一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 软海绵素B(Halichondrin B)是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，最初从海洋海 绵黑色软海绵（Halichondria okadai)中分离得到。软海绵素B具有32个手性中心，全合 成难度很大。
[0003] 艾日布林作为软海绵素 B结构优化得到的第一个大环酮类似物，最早在 CN1312804A中公开，目前制备成甲磺酸艾日布林注射液已经在多个国家上市，用于治疗转 移性乳腺癌。艾日布林相比软海绵素B，其结构较小，但也包含19个手性中心，全合成难度 也很大。
[0004] 艾日布林的结构
[0005] 因此，需要对制备用作抗癌剂的软海绵素 B类似物艾日布林的合成方法进行开 发。
【发明内容】
[0006] 本发明提供在合成软海绵素 B类似物艾日布林中，用作中间体的化合物。
[0007] 在一方面，本发明提供式I化合物，具有如下结构：
[0008]
[0009] 其中，TBS指叔丁基二甲基硅基，Piv指特戊酰基，Ar为被Q 6烷基取代的芳基，X 选自I、Br或C1。
[0010] 在一些实施方式中，芳基选自苯基或奈基，Ci 6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基或叔丁基。
[0011] 在一些优选实施方式中，芳基为苯基，Ci 6烷基选自甲基或乙基。
[0012] 在一些更优选的实施方式中，Ar为被甲基对位取代的苯基。
[0013] 在最优选的实施方案中，Ar为被甲基对位取代的苯基且X选自C1，即本发明提供 如下化合物（E1):
[0014]
[0015] 其中，Ts指对甲苯磺酰基。
[0016] 在另一方面，本发明提供式I化合物的制备方法，包括：在催化剂和金属配合物的 存在下，式a化合物与式b化合物在碱性条件下经偶联反应制得式I化合物。
[0018] 其中，X选自I、Br或Cl ;Ar为被Q 6烷基取代的芳基。
[0019] 催化剂选自 CrCl2、NiCl2、酞菁钴、CrBr3S CrCl 3。
[0020] 金属选自Mn粉。
[0021] 配体选自取代的苯磺酰胺或取代的甲磺酰胺。例如（S)_3, 5-二氯-N-(2_(4-异 丙基-4, 5-二氢恶唑-2-基）-6-甲氧基苯基）苯磺酰胺。
[0022] 碱性条件使用1，8-双二甲氨基萘（proton sponge)、三乙胺、二异丙基乙胺或P比 啶。
[0023] 反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等。
[0024] 反应温度为10_50°C。
[0025] 反应优选在惰性气体的保护下进行。
[0026] 在一些实施方式中，芳基选自苯基或萘基，Q 6烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基或叔丁基。
[0027] 在一些优选实施方式中，芳基为苯基，Q 6烷基选自甲基或乙基。
[0028] 在一些更优选的实施方式中，Ar为被甲基对位取代的苯基。
[0029] 在最优选的实施方案中，Ar为被甲基对位取代的苯基且X选自Cl。
[0030] 本发明再一方面提供式I化合物用于制备艾日布林的用途，优选地，本发明提供 化合物E1用于制备艾日布林的用途。
[0031] 式I化合物可按照以下步骤进一步制备得到艾日布林，以化合物E1举例说明：
[0033] 在制备艾日布林的过程中使用本发明所提供的中间体式I化合物（包括化合物 E1)：
[0034] 首先，可以降低生产成本，例如在化合物F2的合成过程中，用于合成对甲苯砜基 甲基磷酸二乙酯（SM2)的原料对甲砜基甲苯（CAS:3185-99-7)是个常用的工业原料，比现 有技术中制备苯砜基甲基磷酸二乙酯用到的苯甲砜（CAS :3112-85-4)便宜得多；同时，由 于合成艾日布林的步骤有60多步，且总收率不高，导致作为起始原料的化合物SM2用量很 大，从而使用便宜得多的对甲砜基甲苯能进一步有效降低成本。
