技术领域本发明属于Brexpiprazole中间体的制备技术领域，具体涉及4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩及新型Brexpiprazole中间体的制备方法。
背景技术：
抑郁症以及精神分裂症等精神类疾病的发病率变得越来越高，严重影响了人们的身心健康。丹麦灵北制药和日本大冢制药共同研发的精神类药物Brexpiprazole是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，可作用于多巴胺D2和5-HT2A受体。该药物可用于精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗，在三期临床研究中展现出良好的治疗效果以及耐受性，具有很好的应用前景。Brexpiprazole化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。实现药物Brexpiprazole的制备，其关键性中间体如4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的合成很重要。4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的合成目前国内外报道较少。诸如专利WO2008/047883，WO2006/112464，WO2013/015456等。其中专利WO2008/047883，WO2006/112464报道的合成路线见路线一：路线一：专利WO2013/015456报道的合成路线见路线二：路线二：以上两种路线实质都是通过卤代苯并[b]噻吩与哌嗪化合物在钯催化剂下偶联得到4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩。其中路线一虽然只有一步反应，但是以昂贵的4-溴苯并[b]噻吩为原料，并且使用钯催化偶联反应，收率也不高，后处理通过繁琐的柱色谱进行纯化等。因此该方法不适合大量生产。路线二使用较廉价易得的2,6-二氯苯甲醛为原料，各步反应都有很高的收率，但是钯催化偶联反应的使用始终会大大增加生产成本，并带来重金属污染。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种制备Brexpiprazole中间体4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的新方法。本发明同时还涉及制备Brexpiprazole的新型中间体。为解决以上技术问题，本发明采取的一个技术方案是：一种式(VI)所示Brexpiprazole中间体的制备方法，其包括以下步骤：1)使化合物(I)与化合物(II)发生亲核取代反应生成化合物(III)：其中，X代表F,Cl,Br或I；R1代表氨基保护基；2)使化合物(III)与化合物(IV)在碱性条件下、溶剂中发生反应生成化合物(V)：其中，R2代表氢，C1-C6的烷基，未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；3)当R2代表C1-C6的烷基，未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基时，使化合物(V)发生水解反应生成化合物(VI)：根据本发明，所述氨基保护基为能够对氨基进行保护使氨基避免参与反应，同时在一定条件下又可以脱去的基团。氨基保护基优选常用的那些。优选地，氨基保护基为酰胺类氨基保护基。根据一个具体优选方面，氨基保护基为甲酰基，乙酰基，苄氧羰基或叔丁基氧羰基。根据本发明，所述R2优选为甲基，乙基，丁基或叔丁基。根据本发明的一个具体且优选方面，步骤1)中，使所述亲核取代反应在碱存在下进行。具体的碱可以是无机碱，也可以是有机碱，具体可以为例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾，碳酸钾、三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉中的一种或多种碱。具体地，步骤2)中，所述碱性条件可以通过使用无机碱或有机碱形成，具体可以采用例如选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾，碳酸钾、三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉中的一种或多种碱。根据本发明，步骤1)中，一般使所述反应在温度70～120℃下进行。该步骤中，溶剂没有特别限制，为实验室常用溶剂，例如可以为四氢呋喃、DMF、DMSO、二氧六环、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、丁醇等，也可以是两种或者更多种溶剂的混合溶剂。根据本发明，步骤2)中，一般使所述反应在温度20～120℃下进行。该步骤中，溶剂也没有特别限制，例如可以为水、DMF、DMSO、二氧六环、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、丁醇等，也可以是两种或者更多种溶剂的混合溶剂。根据本发明，步骤3)中，优选使水解反应在碱金属氢氧化物存在下，在水或水和与水互溶的溶剂的混合溶剂中进行。碱金属氢氧化物可以为例如LiOH、NaOH、KOH等，与水互溶的溶剂可以为例如二氧六环、THF、DMF、DMSO、甲醇、乙醇等。优选地，采用一锅法进行步骤1)和2)的二步反应。本发明还提供一种制备Brexpiprazole的中间体，其为式(IX)所示的化合物：其中：R1代表酰基类氨基保护基；R3代表H，C1-C6的烷基，未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基。具体地，酰基类氨基保护基可以为甲酰基，乙酰基，苄氧羰基或叔丁基氧羰基(Boc)等。本发明还提供一种Brexpiprazole中间体4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩或其盐的制备方法，其包括首先采用本发明上述的方法来制备式(VI)所示中间体，所述方法还包括：4)使式(VI)所示中间体在无催化剂存在或催化剂存在下，进行脱羧反应生成化合物(VII)：5)使化合物(VII)脱去氨基保护基得到4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩：步骤4)中，优选使脱羧反应在沸点大于等于100℃的高沸点溶剂中以及温度100-250℃下进行。高沸点溶剂可以为DMF，DMSO，二甲苯、长链的醇类等。步骤4)中，所述催化剂可以为金属单质或金属化合物，具体如铜粉，碳酸银等。根据一个具体方面，步骤4)脱羧反应在碳酸银和乙酸存在下，在DMSO中以及温度130～150℃下进行。优选地，采用一锅法进行步骤1)和2)的二步反应。优选地，如需要进行步骤3)，则在步骤2)反应完成后，过滤，直接向滤液中加入步骤3)反应所需原料进行步骤3)的反应。