专利名称：pH敏感的有机无机复合型药物传递系统及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物传递系统，尤其涉及一种适用于临床药物的靶向传输PH敏感的有机无机复合型药物传递系统。
背景技术：
溶液、悬浮液和乳液等传统的药物传递系统具有药物用量大、有效性低、初次通过效果、不兼容、不稳定、药物水平在血浆中的波动性以及持续效果差等缺点，使其应用受到了很大的限制，所以制备能满足特殊要求的药物传系统成为当下的迫切需求。当下的研究热点集中于利用多孔的无机纳米材料与靶向系统结合来制备急需的靶向药物传递系统，在过去的几十年里，由纳米材料制备的药物传输系统在工业领域产生了巨大的商业利润，平均每种产品产生的利润超过2亿美元。多孔无机纳米材料在生理环境下具有很高的化学和机械稳定性。他们的亲水性和多孔性可以用来控制吸附或者包覆的药物、基因或蛋白质的扩散速率。这种有序的多孔结构已经用于制备具有持续的、可控的或者脉冲释放特点的药物传递材料。他们巨大的表面积和孔体积提高了疏水性药物的溶解度；较低的密度使得他们能够漂浮于胃肠道并且延长了药物的滞留时间。但是强烈的环境刺激往往会破坏无机材料的多孔结构，使得药物分子遭到破坏，达不到理想的释放效果。水凝胶是一种交联的三维亲水网络结构，与水接触时溶胀但不溶解。水凝胶广泛应用于临床实践和实验医学，包括生物传感器、组织工程和再生医学等，其中水凝胶药物传递装置已经成为近年来的主要研究领域之一。水凝胶可以保护药物避免诸如酶和低PH值等强烈环境的干扰。药物可以通过网络结构进入水凝胶并且以设定的速率释放。另外，水凝胶可以通过环境的刺激(PH、温度、离子强度和电场等)改变凝胶结构来控制药物释放。但是水凝胶机械性差，在生理环境下不稳定，对药物的吸附量较少，吸附作用力往往较弱，其应用受到了一定限制。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种PH敏感的有机无机复合型药物传递系统。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种PH敏感的有机无机复合型药物传递系统，主要由聚丙烯酰胺水凝胶和多孔碳酸钙组成，聚丙烯酰胺水凝胶和多孔碳酸钙的体积配比为1:1 ；其中，聚丙烯酰胺水凝胶由丙烯酰胺、N’ N-亚甲基双丙烯酰胺、焦亚硫酸钠、过硫酸铵、β-环糊精、去离子水和三羟基甲基氨基甲烷盐酸盐溶液按3. 354:0. 15 4:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的质量配比均勻混合，密封静止放置24小时得到。上述pH敏感的有机无机复合型药物传递系统的制备方法，包括以下步骤
(1)聚丙烯酰胺水凝胶的制备将丙烯酰胺、N’ N-亚甲基双丙烯酰胺、焦亚硫酸钠、过硫酸铵、β-环糊精、去离子水和三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液按3. 354:0. 154:0. 225
30. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的质量配比配比均勻混合，密封静止放置24小时，得到聚丙
烯酰胺水凝胶；
(2) pH敏感的有机无机复合型药物传递系统的制备用20mL 0. 5mol/L的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液配置lmol/L CaCl2溶液，然后用去离子水配制lmol/L (NH4)2COyK 溶液，分别放到插有正负电极的反应室里，用步骤1制备得到的聚丙烯酰胺水凝胶连接两个反应室，加3mA直流电流，恒电流反应直到水凝胶里出现白色的浑浊带；将浑浊带切成小片，于60°C下干燥脱水，制备得到pH敏感的有机无机复合型药物传递系统。与现有技术相比，本发明的有益效果是
