专利名称：一种温度响应型可注射水凝胶及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及高分子材料，特别涉及ー种温度响应型可注射水凝胶及其制备方法和用途。
背景技术：
水凝胶是由亲水性的高分子互相交联而形成的具有三维网状结构的聚集体。它虽不能溶于水，但是这种聚集体上的亲水部分能结合大量的水，从而使整个凝胶溶胀。这种高的水分保持特性以及柔性特征使得水凝胶的结构十分类似于人体组织的结构。水凝胶的材料很容易改性、合成和调节性质，普通的水凝胶可以载入大量的水溶性药物，而改性后对油溶性药物也可以有很好的保持特性，更能载入活的细胞或是组织，作为生长的支架材料。原位水凝胶是指凝胶以溶液状态给药，注射入受药部位后，形成比较稳定的三维凝胶网络结构，从而在组织中固定和发挥作用。经典凝胶因为体积过大，医学上使用并不是很方便，被用做载药凝胶或是组织工程材料进行体内包埋或移植的时候必须在生物体表造成大的创ロ，才可以把凝胶植入体内，这样不仅价格昂贵，而且会给人体带来额外的伤害，也不适合在比较精细和脆弱的如血管和神经集中组织处使用。而原位凝胶，特别是可注射凝胶的出现就满足了药物控释和组织工程的要求，也一直是药剂学的研发热点。原位水凝胶的形成属于溶液-凝胶的转变，要求它的溶液在注射后立即发生相的转变，由可流动转变为半流动或者不流动。从分子结构上来说，就是高分子链很快地进行交联，形成足够多的交联点而限制链的运动从而限制流体的流动。这就要求有较短的交联时间和强的交联作用力，符合这种特征的交联方法有原位的化学交联和物理交联。原位化学交联就是利用交联剂或可反应基团让分子链之间形成化学键。经典的原位化学交联方法有小分子交联剂交联、光化学交联、络合交联和特殊反应交联等。在用交联剂制备原位化学凝胶的时候，最常用的交联剂有环氧氯丙烷、甲醛和有机硅交联剂等，但因为这些交联剂毒性和残留毒性太大，因此只能在工程材料等方面使用，而不能在医学上应用于人体。物理交联凝胶就是指凝胶在形成的时候中分子链的交联是由非共价键的交互作用引起的。最常用于水凝胶形成的ー些非共价键作用力有电荷交互作用力、氢键作用力、亲疏水作用力和主客体交互作用等等。由于不引入有毒的交联剂，所以在生物医用方面有良好的应用潜力。目前，常用于药物凝胶剂型以及组织工程材料的物理凝胶有pOlOXamer407 (聚こニ醇-聚丙ニ醇-聚こニ醇的嵌段共聚物)等。当将这类物理凝胶配成水溶胶时，在低温下呈溶液态，可注射使用，在注射后发生溶胶-凝胶转化，粘度増加，流动性降低，变为凝胶态。在注射前混入药物或者是细胞，即可作为载药凝胶、栓塞材料或者是组织工程载体。但是，这类物理凝胶不仅制备和纯化过程较为复杂，更无法被人体所降解，在使用结束后很难从人体的循环系统去除，长期会对人体造成不利影响。另ー类可降解的可注射凝胶为PCL-PEG-PCL (聚己内酯-聚こニ醇-聚己内酯嵌段共聚物)、PCLA-PEG-PCLA (丙交酷/己内酯共聚物-聚こニ醇-丙交酯/己内酯共聚物的嵌段共聚物)和PEO-PLGA-PEO[聚乙ニ醇-(聚乳酸-聚羟基こ酸共聚物)-聚こニ醇的嵌段共聚物]等。这类凝胶同样在注射后可发生溶胶-凝胶转化，但是制作过程复杂，纯化困难，凝胶性能可控性不好。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供ー种温度响应型可注射水凝胶及其制备方法和用途。本发明采取的具体技术方案如下
一、ー种温度响应型可注射水凝胶，其特征在干由组分A、组分B和水构成；所述组分A和组分B的质量和在水凝胶中的质量百分比为5%_50%，其中组分A为胆固醇-聚乙ニ醇-胆固醇；组分B为氨基化β -环糊精接枝醛化葡聚糖。作为优选项 所述组分A和组分B的质量和在水凝胶中的质量百分比为5%_30%。 所述组分A和组分B的质量比为组分A/组分B= (O. 5-25)/1，组分B中β -环糊精的含量为(O. 5-0. 6) g/g。所述水凝胶pH彡5。ニ、ー种温度响应型可注射水凝胶制备方法，包括如下步骤
步骤一、制备胆固醇-聚こニ醇-胆固醇，得组分A，备用；
步骤ニ、制备氨基化β_环糊精接枝醛化葡聚糖，得组分B，备用；
步骤三、将上步制得的组分A和组分B加水混合溶胀，即得。作为优选项
所述组分A和组分B的质量和在水凝胶中的质量百分比为5%_30% ；
