用作食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷化合物的制作方法

专利名称：用作食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具式(I)的新型氮杂环丁烷化合物及其作为药物的 用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一 种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特別是它们作为食欲素受体 拮抗剂的用途。
背景技术：
食各大素(食名夂素A或OX-A以及食名夂素B或OX-B )是由两个 研究组在1998年发^L的新型神经肽，食名X素A是一种33氨基酸肽， 而食欲素B是一种28氨基酸肽(SakuraiT.等人.，Cell, 1998, 92， 573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋 白-偶合的受体(OX,和OX2受体)。食各X素-1受体(OX!)对OX-A 具有选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A和OX-B。据发 现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节
1998， 92， 573-585)。另一方面，另有观察发现饮食素调节睡眠和 觉醒的状态，/人而为嗜睡症以及失眠和其4也睡眠障碍4是供了潜在的 新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell, 1999， 98, 437-451)。
食名炎素受体发现于哺乳动物的脑部，并可能对例如情绪不良， 情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调； 下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系统紊乱，神经
13性疼痛和不宁力逸综合4正等疾病的睡眠障碍；与津t神紊乱有关的失
眠；睡眠呼p及暂4亭；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列&泉增 生症；健康人群及一青神和神经紊乱中的所有痴呆和i人知功能障碍； 以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学影响。
本发明提供了氮杂环丁烷衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮 抗剂。这些化合物在例如进食失调，々欠水失调，睡眠障碍，或在精 神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特别的潜在用途。
可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物披露于WO01/96302。 在S.W.等人Chemical Biology & Drug Design 2006, 67， 2, 174-176
中氮杂环丁烷化合物被描述为黑色素浓缩激素受体1拮抗剂。本发 明首次描述了作为食4夂素拮抗剂的氮杂环丁烷化合物。

发明内容
i)本发明的第 一 方面由式(I)的氮杂环丁纟克书于生物组成
式(I)
其中
X代表C(O)或S02;
14或者Ri代表芳基，其中该芳基未被取代或被单、双或三取代， 其中该取代基独立地选自(d-4)烷基，(CM)烷氧基，三氟甲基，三氟
曱氧基，nr3r4, n(r3)c(o)r4, c(o)nr3r4和未取代或卓、双或三
取代的苯基，其中该取代基独立地选自(CM)烷基，(Cw)烷氧基，卣
素，氰基，三氟甲基和三氟曱氧基；
或者W代表杂芳基(特别是五元杂芳基)，其中该杂芳基未被 取代或被单、双或三取代(特别是单或双取代)，其中该取代基独 立地选自(C-4)烷基，(d-4)烷氧基，三氟曱氧基，NR3R4, N(R3)C(0)R4， C(0)NRSf^和未取代或单、双或三取代的苯基，其中 该取代基独立地选自(C—4)烷基，(d—4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲 基和三氟曱氧基；
W代表芳基，其中该芳基未^皮取代或被单、双或三取代，其中
该取代基独立地选自(CM)烷基，(d-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟曱
基，三氟甲氧基，nr3r4， N(r3)C(0)r4和C(0)NR3r4;
杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单、双或三取代，其中该
取代基独立地选自(CM)烷基，(Q-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟曱基，
三氟曱氧基，NR3r4, N(R3)C(0)R4和C(0)NR3R4;
或者W代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立 选自氧和氮的杂原子的5元或6元饱和或不饱和非芳香环的苯环， 其中所述杂环基未^皮耳又代，或是^皮(C!-4)烷基或氧单取代；
R"代表氢或(d—4)烷基；且
W代表氢或(CM)烷基.
15式(I)的化合物可包含 一 个或多个立构(stereogenic)或不对称 (asymmetric)中心，例如一个或多个不对称碳原子。除非另行指明， 在双4建上的取代基可以Z-或五-构型存在。因此式(I)的化合物可作为 立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立 体异构体的混合物可通过本领i或才支术人员已知的方法分离。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病等釆用复数形式时，其同 样表示了单个的化合物、盐等。
在提及式(I)的化合物时，适当情况下还表示了该种化合物的盐 (特别是药学可接受的盐)。
术语"药学可4妻受的盐，，指无毒性、无才几或有4几酸和/或》咸加成 盐。参见"Salt selection for basic drugs", /"f.尸/70環.(1986), 33, 201-217。
义，除非别处提供了更宽泛或更窄的定义，该定义统一应用于整个 i兌明书和一又利要求书中。
术i吾"卣素"指氟，氯或溴，^尤选为氟或氯。
单独或结合使用的术语"(Cw)烷基"指具有1至4个碳原子的直
链或支链烷基基团。(Cu4)烷基基团的范例为甲基，乙基，丙基，异
丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。最优 选曱基。
单独或结合使用的术语"(Cw)烷氧基"指具式(CM)烷基-O-的基
团，其中该术语"(d-4)烷基，，具有前述含义，例如曱氧基，乙氧基，
16正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或^L丁氧基。 优选曱氧基和乙氧基。最优选曱氧基。
单独或结合使用的术语"芳基"指苯基或萘基基团。优选苯基基 团。该芳基基团未^皮取代或^皮单、双或三取代，其中该取代基独立 地选自(Q-4)烷基，(d-4)烷氧基，卣素，氰基，三氟曱基，三氟曱氧
基，nr3r4， n(r3)c(o)r4， c(o)nr3r4和未取代或羊、双或三取代
的苯基，其中该取代基独立地选自(C!-4)烷基，(CM)烷氧基，卤素， 氰基，三氟曱基和三氟甲氧基。
当R^代表"芳基，，时，该术语优选表示未被取代或被单、双或三 取代的上述基团，其中该取代基独立地选自(d-4)烷基，(Cw)烷氧基，
三氟曱基，三氟曱氧基，nr3r4， n(r3)c(o)r4， c(o)nr3r4和未取
代或单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C!-4)烷基， (d—4)烷氧基，卣素，氰基，三氟曱基和三氟甲氧基。特别地，该取
代基独立地选自(d-4)烷基，(d-4)烷氧基，三氟曱氧基，NR3R4， N(R3)C(0)R4, C(0)NRSj^和未取代或单、双或三取代的苯基，其中
该取代基独立地选自(C!-4)烷基，(C!-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟曱
基和三氟甲氧基。
可用作取代基R1的芳基基团的范例为联苯基(特别是联苯-2-基)，2-三氟甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-三氟甲基-苯基，萘-l-基，2'-氟-联苯-2-基，3'-氟-联苯-2-基，4'-氟-联苯-2-基，2'-曱基-联 苯-2-基，3'-曱基-联苯-2-基，4'-甲基-联苯-2-基，3'，4'-二曱基-联苯-2-基，以及3'-三氟曱基-联苯-2-基。优选的范例为联苯-2-基，2'-氟-联苯-2-基，3'-氟-联苯-2-基，4'-氟-联苯-2-基，2'-曱基-联苯-2-基， 3'-甲基-联苯-2-基，4'-曱基-联苯-2-基，3',4'-二甲基-联苯-2-基，以 及3'-三氟曱基-联苯-2-基。最优选的范例为联苯-2-基和3',4'-二曱基 -联苯-2-基。当112代表"芳基，，时，该术语优选表示未被取代或被单、双或三 取代的上述基团，其中该取代基独立地选自(d-4)烷基，(d—4)烷氧基，
卤素，氰基，三氟曱基，三氟甲氧基，nr3r4， n(r3)c(0)r4和 C(0)nr3r4 (优选的取代基选自(d—4)烷基，(CM)烷氧基和卣素)。 可用作取代基W的芳基基团的范例为3-氯-2-曱基-苯基，2-曱氧基-苯基或2-溴-5-甲基-苯基。
单独或结合4吏用的术语"杂芳基"指含有1、 2或3个独立选自 氧、氮和石危的杂原子的5元至10元单环或二环的芳香环。该种杂 芳基的范例为呋喃基， 唑基，异唑基， 二唑基，噻吩基，噻 唑基，异蓬唑啉基，瘗二唑基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基， 嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，p引咮基，异吲哚基，苯并呋喃基，异苯 并吹喃基，苯并p塞吩基，p引峻基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并 异唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并 二唑基，苯并噻二 唑，p奎啉基，异壹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉，喹喔啉基，酞嗪 基和咪唑并[2,l-b]漆唑。上述杂芳基基团未被取代或^皮单、双或三
取代，其中该取代基独立地选自(CM)烷基，(CM)烷氧基，卣素，氰
基，三氟曱基，三氟曱氧基，nr3r4, n(r3)c(o)r4, c(o)nr3r4和
未取代或单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(Cw) 烷基，(CM)烷氧基，卤素，氰基，三氟曱基和三氟曱氧基。
当RM、表"杂芳基，，时，该术语优选表示含有1、 2或3个独立 选自氧、氮和石克的杂原子的5元单环的芳香环。可用作取代基r1 的该种杂芳基基团的范例为唑基和p塞唑基。可用作取代基r1的上 述杂芳基基团为未被取代或是被单、双或三取代(优选单或双取代；
更优选双取代)，其中该取代基独立地选自(d-4)烷基，(CM)烷氧
基，三氟曱氧基，nr3r4, n(r3)c(o)r4， c(o)nr3r4和未取代或羊、
双或三取代的苯基(优选单或双取代苯基)，其中该取代基独立地
选自(d—4)烷基，(d-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟曱氧基。
18当R"代表"杂芳基"时，该术语指上述基团，优选表示含有l、 2或3个分别独立选自氧、氮和石克的杂原子的8元至IO元二环的芳 香环。可用作取代基F^的该种杂芳基基团的范例为吲哚基，异吲哚 基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，p引咮基，苯并咪
唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯 并 二唑基，苯并p塞二唑基，噌啉基或咪唑并[2，l-b]噻唑基(特别 是咪唑并[2,l-b]p塞唑基)。可用作取代基R"的杂芳基基团的具体范 例为吲味-3-基，吲咪-4-基，吲咪-7-基，吲峻-3-基，吲哇-4-基，吲 峻-7-基，苯并呋喃-4-基，苯并呋喃-7-基，苯并异哇-3-基，苯并 异哇_4-基，苯并异唑-7-基，苯并哇-4-基，苯并唑-7-基， 苯并 二唑-4-基，苯并 二唑画7-基，苯并p塞口分陽3-基，苯并p塞口分-4画 基，苯并噻吩-7-基，苯并噻唑-4-基，苯并噻唑-7-基，苯并异噻唑-3-基，苯并异噻唑-4-基，苯并异噻唑-7-基，苯并噻二唑-4-基，苯并 p塞二唑-7-基，苯并。米唑-4-基，苯并。米唑-7-基，。米唑并[2,l-b]p塞唑-2-基，卩米峻并[2,l-b]p塞p坐画3-基，。米p坐并[2,l-b]p塞p坐画5-基以及。米峻并 P,l-b]噻唑-6-基，其中该取代基独立地选自(d—4)烷基，(C!—4)烷氧 基，卣素，氰基，三氟曱基，三氟曱氧基，NR3R4， N(R3)C(0)R4 和C(0)NR3R4 (优选地选自(d-4)烷基和卤素，更优选地选自(Cm) 烷基)。
单独或结合^f吏用的术语"杂环基，，指稠合至含有1或2个独立选 自氧和氮的杂原子的5元或6元々包和或不4:包和非芳香环的苯环。可 用作取代基R2的杂环基基团的具体范例为3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪基，2,3-二氬-苯并呋喃基，苯并[1,3]二氧代基(dioxolyl), 2,3-二氢-苯并[l,4]二 英基(dioxinyl)， 4H-苯并[1,3]二 英基，苯并二 氢吡喃基，以及色烯基(特别是3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪基)。上 述杂环基未被取代，或是被(Cw)烷基或氧单取代。2，3-二氢-苯并呋喃基，苯并[1,3]二氧代基，2,3-二氢-苯并[1，4]二 英基，4h-苯并[1,3] 二 英基，苯并二氢吡喃基和色烯基以及基团优选不被取代。
术语"NR3R4"指，例如，nh2或n(ch3)2 (特别是nh2 )。
术语"n(R3)c(0)R4，，指，例如，n(ch3)c(0)ch3。
术语"c(0)NR3R4"指，例如，c(0)n(ch3)2。
ii)才艮据实施例i)的氮杂环丁烷衍生物的其它实施例，其中该 氮杂环丁烷部分具有(5)-构型
iii) 根据实施例i)和ii)的氮杂环丁烷衍生物的其它实施例，其
中
x代表c(o)。
iv) 根据实施例i)至iii)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它
实施例，其中
r!代表芳基，其中该芳基未被取代或被单、双或三取代，其中 该取代基独立地选自(CM)烷基，(CM)烷氧基，三氟曱基，三氟甲氧
基，nr3r4, n(r3)c(o)r4, c(o)nr3r4和未取代或羊、双或三取代
20的苯基，其中该取代基独立地选自(CM)烷基，(C,-4)烷氧基，卤素， 氰基，三氟曱基和三氟甲氧基。
V) 4艮据实施例i)至iii)任意一项的氮杂环丁烷书t生物的其它 实施例，其中
W代表杂芳基(特别是五元杂芳基)，其中该杂芳基未被取代 或被单、双或三取代(特别是单或双取代)，其中该取代基独立地
选自(Q—4)烷基，(C!-4)烷氧基，三氟曱氧基，NR3R4, N(r3)C(0)R4, C(0)NR I^和未取代或单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立
地选自(d-4)烷基，(d-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟曱基和三氟甲氧基。
vi) 根据实施例i)至iii)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
Ri代表单取代的芳基，其中该取代基选自(Cw)烷氧基，三氟甲 基，三氟甲氧基以及未取代或是单或双取代的苯基，其中该耳又4戈基
独立地选自(CM)烷基，卣素和三氟曱基(优选(CM)烷基)；或者
R1代表双取代五元杂芳基，其中该取代基独立选自(Cw)烷基， -NH2和未取代的或是单、双或三取代(优选单或双取代)的苯基，
其中该取代基独立地选自(CM)烷基，(C!-4)烷氧基，卣素，氰基， 三氟曱基和三氟曱氧基(优选地选自(Cw)烷基，(CM)烷氧基，卤素
和三氟甲基)。
vii) 根据实施例i)至vi)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
21W代表杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单、双或三取代， 其中该耳又代基独立地选自(d-4)烷基，(C!-4)烷氧基，囟素，氰基，三
氟曱基，三氟曱氧基，nr3r4， n(R3)c(0)R4和c(0)nr3r4;或者
W代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立选自氧 和氮的杂原子的5元或6元饱和或不々包和非芳香环的苯环，其中所
述杂环基未被取代，或是被(c!—4)烷基或氧单取代。
viii) 根据实施例i)至vi)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它
实施例，其中
W代表杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单、双或三取代，
其中该耳又代基独立地选自(d—4)烷基，(Q—4)烷氧基，卤素，氰基，三
氟曱基，三氟甲氧基，nr3r4, n(r3)c(o)r4和c(o)nr3r4。
ix) 根据实施例i)至vi)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
W代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立选自氧 和氮的杂原子的5元或6元饱和或不饱和非芳香环的苯环，其中所
述杂环基未被取代，或是被(Cw)烷基或氧单取代。
x) 4艮据实施例i)至vi)任意一项的氮杂环丁烷书亍生物的其它 实施例，其中
f代表杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单或双取代，其中 该取代基独立地选自(c^)烷基和卣素；或者
22R"代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立选自氧 和氮的杂原子的5元或6元々包和或不々包和非芳香环的苯环，其中所
述杂环基未被取代，或是被(d—4)烷基或氧单取代。
xi) 根据实施例i)至iii)任意一项的氮杂环丁烷衍生物的其它 实施例，其中
W代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基未被取代或独立地
被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(d—4)烷基，(CM)烷氧
基，三氟曱氧基，nr3r4, n(r3)c(o)r4, c(o)nr3r4和未取代或独
立地单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(d-4)烷基，
(d-4)烷氧基，卣素，氰基，三氟曱基和三氟曱氧基；且
W代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基未被取代或被独立 地单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(d-4)烷基，(CM)烷氧
基，卤素，氰基，三氟曱基，三氟甲氧基，nr3r4， n(R3)c(0)r4 和c(0)nr3r4。
xii) 才艮据实施例i)至iv)和vii)至xi)任意一项的氮杂环丁烷4汙生 物的其它实施例，其中，当W代表芳基时，所述芳基为单取代的苯 基，其中该取代基选自(CM)烷氧基，三氟曱氧基和未取代的或单、
双或三耳又代的苯基，其中该耳又代基独立地选自(CM)烷基，(CM)烷氧
基，囟素，氰基，三氟曱基和三氟甲氧基(特别地，该取代基为未
取代的苯基，或单或双:f又代的苯基，其中该耳又代基独立地选自(CM)
烷基，卣素和三氟曱基)。
xiii) 4艮据实施例i)至iv)和vii)至xi)任意一项的氮杂环丁烷书亍生 物的其它实施例，其中，当rm戈表芳基时，所述芳基为单取代的苯 基，其中该取代基为未取代的或单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(d-4)烷基，(Cw)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和 三氟曱氧基(特别地，该取代基为未取代的苯基，或单或双耳又4气的 苯基，其中该取代基独立地选自曱基)。
xiv) #4居实施例i)至iv)和vi)至xi)任意一项的氮杂环丁烷4汙生 物的其它实施例，其中，当W代表芳基时，所述芳基为在2号位单 取代的苯基，其中该取代基为未取代的或单或双取代的苯基，其中 该取代基独立地选自(CM)烷基，卣素和三氟甲基(特别地，该取代 基为未取代的苯基，或单或双取代的苯基，其中该取代基独立地选 自甲基)。
xv) #^居实施例i)至iv)和vi)至xi)任意一项的氮杂环丁烷书亍生 物的其它实施例，其中，当RM、表芳基时，所述芳基为选自联苯-2-基，2-三氟甲氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-三氟甲基-苯基，萘-l-基， 2'-氟-联苯-2-基，3'-氟-联苯-2-基，4'-氟-联苯-2-基，2'-甲基-联苯-2-基，3'-甲基-联苯-2-基，4'-甲基-联苯-2-基，3'，4'-二甲基-联苯-2-基 和3'-三氟甲基-联苯-2-基的基团。
xvi) 冲艮据实施例i)至iii), v)和vii)至xv)任意一项的氮杂环丁 烷衍生物的其它实施例，其中，当W代表杂芳基时，所述杂芳基未 被取代或被单、双或三取代(优选被单或双取代，更优选被双取代)， 其中该取代基独立地选自(Cw)烷基，NRSRA和未被取代或被单、双 或三取代(优选单或双取代)的 苯基，其中该取代基独立地选自 (d-4)烷基，(d-4)烷氧基，卣素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基(优 选(Q-4)烷基，(d-4)烷氧基，卤素和三氟曱基)。
xvii) 根据实施例i)至iii)和v)至xv)任意一项的氮杂环丁烷小T生 物的其它实施例，其中，当R'代表杂芳基时，所述杂芳基为双取代 的p塞唑基，其中该取代基独立地选自(CM)烷基和未被取代或被单、
24双或三取代(优选单或双取代)的苯基，其中该取^基独立地选自 (CM)烷基，(d力烷氧基，卤素，氰基，三氟曱基和三氟甲氧基。
xviii) 才艮据实施例i)至iii)和v)至xv)4壬意一项的氮杂环丁烷 衍生物的其它实施例，其中，当W代表杂芳基时，所述杂芳基为双 取代的蓬唑基，其中该取代基独立地选自甲基和未被耳又代或^皮单、 双或三取代(优选单或双取代)的苯基，其中该取代基独立地选自 甲基，乙基，氟或三氟曱基。
xix) 根据实施例i)至iii)和v)至xv)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当Ri代表杂芳基时，所述杂芳基为噻唑-4-基，其在2号位和5号位;故双耳又代，其中在2号位的该耳又代基选自 (Cw)烷基和-NH2而在5号位的该耳又代基是未祐:取代、或被单或双 取代的苯基，其中该取代基独立地选自(d-4)烷基，(C^)烷氧基，卤
素，氰基，三氟曱基和三氟甲氧基(优选(Q-4)烷基，卤素和三氟曱基)。
25xx)才艮据实施例i)至iii)和v)至xv)任意一项的氮杂环丁烷书亍生
物的其它实施例，其中，当w代表杂芳基时，所述杂芳基为选自如
下组合的基团<formula>formula see original document page 26</formula>xxi)根据实施例i)至iii)和v)至xv)任意一项的氮杂环丁烷衍生 物的其它实施例，其中，当W代表杂芳基时，所述杂芳基为选自如 下纟且合的基团
xxxii) 根据实施例i)至viii)和x)至xxi)任意一项的氮杂环丁烷 衍生物的其它实施例，其中，当R"代表杂芳基时，所述杂芳基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自囟素(特别是氯) 和(Q—4)烷基(特别地，该取代基选自(d—4)烷基)。
xxiii) 根据实施例i)至viii)和x)至xxi)任意一项的氮杂环丁烷 衍生物的其它实施例，其中，当R"代表杂芳基时，所述杂芳基未#皮 取代，或被甲基单取代。
xxiv) 根据实施例i)至viii)和x)至xxi)任意一项的氮杂环丁烷 衍生物的其它实施例，其中，当R"代表杂芳基时，所述杂芳基为选 自苯并呋喃-4-基，2-曱基-苯并呋喃-4-基，2-甲基-苯并呋喃-3-基， 苯并哇—4-基，咪唑并[2,l-b]-噻唑-5-基，6-曱基-咪唑并[2，l-b]-噻 哇-5-基，6-氯-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-基，3-曱基-咪唑并[2,l-b]-噻唑 -2-基，3，5-二曱基-咪唑并[2,1-b]-噻唑-6-基和3-曱基-咪唑并[2,l-b] 蓬唑-5-基的基团。
xxv) 冲艮据实施例i)至viii)和x)至xxi)任意一项的氮杂环丁烷衍 生物的其它实施例，其中，当W代表杂芳基时，所述杂芳基为选自 苯并呋喃-4-基，咪唑并[2,l-b]-噻唑-5-基，6-氯-咪唑并[2,l-b]-噻唑 -5-基，和6-甲基-咪唑并P，l-bp塞唑-S-基(优选苯并吹喃-4_基和6-曱基-咪唑并[2,1-b]-噻唑-5-基；更优选6-甲基-咪唑并P，l-b]-噻唑-5-基)的基团。
xxvi) 才艮据实施例i)至vii), ix)， x)和xii)至xxv^f壬意一项的 氮杂环丁烷衍生物的其它实施例，其中，当W代表杂环基时，所述
杂环基为选自3,4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-5-基，3，4-二氢-2H-苯并 "，4]。秦-8-基，4-曱基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-5-基，4-曱基-3，4-二氬-2H-苯并[1,4]。秦_8_基，3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]，秦-5-基， 4-甲基-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]。秦-5-基，4-曱基-3-氧-3,4-二氢
28-2H-苯并[1，4]。秦-8-基，2,3-二氬-苯并呋喃-7-基，苯并二氢吡喃-8-基，苯并二氢吡喃-5-基和2H-色烯-5-基的基团。
xxvii) 才艮才居实施例i)至vii), ix), x)和xii)至xxv)4壬意一项的 氮杂环丁烷衍生物的其它实施例，其中，当W代表杂环基时，所述 杂环基为选自3，4-二氢-211-苯并[1，4] 嗪-5-基，4-曱基-3，4-二氢-211-苯并[1,4]。秦-8-基，3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]，秦-5-基，4-曱基 -3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-8-基，苯并二氢吡喃-8-基，苯并二 氢吡喃-5-基和2H-色烯-5-基(特别是3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-5-基，4-曱基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-8-基，3-氧-3,4-二氢-2H-苯并 [1，4]。秦-5-基以及4-甲基-3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-8-基)的 基团。
xxviii) 才艮据实施例i)的式(I)的氮杂环丁烷衍生物的范例选自 如下组合
苯并呋喃-4-羧酸[l-(联苯基-2-談基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2S)-苯并呋喃-4-羧酸[l-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰
胺；
苯并呋喃-4-羧酸[l-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-
酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-三氟曱氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基 曱基]-酰胺；
29(25>苯并呋喃-4-羧酸[l-(2-曱氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱 基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{1-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-p-曱苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
6-曱基-咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2,l-6]p塞唑-5-羧酸{l-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2， 1 -6]噻唑-5-羧酸{ 1 -[5-(4-三氟甲基-苯基)-2_甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
6-曱基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噻唑 _4—羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸[1 -(3 -三氟曱基-苯并yl)-氮杂环丁烷-2-基甲
基]-酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(3，,4，-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
301 (25>苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环 丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25)-6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3,4-二曱基-笨基)-2-甲 基—噻唑—4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(25>6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑 _4—羰基)_氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
曱基-咪唑并[2， 1 -b]噻唑-5-羧酸[1 -(3 ，,4，-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(25)-6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-氨基-5-m-曱苯基-噻唑 _4—羰基)_氮杂环丁烷_2-基甲基]-酰胺；
(25)-6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(25>6-氯-咪唑并[2，1-13]噻唑-5-羧酸[1-(2-氨基-5-111-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基 曱基]-酰胺；
6-曱基—咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻 唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2， 14]噻唑-5 -羧酸{1 - [5 -(3 -甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑 _4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
