缩合环吗啡喃和其用途的制作方法

文档序号:11141138阅读:519来源:国知局

本申请属于药物化学领域。本申请涉及新颖的缩合环吗啡喃和包含一种或多种这些化合物的药物组合物。本申请还涉及使用缩合环吗啡喃的方法。

相关领域描述

疼痛是患者寻求医学建议和治疗的最常见症状。虽然急性疼痛通常是自限性的,但慢性疼痛可能持续3个月或更长时间,并引起患者个性、生活方式、功能能力和生活综合质量的显著变化(K.M.Foley,Pain,Cecil Textbook of Medicine 100-107,J.C.Bennett和F.Plum编辑,第20版1996)。

传统上已经通过施用非阿片类止痛剂(例如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、乙酰胺苯酚、布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、二氟苯水杨酸(diflunisal)或萘普生(naproxen))或阿片类止痛剂(例如吗啡、二氢吗啡酮、美沙酮(methadone)、利富吩(levorphanol)、芬太尼(fentanyl)、氧可酮(oxycodone)、氧吗啡酮(oxymorphone)或丁丙诺啡(buprenorphine))来治疗疼痛。

直到最近,才有证据证明中枢神经系统(CNS)中存在三大类别的阿片类受体,其中每个类别具有亚型受体。这些受体类别被称为μ、δ和κ。因为鸦片剂对这些受体具有高亲和力,虽然对身体不是内源性的,但进行研究以鉴别和分离这些受体的内源性配体。这些配体分别被鉴别为内啡肽、脑啡肽和强啡肽。其它的实验已经鉴别出阿片类受体样(ORL-1)受体,其具有与已知的阿片类受体类别高度的同源性。仅仅基于结构,此近年来发现的受体被分类为阿片类受体,因为所述受体未展现药理学同源性。最初证明对μ、δ和κ受体具有高亲和力的非选择性配体对ORL-1受体具有低亲和力。此特征以及还没有发现内源性配体的事实产生了称为“孤儿受体”的ORL-1受体。

Kappa(κ)阿片类受体激动剂已经被评估为已存在的治疗疼痛的止痛剂的替代品。穿透中枢的κ激动剂在基础疼痛、发炎疼痛和神经性疼痛的常规临床前分析中产生抗疼痛作用(Vanderah等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.310:326-333(2004);Negus等人,Psychopharmacology(Berl)210:149-159(2010))。然而,穿透中枢的κ激动剂也可能产生不良副作用,例如镇静和致幻作用(Pande等人,Clin.Neuropharmacol.19:92-97(1996);Pande等人,Clin.Neuropharmacol.19:451-456(1996);以及Wadenberg,CNS Drug Rev.9:187-198(2003))。

不容易穿过血脑屏障的阿片类受体激动剂在外周受限制,并且在全身性施用后很少分布到中枢神经系统。此类化合物将通过作用于外周阿片类受体,例如外周κ-阿片类受体而保留止痛的能力,但其产生中枢介导的副作用的效能将降低。

需要通过作用于阿片类受体起作用的有效止痛剂。还需要通过作用于外周阿片类受体起作用的止痛剂。还需要通过作用于中枢阿片类受体起作用的止痛剂。还需要通过作用于κ-阿片类受体起作用的止痛剂。还需要通过作用于外周κ-阿片类受体起作用的止痛剂。

发明概要

在一个方面,本公开提供了由以下式I、IA和II-XVI表示的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物,在本文中总称为“本发明的化合物”(各自单独在下文中称为“本发明的化合物”)。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物作为合成中间物的用途。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物作为一种或多种阿片类受体的调节剂的用途。确切地说,本公开提供了本发明的化合物作为μ、δ、κ和/或ORL-1阿片类受体的调节剂,尤其μ和/或κ阿片类受体的调节剂的用途。

在另一方面,本发明提供了一种治疗或预防患者的对一种或多种阿片类受体调节起反应的病症的方法,其包括向所述患者施用有效量的本发明的化合物。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物的用途,其用作治疗或预防疼痛的止痛剂;或用作治疗或预防洒精或药物成瘾戒断的药剂;或用作治疗或预防成瘾症的药剂;或用作治疗瘙痒疾患的药剂;或用作治疗或预防便秘的药剂;或用作治疗或预防腹泻的药剂(疼痛、洒精戒断、药物戒断、成瘾症、瘙痒、便秘和腹泻为“疾患”)。

