一种疏水改性聚阳离子螯合剂的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种疏水改性聚阳离子聚合物螯合剂的制备方法。该方法包括如下步骤：（1）将烯丙基胺与碳酸钠溶于有机溶剂中，滴加溴代烷烃，反应后，经过滤、洗涤和浓缩得到N-烷基烯丙基胺；（2）向N-烷基烯丙基胺中滴加盐酸至中性，取沉淀，干燥，制得N-烷基烯丙基胺盐酸盐；（3）将N-烷基烯丙基胺盐酸盐与二甲基二烯丙基氯化铵溶于水中，加入引发剂，聚合反应，反应产物滴加至无水乙醇中，取沉淀，制得疏水改性聚阳离子螯合剂。本发明所述方法在大分子侧链中引入了脂肪烷基链，在疏水缔合作用的基础上，较市售疏水改性聚阳离子螯合剂作为胆酸螯合剂时的毒副作用显著降低，在降血脂新药的开发领域有着广阔的应用前景。
【专利说明】一种疏水改性聚阳离子螯合剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种疏水改性聚阳离子聚合物螯合剂的制备方法，具体涉及一种疏水改性烯丙基胺类共聚物自由基聚合方法，特别涉及一种含有生物相容性疏水烷基侧链的胆酸螯合剂的制备方法，属于化学合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]高血脂病严重威胁到人们的身体健康，其最主要的发病原因是血液中胆固醇含量过高。在目前使用的降血脂药物中，最为常用的就是胆酸螯合剂类药物，其降血脂的机理是在肠道中与胆汁酸进行不可逆螯合并排除体外，从而促进胆固醇向胆酸的转化，进而降低血液中的胆固醇含量。
[0003]阳离子聚合物胆酸螯合剂是指高分子链含有丰富阳离子电荷密度的一类水溶性聚合物，主要通过离子交换作用螯合消化道内的胆酸。本发明设计合成了疏水改性烯丙基胺类聚合物体系，并对这些聚合物的结构和吸附效果进行了研究。含有疏水烷基侧链的聚烯丙基胺类高分子胆酸螯合剂水溶性好，具有高密度的阳离子电荷密度，可以提供丰富的吸附作用位点。此外，疏水烷基侧链与胆酸的留核提供一个附加的疏水缔合作用，进而提高吸附选择性和键合强度，该类胆酸螯合剂在治疗高血脂病领域具有光明的应用前景。
[0004]式(I )所示化合物是一类重要的含有疏水烷基侧链的聚烯丙基胺类胆酸螯合剂。目前广泛应用的降血脂药物消胆胺，是由带有季铵基团的苯乙烯与二乙烯基苯共聚形成的交联聚合物。但是药物本身含有大量的生物不相容性芳香侧基，因此消胆胺容易引发恶心、腹部不适、便秘等副反应症状，如中国专利文献CN1121692A (申请号94191937.4)。而由于烯丙基氢与自由基的自阻聚作用，烯丙基胺化合物通过一般的自由基反应很难聚合，只能得到低产量、低聚合度的聚合物。因此，需要寻找一种含有生物相容性疏水侧链的毒副反应症状少的安全替代产品。
[0005]`
H2N^Cl
CH2
Tm
CH3
(I )
【发明内容】
[0006]本发明针对现有技术的不足，提供一种疏水改性聚阳离子螯合剂的制备方法。
[0007]术语说明
[0008]单体:N-烷基烯丙基胺盐酸盐与二甲基二烯丙基氯化铵统称为单体。[0009]本发明技术方案如下:
[0010]一种疏水改性聚阳离子螯合剂的制备方法，包括如下步骤:
[0011](I)将烯丙基胺与碳酸钠溶于有机溶剂中，烯丙基胺与有机溶剂的质量比为1:(O~5)，烯丙基胺与碳酸钠的摩尔比为(0.8~1.3):1，在30°C~80°C的搅拌条件下，滴加溴代烷烃，溴代烷烃与烯丙基胺的摩尔比为(10~30):1，反应6~36小时，经过滤、洗涤和浓缩得到N-烷基烯丙基胺；