316-曱基-咪唑并[2，1-1 ]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸(l-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪峻并[2， 1 -b 塞峻-5-羧酸{1 -[5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-曱基-咪唑并[2， 1 -b]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(3,5-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-曱基-噻 唑—4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸{l-[5-(4-氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-噻唑 _4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
6-氯-咪唑并[2， 14]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂 环丁烷-2-基曱基]-酰胺；2H-色烯-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-甲苯基-瘗唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
苯并唑-4-羧酸[l-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基曱基]-酰胺；
苯并呋喃-3-羧酸[l-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂 环丁烷-2 -基甲基]-酰胺；
3,5-二曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸[l-(2-曱基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-8-羧酸[1-(2-曱基-5-m-曱苯 基—噻唑_4_羰基)_氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
咪唑并[2,1 -b]噻唑巧-羧酸[1 -(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂 环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基曱基]-酰胺；
333-曱基-咪唑并[2，1-13]噻唑-5-羧酸[1-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
3,5-二曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
6-氯-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，,4，-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
6-三氟曱基-咪唑并[2，1-13]噻唑-5-羧酸[1-(2-曱基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
6-曱基-咪唑并[2,14]瘗唑-5-羧酸[1 -(2-曱基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3,4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-5-羧酸[1-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3- 甲基-咪唑并[2,l-b]蓬唑-2-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
4— 曱基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-8-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基画噻 唑—4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
3-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-2-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
34苯并二氩吡喃-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基曱基]-酰胺；
苯并二氢吡喃-8-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
2- 甲基-咪唑并[2，1-13]噻唑-5-羧酸[1-(3，,4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
6一曱基-咪唑并[2,1 -b]噻唑-5_羧酸{1 -[5-(2,4-二曱基-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
3- 甲基-咪唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
2-曱基-苯并唑-4-羧酸[1-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂 环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
3,6-二曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，,4，-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基卜酰胺；以及
(25>苯并呋喃-4-羧酸[1 -(萘-1 -磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺.
xxix) 在另一实施方式中，根据实施例i)的式(I)的化合物的范 例选自如下组合(2尺)-苯并呋喃-4-羧酸[l-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰
胺；
(25)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰 胺；
(27 )-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-
酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-
酰胺；
(2i )-6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸U-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(25)-6-甲基-咪唑并[2，1-1 ]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基_噻唑 —4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2尺)-苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂 环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环 丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(2i )-6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-p-曱苯基-p塞唑 -4_羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(25>6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-p-甲苯基-遙唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
36(25>苯并呋喃-4-羧酸[l-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰
胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸[l-(2-三氟曱氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基 甲基]-酰胺；
(21$>苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-
酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸[l-(2-曱氧基-苯并yl)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2i )-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 _4—羰基)—氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2》-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑 _4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2W)-6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻 唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(25)-6-曱基-咪唑并[2,1 -6]噻唑-5-羧酸{ 1 -[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑 _4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(270-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸(l-[2-甲基-5-(4-三氟曱基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(25>6-甲基-咪唑并[2,1 -b]噻唑-5-羧酸{1 -[2-甲基-5-(4-三氟曱基-苯 基)_噻唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
37(27 )-6-曱基-咪唑并[2，1-1^]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-漆唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(25)-6-甲基-咪唑并[2， 1 -1 ]噻唑-5-羧酸{ 1 -[5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(3-三氟曱基-苯曱酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱 基]-酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基曱基]-酰胺；
(25>苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环 丁烷-2-基曱基卜酰胺；
(25>6-甲基-咪唑并[2， 1 -1 ]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(3,4-二甲基-苯基)-2-曱 基-p塞唑—4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25)-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25)-6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2S)-6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-氨基-5-m-曱苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2 -基甲基]-酰胺；
(25>6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺;.(25)-6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-氨基-5-m-甲苯基-p塞唑-4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2i )-苯并呋喃-4-羧酸[l-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[l-(3，,4，-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷 -2-基曱基]-酰胺；
(2尺)-6-甲基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-羧酸(l-[5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱 基_口塞唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25)-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸U-[5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱 基一遙峻_4_叛基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(2/0-6-甲基-咪唑并[2， 1 -1>]噻唑-5-羧酸{ 1 -[5-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基 一噻唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25)-6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-蓬唑_4-羰基] -氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(2/0-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸0-[5-(3-氯-苯基)-2-曱基-噻 唑—4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25>6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑 —4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(2i )-6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸(l-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯 基)-蓬唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
39(25>6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸U-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(2A)-6-甲基-咪唑并[2,1 -b]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(4-曱氧基-苯基)-2-曱基 _噻唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(25>6-曱基-咪唾并[2,1七]噻唑-5-羧酸{ 1 -[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-。塞唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(2W)-6-曱基-咪唑并[2,1-1 ]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，5-二氟-苯基)-2-曱基-蓬哇—4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25>6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑—4_羰基]-氮杂环丁烷—2-基甲基}-酰胺；
(2W)-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸U-[5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-曱基 _噻唑一4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25>6-甲基-咪唑并[2,1 -b]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-曱基 一噻唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2W)-6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(4-氯-苯基)-2-曱基-噻 唑—4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(25)-6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸U-[5-(4-氯-苯基)-2-曱基-噻唑 _4_羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2i )-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-口塞唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
40(25>6-甲基-咪唑并[2,1-13]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-噻唑—4_羰基]_氮杂环丁烷_2-基曱基}-酰胺；
(2W)-6-氯-咪唑并[2,1 -b]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(3,4-二甲基-苯基)-2-甲基-逸哇—4一叛基]_氛杂环丁烷_2-基甲基} _酰胺；
(25>6-氯-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸{l-[5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑_4_羰基]_氮杂环丁烷_2-基曱基}-酰胺；
(2W)-6-氯-。米唑并[2,l-b]p塞唑-5-狻酸[l-(2-曱基-5-m-甲苯基-p塞唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2Q-6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)- 氮杂 环 丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-2-曱基-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-曱基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25>2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[1 -(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-2H-色烯-5-羧酸[1 -(2-曱基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基甲基]-酰胺；
(25>2H-色烯-5 -羧酸[1 -(2-曱基-5 -m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-苯并哇-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；(2S)-苯并唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2尺)-苯并呋喃-3-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25>苯并呋喃-3-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2i )-2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25>2-甲基-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2/0-3,5-二甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻 唑_4_羰基)_氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25)-3,5-二曱基-咪唑并[2,1七]噻唑-6-羧酸[1 -(2-曱基-5-m-曱苯基-噻 唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑 _4_羰基)_氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(25)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2i )-5-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑 —4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
42(25)-5-甲基-咪唑并[2，l-b]p塞唑-6-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-p塞唑 —4_羰基)_氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2/ )-4-甲基-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1，4]。秦-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑—4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25>4-甲基-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-8-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑—4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2W)-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-曱基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25)-咪唑并[2,1-1)]噻唑-5-羧酸[1-(2-曱基-5-111-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷—2-基曱基]-酰胺；
(2W)-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(25>咪唑并[2,14]噻唑-5-羧酸[1 -(3 ，，4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂 环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2T )-3-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25>3-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-3,5-二曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-羧酸[1-(3，,4，-二曱基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
43(25)-3，5-二曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-6-氯-咪唑并[2,l-b]瘗唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25)-6-氯-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(25>6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2尺)-6-三氟甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻 唑—4_羰基)—氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25>6-三氟曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-P塞唑_4_羰基)- 氮 杂 环 丁 烷—2-基曱基]-酰胺；
(27 )-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-3,4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-5-羧酸[l-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；(25)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-5-羧酸[1-(2-氨基-5-111-曱苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(270-3-甲基-咪唑并[2,l-b]p羞唑-2-羧酸[l-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
甲基-咪唑并[2， 1-1)]噻唑-2-羧酸[1-(3 ，,4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(27 )-4-曱基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-8-羧酸[1-(2-曱基-5-m-曱苯 基-。塞哇-4-羰基> 氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2lS>4-甲基-3,4-二氪-2H-苯并[1，4]。秦-8-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯 基_噻唑_4—羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(27 )-3-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-2-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-p塞唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(25>3-曱基-咪唑并[2,1-1 ]噻唑-2-羧酸[1-(2-曱基-5-m-甲苯基-p塞哇 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2i )-苯并二氢吡喃-5-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25)-苯并二氢吡喃-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(270-苯并二氢吡喃-8-羧酸[1-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
45(25>苯并二氢吡喃-8-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2i )-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 噪-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-甲苯基-遙口坐—4-羰基)—氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(25)-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-5-羧酸[1-(2-甲基-5-111-曱苯基-p塞唑-4—羰基)—氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(270-2-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25)-2-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸U-[5-(2,4-二曱基-苯基)-2-曱 基_瘗唑_4—羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；
(25>6-曱基-咪唑并[2， 1 -b]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(2，4-二曱基-苯基)-2-甲 基_瘗唑—4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(2尺)-3-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[1-(2-曱基-5-m-甲苯基』塞唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2 -基曱基]-酰胺；
(25>3-甲基-咪唑并[2,1-15]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-。塞唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2i )-2-曱基-苯并唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
46(25)-2-甲基-苯并唑-4-羧酸[1-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；
(2W)-3，6-二曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(25>3,6-二曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二曱基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；
(2W)-6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻 哇-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；
(25)-6-曱基-咪峻并[2,1 -b]噻唑-5-羧酸(1 -[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑 -4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；以及
(2Q-苯并呋喃-4-羧酸[l-(萘-l-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺.