[0035] 其次，在式a化合物（包括化合物F1)和式b化合物（包括化合物F2)制备式I 化合物（包括化合物El)，以及进一步地进行分子内成环（例如El进一步制备E2)的过程 中，反应更容易进行，产生的难除性杂质较少，后处理也更容易，最终便于艾日布林原料药 生产的质量控制，也对后续制剂的研究提供了方便。
[0036] 再次，式I化合物（包括化合物E1)中使用特戊酰基（Piv)作为羟基保护基，而非 现有技术中的叔丁基二甲基硅基（TBS)保护基，可优先脱除式I化合物中特戊酰基（Piv) 所在位置的保护基，避免反应一次性脱除式I化合物中所有的羟基保护基。这样，例如对于 化合物E1可按照上述步骤（E1-E7)进一步制备得到艾日布林，而上述步骤（E1-E7)在制备 艾日布林的过程中非常关键，也是最优选的用于制备艾日布林的方法。
[0037] 本发明提供的中间体式I化合物（包括化合物E1)在艾日布林的制备中起着承上 启下的作用，通过在艾日布林整个60多步的合成路线中引入中间体式I化合物（包括化合 物E1)，可综合现有技术中各种路线的优势，便于对极难合成的大环酮类化合物艾日布林进 行工业化生产。
【具体实施方式】
[0038] 下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[0039] DMAP为4-二甲氨基吡啶。
[0040] Bn为苄基，Bz为苯甲酰基。
[0041] SM2 为 4-MePhS02CH2P0(0Et)2, LHMDS 为六甲基二硅基氨基锂。
[0042] TMSI为三甲基碘硅烷，DME为二甲醚，TBME为叔丁基甲醚，TBSC1为叔丁基二甲基 氯硅烷。
[0043] 实施例一 F1的合成
[0044] 步骤 1 :
[0046] 化合物Fl-1 (1. 17g)溶于干燥的四氢呋喃（8ml)中，加入四丁基氟化铵（563mg)， 氮气保护下反应，TLC监测反应完全，加入水（10ml)，然后用乙酸乙酯萃取（15ml X 3)，合并 有机相，饱和食盐水（50ml)洗，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得化合物Fl-2 (730mg)。
[0047] MS:413[M+H]+〇
[0048] 步骤 2 :
[0049]
[0050] 化合物Fl-2(730mg)溶于干燥的二氯甲烷（7ml)中，冷却到0°C，依次加入吡啶 (419mg)，DMAP(14mg)和PivCl (213mg)，氮气保护下室温搅拌1. 5小时，用饱和氯化铵溶液 (10ml)淬灭。然后有机层用水（10ml)、饱和碳酸氢钠溶液（10ml)和饱和食盐水（10ml)洗 涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱纯化（石油醚：乙酸乙酯=10:1)得化合物Fl(860mg)。
[0051] MS:497[M+H]+。
[0052] 实施例二F2的合成
[0053] 步骤 1 :
[0054]
[0055] SM2(29g，0. 095mol)溶于四氢呋喃（90ml)中，冷却至 10°C，滴加 LHMDS 的 THF 溶 液（lM，95.2ml)，滴毕于10°C下搅拌半小时。随后滴加化合物F2-l(35g，0.068mol)的甲 苯溶液（140ml)，滴毕于10°C下继续反应半小时。TLC监测反应完全，反应液依次经1M盐 酸水溶液（230ml)，饱和食盐水（175ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，后减压蒸去溶剂得粗品 F2-2 (60g) 〇
[0056] MS:667[M+H]+。
[0057] 步骤 2 :
[0058]
[0059] 将化合物F2-2粗品（60g)溶于乙腈（200ml)和甲苯（200ml)中，加入TMSI (60ml)， 于45°C下反应2-4h。TLC监测反应完全，反应液冷却至-15°C，加入氯化铵水溶液淬灭反 应，再加入甲苯（300ml)稀释，有机相依次经水（100ml)、饱和亚硫酸钠溶液（300ml)、1M盐 水（300ml)、饱和碳酸氢钠（300ml)、饱和食盐水（300ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离得化 合物 F2-3 (30g)。
