N,o-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶及其用途
【专利摘要】本发明属于医用材料领域，具体涉及N,O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶及其用途。本发明的目的是提供一种防粘连效果好、生物相容性好、可生物吸收的防粘连阻隔剂。本发明提供了一种N,O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其结构单元如式Ⅰ所示，其中x=10～10000，y=10～10000。本发明还提供了上述N,O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶的制备方法，及其在防治术后组织粘连中的用途。本发明所制备的N,O-羧甲基壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶为防粘连阻隔剂提供了一种新的选择。
【专利说明】N, O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶及其用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医用材料领域，具体涉及N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶及其用途。
【背景技术】
[0002]腹腔粘连是普通腹盆腔手术的常见并发症，发生率约为67~93%，在盆腔手术中高达97%。腹腔粘连不仅可以发生在相邻的手术创伤组织间，也可能发生在远离手术区域的组织中。尽管大多数腹腔粘连没有症状，但粘连也可以导致不孕、慢性盆腹腔痛及肠梗阻。术后粘连的形成增加再次手术的难度，并增加了患者的医疗费用。
[0003]腹腔粘连一般发生在术后的前期阶段，因此，在术中应用防粘连药物或器件成为防治术后粘连的首选方法。理想的防粘连阻隔剂不仅应该防粘连效果好、生物相容性好、可生物吸收、可以用在开腹手术和腹腔镜手术，还应该可以粘附在一般或者出血的创面上，并且无需缝合。并且，这种阻隔剂不应妨碍创口愈合和重新间皮化。
[0004]几十年来，科学家们为此一直进行着不懈的努力。科学家们针对粘连形成的发病机理进行了相关研究。并提出应用抗炎药物或者纤溶药物进行治疗，但是抗炎药物会妨碍伤口愈合，而纤溶药物则可能会有引起流血不止的风险。另外，药物在腹腔内的吸收代谢较快，这也妨碍了药物防治粘连的治疗效果。专家们推荐使用防粘连阻隔剂在术后的前几天内将受损的创面分离开，以免形成粘连。防粘连阻隔剂可分为，聚合物粘稠溶液和固体膜。这些阻隔剂被设计用来覆盖在受损组织表面，尽量避免受损组织的接触。对于聚合物溶液，如以透明质酸钠为原料，名字叫做“医用透明质酸钠凝胶”的聚合物(其商品名为施沛克、施沛特、哈艾路、快可聆等)，由于其在体内降解吸收太快，在体内的滞留时间较短，导致效果不佳。对于固体膜，它不可能完全覆盖创面，而且对于出血的创面，膜的贴附性受到影响，并且由于肠蠕动膜可能会从创面脱落，所以有时需要将膜缝合于创面上，增加了操作难度。而且在腹腔镜手术中，膜的应用极不方便。另外，固体膜的残留(超过30天)可能对创口愈合和人体有潜在危险。所以至今仍未找到一种理想的防粘连阻隔剂。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种防粘连效果好、生物相容性好、可生物吸收的防粘连阻隔剂。
[0006]本发明提供了一种N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其结构单元如式I所示:
[0007]
【权利要求】
1.N, O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其特征在于:其结构单元如式I所示:
2.根据权利要求1所述的N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其特征在于:N, O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶是通过以下方法制备得到的:将N，O-羧甲基壳聚糖与多醛基透明质酸的水溶液相互混合，制备得到N，O-羧甲基壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶。