式(I)的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可 进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。
本发明的另一方面为包含至少一种式(I)的化合物和药学可接-受载体材料的药物组合物。
本发明还涉及通过已知的方式将一种或多种式(I)的活性成分 与载体材料混合以制备包含通式(I)的化合物的药物组合物的方法。
该药物组合物可以本领域^壬意4支术人员熟知的方式(例如参见 Remington, 77 6 5Wewce 尸ra"/ce o/尸/za環afC》 21st Edition (2005) , Part 5 ， "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins])进行生产，其包括将所述的式(I)的 化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗 <介值的物质，连同适用的，无毒的，惰性的，治疗相容性固体或液体载体材冲+以
及才艮据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂(galenical)形式。
本发明还涉及预防或治疗此处所述的疾病或紊乱的方法，其包 括向对象施用药学活性量的式(I)的化合物。
式(I)的化合物可用于制备能够预防或治疗选自以下组合的疾 病的药剂心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神 经症，各类躁狂抑郁症，精神纟晉乱，精神障碍，精神分裂症，紧张
性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人才各群；分裂情感 性疾患；焦虑障碍包括广泛性焦虑症，强迫症，创伤后应激障碍， 恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物 质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障」碍(包 括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍 和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响 应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；不安生物和昼夜节律；与包括神经性 疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠 呼吸暂停；嗜睡症；'隄性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类 特发性失眠和深眠状态；睡眠一觉醒节律障碍，包括时差；所有健 康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理 功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟4屯；运动障碍和肌肉疾病； 肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退 4亍'I"生疾病，包4舌Huntington, Creutzfeld-Jacob, Alzheimer症和Tourette 综合症；月几萎缩侧索石更4匕症，Parkinson病；Cushing综合症；夕卜伤 性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱 骨f革肖疾病；脊骨逄和颅一申经疾病；目艮损害； 一见网月莫病变；癫痫；癫痫 发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症； 偏头痛和头痛；疼痛障)碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的壽文感 性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；
48神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和I I ;关节炎 疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；疼痛有关的感染4o艾滋病毒； 疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛； 一申经痛，骨关节炎；与移'H口 肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代 谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食^1， 口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心， 呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)； 4唐耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症 状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症，肢端肥大症； 嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症，脑胂瘤，腺瘤；良 性前列腺增生症，前列&策癌，子宫内膜，乳&泉癌，结肠癌；各类睾 丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺4几能减 退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和嚢 肺，皮脂爿泉功能紊《U心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急'f生和 充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，力夷岛素 才氐抗；尿潴留；骨质疏+>症；心绞痛；心月几才更死；心律不齐，冠状 动月永疾病，左心室月巴大；击夹血性或出血性中风；各类脑血管疾病， 包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；'l"曼性肾 功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与 一^:食名夂素系统功能紊乱有关的疾病。
式(I)的化合物可用于制备药剂，并适用于预防或治疗选自如下 组合的疾病情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲， 口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴 有如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合4正等疾病的睡眠障 碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠； 异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及4青神和神经紊乱中的所有 痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一^:食名夂系统功能障〕碍的疾
49病。式(I)的化合物特別适用于治疗选自进食和/或饮水失调，各种类 型的睡眠障碍，健康人群以及精神和神经紊乱中的各类认知功能障 」得的疾病或紊《L。
本发明的另一方面为治疗或预防疾病(其与饮食素受体相关， 例如进食失调或睡眠障碍)的方法，其包4舌向患者施用治疗有效量 的式(I)的化合物。
式(I)的化合物可用于制备药剂并特别适用于预防或治疗选自 各类睡眠障碍，压力有关的综合症，精神活性物质的使用和滥用， 健康人群及精神和神经系统紊乱中的认知功能障碍，进食或々大水失 调的疾病或紊《L。
在本发明的另 一优选的实施方式中，式(I)的化合物可用于制备
药剂并特别适合制备用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱的药剂 进食失调，包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食 症(emeto-bulimia)或一申经'l"生厌食症。
病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或 厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高 脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的 节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及 所有其他类型的液体才聂入量过多。
在本发明更进一步优选的实施方式中，式(I)的4b合物可用于制 备药剂并特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱睡眠障碍， 包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠 相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；
50倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关 的失眠症。
失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍;'隻性失眠的间歇治 疗;情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力、悲伤、疼痛或疾 病而少豆期失眠。
失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他 类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强迫症，惊恐发作和各类 恐惧焦虑和回避;精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复被定义为各 类心理或生理成瘾及其相关耐受4生和依赖4生部分。
在本发明的另 一优选的实施方式中，式(I)的化合物可用于制备 药剂并特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊^ L:认知功能障 碍，包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生 的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长 期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明的另 一优选的实施方式中，式(I)的化合物可用于制备 药剂并特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊^L: ^"神活'性物质 的使用和滥用，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
本发明另 一 方面是制备式(I)的化合物的方法。本发明的式(I)的 化合物可根据下文的线路图所概述的反应的一般顺序进行制备，其 中X, R1， R2, R 和R"如式(I)的描述所定义。在下文线^各图中所 用的连接至芳基、苯基或杂芳基的取代基R和R'代表了在上文定义 中对相应基团所指定的相应取代基。所用的其它缩写词在实验部分 定义。在部分示例中，一^:基团X， R1, R2， 113和114可能不适用
51于下文线路图所示的装配，因而需要使用保护基团(PG)。保护基团
的4吏用已为本々页i或公杀口 (伤H口， 参见"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene, P.G.M Wuts, Wiley-Interscience， 1999)。 为了进行该讨论，我们假定在需要时存在该种保护基团。所得的化 合物也可通过已知的方式一皮转化为其药学可4妄受的盐。
式(I)的化合物可通过将市场可得的2-(N-Boc-氨曱基)氮杂环丁 烷(l)与相应的羧酸布亍生物R1-C02H在偶合剂(例如PyBOP)的存 在下形成酰胺中间体(2)后制备得到，其中X代表C(O)。替代性地， 与相应的市场化磺酰基氯R^-SCbCl在碱性反应条件下偶合可得到 相应的磺酰胺中间体(2),其中X代表S02。如线路图l所示，所得 的中间体(2)通过在酸性条件(例如TFA)下被脱去Boc保护基团， 随后与相应的羧酸R2-C02H形成酰胺后被转化为式(I)的化合物。
o
H
=0
R1C02H / R1S02CI
O
NH
(1)
N
H
、X—R1 (2)
;0
1) H+
2) R2C02H
O
-N
H
X—R1
(I)
^#錄/ .式(I)的化合物的合成
替代性地，式(I)的化合物，特别是氮杂环丁烷部分具有(s)-构
型的式(I)的化合物可由路线2中所示的市场可得的外消旋或对映纯 的(25)-l-Boc-氮杂环丁烷-2-羧酸(3)起始制备得到。
52j移錄2:式(I)的化合物的替代性合成
将(3)酯化后以含于MeOH的氨处理，可得到伯酰胺(4)。通过 与含于THF的BH3反应还原，然后与相应的羧酸R2-C02H在偶合 剂(例如TBTU)的存在下偶合后得到酰胺中间体(5)。随后在酸性 条件下脱去Boc保护基团，并与相应的羧酸衍生物R^COzH在偶合 剂(例如TBTU)的存在下、或是与相应的石黄酰基氯RLS02C1在石成 (例如DIEA)的存在下偶合，提供路线2所示的式(I)的目标化合物。
羧酸RLCOOH的制备
羧酸衍生物rLCOOH (其中W代表5-苯基-噻唑-4-基)已有
销售或可参照^各线3合成。
Cl、
O
Cl〇
、0
Cl (5)
S
R'^NH
COOH
53潜錄3:羧酸R匕COOH的合成，其中W代表5-苯基』塞唑-4-基衍生物通过将曱基二氯乙S菱酯(6)与市场可得的苯曱醛衍生物在碱(例 如含于如THF等质子惰性4及性溶剂的KOfBu)的存在下于室温下 反应可得到3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物(7) (Hamamoto H.等人 Tetrahedron勿画勿2000, 11， 4485-4497)。结构(7)的化合物可 通过与市场可得的石危酰胺或石危脲R'-C(S)-NH2在室温下于MeCN等 溶剂中反应转化得到噻唑_4_羧酸酯衍生物(8) (US3282927)。 5-苯基-口塞唑_4-羧酸酯々亍生物(R'为-NH2)可通过Sandmeyer反应转4匕为化 合物(8)(R'为溴)。通过本领域已知的方法(例如在MeOH等溶剂中 以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的5-苯基-噻唑-4画 羧酸书f生物(9)。相应的苯曱醛已经市场化或为本领域7>知。式 R'-C(S)-NH2的硫酰胺(其中R'代表(CM)烷基)已经市场化，或者 一务代性地，可由市场可得的羧酰胺与丄awe^o"试剂合成。羧酸衍生物R、COOH (其中R/代表4-苯基-噻唑-5-基)已经市场7化或可参照^各线4合成。oR (12) R (13) ^路錄A 羧酸RLCOOH的合成，其中R1代表4-苯基-噻唑-5-基衍生物通过将市场可得的3-氧-丙酸酯衍生物(10)与S02Cl2在CHC13 等溶剂中回流可得到相应的2-氯-3-氧-丙酸酯衍生物(11)。结构(ll) 的化合物可通过在回流温度下于THF等溶剂中在NaHC03等碱的 存在下与市场可得的石克酰胺R'-C(S)-NH2反应转化为p塞唑-S-羧酸酯s.H:nos.54衍生物(12)。通过本领域已知的方法(例如在乙醇等溶剂中以KOH 等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的4-苯基-噻唑-5-羧酸衍生 物(13)。羧酸衍生物R^COOH (其中R1代表2-曱基-5-苯基-噁唑-4-基)已经市场可得或可参照;咯线5合成。(16) (17) (18)路錄5:羧酸R、COOH的合成，其中R1代表2-曱基-5-苯基-噁哇-4-基4汁生物通过将市场可得的3-氧-丙酸酯衍生物(14)与亚硝酸钠水溶液 在;水醋酸等酸的存在下反应可4寻到相应的將书f生物(15)。 2-乙酰胺 _3-氧-丙酸酯衍生物(16)可由结构(15)的化合物采用醋酸酐在水醋酸 等酸以及催化量的氯化汞等金属氯化物和锌粉的存在下合成得到。 在脱水条件下(例如含于氯仿的亚石危酰氯)可实现相应2-曱基-5-苯基-噁，，坐-4羧酸酯衍生物(17)的环化。通过本领域已知的方法(例 如在乙醇/水等溶剂混合物中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可 得到相应的2-甲基-5-苯基-噁唑-4羧酸衍生物(18)。羧酸衍生物W-COOH (其中R1代表联苯-2-基衍生物)市场可4寻或可参照^各线6合成。(20)路嫂6:羧酸R^-COOH的合成，其中R1代表联苯-2-基衍生物市场可得的(2-羧基苯基)-硼酸衍生物(19)或其酯与市场可得的 苯基-溴化物或苯基-石典化物在如Pd(PPh3)4等催化剂和如Na2C03等 石成的存在下在如甲苯、二噁烷、THF等溶液中加热反应后(如有需 要，通过本领域公知的方法对该酯进行皂化后)得到相应的联苯基 -2-羧酸衍生物(20)。替代性地，市场可得的2-溴-或2-碘-苯甲酸或 其酯与市场可得的苯基苯酸书于生物采用前述条件反应可得到相应 的联苯基-2-羧酸衍生物(20)。羧酸R2-COOH的合成式R2-COOH的羧酸市场可得，并为本领域7^知(Lit. e.g. WO2001/96302; T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry ofHeterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003 ， Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3)。代表咪唑并[2,l-b]噻唑-羧酸衍生物的羧酸衍生物R2-COOH已 经市场^:，或者可参照^各线7一艮^居文献合成^寻到。路线Ao o、crcis义h2nAnh2-NO(21)、>~NH2Br'O、HCIo(22)NaOHH02C入S(23)路线B-nR(24)RVnRb八s LN(25)Br'0《OBrO、0Rb入S 、 (26)O八"Rb八S(27)NNaOHH02C-NRb八S' (28>一N路线C57^#游7:代表咪唑并[2,l-b]噻唑-羧酸衍生物的羧酸R2-COOH 的合成
路线A: 通过市场可得的2-氯-3-氧-丁酸曱酯与硫脲的反应 可得到氨基-噻唑(21)。其可通过溴二乙基乙醛(可由溴二乙基乙 醛二乙基乙缩醛在酸性条件下原位生成)转化为酯(22)。在以氢氧 化钠等石威皂化后可得到所需的酸(23)(W002/46158)。
路线B: 通过将市场可得的结构(24)的氨基噻唑衍生物与 W-二曱基甲酰胺二甲基缩醛在甲苯等溶剂中反应可得到甲苯曱 脒衍生物(25)。它们可以被乙基溴乙酸酯烷基化得到相应的噻唑溴 化物(26)，后者可被DBU等强碱环化为酯(27)。通过本领域已知的 方法(例如在乙醇/水等溶剂中以NaOH等石咸处理)皂化该酯官能团 可得到相应的咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸衍生物(28)(W095/29922和 US6191124)。
路线C: 将4-乙氧基羰基咪唑并-2-硫醇衍生物(29)和溴-酮 衍生物在EtOH中反应后以POCl3环化得到两种区域异构S旨4汙生物 (30)和(31)的混合物，该混合物可通过FC分离。以NaOH等石威在乙 醇/水等溶剂中皂化可得到所需的咪唑并[2,l-b]噻唑羧酸(32)和(33)
(29)
Br
2) POCI3
o
c、
产 s-
R R
c
R
『N /s {
R R
HVNH
58(US4267339和DE2505068)。4-乙氧基羰基咪唑并-2-碌L醇+'亍生物(29) 已经市场4匕，或者*齐 性;也，可由相应的市场可4寻的n米p坐酮与 丄mve^ow试剂合成得到。替代性地，结构(33)的酸(其中Re代表曱 基、氯或三氟曱基)可分别以溴丙酮，氯乙醛或3-溴-1，1，1-三氟-丙酮烷化和环化结构(24)的化合物，然后用POCVDMF在所得的咪 唑并[2，l-b]噻唑的5号位曱酰化，并才艮据/>知方法将所得的醛氧化 为相应的羧酸后合成得到。优选地，在路线7中，Ra， Rb和RC独 立地代表氪或曱基。
代表3,4-二氬-2//-苯并[1,4]噁。秦基-或3-氧-3，4-二氢-2//-苯并 [1，4]噁。秦基-羧酸衍生物的羧酸衍生物R、COOH已经市场化，或者 可参照路线8和9根据文献合成得到。代表3,4-二氢-2/7-苯并[1，4]噁嗪基-或3-氧-3，4-二氢 -2//-苯并[1，4]噁。秦基-羧酸衍生物的羧酸R2-COOH的合成
以含于MeOH的浓硫酸酯化3-羟基-氨茴酸(34)可得到相应的 乙基酯(35)。通过乙酰氯在K2C03等碱的存在下于DMF等溶剂中 环化得到3-氧-3，4-二氢-2//-苯并[1，4]噁。秦衍生物(36)。结构(36)的化 合物可选地可在K2C03等碱的存在下以曱基碘等烷化剂烷化。以 NaOH等碱在EtOH/水等溶剂中皂化可得到相应的酸(37)或(38)。以 NaBH4在BF3-二乙醚的存在下还原结构(36)的化合物可得到相应的 3,4-二氢-2//-苯并[1,4]。秦衍生物，它可以可选地参照前述方法被烷 基化和/或皂化以冲是供相应的酸(40)或(41 )(Kuroita T.等人，C7zew/ca/ 尸/zar廳固"ca/M/Ww 1996， 44, 4， 756-764)。
<formula>formula see original document page 60</formula>
路錄9:代表3,4-二氢-27/-苯并[1,4] 嗪基-羧酸衍生物的羧酸 R2-COOH的合成
曱基3-硝基水杨酸(42)在钇催化剂的存在下氫化可得到苯胺 书亍生物(43),后者可参照前述方法与氯乙酰氯环^<为酯(44)。以 NaBH4在BFr二乙醚的存在下还原结构(44)的化合物可得到相应的 3,4-二氬J/Z-苯并[1,4]。秦书于生物，它可以可选地参照前述方法^皮烷基化和/或急化以4是供相应的酸(45)或(46)(Kuroita T.等人，C7zew/ca/ 尸/za^wacew"C(3/5w〃en771996, 44， 4, 756-764)。
代表苯并二氢吡喃-羧酸衍生物的羧酸衍生物R2-COOH可才艮据 ^各线IO合成得到。
<formula>formula see original document page 61</formula>^移錄70: 苯并二氢吡喃-羧酸衍生物的合成
将市场可得的3-羟基-苯曱酸甲酯(47)以炔丙基溴在K2C03的 存在下烷基化得到苯醚(48)，其通过在N,N-二乙基笨胺中加热回流 :被环^匕为色烯4汙生物(49)。通过用含于MeOH/水的NaOH处理(49) 急化羧酸酯，所得色烯衍生物(50)在钯催化剂存在下氢化后得到所 需的酸(51)。相应的苯并二氢吡喃-8-羧酸书1"生物可通过用锌在乙酸 中还原市场可得的4-色满酮(52)，随后以n-BuLi邻位金属化中间体苯并二氢恍喃书1"生物(53),并以二氧化碳俘获(trapping)后得到目标 酸(54)。
当式(I)的4匕合物以对映体混合物的形式获4寻时，该对映体可通 过本领域4支术人员已知的方法分离例如，通过非对映的盐并分离， 或者通过Regis Whelk-01(R，R) (lOpm)柱、Daicel ChiralCel OD-H (5-lOiam)柱、Daicel ChiralPak IA (10nm)柱或AD-H (5pm)柱等手性 固定相以HPLC分离。典型的手性HPLC条件为洗脱液A ( EtOH, 存在如NEt3、 二乙胺等)以及洗脱液B(己烷)的等度混合物， 流 速为0.8至150 mL/min。
实验部分
缩写(如此处所用)
aq. 水性的
anh. 无t)C的
Boc 叔丁氧基羰基
Boc20 二^又丁基重》友酸脂
BSA 牛血清白蛋白
CHO 中国仓鼠卵巢
cone. 5农缩的
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳画7画烯
62DIEA 二异丙基乙胺
DMF TV, W-二曱基曱酰胺
DMSO 二甲亚石风
EA 乙酸乙酯
eq 当量
ES 电喷雾
ether 二乙酸
EtOH 乙醇
FC 快速层析
FCS 胎牛血清
FLIPR 荧光成像平板读取器
h 小时
HBSS Hank平4軒盐;容液
HEPES4-(2-羟乙基)-*。秦-1-乙石黄酸
HPLC 高效液相色i普LC 液相色语 M 摩尔
MeCN 乙腈 MeOH 甲醇
min 分钟 MS 质谱 org. 有机的 prep. 制备的
PyBOP (苯并三唑-l基氧基)-三吡咯烷基磷-六氟磷酸酯
RT 室温
sat. 々包禾口的
sec. 仲
tR <呆留时间
tert. 叔
TBTU O-苯并三氮唑-iV,iV,iV',iV'-四曱基脲四氟硼酸酯 TFA 三氟乙酸
64THF
曰氬吹喃
-化学
所有的温度均以。C表示。化合物通过^-NMR表征(300 MHz: Varian Oxford或400 MHz: Bmker Avance ); 4匕学^f立移表示为相3十所 用;容剂的百万分之一；峰多重性S-单峰，d^ 又重峰，t-三重峰； p=五重峰(pentuplet), hex =六重峰(hexet), hept =七重峰，m=多 重峰，br=宽，偶耳关常凄丈以Hz表示)；通过LC-MS表4正(Finnigan Navigator联合HP 1100 二元泵和DAD，柱4.6x50 mm， Zorbax SB-AQ, 5|am， 120 A，使用两种条件:石威性:洗脱液A:MeCN，洗 脱液B:含于水的浓NH3(1.0mL/L), 5%至95% CH3CN; 酸性:洗 脱液A: MeCN,洗脱液B:含于水的TFA(0.4 mL/L), 5%至95% CH3CN)， tR以分钟表示；通过TLC表征(来自Merck的TLC平板， 石圭月交60F2M);或通过熔点表征。化合物通过在石圭力交上柱层析或通过 制备HPLC (柱X-terraRP18, 50x19 mm, 5|xm，梯度10-95% 的MeCN水溶液，含0.5 %曱酸)纯化。
以下实施例阐述了本发明的药理活性化合物的制备，但不限制 本发明的范围。
中间体的合成
A. 1. 2-甲基-噻唑-5-羧酸衍生物的合成
o
R (13)
s
R
4-
o
H
H
o
Ks.