[0060] MS:577[M+H]+〇
[0061] 步骤 3:
[0062]
[0063] 三乙酸基硼氢化钠（54g，0? 25mol)、四丁基氯化铵（47g，0? 17mol)、DME (250ml)于 甲苯（120ml)中，升温至75°C，后滴加化合物F2-3(30g，0. 052mol)的甲苯溶液（40ml)。滴 毕，85°C下反应2-4小时。后冷却至10°C，加入水（100ml)淬灭反应，分液，有机相依次经饱 和碳酸氢钠溶液（150ml X 2)、水（150ml X 2)洗涤，干燥浓缩后得到F2-4 (19. 7g)。
[0064] MS:579[M+H]+〇
[0065] 步骤 4 :
[0066]
[0067] 将化合物F2-4的粗品（19. 7g)溶于甲醇（60ml)中，加入碳酸钾（4. 73g， 0. 034mol)，升温至50°C并在此温度下搅拌1小时，TLC监测反应完全。冷却至室温，倒入冰 水（60ml)中，用乙酸乙酯（250ml X 2)萃取，合并有机相后干燥浓缩，柱层析分离后得到化 合物 F2-5(llg)。
[0068] MS:370[M+H]+〇
[0069] 步骤 5 :
[0070]
[0071] 将化合物卩2-5(10.88,0.029!11〇1)溶于丙酮（221111)中，加入2,2-二甲氧基丙烷 (11ml)，加入浓硫酸（0.2g)。室温下反应，TLC监测反应结束。反应液经甲苯（55ml)稀释， 5%的碳酸钾水溶液（22ml)、饱和食盐水（20ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离，得到化合物 F2-6(llg)〇
[0072] MS:410[M+H]+〇
[0073] 步骤 6 :
[0074]
[0075] 叔丁醇钠（4. 4g，0? 046mol)于四氢咲喃（36ml)和DMF(4ml)混合溶剂中，降温至 l〇°C，滴加化合物F2-6(llg)的四氢呋喃溶液（34ml)，滴毕于15°C下搅拌半小时。后滴加 碘甲烷（2. 5ml，0. 04mol)，滴毕于25°C下反应，TLC监测反应完全。反应液经甲苯（80ml)稀 释，水（55ml)洗涤，干燥浓缩后柱层析分离，得化合物F2-7 (10g)。
[0076] MS:424[M+H]+〇
[0077] 步骤 7 :
[0078]
[0079] 化合物F2-7 (10g)溶于甲醇（10ml)中，加入水（15ml)和2M的盐酸水溶液 (12. 5ml)，室温下反应，TLC监测反应完全。降温至10 °C，滴加2M的氢氧化钠水溶液 (13. 4ml)中和反应液。后用二氯甲烧（100ml)萃取，有机层经饱和食盐水（50ml)洗涤，干 燥浓缩后柱层析分离得到化合物F2-8 (8. 8g)。
[0080] MS:384[M+H]+。
[0081] 4-匪1?(〇)(：13,4001抱）5:7.80((1，了 = 8.2抱，211)，7.39((1，了 = 8.1抱，211)，5.76- 5. 59 (m, 1H), 5. 01 (t, J = 6. 7Hz, 1H), 4. 99 (s, 1H), 4. 01 - 3. 89 (m, 2H), 3. 87 (dt, J = 7. 9, 3. 9Hz, 1H), 3. 62 (dt, J = 12. 4, 6. 2Hz, 2H), 3. 58 - 3. 49 (m, 1H), 3. 41 (s, 3H), 3. 32 (t, J =8. 0Hz, 1H) , 3. 08 (qd, J = 14. 2, 7. 0Hz, 2H), 2. 49(dd, J = 7. 2, 3. 2Hz, 1H), 2. 47 (s, 3H), 2. 43 - 2. 30 (m, 3H), 1. 95 (dt, J = 14. 7, 9. 1Hz, 1H), 1. 78 (dt, J =14. 7, 3. 2Hz, 1H) 〇