3.根据权利要求2所述的N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其特征在于:将N，O-羧甲基壳聚糖与多醛基透明质酸分别溶解在水中形成质量浓度为0.1~20%水溶液，随后将N，O-羧甲基壳聚糖水溶液和多醛基透明质酸水溶液相互混合，在室温下静置5~30分钟，制备得到N，O-羧甲基壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶；其中，N，O-羧甲基壳聚糖和多醛基透明质酸的质量比为0.1~10: 1。
4.根据权利要求3所述的N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其特征在于:将N，O-羧甲基壳聚糖与多醛基透明质酸分别溶解在水中形成质量浓度为0.1~10%水溶液。
5.根据权利要求2所述的N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其特征在于:所述N，O-羧甲基化壳聚糖的制备方法包括:将氯乙酸与壳聚糖的氢氧化钠水溶液在室温下反应1~4小时，随后提高反应温度至50~80°C继续反应1~4小时后终止反应；过滤出固体，用60~90%乙醇或者甲醇水溶液洗涤固体；再用水溶解所得到的固体,用截留分子量为8000~14000的透析袋在水中进行透析处理3天后冻干，得到N，O-羧甲基壳聚糖； 所述的壳聚糖的氢氧化钠水溶液，是将壳聚糖加入到20~60%氢氧化钠水溶液中，在-20~0°C下放置1~24h ;所述的壳聚糖与氢氧化钠的质量比为0.1~10:1 ； 所述的壳聚糖与氯乙酸质量比为0.1~10: 1。
6.根据权利要求2所述的N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其特征在于:所述多醛基透明质酸的制备方法包括:将高碘酸钠水溶液与透明质酸水溶液在室温下反应2~8h，随后向体系中加入与高碘酸钠等当量的乙二醇终止反应；混合体系用截留分子量为3500的透析袋在水中进行透析处理3天后冻干，得到多醛基透明质酸；所述的高碘酸钠与透明质酸质量比为0.05~5: 1 ； 所述的高碘酸钠水溶液的质量浓度为0.5~20% ； 所述的透明质酸水溶液的质量浓度为0.1~10%。
7.N, O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: a、将氯乙酸与壳聚糖的氢氧化钠水溶液在室温下反应I~4小时，随后提高反应温度至50~80°C继续反应I~4小时后终止反应；过滤出固体，用60~90%乙醇或者甲醇水溶液洗涤固体；再用水溶解所得到的固体，用截留分子量为8000~14000的透析袋在水中进行透析处理3天后冻干，得到N，O-羧甲基壳聚糖； b、将高碘酸钠水溶液与透明质酸水溶液在室温下反应2~8h，随后向上述体系中加入与高碘酸钠等当量的乙二醇终止反应；混合体系用截留分子量为3500的透析袋在水中进行透析处理3天后冻干，得到多醛基透明质酸； C、将N，O-羧甲基壳聚糖与多醛基透明质酸分别溶解在水中形成质量浓度为0.1~20%的水溶液，随后将N，O-羧甲基壳聚糖水溶液和多醛基透明质酸水溶液相互混合，在室温下静置5~30分钟，制备得到N，O-羧甲基壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶。
8.根据权利要求7所述的N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶的制备方法，其特征在于:步骤a所述的壳聚糖的氢氧化钠水溶液，是将壳聚糖加入到20~60%氢氧化钠水溶液中，在-20~0°C下放置I~24h ;所述的壳聚糖与氢氧化钠的质量比为0.1~10:1; 步骤a所述的壳聚糖与氯乙酸质量比为0.1~10: 1。
9.根据权利要求7所述的N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其特征在于:步骤b所述的高碘酸钠与透明质酸质量比为0.05~5: 1 ； 步骤b所述的高碘酸钠水溶液的质量浓度为0.5~20% ； 步骤b所述的透明质酸水溶液的质量浓度为0.1~10%。
10.根据权利要求7所述的N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶，其特征在于:步骤c中，将N，O-羧甲基壳聚糖与多醛基透明质酸分别溶解在水中形成质量浓度为0.5~10%水溶液。
11.权利要求1所述的N，O-羧甲基化壳聚糖-多醛基透明质酸凝胶在防治术后组织粘连中的用途。
【文档编号】C08J3/24GK103897206SQ201410036387
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年1月26日 优先权日:2013年3月1日
【发明者】巩长旸, 丁健, 刘新宇, 吴秦洁, 魏于全, 李玲 申请人:四川大学