。在某些实施方案中、R8各自独立为取代或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R9各自独立为H，取代的C1-C6烷基或未被取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R10各自独立地选自H，-S(＝O)2R8，-S(＝O)2NH2，-C(O)R8，-CN和-NO2。在另一个实施方案中，j为0、1、2、3或4。在另一个实施方案中，x为1，2或3。在另一个实施方案中，y为0，1或2。在另一个实施方案中，为药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在某些实施方案中，A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环，其选自-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-NR2-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-N＝(CRq)-、-O-C(O)-O-，O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-NR2-、-O-C(O)-O-(CRqRq)n-、-O-C(O)-(CRqRq)n-O-，-N-C(O)-(CRqRq)n-N-、-O-C(O)-(CRqRq)n-N-、-N-C(O)-(CRqRq)n-O-、-O-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-O-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-O-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-NR2-、-(CRqRq)n-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-O-(CRqRq)n-O-、-C(O)-O-(CRqRq)n-NR2-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-NR2，-C(O)-NR2-(CRqRq)n-O-、-C(O)-NR2-CRq＝CRq-，C(O)-CRq＝CRq-NR2-、-C(O)-CRq＝CRq-O-、-C(O)-CRq＝CRq-S-；其中n各自独立为1，2或3；且其中Rq各自独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酮基烷基、取代的酮基烷基、酮基杂烷基、取代的酮基杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环或取代的杂环。
在某些实施方案中，为式(III)的化合物和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物
其中D为O或NR11；X各自为CH或N； R1选自 R1选自
其中M为键、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C2-C8亚炔基； J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH； R3各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12、芳基、杂芳基、杂环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、苯硫基、噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲哚基、芴基、咔唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基； R′各自独立为H、烷基或取代的烷基； R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素； R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基； R2和R11为H或任选取代的烷基； R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基； 或R1和R2一起构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4； 其中任选的取代基各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基、卤素、硝基、氰基或苄氧基-C(O)R′、-C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′、-C(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2、-N(R′)C(O)R′、-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)--NR′C(O)R′、-SR′、-S-(烷基或取代的烷基)、-S(O)kR′、其中k为1或2、-S(O)k(烷基或取代的烷基)、-C(S)-(烷基或取代的烷基)、-CSN(R′)2、-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)C(O)OR′、-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2、-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′、-(烷基或取代的烷基)-S-SR′、-S(O)kN(R′)2、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(R′)S(O)kN(R′)2、-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2。
在另一个实施方案中，为具有如下结构的化合物和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物
其中R1选自 R1选自
其中M为键、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C2-C8亚炔基； J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH； R3各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12、芳基、杂芳基、杂环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、苯硫基、噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲哚基、芴基、咔唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基； R′各自独立为H、烷基或取代的烷基； R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素； R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基； R2和R11为H或任选取代的烷基； R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基； 或R1和R2一起构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4； 其中任选的取代基各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基、卤素、硝基、氰基或苄氧基-C(O)R′、-C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′、-C(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2、-N(R′)C(O)R′、-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)--NR′C(O)R′、-SR′、-S-(烷基或取代的烷基)、-S(O)kR′、其中k为1或2、-S(O)k(烷基或取代的烷基)、-C(S)-(烷基或取代的烷基)、-CSN(R′)2、-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)C(O)OR′、-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2、-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′、-(烷基或取代的烷基)-S-SR′、-S(O)kN(R′)2、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(R′)S(O)kN(R′)2、-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2。
本文提供的化合物包括任何上述氨基甲酸酯类和脲类，其中与氨基甲酸酯的“N”部分或脲的两个“N”部分之一共价结合的基团中的至少一种为(CH2)z(C3-C8环烷基)，(CH2)z(C3-C8杂环烷基)或(CH2)z(C7-C12多环烷基)基团，其中z为0或1且其中环烷基环上碳原子中的至少一个或任选多环烷基环上碳原子中的至少一个被单取代或二取代，且其中每种取代独立地选自甲基、卤素、三氟甲基或C3-C6环烷基；或其中环烷基环上的一个碳原子被氧代基团取代；或其中环烷基环上的一个碳原子被二取代成3-、4-或5-元碳环基；或其中环烷基环上的两个相邻原子各自被构成3-、4-，5-或6-元碳环基的基团取代；或其中与氨基甲酸酯的“N”部分或脲的两个“N”部分之一共价结合的基团中的至少一种为任选取代的(CH2)z(桥连碳环基)，z为0或1，其中任选的取代为甲基、卤素或三氟甲基。
本文提供的化合物包括任何上述氨基甲酸酯类和脲类，其中与氨基甲酸酯的“N”部分或脲的两个“N”部分之一共价结合的基团中的至少一种选自
新戊基，新己基，亚甲基环丙基，亚甲基环丁基和亚甲基环戊基；P各自独立为卤素、甲基、三氟甲基或每个P彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基；Q各自独立为H，卤素、甲基、三氟甲基或每个Q彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基；且T为O，N-(C1-C6烷基)或SO2。
本文提供的化合物包括那些具有式(I)结构的化合物及其药学可接受的盐，N-氧化物，溶剂合物，酯，酸和前体药物。在某些实施方案中，还提供了具有式(I)表示的结构的化合物的异构体和化学被保护形式。
在另一个实施方案中，为具有式(I)的化合物，其中R1选自
新戊基，新己基，亚甲基环丙基，亚甲基环丁基和亚甲基环戊基；P各自独立为卤素、甲基、三氟甲基或每个P彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基；Q各自独立为H，卤素、甲基、三氟甲基或每个Q彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基；T为O，N-(C1-C6烷基)或SO2。
在一个备选的实施方案中，R1为(CH2)z(C3-C8环烷基)基团，其中z为0或1且其中环烷基环上的至少一个碳原子被单取代或二取代，并且其中每种取代独立地选自甲基、卤素、三氟甲基或C3-C6环烷基；或其中环烷基环上的一个碳原子被氧代基团取代；或其中环烷基环上的一个碳原子被二取代成3-、4-或5-元碳环基；或其中环烷基环上的两个相邻原子各自被构成3-、4-，5-或6-元碳环基的基团取代。在一个备选的实施方案中，R1为任选取代的(CH2)z(桥连碳环基)，z为0或1，其中任选的取代为甲基、卤素或三氟甲基。
在某些实施方案中，FAAH抑制剂可以具有2005年12月29日提交的美国临时专利申请号US60/755,035中披露的式(1)，式(2)，式(3)，式(4)，式(5)，式(6)，式(7)，式(8)，式(9)，式(10)，式(11)，式(12)，式(13)，式(14)，式(15)，式(16)，式(17)，式(18)，式(19)，式(20)，式(21)，式(22)，式(23)，式(24)，式(25)，式(26)，式(27)，式(28)或式(29)的结构和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物，将该文献引入本文作为参考；只要R1基团具有如下结构
M为键，任选的C1-C4亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C4亚烯基或任选取代的C2-C4亚炔基；J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH；R3选自任选取代的C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12、苯基、吡啶基、哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、苯硫基、噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲哚基、芴基、咔唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基、它们任选被一个或多个基团取代，所述基团选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基、卤素、硝基、氰基或苄氧基-C(O)R′、-C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′、-C(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2、-N(R′)C(O)R′、-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)--NR′C(O)R′、-SR′、-S-(烷基或取代的烷基)、-S(O)kR′、其中k为1或2、-S(O)k(烷基或取代的烷基)、-C(S)-(烷基或取代的烷基)、-CSN(R′)2、-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)C(O)O R′、-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2、-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′、-(烷基或取代的烷基)-S-SR′、-S(O)kN(R′)2、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(R′)S(O)kN(R′)2、-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2；R′各自独立为H、烷基或取代的烷基；R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素；R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基；R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基；n为1、2、3或4；m为1、2、3或4； 或R1和R2一起构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4。
本文为关注上述各种变量的基团的任意组合。可以理解本文提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员选择以便提供化学上稳定的并且可以通过本领域公知的技术合成的化合物以及本文所列的那些化合物。
在另一个实施方案中，为药物组合物，其包含式(I)，(II)，(III)或(IIIa)的任意化合物中的化合物、药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物(包括任何命名的化合物或附图中提供的化合物)和药学可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂。
在某一实施方案中为抑制患者脂肪酸酰胺水解酶或治疗可得益于抑制脂肪酸酰胺水解酶活性的疾病、病症或疾患的方法，包括对该患者给药治疗有效量的式(I)，(II)，(III)或(IIIa)的任意化合物中的化合物、药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物(包括任何命名的化合物或附图中提供的化合物)。
在另一个实施方案中，为抑制脂肪酸酰胺水解酶或治疗疾病、病症或疾患的方法，包括对患者给药治疗有效量的式(I)，(II)，(III)或(IIIa)的任意化合物中的化合物、药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物(包括任何命名的化合物或附图中提供的化合物)，其中所述疾病、病症或疾患选自急性或慢性疼痛，进食障碍，心血管疾病，代谢疾病、病症或疾患，肾局部缺血，癌症，免疫系统障碍，过敏性疾病，代谢疾病、病症或疾患，肾局部缺血，癌症，免疫系统障碍，过敏性疾病，寄生物，病毒或细菌感染病，炎性疾病，骨质疏松症，眼疾病，肺疾病，胃肠道疾病和尿失禁。
在某些实施方案中，为式(I)，(II)，(III)或(IIIa)的任意化合物(包括任何命名的化合物或附图中提供的化合物)在抑制脂肪酸酰胺水解酶活性或可得益于抑制脂肪酸酰胺水解酶活性的治疗疾病、病症或疾患中的应用。在其它实施方案中，为式(I)，(II)，(III)或(IIIa)的任意化合物(包括任何命名的化合物或附图中提供的化合物)在制备用于抑制脂肪酸酰胺水解酶的药剂中的应用。在另一个实施方案中，为制品，其包括包装材料，在该包装材料内的有效抑制脂肪酸酰胺水解酶活性的式(I)，(II)，(III)或(IIIa)的任意化合物(包括任何命名的化合物或附图中提供的化合物)和显示所述化合物或组合物或药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物用于抑制脂肪酸酰胺水解酶活性的标签。
在另一个方面中为具有如下结构的治疗释放剂
其中R1和R2具有式(I)或式(II)的结构，Y1为O或S且HO-TA为治疗剂和治疗剂的羟基衍生物。式(XX)的化合物在与酰胺水解酶(诸如FAAH)相互作用时可以释放HO-TA。因此，仅作为实例，式(XX)的化合物在对患者给药时会与FAAH发生相互作用而释放HO-TA。HO-TA然后可以提供对患者的进一步治疗有益性。
仅作为实例，HO-TA可以为

其为抗高血压药。
作为另一个实例，HO-TA可以为

其为5-羟色胺，即用于治疗抑郁症的补充剂。
作为另一个实例，HO-TA可以为

其为去氧肾上腺素，为解充血药。
作为另一个实例，HO-TA可以为

其为酪氨酸，即氨基酸和膳食补充剂。
作为另一个实例，HO-TA为含羟基的NSAID，其选自水杨酸，水杨酰胺，双水杨酯，二氟尼柳，龙胆酸，吡罗昔康和美洛昔康；NSAID代谢物，其选自乙酰水杨酸，水杨酸，水杨酰胺，双水杨酯，二氟尼柳，龙胆酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，双氯芬酸，依托度酸，萘丁美酮，布洛芬，非诺洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，舒洛芬，卡洛芬，萘普生，酮咯酸，奥沙普秦，甲灭酸，甲氯芬那酸钠，吡罗昔康，美洛昔康，DuP 697，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，尼美舒利，ns-398，帕瑞考昔和艾托考昔；或对乙酰氨基酚。
作为另一个实例，HO-TA为膳食补充剂，诸如酪醇，橄榄油辣素(oleocanthal)，对香豆酸，白藜芦醇或7-羟基香豆素。
作为另一个实例，HO-TA可以为治疗消化病症的活性剂(或活性剂的羟基同系物)，诸如西沙必利和甲氧氯普胺；减肥药(或减肥药的羟基同系物)，诸如马吲哚；控制血压的化合物(或化合物的羟基同系物)，诸如β-阻断剂；或治疗II型糖尿病的活性剂(或活性剂的羟基同系物)，诸如格列酮类中的化合物。
例如，某些HO-TA(下文的“释放的治疗剂”)可以具有已知的抗炎或止痛作用。某些释放的治疗剂可以对代谢性疾病具有治疗作用。式(XX)化合物的给药可以具有附加或协同作用。此外，释放的治疗剂的活性可以抵消或调节FAAH抑制剂潜在的不利作用。在一个实例中，抑制素(或抑制素-类)释放的治疗剂的降胆固醇作用可以降低或预防FAAH抑制剂在某些条件下或某些个体中的暂时升胆固醇作用。式(XX)化合物的额外优点包括将释放的活性剂更好地输送至血浆或靶组织，包括释放药物活性剂，诊断试剂和食品的生物活性成分或补充剂(包括营养制品，膳食补充剂，营养补充剂等)。
在另一个方面中，提供了药物组合物，它们包括治疗有效量的本文任何化合物中的至少一种、或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。在某些实施方案中，本文提供的组合物进一步包括药学可接受的稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。
提供了为通过适当途径和方式给药而配制的药物组合物，其包含有效浓度的本文提供的化合物中的一种、或其多种或其药学上有效的衍生物，这些药物组合物可输送有效治疗、预防或改善疾病、病症或疾患的一种或多种症状的用量，所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状由FAAH活性调节，否则就受其影响，或其中涉及FAAH活性。有效量和浓度有效改善本文披露的任何疾病、病症或疾患的症状中的任一种。
在某些实施方案中，本为提供了药物组合物，其包含i)生理学可接受的载体，稀释剂和/或赋形剂；和ii)本文提供的一种或多种化合物。
在一个方面中，本文提供了通过给药本文提供的化合物治疗患者的方法。在某些实施方案中，本文提供了抑制患者脂肪酸酰胺水解酶活性或治疗可得益于抑制脂肪酸酰胺水解酶活性的疾病、病症或疾患的方法，包括对该患者给药治疗有效量的本文任何化合物中的至少一种或药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物有效治疗、预防或改善急性或慢性疼痛，进食障碍，心血管疾病，代谢疾病、病症或疾患，肾局部缺血，癌症，免疫系统障碍，过敏性疾病，寄生物，病毒或细菌感染病，炎性疾病，骨质疏松症，眼疾病，肺疾病，胃肠道疾病和尿失禁的一种或多种症状。
在其它实施方案中，本文提供的化合物有效治疗、预防或改善疾病、病症或疾患的一种或多种症状，所述疾病、病症或疾患选自疼痛，感受伤害性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛，非-炎性疼痛，痛性出血性膀胱炎，与疱疹病毒相关的疼痛，与糖尿病相关的疼痛，外周神经性疼痛，中枢性疼痛，传入神经阻滞性疼痛，慢性伤害感受性疼痛，感受伤害受体刺激，幻肢痛和一过性急性疼痛，帕金森病，肌肉痉挛，癫痫，肥胖，高脂血症，胰岛素抵抗综合征，脂肪肝病，肥胖，动脉粥样硬化，动脉硬化，代谢性疾病，喂养和禁食，食欲改变，高血压，脓毒性休克，心原性休克，肠炎和肠能动性，肠易激综合征，结肠炎，腹泻，回肠炎，局部缺血，脑缺血，肝脏缺血，心肌梗死，关节炎，类风湿性关节炎，背椎炎，肩肌腱炎或粘液囊炎，痛风性关节炎，风湿性多肌痛，甲状腺炎，肝炎，炎性肠病，哮喘，多发性硬化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，过敏性鼻炎和心血管疾病。
本文提供的某些化合物为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的不可逆抑制剂；本文提供的其它化合物为FAAH的可逆抑制剂。本文提供的化合物增加某些内源性脂肪酸酰胺类的水平。本文提供的化合物增加选自AEA，OEA和PEA的内源性脂肪酸酰胺类的水平。
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)遍在于体内。在某些情况中，优选使FAAH抑制剂限于外周组织，以便将任何促精神作用减少至最低限度或消除它们。在某些实施方案中，本文提供的化合物优选抑制外周组织和流体中的FAAH活性，并且将潜在不需要的中枢神经系统副作用减少至最低限度。
在某些实施方案中，对人给药本文提供的化合物。
在某些实施方案中，口服给药本文提供的化合物。
在某些实施方案中，本文提供的化合物用于抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性。在某些实施方案中，本文提供的化合物用于抑制脂肪酸酰胺水解酶活性或用于治疗可得益于抑制脂肪酸酰胺水解酶活性的疾病或疾患。
在其它实施方案中，本文提供的化合物用于配制抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的药剂。
在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物有效治疗、预防或改善疾病、病症或疾患的一种或多种症状，所述疾病、病症或疾患选自急性或慢性疼痛，头晕，呕吐，恶心，进食障碍，神经和精神病，急性或慢性神经变性疾病，癫痫，睡眠障碍，心血管疾病，肾局部缺血，癌症，免疫系统障碍，过敏性疾病，寄生物，病毒或细菌感染病，炎性疾病，骨质疏松症，眼疾病，肺疾病，胃肠道疾病和尿失禁。
在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物有效治疗、预防或改善疾病、病症或疾患的一种或多种症状，所述疾病、病症或疾患选自疼痛，感受伤害性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛，非-炎性疼痛，痛性出血性膀胱炎，与疱疹病毒相关的疼痛，与糖尿病相关的疼痛，外周神经性疼痛，中枢性疼痛，传入神经阻滞性疼痛，慢性伤害感受性疼痛，感受伤害受体刺激，幻肢痛和一过性急性疼痛，抑郁症，焦虑，广泛性焦虑症(GAD)，强迫症，紧张，应激性尿失禁，注意力缺陷过动症，精神分裂症，精神病，帕金森病，肌肉痉挛，癫痫，肥胖，高脂血症，胰岛素抵抗综合征，脂肪肝病，肥胖，动脉粥样硬化，动脉硬化，代谢性疾病，喂养和禁食，食欲改变，记忆力下降，衰老，高血压，脓毒性休克，心原性休克，肠炎和肠能动性，肠易激综合征，结肠炎，腹泻，回肠炎，局部缺血，脑缺血，肝脏缺血，心肌梗死，脑兴奋性毒性，癫痫发作，热性癫痫发作，神经毒性，神经病，睡眠，诱发睡眠，延长睡眠，失眠症，关节炎，类风湿性关节炎，背椎炎，肩肌腱炎或粘液囊炎，痛风性关节炎，风湿性多肌痛，甲状腺炎，肝炎，炎性肠病，哮喘，多发性硬化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，过敏性鼻炎和心血管疾病。
在某些额外的实施方案中，本文提供的化合物和组合物有效治疗、预防或改善疼痛和/或炎症的一种或多种症状。
在一个方面中，本文提供了抑制哺乳动物脂肪酸酰胺水解酶活性的方法，包括对该哺乳动物给药治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。在某些实施方案中，所述哺乳动物为人。在其它实施方案中，通过口服给药化合物或组合物。
在另一个方面中，本文提供的化合物用于配制抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的药剂。
提供了制品，其包含包装材料，在该包装材料内的本文提供的有效抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物或组合物或其药学可接受的衍生物，和显示所述化合物或组合物或药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物用于抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的标签。
本文关注上述不同变量的基团的任意组合。
本文所述方法和组合物的其它目的，特征和优点可以从如下详细描述中显而易见。然而，应理解详细描述和具体实施例仅作为例证给出，同时表示具体的实施方案，因为对属于本发明披露内容的精神和范围内的各种改变和变型从这一详细描述中对本领域技术人员而言显而易见。将本文引述的所有参考文献，包括专利，专利申请和公开文献完整地引入本文作为参考。
引入作为参考 将本说明书中提及的所有公开文献和专利申请引入本文作为参考，其程度与如同将每一公开文献或专利申请各自如所示的特别和单独引入作为参考相同。



可以参照例证性实施方案和附图列出的详细描述来获得对本发明特征和优点更好的理解，其中使用了本发明的方法，组合物，装置和设备的原理 图1-8例证了本文所述式(I)化合物类型的非限制性实例。可以使用这类化合物或将其并入制备、纯化、表征和使用本文所述式(I)化合物的方法，组合物，技术和策略中的任一种中。

具体实施例方式 在待批权利要求中列出了具有特殊性的新特征。通过参照涉及列出例证性实施方案的如下详细描述获得对本发明特征和优点更好的理解，其中使用了本文所述原理。
本文披露了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物，包括这些化合物的组合物及其使用方法。本文披露的化合物为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂并且用于治疗可得益于脂肪酸酰胺水解酶抑制和内源性脂肪酸酰胺类增加的疾病、病症或疾患。
内源性大麻素类系统 内源性大麻素信号传导系统由三种元件组成(Lambert等J.Med.Chem.2005，vol.48，no.16，5059-5087)。第一种由结合内源性和外源性大麻素配体的G蛋白偶联受体组成。已经鉴定了两种这类受体，即几乎在体内遍在、但在中枢神经系统(CNS)中最为丰富的CB1受体(Freund等，Physiol.Rev.2003；831017-1066)；和主要在免疫细胞和造血细胞中表达、但也以低水平存在于脑中的CB2受体(Munro等，Nature，1993；36561-65；Van Sickle等，Science 2005；310329-332；Hanus等，Proc.Nat.Acad.Sci.，U.S.A.，1999；9614228-14233)。
第二种元件由内源性大麻素表示，其为天然存在的、结合并且活化大麻素受体的脂质分子(Devane等，Science 1992；2581946-1949；Mechoulam等，Biochem.Pharmacol.1995；5083-90；Sugria等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1995；21589-97)，它们根据需要由神经元和其它细胞产生(Di Marzo等，Nature 1994；372686-691；Giuffrida等Nat.Neurosci.1999；2358-363；Stella等Nature 2001；388773-778)并且可被快速消除(Beltramo等，FEBS Lett.1997；403263-267；Stella等Nature2001；388773-778)。
第三种元件由涉及各种内源性大麻素配体的形成和消除的蛋白质表示(Piomelli，D.Nat Rev.Neurosci.2003；4873-884)。
大麻素受体可以由内源性大麻素和合成配体活化。
花生四烯酸乙醇胺(花生四烯酰乙醇酰胺)为发现的第一种内源性大麻素物质(Devane等，Science 1992；2581946-1949；Piomelli，D.Nat Rev.Neurosci.2003；4873-884)。目前的证据显示这种脂质衍生的介体根据需要由受到刺激的神经元释放(Di Marzo等Nature，1994；372686-691；Giuffrida等，Nat.Neurosci.1999，2358-363)；高效活化大麻素受体(Devane等，Science 1992；2581946-1949)并且通过由载体介导的摄入和随后细胞内水解(代谢)所组成的两步过程快速消除(Beltramo等，Science 1997；2771094-1097；Di Marzo等，Nature 1994；372686-691；Hillard等，J.Lipid Res.1997；382383-2398)。
已经证实内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酰甘油(2-arachidonylglycerol，(2-AG))显示出释放增强并且可以控制基础伤害性感受阈，这两种物质均通过结合CB1受体产生其大部分作用(Meng等，Nature 1998；Sep 24；395(6700)381-3)。特别地，花生四烯酸乙醇胺作为CB1激动剂起作用并且在小鼠中表现出与其它合成大麻素相差无几的药理学活性。
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH) 脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)为水解脂肪酸酰胺(FAA)家族内源性信号传导脂质的酶。一般类型的脂肪酸酰胺类包括N-酰基乙醇胺类(NAE)和脂肪酸伯酰胺类(FAPA)。NAE的实例包括花生四烯酸乙醇胺(AEA)，棕榈酰乙醇胺(PEA)和油酰乙醇胺(OEA)。FAPA的实例包括9-Z-十八烯酰胺或油酰胺(McKinney MK，Cravatt BF.2005.Annu Rev Biochem74411-32)]。FAAH作为水解酶不仅对脂肪酸乙醇酰胺类和伯酰胺类起作用，而且对酯，诸如，例如，2-花生四烯酰甘油(2-AG)起作用(Mechoulam等，Biochem.Pharmacol.1995；5083-90；Stella等，Nature，1997；388773-778；Suguria等Biochem.Biophys.Res.Commun.1995；21589-97)。
FAAH遍在CNS(Freund等，Physiol.Rev.2003；831017-1066)和外周组织，诸如，例如胰腺，脑，肾，骨骼肌，胎盘和肝(Giang，D.K.等，Molecular Characterization of Human and Mouse Fatty AcidAmide Hydrolases.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1997，94，2238-2242；Cravatt等，PNAS，2004，vol.101，no.29，10821-10826)中广泛表达。
花生四烯酸乙醇胺或花生四烯酰基乙醇酰胺是对大麻素1型(CB1)受体的内源性配体起作用的NAE(Devane WA等，1992.Science 2581946-49)。花生四烯酸乙醇胺通过由载体介导的转运和随后由FAAH的胞内水解所组成的两步过程快速消除。FAAH水解花生四烯酸乙醇胺导致形成花生四烯酸和乙醇胺。FAAH水解花生四烯酸乙醇胺的目前推定的催化机制涉及在花生四烯酸乙醇胺的酰胺部分上的FAAH的241位氨基酸残基丝氨酸的亲核攻击，导致形成花生四烯酸和乙醇胺(Deutsch等，The Fatty Acid Amide Hydrolase(FAAH)Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids(2002)66(2&3)，201-210；Alexander等，Chemistry & Biology，vol.12，1179-1187；2005)。
缺乏编码FAAH的基因的突变小鼠在花生四烯酸乙醇胺和其它脂肪酸酰胺类的水解活性方面展示出明显下降并且对大麻素受体表现出增强的花生四烯酸乙醇胺活性征象，从而产生引人注目的生理学现象，诸如痛感下降(Cravatt BF等，2001.Proc Nat Acad Sci USA 989371-9376)。这提示改变FAAH酶活性的治疗剂可以增加体内花生四烯酸乙醇胺和其它脂肪酸酰胺类的作用。这类活性剂还可以避免因给药Δ9-THC(大麻中的活性组分)和其它直接作用大麻素导致大麻素受体不加选择地活化而产生的多种常见的不期望的作用。
许多非花生四烯酸乙醇胺的内源性非脂肪酸酰胺类不结合CB1受体。已经证实这些脂质中的几种能产生特异性细胞和行为作用并且可以代表一大族内源性信号传导脂质，它们在体内对不同于CB1的受体系统起作用。它们包括棕榈酰乙醇胺(PEA)(Calignano A等，1998.Nature 394277-81；Jaggar SI等，1998.Pain 76189-99；FranklinA，Parmentier-Batteur等，2003.J Neurosci 237767-75)，硬脂酰乙醇酰胺(SEA)(Terrazino等，2004 FASEB J181580-82；Maccarrone M等，2002.Biochem J 366137-44)和油酰乙醇胺(OEA)(deFonseca FR等，2001.Nature 414209-12；Fu J等，2003.Nature 42590-93；Fu J等，2005.Neuropharmacology 48(8)1147-53)。已经证实OEA和PEA均可活化过氧化物酶体增生物激活受体α(PPAR-α)(Fu J等，2003.Nature 42590-93；Guzman M等，2004，J Biol Chem 279(27)27849-54；Lo Verme J等，2005.Cell Mol LifeSci 62(6)708-16；LoVerme J等，2005.Life Sci 77(14)1685-98；Lo Verme J等，2005.Mol Pharmacol 67(1)15-9)。通过这些作用，OEA和PEA可以调节几种生物途径，包括，但不限于输送，代谢，疼痛和炎症。因此，改变FAAH酶活性的活性剂可以调节体内各种脂肪酸酰胺类的水平，由此通过各种靶标具有治疗作用。
由于不受理论约束，所以认为某些脂肪酸酰胺类，诸如，例如，OEA通过过氧化物酶体增生物激活受体α(PPAR-α)起作用，以便调节不同的生理学过程，包括，例如，输送和脂解。与此一致的是，已经证实人脂肪组织结合并且代谢内源性大麻素，诸如花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酰甘油。参见Spoto等，2006年8月22日，Biochimie(出版前的E-类文献)；和Matias等(2006)，J.Clin.Endocrin. & Met.，91(8)3171-3180。因此，抑制体内FAAH活性导致体脂、体重、卡路里摄取和肝甘油三酯水平的降低。然而，不同于通过PPAR-α起作用的其它降脂药(anti-lipidemic agents)，例如，贝特类，FAAH抑制剂不会产生副作用诸如皮疹，疲劳，头痛，勃起功能障碍，和更为罕见的贫血，白细胞减少，血管性水肿和肝炎。例如，参见Muscari等，(2002)、Cardiology，97115-121。FAAH抑制剂的额外治疗特性因其升高花生四烯酸乙醇胺水平的能力而产生，它们有效缓解抑郁症和焦虑，通常与能量代谢紊乱(EMD)相关的疾患，诸如肥胖。参见Simon等，(2006)，Archives of Gen.Psychiatry，63(7)824-830。在某些实施方案中，FAAH抑制剂化合物外围可以受限，并且基本上不会影响神经障碍诸如例如抑郁症和焦虑。最终，还证实大麻素受体的激动作用缓解了动物模型中动脉粥样硬化的进展。参见Steffens等，(2005)，Nature，434782-786；和Steffens等，(2006)，Curr.Opin.Lipid.，17519-526。因此，预计增加内源性大麻素(cannabinergic)脂肪酸酰胺类(例如花生四烯酸乙醇胺)水平有效治疗脉粥样硬化或减轻其发生的风险。
许多脂肪酸酰胺类根据需要产生并且被FAAH快速降解。作为结果，认为FAAH水解是调节中枢神经系统和外周组织和流体中脂肪酸酰胺水平的必需途径之一。联合广泛的一组脂肪酸酰胺类生物作用(内源性大麻素和非-内源性大麻素的机制)的FAAH的广泛分布提示抑制FAAH可以导致许多组织和流体中的脂肪酸酰胺类水平改变并且可以用于治疗许多不同的疾患。FAAH抑制剂增加内源性脂肪酸酰胺类的水平。FAAH抑制剂阻断内源性大麻素降解并且增加这些内源性物质的组织水平。FAAH抑制剂在这方面可以用于预防和治疗涉及内源性大麻素和/或任何其它由FAAH酶代谢的物质的病理学情况。
预计抑制FAAH导致花生四烯酸乙醇胺和其它脂肪酸酰胺类的水平增加。这种脂肪酸酰胺类的增加可以导致伤害性感受域增加。因此，在一个实施方案中，FAAH抑制剂用于治疗疼痛。这类抑制剂害也可以用于治疗能用脂肪酸酰胺类或大麻素受体调节剂治疗的其它病症，诸如，例如，焦虑，进食障碍，代谢紊乱，心血管疾患和炎症。
各种脂肪酸乙醇酰胺类具有重要和不同的生理学功能。作为结果，选择性抑制FAAH酶活性的抑制剂分子能够对细胞内和胞外FAAH底物浓度进行相应地选择性调节。生物适合性FAAH抑制剂在配制成用于任何其中需要FAAH酶抑制的临床适应征的治疗剂时可以为有效的药物化合物。在某些实施方案中，外周组织中的FAAH活性优先得到抑制。在某些实施方案中，主要经过血脑屏障的FAAH抑制剂可以用于优先抑制外周组织中的FAAH活性。在某些实施方案中，优先抑制外周组织中的FAAH活性的FAAH抑制剂可以将中枢神经系统中的FAAH抑制作用减少到最低限度。在某些实施方案中，优先抑制外周组织中的FAAH活性并且将中枢神经系统中的FAAH抑制减少至最低限度。
可得益于FAAH酶活性抑制的疾病、病症，综合征和/或疾患包括，例如，阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症、酒精中毒、成瘾、自杀、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、中风、呕吐、流产、胚胎植入、内毒素休克、肝硬化、动脉粥样硬化、癌症、外伤性脑损伤、青光眼和骨水泥植入综合征。
其它可得益于FAAH活性抑制的疾病、病症，综合征和/或疾患包括，例如，多发性硬化，视网膜炎，肌萎缩性侧索硬化，免疫缺陷病毒诱发的脑炎，注意力缺陷过动症，疼痛，伤害感受性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛，非-炎性疼痛，痛性出血性膀胱炎，肥胖，高血脂，代谢紊乱，喂养和禁食，食欲改变，紧张，记忆力，衰老，高血压，脓毒性休克，心原性休克，肠炎和肠能动性，肠易激综合征，结肠炎，腹泻，回肠炎，局部缺血，脑缺血，肝脏缺血，心肌梗死，脑兴奋性毒性，癫痫，热性癫痫发作，神经毒性，神经病，睡眠，睡眠诱导，睡眠延长，失眠症和炎性疾病。
可得益于FAAH活性抑制的神经和精神障碍包括，例如，疼痛，抑郁症，焦虑，广泛性焦虑症(GAD)，强迫症，紧张，应激性尿失禁，注意力缺陷过动症，精神分裂症，精神病，帕金森病，肌肉痉挛，癫痫，运动障碍，癫痫发作，时差综合症和失眠症。
FAAH抑制剂还可以用于治疗各种代谢综合征，疾病，紊乱和/或疾患，包括，但不限于胰岛素抵抗综合征，糖尿病，高脂血症，脂肪肝病，肥胖，动脉粥样硬化和动脉硬化。
FAAH抑制剂用于治疗各种疼痛综合征，疾病、病症和/或疾患，包括，但不限于特征在于以非-炎性疼痛，炎性疼痛，外周神经性疼痛，中枢性疼痛，传入神经阻滞性疼痛，慢性伤害感受性疼痛，伤害感受受体刺激，幻肢痛和一过性急性疼痛为特征的那些疾病。
抑制FAAH活性还可以用于治疗各种涉及炎症的疾患。这些疾患包括，但不限于关节炎(诸如类风湿性关节炎，肩肌腱炎或粘液囊炎，痛风性关节炎和风湿性多肌痛)，器官特异性炎性疾病(诸如甲状腺炎，肝炎，炎性肠病)，哮喘，其它自身免疫疾病(诸如多发性硬化)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，过敏性鼻炎和心血管疾病。
在某些情况中，FAAH抑制剂用于预防神经变性或神经保护。
此外，已经证实当FAAH活性下降或不存在时，其底物之一花生四烯酸乙醇胺作为COX-2的底物起作用，将花生四烯酸乙醇胺转化成prostamides(Weber等，J.Lipid.Res.2004；45757)。某些prostamides的浓度可以在FAAH抑制剂的存在下升高。某些prostamides与眼内压降低和眼压力过低相关。因此，在一个实施方案中，FAAH抑制剂可以用于治疗青光眼。
在某些实施方案中，FAAH抑制剂可以用于治疗EMD或降低其风险，其包括，但不限于肥胖，食欲障碍，超重，蜂窝组织，I型和II型糖尿病，高血糖症，血脂异常，脂肪性肝炎，脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎，X综合征，胰岛素抵抗，糖尿病性血脂异常，食欲减退，易饥症，神经性厌食，高脂血症，高甘油三酯血症，动脉粥样硬化，动脉硬化，炎性病症或疾患，阿尔茨海默病，克罗恩病，血管炎症，炎性肠病，类风湿性关节炎，哮喘，血栓或恶病质。
在其它实施方案中，FAAH抑制剂可以用于治疗胰岛素抵抗综合征或降低其风险，即原发性基本型糖尿病，诸如I型糖尿病或II型糖尿病；和继发性非基本型糖尿病。体内给药包含治疗有效量的FAAH抑制剂的组合物减轻了糖尿病症状的严重性或发生糖尿病症状的风险，诸如动脉粥样硬化，高血压，高脂血症，脂肪肝，肾病，神经病，视网膜病，足溃疡或白内障。
在另一个实施方案中，FAAH抑制剂可以用于治疗食物滥用行为，尤其是易导致超重的那些，例如食欲亢进，对糖或脂肪的食欲和非胰岛素依赖性糖尿病。
在某些实施方案中，FAAH抑制剂可以用于治疗患有EMD并且还患有抑郁症或焦虑症的患者。优选在给药FAAH抑制剂组合物前诊断受试者患有抑郁症或精神病。因此，将对EMD和抑郁症或焦虑症为治疗有效的FAAH抑制剂剂量对受试者给药。通过FAAH抑制来治疗焦虑症和抑郁症的方法描述在例如美国专利申请号US10/681,858和60/755,035中。
优选所治疗的受试者为人。然而，这些方法还可以用于治疗非人的哺乳动物。EMD的动物模型诸如例如美国专利US 6,946,491中所述那些特别有用。
上述疾患各自的症状，诊断试验和预后试验为本领域中公知。例如，参见“Harrison′s Principles of Internal Medicine