本发明进一步提供了治疗或预防疾患的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。在某些实施方案中,疾患是疼痛(包括(但不限于)急性疼痛、慢性疼痛(其包括(但不限于)神经性疼痛、手术后疼痛和发炎疼痛)和手术疼痛)。本发明的化合物尤其适用于治疗或预防慢性疼痛。

在另一方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载剂。此类组合物可用于治疗或预防患者的疾患。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物,其用于治疗或预防对一种或多种阿片类受体的调节起反应的病症。优选地,所述病症对μ-阿片类受体或κ-阿片类受体的调节或对μ-阿片类受体与κ-阿片类受体的调节起反应。

在另一方面,本发明提供了一种调节需要所述调节的患者中一种或多种阿片类受体的方法,其包括向所述患者施用阿片类受体调节量的本发明的化合物。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物,其用于治疗或预防需要所述治疗或预防的患者的一种或多种疾患。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物,其用于治疗或预防患者的疼痛,例如急性疼痛、慢性疼痛(其包括(但不限于)神经性疼痛、手术后疼痛和发炎疼痛)或手术疼痛。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物,其用于调节患者中的一种或多种阿片类受体。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物,其用于制造供治疗或预防对一种或多种阿片类受体的调节起反应的病症的药剂。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物,其用于制造供调节患者中一种或多种阿片类受体的药剂。优选地,调节μ或κ-阿片类受体,或调节μ与κ-阿片类受体。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物,其用作药剂。

在另一方面,本公开提供了本发明的化合物,其用于制造供治疗或预防患者的疾患的药剂。

在另一方面,本公开提供了本公开的化合物的用途,其用于制造供治疗或预防患者的疼痛,例如急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛的药剂。

在另一方面,本公开提供了一种药物组合物,其包含用于治疗或预防对一种或多种阿片类受体的调节起反应的病症的本发明的化合物。

本发明进一步提供了制备药物组合物的方法,其包括混合本发明的化合物和药学上可接受的载剂以形成药物组合物。

在另一方面,本发明提供了放射标记的本发明化合物,尤其1H、11C和14C放射标记的本发明化合物,和此类化合物在筛选分析中作为放射性配体,检测与阿片类受体的结合的用途。

在另一方面,本发明提供了一种针对与阿片类受体结合的能力筛选候选化合物的方法,其包括a)在允许放射标记的化合物与受体结合以形成复合物的条件下引入固定浓度的放射标记的本发明化合物至受体;b)用候选化合物滴定所述复合物;以及c)测定候选化合物与所述受体的结合。

在另一个方面,本发明涉及一种试剂盒,其包含含有有效量的本发明化合物的无菌容器和关于治疗用途的说明书。

本公开的其它实施方案和优点将部分地在随后描述中阐述并将从描述产生或可以从本公开的实施中学习。本公开的实施方案和优点将借助于在随附权利要求书中特别指出的要素和组合实现和达到。

应了解,以上概述和随后详细描述都仅仅是示例性和说明性的,且不限制所要求的本发明。

发明详述

某些本发明的化合物可用于在中枢或外周或两者上调节来自一种或多种阿片类受体(μ、δ、κ、ORL-1)的药效反应。药效反应可能归因于化合物刺激(促效)或者抑制(拮抗)所述一种或多种受体。某些本发明的化合物可以拮抗一种或多种阿片类受体,同时也促效一种或多种其它受体。具有激动剂活性的本发明的化合物可以是完全或者部分激动剂。

本发明的一个方面是基于某些本发明的化合物作为合成中间物的用途。

在一个实施方案中,本发明的化合物为由式I表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中:

R1为氢、羟基、卤基、氰基、羧基或氨基羰基;或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代;或-O-PG,其中PG为羟基保护基;

R2

(a)氢或甲酰胺基;或

(b)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(杂芳基烷氧基)羰基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、烷基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代;