[0082] 步骤 8 :
[0083]
[0084] 将化合物F2-8 (8. 8g，0? 023mol)溶于DMF (35ml)中，室温下加入咪唑（5. 5g， 0. 081111〇1)，在30°(：以下滴加183(：1(98,0.06111〇1)。滴毕室温下反应，11(：监测反应完全。 反应液经TBME (88ml)稀释，水（44ml)、1M盐酸水溶液（33ml)、水（33ml)、碳酸氢钠水溶液 (33ml)、饱和食盐水（33ml)洗涤。干燥浓缩后柱层析分离得到化合物F2-9 (12. 4g)。收率 88. 6%〇
[0085] MS:613[M+H]+〇
[0086] 4-匪1?(〇)(：13,4001抱）5:7.71((1，了 = 8.2抱，211)，7.30((1，了 = 8.1抱，211)，5.69-5. 52 (m, 1H), 4. 98 - 4. 82 (m, 2H), 3. 84 - 3. 66 (m, 3H), 3. 49 (dd, J = 10. 3, 5. 6Hz, 1H), 3. 43 -3. 33 (m, 2H), 3. 32 (s, 3H), 2. 98 - 2. 91 (m, 2H), 2. 39 (s, 3H) ,2.37-2.15 (m, 3H), 1. 95 - 1. 83 (m, 1H), 1. 72 (dt, J = 13. 7, 6. 8Hz, 1H)，0? 80 (d, J = 3. 3Hz, 18H)，0? 02 - 0? 06 (m, 12H)。
[0087] 步骤 9 :
[0088]
[0089] 将化合物F2-9(2g，0. 0033mol)溶于正己烷（20ml)中，降温至-60°C，通臭氧至溶 液显蓝色，TLC监测反应完全，关闭臭氧发生器。通氮气15-30分钟，反应液升温至5°C，加 入Lindlar催化剂（5% Pd/CaC03) (300mg)，氢气置换3次后，于25°C，latm的氢气下反应， TLC监测反应完全，过滤浓缩后柱层析分离，得到化合物F2 (1. 7g)，收率85 %。
[0090] MS:615[M+H]+〇
[0091] 匪R(CDC13, 400MHz) S :9. 72(s，1H)，7. 83(t，J = 7. 4Hz，2H)，7. 40(d，J = 8. 1Hz, 2H), 4. 04 - 3. 90 (m, 2H), 3. 87 - 3. 74 (m, 2H), 3. 58 (dd, J = 10. 2, 5. 5Hz, 1H), 3. 52 -3. 44(m, 1H), 3. 39(s, 3H), 3. 31(dd, J = 14. 1,5. 1Hz, 1H) , 3. 08 (dt, J =9. 5, 7. 3Hz, 1H) , 2. 89 (ddd, J = 1 7. 5, 6. 5, 1. 6Hz , 1H) , 2 . 7 8 (dd, J = 17. 5, 6. 0Hz, 1H), 2. 56 - 2. 43 (m, 4H), 1. 98 (dt, J = 13. 8, 5. 7Hz, 1H), 1. 80 (dt, J = 13. 8, 6. 8Hz, 1H)，0? 90 (d, J = 3. 3Hz, 18H)，0? 15 - 0? 04 (m, 12H)。
[0092] 实施例三El的合成
[0093]
[0094] 取两个Schlenk反应瓶（标记为1和2)在红外灯下预干燥2-3小时，后在真空 (真空油栗）下用酒精喷灯进一步干燥，然后真空下冷却至室温。
[0095] 在手套箱中称取 CrCl2 (148mg)，Liagnd4 (583mg)，proton sponge (282mg)加 入 Schlenk 反应瓶 1，称取 Mn 粉（220mg)、NiCl2 ? dmp (68mg)、化合物 FI (992mg)、化合物 F2 (1. 47g)、LiCl (168mg)、ZrCp2Cl2 (876mg)加入 Schlenk 反应瓶 2,然后将两个反应瓶取 出，在真空-氩气置换3次，然后加入CH3CN (5ml)到Schlenk反应瓶1，搅拌反应1-2小时； Schlenk反应瓶2在氩气保护下待用；
