端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法

文档序号:3646003阅读:219来源:国知局
专利名称:端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种嵌段共聚物的合成方法,特别涉及端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的 合成方法。
技术背景聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-6-PLA)具有优异的生物相容性、生物降解性,而且 可以在水中形成核壳结构的纳米胶束粒子。设计合成链端含官能团的PEG-6-PLA可以利用链 端的官能团进行连接耙向分子,从而制备具有靶向功能的纳米粒子。常见的有含端羧基的 HOOC-PEG-6-PLA,端醛基的OHC-PEG-6-PLA、端氨基的H2N-PEG-6-PLA等。其中,氨基 的活性高,而且与之进行连接反应的靶向分子种类繁多,因此,对合成端氨基的 H2N-PEG-6-PLA的需求越来越高,而且希望合成路线简单,以便工业生产。目前合成端氨基的H2N-PEG-^PLA方法主要有(1)先合成一端含有用生物素保护的氨 基PEG,然后在辛酸亚锡催化下聚合乳酸LA,脱除保护基团后生成含有端氨基的 H2N-PEG-6-PLA; (2)以含端氨基的PEG在辛酸亚锡的催化下与LA聚合,得到了一端含 有氨基的H2N-PEG-6-PLA嵌段聚合物;(3)利用Maleimide-PEG-NH2与PLA-SH进行偶联 反应,合成了H2N-PEG-6-PLA; (4)将H2N-PEG与氨基保护的氨基酸通过亲k反应生成共聚 物,以辛酸亚锡作为催化剂引发丙交酯开环聚合,去掉保护基团后即可得到氨基化 H2N-PEG-6-PLA共聚物。然而,以上合成方法,即先合成含氨基的PEG,然后以辛酸亚锡作为催化剂,再聚合丙交 酯,或者通过含有官能团的PEG与PLA的偶联反应得到相应的嵌段聚合物,合成路线繁琐, 且产率较低。发明内容本发明的目的是克服上述不足,提供一种端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方 法,合成路线简单,而且用的钾盐引发剂对人体没有毒性。本发明解决问题采取的技术方案是端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法,其 特征是包括以下步骤1)在氩气气氛下,依次将10 50重量份的四氢呋喃(THF)、 1 6重 量份的六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、 2 15重量份的环氧乙烷(EO)加入反应瓶中,冰浴 下反应4 5天,形成黄色粘稠溶液;2)将5 50重量份的丙交酯加入到反应瓶中,在35 40'C下反应8h 18h; 3)向反应瓶内滴入l-5重量份的盐酸溶液或冰醋酸的丙酮溶液,室温 搅拌20 45min,然后滴入碳酸氢钠溶液或无水乙醚至聚合物沉淀完全;4)将聚合物沉淀离3心分离并纯化,将纯化后的产物真空干燥至恒重。所述的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法,优选以下步骤1)在氩气气氛 下,依次将15重量份的四氢呋喃(THF)、 2重量份的六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、 2.5重 量份的环氧乙烷(EO)加入反应瓶中,冰浴下反应4天,形成黄色粘稠溶液;2)将5重量份 的丙交酯加入到反应瓶中,40'C下反应8h; 3)向反应瓶内滴入l重量份的盐酸溶液或冰醋 酸的丙酮溶液,室温搅拌20min,然后滴入碳酸氢钠溶液或无水乙醚至聚合物沉淀完全;4) 将聚合物沉淀离心分离并纯化,将纯化后的产物真空干燥至恒重。所述的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法中步骤3)中所述的冰醋酸的丙酮 溶液,冰醋酸与丙酮的体积比为1: 6 1: 9;所述的盐酸溶液浓度为0.1N;所述的碳酸氢钠 溶液的质量浓度为0.5%。