R3为氢、羟基或卤基;或烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代;

各R4独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基;

G选自由以下组成的组:G1、G2、G3和G4,其中

G1为-C(=O)OR5

G2为-C(=O)NR6R7

G3为-NR8R9,且

G4为-CN,其中

R5为氢或烷基;

R6和R7各独立地选自由以下组成的组:氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基和胍基烷基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经一个或多个R4基团任选取代;或

R6和R7连同其附接的氮原子一起形成任选取代的杂环;且

R8和R9各独立地选自由以下组成的组:氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(环烷基)-C(=O)-、(环烯基)-C(=O)-、杂环基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、(环烷基)烷基-C(=O)-、(环烯基)烷基-C(=O)-、(杂环基)烷基-C(=O)-、芳基烷基-C(=O)-、(杂芳基)烷基-C(=O)-、(环烷基)-NR10-C(=O)-、(环烯基)-NR10-C(=O)-、杂环基-NR10-C(=O)-、芳基-NR10-C(=O)-、杂芳基-NR10-C(=O)-、(环烷基)烷基-NR10-C(=O)-、(环烯基)烷基-NR10-C(=O)-、(杂环基)烷基-NR10-C(=O)-、芳基烷基-NR10-C(=O)-、(杂芳基)烷基-NR10-C(=O)-、(环烷基)-SO2-、(环烯基)-SO2-、杂环基-SO2-、芳基-SO2-、杂芳基-SO2-、(环烷基)烷基-SO2-、(环烯基)烷基-SO2-、(杂环基)烷基-SO2-、芳基烷基-SO2-、(杂芳基)烷基-SO2-、R10a-C(=O)-、R10a-NR10-C(=O)-、R10a-SO2-、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基和胍基烷基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经一个或多个R4基团任选取代;

R10为氢或烷基;

R10a为烷基、烯基或烯基;或

R10和R10a连同其附接的氮原子一起形成任选取代的杂环;且

R8和R9连同其附接的氮原子一起形成任选取代的杂环。

在另一个实施方案中,本发明提供由式IA表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中:

R1为氢、羟基、卤基、氰基、羧基或氨基羰基;或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代;或-O-PG,其中PG为羟基保护基;

R2

(a)氢或甲酰胺基;或

(b)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(杂芳基烷氧基)羰基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、烷基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代;

R3为氢、羟基或卤基;或烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代;

各R4独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基和烷氧基羰基;

G选自由以下组成的组:G1、G2、G3和G4,其中

G1为-C(=O)OR5

G2为-C(=O)NR6R7

G3为-NR8R9,且

G4为-CN,其中

R5为氢或烷基;

R6和R7各独立地选自由以下组成的组:氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、胍基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经一个或多个R4基团任选取代;或

R6和R7连同其附接的氮原子一起形成任选取代的杂环;且

R8和R9各独立地选自由以下组成的组:氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(环烷基)-C(=O)-、(环烯基)-C(=O)-、杂环基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、(环烷基)烷基-C(=O)-、(环烯基)烷基-C(=O)-、(杂环基)烷基-C(=O)-、芳基烷基-C(=O)-、(杂芳基)烷基-C(=O)-、(环烷基)-NR10-C(=O)-、(环烯基)-NR10-C(=O)-、杂环基-NR10-C(=O)-、芳基-NR10-C(=O)-、杂芳基-NR10-C(=O)-、(环烷基)烷基-NR10-C(=O)-、(环烯基)烷基-NR10-C(=O)-、(杂环基)烷基-NR10-C(=O)-、芳基烷基-NR10-C(=O)-、(杂芳基)烷基-NR10-C(=O)-、(环烷基)-SO2-、(环烯基)-SO2-、杂环基-SO2-、芳基-SO2-、杂芳基-SO2-、(环烷基)烷基-SO2-、(环烯基)烷基-SO2-、(杂环基)烷基-SO2-、芳基烷基-SO2-、(杂芳基)烷基-SO2-、R10a-C(=O)-、R10a-NR10-C(=O)-、R10a-SO2-、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、胍基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经一个或多个R4基团任选取代;

R10为氢或烷基;

