技术领域
本发明涉及一种合成阿哌沙班中间体的方法。
背景技术：
阿哌沙班(Apixaban)，化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺，其结构式如下：
阿哌沙班由辉瑞和施贵宝共同开发的口服抗凝血剂，为Xa因子抑制剂，现已在中国、美国及欧洲上市，中国批准用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞症(VTE)，它的上市为临床上骨科手术后抗凝提供了安全有效的新选择，为中国髋/膝关节择期置换术的患者带来福音。临床试验表明，Apixaban获得上优于依诺肝素的作用效果。
其中1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮和5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮化合物均是合成阿哌沙班的重要中间体之一，目前相关制备方法报道如下：
1.CN101065379以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-溴戊酰氯经过酰胺化-环合两步法得到化合物：
2.CN101967145公开以下制备方法，反应式如下：
该几种方法的主要问题在于：
1)原料采用5-溴戊酰氯，质量控制难度较大，制备难度和成本较高，所采用的碱为叔丁醇钾等有机碱，采用四氢呋喃溶剂，成本均较高，不适合工业生产。
2)反应中采用三乙胺叔胺有机碱先进行酰胺化反应，再用碱性更强的叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠进行环合反应，操作繁琐，钠氢属于危险试剂，存在很大的安全隐患，且后处理繁琐，产品质量控制也较为困难。
技术实现要素：
本发明的目的是提供了一种合成阿哌沙班重要中间体化合物的新方法，以克服现有技术的缺陷及不足之处。
本发明采用的技术方案如下：
将式Ⅰ所示化合物与5-氯戊酰氯在无机碱存在的条件下，在惰性溶剂中反应得到式Ⅱ所示化合物—阿哌沙班中间体化合物，反应式为：
其中，R选自硝基及基团。
具体详细反应式如下：
本发明中，4-R基苯胺与5-氯戊酰氯在无机碱的作用下，在惰性溶剂中进行反应得到化合物1-(4-R基苯基)哌啶-2-酮。
本发明使用无机碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾等，优选氢氧化钠。
本发明使用惰性溶剂可以是四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，1,2-二氯乙烷等，优选乙腈。
本发明中，优先采用5-氯戊酰氯与式Ⅰ(Ⅰa或Ⅰb)所示化合物在氢氧化钠的作用下，以乙腈作为溶剂，进行反应生成化合物Ⅱ(Ⅱa或Ⅱb)，其中5-氯戊酰氯与式Ⅰ所示化合物的摩尔比为1.0～3.0，优选为1.5～2.3，氢氧化钠与式Ⅰ所示化合物的摩尔比为2.0～10.0，优选为5.0～6.5，优选采用乙腈作为溶剂，溶剂体积与反应物质量比在25～40，优选为28～35。在此情况下，滴加5-氯戊酰氯时反应的温度为-10～10℃，优选为-5～5℃。
本发明中，滴加5-氯戊酰氯完毕后反应温度为0～50℃，优选为15～40℃。
此外，化合物Ⅰa粗品的重结晶可采用乙酸乙酯/石油醚(乙酸乙酯/正庚烷等)体系进行重结晶，乙酸乙酯/石油醚比例为2/1～1/1，优选1/1，溶剂使用量体积质量比为1～3，优选1～1.5。
本发明提供的一种合成阿哌沙班中间体的方法，无需加入叔胺有机碱，也未使用昂贵的叔丁醇钠、叔丁醇钾环合试剂，且未用到价格高昂及危险试剂氢化钠，仅使用价格低廉无机碱在惰性溶剂中一锅法制备得到阿哌沙班中间体化合物，该方法反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉，对环境友好，适合工业化生产。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、技术特征和效果。
实施例1:化合物Ⅱa的制备
5g对硝基苯胺，150ml乙腈加入500ml三口瓶，搅拌，冰浴冷至0℃，加入8.7g(6eq)氢氧化钠，冰浴搅拌10分钟，然后滴加9.4ml 5-氯戊酰氯(2eq)(用10ml乙腈稀释)，控温在0-5℃。滴毕，保温搅拌10分钟，撤冰浴自然升至20℃，反应2h，监测反应中间体消失，冰浴降温至0℃，2N盐酸调节pH至中性，反应液静置分层，乙腈层浓缩至干，加入50ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗(30ml*3)，合并所有水相，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得黄色固体含部分油状物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1，8ml)结晶，加热至回流溶清搅拌自然降温析晶，过滤得6.64g黄色固体。收率：83.2％纯度:99.0％(HPLC)
EI-MS(m/z):220.1
HNMR(400MHz,DMSO,ppm)δ:8.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.48(t,J＝6.6Hz,2H),1.84-1.91(m,4H)。
