制备他汀前体的方法与流程

文档序号:11170795
制备他汀前体的方法发明领域本发明涉及制备己酸衍生他汀的合成前体的方法以及所述前体在医药制造中的用途。发明背景通式为(1)的己酸衍生他汀或其盐能够抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶),因此被用作降血脂和降胆固醇药剂。这些他汀类的例子有阿托伐他汀,其R1是结构式为(A)的原子团;西立伐他汀,其R1是结构式为(C)的原子团;氟伐他汀,其R1是结构式为(F)的原子团;匹伐他汀,其R1是结构式为(P)的原子团;罗素伐他汀,其R1是结构式为(R)的原子团。为了引进上述分子的手性部分,通式为(2)的中间体起着关键的作用。在通式为(2)的化合物中,X代表卤素,R2和R3各自分别独立代表含有例如1-12个碳原子的烷基,R2和R3可以与它们结合的碳原子共同形成一个环。基团R4是羧酸保护基团。为了制备的目的,R4必须是一个在形成他汀类结构后易于被移除的基团。在这方面已经被证明是合适的基团有仲丁基、叔丁基、异丙基及其类似物。在WO02/06266中公开了制备结构式为(2)的化合物(其中R4是甲基)的过程,从通式为(3)的化合物(X如上文所述)开始,通过与市售的二甲氧基丙烷反应(制备)。遗憾的是,在随后旨在获取他汀类的化学反应中,对甲基的保护并不恰当。鉴于此,并考虑到制备优选的更容易去除杂质的可供替代的酯,WO02/06266中公开了降低副反应和/或稳定性的方法。然而,这种方法需要3个额外的反应步骤,即甲酯的水解,产生的酸的活化和转变为酯。因此,需要一个改良的方法来合成通式为(2)、且其R4不是甲基的化合物。发明详述在本发明的第一方面,提供了制备通式为(2)的化合物的方法,所述方法包括将通式为(3)的化合物与通式为R4-OH的醇和缩醛剂接触。在本发明的语境中,X指的是卤素原子,如溴、氯、氟或碘,优选的是溴或氯。R2和R3各自分别独立地代表含有例如1-12个碳原子的烷基(优选的是1-6个碳原子)、含有例如1-12个碳原子的烯基(优选的是1-6个碳原子)、含有例如3-7个碳原子的环烷基、含有例如3-7个碳原子的环烯基、含有例如6-10个碳原子的芳基或含有例如7-12个碳原子的芳烷基,每个R2和R3都可以被取代并且R2和R3可以与它们结合的碳原子共同形成一个环。R2基团和R3基团例如是卤素或含有例如1-10个碳原子的烃基,任选地包括一个或多个杂原子,如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。在实践中,R2和R3都是甲基是最优选的。在通式为(2)的化合物中,R4是含有2-6个碳原子的烷基或烯基。这些相对较小的取代基是有利的,因为它们具有高的所谓的“碳经济”,比如与采用更复杂的保护基团相比它们使用的有机材料更少。适合的例子有烯丙基、异-丁烯基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、乙基、2-甲基-3-戊基、4-甲基-1-戊基、4-甲基-2-戊基、正-丙基、异-丙基或乙烯基。醇R4-OH可以按化学计量量添加,但也可以更大量使用,甚至醇R4-OH也可以作为溶剂出现。在一个实施方式中,该方法在酸(如无机酸或有机酸)存在时被实施。适合的酸有乙酸、甲酸、氢溴酸、盐酸、甲基磺酸、硫酸、对-甲苯磺酸和其类似物。在另一个实施方式中,上述的缩醛剂是乙缩醛、烷氧基-烯烃或酮。适合的缩醛剂的例子有丙酮、环己酮、环戊酮、二甲氧基丙烷、2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯和3-戊酮。本发明的第一方面的方法可以在温度为-20℃到150℃的范围实施,优选地在0℃到100℃的范围,更优选地在10℃到70℃的范围。适合的反应时间是从10min到48h,优选地是从30min到24h,更优选地是从1h到18h。在另一个实施方式中,通式为(2)的化合物被分离。这可以通过加入水或者水溶液和任选的中和步骤(通过加入碱,如碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物及其类似物)来实现。由此得到的混合物的有机相可以和水相分离,任选地,能够通过用水或水溶性洗涤来进一步纯化有机相。通式为(2)的化合物从有机相中的最终分离是通过结晶、沉淀、蒸发有机相或其组合来实现的。由此产生的通式为(2)的化合物可以任选地重结晶或者通过蒸馏纯化。通式为(3)的原始材料可以根据技术人员已知的步骤进行制备,如在EP1404844中所描述的。本发明的第一方面的方法的优势在于:不同种类的R4基团能够在单一的步骤中引入,而不需要执行多个步骤,比如首先制备甲酯,水解上述甲酯和引入一个可替代的酯基。这些额外的步骤具有以下缺点:降低了总产量、引入了不需要的杂质和/或通过外消旋作用降低了光学纯度。