R10a为烷基、烯基或烯基;或

R10和R10a连同其附接的氮原子一起形成任选取代的杂环;且

R8和R9连同其附接的氮原子一起形成任选取代的杂环。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为由式II表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1、R2、R3和G如针对式I或IA所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为由式III表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1、R2、R3和G如针对式I或IA所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为由式IV表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1、R2、R3和G如针对式I或IA所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为由式V表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1、R2、R3和G如针对式I或IA所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为由式VI表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1、R2、R3和G如针对式I或IA所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为由式VII表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1、R2、R3和G如针对式I或IA所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为由式VIII表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1、R2、R3和G如针对式I或IA所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为由式IX表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1、R2、R3和G如针对式I或IA所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为由式X至XV中任一者表示的化合物:

和其药学上可接受的盐和溶剂化物,其中R1、R2、R3和G如针对式I或IA所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R1为H、羟基、卤基、氰基、羧基或氨基羰基(即-C(=O)NH2)。在另一个实施方案中,R1为羟基、氰基或氨基羰基。在另一个实施方案中,R1为羟基。在另一个实施方案中,R1为氰基。在另一个实施方案中,R1为氨基羰基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R1为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基或炔氧基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。在另一个实施方案中,R1为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基或C2-6炔氧基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代(C1-6)烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、5或6元杂环基、C3-7环烷基和C3-7环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。适用的R4基团包括羟基、卤基、C1-6烷基、卤代(C1-6)烷基、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基,且优选羟基、卤基、C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基,例如羟基、甲基、乙基、卤基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。在另一个实施方案中,R1为C1-6烷氧基、C2-6烯氧基或C2-6炔氧基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代(C1-4)烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。在另一个实施方案中,R1为未经取代的C1-6烷氧基、未经取代的C2-6烯氧基或未经取代的C2-6炔氧基。在另一个实施方案中,R1为未经取代的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基或仲丁氧基,且R1宜为未经取代的甲氧基。在另一个实施方案中,R1为未经取代的乙烯氧基、丙烯氧基、异丙烯氧基、丁烯氧基或仲丁烯氧基。在另一个实施方案中,R1为未经取代的乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基或2-丁炔氧基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R1为未经取代的C1-6烷氧基、羟基、氰基或氨基羰基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R1为未经取代的C1-6烷氧基或羟基,且优选未经取代的C1-4烷氧基或羟基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R2为氢或甲酰胺基。在本发明的此方面,优选地,R2为氢、-CONH2、-CON(H)C1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2或-CON(H)Ph,且更优选地,R2为氢。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R2为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基或(杂芳基烷氧基)羰基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、烷基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。在一个实施方案中,R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、5或6元杂环基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C3-7环烷基(C1-4)烷基、C3-7环烯基(C1-4)烷基、5或6元杂环基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5或6元杂芳基(C1-4)烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧基羰基或5或6元杂芳基(C1-4)烷氧基羰基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、C1-6烷基、卤基、卤代(C1-6)烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、5或6元杂环基、C3-7环烷基和C3-7环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。适用的R4基团为上文结合R1所述的基团。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R2为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、5或6元杂环基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、C3-7(环烷基)(C1-4)烷基、C3-7(环烯基)(C1-4)烷基、5或6元杂环基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5或6元杂芳基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧基羰基或5或6元杂芳基(C1-4)烷氧基羰基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、C1-4烷基、卤基、卤代(C1-4)烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基,且优选地经1个或2个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、甲基、乙基、卤基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R2为C1-6烷基,且优选C1-4烷基,其未经取代或经1、2或3个取代基取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、C1-4烷基、卤基、卤代(C1-4)烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。在另一个实施方案中,R2为甲基、乙基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R2为未经取代的C1-6烷基,且优选未经取代的C1-4烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基,且更优选地,甲基或乙基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R2为C3-7(环烷基)(C1-4)烷基或C3-7(环烯基)(C1-4)烷基且尤其为C3-7(环烷基)(C1-4)烷基,例如环丙基(C1-4)烷基、环丁基(C1-4)烷基、环戊基(C1-4)烷基或环己基(C1-4)烷基,经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、C1-4烷基、卤基、卤代(C1-4)烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基,且优选地经1个或2个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、甲基、乙基、卤基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。优选地,R2为未经取代的环丙基(C1-4)烷基。在另一个实施方案中,R2为未经取代的环己基(C1-4)烷基,例如环己基甲基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R2为未经取代的(环丙基)甲基、2-(环丙基)乙基或3-(环丙基)丙基。在另一个实施方案中,R2为未经取代的(环丙基)甲基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R2为C1-6烷基,且优选C1-4烷基,经1、2或3个取代基取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:卤代(例如氟)、卤代(C1-4)烷基(例如三氟(C1-2)烷基)、苯基和杂环基(例如四氢吡喃基)。在本发明的方面的一个实施方案中,R2为苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、四氢吡喃-4-基甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基或2,2-二氟乙基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R2为C2-6烯基,且优选C2-4烯基,其未经取代或经1、2或3个取代基取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:C1-4烷基(例如甲基)、卤基(例如氟)、卤代(C1-4)烷基(例如三氟(C1-2)烷基)、苯基和杂环基(例如四氢吡喃基)。在本发明的方面的一个实施方案中,R2为3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基丁-3-烯基或4-苯基丁-2-烯基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R3为氢。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R3为羟基或卤基。在另一个实施方案中,R3为羟基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R3为烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R3为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基或二(C1-6)烷基氨基,其中任一者经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代(C1-6)烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、5或6元杂环基、C3-7环烷基和C3-7环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。适用的R4基团为上文结合所述的基团R1

