专利名称：一种pH响应性可降解水凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明属于高分子材料和医学工程领域，具体涉及一种PH响应性可降解水凝胶 及其制备方法。
背景技术：
水凝胶是一类具有亲水基团，能被水溶胀但不溶于水的具有三维网络结构的聚合 物。它在水中能够吸收大量的水分显著溶胀，并在显著溶胀之后能够继续保持其原有结构 而不被溶解。它能够感知外界刺激的微小变化，如温度、PH值、离子强度、电场、磁场等，并 能够对刺激发生敏感性的响应，常通过体积的溶胀或收缩来实现。水凝胶的这一特点使它 在生物医学领域、记忆元件开关、生物酶的固定、农业中的保水抗旱等方面有广泛的应用前景。随着水凝胶应用领域的扩展而对其性能提出了更高要求，研制和开发性能更为优 良的高分子水凝胶材料已成为目前的研究热点。本发明提出了一种新型的水凝胶材料，通 过利用巯基-双硫键之间的转换反应，采用PH来控制聚合物的交联和凝胶化过程，在温和 的反应条件下制备了饱含水的松散水凝胶或脱水的致密水凝胶。本发明所制备的两亲性枝化聚合物通过两步迈克尔加成聚合反应来合成，首先采 用组分A与组分B之间的氨基与丙烯基之间的迈克尔加成反应聚合得到疏水性链段，然后 再利用含一个端氨基的聚乙二醇(PEG-NH2)对剩余的丙烯基进行封端处理，最后经提纯的 得到两亲性枝化聚合物。由于这种聚合物中含有丰富的二硫键，所以可以采用PH来调控并 制备水凝胶。硫醇-二硫键交换反应是一种PH响应性的化学反应，依赖于硫醇的pKa值， 且反应物是离子态的硫醇盐。离子态硫醇盐的质子化和硫醇的去质子化可以通过调节体系 的pH来可逆的转化，因而就使得硫醇-二硫键交换反应具有了一种“开/关”的功能。所 以，通过PH调控的硫醇-二硫键交换反应，含二硫键的枝化聚合物的就可以被用于制备交 联的水凝胶。这种水凝胶形成中的活化、终止、中止和再活化均可通过体系的pH来调控。本发明合成的枝化聚合物具有两亲性，在水中会先形成核壳结构的纳米颗粒，内 核层是通过迈克尔加成聚合反应合成的疏水链段，外壳层是亲水的聚乙二醇(PEG)链段， 具有很高的化学稳定性和水溶性，内外壳层之间通过S-S键连接。当pH > 10时，-SH被激 活，-SH极易失去质子变成活性的-S·自由基，引发S-S键发生交换反应，这样就增加了核 层的交联度；而外壳层S-S键另一端连着的PEG链段在反应过程中极易脱落进入水中，这样 就改变了壳层的结构。随着交联度的提高，越来越多的PEG从壳层脱落出来，进入水中。剩 下的许多小核壳球体聚集在一起，互相之间也会发生交联，最终形成含有疏水内核的大球 体，由于光无法通过这种大球体，所以就形成了一种较低交联度的白色吸水性松散水凝胶。 新合成的水凝胶里还有一些活性的-S ·自由基和PEG基团，随着放置时间的延长，巯基-二 硫键交换反应不断进行，交联度不断提高，小球体继续聚集形成大球体，更多的PEG被释放 出来，吸胀的水也随着亲水的PEG释放出来，这样就形成了结构致密的水凝胶。当聚合物水溶液的pH调至12时会形成白色松散的水凝胶，放置一天后松散的水凝胶会收缩变得更加密实直至一周后将不会再收缩。同时，若在刚形成的松散水凝胶中加 入盐酸进行中和，活性的-S ·自由基变成-SH，终止聚合，水凝胶会停止收缩而保持原状；同 理，也可以调高PH重新激活-SH变成-S·自由基继续进行交换反应。因此，特定性能的水 凝胶可以通过在预设的时间控制PH来进行制备。综上所述，通过控制反应溶液中pH值的大小来控制巯基和二硫键之间交换反应 的发生进程，从而可以达到控制水凝胶性能的目的，通过这种方法合成的水凝胶具有良好 的生物相容性、生物安全性和可生物降解性，同时具有很高的稳定性，可以广泛用作药物载 体和组织工程材料等。
发明内容
本发明的目的是提供一种pH响应性可降解水凝胶及其制备方法，通过调节pH值 大小来控制巯基与二硫键之间的交换反应进程，从而达到控制水凝胶性能的目的，可被用 作药物载体或组织工程材料。解决了一般高分子水凝胶制备过程中交联度、溶胀度等性能 难以控制等问题。为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述水凝胶是由含大量二硫键的两 亲性枝化聚合物制备而成的，这种聚合物是由组分A、组分B和含一个端氨基的聚乙二醇 (PEG-NH2)三者通过两步迈克尔加成聚合反应合成的，这种水凝胶可以通过升高体系的pH 值来制备，形成饱含水的松散水凝胶或脱水的致密水凝胶。优选的，所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的组分A选自下式