4-
65A.l.l 2-甲基-4-p-曱苯基-瘗唑-5-羧酸的合成
将含于氯仿(3.3 ml)中的4-甲基苯甲酰基醋酸酯(5.52 mmol)和 磺酰氯(5.52mmol)的混合物回流过夜。冷却至室温后，用水洗涤有 机相，以MgS04干燥，并减压浓缩。将粗产品溶解于THF (12.0 ml)， 并添加碌l代乙酰胺(6.75 mmol)和固体NaHC03 (6.07 mmol)。将混合 物加热回流6小时，然后过滤。去除溶剂，并以庚烷/乙酸乙酯为洗 脱系统通过柱层析纯化该粗产物得到2-曱基-4-p-曱苯基-噻唑-5-羧 酸曱酯(2.67 mmol)。
将2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸曱酯(2.67 mmol)和固体KOH (5.35 mmol)溶解于乙醇(1.04 mL)和水(0.26 mL),并加热回流3小时。 冷却后，减压蒸发;容剂，并向残留物添加冰水，然后用己》克洗涤。 用IN HC1水;容液酸4匕水层，通过过滤收集沉淀的晶体，用水洗涤， 然后干燥得到2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸。
LC-MS: tR = 0.83 min;[M+H]+ = 234.02.
A.1.2 2-曱基-4-(4-曱緣-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。 LC-MS: tR = 0.80 min;[M+H]+= 250. A丄3 2-甲基-4-(4-氯-苯基)-瘗喳-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-曱基-4-p-曱苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。 LC-MS: tR = 0.86min;[M+H]+= 252.
66A.1.4 2-甲基-4-(4-氟-苯基)-噢唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-曱基-4-p-曱苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。 LC-MS: tR = 0.81 min;[M+H]+ = 238. A丄5 2-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-瘗喳-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-曱基-4-p-曱苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS: tR = 0.91 min;[M+H]+ = 288. A.1.6 2-曱基-4-(3-甲絲-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。 LC-MS: tR = 0.78 min;[M+H]+ = 250. A.1.7 2-曱基-4-(3-氯-苯基)-瘗唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-曱苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。 LC-MS: tR = 0.85 min;[M+H]+ = 253, A.1.8 2-甲基-4-(3-氟-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-甲苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
67LC匿MS: tR = 0.80 min;[M+H]十=238.
A丄9 2-曱基-4-m-甲苯基-漆唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-曱苯基-p塞唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS: tR = 0.84 min;[M+H]+ = 234 A.1.102-曱基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸的合成
该化合物可参照2-甲基-4-p-曱苯基-噻唑-5-羧酸进行制备。
LC-MS: tR = 0.90min;[M+H]+= 288.
A.22-曱基-哇-4-羧酸矛汴生物的合成
A.2.1 2-乙J^M-3-氧-丙酸甲酯衍生物的合成(一般步骤)
(14) (15)
68将相应3-氧-丙酸甲酯书于生物(4.8 mmol， 1.0叫.)的冰醋酸(1.9 mL);容液冷却至l(TC，在该温度下添加NaN02(5.6 mmol， 1.16叫.) 的水:容液(0.68 mL)。添加完成后(15min )，将该溶液升至室温，并 搅拌2小时。然后将该溶液注入水(10mL)中，凄t分钟后出现结晶。 将悬浮液在冰浴中冷却，过滤收集晶体。用冷水洗涤滤饼数次，然 后在真空下用曱苯-水的共沸物去除水，以得到2-羟基亚胺基-3-氧-丙酸曱酯衍生物，将其溶解于醋酸酐(1.375 mL)和冰醋酸(1.8 mL) 的混合物。向该〉容液添力口醋酸钠(0.296 mmol, 0.06 eq.)和HgCl2 (0.01 mmol， 0.002叫.)。将混合物回流1小时，然后冷却至室温，并过滤。 用醚洗涤该固体，回收有才几滤出液，用水洗涤3次，并用1M K2C03 水溶液洗涤一次。用MgS04干燥有才几层，过滤并浓缩。通过快速层 析纯化该粗产物以得到相应的2-乙酰基氨基-3-氧-丙酸甲酯衍生 物。
2-乙gg-3-氧-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯 参照一般步骤A.2.1由3-氧-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸甲酯制备。 2画乙^^JL^-3-氧-3画m画曱苯基-丙酸曱酯 参照一般步骤A.2.1由3-氧-3-m-甲苯基-丙酸甲酯制备。 2-乙^#^-3-氧-3卞-甲丙酸甲酯 参照一般步骤A.2.1由3-氧-3-p-曱苯基-丙酸甲酯制备。 2-乙1^#^-3-(4-氟-苯基)-3-氧-丙酸曱酯 参照一般步骤A.2.1由3-氧-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯制备。 2-乙g^^-3-(4-甲^-苯基)-3-氧-丙酸甲酯
69参照一般步骤A.2.1由3-氧-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸曱酯制备。
A.2.22-曱基-唑-4-羧酸衍生物的合成( 一般步骤)
将相应的2-乙酰基氨基-3-氧-丙酸甲酯衍生物(0.63 mmol, 1.0 叫,)的氯仿溶液(0.4ml)在冰/NaCl浴中冷却至0°C。向该搅拌中的 ;容液添加SOCl2 (0.88 mmol, 1.4叫.)，并将温度在0。C下维持30分 钟。然后搅拌该溶液并回流一'卜时。再添加0.25叫.的SOCl2，继续 回流该反应混合物一'h时。
用lMaq. K2C03水溶液终止过量的SOCl2。用二乙醚萃取水层 两次。用水洗涤合并的有才几相一次，并用MgS04干燥，过滤并浓缩 得到相应的2-甲基-唑-4-羧酸甲酯衍生物。将相应的衍生物溶液 于乙醇(0.7 ml)和2N aq.NaOH (0.7 mL, 2.5 eq.)的混合物中。将混合 物在室溫下搅拌2小时。
将反应混合物用醚洗涤一次，去除有才几层。然后用浓HCl酸化i 该水层，并用醚萃耳又两次。合并有4几层，用MgS04千燥，并真空浓 缩提供相应的2-曱基-唑-4-羧酸衍生物。
2-甲基-5-m-甲苯基-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧-3-m-曱苯基-丙酸甲
酯制备。
LC-MS: tR = 0.51 min;[M-H]十=216.33. 2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧-3-(3-三氟甲基-苯
基)-丙酸甲酯制备。
70LC-MS: tR = 0.55 min;[M-H]+= 270.24. 2-甲基-5-p-曱苯基-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-氧-3-p-甲苯基-丙酸甲
酯制备。
LC-MS: tR = 0.55 min;[M-H]十=216.34. 5-(4-氟-苯基)-2-甲基-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(4-氟-苯基)-3-氧-丙酸
曱酯制备。
LC-MS: tR = 0.49 min;[M-H]十=220.30. 5-(4-甲#1^-苯基)-2-曱基-唑-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧-
丙酸甲酯制备。
LC-MS:tR = 0.77min;[M+H]+= 234.31. 5-(3-甲,-^^)-2-甲基-哇-4-羧酸
参照一般步骤A.2.2由2-乙酰基氨基-3-(3-曱氧基-苯基)-3-氧-
丙酸曱酯制备。
LC-MS: tR = 0.49 min;[M+H]+ = 232.30.
71A.3. 漆峻-4-羧酸矛汴生物的合成
所需的噻唑-4-羧酸衍生物的合成与下文相应实例 一 同描述。实例的合成
实例1: (2及5)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-^、)-氮杂环丁烷-2-基曱基-酰胺
a) (2及5)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基卜氨基曱酸叔丁 酯的合成
向含于干DMF (0.5 mL)的2-联苯基羧酸(107 mg)、 PyBOP (280 mg)、 DIEA (0.215 mL)的混合物添加2-(N-Boc-氨甲基)氮杂环丁烷 (100 mg)的干DMF溶液(0.5 mL)。将所得的反应混合物在室温下搅 拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。再用EA萃取该 水相一次，干燥合并的有机萃取物(MgS04)，过滤并浓缩得到浅棕 色油状的^L产物。
FC (EA)得到l卯mg (71%)浅黄色油状的标题化合物。
LC-MS: rt = 0.99 min, 367 [M+H]+,
b) (2/ 5>(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-联苯基-2-基-甲酮的合成
向冷(5 °C)的 (2/ 6>[ 1 -(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱 基]-氨基甲酸^又丁酯(140 mg)的干DCM〉容液(3.5 mL)逐滴添加TFA (0.15 mL)。将反应混合物室温搅拌20小时。
以DCM稀释该反应混合物，用々包和NaHC03溶液石咸4b 。用DCM 萃取水相，千燥有机萃取物(MgS04),过滤并浓缩得到浅棕色油状 粗品(100mg， 98%),其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。
LC-MS: rt = 0.71 min, 267 [M+H]+.
73c) (2及5)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱 基卜酰胺的合成；
向含于干DMF(0.5 mL)的苯并吹喃-4-羧酸(Eissenstat M.A.等 人，《/ C77e附.1995,38， 16,3094-3105 (61 mg)、 PyBOP (196 mg)、 DIEA (0.15 mL)的混合物添加(2尺5)-(2-氨曱基-氮杂环丁烷-l-基)-联 苯基-2-基-甲酮(100mg)的干DMF溶液(O.5 mL)。将所得的反应混 合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。 再用EA萃取该水相一次，干燥合并的有才几萃耳又物(MgS04)，过滤 并浓缩得到浅椋色油状的粗产物。
FC (EA)得到140 mg (71%)浅黄色油状的标题化合物。
LC-MS: rt = 0.99 min， 411 [M+H]+.
实例2: (2及^-苯并呋喃_4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷 -2-基曱基]-i^
a) (2及5)-[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基-#^曱酸叔 丁酯的合成
向冷(5。C)的 2-(N-Boc-氨曱基)氮杂环丁烷(200 mg)、 DIEA (0.375 mL)的千DMF (2 mL)溶液分糸匕添加耳关苯基-2-石黄酰基氯(272 mg)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混 合物，用水洗涤。干燥合并的有才几萃取物(MgS04),过滤并浓缩得 到浅棕色油状的粗产物(295 mg， 68%),该产物可不经纯化用于下 一步骤。
LC-MS: rt = 1.05 min， 403 [M+H]+.b) (2及^-[1-(联苯基-2-磺絲_)-氮杂环丁烷-2-基-甲胺的合成
向冷(5。C)的 (2^SHl-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-氨基曱酸分又丁酉旨(295 mg)的干DCM溶液(7.5 mL)逐滴添加TFA (0.281 mL)。将反应混合物室温搅拌20小时。
以DCM稀释该反应混合物，用々包和NaHC03溶液石咸化。用DCM 萃取水相，干燥合并的有机萃取物(MgS04)，过滤并浓缩得到浅棕 色油状净1产物(218 mg， 98%)，其可不经进一步纯4匕直4妄用于下一步骤。
LC-MS: rt = 0.72 min, 303 [M+H]+.
c) (2及5>苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺歸+氮杂环丁烷-2-基甲 基]-酰胺的合成
向含于干DMF(1.5 mL)的苯并吹喃-4-羧酸(Eissenstat M.A.等 人，她d C/z簡.1995， 38， 16, 3094-3105 (63.3 mg)、 PyBOP (203 mg)、 DIEA (0.116 mL)的混合物添加(2i^S)-[l-(联苯基-2-磺酰基)-氮 杂环丁烷-2-基]-甲胺(118 mg)的干DMF溶液(0.5 mL)。将所得的反 应混合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗 涤。再用EA萃取该水相一次，干燥合并的有机萃取物(MgS04), 过滤并浓缩得到浅棕色油状的粗产物。
FC (EA)得到118 mg (67%)浅黄色油状的标题化合物。
LC-MS: rt = 1.04 min, 447 [M+H]+,
75实例3: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，l-b噻唑-5-羧酸U誦[5-(4画氟國苯 基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-^^
a) 3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯的合成(一般步骤)
向冷(-60。C)的搅拌中的叔丁酸钟(27.77g)的干THF(300 mL)悬 浮液在30分钟内逐滴添加4-氟苯甲醛(31.03 g)、曱基二氯乙酸酯 (35.74 g)的干THF溶液(75 mL)。将反应混合物在-60。C下搅拌3小 时，并升至室温过夜。然后将该反应混合物真空浓缩，将残留物溶 解于DCM (300 mL)并用冷水洗涤。用DCM (150 mL)萃取水相两 次。以冷水洗涤合并的有机相萃取物，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩 得到油状粗品。将粗产物以40 cm Vigreux柱蒸馏得到32.58 g (50%) 的标题化合物(bp = 86°C/ 2.5x 10" mbar)。
化NMR(CDCl3): 5 = 3.84(s, 3H);6.16 (s， 1H);7.08 (m， 2H);7.41 (m, 2H).
b) 5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯的合成(一般步骤)
向干MeOH (200 mL)中的石克代乙酰胺(9.02 g)回流溶液在10 分钟内逐滴添加3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯(31.30 g)的千 MeOH溶液(50mL)。然后将反应混合物回流搅拌1小时。冷却至室 温后，真空浓缩该反应混合物，并以DCM (500 mL)和EA (150 mL) 稀释该残留物。用冷水(l00 mL)、々包和NaHC03溶液(l00 mL)洗涤 该溶液。再次用々包和NaHC03溶液(100 mL)、水(2 x 50 mL)洗涤该 有机相，干燥(Na2S04),过滤并浓缩得到油状粗品。
FC(EA/石油醚30〃5to 1/2)得到17.71 g (58°/。)的标题化合物。'H画NMR (CDC13): 5 = 2.75 (s, 3H);3.84 (s, 3H);7.10 (m, 2H);7.47 (m, 2H).
c) 5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成(一般步骤)
向含于THF (60 mL)和MeOH (20 mL)的混合物的5-(4-氟画苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯(15 g)溶液添加氢氧化钠(2.63 g)的水溶 液(60 mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后真空浓缩反 应混合物，将残留物溶解于水(100 mL)，并再次真空浓缩。将残留 物溶解于水(250 mL)，用冰浴冷却至0°C。然后添加浓HC1 (37%)(7.72 g)的水溶液(7.72g)，并在O'C下搅拌15分钟。滤走所得的沉淀，用 水洗涤，并以高真空泵干燥得到白色固体状的标题化合物(13.16 g， 93%)。
iH-NMR (DMSO-d6): 5 = 2.67 (s， 3H); 7.27 (m， 2H); 7.53 (m, 2H);12.89 (br.s， 1H).
d) (2及5)-{1画[5-(4画氟-苯基)-2-曱基-噻喳-4画^^画氮杂环丁烷画2-基甲 基}#^曱^^又丁酯的合成
该化合物参照(2^5>[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-
羧酸耳又代联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 0.95 min， 406 [M+H]+.
77e) (2及5)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-l-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑 一4-基j-甲酮的合成
该化合物参照(ZR5)-(2-氨曱基-氮杂环丁烷-1-基)-联苯基-2-基-
甲酮进4亍合成
LC-MS: rt = 0.70 min, 306 [M+H]+.
f) (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，l-b噻唑-5-羧酸U-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基卜氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
向含于干DMF (0.15 mL)的6-甲基咪唑并[2,l-6][l，3]，塞唑-5-羧 酸(Acros Organics)(15 mg)、 PyBOP (42.7 mg)、 DIEA (0.035 mL)的混 合物添加(2^5>(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-，塞唑—4-基]-甲酮(25 mg)的干DMF溶液(0.1 mL)。将所得的反应混 合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。 再用EA萃取该水相一次，干燥合并的有机萃取物(MgS04)，过滤 并浓缩得到浅棕色油状的粗产物。
FC (EA至DCM/ MeOH: 9/1)得到浅棕色固体状的标题化合物 22 mg, (57%)。
LC-MS: rt = 0.81 min， 470 [M+H]+.