在步骤2)和3)之间不需要复杂的分离、提纯。由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：本发明为制备Brexpiprazole及其中间体4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩提供了一种新的合成路线，该路线避免了现有技术必须使用钯催化偶联反应，大大降低了成本，也避免了重金属污染。此外，本发明操作较为简单，并且能得到一个较理想的反应总收率。具体实施方式作为本发明具代表性的实施方案，反应式中X选择了F和Cl；R1选择乙酰基和Boc基团，R2选择H、乙基和丁基。以下结合具体的实施例对本发明做进一步的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例1，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氟苯甲醛的合成250mL三口瓶中加入N-乙酰基哌嗪(6.40g，50mmol)，2,6-二氟苯甲醛(7.46g，52.5mmol)，碳酸钾(8.28g，60mmol)以及96mLDMF。体系加热到80℃，并在该温度下反应18小时。停止反应，冷却至室温，加入300mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×150mL)，合并有机相，分别用150mL水，150mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到10.21g产物，淡黄色固体，收率82％，纯度98％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.67–7.55(m,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(dd,J＝10.7,8.4Hz,1H),3.63(brs,4H),3.14–2.93(m,4H),2.05(s,3H).实施例2，2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯苯甲醛的合成25mL单口瓶中加入2-氯-6-氟苯甲醛(1.00g，6.3mmol)，碳酸钾(1.74g，12.58mmol)，N-乙酰基哌嗪(0.89g，6.92mmol)以及12mLDMF，室温下搅拌5min。将反应液加热至100℃反应15小时。停止反应，冷却至室温，加入80mL水，用乙酸乙酯萃取三次(40mL×3)，合并有机相，分别用40mL水，40mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到黄色固体1.40g，收率84％，纯度99％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.24(s,1H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(d,J＝2.9Hz,1H),3.68–3.54(m,4H),3.06–2.91(m,4H),2.04(s,3H).实施例3，2-(4-Boc哌嗪-1-基)-6-氟苯甲醛的合成100mL三口烧瓶中加入2,6-二氟苯甲醛(4.00g，28.2mmol)，N-Boc哌嗪(4.98g，26.8mmol)，碳酸钾(4.44g，32.2mmol)以及60mLDMF。体系加热到80℃反应15小时。停止反应，冷却至室温，将反应液倒入200mL水中，用乙酸乙酯萃取三次(80mL×3)，合并有机相，分别用60mL水，60mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到黄色固体5.81g，收率70％，纯度98％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),7.47(td,J＝8.3,6.4Hz,1H),6.87–6.73(m,2H),3.75–3.56(m,4H),3.12–2.96(m,4H),1.49(s,9H).实施例4，2-(4-Boc哌嗪-1-基)-6-氯苯甲醛的合成100mL三口烧瓶中加入2-氯-6-氟苯甲醛(4.98g，31.5mmol)，N-Boc哌嗪(6.44g，34.6mmol)，K2CO3(8.68g，62.9mmol)以及60mLDMF，体系加热到100℃反应15小时。停止反应，冷却至室温，加入300mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×150mL)，合并有机相，分别用150mL水，150mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到9.22g产品，淡黄色固体，收率：90％，纯度：97％。产物核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),3.72–3.53(m,4H),3.02(brs,4H),1.49(s,9H).实施例5，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯的合成100mL三口瓶中加入2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氟苯甲醛(2.84g，11.4mmol)，碳酸钾(2.35g，17.0mmol)和42mLDMF。置于冰水浴中搅拌，往里面加入巯基乙酸乙酯(1.91g，15.9mmol)。体系移置室温反应6小时。停止反应，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×80mL)，合并有机相，分别用80mL水，80mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到3.42g产品，淡黄油状物，收率90.7％，纯度96％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.92–3.82(m,2H),3.76–3.68(m,2H),3.20–3.06(m,4H),2.17(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).实施例6，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸丁酯的合成100mL三口瓶中加入2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氟苯甲醛(1.00g，4.0mmol)，碳酸钾(1.10g，8.0mmol)以及15mLDMF。置于冰水浴中搅拌，往里面加入巯基乙酸丁酯(1.18g，8.0mmol)。体系移置室温反应15小时。