所示的化合物该化合物结构中应含有一个双硫键和两个丙烯基团，其中R表示含1 10个碳原 子的化合物基团。优选的，所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的组分B选自结构 中含有一个伯胺基和一个仲胺基的化合物。优选的，所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的含一个端氨基的 聚乙二醇(PEG-NH2)的分子量为750 5000。优选的，所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的两亲性枝化聚合 物的分子量为2000 80000。优选的，所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的水凝胶可以通过 调节pH和凝胶化时间得到含水程度不同的松散水凝胶或致密水凝胶。本发明还提供了一种pH响应性可降解水凝胶的制备方法，其特征在于所述的制 备方法包括以下步骤(1)两亲性枝化聚合物的合成室温下取1份摩尔量的组分A溶解在一定量溶剂中，搅拌条件下逐滴滴加1. 5 3 份摩尔量的组分B，该溶液在45 80°C条件下搅拌1 10天。然后将1 2份摩尔量的PEG-NH2加入上述溶液中，45 80°C条件下搅拌1 10天。反应完全后将产物在乙醚中沉 淀，再将沉淀物溶解于溶剂中，然后在含有37%盐酸的过量丙酮溶液中进行再次沉淀，最终 得到的产物即为两亲性枝化聚合物，烘干备用。(2)水凝胶的制备取少量两亲性枝化聚合物溶解在适量水中，调节pH至10 12，室温中静置一段时 间后，聚合物溶液逐渐变白和浑浊，变成饱含水的松散的凝胶状物质。若此时将pH调至中 性，即得松散水凝胶；若此时不将PH调至中性，该松散的水凝胶将继续凝胶化，最终变成网 络结构致密的水凝胶，将PH调至中性即得致密水凝胶。pH调至中性后的松散水凝胶，如果 重新将PH调至10 12，松散水凝胶会继续凝胶化并形成网络结构致密的水凝胶，将pH调 至中性后也可以得到致密水凝胶。优选的，所述的一种pH响应性可降解水凝胶的制备方法，其特征在于步骤(1)中 所述的组分A选自式(1)所示的化合物，该化合物结构中应含有一个双硫键和两个丙烯基 团；步骤⑴中所述的组分B选自结构中含有一个伯胺基和一个仲胺基的化合物；步骤⑴ 中所述的含一个端氨基的聚乙二醇(PEG-NH2)的分子量为750 5000 ；步骤(1)中所述的 溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺或二甲基亚砜等溶剂中的一种或几种；步骤(1)和O)中所述的两亲性枝化聚 合物的分子量为2000 80000 ；步骤O)中所述的水凝胶可以通过调节pH和凝胶化时间 得到含水程度不同的松散水凝胶或致密水凝胶。相对于现有技术中的方案，本发明的优点在于采用此种方法制得的水凝胶的性 能可以根据需要调控PH值和时间来进行控制，反应条件温和，易于控制，并且具有良好的 生物相容性、生物安全性和可生物降解性，同时具有很高的化学稳定性，可以广泛用作药物 载体和组织工程材料等。
具体实施例方式以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明 本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做 进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。实施例1(1)两亲性枝化聚合物的合成室温下取IOmmol N，N’ -双(丙烯酰)胱胺溶解在35mL甲醇中，搅拌条件下逐滴 滴加15mmol N-氨乙基哌嗪，该溶液在50°C条件下搅拌6天。然后将15mmol分子量为750 的PEG-NH2加入上述溶液中，60°C条件下搅拌7天。反应完全后将产物在乙醚中沉淀，再将 沉淀物溶解于溶剂中，然后在含有37%盐酸的过量丙酮溶液中进行再次沉淀，最终得到的 产物即为两亲性枝化聚合物，烘干备用，GPC测得分子量为四000。(2)水凝胶的制备取Ig两亲性枝化聚合物溶解在9mL水中，调节pH至12，在室温下静置，聚合物溶 液逐渐变浑浊和变白，一小时后变成饱含水的松散的凝胶状物质。若此时将PH调至中性， 即得松散水凝胶。实施例2