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R3为未经取代的C1-6烷氧基或经1、2或3个取代基取代的C1-6烷氧基,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、卤代(C1-4)烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G1,且为-C(=O)OR5,其中R5为氢或烷基。在一个实施方案中,R5为氢。在另一个实施方案中,R5为烷基,且优选C1-6烷基,更优选地,C1-4烷基,例如甲基或乙基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G1且G1选自由以下组成的组

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2为-C(=O)NR6R7,其中R6和R7各独立地选自由以下组成的组:氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、(胍基)烷基、羟基烷基和烷氧基烷基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经一个或多个R4基团任选取代。在另一个实施方案中,R6和R7各独立地选自由以下组成的组:氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、5或6元杂环基、苯基、5或6元杂芳基、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基、苯基(C1-6)烷基、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)(C1-6)烷基、(二(C1-6烷基)氨基)(C1-6)烷基、(氨基羰基)(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、(二(C1-6)烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基羰基)(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6烷氧基)(C1-6)烷基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、苯基和杂芳基部分经一个或多个R4基团任选取代。在另一个实施方案中,R6为氢或C1-6烷基和R7选自由以下组成的组:氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、5或6元杂环基、苯基、5或6元杂芳基、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基、苯基(C1-6)烷基、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)(C1-6)烷基、(二(C1-6烷基)氨基)(C1-6)烷基、(氨基羰基)(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、(二(C1-6)烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基羰基)(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6烷氧基)(C1-6)烷基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、苯基和杂芳基部分经一个或多个R4基团任选取代。适合的R4基团包括结合R1所定义的基团。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2选自由以下组成的组

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2选自由以下组成的组

其中m独立地为0、1、2或3,且

R11、R12和R13各独立地选自由以下组成的组:氢、羟基、卤素和C1-4烷基。在一个实施方案中,m为0。在另一个实施方案中,m为1。在另一个实施方案中,m为2。在另一个实施方案中,m为3。在一个实施方案中,R11、R12和R13各为氢。在另一个实施方案中,R11为氢,且R12和R13各独立地选自由以下组成的组:羟基、卤素(例如氟和氯)和C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在另一个实施方案中,R11和R12都为氢且R13选自由以下组成的组:羟基、卤素(例如氟和氯)和C1-4烷基(例如甲基或乙基)。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2选自由以下组成的组