实例4: (2及5)-苯并呋喃画4-羧酸{1-[5醫(4画氟-苯基)陽2-甲基画噢唑-4-^&]-氮杂环丁烷-2-基曱基}- ^
向含于干DMF (0.15 mL)的苯并^^喃-4-羧酸(11 mg)、 PyBOP (35 mg)、 DIEA (0.030 mL)的混合物添加(27 6>(2-氨曱基-氮杂环丁 烷-l-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-曱酮(20 mg)的干DMF
78溶液(0.1 mL)。将所得的反应混合物在室温下搅拌20小时。用EA -希释该反应混合物，用水洗涤。再用EA萃取该水相一次，干燥合 并的有机萃取物(MgS04)，过滤并浓缩得到浅椋色油状的粗产物。
FC (EA至DCM/ MeOH: 98/2)得到白色固体状的标题化合物23 mg, (78%)。
LC-MS: rt = 0.94 min， 450 [M+H]+.
实例5: (2及5>6-甲基-咪唑并2，1-1>噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-尸-甲 苯基-噻唑-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-i^
a) 3-氯-2-氧-3卞-曱苯基-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以4-曱基苯曱醛取代4-氟苯曱醛。
iH画NMR (CDC13): S = 2.35 (s, 3H);3,83 (s， 3H);6.13 (s， 1H);7.21 (d, 2H);7.28 (d, 2H).
b) 2-曱基-5卞-曱苯基-噻唑-4-羧酸曱酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合成。
NMR(CDCb): 5 = 2.40(s, 3H);3.07 (s, 3H);3.91 (s, 3H);7.27 (d, 2H);7.39 (d, 2H).
c) 2-曱基-5卞-甲苯基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。
79'H画NMR(DMSO画d6):5二2.32(s， 3H); 2.64 (s, 3H); 7.22 (d, 2H);7.33 (d, 2H).
d) (2及5)-[1-(2-甲基-5-/;-甲苯基-噻唑-4-羰基-氮杂环丁烷-2-基曱 基-氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照(27 5> [ 1 -(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以2-曱基-5卞-曱苯基-p塞唑-4-歡酸取 代联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 0.99 min, 402 [M+H]+.
e) (2/ 5>(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-(2-甲基-5-p-甲苯基-噻唑-4-基]-甲酮的合成
该化合物可参照(2i ^S)-(2-氨曱基-氮杂环丁烷-l-基H5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-瘗峻-4-基]-甲酮进行合成。
LC-MS: rt = 0.71 min， 302 [M+H]+,
f) (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，1-1)]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-/ -甲苯基-噻唑-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基甲基I-酰胺的合成
向含于千DMF (0.15 mL)的6-甲基。米唑并[2，1-6][1,3"塞唑-5-羧 酸(12 mg)、 PyBOP (34.5 mg)、 DIEA (0.030 mL)的混合物添加 (2/ 5>(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1 -基)-(2-甲基-5-p-曱苯基-噻唑-4-基]-曱酉同(20 mg)的干DMF溶液(0.1 mL)。将所得的反应混合物在室 温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。再用EA 萃耳又该水相一次，千燥合并的有一几萃取物(MgS04),过滤并浓缩得 到浅棕色油状的粗产物。
80FC (EA至DCM/ MeOH: 9/1)得到浅棕色固体状的标题化合物21 mg, (67%)。
LC-MS: rt = 0.84 min， 466 [M+H]+.
中间体(25)-苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基曱基)-酰胺盐酸化物的合成
a) (25)-氨甲^t^-氮杂环丁烷-l-羧酸叔丁酯的合成
将含于干MeOH (200 mL)的l-Boc-L-氮杂环丁烷-2-羧酸(10g)、浓H2S04(1 mL)的混合物在室温下搅拌2小时。然后真空浓缩该反应混合物，以EA稀释该残留物，以々包和NaHC03溶液石咸化。用水洗涤有4几萃耳又物，干燥(MgS04)，过滤并浓缩得到黄色油状的粗品曱酯(llg, 102%)。将粗品酯溶解于干MeOH (200 mL)中，并以含于MeOH (100 mL)的7M氨溶液处理。将所得的白色悬浮液在室温下搅拌72小时，并过滤。真空浓缩滤出液得到白色固体状的标题化合物(8.5g, 92%)。
iH画NMR(CDCl3): 5= 1.44(s， 9H); 2.46 (m, 2H); 3.88 (m,2H);4.63 (m, 1H).
b) (25>氨甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向冷(0。C)的(25>氨甲酰基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8 g)的干THF溶液(200 mL)逐滴添加含于THF的1M BH3溶液(160 mL)。将反应混合物在室温下和氮气下搅拌20小时，并冷却至0。C。然后小心添加1M HC1纟容液(200 mL)和盐水，并以EA (3X)萃取该混合物。用2M NaOH溶液(pH 10)石咸化水相，以EA (3X)萃耳又。以盐水洗涤合并的有机相萃取物，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩得到浅黄色油状的标题化合物(1.9 g, 25%)。
'H-NMR(CDCl3):^1.42(s, 9H); 1.93-2.17 (m, 2H); 2.91(m, 2H);3.80 (m， 2H);4.21 (m， 1H).
c) (25>{[(苯并呋喃-4-羰基)-氨基-甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向含于干DMF (6 mL)的苯并呋喃-4-羧酸(548.5 mg)、 TBTU(1.41 g)、DIEA(1.73 011^)的溶液逐滴添加(25)-氨曱基-氮杂环丁烷-1-歡酸井又丁酯(630 mg)的干DMF溶液(2 mL)。—寻反应混合物氮气下搅拌72h。以EA稀释该反应混合物，用水洗涤，并再次以EA萃耳又该水相两次。以盐7K洗涤合并的有才几相萃取物，干燥(Na2S04),过滤并浓缩4寻到油状净且品。
FC (EA/ n-庚烷1A)得到白色固体状的标题化合物336 mg,(30%)。
LC-MS: rt = 0.95 min， 331 [M+H]+.
d) (25)-苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基曱基)-酰胺盐酸化物的合成
向(25)-{[(苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(170 mg)的2-丙醇溶液(4 mL)添加含于2-丙醇(2 mL)的5-6 MHC1。将所得的反应混合物在室温下和氮气下搅拌20小时，真空浓缩得到120 mg (85%)的油^)犬才示题4匕合物。
LC-MS: rt = 0,95 min, 331 [M+H]+,
82实例6: (25)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
将含于千DMF (0.1 mL)的联苯基-2-羧酸(8.5 mg)、 TBTU (21mg)、 DIEA (0.015 mL)、 (25>苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物(10 mg)的混合物在室温下和氮气下搅拌20小时。以EA稀释该反应混合物，用水洗涤，并再次以EA萃耳又该水相两次。以盐水洗涤合并的有才几相萃取物，干燥(Na2S04),过滤并浓缩^寻到油状4且品。
FC (EA/ n-庚烷1/1)得到白色固体状的标题化合物14 mg，(82%)。
LC隱MS: rt = 0.98 min， 411 [M+H]+,
实例7: (25)-苯并呋喃-4-羧酸[l-(2-三氟甲^^-^^i^)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺
向冷(5。C)的 (25>苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基曱基)-酰胺盐酸化物(10 mg)、 DIEA (0.015 mL)的干DMF (0.1 mL)溶液分批添力口 2-三氟甲氧基苯石黄酰基氯(11.2mg)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。将有机萃:f又物干燥(MgS04)过滤并浓缩得到油状粗品。
FC (EA/ n-庚烷1A)得到固体状的标题化合物9 mg (46%)。
LC-MS: rt = 0.87 min, 455 [M+H]+.
83实例8: (25)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺^^)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
向冷(5。C)的 (25>苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基曱基)-酰胺盐酸化物(10 mg)、 DIEA (0.015 mL)的干DMF (0.1 mL)溶液分批添加联苯基-2-磺酰基氯(10.9 mg)。将该反应混合物在室温下搅拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。将有机萃取物干燥(MgS04)过滤并浓缩得到油状粗品。
FC (EA/ n-庚烷1/1)得到固体状的标题化合物8 mg (42%)。
LC-MS: rt = 1.03 min, 447 [M+H]+,
实例9: (25)-苯并呋喃-4-羧酸[l-(2-曱fL^-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-^b^
向冷(5。C)的 (25)-苯并呋喃-4-羧酸-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物 (10 mg)、 DIEA(0.015 mL)的干DMF (0.1 mL)溶液分糸匕添力卩2-曱氧基-苯曱酰基氯(7.35 mg)J寻该反应混合物在室温下4觉拌20小时。用EA稀释该反应混合物，用水洗涤。将有才几萃耳又物千燥(MgS04)过滤并浓缩得到油状粗品。
FC (EA/ n-庚烷1A)得到固体状的标题化合物7.3 mg (46%)。
LC-MS: rt = 0.76 min, 365 [M+H]+.实例10: (2及5)-6-甲基-p米唑并2，l-W逸唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-/ -甲苯基-瘗唑-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基甲基卜,
a) 3-氯-2-氧-3-zw-曱苯基-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成，但以3-曱基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
工H-NMR (CDC13): 5 = 2.36 (s, 3H);3.83 (s, 3H);6.12 (s,1H);7.21 (m， 4H).
b) 2-甲基-5-附-曱苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
^-NMR(CDCl3): 5 = 2.40(s, 3H);2.96 (s， 3H);3.90 (s，3H);7.32 (m， 4H).
c) 2-甲基-5-zw-甲苯基-瘗哇-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2.31 (s， 3H); 2.64 (s， 3H); 7.25 (m,
4H).d) (2及5)-[1-(2-曱基-5-附-曱苯基-噻唑-4-羰基-氮杂环丁烷-2-基曱基-氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照(2^S)-[l-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-氨基曱酸叔丁酯进行合成，但以2-甲基-5-m-甲苯基,塞唑-4-羧酸取代联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 0.99 min, 402 [M+H]+.
e) (2及5)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-(2-甲基-5-附-曱苯基-噻唑-4-基]-甲酮的合成
该化合物可参照(2/ 5>(2-氨曱基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮进行合成。
LC-MS: rt = 0.72 min， 302 [M+H]+.
f) (2及5>6-甲基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸[1-(2-曱基-5-附-甲苯基-噢唑-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-^m的合成
该化合物可参照实例5合成。
LC-MS: rt = 0.84 min， 466 [M+H]+.
实例11: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，l-W遙唑-5-羧酸(l-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基1-氮杂环丁烷-2-基甲基}- ^
a) 3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成，但以3-氟苯甲醛取代4-氟苯甲醛。'H-NMR (CDC13): 5 = 3.95 (s， 3H); 4.44 (s, 1H); 7.13-7.40 (m，
4H).
b) 5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噢峻-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
iH-NMR(CDCl3): 5 = 2.67 (s, 3H); 3.68 (s， 3H); 7.25-7.50 (m,
4H).
c) 5-(3-氟-苯基)-2-甲基-蓬唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。tH-NMR(DMSO画d6):5 = 2.69(s, 3H);7.30-7.59 (m, 4H).
d) (21 5)-{1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照2i 5>[ 1 -(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-氨基曱酸叔丁酯进行合成，但以5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸取代联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 0.97 min, 406 [M+H]+.
e) (2^5>(2-氨曱基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-基]-曱酮的合成
该化合物可参照(2尺5>(2-氨曱基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-曱酮进行合成。LC-MS: rt = 0.69 min, 306 [M+H]+.
1) (2及5>6-曱基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基 -噻唑-4-羰基卜氮杂环丁烷-2-基甲基}-^^
该化合物可参照实例5合成。
LC-MS: rt = 0.83 min, 470 [M+H]+.
实例12: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸U-2-曱基 -5画(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-絲画氮杂环丁烷-2-基甲基}-雌
a) 3-氯-2-氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以4-三氟曱基苯甲醛取代4-氟苯曱醛。
iNMR (CDC13): 5 = 3.93 (s, 3H);4.55 (s, 1H);7.52 (d， 2H);7.66 (d， 2H).
b) 2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-瘗哇-4-羧酸曱酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合成。
tH-雨R(CDCl3): 5 = 2.93 (s， 3H);3,88 (s, 3H);7.64 (d， 2H);7.66 (d, 2H).
c) 2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-瘗唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。'H-NMR (DMSO-d6): 5 = 2.68 (s, 3H); 7.76 (d， 2H); 7.80 (d，
2H).
d) (2及5)-{1-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-^^画氮杂环丁烷 -2-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照(2i ^S)-[ 1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-瘗唑 -4-羧酸取代联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 1.03 min， 456 [M+H]+.
e) (2及5)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯 基)-蓬唑-4-基I -曱酮的合成
该化合物可参照(2i 5)-(2-氨曱基-氮杂环丁烷-l-基)-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮进行合成。
LC-MS: rt = 0.77 min, 356 [M+H]+.
f) (2及5>6-甲基-咪唑并2，l-b噻唑-5-羧酸(l-5-(4-三氟甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-^1^-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该4匕合物可参照实例5合成。
LC画MS: rt = 0.90 min, 520 [M+H]+.实例13: (2及5)-6-曱基-咪唑并2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-瘗喳-4-皿]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a) 3-氯-3-(4-乙基-苯基)-2-氧-丙酸曱酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以4-乙基苯曱醛取代4-氟苯甲醛。
NMR (CDC13): 5 = 1.23 (t, 3H);2.63 (q, 2H);3.83 (s, 3H);6.14 (s, 1H);7.26 (d， 2H);7,30 (d， 2H).
b) 5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
NMR (CDC13): 5 = 1.27 (t， 3H);2.69 (q， 2H);2.89 (s, 3H);3.89 (s, 3H);7.26 (d, 2H);7.41 (d， 2H).
c) 5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-塞唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
'H隱NMR(DMSO-d6): 5 =1.18(1, 3H); 2.48 (q, 2H); 2.64 (s, 3H);7.25 (d， 2H);7.35 (d， 2H).d) (2及5)-{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-蔬基-氮杂环丁烷-2-基 甲基}-#^甲酸叔丁酯的合成
该化合物参照(27 5)-[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱 基]-氨基甲酸叔丁酯进行合成，但以5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-
羧酸取代联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 1.03 min, 416 [M+H]+.
e) (2及5)-(2-氨曱基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-漆 唑—4-基-曱酮的合成
该化合物可参照(27 5)-(2-氨甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-基]-曱酮进行合成。
LC-MS: rt = 0.75 min, 316[M+H]+.
f) (2及5>6-甲基-咪唑并[2，1-1>1噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲 基-蓬唑-4-羰基-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5合成。
LC-MS: rt = 0.88 min， 480 [M+H]+.
实例14: (26>苯并呋喃-4-羧酸[1-(3-三氟甲基-苯曱酰基)-氮杂 环丁烷-2-基甲基]-i^^
该化合物参照实例6进行制备，但使用市场可得的3-三氟曱基苯曱酸。
LC-MS: rt = 0.83 min, 403 [M+H]+.实例15: (25)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-^0-氮杂环丁烷-2-基甲基卜i^
该化合物参照实例6进行制备，但使用市场可得的3，,4，-二曱 基-联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 0.89min， 439 [M+H〗+.
实例16: (25>苯并呋喃-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-^^]-氫杂环丁烷-2-基曱基卜i^
该化合物可参照实例6进行合成，但使用5-(4-氟-苯基)-2-甲基 』塞唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.85 min, 450 [M+H]+.
实例17: (25)-6-甲基-p米唑并[2，l-6]蓉峻-5-羧酸(l-[5-(3，4-二甲 基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-皿-氮杂环丁烷-2-基甲基}-1^
a) 3-氯-3-(3，4-二甲基-^^+2-氧-3-附-甲苯基-丙酸曱酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以3，4-二甲基苯曱醛取代4-氟苯甲醛。
b) 5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-瘗喳-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.96 min, 262 [M+H]+,c) 5-(3,4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.86 min, 248 [M+H〗十.
d) (25>2-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-^1^)-氨基-甲基}-氮杂环 丁烷-l-羧酸叔丁酯的合成
该化合物可参照实例6进行制备，但以市场可得的6-甲基-咪 唑并[2,1-Z)]噻唑-5-羧酸进行(25)-氨曱基-氮杂环丁烷-l-羧酸叔丁酯
的反应。
LC-MS: rt = 0.79 min， 351 [M+H]+,
e) (25)-6-甲基-咪唑并[2，l-6]噻唑-5-^Jac acid(氮杂环丁烷-2-基甲 基)-酰胺盐酸化物的合成
该化合物参照实例6进行制备。
LC画MS: rt = 0,40 min, 251 [M+H]+,
f) (25>6-甲基-咪唑并[2，1-61噻唑_5-羧酸{1-5-(3，4-二甲基-苯^0-2-甲基-蓬唑-4-^^-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物参照实例6进行制备，但使用(25>6-曱基-咪唑并[2,l-6] 瘗唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基曱基)-酰胺盐酸化物和5-(3，4-二曱基 -苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.88 min, 480 [M+H]+.
93实例18: (25)-6-甲基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸1-(2-甲基-5-w-曱苯基-噢唑-4-皿)-氮杂环丁烷-2-基甲基-酰胺
该化合物参照实例6进行制备，但使用(25)-6-曱基-咪唑并[2,1 -6] 噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物和2-曱基-5-m-曱 笨基-瘗唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.88min， 480 [M+H]+.
实例19: (25)-6-甲基-咪峻并[2，1-6]噻唑-5-羧酸[1-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-则+氮杂环丁烷-2-基曱基-^^
该化合物参照实例6进行制备，但使用(35)-6-甲基-咪唑并[2，1-6] 噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺盐酸化物和3，,4，-二曱基-联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 0.91 min, 459 [M+H]+.