实施例2:化合物Ⅱa的制备
5g对硝基苯胺，150ml二氯甲烷加入500ml三口瓶，搅拌，冰浴冷至0℃，加入8.7g(6eq)氢氧化钠，冰浴搅拌10分钟，然后滴加9.4ml 5-氯戊酰氯(2eq)(用10ml二氯甲烷稀释)，控温在0-5℃。滴毕，保温搅拌10分钟，撤冰浴自然升至30℃，反应2-6h，监测反应中间体消失，冰浴降温至0℃，2N盐酸调节pH至中性，反应液静置分层，下层有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗(30ml*3)，浓缩至干得黄色固体含部分油状物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1，8ml)结晶，加热至回流溶清搅拌自然降温析晶，过滤得5.79g黄色固体。收率：73.0％纯度:99.1％。
实施例3:化合物Ⅱa的制备
5g对硝基苯胺，150ml四氢呋喃加入500ml三口瓶，搅拌，冰浴冷至0℃，加入8.7g(6eq)氢氧化钠，冰浴搅拌10分钟，然后滴加9.4ml 5-氯戊酰氯(2eq)(用10ml四氢呋喃稀释)，控温在0-5℃。滴毕，保温搅拌10分钟，撤冰浴自然升至20℃，反应2-6h，监测反应中间体消失，冰浴降温至0℃，2N盐酸调节pH至中性，反应液静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗(30ml*3)，浓缩至干得黄色固体含部分油状物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1，8ml)结晶，加热至回流溶清搅拌自然降温析晶，过滤得4.78g黄色固体。收率：60.0％纯度:98.3％。
实施例4:化合物Ⅱa的制备
5g对硝基苯胺，150ml乙腈加入500ml三口瓶，搅拌，冰浴冷至0℃，加入8.1g(4eq)氢氧化钾，冰浴搅拌10分钟，然后滴加10.8ml 5-氯戊酰氯(2.3eq)(用10ml乙腈稀释)，控温在0-5℃。滴毕，保温搅拌10分钟，撤冰浴自然升至20℃，反应2-4h，监测反应中间体消失，冰浴降温至0℃，2N盐酸调节pH至中性，反应液静置分层，乙腈层浓缩至干，加入50ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗(30ml*3)，合并所有水相，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，浓缩得黄色固体含部分油状物，用乙酸乙酯/石油醚(1:1，8ml)结晶，加热至回流溶清搅拌自然降温析晶，过滤得5.53g黄色固体。收率：69.3％纯度:98.9％。
实施例5:化合物Ⅱb的制备
2g化合物Ⅰb，50ml乙腈加入三口瓶，搅拌浑浊液，冰浴冷至0℃，加入1.75g(6eq)氢氧化钠，冰浴搅拌10分钟，然后滴加1.9ml 5-氯戊酰氯(2eq)(用2ml乙腈稀释)，控温在0-5℃。滴毕，撤冰浴升至30℃，反应5h，监控原料及中间态消失，冰浴降温至0℃，6N盐酸调节pH至中性，反应液浓缩至干，加入8ml饱和碳酸氢钠溶液打浆1h，过滤得黄色固体2.29g，收率：87.5％。纯度：95.3％。(HPLC)
EI-MS(m/z):355.2
HNMR(400MHz,DMSO,ppm)δ7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),5.71(t,J＝4.8Hz,1H),3.72-3.69(m,2H),3.65-3.63(m,4H)，3.60-3.57(m,2H),2.79-2.77(m,4H)2.44-2.41(m,2H),2.40-2.39(m,2H),1.88-1.82(m,4H)。
实施例6:化合物Ⅱb的制备
2g化合物Ⅰb，60ml二氯甲烷加入三口瓶，搅拌，冰浴冷至0℃。加入1.75g(6eq)氢氧化钠，冰浴搅拌10分钟，然后滴加1.9ml 5-氯戊酰氯(2eq)(用2ml二氯甲烷稀释)，控温在0-5℃。滴毕，撤冰浴自然升至25℃，反应5h，监控原料及中间态消失，冰浴降温至0℃，6N盐酸调节pH至中性，分层，水层用二氯甲烷30ml萃取，有机相浓缩至干，加入8ml饱和碳酸氢钠溶液打浆1h，过滤得黄色固体2.0g，收率：77.3％。纯度：96.0％。
实施例7:化合物Ⅱb的制备
2g化合物Ⅰb，60ml四氢呋喃加入三口瓶，搅拌，冰浴冷至0℃。加入1.75g(6eq)氢氧化钠，冰浴搅拌10分钟，然后滴加1.9ml 5-氯戊酰氯(2eq)(用2ml二氯甲烷稀释)，控温在0-5℃。滴毕，撤冰浴自然升至25℃，反应4h，监控原料及中间态消失，冰浴降温至0℃，6N盐酸调节pH至中性，分层，水层用二氯甲烷30ml萃取，有机相浓缩至干，加入8ml饱和碳酸氢钠溶液打浆1h，过滤得黄色固体1.89g，收率：72.3％。纯度：94.9％。
实施例8:化合物Ⅱb的制备
2g化合物Ⅰb，60ml乙腈加入三口瓶，搅拌，冰浴冷至0℃。加入4.62g(6eq)碳酸钠，冰浴搅拌10分钟，然后滴加2.2ml 5-氯戊酰氯(2.3eq)(用3ml乙腈稀释)，控温在0-5℃。滴毕，撤冰浴自然升至30℃，反应20h，监控反应完全，冰浴降温至0℃，6N盐酸调节pH至中性，反应液浓缩至干，加入16ml饱和碳酸氢钠溶液打浆1h，过滤得黄色固体1.76g，收率：67.3％。纯度：95.0％。