1、由于碳酸钙和水凝胶的多孔性使得这种复合材料比表面积比较大，增加了反应位点，从而增加了药物载入量，减少了药物的投入量；
2、对药物具有保护作用，提高了药物的利用率，减少了药物损失和副作用的产生；
3、对外界pH敏感，只有在特定环境下才能释放，实现了药物对人体预定位置的专向释放。
图1是多孔碳酸钙微球的SEM图片，其中，(a)为5%丙烯酰胺时CaCO3的低倍SEM 图片，(b)为5%丙烯酰胺时CaCO3的高倍SEM图片；(c)为m丙烯酰胺时CaCO3的SEM图
图2是碳酸钙-水凝胶复合纳米材料的XRD图； 图3是pH=7. 4时布洛芬的释放曲线； 图4为pH=2. 0时布洛芬的释放曲线。
具体实施例方式本发明从水凝胶相分离的现象出发，设计碳酸钙-水凝胶复合纳米材料的合成。 在高离子浓度作用下，水凝胶发生相分离，形成球形囊泡，包含了反应离子，利用电流促进离子的运动，由于钙离子与酰胺基的相互作用，在水凝胶内部形成碳酸钙多孔微球，从而得到碳酸钙-水凝胶复合纳米材料。在水凝胶内加入β-环糊精，利用其包合作用，增加疏水性药物的载药量，并且控制其释放。本发明PH敏感的有机无机复合型药物传递系统主要由聚丙烯酰胺水凝胶和多孔碳酸钙组成，聚丙烯酰胺水凝胶和多孔碳酸钙的体积配比为1:1。其中，聚丙烯酰胺水凝胶由丙烯酰胺、N’ N-亚甲基双丙烯酰胺、焦亚硫酸钠、过硫酸铵、β -环糊精、去离子水和三羟基甲基氨基甲烷盐酸盐溶液按3. 354:0. 154:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的质量配比均勻混合，密封静止放置M小时得到。用电流辅助的方法，钙离子和碳酸根在水凝胶网状结构里面反应产生碳酸钙沉淀微球，将浑浊带切下得到碳酸钙-聚丙烯酰胺水凝胶复合材料。多孔碳酸钙微球里面包含部分水凝胶，干燥情况下，水凝胶收缩，药物进入微球的空隙部分。当在生理环境下时，水凝胶吸水溶胀，药物从碳酸钙微球表面的孔释放出来。本发明具体制备方法如下 1、聚丙烯酰胺水凝胶的制备
将丙烯酰胺、N’ N-亚甲基双丙烯酰胺、焦亚硫酸钠、过硫酸铵、β-环糊精、去离子水和三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液按3. 354:0. 154:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的质量配比配比均勻混合，搅拌lmin，吸入直径为1. 5cm，长为6cm的注射器中密封静止放置 24小时，得到聚丙烯酰胺水凝胶。2、聚丙烯酰胺水凝胶-碳酸钙复合材料的制备
截取2cm水凝胶，用20mL 0. 5mol/L的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液配置lmol/L CaCl2溶液，然后用去离子水配制lmol/L (NH4) 2C03水溶液，分别放到插有正负电极的反应室里，用水凝胶连接两个反应室，加3mA直流电流，恒电流反应直到水凝胶里出现白色的浑浊带。将浑浊带切成小片，于60°C下干燥脱水，制备得到pH敏感的有机无机复合型药物传递系统。3、药物释放试验
将干燥的复合材料抽真空两个小时，加入20mL布洛芬乙醇溶液，浓度为40mg/mL，搅拌M小时。取出复合材料，干燥后，加入30mL磷酸缓冲溶液，按预定的时间间隔每次取样 2mL进行紫外吸收测试。当丙烯酰胺N’ N-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔比为25:1 (丙烯酰胺含量为2%)时， 所得到的碳酸钙微球如图1(c)所示，直径与丙烯酰胺含量为5%时制备的碳酸钙微球相似， 类似椭球，其结构也是方解石和球霰石两相并存。图1是多孔碳酸钙的SEM图。碳酸钙微球直径在0.5-1 μ m范围内，从(b)图可以看出，碳酸钙微球是由碳酸钙小颗粒堆积而成，内部为空心结构。这种空心的多孔壳层结构非常有利于药物的载入和释放。碳酸钙微球内部含有部分水凝胶，在生理环境下吸水膨胀， 会将载入的药物从壳层的孔隙里释放出来。