[0012](2)在0°C条件下，向步骤(1)制得的N-烷基烯丙基胺中滴加质量浓度为38%的盐酸至中性，取沉淀，干燥，制得N-烷基烯丙基胺盐酸盐； [0013](3)将步骤(2)制得的N-烷基烯丙基胺盐酸盐与二甲基二烯丙基氯化铵溶于水中，N-烷基烯丙基胺盐酸盐与二甲基二烯丙基氯化铵的摩尔比为(I~5): (5~9)，制得单体质量浓度为70%的水溶液，加入引发剂，通N2除氧30min，在60V~75°C的氮气氛围条件下，聚合反应10~24小时，反应产物滴加至无水乙醇中，取沉淀，制得疏水改性聚阳离子螯合剂。
[0014]根据本发明优选的，所述步骤(1)中的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、异丙醇
之一 O
[0015]根据本发明优选的，所述步骤(1)中的搅拌速度为50r/min。
[0016]根据本发明优选的，所述步骤(1)中的溴代烷烃选自溴代正辛烷。
[0017]根据本发明优选的，所述步骤(1)中的烯丙基胺与有机溶剂的质量比为1:(2~5)。当烯丙基胺与有机溶剂的质量比为1:0时，反应可在无有机溶剂的条件下直接反应。
[0018]根据本发明优选的，所述步骤(3 )中N-烷基烯丙基胺盐酸盐与二甲基二烯丙基氯化铵的摩尔比为2:3。
[0019]根据本发明优选的，所述步骤(3)中引发剂的用量为单体质量的4.5~5.5%。
[0020]根据本发明优选的，所述步骤(3)中引发剂为过硫酸钾(KPS)。
[0021]上述实验方法如无特殊说明，均为本领域常规方法，所述的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径购买获得。
[0022]有益效果
[0023]1、本发明所述方法制得的疏水改性聚阳离子螯合剂，在大分子侧链中引入了脂肪烷基链，在疏水缔合作用的基础上，较市售疏水改性聚阳离子螯合剂作为胆酸螯合剂时的毒副作用显著降低，在降血脂新药的开发领域有着广阔的应用前景。
[0024]2、本发明所述方法中的单体，可以在无溶剂环境下进行，制备反应温和；聚合反应在水溶液中进行，安全无毒，转化率较高。聚合物溶液在无水乙醇中较易沉出，聚合物分子量高，后处理简单。
[0025]3、本发明所述方法的原料易得，合成简单，反应温和，单体储存方便。
【专利附图】
【附图说明】
[0026]图1为实施例1制得的N-辛基烯丙基胺的核磁图:
[0027]图2为实施例1制得的疏水改性聚阳离子螯合剂的核磁共振图:
【具体实施方式】[0028]下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明所保护范围不限于此。
[0029]原料说明
[0030]实施例中的烯丙基胺、二甲基二烯丙基氯化铵购自邹平铭兴化学试剂有限公司；
[0031]过硫酸钾(KPS)购自北京盛达化学试剂有限公司；
[0032]无水乙醇购自西陇化学试剂有限公司；
[0033]溴代正辛烷、碳酸钠、亚硫酸氢钠购自国药集团化学制剂有限公司；
[0034]二氯甲烷购自天津化学试剂二厂。
[0035]实施例1
[0036]一种疏水改性聚阳离子螯合剂的制备方法，包括如下步骤:
[0037](I)称取95g (Imol)质量浓度为60%的烯丙基胺溶液、85g (Imol)二氯甲烷、10.6g(0.lmol)碳酸钠，倒入装有球形冷凝管、恒压滴液漏斗和带有电磁搅拌子的250mL的三口瓶中，然后放入50°C的恒温水浴锅中，在搅拌速度为50r/min的条件下混合均匀。
[0038]称取19.3g (0.lmol)溴代正辛烷倒入恒压滴液漏斗中，搅拌下逐滴加入，在20min内滴加完毕，反应8h，抽滤除去碳酸钠，保留滤液。常压90°C蒸馏回收未反应的烯丙基胺，得到一个含有无色上层清液和棕红色下层液体的两相体系。加入50mL 二氯甲烷，并用20mL去离子水洗三次，弃去水相，保留有机相。有机相用旋转蒸发仪40°C去除二氯甲烷，得到淡黄色清亮液体即为N-辛基烯丙基胺，经检测，质量为11.2g，产率> 60% ;核磁共振谱图(HNMR)如图1所示。