(1)两亲性枝化聚合物的合成室温下取5mmol双(丙烯酸乙酯基)二硫醚溶解在20mL乙醇中，搅拌条件下逐滴 滴加7. 5mmol N-氨乙基哌嗪，该溶液在55°C条件下搅拌5天。然后将8. 5mmol分子量为 1000的PEG-NH2加入上述溶液中，55°C条件下搅拌8天。反应完全后将产物在乙醚中沉淀， 再将沉淀物溶解于溶剂中，然后在含有37%盐酸的过量丙酮溶液中进行再次沉淀，最终得 到的产物即为两亲性枝化聚合物，烘干备用，GPC测得分子量为37000。(2)水凝胶的制备取2g两亲性枝化聚合物溶解在20mL水中，调节pH至12，在室温下静置，聚合物溶 液逐渐变白和浑浊，1小时后变成饱含水的松散的凝胶状物质；继续在室温下静置，该松散 的水凝胶将继续凝胶化二4小时后，变成网络结构致密的水凝胶，将PH调至中性即得致密 水凝胶。实施例3(1)两亲性枝化聚合物的合成室温下取3mmol双(丙烯酸丙酯基)二硫醚溶解在12mL四氢呋喃中，搅拌条件下 逐滴滴加4. 2mmol的3，3’- 二硫二丙基丙烯酰胺，该溶液在60°C条件下搅拌5天。然后将 3. 9mmol分子量为1500的PEG-NH2加入上述溶液中，70°C条件下搅拌5天。反应完全后将 产物在乙醚中沉淀，再将沉淀物溶解于溶剂中，然后在含有37%盐酸的过量丙酮溶液中进 行再次沉淀，最终得到的产物即为两亲性枝化聚合物，烘干备用，GPC测得分子量为42000。(2)水凝胶的制备取2. 5g两亲性枝化聚合物溶解在24mL水中，调节pH至11，在室温下静置，聚合物 溶液逐渐变白和浑浊，2小时后变成饱含水的松散的凝胶状物质；将pH调至中性，即得松散 水凝胶。松散水凝胶放置2天后，可重新将pH调至12，该松散水凝胶会继续凝胶化，24小 时后形成网络结构致密的水凝胶，将PH调至中性即得到致密水凝胶。实施例4(1)两亲性枝化聚合物的合成室温下取15mmol双(丙烯酸丁酯基)二硫醚溶解在30mL 二氧六环中，搅拌条件 下逐滴滴加30mmol的N-氨乙基哌嗪，该溶液在48 °C条件下搅拌7天。然后将2 Immol分子 量为900的PEG-NH2加入上述溶液中，60°C条件下搅拌7天。反应完全后将产物在乙醚中 沉淀，再将沉淀物溶解于溶剂中，然后在含有37%盐酸的过量丙酮溶液中进行再次沉淀，最 终得到的产物即为两亲性枝化聚合物，烘干备用，GPC测得分子量为18000。(2)水凝胶的制备取5g两亲性枝化聚合物溶解在45mL水中，调节pH至12，在室温下静置，聚合物溶 液逐渐变白和浑浊，1. 5小时后变成饱含水的松散的凝胶状物质；继续在室温下静置，该松 散的水凝胶将继续凝胶化，30小时后，变成网络结构致密的水凝胶，将pH调至中性即得致 密水凝胶。实施例5(1)两亲性枝化聚合物的合成室温下取8mmol的N，N’-双(丙烯酰)胱胺溶解在30mL甲醇中，搅拌条件下逐滴 滴加17mmol的4，4’-二硫二丁基丙烯酰胺，该溶液在65°C条件下搅拌4天。然后将16mmol分子量为5000的PEG-NH2加入上述溶液中，65°C条件下搅拌6天。反应完全后将产物在乙 醚中沉淀，再将沉淀物溶解于溶剂中，然后在含有37%盐酸的过量丙酮溶液中进行再次沉 淀，最终得到的产物即为两亲性枝化聚合物，烘干备用，GPC测得分子量为25000。(2)水凝胶的制备取7g两亲性枝化聚合物溶解在60mL水中，调节pH至11，在室温下静置，聚合物溶 液逐渐变浑浊和变白，2小时后变成饱含水的松散的凝胶状物质。若此时将pH调至中性，即 得松散水凝胶。