图2是碳酸钙-水凝胶复合材料的XRD图。衍射峰显示复合材料中碳酸钙是方解石和球霰石两相并存的结构，具有良好的生物相容性。聚丙烯酰胺水凝胶也具有良好的生物相容性，所用这种复合材料可用作良好的药物载体。图3是pH=7. 4时，布洛芬的释放曲线图。曲线表明当pH较高时，布洛芬的释放比较慢，释放80%的布洛芬需要30个小时，完全释放需要三天。这就保证了药物的保留时间和减少药物的损失量，从而为药物的专向释放提供了必要条件。图4为pH=2. 0时，布洛芬的释放曲线图。曲线表明当PH较低时，布洛芬很快的释放出来，完全释放只需要2小时，表明了碳酸钙-水凝胶复合药物释放体系对pH很敏感，可以通过调节PH来控制药物的释放速度，在特定部位能够快速释放，达到专向释放的目的。本发明以上分析说明，碳酸钙-水凝胶复合药物释放体系具有明显的经济和社会效益，具有很高的开发价值。多孔碳酸钙微球与水凝胶结合制备的药物传递系统，不仅具有良好的生物相容性，而且可以通过PH响应和水凝胶的溶胀性质进行药物的专向释放，具有潜在的临床应用价值和商业价值。
权利要求
1.一种pH敏感的有机无机复合型药物传递系统，其特征在于，主要由聚丙烯酰胺水凝胶和多孔碳酸钙组成，聚丙烯酰胺水凝胶和多孔碳酸钙的体积配比为1:1 ；其中，聚丙烯酰胺水凝胶由丙烯酰胺、N’ N-亚甲基双丙烯酰胺、焦亚硫酸钠、过硫酸铵、β -环糊精、去离子水和三羟基甲基氨基甲烧盐酸盐溶液按3. 354:0. 154:0. 225:0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88 的质量配比均勻混合，密封静止放置M小时得到。
2.—种权利要求1所述pH敏感的有机无机复合型药物传递系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)聚丙烯酰胺水凝胶的制备将丙烯酰胺、N’N-亚甲基双丙烯酰胺、焦亚硫酸钠、过硫酸铵、β-环糊精、去离子水和三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液按3. 354:0. 154:0. 225 0. 600:0. 200:22. 500 :57. 88的质量配比配比均勻混合，密封静止放置24小时，得到聚丙烯酰胺水凝胶；(2)pH敏感的有机无机复合型药物传递系统的制备用20mL 0. 5mol/L的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液配置lmol/L CaCl2溶液，然后用去离子水配制lmol/L (NH4)2COyK 溶液，分别放到插有正负电极的反应室里，用步骤1制备得到的聚丙烯酰胺水凝胶连接两个反应室，加3mA直流电流，恒电流反应直到水凝胶里出现白色的浑浊带；将浑浊带切成小片，于60°C下干燥脱水，制备得到pH敏感的有机无机复合型药物传递系统。
全文摘要
本发明公开了一种pH敏感型聚合物-无机物复合的药物释放系统，它主要由聚丙烯酰胺水凝胶和多孔碳酸钙组成，聚丙烯酰胺水凝胶由丙烯酰胺、N’N-亚甲基双丙烯酰胺、焦亚硫酸钠、过硫酸铵、β-环糊精、去离子水和三羟甲基氨基甲烷盐酸盐制备而成。用电流辅助的方法，钙离子和碳酸根在水凝胶网络结构内部反应产生碳酸钙沉淀，从而得到碳酸钙-聚丙烯酰胺水凝胶复合材料。这种药物传输系统不仅具有良好的生物相容性，而且可以通过pH响应和水凝胶的溶胀性质进行药物的专向释放，具有潜在的临床应用价值和商业价值。
文档编号C08J3/075GK102430123SQ201110416800
公开日2012年5月2日 申请日期2011年12月14日 优先权日2011年12月14日
发明者刘法家, 王丁振, 罗亮, 董文钧 申请人:浙江理工大学