停止反应，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×50mL)，合并有机相，分别用50mL水，50mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.28g产品，淡黄油状物，收率89％，纯度96％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.07(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),3.75–3.64(m,4H),3.13–2.99(m,4H),2.07(s,3H),1.77–1.65(m,2H),1.48–1.37(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).实施例7，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成25mL单口瓶中加入2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氟苯甲醛(0.50g，2.0mmol)，碳酸钾(1.10g，8.0mmol)，巯基乙酸(0.37g，4.0mmol)以及3mLN-甲基吡咯烷酮和3mL水的混合溶剂。体系加热至130℃反应5小时。停止反应，冷却至室温，加入80mL水，加2N盐酸调节pH值到2，用乙酸乙酯萃取三次(3×50mL)，合并有机相，分别用40mL水，40mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：二氯甲烷/甲醇＝4/1)得到0.24g产品，收率39％，纯度97％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51(s,1H),8.02(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),3.74–3.64(m,4H),3.15–2.95(m,4H),2.06(s,3H).实施例8，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯的合成10mL三口瓶中加入2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯苯甲醛(0.37g，1.4mmol)，三乙胺(0.30g，3.0mmol)，巯基乙酸乙酯(0.44g，3.7mmol)以及5mLDMF。体系加热至100℃反应20小时。停止反应，冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，合并有机相，分别用20mL水，20mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到0.17g产品，收率37％，纯度97％。实施例9，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸丁酯的合成10mL三口瓶中加入2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯苯甲醛(0.42g，1.6mmol)，三乙胺(0.32g，3.2mmol)，巯基乙酸丁酯(0.46g，3.2mmol)以及6mLDMF。体系加热至100℃反应20小时。停止反应，冷却至室温，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，合并有机相，分别用20mL水，20mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到0.10g产品，收率17％，纯度95％。实施例10，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成25mL单口瓶中加入2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氯苯甲醛(134mg，0.5mmol)，碳酸钾(276mg，2.0mmol)，巯基乙酸(92mg，1.0mmol)以及3mLN-甲基吡咯烷酮和3mL水的混合溶剂。体系加热至130℃反应5小时。停止反应，冷却至室温，加入50mL水，加2N盐酸调节pH值到2，用乙酸乙酯萃取三次(3×30mL)，合并有机相，分别用30mL水，30mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：二氯甲烷/甲醇＝4/1)得到66mg产品，收率43％，纯度96％。实施例11，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯的合成25mL三口瓶中加入2-(4-Boc哌嗪-1-基)-6-氟苯甲醛(1.00g，3.3mmol)，碳酸钾(1.12g，8.1mmol)，巯基乙酸乙酯(0.67g，5.6mmol)以及15mLDMF。体系加热至80℃反应4小时。停止反应，冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×50mL)，合并有机相，分别用50mL水，50mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到1.14g产品，淡黄色固体，收率90％，纯度98％。产物核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(d,J＝7.3Hz,1H),4.45–4.25(m,2H),3.58(brs,4H),3.03(brs,4H),1.44(s,9H),1.34(t,J＝6.7Hz,3H).实施例12，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸丁酯的合成25mL三口瓶中加入2-(4-Boc哌嗪-1-基)-6-氟苯甲醛(1.00g，3.3mmol)，碳酸钾(0.90g，6.5mmol)，巯基乙酸丁酯(0.96g，6.5mmol)以及15mLDMF。体系加热至80℃反应4小时。停止反应，冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×50mL)，合并有机相，分别用50mL水，50mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到1.23g产品，淡黄色固体，收率91％，纯度97％。产物核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.31(t,J＝6.5Hz,2H),3.58(brs,4H),3.03(brs,4H),1.77–1.64(m,2H),1.52–1.36(m,11H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).