对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法
【专利摘要】本发明属于化学合成方法学领域，具体涉及到化学区域选择性反应，即在发明的条件下全三甲基硅基（TMS）保护的环糊精衍生物的伯位TMS被的选择性乙酰化的方法，以全TMS保护的环糊精为底物，以有机溶剂为溶剂，用醋酸作为催化剂，在酰化试剂作用下，控制室温下搅拌48小时，环糊精伯位的三甲基硅基可在温和的条件下全部转化为乙酰基，得到全-（6-O-乙酰基-2,3-二-O-三甲基硅烷基）环糊精。本发明的技术方案具有区域选择性高、操作简单、条件温和、产率高等特点，而所制得产物的全-（6-O-乙酰基-2,3-二-O-三甲基硅烷基）环糊精是一个重要的合成中间体，能在不影响乙酰基情况下将TMS简便脱去，进行后续的环糊精修饰，如环糊精2,3位羟基修饰。
【专利说明】对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明属于化学合成方法学领域，具体涉及到化学区域选择性反应，即在发明的条件下全三甲基硅基(TMS)保护的环糊精衍生物的伯位TMS被的选择性乙酰化的方法。
[0003]
【背景技术】
[0004]环糊精(Cyclodextrin,CD)是由6，7，8或更多D-吡喃葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键键合而成的(依次称为α，β，Y-⑶等)，其结构似锥形圆筒，所有的6位伯羟基在“筒”的小口端，即第一面。所有的2，3-位仲羟基在“筒”的大口端，即第二面。⑶内腔由3、5位氢原子和糖苷氧原子组成，具有疏水性，而腔外由于羟基的存在，使整个分子具有亲水性。正是由于这种独特的结构，使得CD及其衍生物能够象酶一样提供一个疏水的结合部位，作为主体(Host)包络各种适当的客体(Guest)，如有机分子、无机离子以及气体分子等。所以CD在包载药物分子、分子识别、模拟酶及色谱的手性分离等方面有极高的研究和应用价值，在农业、医药、食品及化妆品工业等领域的应用前景更是诱人。由于母体环糊精在水中的溶解度和包结能力为的局限性，为了获得更有效的CD应用模型，对其进行适当的选择性功能化修饰很有必要。
[0005]环糊精的选择性 修饰方法通常有两种:(1)直接法，采用合适的基团对环糊精直接进行取代反应；(2)间接法，采用保护和去保护策略达到预期取代反应或对已选择基团保护的环糊精进行官能团转换。直接法虽然很吸引人，但适用性不广，反应经常为非选择性，羟基的选择性及取代度取决于反应条件。因此，更多的时候，环糊精的选择性修饰采用方法(2)。而环糊精采用保护和去保护策略达到预期取代反应，一般反应步骤长，费时费力；除酶法的区域反应，现有的化学技术对已选择基团保护的环糊精进行官能团转换的方法操作比较困难。
[0006]乙酰化反应在有机反应中是重要的一类反应，乙酰基也是重要的保护基。然而，在现有文献报道中，直接法酰化环糊精，得到的往往是伯位、仲位酰化产物混合物，取代度低(Russian Chemical Bulletin, International Edition, 2003, 52 (I): 237-246)。或者是利用官能团转换进行选择性酰化环糊精，如以苄基(Bn)为保护基，对全苄基保护的环糊精进行选择性伯位乙酰化(Synthesis，1991，1991 (9): 737-738)，此方法需低温操作，且后续苄基脱除需通过钯碳的催化氢化，操作麻烦，乙酰化和催化氢化的催化剂贵，反应成本高。
[0007]TMS基团由于对酸敏感，在弱酸条件下即可脱去，在过去研究中，其作为保护基团往往被忽视。最近，TMS作为保护基团受到越来越多的关注。Hung等人报道了对全TMS保护的单糖进行选择性一锅法特有基团取代，如以全TMS保护的硫代半乳糖吡喃糖苷为原料，利用一锅法策略，生成了 2，3-二-0-苯甲酰基-4-0-苄基硫代糖苷(Nature, 2007, 446:896-899) ；Gervay-Hague J.等人以TMS为保护单糖,用一种化学方法选择性乙酰化单糖的6 位和 I 位的 TMS (Org.Lett, 2010，12 (19): 4312 - 4315)。
[0008]由于环糊精属于环状多糖，其上的每个单糖存在一定的空间差异，在发生取代反应更困难和复杂。尚未有文献报道对全TMS基团保护的α、β_环糊精进行一锅法的选择性伯位全部乙酰化反应。
[0009]
【发明内容】
[0010]本发明提出了一种新的一锅法对全三甲基硅基环糊精的伯位乙酰化的高效、温和的方法，以醋酸作为催化剂，乙酸酐作为乙酰化试剂，填补了环糊精合成技术的空白。
[0011]本发明具体技术方案如下:
本发明是一种对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法，以全TMS保护的环糊精为底物，以有机溶剂为溶剂，用醋酸作为催化剂，在酰化试剂作用下，控制室 温下搅拌48小时，环糊精伯位的三甲基硅基可在温和的条件下全部转化为乙酰基，得到全-(6-0-乙酰基-2，3- 二 -0-三甲基硅烷基)环糊精。
[0012]作为进一步的说明，本发明所述的底物环糊精是α-环糊精、β-环糊精或Υ-环糊精。
[0013]作为进一步的说明，本发明所述的有机溶剂为吡啶。
[0014]作为进一步的说明， 本发明所述的酰化试剂为乙酸酐，或乙酰氯，或长链的酰氯；所述的酰化剂与环糊精的一个葡萄糖糖单元摩尔比为3-16:1。
[0015]作为进一步的说明，本发明所述的反应方法中，用醋酸作为作为三甲基硅基与酰基交换的催化剂，所述的醋酸与环糊精的一个葡萄糖糖单元的摩尔比为3-5:1。
[0016]作为进一步的说明，本发明所述的反应温度控制在O~35°C。
[0017]作为进一步的说明，本发明所述的全-(6-0-乙酰基-2，3-二-0-三甲基硅烷基)环糊精是一种重要的反应中间体。
[0018]作为进一步的说明，本发明所述的全-(3-0-乙酰基-2，3- 二 -0-三甲基硅烷基)环糊精是TK (6-0-乙酸基-2，3- _.-O- 二甲基娃烷基)环糊精、七(6-0-乙酸基-2，3- 二 -O-三甲基硅烷基)-β -环糊精和八(6-0-乙酰基-2，3- 二 -O-三甲基硅烷基)-Y -环糊精。
[0019]发明人发现，在吡啶中，适量醋酸作用下，用乙酸酐对全TMS环糊精进行反应，只需控制在室温下，就可高度选择地只与伯位三甲基硅基反应，有效地提高了制备全伯位取代环糊精的效率，为环糊精功能化修饰提供了一种高效的中间体及一种简便的合成方法。具体为:优先以乙酸酐作为乙酰化试剂，以全TMS保护的环糊精(α -⑶或β -⑶)为底物，以吡啶溶剂，在醋酸的催化下，室温下搅拌48小时，环糊精上所有伯位的三甲基硅基全部转化为乙酰基。
[0020]本发明的有益效果为:在催化剂和酰化剂作用下，只置换全TMS环糊精伯位三甲基硅基，其他位置不受影响，反应条件温和，后处理简单，本发明的技术方案具有区域选择性高、操作简单、条件温和、产率高等特点，而所制得产物的全-(6-0-乙酰基-2，3-二-0-三甲基硅烷基)环糊精是一个重要的合成中间体，能在不影响乙酰基情况下将TMS简便脱去，进行后续的环糊精修饰，如环糊精2，3位羟基修饰。[0021]
【具体实施方式】
[0022]下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明:
实施例1
六(6-0-乙酰基-2，3- 二 -0-三甲基硅烷基)-α -环糊精的合成六(2，3，6-三-0-三甲基硅烷基)-α-环糊精(IOOmg)真空干燥，N2保护，溶于无水吡啶(0.528mL)中，(TC搅拌下加入乙酸酐(0.4mL)，再同一温度下，逐滴加入醋酸(65.4 μ L)，等反应完成后，用加入冰水和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇=40:1 )，得六(6-0-乙酰基-2，3- 二 -O-三甲基硅烷基)_ α -环糊精(55mg)，收率 60.0%。
[0023]1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 5.61-4.58 (6H, H-1), 4.39-3.32 (42H,H-2, H-3, H-4, H-5, H-6)，2.15-1.90 (18H, CH3), 1.64, 1.58, 1.56, 1.43, 1.22,1.13, 0.85, 0.84, 0.82, 0.20- 0.03 (H, SiCH3).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ170.9-170.41 ( COCH3), 103.84-94.41 (C-1), 83.12-79.53 (C_3, C-4)，76.91，76.91，74.43，73.40，73.40，72.07，68.88，68.84，68.84，66.55，62.84，62.51，60.52，32.38-20.64 (COCH3), 1.98- 0.36 (SiCH3).MS(ESI): Calc for C84H168O36Si13Na(Μ+ Na+): 2118.84.Found: 2118.85.实施例2
