专利名称：维生素c为亲水片断的药物输送材料及其制备方法
技术领域：
本发明属于生物材料领域，具体涉及
亲性药物输送材料及其制备方法。
种以聚维生素c丙烯酸酯为亲水片断的两
背景技术：
药物能够通过血液直接传输到中央神经系统(central nervous system CNS)是 目前治疗脑部疾病的最重要战略。随着分子克隆技术和运输体基因表达的发展，已经鉴定 出几种处于血液和中央神经系统腔之间边缘组织内的特殊成分，其中包括活性营养源维生 素C"L维生素C又名抗坏血酸(L-ascorbic acid)是一种广泛存在于植物和动物王国中的 水溶性维生素，是维持人类身体健康的重要营养元素。由于人体基因密码中缺少合成L-古 洛糖酸-Y-内酯氧化酶的功能而不能自身产生维生素C，因此必须从日常饮食中获取[2]。
具有一定纳米规格(100-200nm)的输送材料由于其具有尺寸大小适中，在体内循 环不堵塞血液流通，同时又可以延长药物在体内循环周期等优点，使承载药物有机会在由 于肿瘤和感染组织所造成渗透性增大的血管处聚集。两亲性共聚物是由两种亲水性质不同 的单体通过聚合手段得到的一侧为亲水片断，另一侧为疏水片断的聚合物。由于两个片断 亲水性质相反，在水溶液环境中，两亲性嵌段共聚物其疏水片断聚集，亲水片断伸向水溶液 环境的特点是形成纳米颗粒的有效途径。通过调节共聚物嵌段组成种类，亲水片断与疏水 片断的长度比例以及形成聚合物纳米颗粒的方法，能够得到适合药物输送体系的聚合物胶 束，纳米圆球，聚合物囊泡和纳米胶囊等多种颗粒形态[7—9]。两亲性嵌段共聚物所具有的这 些灵活多变，运用自如的特点使它成为纳米药物输送研究领域中的一株奇葩，为药物输送 系统的发展提供了广阔的空间。
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发明内容
本发明利用聚合物纳米颗粒运载策略，发展一种生物相容性好，可降解的输送药
物的新型材料。合成以维生素C丙烯酸酯为亲水片断，生物降解性聚乳酸为疏水片断的两
亲性共聚物，该共聚物在水溶液中经自组装形成纳米颗粒，作为输送病药物的载体。 本发明所提供的以聚维生素C丙烯酸酯为亲水片断，聚乳酸为疏水片断的两亲性
药物输送材料其化学结构，如化学式I所示
q ch3 o
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oh oh 0h oh 10《n《100， 10《m《200 (n， m分别为整数)
该两亲性药物输送材料的制备方法，包括以下步骤 l)将维生素C与金属碳酸盐按摩尔比为l : 2.5-3.0溶于N，N'-二甲基甲酰胺中， 在5(TC-8(TC下搅拌1-3小时后，加入卤化苄，卤化苄与维生素C的摩尔比为1 : 2.2-3.0， 继续搅拌4-8小时后，去离子水洗涤反应液，收集有机相，干燥、浓縮，柱层析分离，得到产 物II。
HO、
II2)在ot:下将丙烯酰卤的二氯甲烷溶液滴加至含有化合物II与三乙胺的二氯甲
烷溶液中，搅拌2-8小时后，去离子水洗涤反应液，干燥、浓縮，柱层析分离，得到产物ni， 其中反应物丙烯酰卤，三乙胺与化合物n的摩尔比为i. i : 1.3 : l-i.3 : 1.5 : i。3/5页
O
川 3)在氮气保护条件下将丙交酯加入至含有链转移试剂与金属催化剂的甲 苯溶液中，在70-80°C下搅拌1 _ 5小时，反应液在乙醚中沉淀，沉淀液离心、收集固体
且干燥，得到聚合物iv，其中，反应物丙交酯，链转移试剂与金属催化剂的摩尔比为 30 : 2 : 1-120 :2:1。
o 链转移试剂
IV 10《m《200 (m为整数) 4)在氮气保护下将化合物III，聚合物IV加入到含有偶氮二异丁腈的甲苯 溶液中，在60-120 °C下搅拌14-24小时，反应液在乙醚中沉淀，沉淀液离心、收集固 体且干燥，得到聚合产物V，其中，化合物III，聚合物IV与偶氮二异丁腈的摩尔比为
80 : 3 : 1-200 :3:1。
V 10《n《100， 10《m《200 (n， m分别为整数)
5)在氢气氛围下，将聚合物V加入到含有钯碳的甲醇溶液中，室温搅拌7-12小时， 除去钯碳，抽干，得产物I，其中，钯碳与聚合物V的摩尔比为6 : 1-8 : 1。 10《n《100， 10《m《200 (n， m分别为整数) 其中，步骤1)中所述的金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。步骤1)中所述的卤化苄 为溴化苄或氯化苄。步骤2)中所述的丙烯酰卤为丙烯酰溴或丙烯酰氯。步骤3)中所述的 链转移试齐ll的合成参照已报道文献Synthesis andcharacterization of dendrimer—star