所述的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法中步骤4)中所述的聚合物沉淀的纯化为先用二氯甲烷或丙酮或四氢呋喃溶解,然后加过量的无水乙醇或甲醇抽滤。 利用本发明得到的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物,其端氨基进一步引发聚合苄氧羰基赖氨酸酸酐Lys(z)-NCA,去除氨基保护基团后可得到含多个氨侧基的嵌段聚合物 PLL-6-PEG-6-PLA。 本发明的优点是1. 合成方法步骤简单,可以一锅、 一步法地完成合成,利于工业生产,产率高,在90% 以上。2. 所用的KHMDS钾盐引发剂,对人体无毒害,利用医用髙分子的应用。3. 利用链端的氨基,可以方便地进一步引发Lys(z)-NCA聚合,合成含多个侧氨基的嵌 段聚合物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明。 实施例1在氩气气氛下,依次将15g的THF、 2gKHMDS、 2.5gEO加入反应瓶中,冰浴下反应4 天,形成黄色粘稠溶液;然后将5g的丙交酯加入到反应瓶中,40'C反应8小时后,向反应 瓶内滴入lg体积比为l: 6的冰醋酸与丙酮的混合溶液,室温搅拌20min;向反应瓶内滴入 无水乙醚至聚合物沉淀完全,将聚合物沉淀离心分离,然后先用二氯甲烷溶解,再加入过量 甲醇抽滤,将纯化后的产物真空干燥至恒重,得白色固体,产率为93.6%。GPC(THF):Mn=9 500,PDI=1.14。红外(FTIR).. 3480cm"(vO-H), 3010.3cnT1、 2960.7 cm-1(vC-H), 2878cm" ( v-CH2-), 1759cm"(vCW), 10卯cm" (vC 0-C), 1525cm- 、vC-N)。核磁(!H NMR) (CDCl3)数据PLA (S CH3=1.57 ppm and S CH-5.15 ppm), PEG (SCH2=3.61 ppm), (S-NH2=2.80)与氨基相连的-CH2-中的氢,由于H2N-的影响使其在8=2.80左右裂分为三重 峰,可以证明一端连有氨基。 实施例2在氩气气氛下,依次将30g的THF、 3.5gKHMDS、 4gEO加入反应瓶中,冰浴下反应 4天,形成黄色粘稠溶液;然后将7.58的丙交酯加入到反应瓶中,40'C反应9小时后,向反 应瓶内滴入2.58体积比为1: 9的冰醋酸与丙酮的混合溶液,室温搅拌25min;向反应瓶内滴 入无水乙醚至聚合物沉淀完全,将聚合物沉淀离心分离,然后先用丙酮溶解,再加入过量无 水乙醇抽滤,将纯化后的产物真空干燥至恒重,得白色固体,产率为94.7%。GPC(THF): Mn=12 800, PDI-l.13。红外(FTIR)与核磁(111 NMR)谱图同实例1 。 实施例3在氩气气氛下,依次将45g的THF、 4.5gKHMDS、 5.5gEO加入反应瓶中,冰浴下反应4 天,形成黄色粘稠溶液;然后将9g的丙交酯加入到反应瓶中,40'C反应10h后,向反应瓶 内滴入lg 0.1N的盐酸,室温搅拌20min;向反应瓶内滴入无水乙醚至聚合物沉淀完全,将聚 合物沉淀离心分离,然后先用丙酮溶解,再加入过量无水乙醇抽滤,将纯化后的产物真空干 燥至恒重,得白色固体,产率为92.5%。GPC(THF): Mn=14 000, PDI=1.17。红外(FTIR)与核磁('HNMR)谱图同实例l 。 实施例4在氩气气氛下,依次将60g的THF、 5.2gKHMDS、 6.8gEO加入反应瓶中,冰浴下反应 4天,形成黄色粘稠溶液;然后将14.58的丙交酯加入到反应瓶中,反应12h后,向反 应瓶内滴入3.5g0.1N的盐酸,室温搅拌20min;向反应瓶内滴入0.5"/。的NaHCO3溶液至聚合物 沉淀完全,将聚合物沉淀离心分离,然后用二氯甲垸溶解,再加入过量甲醇抽滤,将纯化后 的产物真空干燥至恒重,得白色固体,产率为92.8%。GPC(THF):Mn=16 200,PDI=U5。红外(FTIR)与核磁CHNMR)谱图同实例l。 实施例4在氩气气氛下,依次将80g的THF、 7.2gKHMDS、 10.5 gEO加入反应瓶中,冰浴下反应 5天,形成黄色粘稠溶液;然后将18.5g的丙交酯加入到反应瓶中,401C反应16h后,向反 应瓶内滴入4.5g(UN的盐酸,室温搅拌25min;向溶液中滴入0.5。