组分A和组分B的质量比为组分A/组分B= (O. 5-25) /I ；
组分B中β -环糊精的含量为(O. 5-0. 6) g/g。所述水凝胶pH彡5。
上述方案中，胆固醇-聚こニ醇-胆固醇三嵌段化合物采用如下方法制备用ニ氯亚砜将单丁ニ酸胆固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六环中与双羟基聚こニ醇或双氨基聚こニ醇反应，加入足够中和反应产生的酸的量的吡啶或三こ胺或碳酸钠或碳酸钾作为催化剂和缚酸剂，反应完全后得到的反应物于こ醚中沉淀、离心和干燥得到。
上述方案中，氨基化β_环糊精接枝醛化葡聚糖采用如下方法配制将葡聚糖用高碘酸在水中氧化后，以水作介质透析，透析至透析介质的最终电导率低于I μ S/cm后，冷冻干燥制得的产物与氨基化的β -环糊精在水溶液中、30_50°C下反应完全后，以水作介质透析，透析至透析介质的最终电导率低于I μ S/cm后冷冻干燥得到。
本发明制得的水凝胶有如下特性
I)在组分A和组分B的质量比为组分A/组分B= (O. 5-25)/1,组分A和组分B的质量和为总质量的5%-30%时形成稳定凝胶。
2)在常温下，总浓度为5-20%时，可通过注射器注射；在浓度为20%以上时，凝胶能脱模稳定存在。3)在组分A和组分B的质量比为组分A/组分B=(0. 5-2. 5)/1、浓度为5-15 %时，在50 0C以上呈流动状态，常温下呈凝胶状态，可高温下注射，在体温左右凝胶化。
本发明制备过程简便，制备的凝胶有一定的強度和韧性，有自修复性，与现有技术相比改善了凝胶性能的可控性以及进ー步提高了凝胶的生物相容性；本发明制备的凝胶具有生物降解性能，能被人体代谢；具有温度响应性及可注射性，可用于药物凝胶载体、栓塞材料以及组织工程材料。
图I :实施例2制得的凝胶。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进ー步的描述。本具体实施方式
并非对其保护范围的限制。实施例I
步骤ー选择聚こニ醇2000作为亲水链段，利用琥珀酸酐作为交联剂，将胆固醇的单酯羧酸化，酰氯化和二次酯化得到胆固醇-聚こニ醇2000-胆固醇，即组分A。步骤ニ 将分子量为40 kDa的葡聚糖于高碘酸/糖环摩尔比为20%的高碘酸水溶液中氧化，用去离子水透析至透析介质的最终电导率低于I μ s/cm后，冷冻干燥后制得的产物与氨基化的β-环糊精在水溶液中30-50°C下反应完全后，再次透析至透析介质的最終电导率低于I US/cm后冷冻干燥得到。用酚酞探针法测得β_环糊精的含量为
O.5-0. 6g/g，即组分 B。步骤三按照组分A和组分B的质量比为组分A/组分B=7/3，组分A和组分B的质量和是总质量的30%称取组分A、组分B、水，将组分A和组分B加水混合溶胀，即得得到稳定脱模凝胶，有一定強度和自修复性。实施例2.
按照实施例I的步骤一、步骤ニ中的方法制得胆固醇-聚こニ醇2000-胆固醇，即组分Α、β -环糊精的含量为O. 5-0. 6g/g的β -环糊精接枝醛化葡聚糖，即组分B。按照组分A和组分B的质量比为组分A/组分Β=7/3，组分A和组分B的质量和是总质量的20%称取组分Α、组分B、水，将组分A和组分B加水混合溶胀，得到稳定凝胶，有一定强度和自修复性，对亲水性和蛋白类药物有缓释作用。实施例3.
按照实施例I的步骤一、步骤ニ中的方法制得胆固醇-聚こニ醇2000-胆固醇，即组分Α、β -环糊精的含量为O. 5-0. 6g/g的β -环糊精接枝醛化葡聚糖，即组分B。按照组分A和组分B的质量比为组分A/组分B= 1/1，组分A和组分B的质量和是总质量的20%称取组分Α、组分B、水，将组分A和组分B加水混合溶胀，得到稳定凝胶，有一定强度、可注射性和自修复性，对亲水性和蛋白类药物有缓释作用。实施例4.按照实施例I的步骤一、步骤ニ中的方法制得胆固醇-聚こニ醇4000-胆固醇，即组分Α、β -环糊精的含量为O. 5-0. 6g/g的β -环糊精接枝醛化葡聚糖，即组分B。按照组分A和组分B的质量比为组分A/组分B= 4/5，组分A和组分B的质量和是总质量的20%称取组分Α、组分B、水，将组分A和组分B加水混合溶胀，得到稳定凝胶，有高粘度、自修复性和可注射性，可用于药物载体及组织工程材料。实施例5.