七(6-0-乙酰基-2，3- 二 -0-三甲基硅烷基)-β -环糊精的合成七(2，3，6-三-0-三甲基硅烷基)-β-环糊精(IOOmg)真空干燥，N2保护，溶于无水吡啶(0.528mL)中，(TC搅拌 下加入乙酸酐0.4mL，再同一温度下，逐滴加入醋酸(65.4 μ L)，等反应完成后，用加入冰水和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压旋干，柱层析(二氯甲烷/甲醇=40:1 )，得七(6-0-乙酰基-2，3- 二 -O-三甲基硅烷基)_ β -环糊精(67mg)，收率 72.8%。
[0024]1H 匪R (400 MHz, CDCl3) δ 5.09-4.56 (7Η, Η-1), 4.42, 4.39, 4.34,4.30, 4.21, 4.16, 4.06, 4.01, 3.95, 3.93, 3.91, 3.67, 3.64, 3.61, 3.44, 3.34,3.24, 3.22, 3.18, 2.98, 2.91, 2.65, 2.30, 2.28, 2.26, 2.15, 2.10, 2.06, 2.03,1.95, 1.87, 1.64, 1.60, 1.59, 1.57, 1.39, 1.36, 1.26, 1.22, 1.13, 0.86, 0.84,0.82, 0.18, 0.16, 0.14, 0.13, 0.11, 0.11, 0.10, 0.03, -0.02, -0.04, -0.12,-3.01.1? NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.99-170.36 ( COCH3), 103.56- 93.86 (C-1),82.85-80.29 (C-3, C-4), 76.91，75.74，74.48，73.59，72.88，71.52，69.96，68.86，67.98，65.42，64.34，63.44- 61.25 (C_6)，31.73-21./86 (COCH3), 1.73-0.39 (SiCH3).MS (ESI): Calc for C98H196O42Si14Na (M+ Na+): 2459.99.Found: 2459.98.以上列举的仅是本发明的部分具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
【权利要求】
1.一种对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法，其特征在于，以全TMS保护的环糊精为底物，以有机溶剂为溶剂，酸酐为酰化试剂，在发现的催化剂作用下，控制室温下搅拌48小时，环糊精伯位的三甲基硅基可在温和的条件下完全转化为乙酰基，得到全-(6-0-乙酰基-2，3- 二 -O-三甲基硅烷基)环糊精。
2.根据权利要求1所述的对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法，其特征在于，所述的底物环糊精是α-环糊精、β-环糊精或Y-环糊精。
3.根据权利要求2所述的对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为吡啶。
4.根据权利要求3所述的对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法，其特征在于，所述的酰化试剂为乙酸酐，或乙酰氯，或长链的酰氯；所述的酰化剂与环糊精的一个葡萄糖糖单元摩尔比为3-16:1。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法，其特征在于，所述的反应方法中，用醋酸作为三甲基硅基的脱除剂，用于脱除伯位的三甲基硅基保护基的催化剂，所述的醋酸与环糊精的一个葡萄糖糖单元的摩尔比为3-5:1。
6.根据权利要求5所述的对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法，其特征在于，反应温度控制在O~35°C。
7.根据权利要求6所述的对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法，其特征在于，所述的全-( 6-0-乙酰基-2，3- 二 -O-三甲基硅烷基)环糊精是一种重要的反应中间体。
8.根据权利要求7所述的对全三甲基硅基保护环糊精的伯位选择性乙酰化的方法，其特征在于，所述的全-(6-0-乙酰基_2，3-二-O-三甲基硅烷基)环糊精是六(6-0-乙酰基-2，3- 二 -O-三甲基硅烷基)-α -环糊精和七(6-0-乙酰基-2，3_ 二 _0_三甲基硅烷基)-β-环糊精。
【文档编号】C08B37/16GK103539871SQ201310492500
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月18日 优先权日:2013年10月18日
【发明者】崔艳丽, 许珊珊, 毛旸易, 毛建卫 申请人:浙江大学