，”16th ed.，2004，McGraw-Hill Companies，Inc.和“Diagnostic和Statistical Manual of Mental

，”4th ed.，1994，American Psychiatric Association。
FAAH抑制剂组合物还可以用于减轻那些为美容、而不一定是为医疗考虑而希望降低体重的个体的体重。
可以将FAAH抑制剂组合物与降低循环胆固醇水平的药物联合给药(例如他汀类药物，烟酸，纤维酸衍生物或胆汁酸结合树脂)。FAAH抑制剂组合物还可以与减体重药，例如奥利司他或食欲抑制剂，诸如安非拉酮，马吲哚，奥利司他，苯甲曲秦，芬特明或西布曲明联用。
本文所述方法还可以包括对受试者提供锻炼方案或提供限制热量饮食(例如限制甘油三酯饮食)。
烷基氨基甲酸酯类和烷基硫代氨基甲酸酯类已经表现出作为选择性FAAH抑制剂的希望(Kathuria等，Nat.Med.2003，976-81)。一系列烷基氨基甲酸芳基酯类，诸如，例如，已经证实环己基氨基甲酸3′-氨基甲酰基联苯-3-基酯(也称作5′-氨基甲酰基联苯-3-基环己基氨基甲酸酯，UCM597，URB597和KDS-4103(URB-597))为有效的和选择性的FAAH活性抑制剂。烷基氨基甲酸芳基酯类，诸如，例如，已经证实环己基氨基甲酸3′-氨基甲酰基联苯-3-基酯为有效和选择性的FAAH活性抑制剂，它们不会明显与选择的丝氨酸水解酶或与大麻素受体发生相互作用(Mor等，J.Med.Chem.2004，474998-5008；Piomelli等人的国际专利公开号WO 2004/033422；引入作为参考)。
烷基氨基甲酸芳基酯类通过与FAAH的不可逆相互作用抑制FAAH活性，这可能是因烷基氨基甲酸芳基酯化合物的氨基甲酸酯部分上的FAAH的活性丝氨酸残基(丝氨酸241)的亲核攻击所致(Kathuria等，Nature Medicine，vol.9，no.1，76-81，2003；Deutsch等，Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids(2002)66(2&3)，201-210；Alexander等，Chemistry & Biology，vol.12，1179-1187；2005.)。FAAH酶对烷基氨基甲酸芳基酯抑制剂的代谢导致氨基甲酸酯化合物水解和烷基氨基甲酸芳基酯抑制剂的芳氧基部分释放。
本文提供了烷基氨基甲酸酯类的化合物，包括它们的组合物及其使用方法。本文提供的化合物具有选自如下的结构
其中D为O或NR11；X各自为CH或N；A或B之一为(CH2)nC(O)-烷基，(CH2)nC(O)-N(R2)2且另一个为H、烷基或杂烷基，其中n为0、1、2、3或4和R2各自为H或任选取代的烷基；或A和B一起构成包含C(O)-(CH2)n-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中n为1、2、3或4；或A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的杂芳族基团；或A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环；R1为任选取代的选自C3-C9环烷基、C1-C4烷基(C3-C9环烷基)、C1-C4烷基(芳基)和C1-C4烷基(杂芳基)的基团，其中R1环烷基环的任何碳可以任选被Y和Z取代，其中每个Y和每个Z独立地选自卤素、甲基或三氟甲基，或Y和Z彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基或氧代(＝O)；R2和R11为H或任选取代的烷基； 及其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在其它实施方案中，A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环，其选自-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-NR2-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-N＝(CRq)-、-O-C(O)-O-，O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-NR2-、-O-C(O)-O-(CRqRq)n-、-O-C(O)-(CRqRq)n-O-，-N-C(O)-(CRqRq)n-N-、-O-C(O)-(CRqRq)n-N-、-N-C(O)-(CRqRq)n-O-、-O-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-O-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-O-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-NR2-、-(CRqRq)n-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-O-(CRqRq)n-O-、-C(O)-O-(CRqRq)n-NR2-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-NR2，-C(O)-NR2-(CRqRq)n-O-、-C(O)-NR2-CRq＝CRq-，C(O)-CRq＝CRq-NR2-、-C(O)-CRq＝CRq-O-、-C(O)-CRq＝CRq-S-；其中每个n独立为1，2或3；且其中每个Rq独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酮基烷基、取代的酮基烷基、酮基杂烷基、取代的酮基杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环或取代的杂环。
此外，本文提供的化合物具有选自如下的结构
其中D为O或NR11； R1选自 R1选自
其中M为键、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C2-C8亚炔基； J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH； R3各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12，芳基、杂芳基、杂环烷基、苯基，吡啶基，哒嗪基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基、呋喃基、苯硫基，噻吩基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，吲哚基，芴基，咔唑基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，萘基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，咪唑并嘧啶基，噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基，吲唑基，吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基，二氢呋喃并吡啶基，噻吩并吡啶基，二氢噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基； R′各自独立为H、烷基或取代的烷基； R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素； R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基； R2和R11为H或任选取代的烷基； R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基； 或R1和R2共同构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4； 其中任选的取代基各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基，卤素，硝基，氰基或苄氧基-C(O)R′，-C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2，-N(R′)C(O)R′，-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-NR′C(O)R′，-SR′，-S-(烷基或取代的烷基)，-S(O)kR′，其中k为1或2，-S(O)k(烷基或取代的烷基)，-C(S)-(烷基或取代的烷基)，-CSN(R′)2，-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)C(O)OR′，-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2，-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′，(烷基或取代的烷基)-S-SR′，-S(O)kN(R′)2，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(R′)S(O)kN(R′)2，-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2； 和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在某些实施方案中，式(IIIa)的化合物具有如下结构
本文所述化合物还为
其中D为O或NR11； R1选自 R1选自
其中M为键、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C2-C8亚炔基； J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH； R3各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12，芳基、杂芳基、杂环烷基、苯基，吡啶基，哒嗪基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基、呋喃基、苯硫基，噻吩基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，吲哚基，芴基，咔唑基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，萘基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，咪唑并嘧啶基，噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基，吲唑基，吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基，二氢呋喃并吡啶基，噻吩并吡啶基，二氢噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基； R′各自独立为H、烷基或取代的烷基； R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素； R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基； R2和R11为H或任选取代的烷基； R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基； 或R1和R2共同构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4； A和B一起构成包含C(O)-(CH2)q-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中q为1、2、3或4； 或A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环； 或A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的芳族或非-芳族环状基团； 或A或B之一为-L-G且另一个选自H和任选取代的C1-C6烷基； 或A和B一起构成任选取代的芳族碳环基； 或A和B各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酮基烷基、任选取代的酰胺和任选取代的酮基杂烷基； L为键或任选取代的基团，所述基团选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C1-C6酮基亚烷基、-C(O)NR9-(CH2)j-、-NR9-C(O)-(CH2)j-、-OC(O)O-(CH2)j-、-NHC(O)O-(CH2)j-、-O(O)CNH-(CH2)j-、-C(O)O-(CH2)j-、-OC(O)-(CH2)j-、 NR9C(O)N(R9)-(CH2)j-、-S(O)-(CH2)j-、-S(O)2-(CH2)j-、-C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-和-NR9C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-； G为四唑基、-NHS(＝O)2R8，-S(＝O)2NHR8，-S(＝O)2NH-苯基、-OH，-SH，-OC(O)NHR8，-NHC(O)OR8，-C(O)NHC(O)R8，-C(O)NHS(＝O)2R8，-S(＝O)2NHC(O)R8，-S(＝O)2NHC(O)NHR8，-NHC(O)R8，-NHC(O)N(R9)2，-C(＝NR10)N(R9)2，-NR9C(＝NR10)N(R9)2，-NR9C(＝NR10)NHC(＝NR10)N(R9)2，-NR9C(＝CHR10)N(R9)2，-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2，-C(O)NR9C(＝CHR10)N(R9)2，-CO2H，-(OP(＝O)OH)xOH，-OP(＝O)OR8OH，-OP(＝O)R8OH，-NR9P(＝O)OR8OH，-NR9P(＝O)R8OH，-P(＝O)OR8OH；-P(＝O)R8OH，-S(O)yOH；-OS(O)yOH；-NR9S(O)yOH； R8各自独立为取代或未被取代的C1-C6烷基； R9各自独立为H，取代的C1-C6烷基或未被取代的C1-C6烷基； R10各自独立地选自H，-S(＝O)2R8，-S(＝O)2NH2，-C(O)R8，-CN和-NO2； j为0、1、2、3或4；x为1，2或3；y为0，1或2； 其中任选的取代基各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基，卤素，硝基，氰基或苄氧基-C(O)R′，-C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2，-N(R′)C(O)R′，-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-NR′C(O)R′，-SR′，-S-(烷基或取代的烷基)，-S(O)kR′，其中k为1或2，-S(O)k(烷基或取代的烷基)，-C(S)-(烷基或取代的烷基)，-CSN(R′)2，-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)C(O)OR′，-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2，-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′，-(烷基或取代的烷基)-S-SR′，-S(O)kN(R′)2，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(R′)S(O)kN(R′)2，-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2； 和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在其它实施方案中，A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环，其选自-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-NR2-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-N＝(CRq)-、-O-C(O)-O-，O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-NR2-、-O-C(O)-O-(CRqRq)n-、-O-C(O)-(CRqRq)n-O-，-N-C(O)-(CRqRq)n-N-、-O-C(O)-(CRqRq)n-N-、-N-C(O)-(CRqRq)n-O-、-O-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-O-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-O-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-NR2-、-(CRqRq)n-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-O-(CRqRq)n-O-、-C(O)-O-(CRqRq)n-NR2-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-NR2，-C(O)-NR2-(CRqRq)n-O-、-C(O)-NR2-CRq＝CRq-，C(O)-CRq＝CRq-NR2-、-C(O)-CRq＝CRq-O-、-C(O)-CRq＝CRq-S-；其中每个n独立为1，2或3；且其中每个Rq独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酮基烷基、取代的酮基烷基、酮基杂烷基、取代的酮基杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环或取代的杂环。
本文所述进一步的化合物具有2005年12月29日提交的美国临时专利申请号US 60/755,035中披露的式(1)，式(2)，式(3)，式(4)，式(5)，式(6)，式(7)，式(8)，式(9)，式(10)，式(11)，式(12)，式(13)，式(14)，式(15)，式(16)，式(17)，式(18)，式(19)，式(20)，式(21)，式(22)，式(23)，式(24)，式(25)，式(26)，式(27)，式(28)或式(29)的结构，将该文献引入本文作为参考；只要R1基团具有选自如下的结构
其中M为键、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C2-C8亚炔基； J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH； R3各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12，芳基、杂芳基、杂环烷基、苯基，吡啶基，哒嗪基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基、呋喃基、苯硫基，噻吩基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，吲哚基，芴基，咔唑基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，萘基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，咪唑并嘧啶基，噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基，吲唑基，吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基，二氢呋喃并吡啶基，噻吩并吡啶基，二氢噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基； R′各自独立为H、烷基或取代的烷基； R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素； R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基. R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基； 或R1和R2共同构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4； 其中任选的取代基各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基，卤素，硝基，氰基或苄氧基-C(O)R′，-C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2，-N(R′)C(O)R′，-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)--NR′C(O)R′，-SR′，-S-(烷基或取代的烷基)，-S(O)kR′，其中k为1或2，-S(O)k(烷基或取代的烷基)，-C(S)-(烷基或取代的烷基)，-CSN(R′)2，-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)C(O)OR′，-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2，-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′，-(烷基或取代的烷基)-S-SR′，-S(O)kN(R′)2，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(R′)S(O)kN(R′)2，-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2。
某些化学术语 除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与请求保护主题所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。除非另作陈述，否则将贯穿于本文完整披露内容中所涉及的所有专利，专利申请，公开材料完整地引入作为参考。在存在本文术语的多种定义的情况中，以本部分中的那些定义为主。如果涉及URL或其它这类标识符或地址，那么应理解这类标识符可以改变并且互联网上的具体信息可以不是固定不变的，但等同的信息可以通过检索互联网找到。对它们的参照证实了这类信息的可利用性和公共普及性。
应理解上述一般描述和下列详细描述仅为典型的和解释性的，但不对任何请求保护的主题具有限定作用。在本申请中，除非另作具体陈述，否则单数的应用也包括复数。必须注意，除非上下文中另有清楚地描述，否则作为本说明书和待批权利要求中使用的单数形式“一种(a)”，“一种(an)”和“所述的(the)”包括复数指示物。在本申请中，除非另作陈述，否则“或”的应用意旨“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，诸如“包括(include)”，“包括(includes)”和“包括(included)”的应用是非限制性的。
本文所用的小节标题仅用于组织目的，但并非用来限定所述主题。为任何目的而特别将本申请中引述的所有文件或文件的一部分，包括，但不限于专利，专利申请，文章，书籍，手册和论文，完整地引入作为参考。
标准化学术语的定义可以在参考书中找到，包括Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.”Vols.A(2000)和B(2001)，Plenum Press，New York。除非另作陈述，否则使用常规的质谱，NMR，HPLC，蛋白质化学，生物化学，重组DNA技术和药理学的方法。除非提供具体的定义，否则本文所述的分析化学，合成有机化学和医学和药物化学的实验室方法和技术所涉及的和用于它们的术语为本领域中公知的那些。标准技术可以用于化学合成，化学分析，药物制备，配制和输送以及治疗患者。标准技术可以用于重组DNA，寡核苷酸合成和组织培养和转化(例如电穿孔，脂转染)。可以使用例如带有制造商说明书的试剂盒进行反应和纯化技术或如本领域通常所述或如本文所述进行。上述技术和方法一般可以如本领域众所周知的常规方法或如本说明书上下文中引述和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述进行。
“烷氧基”意旨(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
“烷基”意旨脂族烃基。烷基部分可以为“饱和烷基”，这意味着它不含任何烯或炔部分。烷基部分还可以为“不饱和烷基”部分，这意味着它包含至少一个烯或炔部分。“烯”部分意旨具有至少一个碳-碳双键的基团，且“炔”部分意旨具有至少一个碳-碳三键的基团。烷基部分，无论是饱和的还是不饱和的均可以为支链，直链或环状的。根据结构的不同，烷基可以为单价基团或二价基团(即亚烷基)。
本文所用的C1-Cx包括C1-C2，C1-C3...C1-Cx。
“烷基”部分可以具有1-10个碳原子(无论它是否在本文中出现，数值范围诸如“1-10”意旨该指定范围内的每个整数；例如“1-10个碳原子”意旨烷基可以具有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，直到并且包括10个碳原子，不过，本定义还覆盖出现的未指定数值范围的术语“烷基”)。可以将本文所述化合物的烷基命名“C1-C4烷基”或类似的名称。仅作为实例，“C1-C4烷基”表示在烷基链上存在1-4个碳原子，即烷基链选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。因此，C1-C4烷基包括C1-C2烷基和C1-C3烷基。烷基可以被取代或未被取代。典型的烷基包括，但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
本文所用的术语“非-环烷基”意旨非环状的烷基(即包含至少一个碳原子的直链或支链)。非-环状烷基可以为完全饱和的或可以包含非-环烯类和/或炔类。非-环烷基可以任选被取代。
术语“烷基胺”意旨-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1，y＝1且x＝2，y＝0。当x＝2时，烷基与连接它们的N原子共同可以任选构成环系。
术语“烯基”意旨烷基的前两个原子构成并非芳族基团的组成部分的双键的烷基类型。即烯基以原子-C(R)＝C(R)-R开始，其中R意旨烯基的剩余部分，其可以相同或不同。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CHCH3和-C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以为支链，直链或环状的(在此情况中，它还可以称作“环烯基”)。根据结构的不同，烯基可以为单价基团或二价基团(即亚烯基)。烯基可以任选被取代。
术语“炔基”意旨烷基的前两个原子构成三键的烷基类型。即炔基以原子-C≡C-R开始，其中R意旨炔基的剩余部分，其可以相同或不同。炔基的非限制性实例包括-C≡CH，-C≡CCH3和-C≡CCH2CH3。炔基的“R”部分可以为支链，直链或环状的。根据结构的不同，炔基可以为单价基团或二价基团(即亚炔基)。炔基可以任选被取代。
“酰胺”为具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基，环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。酰胺部分可以在氨基酸或肽分子与本文所述化合物之间形成键，由此形成前体药物。本文所述化合物上的任何胺或羧基侧链均可以被酰胺化。制备这类酰胺的方法和具体基团为本领域技术人员公知的并且易于在参考文献中找到，诸如Greene和Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，将该文献完整地引入本文作为参考。
术语“芳族”意旨具有包含4n+2π电子的不定域π-电子系统的平面环，其中n为整数。芳族含可以由5，6，7，8，9或9个以上原子构成。芳族化合物可以任选被取代。术语“芳族”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)(例如吡啶)。该术语包括单环或稠合环多环(即共有相邻碳原子对的环)基团。
本文所用的术语“芳基”意旨芳族环，其中构成该环的每个原子均为碳原子。芳基环可以由5，6，7，8，9或9个以上碳原子构成。芳基可以任选被取代。芳基的实例包括，但不限于苯基，萘基，菲基，蒽基，芴基和茚基。根据结构的不同，芳基可以为单价基团或二价基团(即亚芳基)。
“芳氧基”意旨(芳基)O-基团，其中芳基如本文所定义。
术语“键”或“单键”意旨两个原子或两个部分之间的化学键，此时认为通过该键连接的原子为较大亚结构的组成部分。
术语“碳环”意旨包含一个或多个共价闭环结构的化合物并且构成该环骨架的原子均为碳原子。该术语由此将碳环与其中环骨架包含至少一个不同于碳的原子的杂环区分开来。
术语“环烷基”意旨仅含碳和氢并且可以为饱和，部分不饱和或完全不饱和的单环或多环基团。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环烷基的例证性实例包括如下部分


等。根据结构的不同，环烷基可以为单价基团或二价基团(例如环亚烷基)。
本文所用的术语“碳环”意旨环，其中构成该环的每个原子均为碳原子。碳环可以由3，4，5，6，7，8，9或9个以上碳原子构成。碳环可以任选被取代。
术语“酯”意旨具有式-COOR的化学部分，其中R选自烷基，环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)和杂脂环基(通过环碳结合)。本文所述化合物上的任何羟基或羧基侧链均可以被酯化。制备这类酯的方法和具体基团为本领域技术人员公知的并且易于在参考文献中找到，诸如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，将该文献完整地引入本为作为参考。
术语“卤素(halo)”或可替代地“卤素(halogen)”或“卤化物”意旨氟，氯，溴或碘。
术语“卤代烷基，”“卤代烯基”，“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括至少一个氢被卤原子取代的烷基，烯基，炔基和烷氧基。在某些两个或两个以上氢原子被卤原子取代的实施方案中，卤原子彼此之间均相同。在两个或两个以上氢原子被卤原子取代的其它实施方案中，卤原子彼此之间并不全相同。术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤素为氟。在某些实施方案中，卤代烷基任选被取代。
本文所用的术语“杂烷基”，“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基，烯基和炔基，其中一个或多个骨架链原子选自非碳的原子，例如氧，氮，硫，硅，磷或其组合。
术语“杂原子”意旨非碳或氢的原子。杂原子一般独立地选自氧，硫，氮，硅和磷，但不限于这些原子。在存在两个或两个以上杂原子的实施方案中，两个或两个以上杂原子均可以彼此相同或两个或两个以上杂原子中的一些或全部可以彼此不相同。
本文所用的术语“环”意旨任何共价闭环结构。环包括，例如，碳环(例如芳基和环烷基)，杂环(例如杂芳基和非-芳族杂环)，芳族化合物(例如芳基和杂芳基)和非-芳族化合物(例如环烷基和非-芳族杂环)。环可以任选被取代。环可以构成环系的组成部分。
本文所用的术语“环系”意旨两个或两个以上的环，其中环的两个或多个稠合。术语“稠合”意旨两个或两个以上环共用一个或多个键的结构。
术语“杂芳基”或可选择地“杂芳族”意旨包括一个或多个选自氮，氧和硫的环杂原子的芳基。含N的“杂芳族”或“杂芳基”部分意旨环的至少一个骨架原子为氮原子的芳族基团。多环杂芳基可以为稠合或非-稠合的。杂芳基的例证性实例包括如下部分
等。根据结构的不同，杂芳基可以为单价基团或二价基团(即杂亚芳基)。
本文所用的术语“非-芳族杂环”，“杂环烷基”或“杂脂环基”意旨非-芳族环，其中构成该环的一个或多个原子为杂原子。“非-芳族杂环”或“杂环烷基”意旨包括至少一个选自氮，氧和硫的杂原子的环烷基。这些基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以由3，4，5，6，7，8，9或9个以上原子构成。杂环烷基环可以任选被取代。在某些实施方案中，非-芳族杂环包含一个或多个羰基或硫羰基，诸如，例如，含氧代和硫代的基团。杂环烷基的实例包括，但不限于内酰胺类，内酯类，环酰亚胺类，环硫代酰亚胺类，环氨基甲酸酯类，四氢硫代吡喃，4H-吡喃，四氢吡喃，哌啶，1，3-二噁英，1，3-二噁烷，1，4-二噁英，1，4-二噁烷，哌嗪，1，3-氧硫杂环己烷，1，4-氧硫杂环己二烯，1，4-氧硫杂环己烷，四氢-1，4-噻嗪，2H-1，2-噁嗪，马来酰亚胺，琥珀酰亚胺，巴比妥酸，硫代巴比妥酸，二氧代哌嗪，乙内酰脲，二氢尿嘧啶，吗啉，三噁烷，六氢-1，3，5-三嗪，四氢噻吩，四氢呋喃，吡咯啉，吡咯烷，吡咯烷，吡咯烷酮，吡唑啉，吡唑烷，咪唑啉，咪唑烷，1，3-间二氧杂环戊烯，1，3-二氧戊环，1，3-二硫杂环戊二烯，1，3-二硫戊环，异噁唑啉，异噁唑烷，噁唑啉，噁唑烷，噁唑烷酮，噻唑啉，噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。也称作非-芳族杂环的杂环烷基的例证性实例包括