按照实施例I的步骤一、步骤ニ中的方法制得胆固醇-聚こニ醇10000-胆固醇，即组分Α、β -环糊精的含量为O. 5-0. 6g/g的β -环糊精接枝醛化葡聚糖，即组分B。按照组分A和组分B的质量比为组分A/组分B=25/l，组分A和组分B的质量和是总质量的5%称取组分Α、组分B、水，将组分A和组分B加水混合溶胀，得到稳定凝胶，此凝 胶有一定强度和脆性。
实施例6
按照实施例I的步骤一、步骤ニ中的方法制得胆固醇-聚こニ醇2000-胆固醇，即组分Α、β -环糊精的含量为O. 5-0. 6g/g的β -环糊精接枝醛化葡聚糖，即组分B。按照组分A和组分B的质量比为组分A/组分B=O. 5/1,组分A和组分B的质量和是总质量的50%称取组分Α、组分B、水，将组分A和组分B加水混合溶胀，得到稳定凝胶，此凝胶有较高強度和一定脆性。
实施例7
按照实施例I的步骤一、步骤ニ中的方法制得胆固醇-聚こニ醇4000-胆固醇，即组分Α、β -环糊精的含量为O. 5-0. 6g/g的β -环糊精接枝醛化葡聚糖，即组分B。按照组分A和组分B的质量比为组分A/组分B= 1/1，组分A和组分B的质量和是总质量的15 %称取组分Α、组分B、水，将组分A和组分B加水混合溶胀，得到稳定凝胶，有一定強度、可注射性和自修复性，在50 0C以上呈流动状态，常温下呈凝胶状态，可高温下注射，在体温左右凝胶化。可用于药物载体及组织工程材料。
权利要求
1.ー种温度响应型可注射水凝胶，其特征在于由组分A、组分B和水构成；所述组分A和组分B的质量和在水凝胶中的质量百分比为5%-50%，其中组分A为胆固醇-聚こニ醇-胆固醇；组分B为氨基化β -环糊精接枝醛化葡聚糖。
2.如权利要求I所述的温度响应型可注射水凝胶，其特征在于所述组分A和组分B的质量和在水凝胶中的质量百分比为5%-30%。
3.如权利要求I所述的温度响应型可注射水凝胶，其特征在于所述组分A和组分B的质量比为组分A/组分B= (O. 5-25)/I,组分B中β -环糊精的含量为(O. 5-0. 6) g/g。
4.如权利要求I所述的温度响应型可注射水凝胶，其特征在于所述水凝胶pH^ 5。
5.一种如权利要求I所述的温度响应型可注射水凝胶制备方法，包括如下步骤步骤一、制备胆固醇-聚こニ醇-胆固醇，得组分A，备用；步骤ニ、制备氨基化β_环糊精接枝醛化葡聚糖，得组分B，备用；步骤三、将上步制得的组分A和组分B加水混合溶胀，即得。
6.如权利要求5所述的制备方法其特征在于1)所述组分A和组分B的质量和在水凝胶中的质量百分比为5%_30%；2)组分A和组分B的质量比为组分A/组分B=(O. 5-25) /I ；3)组分B中β-环糊精的含量为(O. 5-0. 6) g/g。
7.如权利要求5所述的温度响应型可注射水凝胶，其特征在于所述水凝胶pH^ 5。
8.权利要求5所述的新型物理水凝胶的制备方法，其特征在于所述步骤一中的胆固醇-聚こニ醇-胆固醇三嵌段化合物采用如下方法制备用ニ氯亚砜将单丁ニ酸胆固醇酯的羧酸酰氯化后，再于ニ氧六环中与双羟基聚こニ醇或双氨基聚こニ醇反应，加入足够中和反应产生的酸的量的吡啶或三こ胺或碳酸钠或碳酸钾作为催化剂和缚酸剂，反应完全后得到的反应物于こ醚中沉淀、离心和干燥得到。
9.如权利要求5所述的制备方法其特征在于所述步骤ニ中的氨基化β-环糊精接枝醛化葡聚糖采用如下方法配制将葡聚糖用高碘酸在水中氧化后，以水作介质透析，透析至透析介质的最终电导率低于I μ S/cm后，冷冻干燥制得的产物与氨基化的β-环糊精在水溶液中、30-50°C下反应完全后，以水作介质透析，透析至透析介质的最终电导率低于Iμ S/cm后冷冻干燥得到。
10.如权利要求I所述的温度响应型可注射水凝胶用于药物载体、栓塞材料及组织エ程材料的用途。
全文摘要
本发明涉及一种温度响应型可注射水凝胶及其制备方法和用途，所述水凝胶由组分A、组分B和水构成；其中组分A为胆固醇-聚乙二醇-胆固醇；组分B为氨基化β-环糊精接枝醛化葡聚糖。本发明制备过程简便，制备的凝胶有一定的强度和韧性，有自修复性，与现有技术相比改善了凝胶性能的可控性以及进一步提高了凝胶的生物相容性；本发明制备的凝胶具有生物降解性能，能被人体代谢；具有温度响应性及可注射性，可用于药物载体、栓塞材料以及组织工程材料。
文档编号C08L71/08GK102827446SQ20121034030
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月14日 优先权日2012年9月14日
发明者刘芝兰, 别拓铭, 刘佳, 程序, 王若郦, 王磊, 张留杰, 卓仁禧 申请人:武汉大学