/。的NaHCO3溶液至聚合物沉 淀完全,将聚合物沉淀离心分离,然后用丙酮溶解,再加入过量无水乙醇抽滤,将纯化后的产物真空干燥至恒重,得白色固体,产率为94.8%。GPC(THF):Mn-19 000,PDI=1.18。红外(FTIR)与核磁("HNMR)谱图同实例l。 实施例5在氩气气氛下,依次将100g的THF、 8.5gKHMDS、 14.5 g EO加入反应瓶中,冰浴下反 应5天,形成黄色粘稠溶液;然后将26.5g的丙交酯加入到反应瓶中,40"反应18h后,向 反应瓶内滴入6.5g0.1N的盐酸,室温搅拌45min;反应瓶内滴入0.5。/。的NaHCO3溶液至聚合物 沉淀完全,将聚合物沉淀离心分离,然后用THF溶解,再加入过量无水乙醇抽滤,将纯化后 的产物真空干燥至恒重,得白色固体,产率为93.6%。GPC(THF):Mn=24 000,PDI=1.19。红外(FTIR)与核磁^HNMR)谱图同实例l。
权利要求
1、端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法,其特征是包括以下步骤1)在氩气气氛下,依次将10~50重量份的四氢呋喃、1~6重量份的六甲基二硅基胺基钾、2~15重量份的环氧乙烷加入反应瓶中,冰浴下反应4~5天,形成黄色粘稠溶液;2)将5~50重量份的丙交酯加入到反应瓶中,35~40℃下反应8h~18h;3)向反应瓶内滴入1-5重量份的盐酸溶液或冰醋酸的丙酮溶液,室温搅拌20~45min,然后滴入碳酸氢钠溶液或无水乙醚至聚合物沉淀完全;4)将聚合物沉淀离心分离并纯化,将纯化后的产物真空干燥至恒重。
2、 按照权利要求1所述的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法,其特征是包 括以下步骤l')在氩气气氛下,依次将15重量份的四氢呋喃、2重量份的六甲基二硅基胺 基钾、2.5重量份的环氧乙垸加入反应瓶中,冰浴下反应4天,形成黄色粘稠溶液;2)将5 重量份的丙交酯加入到反应瓶中,40'C下反应8h; 3)向反应瓶内滴入1重量份的盐酸溶液 或冰醋酸的丙酮溶液,室温搅拌20min,然后滴入碳酸氢钠溶液或无水乙醚至聚合物沉淀完 全;4)将聚合物沉淀离心分离并纯化,将纯化后的产物真空干燥至恒重。
3、 按照权利要求l或2所述的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法,其特征 是,步骤3)中所述的冰醋酸的丙酮溶液,冰醋酸与丙酮的体积比为1: 6 1: 9;所述的盐 酸溶液浓度为0.1N;所述的碳酸氢钠溶液的质量浓度为0.5%。
4、 按照权利要求1或2所述的端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法,其特征 是,步骤4)中所述的聚合物沉淀的纯化为先用二氯甲烷或丙酮或四氢呋喃溶解,然后加无 水乙醇或甲醇抽滤。
全文摘要
本发明公开了端氨基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的合成方法,属于高分子材料技术领域。该合成方法包括以下步骤1)在氩气气氛下,依次将10~50重量份的四氢呋喃、1~6重量份的六甲基二硅基胺基钾、2~15重量份的环氧乙烷加入反应瓶中,冰浴下反应4~5天,形成黄色粘稠溶液;2)将5~50重量份的丙交酯加入到反应瓶中,35~40℃下反应8h~18h;3)向反应瓶内滴入1-5重量份的盐酸溶液或冰醋酸的丙酮溶液,室温搅拌20~45min,然后滴入碳酸氢钠溶液或无水乙醚至聚合物沉淀完全;4)将聚合物沉淀离心分离并纯化,将纯化后的产物真空干燥至恒重。该种合成方法步骤简单,可以一锅、一步法地完成合成,利于工业生产,产率高,在90%以上,所用的KHMDS钾盐引发剂,对人体无毒害,利于医用高分子的应用。
文档编号C08G63/664GK101555316SQ200910014889
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月11日 优先权日2009年5月11日
发明者宋继彬, 娜 张, 张广照, 鲁在君 申请人:山东大学
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