等。术语杂脂环基还包括碳水化合物的所有环形式，包括，但不限于单糖类，二糖类和寡糖类。
术语″杂环″意旨包含1-4个各自选自O，S和N的杂原子的杂芳族和杂脂环基，其中每个杂环基在其环系上具有4-10个原子，并且其中该基团的环不含两个相邻的O或S原子。此处，无论是否显示杂环上的碳原子数(例如C1-C6杂环)，至少另一个原子(杂原子)必须存在于该环上。名称，诸如“C1-C6杂环”仅指环上的碳原子数，而不指环上原子的总数。应理解杂环在其环上可以具有额外的杂原子。名称，诸如“4-6元杂环”意旨在环上包含的原子总数(即4，5或6元环，其中至少一个原子为碳原子，至少一个原子为杂原子且剩余的2-4个原子为碳原子或杂原子)。在具有两个或多个杂原子的杂环中，这两个或多个杂原子彼此可以相同或不同。杂环可以任选被取代。可以通过杂原子或碳原子与杂环结合。非-芳族杂环基包括在其环系上仅具有4个原子的基团，但芳族杂环基在其环系上必须具有至少5个原子。杂环基包括苯并-稠合环系。4-元杂环基的实例为氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5-元杂环基的实例为噻唑基。6-元杂环基的实例为吡啶基，10-元杂环基的实例为喹啉基。非-芳族杂环基的实例为吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，噻噁烷基，哌嗪基，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂

基，二氮杂

基，硫氮杂

基，1，2，3，6-四氢吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1，3-二噁烷基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫杂环戊基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]己烷基，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基，3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基的实例为吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基、呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异吲哚基，蝶啶基，嘌呤基，噁二唑基，噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基和呋喃并吡啶基。作为衍生自上述基团的上述基团可以为C-连接的或N-连接的(如果有这类可能的话)。例如，衍生自吡咯的基团可以为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可以为咪唑-1-基或咪唑-3-基(N-连接的)或咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基包括苯并-稠合环系和被一个或两个氧代(＝O)部分取代的环系，诸如吡咯烷-2-酮。根据结构的不同，杂环基可以为单价基团或二价基团(即杂环烯基)。
术语“元环”可以包括任何环结构。术语“元”意在表示构成该环的骨架原子数。因此，例如，环己基，吡啶，吡喃和硫代吡喃为6-元环；环戊基，吡咯，吡喃和噻吩为5-元环。
“异氰酸基”意旨-NCO基团。
“异硫氰酸基”意旨-NCS基团。
术语“酮基烷基”意旨被氧代基团取代的烷基。
术语“杂酮基烷基”意旨碳原子之一被氧代基团取代的杂烷基。
术语“部分”意旨分子的特定片段或官能团。化学部分通常为公认的内含于或附加在分子上的化学本体。
术语“多环烷基”意旨包含双环或三环烃环结构的烷基，包括桥连环烷基环，螺环烷基环或稠合环烷基环。实例包括降冰片基，金刚烷基，双环[x.y.z]烷基(其中x，y和z各自独立为1、2、3或4)或三环烷基。
“亚磺酰基″意旨-S(＝O)-R。
“磺酰基″意旨-S(＝O)2-R。
“硫代烷氧基”意旨-S-烷基。
本文所用的术语“O-羧基”意旨式RC(＝O)O-的基团。
本文所用的术语“C-羧基”意旨式-C(＝O)OR的基团。
本文所用的术语“乙酰基”意旨式-C(＝O)CH3的基团。
本文所用的术语“三卤代甲磺酰基”意旨式X3CS(＝O)2-的基团，其中X为卤素。
本文所用的术语“氰基”意旨式-CN的基团。
本文所用的术语“S-磺酰氨基”意旨式-S(＝O)2NR2的基团。
本文所用的术语“N-磺酰氨基”意旨式RS(＝O)2NH-的基团。
本文所用的术语“O-氨基甲酰基”意旨式-OC(＝O)NR2的基团。
本文所用的术语“N-氨基甲酰基”意旨式ROC(＝O)NH-的基团。
本文所用的术语“O硫代氨基甲酰基”意旨式-OC(＝S)NR2的基团。
本文所用的术语“N硫代氨基甲酰基”意旨式ROC(＝S)NH-的基团。
本文所用的术语“C-酰氨基”意旨式-C(＝O)NR2的基团。
本文所用的术语“N-酰氨基”意旨式RC(＝O)NH-的基团。
本文所用的作为其自身并且未带数字命名出现的取代基“R”意旨选自烷基，环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳结合)和非-芳族杂环(通过环碳结合)的取代基。
术语“任选取代的”或“取代的”意旨涉及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，这些基团各自并且独立地选自烷基，环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，羟基，烷氧基、芳氧基，巯基，烷硫基、芳硫基，烷基亚砜，芳基亚砜，烷基砜，芳基砜，氰基，卤素，羰基，硫羰基，异氰酸基，硫氰酸基，异硫氰酸基，硝基，全卤代烷基，全氟烷基，甲硅烷基和氨基，包括一-和二-取代的氨基及其被保护的衍生物。作为实例，任选的取代基可以为LsRs，其中每个Ls独立地选自键，-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-，S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2，-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(取代或未被取代的C1-C6烷基)或-(取代或未被取代的C2-C6烯基)；和各自Rs独立地选自H，(取代或未被取代的低级烷基)，(取代或未被取代的低级环烷基)，杂芳基或杂烷基。可以构成上述取代基的保护衍生物的保护基为本领域技术人员公知的并且可以在诸如上述Greene和Wuts的参考文献中找到。
本文出现的化合物可以具有一个或多个立体中心并且每个中心可以以R或S构型存在。本文出现的化合物包括所有的非对映异构体，对映体和差向异构体形式及其适当的混合物。如果需要，可以通过本领域公知的方法获得立体异构体，例如，通过手性色谱柱分离立体异构体。
本文所述方法和制剂包括使用本文所述化合物的N-氧化物，晶型(也称作多晶型物)或药学可接受的盐以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况中，化合物可以作为互变体存在。所有的互变体均包括在本文出现的化合物范围内。此外，本文所述化合物可以以非溶剂化和与药学可接受的溶剂，诸如水，乙醇等的溶剂化形式存在。将本文出现的化合物的溶剂化形式也视为本文披露的。
在本说明书上下文中，可以由本领域技术人员选择基团及其取代基以便提供稳定的部分和化合物。
化合物 抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的某些化合物在健康中起作用。在某些实施方案中，FAAH抑制剂化合物用于治疗任何不同的疾病、病症或疾患。在某些实施方案中，本文提供的化合物为选择性的FAAH抑制剂化合物。
FAAH抑制剂组合物描述在下列文献中美国专利申请号US 10/681,858，60/755,035；美国专利US 6,462,054，6,949,574和6,891,043；国际公开号WO 04020430，WO 04067498，WO 04099176，WO 05033066，WO 02087569，WO 03065989，WO 9749667，WO9926584，WO 04033652和WO 06044617；Cravatt等，Current Opinionin Chemical Biology，2003，7469-475.；Kathuria等，NatureMedicine，vol.9，no.1，pp76-81，2003.；Tarzia等J.Med.Chem.2003，46，2352-2360.；和Drysdale等，Current MedicinalChemistry，2003，10，2719-2732。
本文还描述了这类化合物的药学可接受的盐，药物活性代谢物和药学可接受的前体药物。提供了包括至少一种这类化合物或这类化合物的药学可接受的盐，药物活性代谢物和药学可接受的前体药物的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供的化合物为可电离的并且基本上不会通过血脑屏障。在某些实施方案中，本文提供了氨基甲酸酯FAAH抑制剂，它们可在生理pH下电离且因此通过血脑屏障的可能性较低。在某些实施方案中，本文提供的化合物具有在生理pH下可电离的部分。在其它实施方案中，本文提供的化合物在pH下带有电荷。在某些其它实施方案中，本文提供的化合物在生理pH下质子化。在其它实施方案中，本文提供的化合物在生理pH下脱质子化。当需要将在中枢神经系统中FAAH抑制导致的亲精神作用减小到最低限度和/或避免它们时，这类FAAH抑制剂特别有用。
在某些实施方案中，本文提供的化合物具有选自如下的结构
其中D为O或NR11； A或B之一为(CH2)nC(O)-烷基，(CH2)nC(O)-N(R2)2且另一个为H、烷基或杂烷基，n为0、1、2、3或4； 或A和B一起构成包含C(O)-(CH2)n-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中n为1、2、3或4； 或A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的杂芳族基团； 或A和B一起构成任选取代的非芳族或芳族碳环基； 或A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环； 或A和B各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酮基烷基和任选取代的酮基杂烷基； R1为任选取代的选自C3-C9环烷基、C1-C4烷基(C3-C9环烷基)、C1-C4烷基(芳基)和C1-C4烷基(杂芳基)的基团， 其中R1环烷基环的任何碳可以任选被Y和Z取代，其中每个Y和每个Z独立地选自卤素、甲基或三氟甲基，或Y和Z彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基或氧代(＝O)； 各自R2和R11独立为H或任选取代的烷基； 及其 药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在其它实施方案中，A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环，其选自-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-NR2-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-N＝(CRq)-、-O-C(O)-O-，O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-NR2-、-O-C(O)-O-(CRqRq)n-、-O-C(O)-(CRqRq)n-O-，-N-C(O)-(CRqRq)n-N-、-O-C(O)-(CRqRq)n-N-、-N-C(O)-(CRqRq)n-O-、-O-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-O-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-O-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-NR2-、-(CRqRq)n-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-O-(CRqRq)n-O-、-C(O)-O-(CRqRq)n-NR2-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-NR2，-C(O)-NR2-(CRqRq)n-O-、-C(O)-NR2-CRq＝CRq-，C(O)-CRq＝CRq-NR2-、-C(O)-CRq＝CRq-O-、-C(O)-CRq＝CRq-S-；其中每个n独立为1，2或3；且其中每个Rq独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酮基烷基、取代的酮基烷基、酮基杂烷基、取代的酮基杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环或取代的杂环。
在某些实施方案中，本文提供的化合物具有式(II)的结构
其中D为O或NR11； R1选自 R1选自
其中M为键、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C2-C8亚炔基； J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH； R3各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12，芳基、杂芳基、杂环烷基、苯基，吡啶基，哒嗪基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基、呋喃基、苯硫基，噻吩基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，吲哚基，芴基，咔唑基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，萘基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，咪唑并嘧啶基，噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基，吲唑基，吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基，二氢呋喃并吡啶基，噻吩并吡啶基，二氢噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基； R′各自独立为H、烷基或取代的烷基； R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素； R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基； R2和R11为H或任选取代的烷基； R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基； 或R1和R2共同构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4； A和B一起构成包含C(O)-(CH2)q-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中q为1、2、3或4； 或A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环； 或A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的芳族或非-芳族环状基团； 或A或B之一为-L-G，且另一个选自H和任选取代的C1-C6烷基； 或A和B一起构成任选取代的芳族碳环基团； 或A和B各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酮基烷基、任选取代的酰胺和任选取代的酮基杂烷基； L为键或任选取代的基团，所述基团选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C1-C6酮基亚烷基、-C(O)NR9-(CH2)j-、-NR9-C(O)-(CH2)j-、-OC(O)O-(CH2)j-、-NHC(O)O-(CH2)j-、-O(O)CNH-(CH2)j-、-C(O)O-(CH2)j-、-OC(O)-(CH2)j-、-NR9C(O)N(R9)-(CH2)j-、-S(O)-(CH2)j-、-S(O)2-(CH2)j-、-C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-和-NR9C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-； G为四唑基、-NHS(＝O)2R8，-S(＝O)2NHR8，-S(＝O)2NH-苯基、-OH，-SH，-OC(O)NHR8，-NHC(O)OR8，-C(O)NHC(O)R8，-C(O)NHS(＝O)2R8，-S(＝O)2NHC(O)R8，-S(＝O)2NHC(O)NHR8，-NHC(O)R8，-NHC(O)N(R9)2，-C(＝NR10)N(R9)2，-NR9C(＝NR10)N(R9)2，-NR9C(＝NR10)NHC(＝NR10)N(R9)2，-NR9C(＝CHR10)N(R9)2，-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2，-C(O)NR9C(＝CHR10)N(R9)2，-CO2H，-(OP(＝O)OH)xOH，-OP(＝O)OR8OH，-OP(＝O)R8OH，-NR9P(＝O)OR8OH，-NR9P(＝O)R8OH，-P(＝O)OR8OH；-P(＝O)R8OH，-S(O)yOH；-OS(O)yOH；-NR9S(O)yOH； R8各自独立为取代或未被取代的C1-C6烷基； R9各自独立为H，取代的C1-C6烷基或未被取代的C1-C6烷基； R10各自独立地选自H，-S(＝O)2R8，-S(＝O)2NH2，-C(O)R8，-CN和-NO2； j为0、1、2、3或4；x为1，2或3；y为0，1或2； 其中任选的取代基各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基，卤素，硝基，氰基或苄氧基-C(O)R′，-C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2，-N(R′)C(O)R′，-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)--NR′C(O)R′，-SR′，-S-(烷基或取代的烷基)，-S(O)kR′，其中k为1或2，-S(O)k(烷基或取代的烷基)，-C(S)-(烷基或取代的烷基)，-CSN(R′)2，-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)C(O)OR′，-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2，-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′，-(烷基或取代的烷基)-S-SR′，-S(O)kN(R′)2，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(R′)S(O)kN(R′)2，-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2； 和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在其它实施方案中，A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环，其选自-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-NR2-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-N＝(CRq)-、-O-C(O)-O-，O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-NR2-、-O-C(O)-O-(CRqRq)n-、-O-C(O)-(CRqRq)n-O-，-N-C(O)-(CRqRq)n-N-、-O-C(O)-(CRqRq)n-N-、-N-C(O)-(CRqRq)n-O-、-O-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-O-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-O-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-NR2-、-(CRqRq)n-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-O-(CRqRq)n-O-、-C(O)-O-(CRqRq)n-NR2-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-NR2，-C(O)-NR2-(CRqRq)n-O-、-C(O)-NR2-CRq＝CRq-，C(O)-CRq＝CRq-NR2-、-C(O)-CRq＝CRq-O-、-C(O)-CRq＝CRq-S-；其中每个n独立为1，2或3；且其中每个Rq独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酮基烷基、取代的酮基烷基、酮基杂烷基、取代的酮基杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环或取代的杂环。
在某些实施方案中，本文提供的化合物具有式(IIa)的结构

式(IIa)。
在其它实施方案中，本文提供的化合物具有式(IIb)的结构

式(IIb)。
在某些其它实施方案中，本文提供的化合物具有式(IIc)的结构

式(IIc)。
在另一个实施方案中，本文提供的化合物具有式(IId)的结构

式(IId)。
在某些其它实施方案中，本文提供的化合物具有式(IIe)的结构

式(IIe)。
在某些实施方案中，A和B均为H，只要存在至少一个X并且为N。在存在X的实施方案中，至少一个X为N。
在某些实施方案中，本文提供了具有式(I)结构的化合物和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物
式(I)
其中D为O或NR11；A或B之一为(CH2)mC(O)-烷基，(CH2)mC(O)-N(R2)2且另一个为H、烷基或杂烷基，其中m为0、1、2或3；或A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环；或A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的杂芳族基团；或A和B一起构成任选取代的非芳族或芳族碳环基；或A和B各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酮基烷基和任选取代的酮基杂烷基；R1为任选取代的选自C3-C9环烷基、C1-C4烷基(C3-C9环烷基)、C1-C4烷基(芳基)和C1-C4烷基(杂芳基)的基团，其中R1环烷基环的任何碳可以任选被Y和Z取代，其中每个Y和每个Z独立地选自卤素、甲基或三氟甲基，或Y和Z彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基或氧代(＝O)；R2各自独立地选自H或任选取代的烷基；R11为H或任选取代的烷基。
就任何和所有的实施方案而言，取代基可以选自所列可选择方案的亚组。例如，在某些实施方案中，A或B之一为C(O)-烷基且另一个为H或烷基或杂烷基。在某些实施方案中，A和B一起构成包含C(O)-(CH2)n-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中n为1、2、3或4。在其它实施方案中，A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的杂芳族基团。在某些实施方案中，R1为任选取代的选自C3-C9环烷基、C1-C4烷基(C3-C9环烷基)、C1-C4烷基(芳基)和C1-C4烷基(杂芳基)的基团，其中R1环烷基环的任何碳可以任选被Y和Z取代，其中每个Y和每个Z独立地选自卤素、甲基或三氟甲基或Y和Z彼此可以构成3-、4-或5-元碳环基或氧代(＝O)。在某些实施方案中，R2为H或任选取代的烷基。在某些实施方案中，R11为H。在其它实施方案中，为药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在其它实施方案中，A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环，其选自-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-NR2-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-N＝(CRq)-、-O-C(O)-O-，O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-NR2-、-O-C(O)-O-(CRqRq)n-、-O-C(O)-(CRqRq)n-O-，-N-C(O)-(CRqRq)n-N-、-O-C(O)-(CRqRq)n-N-、-N-C(O)-(CRqRq)n-O-、-O-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-O-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-O-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-NR2-、-(CRqRq)n-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-O-(CRqRq)n-O-、-C(O)-O-(CRqRq)n-NR2-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-NR2，-C(O)-NR2-(CRqRq)n-O-、-C(O)-NR2-CRq＝CRq-，C(O)-CRq＝CRq-NR2-、-C(O)-CRq＝CRq-O-、-C(O)-CRq＝CRq-S-；其中每个n独立为1，2或3；且其中每个Rq独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酮基烷基、取代的酮基烷基、酮基杂烷基、取代的酮基杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环或取代的杂环。
在某些实施方案中，R2为H。在某些实施方案中，A或B之一为C(O)-CH3且另一个为CH3。
在其它实施方案中，非-限制性实例选自3-氨基甲酰基苯基环己基氨基甲酸酯；3-氨基甲酰基苯基环己基甲基氨基甲酸酯；3-乙酰基苯基环己基氨基甲酸酯；3-乙酰基苯基环己基甲基氨基甲酸酯；3-乙酰基苯基异丙基氨基甲酸酯；3-乙酰基苯基异丁基氨基甲酸酯；和3-乙酰基苯基苯乙基氨基甲酸酯。在某些实施方案中，A和B一起构成包含C(O)-(CH2)n-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中n为1、2、3或4。在其它实施方案中，n为2。在某些实施方案中，R2为H。在其它实施方案中，A或B为C(O)-CH2CH3。
在某些实施方案中，非-限制性实例选自2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-6-基环己基氨基甲酸酯；2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-6-基环己基甲基氨基甲酸酯；2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基环己基氨基甲酸酯；和2，3-二氢-1-氧代-1-H-茚-5-基环己基甲基氨基甲酸酯。
在另一个实施方案中A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的杂芳族基团。在某些实施方案中，还包含(CH)n-部分，其中n为1，2或3。在另一个实施方案中，为在环上包含单个N的任选取代的杂芳族基团。
在某些实施方案中，非-限制性实例选自喹啉-7-基环己基氨基甲酸酯；喹啉-7-基环己基甲基氨基甲酸酯；喹啉-7-基环庚基氨基甲酸酯；喹啉-7-基(呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯；喹啉-7-基环己基甲基氨基甲酸酯；喹啉-6-基环己基氨基甲酸酯；喹啉-6-基环己基甲基氨基甲酸酯；喹啉-6-基(呋喃-2-基)甲基氨基甲酸酯；异喹啉-7-基环己基氨基甲酸酯；异喹啉-7-基环己基甲基氨基甲酸酯；异喹啉-7-基环庚基氨基甲酸酯；及其药学可接受的N-氧化物。
在某些实施方案中，任选取代的杂芳族基团包含两个选自N、S和O的杂原子。
在某些实施方案中，非-限制性实例选自如下基团2-甲基苯并[d]噻唑-5-基环己基氨基甲酸酯；2-甲基苯并[d]噻唑-5-基环己基甲基氨基甲酸酯；2-甲基苯并[d]噁唑-5-基环己基氨基甲酸酯；和2-甲基苯并[d]噁唑-5-基环己基甲基氨基甲酸酯。
此外，本文提供的化合物具有选自如下的结构
其中D为O或NR11； R1选自 R1选自
其中M为键、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C2-C8亚炔基； J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH； R3各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12，芳基、杂芳基、杂环烷基、苯基，吡啶基，哒嗪基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基、呋喃基、苯硫基，噻吩基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，吲哚基，芴基，咔唑基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，萘基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，噌啉基，咪唑并嘧啶基，噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基，吲唑基，吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基，二氢呋喃并吡啶基，噻吩并吡啶基，二氢噻吩并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基； R′各自独立为H、烷基或取代的烷基； R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素； R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基； R2和R11为H或任选取代的烷基； R12选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基； 或R1和R2共同构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4； 其中任选的取代基各自独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基，卤素，硝基，氰基或苄氧基-C(O)R′，-C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′，-C(O)N(R′)2，-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2，-N(R′)C(O)R′，-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)--NR′C(O)R′，-SR′，-S-(烷基或取代的烷基)，-S(O)kR′，其中k为1或2，-S(O)k(烷基或取代的烷基)，-C(S)-(烷基或取代的烷基)，-CSN(R′)2，-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)，-N(R′)C(O)OR′，-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2，-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)，-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′，-(烷基或取代的烷基)-S-SR′，-S(O)kN(R′)2，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(R′)S(O)kN(R′)2，-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2； 和 药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
在某些实施方案中，式(IIIa)的化合物具有如下结构
化合物的制备 可以使用本领域技术人员公知的标准合成技术或使用本领域公知的方法与本文所述方法的组合而合成抑制FAAH活性的本文提供的化合物。作为进一步的指导，还可以使用如下合成方法。
可以使用线性次序进行反应以便提供本文所述化合物或可以将它们用于合成片段，随后通过本文所述和/或本领域公知的方法连接。
保护基的应用 术语“保护基”意旨阻断(block)某些或所有反应性部分并且防止这类基团参与化学反应直至保护基被除去的化学部分。优选可通过不同方式除去各保护基。可以在完全不同反应条件下断裂的保护基满足不同除去的要求。可以通过酸，碱和氢解除去保护基。诸如三苯甲基，二甲氧基三苯甲基，乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基这样的基团对酸不稳定，并且可以用于保护在有被可通过氢解除去的Cbz基团和对碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基存在下羧基和羟基反应部分。羧酸和羟基反应部分可以在被对酸不稳定的基团诸如叔丁基氨基甲酸酯或对酸和碱均稳定、但可通过水解方式除去的氨基甲酸酯阻断的胺存在下，被对碱不稳定基团，诸如但不限于甲基，乙基和乙酰基阻断。
羧酸和羟基反应部分还可以被可通过水解方式除去的保护基，诸如苄基阻断，而能够与酸形成氢键的胺基可以被对碱不稳定的基团，诸如Fmoc阻断。羧酸和羟基反应部分可以通过转化成以本文例示的简单酯衍生物而被保护，或它们可以被可氧化除去的保护基诸如2，4-二甲氧基苄基所阻断，而共同存在的氨基可以被对氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯类阻断。在一个实施方案中，含羧酸反应部分和羟基反应部分的化合物可以具有被阻断的反应部分之一，而另一反应部分未被阻断。
烯丙基阻断基团在随后有酸-和碱-保护基存在下是有用的，因为前者稳定且可以随后被金属或π酸催化剂除去。例如，可以使用Pd0-催化的反应在有对酸不稳定的叔丁基氨基甲酸酯或对碱不稳定的乙酸胺保护基存在下使烯丙基-阻断的羧酸脱保护。保护基的另一种形式可以与化合物或中间体连接的树脂。只要残基与该树脂连接，那么官能团就被阻断而不能反应。一旦从树脂中释放，官能团就可被利用参与反应。
典型的阻断基团/保护基可以选自
其它保护基例如在Greene和Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999中，将该文献完整地引入本文作为参考。
烷基氨基甲酸酯类的制备方法 在某些实施方案中，本文提供了本文提供的FAAH抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方案中，可以使用下列合成方案合成本文提供的化合物。可以使用与如下所述那些类似的方法，通过使用适当可选择的原料合成化合物。
本文描述了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物及其制备方法。本文还描述了这类化合物的药学可接受的盐，药学可接受的N-氧化物，药物活性代谢物和药学可接受的前体药物。提供了包括至少一种这类化合物或这类化合物的药学可接受的盐，药学可接受的N-氧化物，药物活性代谢物和药学可接受的前体药物的药物组合物。
通过方案1中所示的一般方法制备本文披露的烷基氨基甲酸酯类。Ar-OH(2)表示含羟基的化合物，其选自取代的苯酚和包括羟基部分的杂芳基化合物。R1和R2如本文所定义。
方案1.烷基氨基甲酸酯类的合成
用异氰酸酯或异硫氰酸酯(3)在有碱存在下的有机溶剂中处理Ar-OH(2)，其中所述碱诸如，例如三乙胺，所述有机溶剂诸如，例如乙醇或乙腈，结果形成结构1的烷基氨基甲酸酯类(例如，参见美国专利US 5,112,859；WO 2004/033422；US 2006/0014830；J.Med.Chem.2004，47(21)；4998-5008；Tarzia等，J.Med.Chem.462352-2360(2003)；Kathuria等，Nature Medicine 9(1)76(2003))。异氰酸酯类或异硫氰酸酯类为商购的。制备异氰酸酯类或异硫氰酸酯类(3)的方法为本领域众所周知的。例如，异氰酸酯类(3，Q＝O)可以通过用叠氮化物源，诸如，例如，叠氮化钠或二苯基磷酰基叠氮化物处理，随后进行库尔修斯重排，由相应的羧酸(即R1-COOH)或酸衍生物(例如R1-C(O)Cl)制备(例如，参见Synth.Commun.1993，23，335；Heterocycles 1993，36，1305)。
可选择地，可以在有碱，诸如，例如，三乙胺存在下，通过用结构(4)的烷基氨基甲酸衍生物处理Ar-OH(2)来制备烷基氨基甲酸酯类(1)，其中G为4-硝基苯氧基，氯或咪唑-1-基，得到所需化合物(1)。可以使用本领域众所周知的方法制备结构(4)的化合物，诸如，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd Edition，p.549，New YorkWiley，1999中所述方法。简言之，用光气或光气等效物，诸如，例如，氯甲酸三氯甲酯或羰基二咪唑处理烷基胺类(例如R1-NH2)，得到结构(4)的化合物。
还可以通过方案2中概括的方法合成烷基(硫代)氨基甲酸酯类。
方案2.烷基(硫代)氨基甲酸酯类的合成
可以通过两步法制备烷基(硫代)氨基甲酸酯类。首先在有碱存在下的适当有机溶剂中用Ar-OH(2)处理硫光气，光气或其等效物，随后用烷基胺，诸如，R1R2NH处理。可以颠倒该反应的顺序，即可以用烷基胺处理硫光气，光气或其等效物，随后用Ar-OH(2)处理。硫光气和光气的等效物包括，但不限于1，1′-硫代羰基二咪唑，1，1′-羰基二咪唑和氯甲酸三氯甲酯。
含必需羟基的化合物Ar-OH(2)可以购自商品来源或使用本领域公知或本文概括的方法制备。
使用本文所述反应条件，获得良好产率和纯度的本文披露的烷基氨基甲酸酯类。通过本领域公知的常规方式，诸如，例如过滤，重结晶，色谱，蒸馏及其组合纯化本文披露的方法制备的化合物。
本文关注上述不同变量的基团的任意组合。
药物组合物/制剂 可以按照常规方式，使用一种或多种生理学可接受的载体、包括有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂，配制药物组合物。合适的制剂取决于选择的给药途径。任何众所周知的技术，载体和赋形剂均可以作为合适的来使用并且为本领域所理解。本文所述药物组合物的概述可以在如下文献中找到，例如RemingtonThe Science and和Practice of Pharmacy，NineteenthEd(Easton，Pa.Mack Publishing Company，1995)；Hoover，JohnE.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms和Drug Delivery Systems，Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，将这些文献完整地引入本文作为参考。
本文提供了包括本文所述化合物和药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。此外，可以将本文所述化合物作为药物组合物给药，正如在联合疗法中，将本文所述化合物与其它活性组分混合。在某些实施方案中，药物组合物可以包括其它物质或药物试剂，载体，佐剂，诸如防腐剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂，溶解促进剂，用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，药物组合物还可以包含其它治疗上有价值的物质。
在某些实施方案中，组合物还可以包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸，硼酸，柠檬酸，乳酸，磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠，磷酸钠，硼酸钠，柠檬酸钠，乙酸钠，乳酸钠和三-羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖，碳酸氢钠和氯化铵。以维持组合物pH在可接受范围所需的用量包括这类酸，碱和缓冲剂。
在其它实施方案中，组合物还可以包括一种或多种使摩尔渗透压浓度达到可接受范围所需用量的盐。这类盐包括具有钠，钾或铵阳离子和氯化物，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，硼酸盐，磷酸盐，碳酸氢盐，硫酸盐，硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠，氯化钾，硫代硫酸钠，亚硫酸氢钠和硫酸铵。
本文所用的术语“联合用药”意旨由混合或合并一种以上活性组分得到并且包括活性组分的固定和不固定组合的产品。术语“固定组合”意旨将活性组分，例如本文所述化合物和共同的试剂以单一本体或剂量同时对患者给药。术语“不-固定组合”意旨将活性组分，例如本文所述化合物和共同的试剂作为单独的本体同时，并行或无具体时间间隔限制地依次对患者给药，其中这类给药在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如给药三种或三种以上活性组分。
本文所用的药物组合物意旨本文披露的化合物与其它化学成分诸如载体，稳定剂，稀释剂，分散剂，混悬剂，增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物有利于对生物体给药化合物。在实施本文提供的治疗或使用方法的过程中，对存在欲治疗的疾病、病症或疾患的哺乳动物给药治疗有效量的本文所述化合物。优选所述哺乳动物为人。治疗有效量可以根据疾病的严重性，受试者的年龄和相对健康状况，所用化合物的功效和其它因素的不同而广泛改变。可以单独或与作为混合物成分的一种或多种的治疗剂联合使用所述化合物。
可以通过多种给药途径对受试者给药本文所述药物制剂，包括，但不限于口服，非胃肠道(例如静脉内，皮下，肌内)，鼻内，口含，局部，直肠或透皮给药途径。本文所述药物制剂包括，但不限于含水液体分散体，自乳化分散体，固溶体，脂质体分散体，气雾剂，固体制剂，粉末，速释制剂，控释制剂，速熔制剂，片剂，胶囊，丸剂，延迟释放制剂，延长释放制剂，脉冲式释放制剂，多颗粒制剂，和速释和控释混合型制剂。
可以按照常规方式，仅作为实例，诸如通过常规的混合，溶解，制粒，制锭(dragee-making)，磨细，乳化，制胶囊，包埋或压制方法制备包括本文所述化合物的药物组合物。
所述药物组合物包括至少一种游离酸或游离碱形式或药学可接受的盐形式的本文所述化合物作为活性组分。此外，本文所述方法和药物组合物包括使用具有相同类型活性的这些化合物的N-氧化物，晶型(也称作多晶型物)或药学可接受的盐以及活性代谢物。在某些情况中，化合物可以作为互变体存在。所有的互变体均包括在本文出现的化合物范围内。另外，本文所述化合物可以以非溶剂化和与药学可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。将本文出现的化合物的溶剂化形式也视为本文披露的。
某些药物术语 本文所用的术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括缓解，减少或改善疾病或疾患症状，预防额外的症状，改善或预防潜在的症状代谢原因，抑制疾病或疾患，例如阻止疾病或疾患发展，缓解疾病或疾患，导致使疾病或疾患消退，或以预防和/或治疗方式使疾病或疾患症状终止。
本文所用的术语“可接受的”在制剂，组合物或组分方面意旨对所治疗的受试者的一般健康状况无持久的有害作用。
本文所用的术语“选择性抑制剂化合物”意旨能选择性抑制一种或多种靶蛋白的特异性功能/活性的化合物。
本文所用的术语“选择性抑制”意旨选择性抑制剂化合物从而抑制靶蛋白的特异性功能/活性，诸如，例如脂肪酸酰胺水解酶的脂肪酸酰胺水解活性的能力，其功效大于对非-靶蛋白的活性。在某些实施方案中，选择性抑制意旨使用选择性抑制剂抑制靶蛋白活性，其具有的IC50至少低于对非-靶蛋白活性的IC50的10，50，100，250，500，1000或1000倍以上。
本文所用的通过给药特定化合物或药物组合物改善特定疾病、病症或疾患的症状意旨对严重性的任何减轻，延迟发作，减缓发展或缩短期限，无论是持久还是短暂，可以归因于给药化合物或组合物或与之相关的持久或暂时。
本文所用的术语“目标活性”意旨能够由选择性调节剂调节的生物活性。某些典型目标活性包括，但不限于结合亲和力，信号转导，酶活性，肿瘤生长，炎症或与炎症相关的过程和改善与疾病或疾患相关的一种或多种症状。
本文所用的IC50意旨对最大反应在测定这类反应的测定法中实现50％抑制，诸如抑制FAAH的特定测试化合物的用量，浓度或剂量。
本文所用的EC50意旨在由特定测试化合物诱导、引起或强化的特定反应的50％最大表达下引起剂量依赖性响应的特定测试化合物的剂量，浓度或用量。
本文所用的术语“载体”意旨有利于使化合物掺入细胞或组织的相对无毒性化学化合物或试剂。
本文所用的术语“共同给药”等意旨包括对单一患者给药选择的治疗剂并且指定包括治疗方案，其中通过相同或不同给药途径或在相同或不同时间给药所述活性剂。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”意旨将所治疗的疾病或疾患的一种或多种症状缓解至一定程度所用的活性剂或化合物的足够量。结果可以为减少和/或缓解疾病的征候，症状或原因，或生物系统的任何其它所需的改变。例如，用于治疗应用的“有效量”是指对疾病症状提供临床上明显的减轻而无过度不良副作用所需的包括本文披露化合物的组合物的用量。可以使用诸如剂量逐步增加研究等技术确定在任何个体病例中的适当“有效量”。术语“治疗有效量”包括，例如预防有效量。本文披露的化合物的“有效量”为有效实现所需药理学作用或治疗改善而无过度不良作用的用量。应理解“有效量”或“治疗有效量”可以根据受试者与受试者的不同而改变，这是因给药化合物的代谢，受试者的年龄，体重，一般情况，治疗条件，所治疗疾患的严重性和开据处方的临床医师的判断的变化所致。
本文所用的术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意旨增加或延长所需作用的功效或期限。因此，就增强治疗剂的作用而言，术语“增强”意旨在功效或期限上增加或延长其它治疗剂在系统中的作用的能力。本文所用的“强化有效量”意旨足以在所需系统中增强另一种治疗剂的作用的用量。
术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
本文披露的化合物的“代谢物”为该化合物被代谢时形成的化合物衍生物。术语“活性代谢物”意旨在该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性代谢物。本文所用的术语“代谢”意旨特定物质被生物体改变的过程的总和(包括，但不限于水解反应和酶催化的反应，诸如氧化反应)。因此，酶可以对化合物产生特异性结构改变。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳族醇类，脂族醇类，羧酸，胺类和游离巯基上。有关代谢的额外信息可以获自The PharmacologicalBasis of Therapeutics，9th Edition，McGraw-Hill(1996)。可以通过对宿主给药化合物并且分析来自宿主的组织样品或通过在体外孵育化合物与肝细胞并且分析所得化合物，来鉴定本文披露的化合物的代谢物。两种方法均为本领域众所周知的。在某些实施方案中，化合物的代谢物通过氧化过程形成并且相当于相应含羟基的化合物。在某些实施方案中，化合物被代谢成药理学活性代谢物。
“前体药物”意旨在体内被转化成母体药物的试剂。前体药物通常是有用的，因为在某些实施方案中，它们比母体药物更易于给药。例如，它们可以通过口服给药为生物利用，改善而母体药物不能。前体药物还具有超过母体药物的在药物组合物中的优良的溶解度。前体药物的实例可以为本文所述化合物，但不限于它，将本文所述化合物作为酯给药(“前体药物”)以有利于通过细胞膜输送，在细胞膜中水溶性对流动性不利，而然后一旦在细胞内部，就以代谢方式被水解成羧酸，即活性本体，细胞内水溶性为有益的。前体药物的另一个实例可以为与酸性基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢而暴露活性部分。在某些实施方案中，在体内给药时，前体药物通过化学方式被转化成生物学，药学或治疗上更具有活性的化合物形式。在某些实施方案中，通过一步或多步或过程以酶促方式使前体药物代谢成生物学，药学或治疗上更具有活性的化合物形式。为了产生前体药物，修饰药物活性化合物，使得该活性化合物在体内给药时再生。设计前体药物以改变药物的代谢稳定性或转运特性，以便掩蔽副作用或毒性，改善药物的味道或改变药物的其它特征或特性。借助于药效学过程和体内药物代谢的知识，一旦药物活性化合物为已知的，本领域技术人员就可以设计该化合物的前体药物(例如，参见Nogrady(1985)MedicinalChemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，388-392页；Silverman(1992)，The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.，San Diego，352-401页)。
本文所用的所谓“药学可接受的”意旨不会消除化合物的生物活性或特性且相对无毒性的物质，诸如载体或稀释剂，即，可以对个体给药该物质，但不产生不需要的生物作用或不会以有害方式与包含它的组合物中的任何成分发生相互作用。
术语“药学可接受的盐”意旨不会对给药了它的生物体产生明显刺激且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物制品。可以通过使本文所述化合物与酸，诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等反应而获得药学可接受的盐。还可以通过使本文所述化合物与碱反应而生成盐获得药学可接受的盐，诸如铵盐，碱金属盐，诸如钠或钾盐，碱土金属盐，诸如钙或镁盐，有机碱诸如二环己胺，N-甲基-D-葡糖胺，三(羟甲基)甲胺的盐，和与氨基酸诸如精氨酸，赖氨酸等的盐；或通过本领域公知的其它方法获得的盐。
“消泡剂”减少加工过程中可能会导致含水分散体凝固的起泡、制成的薄膜中或一般影响加工的气泡。典型的消泡剂包括硅乳剂或山梨糖醇酐倍半油酸酯。
“抗氧化剂”包括，例如，丁羟甲苯(BHT)，抗坏血酸钠，抗坏血酸，焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施方案中，如果需要，抗氧化剂增强化学稳定性。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包括一种或多种抑制微生物活性的防腐剂。合适的防腐剂包括含汞的物质，诸如硝酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，诸如苯扎氯铵，十六烷基三甲溴化铵和西吡氯铵。
本文所述制剂可得益于抗氧化剂，金属螯合剂，含巯基的化合物和其它一般稳定剂。这类稳定剂的实例包括，但不限于(a)约0.5％-约2％w/v甘油，(b)约0.1％-约1％w/v蛋氨酸，(c)约0.1％-约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mM-约10mM EDTA，(e)约0.01％-约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％-约0.02％w/v聚山梨酯80，(g)0.001％-约0.05％w/v聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)右旋糖酐硫酸酯，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予粘性并且包括，例如藻酸及其盐；纤维素衍生物，诸如羧基甲基纤维素，甲基纤维素(例如甲基纤维