`[0039](2)称取步骤(1)制得的N-辛基烯丙基胺1.03g，倒入装有球形冷凝管、恒压滴液漏斗和带有电磁搅拌子的50mL三口瓶中，将装置放入冰水浴中。通过恒压滴液漏斗向三口瓶中滴加0°C的质量浓度为38%盐酸至中性，淡黄色N-辛基烯丙基胺液体逐渐变成淡黄色N-辛基烯丙基盐酸盐固体，过滤取沉淀，真空干燥，制得N-辛基烯丙基胺盐酸盐。
[0040](3)将步骤(2)制得的N-辛基烯丙基胺盐酸盐1.03g、二甲基二烯丙基氯化铵12.12g加入水中，配成单体质量浓度为70%的水溶液，加入到50mL三口烧瓶中，35°C搅拌至淡黄色固体逐渐溶解，然后加入0.66g的过硫酸钾(KPS),搅拌至溶解,通N2除氧30min,在60N2氛围中聚合反应24h，然后滴加至无水乙醇中，取淡黄色沉淀，将该淡黄色沉淀用水溶解后，醇沉，重复三次，常温真空干燥48h，制得淡黄色粉末状固体即为疏水改性聚阳离子螯合剂，产率为93%，光散射法测定的重均分子量为1.6万。核磁共振谱图如图2所示。
[0041]实施例2
[0042]称取实施例1制得的N-辛基烯丙基胺盐酸盐2.06g、二甲基二烯丙基氯化铵10.78g加入水中，配成单体质量浓度为70%的水溶液，加入到50mL三口烧瓶中。35°C搅拌至淡黄色固体逐渐溶解，然后加入0.65g的过硫酸钾(KPS),搅拌至溶解,通N2除氧30min,在60°C、N2氛围中聚合反应24h，然后滴加至无水乙醇中，取淡黄色沉淀，将该淡黄色沉淀用水溶解后，醇沉，重复三次，常温真空干燥48h，制得淡黄色粉末状固体即为疏水改性聚阳离子螯合剂，产率为88%，光散射法测定的重均分子量为14.8万。
[0043]实施例3
[0044]称取实施例1制得的N-辛基烯丙基胺盐酸盐3.10g、二甲基二烯丙基氯化铵9.43g加入水中，配成单体质量浓度为70%的水溶液，加入到50mL三口烧瓶中。35°C搅拌至淡黄色固体逐渐溶解，然后加入0.65g的过硫酸钾(KPS)，搅拌至溶解，通N2除氧30min，在60N2氛围中聚合反应24h，然后滴加至无水乙醇中，取淡黄色沉淀，将该淡黄色沉淀用水溶解后，醇沉，重复三次，常温真空干燥48h，制得淡黄色粉末状固体即为疏水改性聚阳离子螯合剂，产率为87%，光散射法测定的重均分子量为9.7万。
[0045]实施例4
[0046]称取实施例1制得的N-辛基烯丙基胺盐酸盐4.13g、二甲基二烯丙基氯化铵
8.08g加入水中，配成单体质量浓度为70%的水溶液，加入到50mL三口烧瓶中。35°C搅拌至淡黄色固体逐渐溶解，然后加入0.65g的过硫酸钾(KPS)，搅拌至溶解，通N2除氧30min，在75N2氛围中聚合反应10h，然后滴加至无水乙醇中，取淡黄色沉淀，将该淡黄色沉淀用水溶解后，醇沉，重复三次，常温真空干燥48h，制得淡黄色粉末状固体即为疏水改性聚阳离子螯合剂，产率为84%，光散射法测定的重均分子量为28.1万。
[0047]试验例
[0048]疏水改性聚阳离子螯合剂对胆酸盐的吸附作用评价
[0049]脱氧胆酸钠与糠醛在浓硫酸环境下会发生显色反应，紫外光信号强度与脱氧胆酸钠的浓度呈现线性关系。可以通过测定已知浓度的脱氧胆酸钠的紫外光信号强度做出标准曲线，然后测定加入聚合物后脱氧胆酸的信号强度，利用标准曲线得出游离脱氧胆酸钠的浓度，差减法间接得出脱氧胆酸钠的吸附容量。
[0050]采用糠醛比色法 测定胆酸盐浓度步骤:
[0051]标准溶液配制:精密称取脱氧胆酸钠标准品50mg，置于IOOmL容量瓶中加入质量浓度60%醋酸溶解并稀释至刻度，摇匀备用。