实例20: (25>6-甲基-咪唑并[2，l-W噻唑-5-羧酸[l-(2-氨基-5-附-甲苯基-瘙哇-4-^i0-氮杂环丁烷-2-基甲基卜酰胺
a) 2-#^-5-附-甲苯基-噢喳-4-羧酸甲酯的合成
该化合物参照2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羧酸曱酯合成，但以
石克脲取代石l/f义乙酰胺。
LC-MS: rt = 0.78 min， 249 [M+H]+,
b) 2-氨基-5-/ -曱苯基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。
94LC-MS: rt = 0.65 min, 235 [M+H]十.
c) (25)-6-甲基-咪唑并2，l-6]噻唑-5-羧酸[l-(2-J(J^5-附-甲苯基-漆 唑-4-，0-氮杂环丁烷-2-基曱基-酰胺的合成
该化合物参照实例6进行制备，但使用(25>6-曱基-咪唑并[2,1-6] 瘗唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基曱基)-酰胺盐酸化物和2-氨基-5-m-曱 苯基-蓬唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.73 min, 467 [M+H]+,
实例21: (25>6-氯-咪唑并[2，1-6嚷唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-iw-甲 苯基-噻唑-4-，0-氮杂环丁烷-2-基甲基]-i^
a) (25>2-{[(6-氯-咪唑并[2，1-61噻唑-5-^^)-^&]-甲基}-氮杂环丁 烷-l-羧酸叔丁酯的合成
该化合物可参照实例6进4于制备，但以市场可得的6-氯-。米唑 并[2,1-6]嚷唑-5-羧酸进行(25>氨甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的反应。
LC画MS: rt = 0.93 min, 371 [M+H]+.
b) (25>6-氯-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺 盐酸/ft物的合成
该化合物参照实例6进行制备。
LC-MS: rt = 0.55 min, 271 [M+H]+.c) (25)-6-氯-。米唑并[2，1-6漆唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-w-甲苯基-漆哇 -4-，0-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺的合成
该化合物参照实例6进行制备，但使用(25)-6-氯-咪唑并[2，l-Z ] 口塞唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基曱基)-酰胺盐酸化物和2-曱基-5-w-曱 苯基-p塞唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.94 min, 486 [M]十.
实例22: (25)-6-氯-。米唑并[2，1-6噢唑-5-羧酸[1-(2-氨基-5-附-甲 苯基-潘唑-4-j^)-氮杂环丁烷-2-基甲基-i^
该化合物参照实例6进行制备，但使用(25)-6-氯-咪唑并[2,l-6] 口塞唑-5-羧酸(氮杂环丁烷-2-基曱基)-酰胺盐酸化物和2-氨基-5-m-甲 苯基-漆唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.81 min， 487 [M+H]+,
实例23: (2及5)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例1进行制备，但使用3，，4'-二甲基-联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 0.89 min, 439 [M+H]+.
实例24: (2/ 5>6-甲基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)画2画曱基-蓉哇画4-餘1画氮杂环丁烷-2陽基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3,4-二曱基-苯 基)-2-曱基-p塞p坐-4-羧酉臾。
96LC-MS: rt = 0.88 min， 480 [M+H]十.
实例25: (2及5>6-甲基-咪唑并2，1-6噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲^^-苯 基)-2-甲基-瘙哇-4-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a) 3-氯-3-(3-甲#1^-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以3-甲氧基苯曱醛取代4-氟苯甲醛。
b) 5-(3-曱氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.90 min， 263 [M+H]+,
c) 5-(3-甲^-苯基)-2-甲基-瘗唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.80 min, 250 [M+H]+,
d) 6-甲基-咪唑并[2，1-6]噻唑画5-羧酸{1-[5画(3-甲氧基誦苯基)画2-甲基-噻唑-4-^^卜氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基-漆唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.81 min， 482 [M+H]+.
97实例26: (2及5)-6-甲基-咪唑并2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯 基)-2-曱基-噻唑-4-羰基-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺
a) 3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙酸曱酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3-氯苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b) 5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噢峻-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羧酸甲酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.94 min, 268 [M+H]+.
c) 5-(3-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.84 min, 254 CM+H]+.
d) 6-甲基-咪唑并[2，1-6漆唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-曱基-漆唑 -4-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3-氯-苯基)-2-甲基 -p塞唑-4匿羧酸。
LC-MS: rt = 0.84 min, 486 [M+H]+,实例27: (2及5>6-曱基-。米唑并2，1-6漆唑-5-羧酸{1-[2-曱基-5-(3-三 氟甲基-苯基)-噻唑-4-M-氮杂环丁烷-2-基甲基卜酰胺
a) 3-氯-2-氧-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以3-三氟曱基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b) 2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
LC画MS: rt = 0.98 min， 302 [M+H]+.
c) 2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-瘗峻-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.88 min， 288 [M+H]+.
d) 6-曱基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯 基)-瘗哇-4-羰基-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-曱基-5-(3-三氟曱 基-苯基)-噻唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.88 min, 520 [M+H]+.
99实例28: (2及5)-6-甲基-咪唑并2，l-6漆唑-5-羧酸U-[5-(4-甲fl^-苯 基)-2-曱基-噻唑-4-^1^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-@^
a) 3-氯-3-(4-甲#1^-苯基)-2-氧-丙酸曱酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以4-甲氧基苯曱醛耳又代4-氟苯甲醛。
b) 5-(4-甲絲-苯基)-2-甲基-痿喳-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.91 min, 263 [M]+.
c) 5-(4-曱M-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.80 min， 250 [M+H]+,
d) 6-曱基-咪唑并2,1-6噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-^^-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-蓬唑-4-羧酸。
LC画MS: rt = 0.80 min, 482 [M+H]+,
100实例29: (2/^^-6-曱基-。米哇并[2，1-6漆唾-5-羧酸{1-5-(3，5-二氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-^li小氮杂环丁烷-2-基曱基卜^^
a) 3-氯-3-(3.5-二氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以3,5-二氟苯曱醛取代4-氟苯曱醛。
b) 5-(3.5-二氟-苯基)-2-曱基-遝喳-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.92 min, 270 [M]+.
c) 5-(3.5-二氟-苯基)-2-曱基-虔唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.82 min， 256 [M+H]+.
d) (2及5)-6_曱基-咪唑并2,l-b噻唑-5-羧酸{l-5-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-蓬唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.91 min， 488 [M+H]+.实例30: (2及5)画6-甲基画咪唑并[2，1画6]蓬唑画5-羧酸{1-[5画(3-溴-4隱氟-苯基)-2-曱基-漆哇-4-^^-氮杂环丁烷-2-基甲基}-@^
a) 3-(3-溴-4-氟-苯基)-3-氯-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以3-溴-4-氟苯甲醛取代4-氟苯曱醛。
b) 5-(3-溴-4-氟-苯基)-2國甲基画漆嗤陽4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.96 min， 332 [M+H]+.
c) 5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.86 min， 316 [M+H]+.
d) (2/ 5>6-甲基-咪唑并2，1-61噻唑-5-羧酸{1-5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-，小氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.87 min， 550 [M+H]+.
102实例31: (2及5)-6-曱基-"米唑并2,1-6]蓬唑-5-羧酸{1-[5-(4-氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-^^-氮杂环丁烷-2-基甲基}-1^
a) 3-氯-3-(4-氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以4-氯苯曱醛取代4-氟苯曱醛。
b) 5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.94 min, 268 [M+H]+.
c) 5-(4画氯-苯基)-2画曱基-漆喳画4画羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.85 min， 254 [M+H]+.
d) (2及5)-6-甲基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基 -瘗唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(4-氯-苯基)-2-甲基 -p塞p坐腸4—羧酸。
LC-MS: rt = 0.83 min, 486 [M]+.实例32: (2及5>6-甲基-咪唑并2，1-6嚷唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-J^卜氮杂环丁烷-2-基甲基)-酰胺
a) 3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧-丙酸曱酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以3,4-二氯苯曱醛取代4-氟苯曱醛。
b) 5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.99 min， 302 [M]+.
c) 5-(3，4-二氯-苯基)-2-曱基-漆喳-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.88 min， 288网+.
d) (2/ 5>6-曱基-咪唑并[2，1-1>噻唑-5-羧酸{1-5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-蓬唑-4-羰基-氮杂环丁烷-2-基甲基}-醜胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-蓬唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.89 min, 520 [M]屮.实例33: (2及5)-6-氯-咪唑并[2，1-6漆唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯 基)-2-曱基-噻唑-4-自+氮杂环丁烷-2-基曱基}-^^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3,4-二甲基-苯 基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.98 min， 500 [M]+.
实例34: (2及5)-6-氯-咪唑并2，l-W噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-挑-甲苯 基-噻唑-4-J^)-氮杂环丁烷-2-基甲基-S^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-5,-曱苯基-蓬唑_4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.94min, 486岡+.
实例35: (2及5)-2-曱基-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-曱基-5-附-甲苯基-噻 唑-4-，0-氮杂环丁烷-2-基甲基-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由2-曱基-苯并呋喃-4-羧酸甲酯经含于MeOH的水性NaOH皂化得到的2-曱基-苯并呋喃 -4-羧酸(Ishikawa T.等人，//"era—^， 1994， 39, 1， 371-380)。
LC-MS: rt = 1.01 min， 460 [M+H]+,
实例36: (2及5)-2好-色烯-5-羧酸[l-(2-曱基-5-w-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由2//-色烯-5-羧酸曱酯 经含于MeOH的水性NaOH皂化得到的2//-色烯-5-羧酸(Ishikawa T. 等人，//e&racyc/^, 1994， 39, 1， 371-380)。
105LC-MS: rt = 0.97 min， 460 [M+H]十.
实例37: (ZR5)-苯并唑_4-羧酸[1-(2-甲基_5-/ -甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用苯并 哇-4-羧酸 CWO00/51608)。
LC-MS: rt = 0.92 min， 447 [M+H]+.
实例38: (27 5>苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-甲基-5-附-甲苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基-i^
该化合物参照实例5进行制备，但4吏用市场可得的苯并呋喃-3-浆酸。
LC-MS: rt = 1.00 min, 446 [M+H]+,
实例39: (2/ 5>2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-曱基-5-附-甲苯基-噻 唑-4-，0-氮杂环丁烷-2-基曱基-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用2-甲基-苯并呋喃-3-羧 酸(W003/000649)。
LC-MS: rt = 1.02 min， 460 [M+H]+.实例40: (2及5)-3，5-二甲基-p米唑并[2，l-W漆唑-6-羧酸l-(2-甲基 -5-附-甲苯基-瘗唑-4-^S0-氮杂环丁烷-2-基曱基-S^
该化合物参照实例5进行制备，但使用由3，5-二甲基-咪唑并 [2,1-6]噻唑-6-羧酸乙酯经含于EtOH的水性NaOH皂化得到的3,5-二曱基-咪唑并[2，l-6]p塞唑-6-羧酸(DE2505068)。
LC画MS: rt = 0.92 min， 480 [M+H]+..
实例41: (2及5>3，4-二氢-2〃-苯并[1，4噢-5-羧酸1-(2-曱基-5-/ -曱 苯基-噻唑-4-，0-氮杂 环 丁 烷-2-基 甲 基
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3，4-二氢-2//-苯并[1，4] 口秦-5-羧酸(EP310096)。
LC-MS: rt = 0.98 min, 463 [M+H]十.
实例42: (2/ 5>5-甲基画咪唑并[2，1-6噢唑-6-羧酸[1-(2画甲基画5画/ 画曱 苯基-瘗峻-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-^^
该化合物参照实例5进行制备，但使用由5-曱基-咪唑并[2,l-6] 漆唑-6-羧酸乙酯经含于EtOH的水性NaOH皂化得到的5-甲基-咪 唑并[2，1-6]遙唑-6-羧酸(DE2505068)。
LC-MS: rt = 0.89 min, 466 [M+H]+.
107实例43: (2及5)画4-甲基-3-氧-3，4画二氢画2i/陽苯并1，4
嚷-8画羧酸 [1-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-^l^)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-g^
该化合物参照实例5进行制备，但使用4-甲基-3-氧-3,4-二氢 -2/7-苯并[1,4] n秦_8_疑酸(Kawakita T.等人，C7zew/c"/ & P/7armacew"ca/5w〃"/"， 1992， 40， 3, 624-630)。
LC-MS: rt = 0.91 min, 491 [M+H]+,
实例44: (2及5)-口米唑并[2,1-6]漆唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-附-甲苯基-
噻唑-4-M。-氮杂环丁烷-2-基曱基]-^^
该化合物参照实例5进行制备，但使用咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧 酸(Kochergin P.M.等人,Jcwrw"/。/Ge"era/C77，/欲;f t75^i ， 1960， 30, 1542-1547 and Mazur I.A. 等人，C/7e油^7 o/ //e&raqyc//c Comp画A, 1970， 6， 470-473)。
LC-MS: rt = 0.84 min， 452 [M+H]+,
实例45: (2及5)-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸[1-(3，，4，-二甲基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-@^
该化合物参照实例5进行制备，但 使用市场可得的3'，4'-二曱 基-联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 0.93 min, 445 [M+H]+,
108实例46: (2及5)-3-甲基-咪唑并l2，l-A潘唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基-J^
该化合物参照实例5进行制备，但使用以亚氯酸钠氧化3-曱基 -咪唑并[2，1-6]噻唑-5-甲醛制备得到的3-甲基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸(W095/029922)。
LC-MS: rt = 0.93 min， 459 [M+H]+.
实例47: (2及5)-3,5-二甲基-咪唑并[2，l-6漆唑-6-羧酸[l-(3，，4，-二甲 基-联苯基-2-^i+氮杂环丁烷-2-基曱基]-i^
该化合物参照实例5进行制备，但使用3',4，-二甲基-联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 1.00 min， 473 [M+H]+.
实例48: (2及5)-6-氯-咪唑并[2，l-6]漆唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二曱基画联 苯基-2-^^)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-^^
该化合物参照实例5进行制备，但使用3'，4'-二曱基-联苯基-2-羧酸。
LC-MS: rt = 1.00 min, 479 [M+H]+.
实例49: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，l-b噻唑-5-羧酸[l-(联苯基-2-橫酰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用6-曱基-咪唑并[2,l-6] p塞唑-5-羧酸。
109LC-MS: rt = 0.96 min， 467 [M+H]十.
实例50: (2及5)-6-三氟甲基-咪唑并[2，l-6噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基 -5-附-曱苯基-蓉哇-4-M^)-氮杂环丁烷-2-基曱基l-^^
a) 6-三氟曱基-咪峻并[2，l-W漆唑-5-甲醛的合成
通过在0-5。C下将POCl3 0.262 mL (2.810 mmol)滴入4觉拌中的干 DMF 0.262 mL (3.383 mmol)的CHC13 〉容液(0.4mL)制备Vilsmeier试 剂。保持搅拌和冷却的同时向该Vilsmeier试剂逐滴加入含于3 mL CHC13的6-三氟甲基-口米峻并[2,l-6]p塞p坐(MoazzamM.等人， J離腦/。/C7z簡-勿.ic"o"仏1988, 27B(11), 1051-1053) 100 mg (0.520 mmol)。将反应混合物在室温下保持3小时，然后回流39小 时。冷却至室温后，将反应混合物注入冰水，用DCM (3x)萃取， MgS04干夂喿，过滤并减压浓缩纟寻到油状4且品。
FC (n-庚烷/EA: 8/2至1A)得到油状的标题化合物(360 mg, 52%)。
、NMR(CDCl3):^7.30(d, 2H);8.45 (s， 1H);10.05 (s，
1H).
b) 6-三氟曱基-咪峻并[2，l-6]漆唑-5-羧酸的合成
将亚氯酸钠418.986 mg (4.633 mmol)和石粦酸二氩钠二水合物 553.971 mg (3.551 mmol)的水溶液3.94 mL (218.895 mmol)逐滴力口入 6-三氟甲基-咪唑并[2,l画6]漆唑画5-曱醛119 mg (0.54 mmol)的t-BuOH 溶液(3.94 mL)。将混合物在室温下搅拌2小时30分钟。将混合物 真空浓缩去除t-BuOH，形成白色沉淀，过滤得到白色固体状的标 题化合物(70mg， 55%)。LC-MS: rt = 0.74 min, 278 [M+H+MeCN]十.
c) (2及5>6-三氟甲基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-w-曱苯 基-噢峻-4-，+氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用6-三氯曱基-咪唑并 [2，1-6p塞唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.98 min， 520 [M+H]+.
实例51: (2/ 5)-6-甲基-咪唑并[2，1國6]噻唑-5画羧酸[1-(2誦甲基画5画苯基画 噻唑-4-，0-氮杂环丁烷-2-基甲基-i^
a) 3-氯-2-氧-3-苯基-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b) 2-曱基-5-苯基-噢哇-4-羧酸曱酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.86 min， 234 [M+H]+.
c) 2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.78 min, 220 [M+H]+.
illd) (2及5>6-曱基-咪唑并2，1-6噻唑-5-羧酸[1-(2-曱基-5-苯基-蓬唑 -4-，0-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酖胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-5-苯基-噻唑 -4甲羧酸。
LC-MS: rt = 0.80 min， 452 [M+H]+.
实例52: (2/ 5)國3，4-二氢画2〃-苯并[1，4] 唤画5画羧酸[l-(2画氨基画5-附画 甲苯基-瘗峻-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基-i^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3,4-二氢-2//-苯并[1,4] 口秦—5-羧酸(EP310096)。
LC-MS: rt = 0.89 min， 464 [M+H]+.
实例53: (21 5)-3-曱基-咪唑并[2，1-6]噻唑-2-羧酸[1-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-^&)-氮杂环丁垸-2-基甲基卜自
该化合物参照实例5进行制备，但使用由5-甲基-咪唑并[2,l-6] 口塞唑-6-羧酸乙酯经含于EtOH的水性NaOH皂化得到的3-甲基-咪 。坐并[2， 1 -Z ]蓬唑-2-羧酸(W002/46158)。
LC-MS: rt = 0.83 min， 459 [M+H]+.