)，羟丙甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如

)，乙基纤维素(例如

)和微晶纤维素(例如

)；微晶纤维素葡萄糖；直链淀粉；硅酸镁铝；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交联聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶化淀粉；黄蓍胶，糖，诸如蔗糖(例如

)，葡萄糖，右旋糖，糖蜜，甘露醇，山梨醇，木糖醇(例如

)和乳糖；天然或合成树胶，诸如阿拉伯胶，黄蓍胶，茄替胶，车前子胶，聚乙烯吡咯烷酮(例如

CL，

CL，

XL-10)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，

，聚乙二醇，蜡，藻酸钠等。
″生物利用度″意旨为输送入所研究的动物或人的全身循环的给药的本文披露的化合物的重量百分比。通常将在通过静脉内给药时药物的总体接触(AUC(0-∞))定义为100％生物利用度(F％)。“口服生物利用度”意旨与静脉注射相比在通过口服服用药物组合物时本文披露的化合物吸收入全身循环的程度。
“血浆浓度”意旨本文提供的化合物在受试者血液的血浆成分中的浓度。应理解本文提供的化合物的血浆浓度可以在受试者之间显著改变，这是因代谢和/或与其它治疗剂可能的相互作用所致。按照本文披露的一个实施方案，本文提供的化合物的血浆浓度可以在受试者与受试者之间改变。同样，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))这类值可以在受试者与受试者之间改变。由于这一变异性，所以构成本文提供的化合物的“治疗有效量”所必需的量可以在受试者与受试者之间改变。
“载体物质”包括药剂学中任何常用的赋形剂，并且应基于与本文披露的化合物的相容性和所需剂型的释放分布特性选择。典型的载体物质包括，例如粘合剂，混悬剂，崩解剂，填充剂，表面活性剂，增溶剂，稳定剂，润滑剂，湿润剂，稀释剂等。“药学相容性载体物质”可以包括，但不限于阿拉伯胶，明胶，胶体二氧化硅，甘油磷酸钙，乳酸钙，麦芽糖糊精，甘油，硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，胆固醇，胆固醇酯类，酪蛋白酸钠，大豆卵磷脂，牛磺胆酸，磷脂酰胆碱，氯化钠，磷酸三钙，磷酸氢二钾，纤维素和纤维素共轭物，硬脂酰乳酸钠糖，角叉菜胶，甘油一酯，甘油二酯，预胶化淀粉等。例如，参见RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，NineteenthEd(Easton，Pa.Mack Publishing Company，1995)；Hoover，JohnE.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质或制粒法或掺合法控制药物扩散和均匀性的物质。在某些实施方案中，这些试剂还有利于包衣或可蚀性骨架的有效性。典型的扩散促进剂/分散剂包括，例如亲水性聚合物，电解质，

60或80，PEG，聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品上称作

)和碳水化合物类分散剂，诸如，例如，羟丙基纤维素(例如HPC，HPC-SL和HPC-L)，羟丙甲基纤维素(例如HPMCK100，HPMC K4M，HPMC K15M和HPMC K100M)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，乙酸硬脂酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)，非结晶纤维素，硅酸铝镁，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊)，泊洛沙姆(例如Pluronics

和

为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(Poloxamine)(例如Tetronic

，也称作Poloxamine

，为衍生自环氧丙烷与环氧乙烷依次加成到乙二胺上的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))，聚乙烯吡咯烷酮K12，聚乙烯吡咯烷酮K17，聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)，聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300-约6000或约3350-约4000或约7000-约5400的分子量，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚山梨酯-80，藻酸钠，树胶，诸如，例如黄蓍胶和阿拉伯胶，瓜尔胶，黄原胶，包括黄原胶，糖类，纤维素类，诸如，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚山梨酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化月桂山梨坦，聚乙氧基化月桂山梨坦，聚维酮，卡波姆，聚乙烯醇(PVA)，藻酸盐，脱乙酰壳多糖及其组合。还可以将增塑剂，诸如纤维素或三乙基纤维素用作分散剂。特别用于脂质体分散体和自乳化分散体的分散剂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱，来自蛋的天然磷酯酰胆碱，来自蛋的天然磷脂酰甘油，胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
一种或多种溶蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可以用于本发明的组合物。
术语“稀释剂”意旨用于在输送前稀释目标化合物的化学化合物。稀释剂还可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。在本领域中溶于缓冲溶液的盐(还可以提供pH控制或维持)用作稀释剂，包括，但不限于磷酸缓冲盐溶液。在某些实施方案中，稀释剂增加组合物的松密度以便压制或产生用于胶囊填充的均匀掺合的足够空间。这类化合物包括，例如乳糖，淀粉，甘露醇，山梨醇，右旋糖，微晶纤维素，诸如

；磷酸二钙，磷酸二钙二水合物；磷酸三钙，磷酸钙；无水乳糖，喷雾干燥的乳糖；预胶化淀粉，压缩糖，诸如

(Amstar)；甘露醇，羟丙甲基纤维素，乙酸硬脂酸羟丙甲基纤维素，蔗糖类稀释剂，糖粉；硫酸氢钙一水合物，硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物，葡萄糖结合剂；水解谷类固体，直链淀粉；粉状纤维素，碳酸钙；甘氨酸，高岭土；甘露醇，氯化钠；肌醇，膨润土等。
术语″崩解″包括接触胃肠液时制剂的溶出和分散。“崩解剂(Disintegration agents)或崩解剂(disintegrants)”有利于物质粉碎或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，诸如National 1551或

或羟基乙酸淀粉钠，诸如

或

，纤维素，诸如木制产品，甲基结晶纤维素，例如

PH101，

PH102，

PH105，

P100，

Ming

和

，甲基纤维素，交联羧甲纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠(

)，交联羧甲基纤维素或交联羧甲纤维素，交联淀粉，诸如羟基乙酸淀粉钠，交联聚合物，诸如交联聚维酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐，诸如藻酸或藻酸盐，诸如藻酸钠，粘土，诸如

HV(硅酸铝镁)，树胶，诸如琼脂，瓜尔胶，刺槐豆胶，剌梧桐胶，果胶或黄蓍胶，羟基乙酸淀粉钠，膨润土，天然海绵，表面活性剂，树脂，诸如阳离子交换树脂，柑橘浆，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。
″药物吸收″或“吸收”一般意旨药物从给药部位通过屏障运动入血管或作用部位，例如药物从胃肠道移动入门静脉或淋巴系统的过程。
“肠溶衣”为保持基本上接触胃，而在小肠或结肠中溶出和释放药物的物质。一般而言，肠溶衣包含一种聚合物材料，它防止在胃的低pH环境下释放，而在较高pH，一般为pH 6-7下离子化且由此在小肠或结肠中充分溶出以释放其中的活性剂。
“溶蚀促进剂”包括控制特定物质在胃肠液中溶蚀的物质。一般已知溶蚀促进剂为本领域技术人员公知的那些。典型的溶蚀促进剂包括，例如亲水性聚合物，电解质，蛋白质，肽和氨基酸。
“填充剂”包括化合物，诸如乳糖，碳酸钙，磷酸二钙，硫酸钙，微晶纤维素，纤维素粉，葡萄糖，葡萄糖结合剂，淀粉，预胶化淀粉，蔗糖，木糖醇，乳糖醇，甘露醇，山梨醇，氯化钠，聚乙二醇等。
用于本文所述制剂的“矫味剂”和/或“甜味剂”包括， 例如阿拉伯胶糖浆，乙酰舒泛K，阿利坦，大茴香，苹果，阿司帕坦，香蕉，巴伐利亚奶油，浆果，黑醋粟，奶油糖果，柠檬酸钙，樟脑，焦糖，樱桃，樱桃乳，巧克力，肉桂，泡泡糖，柑橘，柑橘果汁混合饮料(citrus punch)，柑橘膏，棉花糖，可可，可乐，冷樱桃，冷柑橘，环己基氨基磺酸盐，环己基氨基磺酸盐(cylamate)，葡萄糖，桉油，丁香酚，果糖，水果果汁混合饮料，姜，甘草酸盐，甘草(洋甘草)糖浆，葡萄，柚子，蜂蜜，异麦芽糖，柠檬，酸橙，柠檬乳，甘草酸一铵(

)，麦芽醇，甘露醇，槭糖浆，药用蜀葵，薄荷醇，薄荷奶油，混合的浆果，新橙皮苷DC，纽甜(neotame)，桔子，梨，桃，薄荷，薄荷乳，

粉，黑莓，根啤酒、朗姆酒，糖精，黄樟油精，山梨醇，留兰香，留兰香乳，草莓，草莓乳，甜叶菊，三氯蔗糖，蔗糖，糖精钠，糖精，阿司帕坦，乙酰舒泛钾，甘露醇，踝蛋白，斯基醇(sylitol)，三氯蔗糖，山梨醇，瑞士奶油，塔格糖，红橘，非洲竹芋甜素，什锦蜜饯，香草，胡桃，西瓜，野黑樱桃，冬青油，木糖醇或这些矫味剂组分的任意组合，例如大茴香-薄荷醇，樱桃-大茴香，肉桂-桔子，樱桃-肉桂，巧克力-薄荷，蜂蜜-柠檬，柠檬-酸橙，柠檬-薄荷，薄荷醇-桉油，桔子-奶油，香草-薄荷及其混合物。
“润滑剂”和“助流剂”为防止，减少或抑制物质粘附或摩擦的化合物。典型的润滑剂包括，例如硬脂酸，氢氧化钙，滑石粉，硬脂酰富马酸钠，烃，诸如矿物油或氢化植物油，诸如氢化大豆油(

)，高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐，诸如铝，钙，镁，锌，硬脂酸，硬脂酸钠，甘油，滑石粉，蜡，

，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇，诸如CarbowaxTM，油酸钠，苯甲酸钠，山萮酸甘油酯，聚乙二醇，十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸硫酸钠，胶体二氧化硅，诸如SyloidTM，

，淀粉，诸如玉米淀粉，硅油，表面活性剂等。
“可测定的血清浓度”或“可测定的血浆浓度”描述了一般以mg，μg或ng治疗剂/ml，dl或l血清测定的给药后吸收入血流的血清或血浆浓度。本文所用的可测定的血浆浓度一般以ng/ml或μg/ml测定。
“药效学”意旨确定相对于作用部位上的药物浓度而言观察到的生物学反应的因素。
“药动学”意旨确定获得和维持作用部位上适当药物浓度的因素。
“增塑剂”为用于软化微囊材料或薄膜包衣材料以使其脆性降低的化合物。合适的增塑剂包括，例如聚乙二醇类，诸如PEG 300，PEG400，PEG 600，PEG 1450，PEG 3350和PEG 800，硬脂酸，丙二醇，油酸，三乙基纤维素和三醋精。在某些实施方案中，增塑剂还可以起分散剂或湿润剂的作用。
“增溶剂”包括化合物，诸如三醋精，柠檬酸三乙酯，油酸乙酯，辛酸乙酯，十二烷基硫酸钠，多库酯钠，维生素E TPGS，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N-羟乙基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，羟丙基环糊精，乙醇，正丁醇，异丙醇，胆固醇，胆汁盐，聚乙二醇200-600，四氢呋喃聚乙二醇醚，卡必醇，丙二醇和二甲基异山梨醇等。
“稳定剂”包括化合物，诸如任何抗氧化剂，缓冲剂，酸，防腐剂等。
本文所用的“稳态”在给药量等于一次给药间隔内消除的药量时达到稳定水平或恒定的血浆药物接触。
“混悬剂”包括化合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12，聚乙烯吡咯烷酮K17，聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300-约6000或约3350-约4000或约7000-约5400的分子量，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，乙酸硬脂酸羟甲基纤维素，聚山梨酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶，诸如，例如黄蓍胶和阿拉伯胶，瓜尔胶，黄原胶，包括黄原胶，糖类，纤维素类，诸如，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙甲基纤维素，羟乙基纤维素，聚山梨酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化月桂山梨坦，聚乙氧基化月桂山梨坦，聚维酮等。
“表面活性剂”包括化合物，诸如十二烷基硫酸钠，多库酯钠，Tween 60或80，三醋精，维生素E TPGS，山梨糖醇酐单油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，聚山梨酯类，伯洛沙姆，胆汁盐，单硬脂酸甘油酯，环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如

(BASF)等。某些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯类和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚类和烷基苯基醚类，例如辛苯昔醇10，辛苯昔醇40。在某些实施方案中，可以包括表面活性剂以便增强物理稳定性或其它目的。
“增粘剂”包括，例如甲基纤维素，黄原胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，乙酸硬脂酸羟丙甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，卡波姆，聚乙烯醇，藻酸盐，阿拉伯胶，脱乙酰壳多糖及其组合。
“湿润剂”包括化合物，诸如油酸，单硬脂酸甘油酯，山梨糖醇酐单油酸酯，山梨糖醇酐单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯，多库酯钠，油酸钠，十二烷基硫酸钠，多库酯钠，三醋精，Tween 80，维生素E TPGS，铵盐等。
剂型 可以将本文所述组合物配制成可通过任何常规方式对受试者给药，包括，但不限于口服，胃肠外(例如静脉内，皮下或肌内)，口含，鼻内，直肠或透皮给药途径。本文所用的术语″受试者″用于指动物，优选哺乳动物，包括人或非-人。术语患者和受试者可以互换使用。
此外，可以将包括本文提供化合物的本文所述药物组合物配制成任何合适的剂型，包括，但不限于含水口服分散剂，液体，凝胶，糖浆剂，酏剂，结晶浆液，混悬液等，它们由所治疗的患者口服摄入；固体口服剂型，气雾剂，控释制剂，速熔制剂，泡腾制剂，冻干制剂，片剂，粉末、丸剂，锭剂，胶囊，延迟释放制剂，延长释放制剂，脉冲式释放制剂，多颗粒制剂，速释和控释混合型制剂。
可以通过下列步骤获得口服应用的药物制剂混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述化合物，任选研磨所得混合物并且如果需要，在添加合适的助剂后将颗粒混合物加工成片芯或锭芯。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，诸如糖类，包括乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制品，诸如，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，羧甲基纤维素钠；或其它物质，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，可以加入崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐，诸如藻酸钠。
可以给锭芯提供合适的包衣层。为了这一目的，可以使用浓糖溶液，其可以任选包含阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，卡波普凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或锭剂包衣层中加入染料或色素以鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂，诸如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入-配合式胶囊可以包含活性组分与如下组分的混合物填充剂，诸如乳糖；粘合剂，诸如淀粉；和/或润滑剂，诸如滑石粉或硬脂酸镁；和任选的稳定剂。在软胶囊中，可以将活性化合物溶于或混悬于合适的液体，诸如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂均应在适用这类给药的剂量中。
在某些实施方案中，本文披露的固体剂型可以为片剂(包括混悬片，速熔片，咀嚼崩解片，速崩片，泡腾片或胶囊形片剂)，丸剂，粉末(包括无菌包装粉末，可调配粉末或泡腾粉末)，胶囊(包括软胶囊或硬胶囊，例如由来源于动物的明胶或来源于植物的HPMC制成的胶囊或“粉末胶囊”)，固体分散体，固溶体，生物溶蚀剂型，控释制剂，脉冲式释放剂型，多颗粒剂型，丸粒，颗粒或气雾剂形式。在其它实施方案中，所述药物制剂为粉末形式。在其它实施方案中，所述药物制剂为片剂形式，包括，但不限于速熔片。另外，可以将本发明的药物制剂作为单一胶囊或以多胶囊剂型形式给药。在某些实施方案中，将所述药物制剂以2或3或4粒胶囊或片的形式给药。
在某些实施方案中，通过将本文提供的化合物颗粒与一种或多种药物赋形剂混合成松散的掺合组合物制备片剂、泡腾片、胶囊。当涉及这些为均匀的松散掺合组合物时，意旨本文使提供的化合物颗粒均匀分散在整个组合物中，使得易于将该组合物再分成等效的单位剂型，诸如片剂，丸剂和胶囊。各单位剂型还可以包括薄膜包衣层，它们在口服摄入时或接触稀释剂时崩解。可以通过常规制药技术制备这些制剂。
常规的制药技术包括，例如如下方法之一或其组合(1)干燥混合，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干燥或非-水制粒，(5)湿法制粒；或(6)融合。例如，参见Lachman等，The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy(1986)。其它方法包括，例如喷雾干燥，衣锅包衣，熔化制粒，制粒，流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特(wurster)包衣法)，切向包衣，塔顶喷雾，压片，挤出等。
本文所述药物剂型可以包括本文提供的化合物和一种或多种药学可接受的添加剂，诸如相容性载体，粘合剂，填充剂，混悬剂，矫味剂，甜味剂，崩解剂，分散剂，表面活性剂，润滑剂，着色剂，稀释剂，增溶剂，湿润剂，增塑剂，稳定剂，渗透促进剂，湿润剂，消泡剂，抗氧化剂，防腐剂或它们的一种或多种的组合。在其它方面中，使用标准包衣方法，诸如Remington′s Pharmaceutical Sciences，20th Edition(2000)中所述那些方法，给本文提供的化合物制剂外周提供薄膜包衣层。在一个实施方案中，给本文提供的化合物颗粒的某部分或全部包衣。在另一个实施方案中，给本文提供的化合物颗粒的某部分或全部包微囊。在另一个实施方案中，不对本文提供的化合物颗粒包微囊并且不包衣。
用于本文所述固体剂型的合适的载体包括，但不限于阿拉伯胶，明胶，胶体二氧化硅，甘油磷酸钙，乳酸钙，麦芽糖糊精，甘油，硅酸镁，酪蛋白酸钠，大豆卵磷脂，氯化钠，磷酸三钙，磷酸二钾，硬脂酰乳酸钠，角叉菜胶，甘油单酸酯，甘油二酸酯，预胶化淀粉，羟丙甲基纤维素，乙酸硬脂酸羟丙甲基纤维素，蔗糖，微晶纤维素，乳糖，甘露醇等。
用于本文所述固体剂型的合适的填充剂包括，但不限于乳糖，碳酸钙，磷酸钙，磷酸二钙、硫酸钙，微晶纤维素，纤维素粉，葡萄糖，葡萄糖结合剂，右旋糖酐，淀粉，预胶化淀粉，羟丙甲基纤维素(HPMC)，邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素，乙酸硬脂酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)，蔗糖，木糖醇，乳糖醇，甘露醇，山梨醇，氯化钠，聚乙二醇等。
为了尽可能有效地从固体剂型基质中释放本文披露的化合物，通常将崩解剂用于制剂中，尤其是在使用粘合剂压制剂型时。在水份被吸收入剂型时，崩解剂有助于通过溶胀或毛细管作用破碎剂型基质。用于本文所述固体剂型的合适的崩解剂包括，但不限于天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉，诸如National 1551或

或羟基乙酸淀粉钠，诸如

或

；纤维素，诸如木制产品，甲基结晶纤维素，例如

PH101，

PH102，

PH105，

P100，

Ming

和

，甲基纤维素，交联羧甲纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠(

)，交联羧基甲基纤维素或交联羧甲纤维素；交联淀粉，诸如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮，交联聚乙烯吡咯烷酮，藻酸盐，诸如藻酸或藻酸盐，诸如藻酸钠；粘土，诸如

HV(硅酸铝镁)；树胶，诸如琼脂，瓜尔胶，刺槐豆胶，梧桐胶，果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑橘浆；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。
粘合剂赋予固体口服剂型粘着性就粉末填充的胶囊剂而言，它们有助于可以填充入软或硬壳胶囊的填料形成；而就片剂而言，它们确保片剂在压制后保持完整并且有助于保证在压制或填充步骤前掺合物的均匀性。适合于作为本文所述固体剂型中的粘合剂的物质包括，但不限于羧甲基纤维素，甲基纤维素(例如甲基纤维