[0052](2)标准曲线制备
[0053]精密量取胆酸标准溶液0.2,0.4,0.6,0.8、1.0mL分别置于IOml比色管中，分别用60%的醋酸溶液稀释至1.0mL,加入100 μ 11%糠醛溶液在冰浴中放置5min，加硫酸溶液(取硫酸50mL与水65mL混合制成)9mL。混匀放置在70°C水浴中加热lOmin，迅速移至冰浴中放置2min。以相应的试剂为空白，在505nm长处测定吸收度。以浓度为横坐标，吸收度为纵坐标，绘制标准曲线，得到回归方程。
[0054](3)样品胆酸盐吸光度的测定
[0055]精密量取胆酸盐溶液各ImL分别置于IOmL比色管中，加入0.5mg实施例制得的疏水改性聚阳离子螯合剂，然后加硫酸溶液9mL混匀，超声振荡待其混匀，离心分离取出上清液，照标准曲线制各项下的方法加入100 μ L糠醛溶液在冰浴中放置5min，测定吸收度，根据吸收度对照标准曲线，获得剩余胆酸盐浓度。
[0056]根据起始胆酸盐浓度与剩余胆酸盐浓度差除以起始胆酸盐浓度可获得胆酸螯合率。实验结果如表1:
[0057]表1
[0058]
【权利要求】
1.一种疏水改性聚阳离子螯合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将烯丙基胺与碳酸钠溶于有机溶剂中，烯丙基胺与有机溶剂的质量比为1:(0~5)，烯丙基胺与碳酸钠的摩尔比为(0.8~1.3):1，在30°C~80°C的搅拌条件下，滴加溴代烷烃，溴代烷烃与烯丙基胺的摩尔比为(10~30):1，反应6~36小时，经过滤、洗涤和浓缩得到N-烷基烯丙基胺； (2)在0°C条件下，向步骤(1)制得的N-烷基烯丙基胺中滴加质量浓度为38%的盐酸至中性，取沉淀，干燥，制得N-烷基烯丙基胺盐酸盐； (3)将步骤(2)制得的N-烷基烯丙基胺盐酸盐与二甲基二烯丙基氯化铵溶于水中，N-烷基烯丙基胺盐酸盐与二甲基二烯丙基氯化铵的摩尔比为(I~5):(5~9)，制得单体质量浓度为70%的水溶液，加入引发剂，通N2除氧30min，在60°C~75°C的氮气氛围条件下，聚合反应10~24小时，反应产物滴加至无水乙醇中，取沉淀，制得疏水改性聚阳离子螯合剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、异丙醇之一。
3.如权利要求1所 述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的搅拌速度为50r/min。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溴代烷烃选自溴代正辛烧。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的烯丙基胺与有机溶剂的质量比为1:(2~5)。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中N-烷基烯丙基胺盐酸盐与二甲基二烯丙基氯化铵的摩尔比为2:3。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中引发剂的用量为单体质量的4.5~5.5%ο
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中引发剂为过硫酸钾。
【文档编号】C08F226/02GK103694408SQ201310683235
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月13日 优先权日:2013年12月13日
【发明者】谭业邦, 张红 申请人:山东大学