[0096] 用双头针将Schlenk反应瓶1中的溶液在真空-氩气作用下转移至Schlenk反 应瓶2中，然后氩气保护下室温搅拌反应16-20小时。反应液加入MTBE (50ml)，加入15g f lorisil娃土搅拌30-60min，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚（50ml X 3)洗涤，合并滤液减压浓 缩，硅胶柱纯化得产物El (1. 08g)。
[0097] MS:985[M+H]+〇
[0098] 'H-NMR (CDC13, 400MHz) 8 ：7.80(d,J = 8. 4Hz, 2H) , 7. 38 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 5. 15 (s, 1H), 4. 99 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 4. 87 (m, 2H), 4. 39 (m, 1H), 4. 09 (m, 1H), 4 .05 (m, 2H), 4. 01 (m, 1H), 3. 92 (m, 1H), 3. 77 (m, 2H), 3. 61 (m, 1H), 3. 55 (m, 1H), 3. 37 (s, 3H), 3. 28 (d, J = 1. 6Hz, 1H), 3. 07 (m, 2H), 2. 68 (m, 1H), 2. 55 (m, 1H), 2. 45 (s, 3H), 2. 30 (m, 1H), 2. 22 (m, 1H), 2. 00 (m, 1H), 1. 58 - 1. 93 (m, 13H), 1. 40 - 1. 48 (m, 1H), 1. 23 (m, 1H), 1. 18 (s, 9H)，1. 06 (d, J = 6. 8Hz, 3H)，0? 87 (d, J = 3. 2Hz, 20H)，0? 03 - 0? 07 (m, 12H)。
【主权项】
1. 式I化合物，具有如下结构：其中Ar为被Ci 6烷基取代的芳基，X选自I、Br或C1。2. 权利要求1的化合物，其中芳基选自苯基或萘基，C16烷基选自甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基或叔丁基。3. 权利要求1的化合物，其中芳基为苯基，C i 6烷基选自甲基或乙基。4. 权利要求1的化合物，其中Ar为被甲基对位取代的苯基。5. 权利要求1的化合物，其中Ar为被甲基对位取代的苯基，且X选自C1。6. -种式I化合物的制备方法，包括：在催化剂和金属配合物的存在下，式a化合物与 式b化合物在碱性条件下经偶联反应制得式I化合物，Aa 其中，X选自I、Br或Cl，Ar为被Q 6烷基取代的芳基。7. 权利要求6的制备方法，其中芳基选自苯基或萘基，C i 6烷基选自甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基或叔丁基。8. 权利要求6的制备方法，其中芳基为苯基，C i 6烷基选自甲基或乙基。9. 权利要求6的制备方法，其中Ar为被甲基对位取代的苯基。10. 权利要求6的制备方法，其中Ar为被甲基对位取代的苯基，且X选自C1。11. 权利要求1-5中任一项所述的式I化合物用于制备艾日布林的用途。
【专利摘要】本发明提供了一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法，通过在艾日布林整个60多步的合成路线中引入新中间体，可综合现有技术中各种路线的优势，便于对极难合成的大环酮类化合物艾日布林进行工业化生产。
【IPC分类】C07D493/22, C07F7/18
【公开号】CN105713031
【申请号】CN201410736831
【发明人】林友刚, 蔡振伟, 朱益忠, 王善春, 郭猛, 张爱明
【申请人】正大天晴药业集团股份有限公司