)，羟丙甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603)，乙酸硬脂酸羟丙甲基纤维素(Aqoate HS-LF和HS)，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素(例如

)，乙基纤维素(例如

)和微晶纤维素(例如

)，微晶纤维素，葡萄糖，直链淀粉，硅酸铝镁，多糖酸，膨润土，明胶，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，交联聚维酮，聚维酮，淀粉，预胶化淀粉，黄蓍胶，糊精，糖，诸如蔗糖(例如

)，葡萄糖，右旋糖，糖蜜，甘露醇，山梨醇，木糖醇(例如

)，乳糖，天然或合成树胶，诸如阿拉伯胶，黄蓍胶，茄替胶，车前子胶，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(例如

CL，

CL，

XL-10和

k-12)，落叶松阿拉伯半乳聚糖，

，聚乙二醇，蜡，藻酸钠等。
一般而言，用于粉末填充明胶胶囊剂的粘合剂水平为20-70％。片剂中粘合剂的应用水平可变，无论是直接压制，湿法制粒，滚压，还是使用其它赋形剂，诸如自身可以作为适度粘合剂起作用的填充剂。本领域普通配制人员可以确定用于制剂的粘合剂水平，但通常在片剂中的粘合剂应用水平总计为70％。
用于本文所述固体剂型的合适的润滑剂或助流剂包括，但不限于硬脂酸，氢氧化钙，滑石粉，玉米淀粉，硬脂酰富马酸钠，碱金属和碱土金属盐，诸如铝，钙，镁，锌，硬脂酸，硬脂酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸锌，蜡，

，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸，聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，诸如CarbowaxTM，PEG 4000，PEG5000，PEG 6000，油酸钠，山萮酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，苯甲酸甘油酯，十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸硫酸钠等。
用于本文所述固体剂型的合适的稀释剂包括，但不限于糖(包括乳糖，蔗糖和葡萄糖)，多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)，多元醇(包括甘露醇，木糖醇和山梨醇)，环糊精等。
术语″非水溶性稀释剂″表示一般用于药物制剂中的化合物，诸如磷酸钙，硫酸钙，淀粉，改性淀粉和微晶纤维素和微晶纤维素(例如具有约0.45g/cm3的密度，例如Avicel，粉状纤维素)和滑石粉。
用于本文所述固体剂型的合适的润滑剂包括，例如，油酸，单硬脂酸甘油酯，山梨糖醇酐单油酸酯，山梨糖醇酐单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯，季铵化合物(例如Polyquat

)，油酸钠，十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁，多库酯钠，三醋精，维生素E TPGS等。
用于本文所述固体剂型的合适的表面活性剂包括，例如，十二烷基硫酸钠，山梨糖醇酐单油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，聚山梨酯，伯洛沙姆，胆汁盐，单硬脂酸甘油酯，环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如

(BASF)等。
用于本文所述固体剂型的合适的混悬剂包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12，聚乙烯吡咯烷酮K17，聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如聚乙二醇可以具有约300-约6000或约3350-约4000或约7000-约5400的分子量，乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，聚山梨酯-80，羟乙基纤维素羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙甲基纤维素，乙酸硬脂酸羟甲基纤维素，聚山梨酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶，诸如，例如黄蓍胶和阿拉伯胶，瓜尔胶，黄原胶，包括黄原胶，糖类，纤维素类，诸如，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙甲基纤维素，羟乙基纤维素，聚山梨酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化月桂山梨坦，聚乙氧基化月桂山梨坦，聚维酮等。
用于本文所述固体剂型的合适的抗氧化剂包括，例如，丁羟甲苯(BHT)，抗坏血酸钠和生育酚。
应理解在本文所述固体剂型中使用的添加剂之间存在明显重叠。因此，仅应将上述添加剂视为本文所述制剂中可以包括的添加剂类型中典型的和非限制性的。这类添加剂的用量易于由本领域技术人员根据所需的特定特性确定。
在其它实施方案中，给药物制剂的一层或多层增塑。作为例证，增塑剂一般为高沸点固体或液体。可以加入占包衣组合物重量(w/w)约0.01％-约50％的合适的增塑剂。增塑剂包括，但不限于邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸酯类，聚乙二醇，甘油，乙酰化甘油酯类，三醋精，聚丙二醇，聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯，硬脂酸，油脂剂，硬脂酸盐和蓖麻油。
压制片为通过压制上述制剂的疏松掺合物制备的固体剂型。在不同的实施方案中，为在口腔中溶解设计的压制片包括一种或多种矫味剂。在其它实施方案中，压制片包括最终压制片周围的薄膜。在某些实施方案中，该薄膜包衣层可以提供本文披露的化合物从制剂中的延迟释放。在其它实施方案中，薄膜包衣层有助于患者的依从性(例如

包衣层或糖衣层)。包括

的薄膜包衣层一般占片重的约1％-约3％。在其它实施方案中，压制片包括一种或多种赋形剂。
例如，可以通过将上述化合物制剂的疏松掺合物置于胶囊内部制备胶囊。在某些实施方案中，将制剂(非-水混悬液和溶液)放入软明胶胶囊。在其它实施方案中，将制剂放入标准明胶胶囊或非-明胶胶囊，诸如包含HPMC的胶囊。在其它实施方案中，将制剂放入粉末胶囊，其中该胶囊可以被完整吞咽或使该胶囊开放并且将其内容物在进食前散布在食物上。在某些实施方案中，将治疗剂量分成多(例如2、3或4)粒胶囊。在某些实施方案中，将制剂的完整剂量以一粒胶囊形式输送。
在不同的实施方案中，将本文披露的化合物颗粒和一种或多种赋形剂干燥掺合并且压制成团，诸如片剂，它具有的硬度足以提供使药物组合物基本上在口服给药后少于约30分钟，少于约35分钟，少于约40分钟，少于约45分钟，少于约50分钟，少于约55分钟或少于约60分钟以内崩解，由此使制剂释放进入胃肠液。
在另一个方面中，剂型可以包括微囊化制剂。在某些实施方案中，一种或多种其它相容性物质可以存在于微囊化材料中。典型的材料包括，但不限于pH调节剂，溶蚀促进剂，消泡剂，抗氧化剂，矫味剂和载体物质，诸如粘合剂，混悬剂，崩解剂，填充剂，表面活性剂，增溶剂，稳定剂，润滑剂，湿润剂和稀释剂。
用于本文所述微囊化的材料包括与本文披露的化合物相容的材料，它们足以使本文披露的化合物从其它不相容性赋形剂中分离。与本文披露的化合物相容的材料为那些延迟本文披露的化合物在体内释放的材料。
用于延迟包括本文披露的化合物的制剂释放的典型微囊化材料包括，但不限于羟丙基纤维素醚类(HPC)，诸如

或Nisso HPC，低-取代的羟丙基纤维素醚类(L-HPC)，羟丙甲基纤维素醚类(HPMC)，诸如Seppifilm-LC，

，Metolose SR，甲基纤维

Opadry YS，PrimaFlo，Benecel MP824和Benecel MP843，甲基纤维素聚合物诸如甲基纤维

乙酸硬脂酸羟丙甲基纤维素Aqoat(HF-LS，HF-LG，HF-MS)和

，乙基纤维素(EC)及其混合物，诸如E461，

聚乙烯醇(PVA)，诸如Opadry AMB，羟乙基纤维素，诸如

，羧甲基纤维素和羧基甲基纤维素(CMC)的盐，诸如

，聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，诸如Kollicoat

，甘油单酸酯类(Myverol)，甘油三酯类(KLX)，聚乙二醇类，改性食物淀粉，丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚类的混合物，诸如

EPO，

L30D-55，

FS 30D

L100-55，

L100，

S100，

RD100，

E100，

L12.5，

S12.5，

NE 30D和

NE 40D，乙酸邻苯二甲酸纤维素，Sepifilms，诸如HPMC和硬脂酸的混合物，环糊精和这些材料的混合物。
在其它实施方案中，将增塑剂，诸如聚乙二醇类，例如PEG 300，PEG 400，PEG 600，PEG 1450，PEG 3350和PEG 800，硬脂酸，丙二醇，油酸和三醋精掺入微囊化材料。在其它实施方案中，用于延迟药物组合物释放的微囊化材料来自USP或National Formulary(国家处方集，NF)。在其它实施方案中，微囊化材料为Klucel。在其它实施方案中，微囊化材料为甲基纤维素。
可以通过本领域技术人员公知的方法配制本文披露的微囊化化合物。这类公知的方法包括，例如喷雾干燥法，旋转盘-溶剂法，热熔法，喷雾冷冻法，流化床，静电沉积，离心挤压，旋转混悬分离，液-气或固-气界面聚合，压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除这些外，还可以使用几种化学技术，例如复合凝聚，溶剂蒸发，聚合物-聚合物不相容性，液体介质中的界面聚合法，原位聚合，液中干燥法和液体介质中的去溶剂化。此外，也可以使用其它方法，诸如滚压，挤压/滚圆，凝聚或纳米粒包衣。
在一个实施方案中，将本文披露的化合物颗粒微囊化，此后配制成上述剂型之一。在另一个实施方案中，给所述颗粒中的某些或大部分包衣，此后通过使用标准包衣方法，诸如Remington′sPharmaceutical Sciences，20th版(2000)中所述那些方法进一步配制。
在其它实施方案中，给本文披露的化合物的固体剂型增塑(包衣)一层或多层。作为例证，增塑剂一般为高沸点固体或液体。可以加入占包衣组合物重量(w/w)约0.01％-约50％的合适的增塑剂。增塑剂包括，但不限于邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸酯类，聚乙二醇，甘油，乙酰化甘油酯类，三醋精，聚丙二醇，聚乙二醇，柠檬酸三乙酯，癸二酸二丁酯，硬脂酸，油脂剂，硬脂酸盐和蓖麻油。
在其它实施方案中，可以配制包括一种或多种药物赋形剂和矫味剂的粉末，它包括含有本文披露的化合物的制剂。例如，可以通过将制剂和任选的药物赋形剂混合成疏松掺合物组合物来制备这类粉末。额外的实施方案还包括混悬剂和/或湿润剂。将这种疏松掺合物均匀地再分成单位剂量包装或多剂量包装单位。
在其它实施方案中，还可以按照本发明披露的内容制备泡腾粉末。泡腾盐用于将药物分散于水中以便口服给药。泡腾盐为包含在通常由碳酸氢钠，柠檬酸和/或酒石酸组成的干燥混合物中的药剂的颗粒或粗粉。当将本发明的盐加入到水中时，酸和碱反应而释放二氧化碳气体，由此产生“泡腾”。泡腾盐的实例包括，例如下列组分碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物，柠檬酸和/或酒石酸。任何导致二氧化碳释放的酸-碱组合均可以用于取代碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要所述组分适合于药物应用并且产生约6.0或6.0以上的pH。
在其它实施方案中，包括本文披露的化合物的本文所述制剂为固体分散体。生产这类固体分散体的方法为本领域中公知的，并且包括，但不限于，例如美国专利US4,343,789，5,340,591，5,456,923，5,700,485，5,723,269和美国公开申请US2004/0013734，特别将这些文献各自引入作为参考。在其它实施方案中，本文所述制剂为固溶体。固溶体掺入了一种物质与活性剂和其它赋形剂，使得加热该混合物导致药物溶出且然后将所得组合物冷却以便提供可以进一步配制或直接加入到胶囊或压制成片剂的固体掺合物。生产这类固溶体的方法为本领域中公知的，并且包括，但不限于，例如美国专利US4,151,273，5,281,420和6,083,518，特别将这些文献各自引入作为参考。
可以将包括本文披露的化合物的口服固体药物剂型，包括本文所述制剂进一步配制成可提供本文披露的化合物的控释。控释意旨本文披露的化合物从掺入它的剂型中在延长时间期限内按照所需的特性释放。控释特性包括，例如缓释，延长释放，脉冲式释放和延迟释放特性。与速释组合物相反，控释组合物使得活性剂按照预定特性在延长时间期限内输送至受试者。这类释放速率可以提供活性剂在延长时间期限内的治疗有效水平，且由此提供较长的药理学反应期限，同时与常规的速释剂型相比将副作用减少到最低限度。这类较长的反应期限提供了使用相应短效速释制剂无法实现的许多固有的有益性。
在某些实施方案中，可以将本文所述固体剂型配制成肠溶衣延迟释放口服剂型，即如本文所述使用肠溶衣层以便影响胃肠道中的小肠释放的药物组合物的口服剂型。肠溶衣剂型可以为含自身包衣或不包衣的活性组分和/或其它组合物成分的颗粒，粉末，丸粒，珠或粒子的被压制或模制或挤压的片/模(包衣或不包衣)。肠溶衣口服剂型还可以为含自身包衣或不包衣的固体载体或组合物的丸粒，珠或颗粒的胶囊(包衣或不包衣)。
本文所用的术语″延迟释放″意旨输送，使得释放可以一般在肠道中某些可预测的位置上进行，该位置更远离那些如果没有延迟释放改变所能所达到的位置。在某些实施方案中，延迟释放的方法为包衣。任何包衣层应施加至足够的厚度，使得整个包衣层不会在低于约5的pH下的胃肠液中溶解，而在pH约5和5以上下溶解。预计展示出pH-依赖性溶解性的任何阴离子聚合物均可以用作实施本发明的肠溶包衣层，以便实现达到下胃肠道的输送。在某些实施方案中，用于本发明的聚合物为阴离子型羧酸聚合物。在其它实施方案中，聚合物及其相容性混合物及其特性中的某些包括，但不限于 虫胶，也称作纯的虫胶(lac)，即获自昆虫树脂分泌的精制产品。该包衣层在pH＞7的介质中溶解； 丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是其在生物体液中的溶解度)可以基于取代度和取代基类型的不同而改变。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E，L，S，RL，RS和NE(Rohm Pharma)作为在有机溶剂、含水分散液或干燥粉末中增溶的购得。Eudragit系列RL，NE和RS不溶于胃肠道，但可渗透并且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E溶于胃。Eudragit系列L，L-30D和S不溶于胃，但溶于肠； 纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例为乙基纤维素；纤维素的偏乙酸酯类与邻苯二甲酸酐的反应混合物。其性能可以基于取代度和取代类型的不同而改变。乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)在pH＞6下溶解。Aquateric(FMC)为基于水的系统并且为喷雾干燥的具有＜1μm颗粒的CAP假乳胶。Aquateric中的其它成分可以包括泊洛沙姆类，Tweens(吐温类)和乙酰化甘油单酸酯类。其它合适的纤维素衍生物包括乙酸偏苯三酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，甲基纤维素)；邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素(HPMCP)；琥珀酸羟丙甲基纤维素(HPMCS)；和乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素(例如AQOAT(ShinEtsu))。其性能可以基于取代度和类型的不同而改变。例如，HPMCP诸如，HP-50，HP-55，HP-55S，HP-55F等级为合适的。其性能可以基于取代度和类型的不同而改变。例如，适当等级的乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素包括，但不限于AS-LG(LF)，其在pH 5溶解；AS-MG(MF)，其在pH 5.5溶解；和AS-HG(HF)，其在较高pH下溶解。将这些聚合物作为用于含水分散液的颗粒或细粉提供； 聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH＞5下溶解并且几乎不能透过水蒸气和胃液。
在某些实施方案中，包衣层可以并且通常包含增塑剂和可能的其它包衣赋形剂，诸如着色剂，滑石粉和/或硬脂酸镁，它们为本领域众所周知的。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)，三醋精(三乙酸甘油酯)，柠檬酸乙酰基三乙酯(Citroflec A2)，Carbowax 400(聚乙二醇400)，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰化甘油单酸酯，甘油，脂肪酸酯类，丙二醇和邻苯甲二酸二丁酯。特别地，阴离子型羧酸丙烯酸聚合物通常包含10-25％重量的增塑剂，尤其是邻苯甲二酸二丁酯，聚乙二醇，柠檬酸三乙酯和三醋精。常规包衣技术，诸如喷雾或衣锅包衣应用于包衣。包衣层的厚度必须足以确保口服剂型保持完整，直到达到肠道中所需的局部输送部位。
除增塑剂外，还可以将着色剂，防粘剂，表面活性剂，消泡剂，润滑剂(例如巴西棕榈蜡或PEG)加入到包衣层中，以便增溶或分散包衣材料并且改善包衣层的性能和包衣的产品。
在其它实施方案中，使用脉冲式剂型输送包括本文披露的化合物的本文所述制剂。脉冲式剂型能够在受控时滞后的预定时间点或具体部位上提供一种或多种速释脉冲。可以使用本领域中公知的各种脉冲式制剂给药包括本文披露的化合物的脉冲式剂型，包括本文所述制剂。例如，这类制剂包括，但不限于美国专利US 5,011,692，5,017,381，5,229,135和5,840,329中披露的那些，特别将这些文献各自引入作为参考。其它适用于本发明制剂的脉冲式释放剂型包括，但不限于，例如美国专利US4,871,549，5,260,068，5,260,069，5,508,040，5,567,441和5,837,284，特别将所有这些文献引入作为参考。在一个实施方案中，控释剂型为脉冲式释放固体口服剂型，它包括至少两组颗粒(即多颗粒)，它们各自包含本文所述制剂。第一组颗粒在哺乳动物摄入时提供基本上速释的本文披露的化合物剂量。第一组颗粒可以不包衣或其包括包衣层和/或封闭层。第二组颗粒包括包衣颗粒，其包括约2％-约75％，优选约2.5％-约70％且更优选约40％-约70％重量的制剂中本文披露的化合物的总剂量与一种或多种粘合剂的混合物。该包衣层包括药学可接受的组分，其用量足以在摄入后释放第二次剂量前提供约2小时-约7小时的延迟。合适的包衣层包括一种或多种可差别降解的包衣层，仅作为实例，诸如pH敏感性包衣层(肠溶衣层)，诸如单独或与纤维素衍生物例如乙基纤维素掺合的丙烯酸树脂(例如

EPO，

L30D-55，

FS 30D

L100-55，

L100，

S100，

RD100，

E100，

L12.5，

S12.5和

NE30D，

NE

)；或非-肠溶衣层，它们具有提供包括本文披露的化合物的制剂的差别释放的可变厚度。
许多其它类型的控释系统为本领域技术人员公知的并且适用于本文所述制剂。这类输送系统的实例包括，例如聚合物类系统，诸如聚乳酸和聚乙醇酸，聚酸酐类和聚己内酯；多孔基质，非聚合物类系统，为脂质，包括固醇类，诸如胆固醇，胆固醇酯类；脂肪酸或中性脂肪，诸如甘油单酸酯类，甘油二酯类和甘油三酯类；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；肽类系统；蜡包衣层，生物溶蚀剂型，使用常用粘合剂的压片等。例如，参见Liberman等，Pharmaceutical Dosage Forms，2 Ed.，Vol.1，pp.209-214(1990)；Singh等，Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，2nd Ed.，pp.751-753(2002)；美国专利US4,327,725，4,624,848，4,968,509，5,461,140，5,456,923，5,516,527，5,622,721，5,686,105，5,700,410，5,977,175，6,465,014和6,932,983，特别将这些文献各自引入作为参考。
在某些实施方案中，提供了包括本文披露的化合物的颗粒和至少一种分散剂或混悬剂的用于对受试者口服给药的药物制剂。该制剂可以为用于混悬的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时获得基本上均匀的混悬液。
用于口服给药的液体剂型可以为含水混悬液，其选自，包括，但不限于药学可接受的含水口服分散液，乳剂，溶液，酏剂，凝胶和糖浆剂。例如，参见Singh等，Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，2nd Ed.，pp.754-757(2002)。除本文披露的化合物颗粒外，液体剂型还可以包括添加剂，诸如(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂，(e)增粘剂，(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种矫味剂。在某些实施方案中，合适的分散液可以进一步包括结晶抑制剂。
本文所述含水混悬液和分散液可以保持如The USP Pharmacists′Pharmacopeia(2005 edition，chapter 905)中定义的均匀状态至少4小时。这种均匀性应通过与测定整体组合物均匀性一致的取样法测定。在一个实施方案中，可以持续少于1分钟的物理搅拌将含水混悬液重新混悬成均匀混悬液。在另一个实施方案中，可以持续少于45秒的物理搅拌将含水混悬液重新混悬成均匀混悬液。在另一个实施方案中，可以持续少于30秒的物理搅拌将含水混悬液重新混悬成均匀混悬液。在另一个实施方案中，不必搅拌来维持均匀含水分散液。
用于含水混悬液和分散液的崩解剂的实例包括，但不限于淀粉，例如天然淀粉，诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，诸如National 1551或

或羟基乙酸淀粉钠，诸如

或

；纤维素，诸如木制产品，甲基结晶纤维素，例如


PH101，

PH102，

PH105，

P100，

Ming

和

，甲基纤维素，交联羧甲纤维素或交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠(

)，交联羧基甲基纤维素或交联羧甲纤维素；交联淀粉，诸如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，诸如交联聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸盐，诸如藻酸或藻酸盐，诸如藻酸钠；粘土，诸如

HV(硅酸铝镁)；树胶，诸如琼脂，瓜尔胶，刺槐豆胶，刺梧桐胶，果胶或黄蓍胶，羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，诸如阳离子交换树脂；柑橘浆，十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠与淀粉的组合等。
在某些实施方案中，适合于本文所述含水混悬液和分散液的分散剂为本领域中公知的并且包括，例如，亲水性聚合物，电解质，Tween

或80，PEG，聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名称作

)和碳水化合物类分散剂，诸如，例如，羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚类(例如HPC，HPC-SL和HPC-L)，羟丙甲基纤维素和羟丙甲基纤维素醚类(例如HPMC K100，HPMC K4M，HPMC K15M和HPMC K100M)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基-纤维素，乙酸硬脂酸羟丙基甲基-纤维素，非晶纤维素，硅酸铝镁，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(

，例如S-630)，与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称作泰洛沙泊)，泊洛沙姆(例如Pluronics

和

为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic

，也称作Poloxamine

，为衍生自环氧丙烷和环氧乙烷依次加成到乙二胺上的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))。在其它实施方案中，分散剂选自不包括如下试剂之一的组亲水性聚合物；电解质；

60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚类(例如HPC，HPC-SL和HPC-L)；羟丙甲基纤维素和羟丙甲基纤维素醚类(例如HPMCK100，HPMC K4M，HPMC K15M，HPMC K100M和

USP2910(Shin-Etsu))；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素；乙酸硬脂酸羟丙甲基纤维素；非晶纤维素；硅酸铝镁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物；泊洛沙姆(例如Pluronics

和

，为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic

，也称作Poloxamine

)。
适合于本文所述含水混悬液和分散液的湿润剂为本领域中公知的并且包括，但不限于鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类(例如商购的

，诸如，例如Tween

和Tween

(ICI Specialty Chemicals))和聚乙二醇类(例如Carbowaxs

和

和Carbopol

(Union Carbide))，油酸，单硬脂酸甘油酯，油酸山梨坦，月桂山梨坦，三乙醇胺油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯，油酸钠，十二烷基硫酸钠，多库酯钠，三醋精，维生素E TPGS，牛磺胆酸钠，西甲硅油，磷脂酰胆碱等。
用于本文所述含水混悬液或分散液的合适的防腐剂包括，例如，山梨酸钾，对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)，苯甲酸及其盐，对羟基苯甲酸的其它酯类，诸如对羟基苯甲酸丁酯，醇类，诸如乙醇或苄醇，酚类化合物，诸如苯酚，或季胺化合物，诸如苯扎氯铵。将本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型。
用于本文所述含水混悬液或分散液的合适的增粘剂包括，但不限于甲基纤维素，黄原胶，羧基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，

S-630，卡波姆，聚乙烯醇，藻酸盐，阿拉伯胶，脱乙酰壳多糖及其组合。增粘剂的浓度取决于选择的试剂和所需的粘度。
适用于本文所述含水混悬液或分散液的甜味剂的实例包括，例如阿拉伯胶糖浆，乙酰舒泛K，阿利坦，大茴香，苹果，阿司帕坦，香蕉，巴伐利亚奶油，浆果，黑醋粟，奶油糖果，柠檬酸钙，樟脑，焦糖，樱桃，樱桃乳，巧克力，肉桂，泡泡糖，柑橘，柑橘果汁混合饮料(citrus punch)，柑橘膏，棉花糖，可可，可乐，冷樱桃，冷柑橘，环己基氨基磺酸盐，环己基氨基磺酸盐(cylamate)，葡萄糖，桉油，丁香酚，果糖，水果果汁混合饮料，姜，甘草酸盐，甘草(洋甘草)糖浆，葡萄，柚子，蜂蜜，异麦芽糖，柠檬，酸橙，柠檬乳，甘草酸一铵(

)，麦芽醇，甘露醇，槭糖浆，药用蜀葵，薄荷醇，薄荷奶油，混合的浆果，新橙皮苷DC，纽甜(neotame)，桔子，梨，桃，薄荷，薄荷乳，

粉，黑莓，根啤酒、朗姆酒，糖精，黄樟油精，山梨醇，留兰香，留兰香乳，草莓，草莓乳，甜叶菊，三氯蔗糖，蔗糖，糖精钠，糖精，阿司帕坦，乙酰舒泛钾，甘露醇，踝蛋白，斯基醇(sylitol)，三氯蔗糖，山梨醇，瑞士奶油，塔格糖，红橘，非洲竹芋甜素，什锦蜜饯，香草，胡桃，西瓜，野黑樱桃，冬青油，木糖醇或这些矫味剂组分的任意组合，例如大茴香-薄荷醇，樱桃-大茴香，肉桂-桔子，樱桃-肉桂，巧克力-薄荷，蜂蜜-柠檬，柠檬-酸橙，柠檬-薄荷，薄荷醇-桉油，桔子-奶油，香草-薄荷及其混合物。在一个实施方案中，含水液体分散液可以包含浓度范围占该含水分散液体积约0.001％-约1.0％的甜味剂或矫味剂。在另一个实施方案中，含水液体分散液可以包含浓度范围占该含水分散液体积约0.005％-约0.5％的甜味剂或矫味剂。在另一个实施方案中，含水液体分散液可以包含浓度范围占该含水分散液体积约0.01％-约1.0％的甜味剂或矫味剂。
除上述添加剂外，液体制剂还可以包括本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂。典型的乳化剂为乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，十二烷基硫酸钠，多库酯钠，胆固醇，胆固醇酯类，牛磺胆酸，磷脂酰胆碱，油，诸如棉子油，花生油，玉米胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇类，山梨糖醇酐脂肪酸酯类或这些物质的混合物等。
在某些实施方案中，本文所述药物制剂可以为自乳化给药系统(SEDDS)。乳剂为各相之间彼此不能混溶的分散体，通常为液滴形式。一般而言，通过剧烈机械分散生成乳剂。与乳剂或微乳相反的SEDDS在无任何外部机械分散或搅拌下加入到过量水中时自发形成乳剂。SEDDS的优点在于仅需要缓慢混合就可以将液滴分布于整个溶液中。另外，可以在临给药前加入水或水相，从而确保了不稳定或疏水性活性组分的稳定性。因此，SEDDS为疏水性活性组分的口服和胃肠外输送提供了有效的输送系统。SEDDS可以在疏水性活性组分的生物利用度方面提供改善。生产自乳化剂型的方法为本领域中公知的并且包括，但不限于例如，美国专利US 5,858,401，6,667,048和6,960,563，特别将这些文献各自引入作为参考。
应理解在用于本文所述含水分散液或混悬液中的上述添加剂之间存在重叠，因为指定的添加剂通常在本领域中由不同从业人员以不同方式分类或常用于任何几种不同的功能。因此，仅应将上述添加剂视为本文所述制剂中可以包括的添加剂类型中典型和非限制性的。这类添加剂的量易于由本领域技术人员根据所需特定特性确定。
鼻内制剂 鼻内制剂为本领域中公知的并且描述在，例如美国专利US4,476,116，5,116,817和6,391,452中，特别将这些文献各自引入作为参考。将按照这些和其它本领域众所周知的技术制备的包括本文提供的化合物的制剂制备成在盐水中的溶液，其中使用本领域公知的苄醇或其它含水的防腐剂，碳氟化合物和/或其它增溶剂或分散剂。例如，参见Ansel，H.C.等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，Sixth Ed.(1995)。优选使用合适的无毒性药学可接受的组分制备这些组合物和制剂。本领域技术员公知这些组分用于制备鼻部剂型，并且它们中的某些可以在本领域中的标准参考书REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，21st edition，2005中找到。对合适的载体的选择高度依赖于所需鼻用剂型的确切性质，例如溶液，混悬液，软膏剂或凝胶。鼻用剂型一般包含大量水与活性组分。还可以存在少量其它组分，诸如pH调节剂，乳化剂或分散剂，防腐剂，表面活性剂，胶凝剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。优选该鼻用剂型应与鼻分泌物等渗。
为了通过吸入给药，本文披露的化合物可以为气雾剂，喷雾剂或粉末形式。以来自加压包装或喷雾器的气雾剂形式便利地输送本文所述药物组合物，其中使用合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。就加压气雾剂而言，可以通过安装输送计量用量的阀门来测定剂量单位。诸如，仅作为实例，可以配制用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和药筒，其包含本文所述化合物与适当粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
口含制剂 可以使用本领域中公知的各种制剂给药包括本文披露的化合物的口含制剂。例如，这类制剂包括，但不限于美国专利US4,229,447，4,596,795，4,755,386和5,739,136，特别将这些文献各自引入作为参考。此外，本文所述口含剂型可以进一步包括生物溶蚀性(可水解的)聚合物载体，它也用于使所述剂型与口腔粘膜粘着。制备口含剂型，以便在预定时间期限内逐步溶蚀，其中提供基本上自始至终的本文披露的化合物输送。正如本领域技术人员可以理解的，口含给药避免了口服给药遇到的缺点，例如吸收缓慢，存在于胃肠道中的流体对活性剂的降解和/或肝脏内的首过失活。就生物溶蚀性(可水解)聚合物载体而言，可以理解实际上可以使用任何这类载体，只要所需的药物释放特性不受损害并且该载体与本文披露的化合物和存在于口含剂量单位中的任何其它成分相容。一般而言，聚合物载体包括可与口腔粘膜的湿润表面粘着的亲水性(水溶性和水溶胀性的)聚合物。本文使用的聚合物载体的实例包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称作“卡波姆”(

