专利名称：一种降低中分子量羟乙基淀粉双取代比例的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药化工技术领域，涉及ー种降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺。
背景技术：
轻こ基淀粉(hydroxyethyl starch, HES)是近年最受关注的一类胶体性血容量扩充剂，具有快速、强效的扩容效应，主要用于大出血、大面积烧伤、重症监护或手术病人，用以扩充血容量，改善微循环。1962年，Thompson首次将羟こ基淀粉制剂用于临床，经过40余年的エ艺改进，羟こ基淀粉已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆代用品。为了减小其临床应用的副作用， 人们不断优化其理化性质，发现重均分子量与分子量分布、摩尔取代度和C2/C6比是保证羟こ基淀粉高效扩容效力、适度扩容时间、高清除率和低毒副作用的基础。中分子量羟こ基淀粉的生产原料是支链玉米淀粉，在羟こ基化的合成过程中，葡萄糖残基上的C2、C3、C6位均可被环氧こ烷或氯こ醇取代，其中C2位空间位阻最小，是最主要的取代位置。不合理的取代位置分布将影响羟こ基淀粉的药物代谢。此外，淀粉经羟こ基化形成的羟烷基上的羟基，可被进ー步取代，形成具有双取代或多取代的长侧链羟こ基淀粉。双取代或多取代侧链的形成将影响羟こ基淀粉上羟こ基的均匀分布，使羟こ基淀粉在体内的顺利清除受阻，造成组织蓄积，影响药物安全性。GB1514720、US4167622、US5218108、CN101775076、CN1840547 等公开的羟こ基淀粉制备方法通常包括支链玉米淀粉经酸解降低分子量和经烷化剂(环氧こ烷或氯こ醇)烷基化两步。上述步骤可以是先将支链玉米淀粉进行酸解，然后进行羟こ基化；也可以是先将支链玉米淀粉进行羟こ基化，然后进行酸解。上述专利公开的羟こ基化合成方法均为在碱性条件(氢氧化钠)催化下将烷化剂(环氧こ烷或氯こ醇)逐步加入或者滴入，或者一次性加入至固定体积的适当分子量支链淀粉溶液中，并进行3小时或更长时间的反应。上述方法中，烷化剂在加入或滴入，或者一次性加入的过程中可与已生成的羟こ基淀粉发生反应，从而形成双取代或多取代的长侧链的羟こ基淀粉。理想羟こ基淀粉的单个葡萄糖残基上的C2、C3、C6位应被ー个羟こ基取代或者不被取代。上述位置发生的双取代或多取代将造成葡萄糖残基化学结构的改变和不平衡，影响人体内淀粉酶对羟こ基淀粉的分解识别，进而影响代谢。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明目的在于提供了一种降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺。本方法可减少烷化剂与已生成的羟こ基淀粉继续发生反应，降低双取代或多取代侧链羟こ基淀粉的生成几率。本发明所采用的技术方案是一种降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，以纯化水分散适宜分子量的支链淀粉，加入氢氧化钠做催化剂，与烷化剂反应后，料液经脱碳过滤、超滤、喷雾干燥，得中分子量羟こ基淀粉原料，减少烷化剂与已生成的羟こ基淀粉继续发生反应，降低双取代或多取代侧链羟こ基淀粉的生成几率，其特征在于加有氢氧化钠的支链淀粉料液与烷化剂进行流动混合和流动保温反应。其中，所述的中分子量羟こ基淀粉为重均分子量100 000-300 000的羟こ基淀粉；
所述的均匀支链淀粉的料液浓度为20-40% (W/V)；
所述的氢氧化钠催化剂与支链淀粉的摩尔比为0. 20-0. 40 ；
所述的混合料液流速为7-9L/min ；
所述的烷化剂与支链淀粉的摩尔比为0. 60-0. 80 ；
所述的烷化剂流速为0. 3-0. 4L/min ；
所述的烷化剂为环氧こ烷和氯こ醇的ー种；
所述的反应料液在管道反应器中的流速为7-9L/min ；
所述的反应料液在管道反应器中的保温温度为20-40°C，反应时间为4-8小吋。与现有技术相比，本发明的有益效果是将混有氢氧化钠催化剂的支链淀粉料液与烷化剂进行流动混合反应，并在管道反应器进行流动保温反应，避免烷化剂与生成的羟こ基淀粉继续反应，減少双取代侧链羟こ基淀粉的生成，有利于提高药品安全性。
图I是传统合成方法羟こ基淀粉气相色谱 图2是实施例1、2中羟こ基淀粉气相色谱图。
具体实施例方式为更好的说明本发明所述的降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，以如下实例对本发明做进ー步解释，但不可理解为对本发明的限制。实施例I
取重均分子量89 500的支链淀粉300kg，投入到I 300L纯化水中，充分搅拌均匀，缓慢加入经溶解的15kg氢氧化钠(与支链淀粉摩尔比为0. 20)，以7. OL/min的流速泵入至管道式反应器。同时，将50kg环氧こ烷(与支链淀粉摩尔比为0. 60)以0. 3L/min的流速泵入至管道式反应器。管道式反应器保温25°C。料液在管道式反应器中以7. OL/min的流速流动反应5小时。将反应料液泵入至储罐中，加入36%盐酸(W/V)，中和其中的氢氧化钠至近中性，加入3%。针用活性炭，搅拌升温至90°C，保温I小时后，趁热经脱碳滤器过滤。滤液冷至35°C，经截留分子量为30KD的板式超滤膜超滤。将超滤料液喷雾干燥得几乎不存在双取代的中分子量羟こ基淀粉原料。 上述原料照《欧洲药典》7. 0版中“HYDROXYETHYL STARCH”标准中C2/C6项下方法进行气相色谱检测，所得气相色谱图如附图2。实施例2