上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是 能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精 神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种PH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述水凝胶是由含大量二硫键的两亲 性枝化聚合物制备而成的，这种聚合物是由组分A、组分B和含一个端氨基的聚乙二醇 (PEG-NH2)三者通过两步迈克尔加成聚合反应合成的，这种水凝胶可以通过升高体系的pH 值来制备，形成饱含水的松散水凝胶或脱水的致密水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的组分A选自 下式所示的化合物
3.根据权利要求1所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的组分B选自 结构中含有一个伯胺基和一个仲胺基的化合物。
4.根据权利要求1所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的含一个端氨 基的聚乙二醇(PEG-NH2)的分子量为750 5000。
5.根据权利要求1所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的两亲性枝化 聚合物的分子量为2000 80000。
6.根据权利要求1所述的一种pH响应性可降解水凝胶，其特征在于所述的水凝胶可以 通过调节PH和凝胶化时间得到含水程度不同的松散水凝胶或致密水凝胶。
7.—种pH响应性可降解水凝胶的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤(1)两亲性枝化聚合物的合成室温下取1份摩尔量的组分A溶解在一定量溶剂中，搅拌条件下逐滴滴加1. 5 3份 摩尔量的组分B，该溶液在45 80°C条件下搅拌1 10天。然后将1 2份摩尔量的 PEG-NH2加入上述溶液中，45 80°C条件下搅拌1 10天。反应完全后将产物在乙醚中沉 淀，再将沉淀物溶解于溶剂中，然后在含有37%盐酸的过量丙酮溶液中进行再次沉淀，最终 得到的产物即为两亲性枝化聚合物，烘干备用。(2)水凝胶的制备取少量两亲性枝化聚合物溶解在适量水中，调节PH至10 12，室温中静置一段时间 后，聚合物溶液逐渐变白和浑浊，变成饱含水的松散的凝胶状物质。若此时将PH调至中性， 即得松散水凝胶；若此时不将PH调至中性，该松散的水凝胶将继续凝胶化，最终变成网络 结构致密的水凝胶，将PH调至中性后即得致密水凝胶。pH调至中性后的松散水凝胶，如果 重新将PH调至10 12，松散水凝胶会继续凝胶化并形成网络结构致密的水凝胶，将pH调 至中性后也可以得到致密水凝胶。
8.根据权利要求7所述的一种pH响应性可降解水凝胶的制备方法，其特征在于步骤 (1)中所述的组分A选自式(1)所示的化合物，该化合物结构中应含有一个双硫键和两个丙 烯基团；步骤(1)中所述的组分B选自结构中含有一个伯胺基和一个仲胺基的化合物；步 骤(1)中所述的含一个端氨基的聚乙二醇(PEG-NH2)的分子量为750 5000 ；步骤(1)中 所述的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜等溶剂中的一种或几种；步骤(1)和O)中所述的两亲性枝化聚合物的分子量为2000 80000 ；步骤O)中所述的水凝胶可以通过调节pH和凝胶 化时间得到含水程度不同的松散水凝胶或致密水凝胶。
全文摘要
一种pH响应性可降解水凝胶及其制备方法，其特征在于利用含二硫键的两亲性枝化聚合物制备水凝胶，通过调节溶液的pH值可以使聚合物间发生交联，形成饱含水的松散水凝胶或脱水的致密水凝胶，从而实现利用pH值调控材料凝胶化的目的。采用此种方法可以在温和的条件下制备水凝胶，且制得的水凝胶具有良好的生物相容性、生物安全性和可生物降解性，同时具有很高的稳定性，可以广泛用作药物载体和组织工程材料等。
文档编号C08J3/075GK102070784SQ20101057741
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月8日 优先权日2010年12月8日
发明者任天斌, 刘秋明, 李建波, 贾梦虹, 黄超 申请人:苏州同科生物材料有限公司