，可以获自B.F.Goodrich，为一种这类聚合物)。还可以将其它成分掺入本文所述口含剂型，包括，但不限于崩解剂，稀释剂，粘合剂，润滑剂，矫味剂，着色剂，防腐剂等。为了进行口含或舌下给药，组合物可以采用按照常规方式配制的片剂，锭剂或凝胶形式。
透皮制剂 可以使用本领域中记载的各种装置给药本文所述透皮制剂。例如，这类装置包括，但不限于美国专利US 3,598,122、3,598,123，3,710,795，3,731,683，3,742,951，3,814,097，3,921,636，3,972,995，3,993,072、3,993,073，3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,077,407，4,201,211，4,230,105，4,292,299，4,292,303，5,336,168，5,665,378，5,837,280，5,869,090，6,923,983，6,929,801和6,946,144，特别将这些文献各自完整地引入作为参考。
本文所述透皮剂型可以掺入某些药学可接受的本领域中常用的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述透皮制剂包括至少三种成分(1)本文披露化合物的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)含水佐剂。此外，透皮制剂可以包括额外的成分，诸如，但不限于胶凝剂，乳剂和软膏剂基质等。在某些实施方案中，透皮制剂可以进一步包括纺布或无纺布衬背材料以便促进吸收并且防止透皮制剂从皮肤上脱离。在其它实施方案中，本文所述透皮制剂可以维持饱和或过饱和状态以便促进扩散入皮肤。
适合于本文所述化合物透皮给药的制剂可以使用透皮输送装置或和透皮输送贴剂并且可以为亲脂性乳剂，或溶于和/或分散于聚合物或粘合剂的缓冲的水溶液中。为连续，脉冲式或根据输送药物活性剂的要求构建这类贴剂。此外，可以通过离子电渗贴剂等进行本文所述化合物的透皮输送。另外，透皮贴剂可以提供本文披露的化合物的受控输送。可以通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内减缓吸收速率。相反，吸收促进剂可以用于增加吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药学可接受的溶剂，以便有助于通过皮肤。例如，透皮装置为绷带形式，其包含衬背层，包含所述化合物任选地与载体的储存层，任选在延长时间期限内以受控和预定速率将化合物输送至宿主皮肤的速率控制屏障和将装置与皮肤固定的用具。
可注射制剂 适合于肌内，皮下或静脉内注射的包括本文披露的化合物的制剂可以包括生理学可接受的无菌含水或非-水溶液，分散液，混悬液或乳剂和重新构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的含水和非-水载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油，乳浮等)，其合适的混合物，植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯类，诸如油酸乙酯。例如，就分散体而言可以通过使用包衣层，诸如卵磷脂，通过维持所需粒度并且通过使用表面活性剂维持适当的流动性。适合于皮下注射的制剂还可以包含添加剂，诸如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。可以用各种抗菌剂和抗真菌剂，诸如对羟基苯甲酸酯类，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等确保防止微生物生长。还可能需要包括等渗剂，诸如糖类，氯化钠等。可以通过使用延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶使得可注射药物的延长吸收。
为了静脉内注射，可以将本文所述化合物配制成优选在生理学相容性缓冲剂诸如Hank溶液、林格液或生理盐水缓冲液中的水溶液。为了跨粘膜给药，将适合于透过屏障的渗透剂用于制剂。这类渗透剂一般为本领域公知的。就其它胃肠外注射剂而言，合适的制剂可以包括含水或非水溶液，优选含有生理学相容性缓冲剂或赋形剂。这类赋形剂一般为本领域中公知的。
胃肠外注射可以包括快速浓注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如在添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中。本文所述药物组合物可以为适合于胃肠外注射的在油或水赋形剂中的无菌混悬液，溶液或乳剂的形式并且可以包含配制试剂，诸如混悬剂，稳定剂和/或分散剂。用于胃肠外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬液制备成适当的油注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油，诸如芝麻油；或合成脂肪酸酯类，诸如油酸乙酯或甘油三酯类或脂质体。含水注射混悬液可以包含增加该混悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠，山梨醇或右旋糖酐。任选该混悬液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以便制备高浓缩溶液。可选择地，活性组分可以为在使用前用适当的赋形剂，例如无菌无热原的水溶解的粉末形式。
其它制剂 在某些实施方案中，可以使用用于药物化合物的输送系统，诸如，例如脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包括粘膜粘着剂聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素，卡波姆(丙烯酸聚合物)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚丙烯酰胺，聚卡波非(polycarbophil)，丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物，藻酸钠和右旋糖酐。
在某些实施方案中，可以通过局部给药本文所述化合物并且可以将它们配制成各种可通过局部给药的组合物，诸如溶液，混悬液，洗剂，凝胶，糊剂，含药的棒，香膏(balm)，乳剂或软膏剂。这类药物化合物可以包含增溶剂，稳定剂，张度促进剂，缓冲剂和防腐剂。
还可以将本文所述化合物配制成直肠用组合物，诸如灌肠剂，直肠凝胶，直肠泡沫，直肠气雾剂，栓剂，凝胶栓剂或滞留型灌肠剂，它们包含常用的栓剂基质，诸如可可脂或其它甘油酯类以及合成聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮，PEG等。在栓剂形式的组合物中，首先熔化低熔点蜡，诸如，但不限于脂肪酸甘油酯类任选与可可脂的混合物。
给药方法和治疗方案 本文所述化合物可以用于制备抑制脂肪酸酰胺水解酶或用于治疗至少部分可得益于抑制脂肪酸酰胺水解酶的疾病或疾患的药剂。此外，对需要这类治疗的受试者治疗本文所述任何疾病或疾患的方法包括对该受试者以治疗有效量给药包含至少一种本文披露的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的或药学可接受的溶剂合物的药物组合物。
可以为预防和/或治疗给药包含本文所述的化合物的组合物。在治疗应用中，对患有疾病或疾患的患者给药足以治愈或至少部分抑制所述疾病或疾患症状的用量的组合物。用于该应用的有效量取决于疾病或疾患的严重性和过程，预先的疗法，患者的健康状态，体重和对药物的反应以及治疗的临床医师的判断。本领域技术人员充分认为通过常规实验(包括，但不限于剂量逐渐上升的临床试验)确定这类治疗有效量。
在预防应用中，对易感特定疾病、病症或疾患，否则就是处于其风险中的患者给药包含本文所述化合物的组合物。将这类用量定义为″预防有效量或剂量″。在这种情况中，确切的量也依赖于患者的健康状态，体重等。本领域技术人员充分认为通过常规实验(包括，但不限于剂量逐渐上升的临床试验)确定这类预防有效量。当用于患者时，用于该应用的有效量取决于疾病或疾患的严重性和过程，预先的疗法，患者的健康状态，体重和对药物的反应以及治疗的临床医师的判断。
在这种情况中，如果患者的病情根据医生的判断未改善，那么可以长期给药所述化合物，即延长时间期限，包括在患者的整个生命过程中给药，以便改善或是控制或限制患者疾病或疾患的症状。
在这种情况中，如果患者的病情根据医生的判断确实得到改善，那么可以指定的连续给药所述化合物；可选择地，给药剂量可以暂时减少或暂时停止一定时间期限(即“休药期”)。休药期的时间长度可以在2天-1年之间改变，仅作为实例包括2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天，35天，50天，70天，100天，120天，150天，180天，200天，250天，280天，300天，320天，350天或365天。在休药期过程中的剂量减少可以在10％-100％，仅作为实例包括10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或100％。
一旦患者的病情改善发生，如果必要，就给药维持剂量。随后可以使作为症状函数的给药剂量或频率或它们两者降至疾病、病症或疾患的改善水平。然而，患者在任何症状复发时可能需要基于长期的间歇疗法。
相当于这类用量的指定活性剂用量根据诸如特定的化合物，疾病或疾患及其严重性，需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重)这类因素的不同而改变，尽管如此，但通常可以按照本领域公知的方式，按照围绕该病例的具体情况来确定，包括，例如给药的具体活性剂，给药途径，治疗的疾患和所治疗的受试者或宿主。不过，一般而言，用于成年人的治疗剂量一般在0.02-5000mg/天，优选1-1500mg/天的范围。可以将所需的剂量便利地制成单剂量或同时(或在短时间期限内)或在适当间隔，例如作为每天2、3，4或4次以上亚剂量给药的分次剂量。
本文所述药物组合物可以为适合于精确剂量的单次给药的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成包含适量的一种或多种化合物的单位剂量。该单位剂量可以为包含分隔的量的制剂的包装形式。非限制性实例为包装片或胶囊，和在小瓶或安瓿中的粉末。可以将含水混悬液组合物包装在单剂量的不能二次封装容器内。可选择地，可以使用多剂量可再封装容器，在此情况中，组合物中一般包括防腐剂。仅作为实例，可以将用于胃肠外注射的制剂制成单位剂型，包括，但不限于添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器形式。
适合于本文所述化合物的每日剂量在约0.01-2.5mg/kg体重。在较大哺乳动物，包括，但不限于人中所示的每日剂量在约0.5mg-约100mg，便利地以分次剂量给药，包括，但不限于每天达4次或以延长释放形式给药。用于口服给药的适当单位剂型包括约1-50mg活性组分。上述范围仅为提示性的，因为有关个体治疗方案的变量数量较大并且来自其推荐数值的明显偏差并非不常见。这类剂量可以根据许多变量的不同改变，而不限于所用化合物的活性，所治疗的疾病或疾患，给药方式，个体受试者的需求，所治疗疾病或疾患的严重性和从业人员的判断。
可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物方法测定这类治疗方案的毒性和治疗功效，包括，但不限于，测定LD50(使50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。以毒性与治疗作用之间的剂量比为治疗指数并且可以将其表示为LD50与ED50之比。优选表现出高治疗指数的化合物。获自细胞培养试验和动物研究的数据可以用于配制应用于人的剂量范围。这类化合物的剂量优选是包括具有最低毒性的ED50的循环浓度范围。该剂量可以根据所用剂型和所用给药途径的不同在这一范围内改变。
联合疗法 本文所述组合物和方法还可以与因对所治疗疾患具有特定有用性而选择的其它众所周知的治疗试剂联用。一般而言，在使用联合疗法的实施方案中，本文所述组合物和其它活性剂不一定以在同一药物组合物中的形式给药，并且它们可能由于不同的物理和化学特征而必须通过不同途径给药。如果可能，对在同一药物组合物中的给药方式和给药适当性充分属于临床普通技术人员的知识范围。可以按照本领域公知的建立的方案进行最初的给药，且然后基于观察到的作用，可以由临床普通技术人员改变剂量，给药方式和给药次数。
在某些情况中，适当给药本文所述至少一种化合物与另一种治疗剂。仅作为实例，如果患者在接受本文所述化合物之一时经历的副作用之一为恶心，那么可以适当给药防止恶心的药与最初的治疗剂。或仅作为实例，可以通过给药佐剂增强本文所述化合物之一的治疗有效性(即佐剂本身可能具有最小的治疗有益性，而与另一种治疗剂联用则可以增强对患者的总体治疗有益性)。或仅作为实例，可以通过给药本文所述化合物之一与也具有治疗有益性的另一种治疗剂(也包括治疗方案)增加患者经历的有益性。在任何情况下，患者经历的总体有益性可以是两种治疗剂的单纯累加或患者可以经历协同有益性，与所治疗的疾病、病症或疾患无关。
所用化合物的具体选择取决于主治医师的诊断及其对患者病情的判断以及适当的治疗方案。可以同时(例如同时，基本上同时或在相同治疗方案内)或依次给药化合物，这取决于疾病、病症或疾患的性质，患者的病情和对所用化合物的实际选择。对治疗方案过程中每种治疗剂的给药次序和重复给药次数的确定充分属于普通临床医师在评价所治疗的疾病和患者的病情后的知识范围。
本领域技术人员已知治疗有效剂量在药物用于联合疗法时可以改变。通过实验测定用于联合治疗方案的药物和其它活性剂的治疗有效剂量的方法描述在文献中。例如，文献中广泛描述了节拍器(metronomic)式给药的应用，即提供较高频率、较低剂量，以便将毒副作用减少至最低限度。联合疗法进一步包括以不同次数开始和终止的定期治疗，以便有助于对患者的临床处理。
就本文所述联合疗法而言，共同给药的化合物的剂量当然会根据共同使用的药物，所用的具体药物，所治疗的疾病或病情等的不同而改变。此外，当与一种或多种生物活性剂共同给药时，可以将本文提供的化合物与所述生物活性剂同时或依次给药。如果依次给药，那么主治医师会决定蛋白质与所述生物活性剂一起给药的适当顺序。
在任何情况下，可以按照任何次序或同时给药多种治疗剂(为本文披露的化合物之一)。如果同时给药，那么可以将多种治疗剂制成单一统一标准剂型或多个剂型(仅作为实例，为单一丸剂或两种不同的丸剂)。可以将治疗剂之一以多个剂量给予，或均以多个剂量给予。如果不同时给药，那么多个剂量之间的时间间隔可以从0周以上到少于4周之间改变。此外，联合方法，组合物和制剂并不限于仅应用两种活性剂；也关注多种治疗组合的应用。
应理解治疗、预防或改善寻求缓解的病情的剂量方案可以根据各种因素的不同而改变。这些因素包括受试者患有的病症以及该受试者的年龄，体重，性别，膳食和医学情况。因此，实际应用的剂量方案可以基于本文所述剂量方案而广泛改变。
构成本文披露的联合疗法的药物活性剂可以为联用剂型或者为用于基本上同时给药的多种独立的剂型中。还可以依次给药构成联合疗法的的药物活性剂，其中通过称作两步给药的方案给药任一治疗化合物。两步给药方案可以称作活性剂的依次给药或多种独立活性剂的间隔给药。多个给药步骤之间的时间期限可以在几分钟到几小时，这取决于每种药物活性剂的特性，诸如药物活性剂的功效，溶解度，生物利用度，血浆半衰期和动力学特性。靶分子浓度的生理节奏变化也可以决定最佳剂量间隔。
此外，本文所述化合物还可以与可以对患者提供额外附加或协同有益性的方法联用。仅作为实例，预计患者可以感觉到本文所述方法的治疗和/或预防有益性，其中可以将本文披露的化合物的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合再与遗传测试联用，以便确定该个体是否为已知与某些疾病或疾患相关的突变基因携带者。
可以在疾病或疾患发生前，发生中或之后给予本文所述化合物和联合疗法，并且给药包含化合物的组合物的时间可以改变。因此，例如，可以将化合物作为预防剂使用并且可以将其连续对具有易发生疾患或疾病倾向的受试者给药，以便预防所述疾病或疾患的发生。在症状发作后尽可能快地对受试者给药化合物和组合物。在症状发作起的48小时内开始给药化合物，优选在症状发作起的48小时内，更优选在症状发作起的6小时内，且最优选在症状发作起的3小时内。最初的给药可以通过任何实际途径进行，诸如，例如，静脉内注射，快速浓注，在5分钟-约5小时内输注，丸剂，胶囊，透皮贴剂，口含输送等或其组合。优选一旦检测到或怀疑疾病或疾患发作后就给药化合物，并且必须对该疾病治疗一定时间期限，诸如，例如，约1个月-约3个月。治疗期限可以因每一受试者的不同而改变并且使用已知标准测定该期限。例如，可以将所述化合物或包含该化合物的制剂给药至少2周，优选约1个月-约5年且更优选1个月-约3年。
试剂盒/制品 就在本文所述治疗应用中的应用而言，本文还描述了试剂盒和制品。这类试剂盒可以包括划分为室的载体，包装或容器以便容纳一个或多个容器，诸如小瓶，管等，所述容器各自包括用于本文所述方法的独立的成分之一。合适的容器包括，例如，瓶，小瓶，注射器和试管。这些容器可以由各种材料，诸如玻璃或塑料构成。
本文提供的制品包含包装材料。用于包装药物产品的包装材料为本领域技术人员众所周知的。例如，参见美国专利US 5,323,907，5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括，但不限于泡罩包，瓶，管，吸入器，泵，袋，小瓶，容器，注射器，瓶和任何适合于选择的制剂和指定给药和治疗方式的包装材料。研究了一组广泛的本文提供的化合物和组合物的制剂，因为它们是可得益于通过抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)其中或FAAH为症状或病因介体或贡献者的任何疾病、病症或疾患的各种治疗方法。
例如，容器中可以包括任选在组合物中的或与本文披露的另一种治疗剂联用的一种或多种本文所述化合物。这些容器任选具有无菌的入口(例如该容器可以为具有皮下注射针头可刺入的塞的静脉用溶液袋或小瓶)。这类试剂盒任选包含化合物与涉及它在本文所述方法中的应用的标识描述或标记或说明书。
试剂盒一般可以包括一种或多种额外的容器，它们各自具有从商品和使用者从本文所述化合物的使用观点来看理想的一种或多种不同的材料(诸如试剂，任选浓缩形式，和/或装置)。这类材料的非限制性的实例包括，但不限于缓冲剂，稀释剂，填充剂，针头，注射器；载体，包装，容器，小瓶和/或列出内含物和/或使用说明的标签和具有使用说明的包装插页。一般还包括一组说明书。
标签可以位于容器上或与容器组合。当构成标签的字母、数字或其它字符粘贴，模塑或蚀刻在容器自身上时，标签可以位于容器上；当存在于容器或还容纳有容器的载体中时，例如作为包装插页，标签与容器组合。标签可以用于表示用于具体治疗应用的内含物。标签还可以表示内含物的使用，诸如在本文所述方法中应用的指导。
在某些实施方案中，可以将药物组合物制成药包或配药装置，它可以包含含本文提供的化合物的一种或多种单位剂型。例如，药包可以包含金属或塑料箔，诸如泡罩包。药包或配药装置可以附带给药说明书。药包或配药器还可以附带与容器结合的规定药物生产，使用或销售的政府管理部门开据形式的注意事项，该注意事项反映出药物剂型经管理部门批准可应用于人或兽的给药。例如，这类注意事项可以为美国食品药品管理局对处方药批准的标志或批准的产品插页。还可以制备包含在相容性药物载体中配制的本文提供化合物的组合物，将其置于适当的容器中并且标记可用于治疗所示的疾患。
治疗和/或FAAH抑制剂化合物的应用 酶FAAH催化各种脂肪酸的内源性酰胺和酯衍生物的水解，诸如，但不限于N-花生四烯酰基乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺)，N-棕榈酰乙醇胺，N-油酰乙醇胺，油酰胺和2-花生四烯酰甘油。这些衍生物通过尤其是与大麻素和香草素受体发生相互作用而发挥不同的药理学活性。本文提供的化合物阻断这一降解途径并且增加这些内源性物质的组织含量。在这方面，它们可以用于预防和治疗涉及内源性大麻素和/或任何其它由酶FAAH代谢的物质的病理学情况。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗和/或预防尤其是化疗后的呕吐，头晕，呕吐和恶心。
在某些实施方案中，可以给药本文提供的化合物以便缓解受试者的疼痛。这种治疗可以为预防性的或治疗性的。可以对人体受试者给予这种治疗。可以用与另一种疼痛缓解剂或抗炎药的联合疗法或不使用该联合疗法进行这种治疗。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗各种疼痛，包括与咳嗽情况相关的疼痛，与癌症相关的疼痛，术前痛，关节炎性疼痛和其它形式的慢性疼痛，诸如术后痛，腰骶部疼痛，肌肉骨骼痛，头痛，偏头痛，肌肉痛，下腰部和颈部疼痛，牙痛等。在某些实施方案中，本文提供的化合物用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征可以在神经元损伤后发生，并且产生的疼痛甚至在最初损伤痊愈后仍然可能持续几个月或数年。神经元损伤可能发生在周围神经，背根神经，脊髓或脑中的某些区域中。在传统上根据疾病或促成它们的后果分类神经性疼痛综合征。神经性疼痛综合征包括糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非-特异性下腰痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV-相关神经病；神经痛，诸如疱疹后神经痛和三叉神经痛；和因身体创伤，载肢术，癌症，毒素或慢性炎症情况导致的疼痛。神经性疼痛的症状是不同的并且通常描述为自发发作和刀刺性痛或进行性烧灼性疼痛。此外，存在与一般非痛性感觉相关的疼痛，诸如“针和针头刺感”(感觉异常和感觉迟钝)，对触觉的敏感性增加(感觉过敏)，无害性刺激后的疼痛感觉(动态的，固定的或热的异常性疼痛)，对有害性刺激的敏感性增加(热，冷，机械痛觉过敏)，除去刺激后的持续痛感(痛觉过敏)或选择性感觉传导路经缺乏或缺陷(痛觉感退)。
在某些实施方案中，本文提供的化合物用于预防和/或治疗疼痛，特别是急性或慢性神经源性疼痛，偏头痛，神经性疼痛，包括与疱疹病毒和糖尿病相关的形式，与炎性疾病相关的急性或慢性疼痛关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，背椎炎，痛风，血管炎，克罗恩病，肠易激综合征和周围的急性(acute)/急性(sharp)或慢性疼痛。
在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物可以用于治疗非-炎性疼痛和/或炎性疼痛。可以将化合物作为治疗剂用于各种类型的非-炎性疼痛，包括，但不限于 -外周神经性疼痛，为周围神经系统中的损害或功能障碍导致的疼痛，例如，组织损害愈合后疼痛长期持续的痛性神经病； -中枢痛，为中枢神经系统损害或功能障碍导致的疼痛，例如，伴随身体未受影响部分中的严重疼痛的丘脑(thalmic)损害； -传入神经阻滞疼痛，为因进入中枢神经系统的感觉传递缺失导致的疼痛，例如，因背根神经迅速远离脊髓的损伤导致的疼痛； -慢性伤害性疼痛，例如，某些类型的癌症疼痛； -伤害感受受体的伤害性刺激，诸如，例如，感觉到对组织损害或即将来临的组织损害反应的疼痛； -幻肢痛，为感觉到身体的一部分不再存在的疼痛； -精神病患者感觉的疼痛，为无物理病因存在的疼痛； -游走性痛，其中疼痛在体内的位置反复改变。
本文提供的化合物可以用于治疗非-炎性疼痛和炎性疼痛。
在另一个实施方案中，本文提供的组合物包括本文提供的化合物和与本文提供的化合物相容并且优选在口服剂型中有效的至少一种公认的止痛或抗炎物质。公认的止痛或抗炎化合物的实例包括，但不限于阿司匹林，卡巴匹林，水杨酸胆碱酯，二氟尼柳，水杨酸镁，水杨酰胺，水杨酸，双水杨酯，硫柳酸钠，对乙酰氨基酚，非那西汀，氨基比林，甲芬那酸，左美丙嗪，羟布宗，保泰松，吲哚美辛，布洛芬，舒林酸，吡罗昔康，甲氯芬那酸，佐美酸，可待因，吗啡，哌替啶，哌替啶(pethinine)，阿法罗定，芬太尼，左啡诺，美沙酮，非那佐辛，布托啡诺，依索庚嗪(ethobeptozine)，纳布啡，喷他佐辛，丙氧芬，非诺洛芬，萘普生，托美丁等。在一个优选的实施方案中，将本文提供的化合物与这类公认的止痛或抗炎化合物共同给药，从而产生协同的抗炎和/或止痛作用。
在另一个实施方案中，本文提供的化合物和组合物可以用于减轻神经性疼痛。
本文所用的术语“神经性疼痛”意旨因损伤神经导致的疼痛。神经性疼痛不同于伤害感受性疼痛，其为因涉及肌肉或结缔组织中的小皮神经或小神经的急性组织损伤而导致的疼痛。涉及伤害感受机制的疼痛通常限于组织修复期间并且一般通过可利用的止痛药或阿片样物质缓解(Myers，Regional Anesthesia 20173-184(1995)，将该文献引入本文作为参考)。
神经性疼痛一般为长期持续或慢性的并且通常在最初的急性组织损伤后几天或几个月发生。神经性疼痛可以包括持久的自发性疼痛以及异常性疼痛，其为对一般无痛的刺激的痛性反应。神经性疼痛的特征还在于痛觉过敏，其中存在对通常为轻微的痛性刺激，诸如针刺的重度反应。本文提供的化合物可以用于缓解与疼痛的病因无关的神经性疼痛。在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物可以用于缓解因周围神经病变导致的神经性疼痛，所述周围神经病变诸如神经瘤；神经受压；神经压伤，神经延长或不完全的神经截断；单神经病或多神经病。
神经瘤在对神经发生创伤性损伤后易于发生，尤其是在神经整体受到严重压伤或截断时。在神经瘤中，一般再生周围神经的神经突向外生长被认为是异常的或被误导的，例如，这是因物理阻塞诸如瘢痕组织所致。因此，再生的神经纤维在机械和物理因素促成异常电生理活动和疼痛的环境中缠乱(Myers，上文，1995)。例如，残肢神经瘤可以导致幻肢痛或可以产生因使用假肢引起的疼痛。作为本文披露的这类神经性疼痛可以通过给药FAAH抑制剂，诸如，例如本文提供的化合物而得到缓解。
神经受压也导致神经性疼痛。就创伤性神经压伤而言，神经受压可以是突然的，或可以为延长的和适度的，在主要神经束附近处继发肿瘤生长或瘢痕形成。压迫性神经障碍可以作为到达神经的血流改变的结果发生，从而导致严重的缺血和随后的神经损伤(Myers，上文，1995)。
在其它实施方案中，本文提供的化合物和组合物可以用于缓解因病症导致的神经性疼痛，所述病症诸如背根神经节受压；脊髓炎症；挫伤，脊髓肿瘤或半切除；脑干、丘脑或皮质肿瘤；或脑干、丘脑或皮质创伤。
在某些实施方案中，本文提供的化合物的给药可以缓解因单神经病或多神经病导致的神经性疼痛。本文所用的神经病为周围神经系统中的机能障碍或病理性改变，并且在临床上的特征在于感觉或运动神经元异常。术语单神经病表示单一周围神经受到侵害，而术语多神经病表示几个周围神经受到侵害。神经病的病因可以是已知的或未知的(例如，参见Myers，supra，1995；Galer，Neurology 45(suppl9)S17-S25(1995)；Stevens和Lowe，Pathology，Times MirrorInternational Publishers Limited，London(1995))。已知的病因包括疾病或毒性状态的并发症；例如，糖尿病为导致神经病的最常见的代谢性疾病。在某些实施方案中，本文提供的化合物缓解例如因糖尿病，辐射，缺血或脉管炎导致的单神经病的神经性疼痛。在其它实施方案中，本文提供的化合物缓解例如因小儿麻痹症后期综合征，糖尿病，酒精，淀粉样蛋白，毒素，HIV，甲状腺功能减退，尿毒症，维生素缺乏症，化疗，ddC或法布里氏病导致的多神经病的神经性疼痛。在某些其它实施方案中，本文提供的化合物还可以缓解未知病因的神经性疼痛。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗炎性病症，诸如，例如，自身免疫疾病。
术语“炎性病症”意旨那些特征在于疼痛(因产生有害物质和神经刺激导致的痛)，热(因血管扩张导致的灼热)，发红(因血管扩张和血流增加导致的发红)，肿胀(因流体过度流入或流出受限而产生的肿瘤)和功能缺失(机能丧失，可以是部分的或完全的，暂时的或永久的)征候中的一种或多种的疾病或疾患。炎症可以存在许多形式并且包括，但不限于如下中的一种或多种的炎症急性，粘连性，萎缩性，卡他性，慢性，硬变性，弥散性，散布性，渗出性，纤维性，纤维化，病灶性，肉芽肿性，增生性，肥大性，间质性，转移性，坏死性，闭塞性，实质性，整形性，产生性，增殖性，假膜性，脓性，致硬化性，浆液纤维蛋白性，血清性，单纯性，特异性，亚急性，化脓性，毒性，创伤性和/或溃疡性。炎性病症进一步包括，但不限于侵害血管(多动脉炎，颞动脉炎)；关节(关节炎晶体性，骨性，牛皮癣性，反应性，类风湿性，赖特尔氏病)；胃肠道(克罗恩病，溃疡性结肠炎)；皮肤(皮炎)；或多器官和组织(系统性红斑狼疮)[Harrison′s Principles ofInternal Medicine，16th Edition，Kasper DL等，Editors；McGraw-Hill，出版商]。
可以使用本文提供的化合物或包括本文提供的化合物的组合物治疗的免疫病变，诸如自身免疫疾病包括关节炎(包括类风湿性关节炎，脊椎关节病，痛风性关节炎，变性关节病(即骨关节炎)，系统性红斑狼疮，斯耶格仑综合征，强直性背椎炎，分化不良型背椎炎，贝切特病，溶血性自身免疫性贫血，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，淀粉样变性，急性痛肩，牛皮癣性和青少年关节炎)，哮喘，动脉粥样硬化，骨质疏松症，支气管炎，肌腱炎，粘液囊炎，皮肤炎性病症(即银屑病，湿疹，烧伤，皮炎)，遗尿症，嗜酸性粒细胞疾病，胃肠道病症(包括炎性肠病，胃溃疡，区域性肠炎，憩室炎，胃肠道出血，克罗恩病，胃炎，腹泻，肠易激综合征和溃疡性结肠炎)和由促胃运动药改善的病症(即肠梗阻，例如术后肠梗阻和脓毒症过程中的肠梗阻；胃食管逆流(GORD或及其同义词GERD)；嗜酸性粒细胞性食道炎，胃轻瘫，诸如糖尿病性胃轻瘫；食物耐受不良和食物过敏和其它功能性肠病，诸如非-溃疡性消化不良(NUD)和非-心脏性胸痛(NCCP))。