实施例13，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成25mL单口瓶中加入2-(4-Boc哌嗪-1-基)-6-氟苯甲醛(154mg，0.5mmol)，碳酸钾(276mg，2.0mmol)，巯基乙酸(92mg，1.0mmol)以及3mLN-甲基吡咯烷酮和3mL水的混合溶剂。体系加热至130℃反应5小时。停止反应，冷却至室温，加入50mL水，加2N盐酸调节pH值到2，用乙酸乙酯萃取三次(3×30mL)，合并有机相，分别用30mL水，30mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到110mg产品，收率61％，纯度98％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.50(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),3.58(brs,4H),3.03(brs,4H),1.44(s,9H).实施例14，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯的合成25mL三口瓶中加入2-(4-Boc哌嗪-1-基)-6-氯苯甲醛(0.65g，2.0mmol)，TEA(0.50g，5.0mmol)，巯基乙酸乙酯(0.48g，4.0mmol)以及10mLDMF。体系加热至100℃反应20小时。停止反应，冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×50mL)，合并有机相，分别用50mL水，50mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到0.10g产品，收率13％，纯度94％。实施例15，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸丁酯的合成25mL三口瓶中加入2-(4-Boc哌嗪-1-基)-6-氯苯甲醛(1.00g，3.1mmol)，TEA(0.63g，6.2mmol)，巯基乙酸丁酯(1.37g，9.3mmol)以及15mLDMF。体系加热至100℃反应20小时。停止反应，冷却至室温，HPLC显示产率约为5％。实施例16，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成25mL单口瓶中加入2-(4-Boc哌嗪-1-基)-6-氯苯甲醛(162mg，0.5mmol)，碳酸钾(276mg，2.0mmol)，巯基乙酸(92mg，1.0mmol)以及3mLN-甲基吡咯烷酮和3mL水的混合溶剂。体系加热至130℃反应5小时。停止反应，冷却至室温，加入50mL水，加2N盐酸调节pH值到2，用乙酸乙酯萃取三次(3×30mL)，合并有机相，分别用30mL水，30mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到42mg产品，收率61％，纯度96％。实施例17，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成50mL单口瓶中加入4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(1.92g，5.8mmol)，氢氧化锂(0.28g，11.7mmol)，19mL乙醇和4mL水。体系在室温下搅拌2小时。停止反应，将反应液倒入60mL水中，加2N盐酸调节pH值到2，析出淡黄色粉末固体。静置5分钟，过滤，滤饼用10mL水淋洗，烘干得到1.46g产品，淡黄色粉末，收率83.0％，纯度98％。实施例18，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成25mL单口瓶中加入4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸丁酯(1.00g，2.8mmol)，氢氧化锂(0.13g，5.5mmol)，10mL乙醇和2mL水。体系在室温下搅拌5小时。停止反应，将反应液倒入60mL水中，加2N盐酸调节pH值到2，析出淡黄色粉末固体。静置5分钟，过滤，滤饼用10mL水淋洗，烘干得到0.68g产品，淡黄色粉末，收率81％，纯度98％。实施例19，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成25mL单口瓶中加入4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(0.61g，1.6mmol)，氢氧化锂(0.08g，3.3mmol)，6mL乙醇和1.5mL水。体系在室温下搅拌2小时。停止反应，将反应液倒入40mL水中，加2N盐酸调节pH值到2，析出淡黄色粉末固体。静置5分钟，过滤，滤饼用10mL水淋洗，烘干得到0.51g产品，淡黄色粉末，收率90％，纯度96％。实施例20，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成25mL单口瓶中加入4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸丁酯(1.0g，2.4mmol)，氢氧化锂(0.12g，4.8mmol)，10mL1,4-二氧六环和2mL水。体系在室温下搅拌5小时。停止反应，将反应液倒入60mL水中，加2N盐酸调节pH值到2，析出淡黄色粉末固体。静置5分钟，过滤，滤饼用10mL水淋洗，烘干得到0.73g产品，淡黄色粉末，收率84％，纯度97％。实施例21，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩的合成5mL单口瓶中加入4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(152mg，0.5mmol)，碳酸银(110mg，0.4mmol)，乙酸(12mg，0.2mmol)以及1.5mLDMSO。将体系置换氩气，140℃下反应20小时。停止反应，冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，合并有机相，分别用20mL水，20mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到96.6mg产品，淡黄色油状物，收率74％，纯度95％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝5.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝5.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),3.74–3.59(m,4H),3.10–2.94(m,4H),2.06(s,3H).