取重均分子量10 200的支链淀粉450kg，投入到I 300L纯化水中，充分搅拌均匀，缓慢加入经溶解的50kg氢氧化钠(与支链淀粉摩尔比为0. 40)，以8. 2L/min的流速泵入至管道式反应器。同时，将90kg环氧こ烷(与支链淀粉摩尔比为0. 73)以0. 35L/min的流速泵入至管道式反应器。管道式反应器保温35°C。料液在管道式反应器中以8. OL/min的流速流动反应7小时。将反应料液泵入至储罐中，加入36%盐酸(W/V)，中和其中的氢氧化钠至近中性，加入3%。针用活性炭，搅拌升温至90°C，保温I小时后，趁热经脱碳滤器过滤。滤液冷至30°C，经截留分子量为30KD的板式超滤膜超滤。将超滤料液喷雾干燥得几乎不存在双取代的中分子量羟こ基淀粉原料。上述原料照《欧洲药典》7. 0版中“HYDROXYETHYL STARCH”标准中C2/C6项下方法进行气相色谱检测，所得气相色谱图如附图2。实施例3
取重均分子量87 500的支链淀粉500kg，投入到I 300L纯化水中，充分搅拌均匀，缓慢 加入经溶解的37kg氢氧化钠(与支链淀粉摩尔比为0. 33)，以9. OL/min的流速泵入至管道式反应器。同时，将IlOkg环氧こ烷(与支链淀粉摩尔比为0. 80)以0. 40L/min的流速泵入至管道式反应器。管道式反应器保温40°C。料液在管道式反应器中以9. OL/min的流速流动反应8小时。将反应料液泵入至储罐中，加入36%盐酸(W/V)，中和其中的氢氧化钠至近中性，加入3%。针用活性炭，搅拌升温至90°C，保温I小时后，趁热经脱碳滤器过滤。滤液冷至30°C，经截留分子量为30KD的板式超滤膜超滤。将超滤料液喷雾干燥得几乎不存在双取代的中分子量羟こ基淀粉原料。上述原料照《欧洲药典》7. 0版中“HYDROXYETHYL STARCH”标准中C2/C6项下方法进行气相色谱检测，所得气相色谱图如附图2。
权利要求
1.一种降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，以纯化水分散适宜分子量的支链淀粉，加入氢氧化钠做催化剂，与烷化剂反应后，料液经脱碳过滤、超滤、喷雾干燥，得中分子量羟こ基淀粉原料，减少烷化剂与已生成的羟こ基淀粉继续发生反应，降低双取代或多取代侧链羟こ基淀粉的生成几率，其特征在于加有氢氧化钠的支链淀粉料液与烷化剂进行流动混合和流动保温反应。
2.根据权利I要求所述的降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，其特征在于所述的中分子量羟こ基淀粉重均分子量为100 000-300 000。
3.根据权利I要求所述的降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，其特征在于加有氢氧化钠的支链淀粉料液以7-9L/min的流速与烷化剂进行流动混合。
4.根据权利I要求所述的降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，其特征在于烷化剂以0. 3-0. 4L/min的流速与支链淀粉料液进行流动混合。
5.根据权利I要求所述的降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，其特征在于混合反应料液以7-9L/min的流速进行流动保温反应，温度为20_40°C，时间为4_8小吋。
6.根据权利I要求所述的降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，其特征在于支链淀粉的分散浓度为20-40% (W/V)。
7.根据权利I要求所述的降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，其特征在于氢氧化钠与支链淀粉的摩尔比为0. 20-0. 40。
8.根据权利I要求所述的降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，其特征在于烷化剂与支链淀粉的摩尔比为0. 60-0. 80。
9.根据权利I要求所述的降低中分子量羟こ基淀粉双取代比例的制备エ艺，其特征在于烷化剂可以是环氧こ烷或氯こ醇的ー种。
全文摘要
本发明涉及医药化工领域，特别是涉及一种降低中分子量羟乙基淀粉双取代比例的制备工艺，以纯化水分散适宜分子量的支链淀粉，加入氢氧化钠做催化剂，与烷化剂分别进行流动混合和流动保温反应后，料液经脱碳过滤、超滤、喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉原料。本方法可避免烷化剂与已生成的羟乙基淀粉继续发生反应，减少双取代羟乙基淀粉的生成。
文档编号C08B31/12GK102766219SQ201210160610
公开日2012年11月7日 申请日期2012年5月23日 优先权日2012年5月23日
发明者于鹏, 任传杰, 宋彦会, 张健, 袁洪雨, 郑家晴 申请人:山东齐都药业有限公司