包括本文提供的化合物的组合物还可以用于治疗例如与如下情况相关的炎症血管疾病，偏头痛，紧张性头痛，结节性动脉周炎，甲状腺炎，再生障碍性贫血，何杰金病，硬皮病(scierodoma)，风湿热，I型糖尿病，重症肌无力，结节病，肾病综合征，贝切特综合征，多肌炎，牙龈炎，超敏反应，结膜炎，多发性硬化和局部缺血(例如心肌缺血)等。所述化合物可以用于治疗与脑功能障碍相关的神经炎症(例如帕金森病和阿尔茨海默病)和与颅放射性损伤相关的慢性炎症。本文化合物可以用于治疗急性炎症疾患(诸如那些因感染导致的急性炎症)和慢性炎症疾患(诸如那些因哮喘，关节炎和炎性肠病导致的慢性炎症)。这些化合物还可以用于治疗与创伤和非-炎性肌痛相关的炎症。还可以在手术或服用抗凝血药前给药这些化合物。本文提供的化合物可以降低血栓形成性心血管疾病的风险，将其定义为因血小板聚集，血栓形成和随后的缺血性临床后果导致的已知类型的任何意外情况，包括血栓形成或血栓栓塞性中风，心肌缺血，心肌梗死，心绞痛，短暂性脑缺血发作(TIA；amaurosis fagax)，可逆性缺血性神经功能缺损和任何血管床(内脏，肾，主动脉，外周等)中的任何类似的血栓形成情况。
本文提供的化合物可以用于治疗与流感或其它病毒感染相关的症状，普通感冒，扭伤和紧张，肌炎，神经痛，滑膜炎，损伤，诸如体育运动损伤和手术和牙科操作后的那些损伤，凝固障碍，肾疾病(例如肾功能受损)，眼疾病(包括青光眼，视网膜炎，视网膜病，眼色素层炎，湿斑变性和眼组织的急性损伤)，肝病(即炎性肝病，包括慢性病毒性乙型肝炎，慢性病毒性丙型肝炎，酒精性肝损伤，原发性肝/胆汁性硬变，自身免疫性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎和肝移植排斥)和肺部炎性疾病(例如包括哮喘，过敏性鼻炎，呼吸窘迫综合征，慢性支气管炎和肺气肿)。
本文提供的化合物可以用于抑制因激素和前列腺素类-诱导的平滑肌收缩导致的子宫收缩。本文提供的化合物可以用于治疗早产，月经痛性痉挛，月经不调和痛经。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可以抑制细胞致瘤性转化和转移性肿瘤生长。这些化合物与减少腺瘤结肠直肠息肉数量相关。因此，本文提供的化合物可以用于降低某些癌症的风险，例如实体瘤的癌症，诸如结肠或结肠直肠癌。在某些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗或预防癌症，诸如，但不限于膀胱癌症，与HER-2/neu宫颈，皮肤，食道，头和颈，肺超表达相关的癌症，包括非小-细胞肺癌，肾，胰腺，前列腺，胆囊和胆管和子宫内膜癌症，胃癌，神经胶质瘤，肝细胞癌，结肠腺瘤，乳腺癌，卵巢癌和唾液腺癌。此外，本文提供的化合物可以用于治疗大肠癌和前列腺癌。这些化合物还可以在患者处于癌症风险中的病例中使用，包括口腔癌变前损害，宫颈上皮内瘤形成，慢性肝炎，胆管增生，肺非典型腺瘤性增生，前列腺上皮内瘤形成，膀胱发育不良，皮肤光化性角化病，结肠直肠腺瘤，胃上皮化生和巴雷特食管。
在某些实施方案中，本文提供的化合物可以用于治疗癌症，诸如，但不限于皮肤良性肿瘤，乳头瘤和脑瘤，前列腺肿瘤，脑瘤，胶质母细胞瘤，髓性上皮瘤，髓性细胞瘤，成神经细胞瘤，来源于胚胎的肿瘤，星形细胞瘤，星形母细胞瘤，室管膜瘤，少突神经胶质瘤，乳头状瘤，神经上皮瘤，松果体瘤，成室管膜细胞瘤(ependyblastomas)，恶性脑膜瘤，肉瘤病，恶性黑素瘤和神经鞘瘤(schwennomas)。
在某些实施方案中，本文提供的化合物还可以用于治疗和/或预防环氧化酶-介导的增殖性病症，诸如它们可能在糖尿病性视网膜病和肿瘤血管发生中出现。在某些实施方案中，本文提供的化合物可以用于抑制诸如在湿斑变性中出现的血管发生。
FAAH抑制剂，诸如，例如本文提供的化合物用于治疗，识别病，诸如痴呆，特别是变性性痴呆(包括老年性痴呆，阿尔茨海默病(及其预兆)，皮克病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病和克雅病)和血管性痴呆(包括多发性脑梗死痴呆)，以及与颅内腔占位性病变，创伤，感染和相关疾患(包括HIV感染)，代谢，毒素，缺氧和维生素缺乏相关的痴呆；和与衰老相关的轻度认知缺损，特别是与衰老相关的记忆缺陷。
FAAH抑制剂，诸如，例如本文提供的化合物可以通过抑制神经元自由基产生(和由此的氧化性应激)预防神经元损伤，且由此用于治疗中风；癫痫和癫痫发作(包括大发作，小发作，肌阵挛型癫痫和局限性发作)。FAAH抑制剂，诸如本文提供的化合物可以用于控制或抑制癫痫(包括为化学诱导的那些). 在某些实施方案中，FAAH抑制剂化合物，诸如，例如本文提供的化合物可以用于急性和慢性神经变性疾病，诸如，例如帕金森病，阿尔茨海默病，老年性痴呆，亨廷顿舞蹈病，与大脑缺血和颅和骨髓创伤相关的损害。
在某些实施方案中，FAAH抑制性化合物，诸如，例如本文提供的化合物和包括它们的组合物可以用于治疗抑郁症和抑郁性病症或疾患。例如，这些化合物和组合物可以用于治疗严重抑郁障碍(单相抑郁症)，心境恶劣障碍(慢性轻度抑郁症)和双相性精神障碍(躁狂-忧郁)。抑郁症可以为临床或亚临床性抑郁症。
FAAH抑制性化合物，诸如，例如本文提供的化合物和包括这些化合物的组合物可以用于治疗焦虑和焦虑障碍或情况。例如，这些化合物和组合物用于治疗焦虑，临床性焦虑，惊恐性障碍，旷野恐怖，广泛性焦虑症，特殊恐怖症，社交恐怖症，强迫症，急性应激障碍和创伤后精神紧张性障碍；和与焦虑特征相关的适应障碍，一般医学情况导致的焦虑症，物质诱导的焦虑症和未有特殊说明的焦虑症的后遗症类型。治疗可以为预防性的或治疗性的。这些化合物可以单独用于治疗焦虑和焦虑症或情况和/或还可以用于同时治疗另一种病症或疾患，诸如，例如，疼痛，肥胖，抑郁症或其它病症。
在某些实施方案中，抑制FAAH活性的化合物，诸如，例如本文提供的化合物和包括这些化合物的组合物用于治疗癫痫和惊厥性疾患或癫痫发作。可以为减少惊厥或癫痫发作的严重性或频率的目的单独给药本发明的化合物和组合物。
在某些实施方案中，抑制FAAH诱导睡眠(美国专利US 6,096,784；6,096,784；6,271,015；WO 98/24396)。在一个实施方案中，可以对哺乳动物给药本文提供的化合物且随后可以增加消耗在睡眠(例如闭眼，运动静止)中的时间(例如开始，过程)。
在某些实施方案中，FAAH抑制剂化合物可以用于治疗精神分裂症和多巴胺相关病症。在某些实施方案中，本文提供的化合物和组合物用于治疗精神分裂症，妄想症，妄想狂样构思能力，情感贫乏或其它相关病症或其它多巴胺传递障碍。
在某些实施方案中，可以给药本文提供的化合物和包括本文提供的化合物的组合物以便诱导或促进哺乳动物睡眠。治疗可以为预防性的或治疗性的并且可以仅为减轻失眠严重性或频率或程度的目的对健康人患者单独给药。在其它实施方案中，本文提供的化合物和组合物可以用于治疗睡眠障碍，诸如，但不限于失眠症和睡眠呼吸暂停。
在某些实施方案中，抑制FAAH活性的化合物，诸如，例如本文提供的化合物和包括这些化合物的组合物可以用于减少哺乳动物食欲，降其体脂和治疗或预防其肥胖或超重，并且用于预防或治疗与这些健康问题相关的疾病。在一个实施方案中，FAAH抑制剂，诸如，例如，本文提供的化合物的给药可以用于减少哺乳动物食欲，降其体脂或体重或用于治疗或预防其肥胖或超重或用于减少其食物摄取或治疗其欲望障碍。
在一个实施方案中，本文提供的化合物和组合物可以用于减少人体患者食欲，体脂或体重或用于治疗或预防其肥胖或超重或用于减少食物摄取或治疗欲望障碍，包括改变体脂组成，诸如脂肪百分比或改变瘦肌肉质量。
在另一个实施方案中，在联合疗法中给药FAAH抑制剂，诸如，例如本文提供的化合物与油酰乙醇胺(OEA)或另一种脂肪酸烷醇酰胺化合物、同系物或类似物的联合治疗，可以a)减少食欲，减少食物消耗，减体脂或减体重；和b)进行FAAH的水解。
在某些实施方案中，对受试者给药足以减体脂，体重或防止体脂或体重增加或减少食欲的用量的FAAH抑制剂，诸如，例如本文提供的化合物。在另一个实施方案中，本文提供的组合物包括FAAH抑制剂，诸如，例如本文提供的化合物和油酰乙醇胺或脂肪酸酰胺化合物、其同系物或类似物。
在某些实施方案中，FAAH抑制剂，诸如本文提供的化合物可以用于治疗各种代谢性疾病，诸如胰岛素抵抗，糖尿病，脂肪性肝炎，高脂血症，脂肪肝病，非-酒精性脂肪性肝炎，动脉粥样硬化和动脉硬化。测定本文提供的化合物对这类病症的影响的方法披露在美国专利US6,946,491中，将该文献引入本文作为参考。
在一个实施方案中，本文提供的化合物和包括本文提供的化合物的组合物可以用于治疗选自胰岛素抵抗综合征和糖尿病(原发性基本型糖尿病，诸如I型糖尿病或II型糖尿病和继发性非基本型糖尿病)的疾患。本文提供的化合物和组合物的给药减少了糖尿病症状或发生糖尿病症状的机会，诸如动脉粥样硬化，高血压，高脂血症，脂肪肝病，肾病，神经病，视网膜病，足溃疡和白内障，这类症状各自与糖尿病相关。
在一个实施方案中，本文提供的化合物和包括所述化合物的组合物可以用于治疗高脂血症。本文提供的化合物或组合物的给药可以减少高脂血症受试者的血清甘油三酯和游离脂肪酸。在一个实施方案中，本文提供的化合物和药物组合物可以用于治疗脂肪肝病。在另一个实施方案中，本文提供的化合物和药物组合物可以用于治疗动脉粥样硬化或动脉硬化。
在其它实施方案中，本文提供的化合物和组合物可以用于治疗和/或预防食物行为问题/摄食障碍(即进食障碍，特别是食欲减退和各种性质的恶病质，与癌症相关的体重减轻和其它消耗性疾患)。
在某些实施方案中，可以给药FAAH抑制剂，诸如本文提供的化合物以便治疗或预防青光眼或降低眼内压。在某些实施方案中，可以通过全身给药该化合物。在其它实施方案中，将FAAH抑制剂直接施用于眼表面(例如通过滴眼液)。用于这类眼部施用的眼用载体制剂教导在Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro A R ed.20thedition，2000Williams & Wilkins Pa.，USA中。
在某些实施方案中，可以给药本文提供的化合物和包括所述化合物的组合物以便治疗或预防青光眼或降低眼内压。在某些实施方案中，可以通过全身给药该化合物。在其它实施方案中，将该化合物直接施用于眼表面(例如通过滴眼液)。
可以使用本文提供的化合物治疗和/或预防的其它疾病、病症和/或疾患包括肺疾病(即呼吸道疾病，支气管痉挛，咳嗽，哮喘，慢性支气管炎，呼吸道慢性梗阻，肺气肿)；尿失禁，膀胱炎症，尿失禁，膀胱炎，运动障碍，精神运动性障碍，高血压；心血管疾病，特别是高血压，心律失常，动脉硬化，心脏病发作，心脏缺血，肾缺血；神经性疾病，精神病性震颤，运动失调，张力失常，痉挛状态，强迫症，图雷特综合征，情绪混乱，重性精神病. 可以使用本文提供的化合物治疗本文所列病症，疾病和/或疾患的任意的组合。
实施例 本领域技术人员在综述下列例证性和非限制性实施例时可以进一步理解本发明披露内容的不同方面和优点 实施例1.FAAH抑制剂的制备 3-乙酰基苯基环己基氨基甲酸酯的合成将3-羟基苯乙酮(1mmol，136mg)，三乙胺(1.1mmol，0.19mL)和环己基异氰酸酯(1.1mmol，0.14mL)的溶液在室温下搅拌3小时。然后过滤沉淀的固体并且在真空中干燥而得到产物，为白色固体。
实施例2.筛选化合物FAAH抑制活性的方法 一般而言，在体外将用于本文所述方法的FAAH抑制剂鉴定为FAAH抑制剂。优选的体外测定法根据诸如AEA或OEA这类底物的FAAH-介导的水解来检测未改变的FAAH底物(例如花生四烯酸乙醇胺，OEA)的水平增加或反应产物释放的减少(例如脂肪酸酰胺或乙醇胺)。可以标记底物以有利于检测释放的反应产物。用于特定反应产物存在，不存在或定量的高流通量测定法为本领域技术人员众所周知的。此外，高流通量筛选系统为商购的(例如，参见Zymark Corp.，Hopkinton，MA；Air Technical Industries，Mentor，OH；Beckman Instruments，Inc.Fullerton，CA；Precision Systems，Inc.，Natick，MA等)。这些系统一般自动操作整个过程，包括所有样品和试剂的吸移，配液，定时孵育和适合于本测定法的检测器中微量培养板的最终读取。自动化系统由此能够无需过度劳动而在体外鉴定大量FAAH抑制剂。
体内FAAH抑制剂候选物可以根据其增加一种或多种FAA全身水平的能力来鉴定。合适的FAA包括具有包含14-28个碳与0-6个双键的脂肪酸部分的脂肪酸乙醇酰胺类，诸如，例如，OEA，PEA，AEA和硬脂酰乙醇酰胺(SEA)。其它合适的FAA包括具有包含14-28个碳与0-6个双键的脂肪酸部分的伯脂肪酸酰胺类，诸如油酰胺。可以测定FAA水平的生物样品包括，但不限于血浆，血清，血液，脑脊髓液，唾液或尿。
例如，通过液相色谱法串联-质谱法(LC-MS/MS)测定生物样品中的FAA水平。通过示踪具有已知量的用作测定FAA内标的同位素标记的FAA的生物样品实现提高测定的重现性。还可以使用分光光度测量技术(例如荧光法)测定FAA的水平。可选择地，可以使用生物测定法测定FAA水平。在某些实施方案中，使用上述技术的组合测定FAA水平。可以为高流通量而使任何上述对FAA水平的测定法部分或完全自动化。本发明所述的和其它的FAA测定法以及分析FAA水平改变的方法的详细描述为本领域中公知的。例如，参见Quistad等(2002)，Toxicology and Applied Pharmacology 17957-63；Quistad等(2001)，Toxicology and Applied Pharmacology 173，48-55；Boger等(2000)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97，5044-49；Cravatt等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9371-9376(2001)；Ramarao等(2005)Anal.Biochem.343143-51。另外参见美国专利US6,096,784，美国专利公开号US 2004/0127518，美国专利申请号US10/681,858，国际专利申请号WO98/24396和WO 04/033422。
测试图1-8中列出的氨基甲酸酯化合物在体外与参比化合物KDS-4103相比对FAAH的抑制作用，并且发现它们具有一定的抑制活性。
实施例3.筛选抑制FAAH活性的方法-FAAH LC-MS/MS筛选测定法 在一个实施方案中，使用LC-MS/MS测定FAAH活性的抑制。将如下成分合并在5-mL玻璃管内花生四烯酸乙醇胺(200ug/mL，5μL)，包含0.125％BSA(w/v)、10μL DMSO不与(对照组)或与FAAH抑制剂(1μg/mL)的960μL 50mM磷酸铵缓冲液(pH 7.4)和25μL人肝微粒体(31.3μg)。在孵育前，将100μL等分部分转入包含0.25mL乙腈和D4(氘化)花生四烯酸乙醇胺(0.2μM)的96-孔板。封盖每支5-mL管并且放入维持在37℃下的振摇水浴中60分钟。60分钟孵育后，如上所述将第二个100μL等分部分转入96-孔板。然后封盖96-孔板，涡旋混合并且置于HPLC上以进行液相色谱/串联质谱(LC/MS/MS)分析。使用Waters 2790 Alliance系统(Milford，MA)进行HPLC。使用Phenomenex Polar RP柱(2 mm×150 mm，4μ；Torrance，CA)进行分离，其中使用乙腈∶水∶甲酸(75∶25∶0.1，v/v/v)的等度流动相，流速为0.3mL/分钟且柱温为45℃。HPLC系统与Micromass QuattroUltima串联MS(Beverly，MA)形成界面。使用电喷射探头，以阳离子电离模式及设定在40V的锥形电压和3.2kV下的毛细管作用分析样品。源和去溶剂化温度设定值分别为130℃和500℃。将CID室的电压设定在-20eV。将多重反应监测用于将花生四烯酸乙醇胺检测为[M+H](m/z 348＞62)并且将D4花生四烯酸乙醇胺(内标)检测为[M+H](m/z 352＞66)。对每一样品测定面积响应值之比(花生四烯酸乙醇胺面积响应值/D4花生四烯酸乙醇胺面积响应值)。通过下列等式测定每一样品的花生四烯酸乙醇胺水解百分比[(T＝0响应值)-(T＝60响应值)/T＝0响应值]*100。通过用测试样品的水解％除以对照样品的水解％确定对对照组校准的水解百分比。
为了测定FAAH抑制剂化合物候选物的IC50值，将上述方法与调整的FAAH抑制剂浓度一起使用。在IC50测定中，加入浓度范围在约3μM-0.03nM的FAAH抑制剂。通过首先用“X＝log(X)”转化浓度且然后使用S形剂量响应曲线(无系统规定参数)，应用Windows GraphPadPrism 4.00版(GraphPad Software，San Diego California USA，www.graphpad.com)分析数据确定IC50的最终计算值。
实施例4.筛选抑制FAAH活性的化合物-FAAH荧光筛选测定法 向黑色96-孔板(Nunc，cat#267342)中加入180μL花生四烯酰基7-氨基，4-甲基香豆素酰胺(AAMCA，3μM)，20μL FAAH抑制剂(在DMSO中，0.05μg/mL)和50μL人肝微粒体(0.25mg/mL)。用于AAMCA和人肝微粒体的稀释剂为在pH 7.4下的HEPES/EDTA(50mM/1mM)中的不含脂肪酸的BSA(1.4mg/mL)。在荧光板读数器(SpectraMaxGeminiXS，Molecular Devices)上的355nm激发和460nm发射处和T＝0时读取板并且在37℃下孵育30分钟。30分钟孵育后，读取板的最终时间并且测定水解％(对对照组校准)。对水解％的计算为[(T＝0)-(T＝30)/T＝0]*100。通过用测试样品的水解％除以对照样品(DMSO)的水解％确定对对照组校准的水解百分比。
实施例5.筛选抑制FAAH活性的化合物-大鼠体内FAAH抑制的筛选 配制用于口服(p.o.)，腹腔(i.p.)或静脉内(i.v.)输送至大鼠的可能的FAAH抑制剂。给药配制的化合物并且在给药后预定的时间点时处死动物。在处死时，将血样采集入EDTA血浆试管并且将整个大脑骤然冷冻在液氮中。在离心后从血样中分离EDTA血浆。将脑和血浆样品储存在-80℃下，此后进行分析。通过LC-MS/MS分析所有样品(脑和血浆)的测试化合物(FAAH抑制剂)浓度，测试化合物的代谢物和内源性脂肪酸乙醇酰胺水平(包括花生四烯酸乙醇胺，油酰乙醇胺和棕榈酰乙醇胺)。比较经时的这些化合物水平以便确定测试化合物的药代动力学特性和抑制FAAH活性的部分药理学作用(包括脂肪酸乙醇酰胺水平改变)。
在一个实施方案中，可以在处死时采集额外的组织和流体样品。在一个实施方案中，还可以按照披露的方法或本领域公知的方法测定流体和组织中的FAAH活性。在一个实施方案中，可以测定流体和组织样品中的测试化合物的代谢物。
实施例6药代动力学测定 在以溶液形式口服给药后，评价本文提供的化合物在大鼠中的药代动力学特性。为了测试本文提供的化合物的口服生物利用度，将用于口服给药的测试化合物溶液制备成在80％乳浮(cremephor)和20％乙醇(w/w)中的10mg/mL溶液、或者90％PEG-400和10％Tween 80(w/w)的10mg/mL溶液。将测试化合物溶液以10mg/kg的剂量通过口腔管饲法向大鼠给药。
动物模型 任何不同动物模型可以用于测试本文披露的化合物在减轻炎症和治疗疼痛中的有效性。有用的化合物可以在一种或多种动物模型中表现出减轻炎症或疼痛的有效性。
用于评价抗炎活性的动物模型 实施例7.角叉菜胶-诱导的足垫(Foot Pad)水肿模型 例如，Winter等描述了该模型(1962，Proc Soc Exp Biol Med111544)。简言之，使大鼠禁食但可自由饮水17-19小时，此后使用达三种剂量的测试化合物，吲哚美辛或塞来考昔或对照组赋形剂(1％在去离子水中的甲基纤维素)口服治疗。最终的治疗后1小时，通过将0.05ml 2％角叉菜胶溶液注入左后爪诱发爪水肿。使用器官充满度测量器测量每只大鼠的左后爪体积，此后在角叉菜胶注射时和注射角叉菜胶后1.5小时，3小时，4.5小时时口服治疗。将每一时间点时每只大鼠的水肿体积表示为从口服治疗时体积的改变，并且将治疗组中的抗炎作用表示为与角叉菜胶注射后1.5小时，3小时，4.5小时时仅给予赋形剂组相比的抑制％。通过一种方差分析(ANOVA)进行评价，随后通过非配对Dunnett-t检验评价不同组水肿之间的差异显著性。在该模型中，还测定了痛觉过敏反应和PGE2产量(Zhang等，1997 JPharmacol和Exp Therap 2831069)。
实施例8.完全弗氏佐剂(CFA)诱发的关节炎模型 在该模型中，在第1天时，通过将充分混悬的灭活的结核分支杆菌混悬液(在0.1mL轻矿物油中的0.3mg；完全弗氏佐剂，CFA)注入右后爪的足底区在称重为160±10g的8只Lewis衍生的雄性大鼠组中诱发关节炎。通过在第0，1和5天时的排水量(右后爪，使用CFA)和第0，14和18天(左后爪，不使用CFA)的排水量测定后爪体积；在第0和18天时称重大鼠。每天制备新鲜的溶于或混悬于2％Tween 80中的测试化合物，并且每天通过口服给药两次，从注射CFA前1小时开始持续5天(第1天-第5天)。就CFA-注射的赋形剂对照组大鼠而言，第5天与第1天时相比爪体积的增加(炎症急性期)一般在0.7-0.9 mL；并且第18天与第14天时相比(炎症延迟期)一般在0.2-0.4mL。因此，用急性期和延迟期过程中计算的值表示该模型中的抗炎活性。还在第0天和第18天时称重动物；在该时间期限内CFA-注射的赋形剂对照组动物一般获得40-60g体重。将相对于赋形剂治疗的对照组而言爪体积减少30％或30％以上视为具有显著抗炎活性。测定每一治疗组的平均值±SEM并且将Dunnett检验应用于赋形剂与治疗组之间的比较。将差异在P＜0.05视为具有显著性。可以通过目视给前爪，尾，鼻和耳的多发性关节炎评分并且在第1天和最后1天时记录，其中阳性(+)征候为肿胀反应、阴性(-)征候为正常。还对后爪进行X射线摄影术，以便进一步对关节炎症状进行放射性指数测定。还在该模型中测定了痛觉过敏，从而能够测定测试化合物的止痛作用(Bertorelli等1999 Brit J.Pharmacol 1281252)。
实施例9.空气囊模型 Masferrer等描述了该模型(1994，Proc Natl Acad Sci USA913228)。简言之，将20mL无菌空气经皮下注入雄性Lewis大鼠(175-200g，Harlan Sprague-Dawley)背部肩域内区域以便生成气腔。每隔3天再将10mL空气注入该腔以保持空间打开。在最初空气注射后7天，将2mL 1％的角叉菜胶溶于无菌盐水的溶液直接注入囊以便产生炎症反应。在治疗和未治疗的动物中，测定渗出物的体积并且通过Wright-Giemsa染色测定渗出物中存在的白细胞数量。此外，通过特异性ELISA(Cayman Chemicals，Ann Arbor，Mich.)测定来自治疗和未治疗动物的囊渗出物中的PGE2和6-酮基-PGF1α。
用于评价止痛活性的动物模型 实施例10.角叉菜胶-诱发的热痛觉过敏 Hargreaves等描述了该模型(1988，Pain 3277)。简言之，通过将2％角叉菜胶混悬液(0.1mL)足下注入右后爪诱发炎症。在3小时后，使用热伤害性感受刺激(足底试验)评价伤害性感受阈。使光束(最大强度的44％)聚焦在后爪下并且通过爪轻弹反应潜伏期(截止时间30秒)评价热伤害性感受阈。在使用测试化合物或对照品口服治疗后1小时，测定同侧(发炎)和对侧(对照组)后爪中的痛阈。将结果表示为以秒(sec)计的每只后爪的伤害性感受阈和来自赋形剂组的平均值的每只大鼠的伤害性感受阈(平均值±SEM)的变化百分比。使用学生t检验对发炎爪与赋形剂治疗组的对照爪之间的伤害性感受阈进行比较，将P＜0.05视为具有统计学显著性差异。通过Dunnett检验，使用一种方差分析(P＜0.05)后的残余方差，应用SigmaStat软件测定治疗组与赋形剂组之间的统计学显著性。
实施例11.苯基苯醌-诱发的扭体模型 Siegmund等描述了该模型(1957 Proc Soc Exp Bio Med 95729)。简言之，使用测试化合物，吗啡或赋形剂口服给药后1小时，通过腹腔给药途径将0.02％苯基苯醌(PBQ)溶液(12.5mL/kg)注入小鼠。记录PBQ注射后第5分钟到第10分钟的强直和扭体次数，并且还在第35分钟到第40分钟和第60分钟到第65分钟计数，以便提供动力学评价。将结果表示为强直和扭体次数(平均值±SEM)和根据赋形剂治疗组的平均值计算的伤害性感受阈的变化百分比。通过Dunnett检验，使用一种方式方差分析(P＜0.05)后的残余方差，应用SigmaStat软件测定治疗组与对照组之间任何差异的统计学显著性。
实施例12.高岭土-诱发的关节炎模型 Hertz等描述了该模型(1980，Arzneim Forsch 301549)。简言之，通过将0.1mL高岭土混悬液注入大鼠右后腿的膝关节诱发关节炎。在15分钟后和再经过2小时经皮下给药测试化合物。参比化合物通过口服或皮下给药。在治疗后1.5小时-5.5小时之间每隔1小时评价步态并且如下得分正常步态(0)，轻度无力(1)，爪间歇举起(2)和爪举起(3)。将结果表示为根据每一时间点时的个体值计算的平均步态得分(平均值±SEM)和根据治疗后4.5小时和5.5小时赋形剂治疗组的平均值计算的平均得分的变化百分比。在每一时间点时，通过Dunnett检验，使用一种方式方差分析(P＜0.05)后的残余方差测定治疗组与赋形剂治疗组之间差异的统计学显著性。
实施例13.周围单神经病模型 Bennett等描述了该模型(1988，Pain 3387)并且该模型可以用于评价口服给药的测试化合物在周围单神经病模型中的抗痛觉过敏作用。可以将测试物质的作用与非治疗的对照品或参比物质例如吗啡比较。通过在麻醉的雄性Sprague Dawley大鼠中松动坐骨神经的结扎诱发周围单神经病(戊巴比妥；通过腹腔途径的45mg/kg)。14天后，使用机械伤害感受刺激评价伤害性感受阈(痛觉测量器爪压力试验；UgoBasile，意大利)。口服给药测试和参比化合物和赋形剂(10mL/kg携带的1％甲基纤维素)。将增加的压力施加于动物后爪，直到达到伤害感受反应(发声或爪退缩)。在治疗后60分钟，测定同侧(受损)和对侧(未受损)后爪中的痛阈(接触压力克数)。将结果表示为以受损爪和未受损爪(赋形剂治疗组)的接触压力克数计的伤害性感受阈(平均值±SEM)和根据赋形剂治疗组的平均值计算的伤害性感受阈的变化百分比。使用学生t检验对未受损爪与赋形剂治疗组的受损爪之间的伤害性感受阈进行比较。通过Dunnett检验，使用一种方式方差分析(P＜0.05)后的残余方差，应用SigmaStat软件(SigmaStat.RTM.v.2.0.3(SPSS Science Software，Erkrath GmbH))测定治疗组与赋形剂组之间差异的统计学显著性。
实施例14.周围神经病的Chung大鼠模型 在一个实施方案中，使用公认的外周神经病的Chung大鼠模型证实本文提供的化合物在缓解神经性疼痛中的有效性。在Chung大鼠模型中，对左侧脊神经L-5和L-6的脊神经部分结扎以在受影响的左足上产生对轻微压力的长期持续超敏反应。这种超敏反应与具有灼性神经病的人经历的疼痛类似(Kim和Chung，Pain 50355-363(1992)，将该文献引入本文作为参考)。
实施例15.糖尿病性神经病爪压力试验 在Rakieten等(1963 Cancer Chemother Rep 2991)中可以找到完整方案的详细描述。简言之，通过在大鼠中腹腔注射链脲霉素诱发糖尿病。3周后，使用爪压力试验测定伤害性感受阈以便评价痛觉过敏。在疼痛测量前30分钟通过腹腔给药测试化合物或对照品。
实施例16.乙酸扭体试验 简言之，在给大鼠腹腔注射乙酸(0.5％，10ml/kg)前1小时口服给药测试化合物。在乙酸给药后5-11分钟过程中观察到每组动物中的扭体次数比赋形剂治疗的对照组减少了50％或50％以上(≥50)，证实了可能有止痛活性。该测定法基于Inoue，K.等所述(1991 Arzneim.Forsch./Drug Res.41235)。
实施例17.福尔马林试验 在Hunskaar等(1985 Neurosci.Meth.1469)中可以找到完整方案的详细描述。简言之，在测试化合物或对照品后腹腔给药后30分钟，通过足底途径将20μL 5％福尔马林溶液注入大鼠右侧后爪。在福尔马林注射后早期和晚期过程中记录舔后爪的时间。
实施例18.甩尾试验 可以在D′Amour和Smith(1941 J Pharmacol.Exp Ther.7274)中找到完整方案的详细描述。简言之，在测试化合物或对照品腹腔给药后30分钟，使光束聚焦在大鼠尾部上。记录特征在于缩尾的伤害感受反应潜伏期。将截止时间设定至15秒。
实施例19.尾浸渍试验 在本试验中，将大鼠尾浸入50-60℃水浴。测定特征在于缩尾的伤害感受反应潜伏期(Haubrich等1990 J Pharmacol Exp Ther255511和Lichtman等2004 Pain 109319)。
实施例20.加热板试验 可以在Eddy等(1950 J.Pharmacol.Exp.Ther.98121)中找到完整方案的详细描述。简言之，在测试化合物或对照品腹腔给药后30分钟，将小鼠放在维持在52℃的金属加热板上。记录特征在于舔前爪反射或跳离加热板的伤害感受反应潜伏期。将截止时间设定至30秒。