实施例22，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩的合成5mL单口瓶中加入4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(181mg，0.5mmol)，碳酸银(110mg，0.4mmol)，乙酸(12mg，0.2mmol)以及1.8mLDMSO。将体系置换氩气，140℃下反应20小时。停止反应，冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，合并有机相，分别用20mL水，20mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，采用柱层析纯化(展开剂极性：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到105.4mg产品，白色固体，收率67％，纯度98％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.71(d,J＝5.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝5.5Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.67–3.46(m,4H),3.10–2.91(m,4H),1.44(s,9H).实施例23，4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的合成10mL单口瓶中加入4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩(65mg，0.25mmol)，乙醇3mL以及1mL氢氧化锂饱和水溶液。体系加热回流12小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相，分别用10mL水，10mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到53mg产品，淡黄油状物，收率97％，纯度95％。产物核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝5.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝5.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),3.15–2.80(m,8H).实施例24，4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩(盐酸盐形式)的合成10mL单口瓶中加入4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩(95mg，0.30mmol)，5mL盐酸甲醇溶液(HCl浓度为7N)。体系在50℃下反应2小时。停止反应，浓缩除去溶剂得到白色固体，加入5mL乙酸乙酯。过滤，滤饼用石油醚洗涤即得到69mg4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩盐酸盐，白色固体，收率：91％，纯度99％。实施例25，4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成50mL三口瓶中加入N-乙酰基哌嗪(2.20g，16.8mmol)，2,6-二氟苯甲醛(2.50g，17.6mmol)，碳酸钾(2.80g，20.3mmol)以及30mLDMF。体系加热到80℃，并在该温度下搅拌15小时。停止搅拌，冷却至室温，反应液中加入巯基乙酸乙酯(3.6g,30.0mmol)，K2CO3(2.80g，20.3mmol)，室温下搅拌4小时。过滤，滤液中加入LiOH(1.40g，58.3mmol)饱和水溶液，室温下搅拌2小时。将反应液倒入300ml水中，加2N盐酸调节pH值到2，析出淡黄色粉末固体，抽滤，滤饼烘干得到4.2g产品，收率：82％，纯度98％。实施例26，4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸的合成50mL三口瓶中加入N-Boc哌嗪(3.12g，16.8mmol)，2,6-二氟苯甲醛(2.50g，17.6mmol)，碳酸钾(2.80g，20.3mmol)以及30mLDMF。体系加热到80℃，并在该温度下搅拌15小时。然后向反应液中加入巯基乙酸乙酯(3.6g,30.0mmol)，碳酸钾(2.80g，20.3mmol)，继续80℃下搅拌4小时。过滤，滤液中加入LiOH(1.40g，58.3mmol)饱和水溶液，室温下搅拌2小时。将反应液倒入300ml水中，加2N盐酸调节pH值到2，析出淡黄色絮状固体，抽滤，滤饼烘干得到3.0g产品，收率：50％，纯度96％。实施例27，4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的合成25mL单口瓶中加入4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(304mg，1.0mmol)，碳酸银(220mg，0.8mmol)，乙酸(24mg，0.4mmol)以及3.0mLDMSO。将体系置换氩气，140℃下反应20小时。冷却至室温，过滤，滤液加入乙醇10mL以及4mL氢氧化锂饱和水溶液。然后该反应夜加热回流反应4小时。冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，合并有机相，分别用20mL水，20mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到170mg产品，收率78％，纯度95％。实施例28，4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的合成5mL单口瓶中加入4-(4-Boc哌嗪-1-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸(181mg，0.5mmol)，碳酸银(110mg，0.4mmol)，乙酸(12mg，0.2mmol)以及1.8mLDMSO。将体系置换氩气，140℃下反应20小时。停止反应，冷却至室温，加入80mL水，用石油醚萃取三次(3×50mL)，合并有机相，有机相分别用30mL饱和碳酸钠溶液，30mL饱和NaCl溶液洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品，加入5mL盐酸甲醇溶液(HCl浓度为7N)。体系在50℃下反应2小时。停止反应，浓缩除去溶剂得到白色固体，加入5mL乙酸乙酯。过滤，滤饼用石油醚洗涤即得到91mg4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩盐酸盐，白色固体，收率：72％，纯度96％。以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。