其中m独立地为0、1、2或3,且

R11、R12和R13各独立地选自由以下组成的组:氢、羟基、卤素和C1-4烷基。在一个实施方案中,m为0。在另一个实施方案中,m为1。在另一个实施方案中,m为2。在另一个实施方案中,m为3。在一个实施方案中,R11、R12和R13各为氢。在另一个实施方案中,R11为氢且R12和R13各独立地选自由以下组成的组:羟基、卤素(例如氟和氯)和C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在另一个实施方案中,R11和R12都为氢且R13选自由以下组成的组:羟基、卤素(例如氟和氯)和C1-4烷基(例如甲基或乙基)。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2为其中m、R11、R12和R13如上所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2为其中m、R11、R12和R13如上所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2为其中m、R11、R12和R13如上所定义。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2为其中R11、R12和R13如上所定义且m为1、2或3。在另一个实施方案中,G2为其中R11和R12如上所定义且m为1、2或3。在另一个实施方案中,G2为且m为1、2或3。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2选自由以下组成的组

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2选自由以下组成的组

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2,且为-C(=O)NR6R7,其中R6和R7连同其附接的氮原子一起形成任选取代的杂环。在一个实施方案中,杂环经1、2或3个独立选择的取代基任选取代。在一个实施方案中,经任选取代的杂环为经任选取代的3-7元杂环,且优选经任选取代的5或6元杂环。在本发明的此方面,适用的杂环包括含有1个或2个氮原子和任选1个或2个选自由O、S和NR14组成的组的杂原子的未经取代或经取代的5或6元杂环,其中R14选自由以下组成的组:氢、C1-6烷基、C6-10芳基和5或6元杂芳基,其中所述芳基和杂芳基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。在一个实施方案中,杂环为含有1个氮原子的经取代或未经取代的5元杂环,例如经取代或未经取代的吡咯烷-1-基。在另一个实施方案中,杂环为含有1个氮原子和任选1个选自由O、S和NR14组成的组的杂原子的经取代或未经取代的6元杂环,其中R14如上定义,例如经取代或未经取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二环氧硫代吗啉代。在另一个实施方案中,经任选取代的杂环为经任选取代的双环环系统。在本发明的此方面,适合的杂环包括含有1个或2个氮原子和任选1个或2个选自由O、S或NR14组成的组的杂原子的未经取代或经取代的7-10元双环环系统,其中R14如上定义,例如异吲哚啉-2-基和氮杂双环[3.2.1]辛-8-基。适合的任选的取代基包括羟基、卤基、C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C1-4烷基氨基)羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、5或6元杂环基、C6-10芳基和5或6元杂芳基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代;且优选地,适合的任选的取代基包括羟基、卤基、C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C1-4烷基氨基)羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和苯基,其中所述苯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2,其中R6和R7连同其附接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代或二环氧硫代吗啉代环,其未经取代或经1、2或3个取代基取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、卤基、C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C1-4烷基氨基)羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和苯基,其中所述苯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2选自由以下组成的组

