一类普拉格雷中间体的制备方法与流程

文档序号:13687477
技术领域本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一类普拉格雷中间体的制备方法。

背景技术:
噻吩并吡啶类药物例如噻氯匹定,氯吡格雷已被用于治疗血栓的形成和相关的疾病。普拉格雷盐酸盐作为新一代的噻吩吡啶类口服抗血小板药物也已上市,商品名Effient。普拉格雷结构式如Ⅳ,是一种腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂,它属于前体药物,本身并不具有活性,在体内有效的转化成它的活性代谢物R-138727;R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性,并且迅速的、特异性的、不可逆的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体,抑制ADP调节血小板的活性和聚集。专利US5288726描述了经典的普拉格雷制备工艺:US5874581描述了通过烷硅基保护的中间体制备普拉格雷:CN101250192报道了通过烷基保护的中间体合成普拉格雷:WO2009/006859描述了用甲磺酸基作为离去基团合成普拉格雷的新工艺:WO2010/070677描述了下述新的普拉格雷制备工艺:CN101775025描述了下述制备工艺:所有的工艺都经历了III或VII关键中间体来制备普拉格雷,然而几乎所有这些制备关键中间体的方法都是V和VI两者的缩合。L为离去基团:Br(V-1)、Cl(V-2)、SO2Me(V-3);R为氢原子(VI-1)或羟基保护基团:叔丁基二甲基硅基(VI-2)、甲基(VI-3)等。WO2009/068924综述了V-1(L=溴)的制备,但总是存在一定量的二溴物,它是很难去除的;然而化合物V是其它离去基团取代时都需要稀有试剂,条件苛刻。

技术实现要素:
本发明的目的是提供一类普拉格雷中间体的制备方法,即普拉格雷关键中间体III的制备,此中间体在制备过程中能够避免溴代物的出现,且工艺简单,不需要稀有试剂。本发明所述的一类普拉格雷中间体的制备方法,通过化合物(I)与格氏试剂(II)反应得到普拉格雷中间体(Ⅲ);通式中:化合物(I)中的PG为羟基保护基团,R为羧基保护基团;格氏试剂(II)中X为卤素原子。其中,化合物(I)中的PG优选为烷基或烷硅基,PG可以为甲基、三苯甲基或叔丁基二甲基硅基。化合物(I)中的R优选为烃类基团,R可以为甲基、乙基或丙基。格氏试剂(II)中X优选为氯原子或溴原子。本发明的反应温度优选为0~70℃,反应时间优选为0.5~10小时,化合物(I)与格氏试剂(II)的摩尔比优选为1:1~1.2。化合物(I)的制备可以通过以下两种工艺路线制备而成:化合物(VIII)溴化得到化合物(IX),此溴化过程二溴代物不易产生,而且精馏纯化稳定易于工业化,从而避免了传统方法的缺陷。本发明的优点在于:克服了传统路线中化合物V-1中多溴代物的出现,难于分离,给普拉格雷带来大量的杂质,造成纯化困难的问题。本发明同时具有工艺简单,不需要稀有试剂的优点。具体实施方式以下结合实施例对本发明做进一步说明。实施例1:普拉格雷中间体(Ⅲ):2-甲氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(PG=甲基)的制备。4.4g镁,200mg碘加入到150ml无水四氢呋喃中,然后溶有15g溴代环丙烷的50ml无水四氢呋喃逐滴加入到反应瓶中,然后回流2小时,得到格氏试剂。溶有34.6g2-甲氧基-5-(α-甲氧羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(R=甲基)的80mlTHF溶液逐渐加入到格氏试剂中,50℃搅拌3小时,冷到室温然后加入50ml的10%氯化铵以此降低生成物的溶解度,加入80ml*4DCM提取,饱和氯化钠溶液100ml*2洗涤,干燥蒸干,用甲苯和乙腈的混合溶液重结晶,真空干燥得18.2g,收率51.2%。实施例2:普拉格雷中间体(Ⅲ):2-三苯甲氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(PG=三苯甲基)的制备。4.4g镁,200mg碘加入到150ml无水乙醚中,然后溶有15g溴代环丙烷的50ml无水乙醚逐滴加入到反应瓶中,然后回流3小时,得到格氏试剂。溶有65g2-三苯甲氧基-5-(α-乙氧羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(R=乙基)的160mlTHF溶液逐渐加入到格氏试剂中,40℃搅拌1小时,冷到室温然后加入80ml的10%氯化铵以此降低生成物的溶解度,加入150ml*4DCM提取,饱和氯化钠溶液120ml*2洗涤,干燥蒸干,用甲苯和乙腈的混合溶液重结晶,真空干燥得27.15g,收率42%。实施例3:普拉格雷中间体(Ⅲ):2-叔丁基二甲基硅基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(PG=叔丁基二甲基硅基)的制备。4.4g镁,200mg碘加入到150ml无水乙醚中,然后溶有9.48g氯代环丙烷的50ml无水乙醚逐滴加入到反应瓶中,然后回流3小时,得到格氏试剂。溶有46.5g2-叔丁基二甲基硅基-5-(α-乙氧羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(R=乙基)的160mlTHF溶液逐渐加入到格氏试剂中,室温搅拌8小时,冷到室温然后加入80ml的10%氯化铵以此降低生成物的溶解度,加入100ml*4DCM提取,饱和氯化钠溶液150ml*2洗涤,干燥蒸干,用甲苯和乙腈的混合溶液重结晶,真空干燥得20.01g,收率43.6%。
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