用于评价抗焦虑活性的试验 抑制FAAH活性且由此调节脂肪酸酰胺水平的本文提供的化合物还具有抗焦虑活性。用于评价抗焦虑活性的动物模型包括 实施例21.高架十字迷宫 高架十字迷宫由来源于中心平台的4个迷宫臂组成，它们有效地构成了如Gaalen和Steckler(2000 Behavioural Brain Research11595)所述的十字形状。迷宫可以由树脂玻璃制成并且一般为高架的。迷宫臂中的2个为无壁的(开放的)且2个为有壁的(封闭的)。2个开放的臂充分光亮而2个封闭的臂为黑暗的(crawley 2000 Wha t′sWrong With My Mouse？Behavioral Phenotyping of Transgenic andKnockout Mice.Wiley-Liss，New York)。本试验基于动物探查新环境的趋势与光亮的开放区域的有害特性之间的天然冲突(Pellow等1985 J.Neuroscience Methods.14149). 可以在Fedorova等(2001 J.Pharm.Exp.Ther.299332)中找到完整方案的详细描述。简言之，在测试化合物或对照品腹腔给药后15分钟，将动物各自放在中心平台上，开放臂之一面向观察者。对动物进入开放和封闭臂的次数和在迷宫不同隔室内消耗的时间(中心平台，开放和封闭臂)进行评分(如Gaalen等所述(上文))。如Simonin等所述(1998 EMBO J.17886)，在动物所有四只爪进臂时，记录为对臂的探访。在5-分钟测试期内由观察者和/或通过录影机对行为评分。动物在开放臂内比在封闭臂内消耗的时间长或进入的次数多则显示出抗焦虑活性。
实施例22.高架环形迷宫 高架环形迷宫为高架十字迷宫的改进。高架环形迷宫由具有相等尺寸的2个开放和2个封闭的扇区的圆形树脂玻璃装置组成(即46cm直径和5.5cm通道宽度的圆形通道)组成。它升高至高于地面的米数。该装置描述在Simonin等(上文)和Crawley(上文)中。
完整方案的详细描述可以在Kathuria等(2003 Nature Medicine976)中找到。简言之，在测试化合物或对照品腹腔给药后30分钟，将动物放在1个封闭扇区前的1个开放扇区上。在所有4只爪进入时，记录在新扇区内的时间。在5-分钟测试期内由观察者和/或通过录影机对行为评分。动物在开放扇区内比在有壁扇区内消耗的时间长或进入的次数多则显示抗焦虑活性。
实施例23.隔离诱导的超声发射试验 在另一种动物模型中，即隔离诱导的超声发射试验中，测试本文提供的化合物的抗焦虑作用。隔离诱导的超声发射试验测定从巢中取出的大鼠幼仔发出的应激诱导的发声次数(Insel，T.R.等，Pharmacol.Biochem.Behav.，24，1263-1267(1986)；Miczek，K.A.等，Psychopharmacology，121，38-56(1995)；Winslow，J.T.等，Biol.Psychiatry，15，745-757(1991)；U.S.6,326,156)。
用于评价抗痛作用机制的试验 测试化合物以便测定它们是否影响痛觉所涉及的途径。这类试验结果可以用于研究测试化合物介导其镇痛作用的机制。
实施例24.3α，5α-THP升高 3α-羟基-5α-孕-20-酮(3α，5α-THP或别孕烯醇酮)为作为抑制性GABAA受体亚型激动剂起作用的孕烷类固醇并且已知它在各种动物模型中具有抗焦虑和止痛作用，且是有在人中的类似作用的支持性证据。因此，升高3α，5α-THP的化合物可以具有镇痛作用。可以如VanDoren等所述(1982 J Neuroscience 20200)测定3α，5α-THP在用测试化合物治疗的动物脑中的水平。简言之，在安乐死后从在冰冷盐水中解剖的个体大脑皮质半球中提取类固醇。将皮质冷冻在-80℃下至应用为止。通过超声降解处理在0.3N NaOH中消化样品并且用3mL等分的10％(v/v)在庚烷中的乙酸乙酯提取3次。合并等分部分并且用4 mL庚烷稀释。使提取物上固相二氧化硅柱(Burdick & Jackson，Muskegon，Mich.)，用戊烷洗涤并且通过在戊烷中添加25％(v/v)丙酮从柱上洗脱下与3α，5α-THP类似极性的类固醇。然后在N2环境中干燥洗脱液并且将类固醇再溶于20％(v/v)异丙醇RIA缓冲液(0.1MNaH2PO4，0.9M NaCl，0.1％w/v BSA，pH 7.0)。通过液体闪烁光谱法测定在50μL再溶解提取物中的提取效率并且将剩余的样品用于通过放射性免疫测定法测定3α，5α-THP。通过添加725μL RIA缓冲液，100μL[3H]3α，5α-THP(20,000dpm)和100μL抗-3α，5α-THP抗体按照一式两份测定再生的样品提取物(75μL)和3α，5α-THP标准品(在6.25％v/v乙醇，31％v/v在RIA缓冲液中的异丙醇中5-40,000pg)。在没有未标记3α，5α-THP存在下测定总结合并且在没有抗体存在下测定非特异性结合。使抗体结合反应进行至在室温下平衡120分钟并且通过将该混合物冷却至4℃终止。通过与300μL冷右旋糖酐包覆的活性炭(DCC；0.04％右旋糖酐，0.4％在二次蒸馏H2O中的粉状活性炭)一起孵育20分钟，从未结合的3α，5α-THP中分离结合的3α，5α-THP。通过以2000×g离心10分钟除去DCC。通过液体闪烁光谱法测定上清液中结合的放射能量。将样品数值与同时出现的3α，5α-THP标准曲线比较并且校准提取效率。
实施例25.抗抑郁症作用的评价 在一个实施方案中，在动物模型中评价本文提供的化合物的抗抑郁症作用。慢性轻度应激诱导的快感缺失模型基于如下观察结果慢性轻度应激导致对例如蔗糖消耗的敏感性逐步降低且这种降低为剂量依赖性的并且通过长期用抗抑郁药治疗逆转。在先已经由Willner，Paul，Psychopharmacology，1997，134，319-329描述了这种方法。
另一种抗抑郁症活性的试验为强迫游泳试验(Nature 266，730-732，1977)。在本试验中，在试验前30或60分钟优选通过腹腔途径或通过口服途径对动物给药化合物。将动物放入充满水的结晶皿中并且对在此过程中动物保持不动的时间计时。然后将不动时间与用蒸馏水治疗的对照组比较。可以将丙咪嗪(25mg/kg)用作阳性对照。抗抑郁症化合物减少了小鼠不动时间，由此浸没。
另一种用于抗抑郁症活性的试验为对小鼠进行的尾悬吊试验(Psychopharmacology，85，367-370，1985)。在本试验中，在试验前30分钟-6小时优选通过腹腔途径或口服途径用本文提供的化合物治疗动物。然后悬吊动物的尾部并且用计算机系统自动记录其不动时间。然后将不动时间与使用赋形剂治疗的对照组进行比较。可以将丙咪嗪(25mg/kg)用作阳性对照。抗抑郁症化合物减少了小鼠不动时间。
在DRL-72 TEST试验中测试本文提供的化合物的抗抑郁症作用。按照Andrews等“Effects of imipramine and mirtazapine on operantperformance in rats”Drug Development Research 32，58-66(1994)的方案进行的本试验得到了抗抑郁症样活性的指征。还可以如US 6,403,573和5,952,315中所述检验本文提供的化合物在5-羟色胺病症和双相性精神障碍中的作用，将该文献引入本文作为参考。
实施例26.抗惊厥作用的评价 在另一个实施方案中，在如US6,309,406和6,326,156所述动物模型中检验了本文提供的化合物的抗惊厥活性。
实施例27.化合物对食欲行为的作用 在一个实施方案中，对大鼠给药本文提供的化合物，以便测定对食欲行为的作用。通过检验大鼠摄取蔗糖溶液评价给药化合物的作用。该方法在W.C.Lynch等，Physiol.Behav.，1993，54，877-880中教导。使称重约为190g-约210g的雄性Sprague-Dawley大鼠处于正常光照循环中(7am-7pm)并且随意接受水和食物。6天以来，在11am-3pm，抽取食物和水瓶并且给予大鼠5％蔗糖溶液饮用。排除饮用少于3g蔗糖的大鼠。在第7天时，按照下列方法进行测试9am抽取食物，10am对测试动物给药本文提供的化合物或赋形剂；11am＝T0导入含有称重的蔗糖溶液的瓶；T0+1小时，T0+2小时，T0+3小时，T0+4小时通过称重瓶测定蔗糖消耗。随后比较实验组(给药本文提供的化合物)和对照组的蔗糖溶液摄取。例如，动物可以为肥胖或正常豚鼠，大鼠，小鼠或家兔。合适的大鼠包括，例如，Zucker大鼠。合适的小鼠包括，例如，正常小鼠，ALS/LtJ，C3.5W-H-2b/SnJ，(NON/LtJ×NZO/H1J)F1，NZO/H1J，ALR/LtJ，NON/LtJ，KK.Cg-AALR/LtJ，NON/LtJ，KK.CgAy/J，B6.HRS(BKS)-Cpefat/+，B6.129P2-GcktmlEfr，B6.V-Lepob，BKS.Cg-m+1+Leprdb和具有饮食诱导的肥胖的C57BL/6J。
在另一种试验中，可以在小鼠中证实本发明化合物对醇溶液消耗的作用。例如，在达到动物室的当天在可逆循环(黑夜10am-10pm)中使用充满水的2个瓶隔离雄性C 57 BL 6小鼠。1周后，用充满10％醇溶液的瓶替换水瓶之一，持续6小时本试验。每天在导入醇瓶前30分钟，用本发明的化合物治疗小鼠。在6小时后测定消耗的醇和水量。将本试验重复4天。比较实验组和对照组或赋形剂组的结果。
实施例28.体重，体脂和肝脂肪变性病的减轻 可以在APOE*3-Leiden转基因(E3L)小鼠，即高脂血症动物模型中测定抑制FAAH活性对体重，体脂，甘油三酯水平，胆固醇水平的作用。E3L小鼠表达损害apoE与LDL受体结合的人apoE突变变体apoE*3-Leiden。因此，E3L小鼠表现出含apoB的脂蛋白清除率下降和血清脂质水平升高。参见van Vlijmen等，(1994)，J.Clin Invest.，931403-1410。在高脂肪和胆固醇饲喂下，这些小鼠根据血浆总胆固醇水平的不同并且与在人中发现的情况相似地发生不同阶段的动脉粥样硬化病变。参见Groot等(1996)，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，16926-933；Verschuren等(2005)，Arterioscler.Thromb.Vasc Biol.，25161-167；和Lutgens等(1999)，Circulation；99(2)276-283)。因此，E3L小鼠为用于研究抗动脉粥样硬化药的效果的合适的模型。
给E3L小鼠所谓高胆固醇(1％w/w)膳食(HC膳食)4周期限。然后基于其血浆胆固醇水平配对动物并且分成5组，并给它们各自维持HC膳食。在本研究(4周)剩余的每天，“对照组”接受不含添加剂的食物，“非诺贝特”组接受含非诺贝特的食物(0.04％w/w)，“口服赋形剂”组接受赋形剂的口服混悬液，“口服OEA”组接受500mg/kg剂量的OEA口服混悬液，且“口服氨基甲酸酯”组接受10mg/kg剂量的本文提供的化合物的口服混悬液。
在治疗期的第0，14和28天采集血样。在治疗期结束时，处死动物并且分析不同的组织和器官。
实施例29.大麻素受体结合 化合物通过结合大麻素受体CB1和CB2中的任一种或它们两者发挥镇痛作用。CB1在脑中表达(Matsuda等1990 Nature 346561)而CB2由巨噬细胞并且在脾中表达(Munro等1993 Nature 36561)。这些受体均涉及通过结合激动剂介导止痛作用(例如，参见Clayton等2002Pain 96253)。因此，可以测定测试化合物以便测定它们是否结合一种或两种人大麻素受体。用于CB1结合的测定法由Matsuda等描述(上文)。该测定法使用表达CB1的重组细胞。可以按照相同方式，使用表达CB2的重组细胞测定与CB2的结合。简言之，为了测定测试化合物结合CB1的能力，在有和没有化合物存在下测定标记的CB1配体，例如[3H]WIN 55212-2(CB12nM；CB20.8nM)与分离自表达重组CB1的HEK-293细胞的膜的结合。在有几倍过量的未标记的WIN 55212-2(CB15μM且CB210μM)存在下分别测定非-特异性结合。将与受体的特异性配体结合定义为总结合与在有过量未标记的WIN 55212-2存在下测定的非-特异性结合之差。通过使用希尔方程曲线拟合对竞争曲线进行非-线性回归分析，确定IC50值和希尔系数(nH)。根据Cheng Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+(L/KD))计算抑制常数(Ki)，其中L＝测定中放射性配体的浓度，且KD＝放射性配体对受体的亲和力。
实施例30药物组合物 实施例30a胃肠外组合物 为了制备适合于通过注射给药的胃肠外药物组合物，将本文提供的100 mg化合物溶于DMSO且然后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将该混合物掺入适合于通过注射给药的单位剂型中。
实施例30b口服组合物 为了制备适合于口服输送的药物组合物，将本文提供的100mg化合物与750mg淀粉混合。将该混合物掺入适合于口服给药的口服单位剂型，诸如硬明胶胶囊。
实施例30c舌下(硬锭剂)组合物 为了制备适合于口含输送的药物组合物，诸如硬锭剂，混合100mg本文提供的化合物与420mg混合的糖粉，1.6mL轻玉米糖浆，2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物。缓慢掺合该混合物并且倾入塑模而形成适合于口含给药的锭剂。
实施例30d吸入组合物 为了制备用于吸入输送的药物组合物，将本文提供的20mg化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将该混合物掺入适合于吸入给药的吸入输送装置，诸如喷雾器。
实施例30e直肠凝胶组合物 为了制备用于直肠输送的药物组合物，将本文所述100mg化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)，100mg羟苯甲酯，5 g甘油和100mL纯化水混合。然后将所得凝胶混合物掺入适合于直肠给药的直肠输送装置，诸如注射器。
实施例30f局部凝胶组合物 为了制备局部凝胶组合物，将本文所述100mg化合物与1.75g羟丙基纤维素，10mL丙二醇，10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化的醇USP混合。然后将所得凝胶混合物掺入适合于局部给药的容器，诸如管。
实施例30g眼用溶液组合物 为了制备眼用药物溶液组合物，将本文所述的100mg化合物与0.9g NaCl在100mL纯化水中混合并且使用0.2微米滤膜过滤。然后将所得等渗溶液掺入适合于眼部输送的眼用输送装置，诸滴眼液容器。
本文所述的实施例和实施方案仅用于例证目的，并且对本领域技术人员提示的各种变型或改变均包括在本申请的精神和范围以及待批权利要求的范围内。为所有目的而将本文引述的全部公开文献，专利和专利申请引入本文作为参考。
权利要求
1.式(I)的化合物和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物
式(I)
式(I)
其中D为O或NR11；
A或B之一为(CH2)mC(O)-烷基、(CH2)mC(O)-N(R2)2且另一个为H、烷基或杂烷基，其中m为0、1、2或3；
或A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环；
或A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的杂芳族基团；
或A和B一起构成任选取代的非芳族或芳族碳环基；或A和B各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酮基烷基和任选取代的酮基杂烷基；
R1为任选取代的选自C3-C9环烷基、C1-C4烷基(C3-C9环烷基)、C1-C4烷基(芳基)和C1-C4烷基(杂芳基)的基团，其中R1环烷基环的任何碳可任选被Y和Z取代，其中每个Y和每个Z独立地选自卤素、甲基或三氟甲基，或Y和Z一起可以构成3-、4-或5-元碳环基或氧代(＝O)；
R2各自独立地选自H或任选取代的烷基；
R11为H或任选取代的烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中A和B一起构成任选取代的选自下述的氧代-取代的杂环，即选自-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-NR2-(CRqRq)n-、-C(O)-NR2-N＝(CRq)-、-O-C(O)-O-、O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-NR2-、-O-C(O)-O-(CRqRq)n-、-O-C(O)-(CRqRq)n-O-，-N-C(O)-(CRqRq)n-N-、-O-C(O)-(CRqRq)n-N-、-N-C(O)-(CRqRq)n-O-、-O-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-O-(CRqRq)n-、-NR2-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-O-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-(CRqRq)n-、-(CRqRq)n-C(O)-NR2-NR2-、-(CRqRq)n-C(O)-(CRqRq)n-、-C(O)-O-(CRqRq)n-O-、-C(O)-O-(CRqRq)n-NR2-、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-NR2、-C(O)-NR2-(CRqRq)n-O-、-C(O)-NR2-CRq＝CRq-、C(O)-CRq＝CRq-NR2-、-C(O)-CRq＝CRq-O-、-C(O)-CRq＝CRq-S-；其中每个n独立为1、2或3；且其中每个Rq独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酮基烷基、取代的酮基烷基、酮基杂烷基、取代的酮基杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环或取代的杂环。
3.权利要求1所述的化合物，其中R2为H且D为O。
4.权利要求1所述的化合物，其中A或B之一为C(O)-烷基且另一个为H；或A或B之一为C(O)-N(R2)2且另一个为H。
5.权利要求1所述的化合物，其中A和B一起构成包含C(O)-(CH2)n-部分的任选取代的非-芳族环状基团，且其中n为1、2、3或4。
6.权利要求5所述的化合物，其中n为2；R2为H；且D为O。
7.权利要求1所述的化合物，其中A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的杂芳族基团。
8.权利要求7所述的化合物，还包含-(CH)n-部分，其中n为1，2或3。
9.权利要求7所述的化合物，其中任选取代的杂芳族基团在环上包含单个N。
10.权利要求7所述的化合物，其中R2为H且D为O。
11.权利要求7所述的化合物，其中任选取代的杂芳族基团包含两个选自N、S和O的杂原子。
12.权利要求11所述的化合物，其中任选取代的杂芳族基团选自任选取代的苯并噁唑基或任选取代的苯并噻唑基。
13.药物组合物，包含权利要求1的化合物、药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物和药学可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂。
14.抑制脂肪酸酰胺水解酶或治疗可得益于抑制患者脂肪酸酰胺水解酶活性的疾病、病症或疾患的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物、药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
15.权利要求14所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患选自急性或慢性疼痛，进食障碍，心血管疾病，代谢疾病，病症或疾患，肾局部缺血，癌症，免疫系统障碍，过敏性疾病，代谢疾病，病症或疾患，肾局部缺血，癌症，免疫系统障碍，过敏性疾病，寄生物，病毒或细菌感染病，炎性疾病，骨质疏松症，眼疾病，肺疾病，胃肠道疾病和尿失禁。
16.制品，包括包装材料；该包装材料内的有效抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的权利要求1的化合物；和表示所述化合物或组合物、或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物用于抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的标签。
17.式(II)的化合物和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物
式(II)
其中D为O或NR11；X各自为CH或N；
R1选自
R1选自
其中M为键、任选取代的C1-C8亚烷基、任选取代的4-原子亚杂烷基、任选取代的C2-C8亚烯基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C2-C8亚炔基；
J为CH或N；K为CH或N；条件是当K为CH时，J不能为CH；
R3各自独立地选自任选取代的基团，所述基团选自C1-C6烷基-(芳基)、C1-C6烷基-(杂芳基)、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C1-C6杂烷基、-C(O)-R12、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、苯基、吡啶基、哒嗪基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、呋喃基、苯硫基、噻吩基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲哚基、芴基、咔唑基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基或噻唑并吡啶基；
R′各自独立为H、烷基或取代的烷基；
R5各自独立为H、C1-C3烷基或卤素；
R6为C1-C3烷基或C3-C7环烷基；
R2和R11为H或任选取代的烷基；
R12选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C6杂烷基、芳氧基、芳基、杂芳基、杂环烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、苄基或吡啶基；
或R1和R2一起构成
n为1、2、3或4；m为1、2、3或4；
A和B一起构成包含C(O)-(CH2)q-部分的任选取代的非-芳族环状基团，其中q为1、2、3或4；
或A和B一起构成包含至少一个N，NR2，S或O基团的任选取代的芳族或非-芳族环状基团；
或A或B之一为-L-G且另一个选自H和任选取代的C1-C6烷基；
或A和B一起构成任选取代的芳族碳环基；
或A和B一起构成任选取代的氧代-取代的杂环；
或A和B各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酮基烷基、任选取代的酰胺和任选取代的酮基杂烷基；
L为键或任选取代的基团，所述基团选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C1-C6酮基亚烷基、-C(O)NR9-(CH2)j-、-NR9-C(O)-(CH2)j-、-OC(O)O-(CH2)j-、-NHC(O)O-(CH2)j-、-O(O)CNH-(CH2)j-、-C(O)O-(CH2)j-、-OC(O)-(CH2)j-、-NR9C(O)N(R9)-(CH2)j-、-S(O)-(CH2)j-、-S(O)2-(CH2)j-、-C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-和-NR9C(＝NR10)N(R9)-(CH2)j-；
G为四唑基、-NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHR8、-S(＝O)2NH-苯基、-OH、-SH、-OC(O)NHR8、-NHC(O)OR8、-C(O)NHC(O)R8、-C(O)NHS(＝O)2R8、-S(＝O)2NHC(O)R8、-S(＝O)2NHC(O)NHR8、-NHC(O)R8、-NHC(O)N(R9)2、-C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝NR10)NHC(＝NR10)N(R9)2、-NR9C(＝CHR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(＝CHR10)N(R9)2、-CO2H、-(OP(＝O)OH)xOH、-OP(＝O)OR8OH、-OP(＝O)R8OH、-NR9P(＝O)OR8OH、-NR9P(＝O)R8OH、-P(＝O)OR8OH；-P(＝O)R8OH、-S(O)yOH；-OS(O)yOH；-NR9S(O)yOH；
R8各自独立为取代或未被取代的C1-C6烷基；
R9各自独立为H、取代的C1-C6烷基或未被取代的C1-C6烷基；
R10各自独立地选自H、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NH2、-C(O)R8、-CN和-NO2；
j为0、1、2、3或4；x为1、2或3；y为0、1或2；
其中每个任选的取代基独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苄基、卤素、硝基、氰基或苄氧基-C(O)R′、-C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)R′、-C(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-OC(O)N(R′)2、-N(R′)C(O)R′、-NR′C(O)-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)--NR′C(O)R′、-SR′、-S-(烷基或取代的烷基)、-S(O)kR′；其中k为1或2、-S(O)k(烷基或取代的烷基)、-C(S)-(烷基或取代的烷基)、-CSN(R′)2、-CSN(R′)-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)CO-(烷基或取代的烷基)、-N(R′)C(O)OR′、-(烷基或取代的烷基)-O-N＝C(R′)2、-(烷基或取代的烷基)-C(O)NR′-(烷基或取代的烷基)、-(烷基或取代的烷基)-S(O)k-(烷基或取代的烷基)-SR′、-(烷基或取代的烷基)-S-SR′、-S(O)kN(R′)2、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(R′)S(O)kN(R′)2、-C(R′)＝NR′-C(R′)＝N-N(R′)2和-C(R′)2-N(R′)-N(R′)2。
18.权利要求17的具有式(III)结构的化合物和药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物
其中p为0，1或2；q为0，1或2；
R13和R14各自独立地选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷基-(C3-C6环烷基)、芳基、取代的芳基、芳基烷基、-C(O)RA、羟基-(C1-C6烷基)、氨基-(C1-C6烷基)、-CH2-NRARB、-O-(C1-C4)、芳氧基、卤素、C1-C6-卤代烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-C(O)NRARB、-ONRARB、-O-C(O)NRARB、-SO2NRARB；
RA和RB各自独立地选自氢，C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
19.权利要求18的化合物，具有如下结构
20.权利要求19所述的化合物，其中R2为H。
21.药物组合物，包含权利要求17的化合物、药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物和药学可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂。
22.抑制脂肪酸酰胺水解酶或治疗可得益于抑制患者脂肪酸酰胺水解酶活性的疾病、病症或疾患的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求17的化合物、药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物。
23.权利要求30所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患选自急性或慢性疼痛，进食障碍，心血管疾病，代谢疾病、病症或疾患，肾局部缺血，癌症，免疫系统障碍，过敏性疾病，代谢疾病，病症或疾患，肾局部缺血，癌症，免疫系统障碍，过敏性疾病，寄生物、病毒或细菌感染病，炎性疾病，骨质疏松症，眼疾病，肺疾病，胃肠道疾病和尿失禁。
24.制品，包括包装材料；该包装材料内的有效抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的权利要求17的化合物；和表示所述化合物或组合物或其药学可接受的盐、药学可接受的N-氧化物、药物活性代谢物、药学可接受的前体药物或药学可接受的溶剂合物用于抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的标签。
全文摘要
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的药理学抑制导致脂肪酸酰胺类的水平增加。本发明涉及作为FAAH活性抑制剂的烷基氨基甲酸酯类。本发明披露的化合物抑制FAAH活性。本发明描述了烷基氨基甲酸酯类化合物的制备方法，以及包括所述化合物的组合物，和它们的使用方法。
文档编号C08K5/16GK101351495SQ200680049958
公开日2009年1月21日 申请日期2006年12月28日 优先权日2005年12月29日
发明者O·达斯, D·帕特曼, T·R·康普顿, J·帕罗特 申请人:欧加农股份有限公司