实例54: (2/ 5)-4-甲基-3，4-二氢-2/T-苯并1，4嗪-8-羧酸[1-(2-甲 基-5-附-甲苯基-瘗哇-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用4-甲基-3，4-二氢-2/f-苯 并[1,4] 口秦-8-狻酉臾(Kuroita T.等人,C7zew/c"/ cS:尸/z"rm"cew"ca/ Bw//e">7, 1996, 44, 4， 756-764)。
112LC-MS: rt = 0.96 min, 477 [M+H]十.
实例55: (2及5>3-曱基-口米唑并[2，1-6蓬唑-2-羧酸[1-(2-甲基-5-附-曱 苯基-噢哇-4-R^)-氮杂环丁烷-2-基甲基-^^
该化合物参照实例5进行制备，但使用由5-曱基-咪唑并[2,l-6] 口塞唑-6-羧酸乙酯经含于EtOH的水性NaOH皂化得到的3-甲基-咪 唑并[2，l-6]蓬唑-2-羧酸(W002/46158)。
LC匿MS: rt = 0.77 min， 466 [M+H]+.
实例56: (2及5>苯并二氢吡喃-5-羧酸[1-(2-曱基-5-附-甲苯基-噻唑 -4-，0-氮杂环丁烷-2-基曱基卜^^
该化合物参照实例5进行制备，但使用由曱基2//-色烯-5-羧酸 酯经Pd-C 10%催化氢化和NaOH皂化得到的苯并二氢吡喃-5-羧酸 (IshikawaT.等人//e&raqyc/"， 1994, 39, 1， 371-380)。
LC-MS: rt = 0.97 min， 462 [M+H]+.
实例57: (2及5)-苯并二氢吡喃-8-羧酸[l-(2-甲基-5-附-甲苯基-噻唑 -4-，0-氮杂环丁烷-2-基甲基-1^
该化合物参照实例5进行制备，但使用苯并二氢吡喃-8-羧酸 (W094/19344)。
LC-MS: rt = 0.99 min， 462 [M+H]+.
113实例58: (2及5)-3-氧-3，4-二氢-2/T-苯并[1，4嚷-5-羧酸[1-(2-甲基 -5-挑画曱苯基-漆喳-4-mJO誦氮杂环丁烷國2画基甲基]-S^
该化合物参照实例5进行制备，但使用3-氧-3，4-二氢-2//-苯并 [1,4] 口秦-5-叛酸(Ceccarelli S. 等人,_5/oorgam'c MWc/wa/ C7z麵勿丄e"e/^2007， 17， 5, 1302-1306)。
LC画MS: rt = 0.95 min， 477 [M+H]+.
实例59: (2/ 5)-2-甲基画咪唑并[2，l-A噻唑-5画羧酸[l-(3，，4，-二甲基画 联苯基-2-，_)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-1^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-咪唑并[2,l-6] 遙唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.94 min, 459 [M+H]+.
实例60: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2，4-二曱基-苯基)-2-甲基-瘗峻-4-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a) 3-氯-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以2.4-二曱基苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b) 5-(2.4-二曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.96 min， 262 [M+H]+.
114c) 5-(2.4-二甲基-苯基)-2-甲基-噢哇-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羧酸进行合成。 LC誦MS: rt = 0.85 min, 248 [M+H]+,
d) (2W5)國6-曱基-口米唑并[2，l-b]蓉唑-5誦羧酸U画5-(2，4-二曱基画苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基1-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2.4-二甲基-苯 基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.86 min， 480 (M+l, ES+).
实例61: (2及5)-3-甲基誦咪唑并[2，l-W噻唑誦5腸羧酸[l-(2-甲基-5-附-曱 苯基-瘗唑-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基甲基-i^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3-甲基-咪唑并[2,l-6] p塞唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.83 min， 466 [M+H]+.
实例62: (2W5)-2-甲基-苯并唑-4-羧酸[l-(2-甲基-5-w-曱苯基-噻 唑-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-^^
该化合物参照实例5进行制备，但使用由2-曱基-苯并唑-4-羧酸甲酯经含于MeOH的水性NaOH皂化得到的2-曱基-苯并唑 -4-歡酸(Goldstein S.W. 等人，Jbwwa/ o/ //故racyc"c CTiem/s" 1990， 27, 335-336)。
LC画MS: rt = 0.95 min， 461 [M十H]十.实例63: (2及5>3,6-二甲基-咪唑并2，1-6潘唑-5-羧酸[1-(3，，4，-二曱 基-联苯基-2-^J0-氮杂环丁烷-2-基甲基-^^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3,6-二甲基-咪唑并 [2,1-6]噻唑-5-羧酸。
LC网MS: rt = 0.87 min, 473 [M+H]+.
实例64: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，1-6噢唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基-氮杂环丁烷-2-基甲基卜^t^
a) 3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以2-氟苯曱醛取代4-氟苯甲醛。
b) 5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.91 min， 252 [M+H]+.
c) 5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.82 min， 238 [M+H]+.d) (2及5>6-曱基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基 -噢唑-4-羰基-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2-氟-苯基)-2-甲基 —P塞哇-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.81 min, 470 [M+H]+. 实例65: (25)-苯并呋喃-4-羧酸[l-(萘-l-磺g)-氮杂环丁烷-2-基甲
该化合物参照实例2进行制备，但使用苯并呋喃-4-羧酸。 LC-MS: rt = 1.00 min ， 421 [M+H]+.
实例66: (2及5)-苯并呋喃-4-羧酸[l-(3，-氟-联苯基-2-^^)-氮杂环丁 烷-2-基曱基]-i^
该化合物可参照实例2进行合成，但使用3，-氟-联苯基-2-羧酸 和苯并^^喃-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.97 min, 429 [M+H]+,
实例67: (2及5>6-甲基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-^^-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a) 3-氯-3-(3.4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以3.4-二氟苯曱醛取代4-氟苯甲醛。
117b) 5画(3，4陽二氟-苯基)國2画曱基画噢哇画4炎酸曱酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.92 min, 270 [M+H]+.
c) 5-(3.4-二氟-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.82 min, 256 [M+H]+.
d) (2及5>6-甲基-咪唑并[2，1-1)]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3.4-二氟-苯基)-2-甲基-遙唑-4-^^卜氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(3.4-二氟-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.85 min, 488 [M+H]+,
实例68: (2if5>6-甲基-咪唑并[2,1-6漆唑-5画羧酸{1-[4画(4-氯画苯 基)-2-甲基-瘗哇-5-絲卜氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，4旦4吏用2-甲基-4-(4-氯-苯基)-p塞唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.82 min, 486 [M+H]+.实例69: (2及5>2，6-二曱基-。米峻并2，1-6遙哇-5-羧酸[1-(3，，4，-二甲 基-联苯基-2-J^)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-^t^
该化合物可参照实例5进行合成， <旦4吏用2，6-二曱基-咪唑并 [2，1-赠哇-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.92 min, 473 [M+H]+.
实例70: (2及5>2-甲基-咪唑并[2，1-办噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-附画甲 苯基-噻唑-4-M^)-氮杂环丁烷-2-基甲基卜i^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-咪唑并[2，l-6] p塞唾-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.85 min, 466 [M+H]+.
实例71: (2及5>苯并呋喃-4-羧酸[1-(2，-氟-联苯基-2-皿)-氮杂环丁 烷-2-基曱基]-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用2，-氟-联苯基_2-羧酸 和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.97 min, 429 [M+H]+.
实例72: (2及5)-苯并呋喃-一羧酸l-(3，-三氟甲基-联苯基-:2-g)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-^fe^
该化合物可参照实例2进行合成，但使用3，-三氟曱基-联苯基 -2-羧酸和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS: rt = 1.02 min, 479 [M+H]+.
119实例73: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，l-6漆唑-5-羧酸U-[4-(4-曱fL^-苯 基)-2-甲基-噻唑-5-皿-氮杂环丁烷-2-基曱基}-8^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(4-曱氧基-苯基)-噻唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.77 min, 482 [M+H]+.
实例74: (2/ 5>6-甲基-咪唑并[2，1-6]漆唑-5-羧酸{1-[5-(2，3-二氯画苯 基)_2_曱基-噻唑-4-絲]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a) 3-氯-3-(2.3-二氯-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以2.3-二氯苯甲醛取代4-氟苯甲醛。
b) 5-(2.3-二氯-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.99 min， 302 [M]十.
c) 5-(2.3-二氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.88 min， 288 [M]+.d) (2及5>6-甲基-咪唑并2，1-1)蓬唑-5-羧酸{1-5-(2.3-二氯-苯基)-2画 甲基-噻唑-4-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2.3-二氯-苯基)-2-甲基-蓬唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.90 min， 520 [M+H]+.
实例75: (2及5)-6-曱基-咪唑并[2，1-6蓉唑-5-羧酸{1-[5-(2，3-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a) 3-氯-3-(2.3-二曱基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯进行合成， 但以2.3-二甲基苯甲醛取代4-氟苯曱醛。
b) 5-(2.3-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.94 min, 262 [M+H]+.
c) 5-(2.3-二曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC-MS: rt = 0.84 min, 248 [M+H]+.d) (2及5>6-曱基-口米嗤并[2，1 -b漆峻-5-羧酸{l画[5-(2.3画二甲基画苯 基)-2-曱基-噻唑-4-^^-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2.3-二甲基-苯 基)-2-甲基-p塞唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.86min， 480 [M+H]+.
实例76: (2及5)-苯并p夫喃4-羧酸[l-(f-氟-联苯基-:2-羰基)-氮杂环丁 烷-2-基甲基卜^t^
该化合物可参照实例2进行合成，但使用4，-氟-联苯基-2-羧酸 和苯并^夫喃-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.97 min, 429 [M+H]+.
实例7入(2及5)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(4，-曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基曱基]画酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用4，-曱基-联苯基-2-羧 酸和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS: rt = 1.00 min, 425 [M+H]+,
实例78: (2/ 5)-噌啉-4-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基-氮杂环丁烷-2-基曱基}-^^
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的噌啉-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.87 min， 462 [M+H]+.实例79: (2及5)-l-甲基-i好画吲唑6-3画羧酸{1-[5-(4-氟誦苯基)-2咖甲基-瘗峻-4-^&1曙氮杂环丁烷-2画基甲基}-縱
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的1-曱基-7//-吲p坐-3-歡酉交。
LC-MS: rt = 0.93 min， 464 [M+H]+.
实例80: (2/ 5>苯并呋喃-4-羧酸1-(3，-甲基-联苯基-2-:^)-氮杂环 丁烷-2-基甲基-i^
该化合物可参照实例2进行合成，但使用3，-甲基-联苯基-2-羧 酸和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS: rt = 1.00 min， 425 [M+H]+.
实例81: (2及5)-6-曱基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氯-苯 基)-2-甲基-漆哇-4-皿]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
a) 3-氯-3-(2-氯-苯^i^2-氧-丙酸甲酯的合成
该化合物可参照3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯进行合成， 但以2-氯苯曱醛取代4-氟苯甲醛。
b) 5-(2-氯-苯基)-2-曱基-噢唑-4-羧酸曱酯的合成
该化合物可参照5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯进行合成。
LC-MS: rt = 0.92 min， 268 [M+H]+.
123c) 5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的合成
该化合物可参照5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸进行合成。 LC誦MS: rt = 0.82 min， 253 [M+H]+.
d) (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氯-苯基)-2-甲基 -漆唑-4-羰基卜氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺的合成
该化合物可参照实例5进行合成，但使用5-(2-氯-苯基)-2-曱基 -口塞峻-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.86 min， 486 [M+H]+.
实例82: (2及5>6-甲基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸{1-[2-甲基-4-(3-三 氟曱基-苯基)-噻唑-5-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-1^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(3-三氟曱 基-苯基)-噻唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.87 min, 520 [M+H]+.
实例83: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸[1-5-(2-曱基-5-附-甲苯基-唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-5-w-曱苯基-口坐画4画羧酸。
LC-MS: rt = 0.85 min， 450 [M+H]+.实例84: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，l-6漆唑-5-羧酸[l-(2-甲基-4-w-甲 苯基-蓬唑-5-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-^^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-w-曱苯基-遙唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.81 min， 466 [M+H]+.
实例85: (2及5>6-甲基-咪唑并2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[4-(3-氯-苯 基)-2-甲基-噢哇-5-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-自
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-曱基-4-(3-氯-苯基)-p塞唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.82 min, 486 [M+H]+.
实例86: (2及5>苯并问异噻唑-3-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用苯并[d]异噻唑-3-羧酸 (Hrib N丄等人Jowr"a/ o/ MW"7 a/ C7^w/欲y 1994， 37, 15, 2308-2314)。
LC-MS: rt = 0.97 min, 467 [M+H]+.
实例87: (2及5)-6-曱基-咪唑并[2，l-6]噻唑-5-羧酸U-[2-曱基-5-(3-三 氟曱基-苯基)-哇-4-^^-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但与2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-唑-4-羧酸反应。
125LC-MS: rt = 0.91 min， 504 [M+H]十.
实例88: (2及5)-6-曱基-咪唑并[2，l-6]漆唑-5-歡酸U-[5-(3-曱ft^-苯 基)-2-曱基-唑-4-羰基1-氮杂环丁烷-2-基甲基}-^^
该化合物可参照实例5进行合成，但与2-甲基-5-(3-甲氧基-苯 基)—口坐—4-羧酸反应。
LC-MS: rt = 0.81 min， 466 [M+H]+，
实例89: (2及5)-2，3，6-三甲基-。米唑并[2，l-W漆唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二 甲基-联苯基-2-j^0-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2，3，6-三甲基-咪唑并 [2,1-赠峻-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.88 min， 487 [M+H]+.
实例90: (2i 5)-2，3-二曱基-p米唑并[2，l-b]漆唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二曱 基陽联苯基-2-^^)-氮杂环丁烷-2-基甲基画i^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2,3-二甲基-咪唑并 [2，1-6]漆峻-5陽歡酸。
LC-MS: rt = 0.92 min, 473 [M+H]+.
实例91: (2及5)-3-甲基-咪唑并[2，1-6]逸唑-6-羧酸[1-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基l-^t^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用3-甲基-咪唑并[2，l-6] p塞峻-6画羧酸。
126LC-MS: rt = 0.96 min, 459 [M+H]十.
实例92: (2及5)-2,6-二甲基-咪唑并[2，l-6嚷唑-5-羧酸[l-(2-甲基 -5-附-甲苯基-瘗唑-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-i^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2.6-二曱基-咪唑并 [2,1-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.85 min, 480 [M+H]+.
实例93: (2及5>2，3-二氢-苯并呋喃画7画羧酸{1画[5-(4画氟-苯基)画2-甲基画 噻唑-4-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-^^
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的2，3-二氢-苯并呔喃画7-羧酸。
LC-MS: rt = 0.91 min, 452 CM+H]+.
实例94: (2及5)-3，4陽二氢画2好-苯并[1，4] 療画8画羧酸[l-(2画甲基-5陽附画 甲 苯基-噢哇-4-^^)-氮杂 环 丁 烷-2-基 曱 基] - 酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用由含于溶剂MeOH/水的 碱(例如NaOH)急化相应甲酯制备得到的3，4-二氢-2^-苯并[1,4] 口秦-8-羧酉臾(Kuroita T. 等人，CTzew/ca/尸/7ar附"cew"ca/ 5w〃e"w 1996, 44, 4, 756-764)。
LC画MS: rt = 0.88 min, 463 [M+H]+.实例95: (2及5)-6-曱基J米唑并[2，l-6]漆唑-5-羧酸l-(2-甲基-4-p-甲 苯基-噻唑-5-则0-氮杂环丁烷-2-基甲基]-@^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-曱基-4-/ -曱苯基-遙唑-5-羧酸。
LC-MS:rt = 0.80min，楊[M+H]+.
实例96: (2及5>4-曱基画3-氧画3，4画二氢隱2^画苯并[1，4],画5誦羧酸 [l-(2-甲基-5-附-甲苯基-噢哇-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-i^
该化合物参照实例5进行制备，但使用由含于溶剂EtOH/水的 碱(例如NaOH )皂化相应乙酯制备得到的4-甲基-3-氧-3,4-二氢-2//-笨并[1,4] 口秦-5-歡酸(Kuroita T. 等人，C7zew/ca/尸/2fl，"cewf/c"/ 淑/"/w 1996， 44, 4, 756-764)。
LC-MS: rt = 0.91 min, 491 [M+H]+.
实例97: (2及5>3，6-二甲基-咪唑并[2，1-6噢唑-5-羧酸[1-(2-甲基 -5-附-甲苯基-瘗峻-4-^^)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-i^
该化合物可参照实例5进行合成，但 使用3，6-二甲基-咪唑并 [2，1-Z ]p塞哇-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.80min， 480 [M+H]+.
实例卵(2及5)-苯并[1，2，5]塞二唑國4-羧酸{1隱[5画(4-氟-苯基)画2曙甲基-噻唑-4-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-1^
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的苯并[1，2，5] p塞二p坐-4画羧酸。
128LC-MS: rt = 0.90 min， 468 [M+H]十.
实例的(2及5>2-甲基-苯并问噻吩-3-羧酸[1-(2-甲基-5-附-甲苯基-噢唑-4-自^-氮杂环丁烷-2-基甲基-i^
该化合物参照实例5进行制备，但使用2-曱基-苯并[d]噻吩-3-羧酸(W004/081010)。
LC-MS: rt = 1.03 min, 476 [M+H]+.