因此通过本发明的方法获得的通式为(2)的产物以前所未有的高产量和高纯度被分离。例如,由于本发明的方法,在最终产物中没有或者几乎没有发现甲醇(一种已知其在药物制备中的有害作用的杂质)。因此,根据本发明的方法在制备通式为(2)或由(2)衍生而来的他汀类(如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或罗素伐他汀)产物时,甲醇的典型含量是10ppm到500ppm,优选地是5ppm到200ppm,更优选地是1ppm到50ppm,最优选地是10ppb到500ppb。在本发明的第二个方面,公开了根据本发明的第一个方面获得的通式为(2)的化合物在制造抗血脂药物方面的用途。适当地,通式为(2)的化合物被转变为结构式为(1)的他汀,其R1是如上所述的原子团(A)、(C)、(F)、(P)或(R)。在本发明的第二个方面的第一个实施方式中,通式为(2)的化合物与通式为R5-S-Y的硫醇化合物反应以产生通式(2)的X是-SR5并且R2、R3和R4是如上所述基团的化合物。在通式为R5-S-Y的化合物中,Y代表氢离子(质子)或者另外的阳离子类似物,例如,碱金属离子(如钠离子、钾离子或锂离子)或铵离子(如季铵阳离子)或鏻离子(如季鏻阳离子)。R5是适用于比如一锅法或者改良的Julia-Kocienski烯化反应的芳基。合适的芳基,例如在P.R.Blakemore,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2002,2563中有描述。优选的芳基包括四唑、被取代的苯基和苯并咪唑类型的化合物。优选的芳基的详细例子包括吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1-H-四唑-5-基、3,5-双(三氟甲基)苯基-1-基、1-甲基咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、4-甲基-1,2,4-三唑-3-基和异-喹啉-1-基。最优选的芳基是1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1H-四唑-5-基、苯并咪唑-2-基和3,5-双(三氟甲基)苯基-1-基。在溶剂存在或者不存在的条件下,都能进行获得通式(2)的X是-SR5的化合物的反应。合适的溶剂是二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMP)、环丁砜、乙腈、聚乙烯醚类(烷基封端或未封端的不同链长的单、寡或聚乙二醇醚)或其它极性非质子溶剂或醇类(如甲醇、乙醇、2-异丙醇)或卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷),任选地与非极性溶剂(如甲苯或甲基-叔丁基-醚(MTBD))联合使用。在相转移催化剂存在时,还可以使用由水相和有机相组成的双相溶剂体系,所述相转移催化剂如季铵盐或季鏻盐(如卤化四烷基铵,例如四丁基溴化铵)或冠醚(如18-冠醚-6)。试剂的量可以从大范围选择。优选地使用提高速率的过量硫醇化合物,因为在和卤甲基的衍生物反应结束后剩余的过量硫醇能够通过用高pH的水洗涤而很容易去除。硫醇与卤素化合物的摩尔量之比通常是约0.5:1或者更高,优选地是1:1或者更高,更优选地是1.1:1或者更高。通常,硫醇与卤素化合物的量之比通常是约3:1或者更低,优选地是2:1或者更低,最优选地是1.5:1或者更低。优选地,回收过量的硫醇进行再利用,这对于本发明的硫醇而言是很容易实现的。能够用这种方法制备通式(2)的X是-SR5的硫醚化合物是出人意料的,因为在卤素的β-位的烷氧基取代基存在的条件下,对卤甲基(特别是氯甲基)的亲核攻击已知是极其困难的[参见a)MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl),vol.V/4,1960,p.700;b)M.E.Jungetal,J.Org.Chem.1998,63,347-355和其引用的ref.17;c)D.G.Bourkeetal.,Aust.J.Chem.1996,49,425-434]。在所述的烷氧基取代基是环醚片段(如1,3-二氧六环片段)的一部分时更是如此,如在结构式为(2)的化合物的举例中所述。在第二个实施方式中,用本领域已知的方式氧化在第一个实施例中得到的通式(2)的X是-SR5的硫醚化合物,如用过氧化氢或其它的氧化剂如过酸(例如3-氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、单过氧邻苯二甲酸)、漂白剂、t-BuOCl、过硼酸盐、N-氧化物、高锰酸盐、铬酸盐、氯酸盐、溴酸盐、高氯酸盐、高碘酸盐、叔丁基过氧化氢、硫...
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