polymer usingdithiobenzoate-terminated poly (propylene imine)dendrimer viareversible addition—fragmentation transfer polymerization(Macromolecules，
2005,38:6841-6848)完成。步骤3)中所述的金属催化剂为辛酸亚锡。步骤3)中所述的
钯碳中钯的含量分别为wt5^或wt10^。 本发明具有以下有益效果 (1)利用此两亲性聚合物在水溶液中自组装形成的纳米颗粒作为药物输送载体， 可以极大提高药物小分子在体内循环时间，减少肝、脾等器官在血液循环过程中对药物的 代谢作用，使药物分子有机会到达患病部位，显著提高整体药效。 (2)以聚维生素C丙烯酸酯为亲水片断，聚乳酸为疏水片断的两亲性聚合物在水 溶液中自组装后其亲水片断维生素C伸向水溶液环境。利用维生素C与体内运输体SVCT2 之间的相互作用，穿越血_脑屏障，实现药物分子的主动脑部靶向性输送，降低其在其它组 织上聚集产生的毒副作用。
具体实施方式
实施例1 1)在100mL三口瓶中依次加入维生素C(30mmol)，碳酸钾(75mmol)和N， N' - 二 甲基甲酰胺(20mL)，在50。C下反应1小时后，滴加节基溴(66mmol)和N， N' -二甲基甲酰 胺(15mL)的混合溶液，继续反应4小时，反应液用去离子水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠 干燥，过滤浓縮，柱层析分离，石油醚与乙酸乙酯的混合液(v/v = 1/1)为淋洗液，得到产物 II。 2)在0。C下，向盛有化合物II(15mmol)，三乙胺(19. 5mmo1)和无水二氯甲烷 (20mL)的100毫升三口瓶中滴加丙烯酰氯(16. 5mmo1)和二氯甲烷(10mL)混合溶液，滴加 完毕，继续搅拌2小时，反应液用去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析分离，石油 醚和乙酸乙酯的混合液(v/v = 2. 5/1)为淋洗液，得到产物III。 3)在氮气保护下向10毫升反应瓶中依次加入丙交酯(1.35mmol)，链转移试剂 (0. 09mmol)，辛酸亚锡(0. 045mmo1)与甲苯(2mL)，反应体系在7(TC下，搅拌1小时，在甲醇(lOOmL)中沉淀，沉淀液离心，收集固体，干燥，得到聚合物IV ; 4)在氮气保护下，依次向IO毫升反应瓶中加入化合物III(l. 12mmol)，聚合物 IV(O. 052mmol)，偶氮二异丁腈(0. 014mmol)和甲苯(lmL)，反应体系置于60。C油浴中搅拌 14小时后，反应液在甲醇(lOOmL)中沉淀，沉淀液离心，收集固体，干燥，得到聚合物V;
5)向50毫升单口瓶中依次加入聚合物V(0.05mmol)，钯碳(钯在钯碳中的含量为 10wt%) (0. 3mmo1)和甲醇(10mL)后，在氢气氛围下，室温搅拌7小时，反应液离心，收集上
清液，浓縮，干燥，得到聚合物I。
实施列2 1)在100mL三口烧瓶中依次加入维生素C(30mmol)，碳酸钠(90mmo1)和N，N'-二 甲基甲酰胺(20mL)，在50。C下反应3小时后，滴加节基溴(90mmo1)和N， N' -二甲基甲酰 胺(15ml)混合液，继续反应8小时，反应液用去离子水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤浓縮，柱层析分离，石油醚和乙酸乙酯混合液为淋洗液(v/V = 1/1)，得到产物II。
2)将盛有化合物II (15mmo1)，三乙胺(22. 5mmo1)和无水二氯甲烷(20mL)的100 毫升三口烧瓶置于(TC中，启动搅拌，滴加丙烯酰溴(19. 5mmo1)和二氯甲烷(10mL)混合液， 滴加完毕，维持室温搅拌8小时，反应液用去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓縮，经柱层析 分离，石油醚和乙酸乙酯混合液为淋洗液(v/V = 2. 5/1)，得到产物III。
3)在氮气保护下向IO毫升反应瓶中依次加入丙交酯(5.4mmol)，链转移试剂 (0. 09mmol)，辛酸亚锡(0. 045,1)和甲苯(2mL)，反应体系在8(TC下，搅拌5小时，反应液 浓縮后，在乙醚(100mL)中沉淀，沉淀液离心，收集固体，干燥，得到聚合物IV。
4)在氮气保护下，依次向10毫升反应瓶中加入化合物111(2. 8mmol)，聚合物 IV (0. 052mmol)，偶氮二异丁腈(0. 014mmo1)和甲苯(lmL)，反应体系置于120。C油浴中搅拌 24小时，反应液在乙醚(100mL)中沉淀，沉淀液离心，收集固体，干燥，得到聚合物V。