实例100:(2/ 5>4-甲基-3，4-二氢-2i7-苯并[1，41 噪-5-羧酸[1-(2-甲 基-5-附-曱苯基-瘙哇-4-M)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-St^
该化合物参照实例5进行制备，但使用由4-曱基-3-氧-3，4-二氢 -2//-苯并[1,4] 嗪-5-羧酸乙酯在三氟化硼二乙醚存在下以硼氢化 钠还原，并由含于溶剂EtOH/水的碱(例如NaOH)皂化制备得到 的4-曱基-3，4-二氢-2//-苯并[1,4]嗪-5-羧酸(Kuroita T.等人， C7z函'ca/尸/ arma，"c"/^〃滴1996, 44, 4， 756-764)。
LC-MS: rt = 0.93 min， 477 [M+H]+.
实例101: (2及5)-N- {1 - [5-(4_氟-苯基)-2-甲基-噻唑_4-羰基]-氮杂环丁 烷-2-基甲基卜3-甲基-苯甲i^
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的3-甲基苯曱酸。
LC-MS: rt = 0.97 min, 424 [M+H]+.
129实例102:(2及5>6-甲基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-甲^1^-苯 基)-2-曱基-唑-4-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-5-(4-曱氧基-笨基)-唑-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.81 min， 466 [M+H]+.
实例103: (2及5)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2，-甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基-酰胺
该化合物可参照实例2进行合成，但使用2'-甲基-联苯基-2-羧 酸和苯并呋喃-4-羧酸。
LC-MS: rt = 0.99 min， 425 [M+H]+,
实例104: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸{1-[4-(3-曱^^-苯 基)-2-甲基-噻唑-5-^^]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-曱基-4-(3-曱氧基匿 苯基)-逸唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.77 min， 482 [M+H]+.
实例105:(2i 5)-2，3，5-三曱基-口米唑并[2，l-6漆唑-6-羧酸l-(3，,4，-二 甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-^^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2，3,5-三曱基-咪唑并 [2,l-Z ]p塞唑-6-羧酸。
LC-MS: rt = 1.02 min, 487 [M+H]+,实例106:(2及5)國3-氯漏N-"-[5-(4誦氟誦苯基)-2-甲基画噻唑画4画^l^卜氮杂 环丁烷-2-基甲基}-2-甲基-苯曱@^
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的3-氯-2-甲基
苯曱酸。
LC-MS: rt = 0.99 min, 458 [M+H]+.
实例107: (2及5)-6-甲基-。米唑并[2,1-6]虔唑-5-羧酸{1-[4-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-5-羰基1-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺
该化合物可参照实例5进4亍合成，j旦-使用市场可得的6-曱基-咪唑并[2，l-Z7]p塞唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.78 min, 470 [M+H]+,
实例108:(2^y)-N-(l-5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-氣基-氮杂环丁 烷-2-基甲基}-2-曱絲-苯甲酰胺
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的2-曱氧基苯曱酸。
LC-MS: rt = 0.93 min， 440 [M+H]+.
实例109:(2及5)-1-甲基-1好-吲哚e-3-羧酸U-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羰基l-氮杂环丁烷-2-基曱基卜^t^
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的1-曱基-///-吲p朵-3-欺酉臾。
LC-MS: rt = 0.95 min， 463 [M十H]十.
131实例110: (2及5)-6-甲基-咪唑并[2，1國6噢唑-5-羧酸{l誦[4-(3-氟画苯 基)-2-甲基-噻唑-5-^1小氮杂环丁烷-2-基曱基}-1^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(3-氟-苯基)-遙唑-5-羧酸。
LC画MS: rt = 0.79 min, 470 [M+H]+.
实例111: (2ifS)-2-溴-N-U-5-(4-氟-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-j^-氮杂 环丁烷-2-基甲基卜5-甲基-苯曱i^
该化合物参照实例5进行制备，但使用市场可得的2-溴-5-甲基 苯甲酸。
LC-MS: rt = 0.98 min, 502 [M+H]+.
实例112:(2及5)-6-甲基-咪哇并[2，l-W漆喳-5-羧酸U-2-甲基-4-(4画三 氟甲基-苯基)-噻唑-5-g]-氮杂环丁烷-2-基甲基》-i^
该化合物可参照实例5进行合成，但使用2-甲基-4-(4-三氟甲 基-苯基)-噻唑-5-羧酸。
LC-MS: rt = 0.87 min, 520 [M+H]+.II.生物测定 体外测定
式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方 法进4于测定。
实验方法
月包内钩离子测定
分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵 巢(CHO)细胞生长于含300 |ag/ml G418, 100 U/ml青霉素，100 吗/ml链霉素和10%灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有L-谷氨 酰胺的Ham F-12 ) 。将细胞以80，000细胞/微孔接种至96-孔黑 色底部洁净的无菌平板(Costar)上，该平板曾以含于Hank平衡盐溶 液(HBSS)的1%软明胶预涂覆。所有的试剂购自Gibco BRL。接种 的平板在37。C下5% C02中將育过夜。
将作为激动剂的人食欲素-A在曱醇:水(1:1)中配制为1 mM的储 备溶液，在含有0.1 。/。牛血清白蛋白(BSA) 和2mM HEPES的 HBSS中稀释为终浓度10nM以供测定。
拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在96-孔板中稀 释，首先以DMSO稀释，然后以含有0.1 Q/o牛血清白蛋白(BSA)和 2mM HEPES的HBSS稀释。
在测定当日，向各个微孔添加IOO)lU装载培养基(含1 %FCS, 2mMHEPES， 5mM丙石黄舒(Sigma),和3 fiM焚光钩离子指示剂fluo-3 AM (含于具有10%普朗尼克酸的DMSO的lmM储备溶液) (Molecular Probes)的HBSS )。
将96孔板在37i:下5% C02中孵育60分钟。然后吸取该装载 溶液并以含2.5 mM丙石黄舒、0.1% BSA、2 mM HEPES的200|al HBSS 洗涤细胞3次。在各微孔中剩余IOOiliI相同的緩沖液。
在荧光成4象平才反读耳又器(FLIPR, Molecular Devices)中，向该平 板添加体积为50 nl的拮抗剂，孵育20分钟并最终添加100 pi激动 剂。以1秒的间隔检测各微孔的焚光，并将焚光峰的高度与用緩冲 液替代拮抗剂时10nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。检 测各种拮抗剂的ICso值(抑制50%的激动响应所需的化合物的浓 度)。
针对OX!和/或OX2受体，式(I)的化合物的拮抗剂活性(ICso值)
叶氐于10000 nM(优选的化合物< 1000 nM,更优选的化合物< 100 nM,最优选的化合物<10nM)。针对OX,受体，112个示范性化 合物中89个的ICs(^直在4.7-8788 nM范围内，平均为1743 nM。 4十 对OX2受体，112个示范性化合物中112个的ICso值在1.9-988 nM 范围内，平均为217nM。表1显示了选定的化合物的拮抗活性。
示范性化合物OX! IC50 (nM)OX2IC50 (nM)
988122
1119666
157011
21417
22105
288911
327525
401139
428541
1345039157
54309813
57119919
61191643
672013102
831643406
13权利要求
1. 式(I)的化合物或该种化合物的盐式(I)其中X代表C(o)或SO2；R1代表芳基，其中该芳基未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取代或单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基；或者R1代表杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4，C(O)NR3R4和未取代或单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟甲氧基；R2代表芳基，其中该芳基未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4和C(O)NR3R4；杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，NR3R4，N(R3)C(O)R4和C(O)NR3R4；或者R2代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立选自氧和氮的杂原子的5元或6元饱和或不饱和非芳香环的苯环，其中所述杂环基未被取代，或是被(C1-4)烷基或氧单取代；R3代表氢或(C1-4)烷基；且R4代表氢或(C1-4)烷基。
2. 如权利要求1所述的化合物或该种化合物的盐，其中该氮杂环 丁烷部分具有(5)-构型O
3. 如权利要求1和2所述的化合物或该种化合物的盐，其中X 代表C(O)。
4. 如4又利要求1至3任意一项所述的化合物或该种化合物的盐， 其中R1代表单取代的芳基，其中该取代基选自(CM)烷氧基，三氟 曱基，三氟曱氧基以及未取代或是单或双取代的苯基，其中该 取代基独立地选自(Cw)烷基，卣素和三氟甲基；或者<formula>formula see original document page 3</formula>R1代表双取代的五元杂芳基，其中该取代基独立地选自(d—4)烷基，-NH2以及未取代的或是单、双或三取代的芳基，其中该取代基独立地选自(Q-4)烷基，(d-4)烷氧基，卣素，氰基，三氟甲基和三氟曱氧基。
5. 如权利要求1至4任意一项所述的化合物或该种化合物的盐， 其中W代表杂芳基，其中该杂芳基未被取代或被单或双取代，其 中该取代基独立地选自(C^)烷基和卣素；或者R"代表杂环基，其中杂环基指稠合至含有1或2个独立选自 氧和氮的杂原子的5元或6元々包和或不々包和非芳香环的苯环，其中所述杂环基未被取代，或是被(C!—4)烷基或氧单取代。
6. 如权利要求1至5任意一项所述的化合物或该种化合物的盐， 其中，当W代表杂芳基时，所述杂芳基为噻唑-4-基，其在2 号位和5号位被双取代，其中在2号位的该取代基选自(CM) 烷基和-NH2而在5号位的该取代基是未被取代、或被单或双取代的苯基，其中该取代基独立地选自(Cw)烷基，(C,-4)烷氧基，卤素，氰基，三氟甲基和三氟曱氧基。
7. 如权利要求1至6任意一项所述的化合物或该种化合物的盐，其中，当re代表杂芳基时，所述杂芳基未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自卣素或(d》烷基。
8. 如纟又利要求1至7任意一项所述的化合物或该种化合物的盐， 其中，当R"代表杂芳基时，所述杂芳基为选自苯并呋喃-4-基， 2-曱基-苯并呋喃-4-基，2-曱基-苯并呋喃-3-基，苯并唑-4-基，咪唑并[2,l-b]-噻唑-5-基，6-曱基-咪唑并[2，l-b]-噻唑-5-基，6-氯-咪唑并[2,l-b]-噻唑-5-基，3-甲基-咪唑并[2,1-1)]-蓬唑-2-基的基团。
9. 如权利要求1至8任意一项所述的化合物或该种化合物的盐， 其中，当R 代表杂环基时，所述杂环基为选自3,4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-5-基，3，4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-8-基，4-曱基 -3,4-二氢-2H-苯并[1,4]，秦-5-基，4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并 [1，4]。秦-8-基，3-氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]。秦-5-基，4-曱基 —3-氧—3，4-二氢-2H-苯并[1,4]。秦-5-基，4-曱基-3-氧-3,4-二氢 -2H-苯并[1，4]、秦-8-基，2,3-二氢-苯并呋喃-7-基，苯并二氢 吡喃-8-基，苯并二氢吡喃-5-基，以及2H-色晞-5-基的基团。
10. 如权利要求1至9任意一项所述的化合物或该种化合物的盐， 其选自如下组合苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰 胺；(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱 基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基 曱基]-酰胺；(25)-苯并呋喃-4-羧酸[1 -(2-三氟曱氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷 -2-基曱基]-酰胺；(25)-苯并呋喃-4-羧酸[1-(2-曱氧基-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸{1-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁》克-2-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸[1-(2-曱基-5-/ -曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪哇并[2,1 -6]蓬唑-5-羧酸[1 -(2-曱基-5-m-曱苯基-瘗哇_4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧酸{l-[5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噻唑_4_羰基]_ 氮 杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；(26>苯并呋喃-4-羧酸[l-(3-三氟曱基-苯并基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；(25>苯并呋喃_4-羧酸{1 -[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；(25>6-曱基-咪唑并[2,1 -b]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(3,4- 二曱基-苯基)_2—甲基_噻唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；(25>6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑_4-羰基)- 氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；(25)-6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；(25)-6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-氨基-5-m-曱苯基-噻唑_4_羰基)-氮杂环丁烷_2_基甲基]一酰胺；(25>6-氯-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻 唑—4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；(2^-6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-氨基-5-m-曱苯基-漆 唑_4_羰基)_氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-羧酸[l-(3，,4，-二甲基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷 -2画基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1七]瘗唑-5-羧酸{1-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-甲 基_噻唑_4_羰基]_氮杂环丁烷_2-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-曱 基-p塞唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]遙唑-5-羧酸《l-[5-(3-氯-苯基)-2-甲基-遂 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸(1-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1七]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-曱氧基-苯基)-2-甲 基_噻唑_4—羰基]_氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,1七]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3,5-二氟-苯基)-2-甲基 —噻唑—4—羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3-溴-4-氟-苯基)-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1七]噻唑-5-羧酸{1-[5-(4-氯-苯基)-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基 -噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基曱基}-酰胺；(6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3，4-二甲基-笨基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；(6-氯-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-欺酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-p塞唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；(2-甲基-苯并呋喃-4-羧酸[1 -(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；(2H-色烯-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；苯并唑-4-羧酸[1 -(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；笨并呋喃-3-羧酸[l-(2-甲基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；(2-曱基-苯并呋喃-3-羧酸[1-(2-曱基-5-111-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；(3,5-二曱基-咪唑并[2,1-13]噻唑-6-羧酸[1-(2-曱基-5-m-曱苯基-瘗唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；(3，4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-5-羧酸[l-(2-曱基-S-m-曱苯基-噻唑一4_羰基)_氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；(5-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；(4-曱基—3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-8-羧酸[1-(2-甲基-5-111-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[2，1七]噻唑-5-羧酸[1-(2-曱基-5-m-曱苯基-遙唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；咪唑并[2,1-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；3-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；3,5-二甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-6-羧酸[l-(3，，4，-二甲基-联苯基 -2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；6-氯-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-b]蓬唑-5-羧酸[l-(联苯基-2-磺酰基)-氮杂环 丁烷-2-基甲基]-酰胺；6-三氟曱基-咪唑并[2，1七]噻唑-5-羧酸[1-(2-甲基-5-m-甲苯基-瘗唑_4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；3，4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-5-羧酸[l-(2-氨基-5-m-甲苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；3- 甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-2-羧酸[l-(3，,4，-二曱基-联苯基-2-羰 基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；4- 曱基—3,4-二氢-2H-苯并[1，4] 嗪-8-羧酸[l-(2-甲基-5-m-曱苯 基_噻唑_4_羰基)_氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；3-曱基-咪唑并[2,1-1^塞唑-2-羧酸[1-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑 -4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；苯并二氢吡喃-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；苯并二氢吡喃-8—羧酸[1-(2-曱基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮 杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[1,4] 嗪-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-曱苯基 _。塞唑—4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；2- 甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二甲基-联苯基-2-叛基)-氮杂环丁烷-2 -基甲基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2， 1 -b]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(2,4-二甲基-苯基)-2-甲基—噻唑_4_羰基]_氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；3- 曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-m-甲苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺；2-甲基-苯并唑-4-羧酸[1 -(2-甲基-5-m-曱苯基-噻唑-4-羰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺； 3，6-二甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸[l-(3，，4，-二曱基-联苯基-2-羰基)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-羧酸U-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑_4-羰基]-氮杂环丁烷-2-基甲基}-酰胺；以及(25>苯并呋喃-4-羧酸[1-(萘-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基曱基]-酰胺。
11. 用作药剂的如权利要求1至IO任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐。
12. 如权利要求1至IO任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗选自如下组合的疾病的药物中的用途心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧张性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；分裂情感性疾患；焦虑障碍包括广泛性焦虑症，强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物质4吏用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒 断；增加的麻醉风险，麻醉剂响应；下丘脑-肾上A，功能紊乱； 不安生物和昼夜节律；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神 经系统疾病等疾病有关的睡眠障^碍；睡眠呼口及暂^[亭；嗜睡症； 慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类特发性失眠和深 眠状态；睡眠一觉醒节律障碍，包括时差；所有健康人群和精 神和神经紊乱中的痴呆和i人知功能障碍；老化引起心理功能障 碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病；肌 肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经 退行性疾病，包括Huntington, Creutzfeld-Jacob, Alzheimer 症和Tourette综合症；月几萎缩侧索硬jt症，Parkinson病；Cushing 综合症；外伤性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听 力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视 网膜病变；癫痫；癲痫发作；失神发作，复杂部分性和全身发 作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛和头痛；疼痛障-寻；麻醉 和镇痛；增强或夸大对疼痛的壽文感性，如过壽文，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼 痛；复杂性区域疼痛综合症I和II ;关节炎疼痛；运动损伤 疼痛；牙齿疼痛；疼痛有关的感染如艾滋病毒；化疗后疼痛； 卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如肠易激 综合症等内脏痛相关的症状；々欠食失调；糖尿病；毒性和fC谢 异常疾病，包4舌脑缺氧，治疗净唐尿病周围神经病变和酗酒；食 欲，口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症； 呕吐/恶心，呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅 觉丧失症)；^f唐耐量受损；肠动力性运动障石寻；下丘脑疾病； 垂体疾病；高热症状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症； 巨人症，肢端肥大症；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳 素血症，脑肿瘤，腺瘤；良性前列腺增生症，前列腺癌，子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过^:;各类皮炎，痤疮和嚢肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素抵抗；尿潴留；骨质發b+^症；心绞痛；心月几才更死；心#:不齐，冠状动月永疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肺瘤；尿失禁；以及其它与一4殳食名大素系统功能紊乱有关的疾病。
13. 如权利要求12所述的权利要求1至IO任意一项所述的化合物或其药学可^妻受的盐的用途，其中该疾病或紊乱选自各类睡眠障碍，压力有关的综合症，精神活性物质的使用和滥用，健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍，进食或々大水失调。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型氮杂环丁烷化合物，其中R¹，R²和X如说明书所述，以及它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
文档编号C08L19/00GK101506199SQ200780030359
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月15日 优先权日2006年8月15日
发明者克里斯托弗·博斯, 拉尔夫·科贝尔施泰因, 汗默德·艾萨维, 蒂埃里·西弗朗, 马库斯·古德 申请人:埃科特莱茵药品有限公司