5)向50毫升的单口瓶中依次加入聚合物V(0.05mmol)，钯碳(钯在(钯在钯碳中 的含量为5wt% ) (0. 4mmo1)和甲醇(10mL)后，在氢气氛围下，室温搅拌12小时，将反应液 离心，收集上清液浓縮，干燥，得到产物I。
产物I化学结构表征 "H-NMR (400MHz ， DMSO， Sin p pm) : 5 . 1 2 (m ， _C0_CHCH30_ ， mH)， 1. 47-1. 42 (m， -C0-CHCH30-， 3mH) ， 4. 68 (bs， -CHO-， nH) ， 4. 00—4. 05 (d， -CH20_CH0H-， 3nH)
在形成纳米颗粒时，对聚合物的分散度有较高要求，已制得得产物I的分散度为 1. 29(PDI = 1. 29)其中0《PDI《2。
权利要求
一种以聚维生素C丙烯酸酯为亲水片断，聚乳酸为疏水片断的两亲性药物输送材料，其特征在于，所述药物输送材料的化学结构，如化学式I所示10≤n≤100，10≤m≤200，n和m为整数。F2009102367921C0000011.tif
2. 根据权利要求1所述的两亲性药物输送材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1) 将维生素C与金属碳酸盐按摩尔比1 : 2.5-3.0溶于N， N' -二甲基甲酰胺中，在 5(TC-8(TC下搅拌1-3小时后，加入卤化苄，卤化苄与维生素C的摩尔比为1 : 2.2-3.0，继 续搅拌4-8小时，去离子水洗涤后，收集有机相，干燥，浓縮，层析分离，得到产物II ;2) 在Ot:条件下将丙烯酰卤的二氯甲烷溶液滴加至含有产物II与三乙胺的二氯甲烷 溶液中，搅拌2-8小时，去离子水洗涤反应液、干燥、浓縮、柱层析分离，得到产物III，其中反应物丙烯酰卤，三乙胺与产物n的摩尔比为1.1 : 1.3 : l-i.3 : 1.5 : i;3) 在惰性气体保护条件下将丙交酯加入含有链转移试剂与金属催化剂的甲苯溶液中， 在70-8(TC下搅拌1-5时，反应液在乙醚中沉淀，固体离心、干燥，得到产物IV，其中丙交酯，链转移试剂与金属催化剂的摩尔比为30 : 2 : l-i20 :2:i;4) 在惰性气体保护下将化合物III，聚合物IV加入到含有偶氮二异丁腈的甲苯溶液 中，在60-12(TC下搅拌14-24小时，得到聚合产物V，其中，化合物111、聚合物IV与偶氮二异丁腈的摩尔比为80 : 3 : 1-200 :3:i;5) 在氢气氛围下，将聚合物V加入到含有钯碳的甲醇溶液中，室温搅拌7-12小时，除去钯碳，抽干，得到产物i，其中，钯碳与聚合物v的摩尔比为6 : l-8 : i。
3. 根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤1)中所述的金属碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。
4. 根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤1)中所述的卤化苄为溴化苄或氯化苄。
5. 根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤2)中所述的丙烯酰卤为丙烯酰溴或丙 烯酰氯。
6. 根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤3)中所述的金属催化剂为辛酸亚锡。
7. 根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤3)中所述的惰性气体为氮气。
8. 根据权利要求2所述方法，其特征在于，步骤3)中所述的钯碳中钯的含量分别为wt 5X或wt 10%。
全文摘要
维生素C为亲水片断的药物输送材料及其制备方法属于生物材料领域。现有很多治疗脑部疾病药物由于不能突破血脑屏障而失去药效，本发明所提供的两亲性药物输送材料其化学结构如化学式I所示，本发明是将丙交酯开环聚合产物作为大分子链转移试剂，与苄基保护的维生素C丙烯酸单体进行可逆加成断裂链转移聚合(RAFT)，其聚合物经氢化脱去苄基保护后，得到聚维生素C丙烯酸酯为亲水片断，聚乳酸为疏水片断的两亲性药物输送材料I。本发明所提供的两亲性药物输送材料，在水相中经自组装形成纳米粒，成为输送药物的载体。此药物输送材料具有生物相容性和生物降解性良好，毒副作用小的特点。10≤n≤100，10≤m≤200(n，m分别为整数)
文档编号C08G63/91GK101701061SQ20091023679
公开日2010年5月5日 申请日期2009年10月30日 优先权日2009年10月30日
发明者庄得权, 杨晶, 陈鹏 申请人:北京化工大学