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G2且G2

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G3,且为-NR8R9,其中R8和R9各独立地选自由以下组成的组:氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、(环烷基)-C(=O)-、(环烯基)-C(=O)-、杂环基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、(环烷基)烷基-C(=O)-、(环烯基)烷基-C(=O)-、(杂环基)烷基-C(=O)-、芳基烷基-C(=O)-、杂芳基烷基-C(=O)-、(环烷基)-NR10-C(=O)-、(环烯基)-NR10-C(=O)-、杂环基-NR10-C(=O)-、芳基-NR10-C(=O)-、杂芳基-NR10-C(=O)-、(环烷基)烷基-NR10-C(=O)-、(环烯基)烷基-NR10-C(=O)-、(杂环基)烷基-NR10-C(=O)-、芳基烷基-NR10-C(=O)-、(杂芳基)烷基-NR10-C(=O)-、(环烷基)-SO2-、(环烯基)-SO2-、杂环基-SO2-、芳基-SO2-、杂芳基-SO2-、(环烷基)烷基-SO2-、(环烯基)烷基-SO2-、(杂环基)烷基-SO2-、芳基烷基-SO2-、(杂芳基)烷基-SO2-、R10a-C(=O)-、R10a-NR10-C(=O)-、R10a-SO2-、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氨基羰基)烷基、(烷基氨基羰基)烷基、(二烷基氨基羰基)烷基、羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、胍基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基,其中环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经一个或多个R4基团任选取代;且其中R10为氢或烷基且R10a为烷基、烯基或炔基;或R10和R10a连同其附接的氮原子一起形成任选取代的杂环。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G3,其中R8和R9各独立地选自由以下组成的组:氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、5或6元杂环基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基、(C3-7环烷基)-C(=O)-、(C3-7环烯基)-C(=O)-、(5或6元杂环基)-C(=O)-、C6-10芳基-C(=O)-、(5或6元杂芳基)-C(=O)-、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基-C(=O)-、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基-C(=O)-、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基-C(=O)-、C6-10芳基(C1-6)烷基-C(=O)-、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基-C(=O)-、(C3-7环烷基)-NR10-C(=O)-、(C3-7环烯基)-NR10-C(=O)-、(5或6元杂环基)-NR10-C(=O)-、C6-10芳基-NR10-C(=O)-、(5或6元杂芳基)-NR10-C(=O)-、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、C6-10芳基(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(C3-7环烷基)-SO2-、(C3-7环烯基)-SO2-、(5或6元杂环基)-SO2-、C6-10芳基-SO2-、(5或6元杂芳基)-SO2-、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基-SO2-、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基-SO2-、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基-SO2-、C6-10芳基(C1-6)烷基-SO2-、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基-SO2-、R10a-C(=O)-、R10a-NR10-C(=O)-、R10a-SO2-、氨基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)(C1-6)烷基、(二(C1-6)烷基氨基)(C1-6)烷基、(氨基羰基)(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、(二(C1-6)烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基羰基)(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基,其中R10为氢或C1-6烷基且R10a为C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基或R10和R10a一起形成经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代的5或6元杂环;且其中其所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。适合的R4基团为结合R1所述的基团。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G3,其中R8和R9都为氢。在此实施方案中,G为-NH2

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G3,其中R8为氢且R9选自由以下组成的组:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、5或6元杂环基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基和(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基、(C3-7环烷基)-C(=O)-、(C3-7环烯基)-C(=O)-、(5或6元杂环基)-C(=O)-、C6-10芳基-C(=O)-、(5或6元杂芳基)-C(=O)-、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基-C(=O)-、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基-C(=O)-、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基-C(=O)-、C6-10芳基(C1-6)烷基-C(=O)-、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基-C(=O)-、(C3-7环烷基)-NR10-C(=O)-、(C3-7环烯基)-NR10-C(=O)-、(5或6元杂环基)-NR10-C(=O)-、C6-10芳基-NR10-C(=O)-、(5或6元杂芳基)-NR10-C(=O)-、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、C6-10芳基(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(C3-7环烷基)-SO2-、(C3-7环烯基)-SO2-、(5或6元杂环基)-SO2-、C6-10芳基-SO2-、(5或6元杂芳基)-SO2-、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基-SO2-、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基-SO2-、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基-SO2-、C6-10芳基(C1-6)烷基-SO2-、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基-SO2-、R10a-C(=O)-、R10a-NR10-C(=O)-、R10a-SO2-、氨基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)(C1-6)烷基、(二(C1-6)烷基氨基)(C1-6)烷基、(氨基羰基)(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、(二(C1-6)烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基羰基)(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基,其中R10为氢或C1-6烷基且R10a为C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,或R10和R10a一起形成经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代的5或6元杂环;且其中其所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。适合的R4基团为结合R1所述的基团。在另一个实施方案中,R9选自由以下组成的组

其中R15为氢、卤素或C1-4烷基。在一个实施方案中,R15为氢。在另一个实施方案中,R9为其中R15为氢、卤素或C1-4烷基。在一个实施方案中,R15为氢。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R8和R9各独立地选自由以下组成的组:C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、5或6元杂环基、C6-10芳基、5或6元杂芳基、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷基和(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基、(C3-7环烷基)-C(=O)-、(C3-7环烯基)-C(=O)-、(5或6元杂环基)-C(=O)-、C6-10芳基-C(=O)-、(5或6元杂芳基)-C(=O)-、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基-C(=O)-、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基-C(=O)-、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基-C(=O)-、C6-10芳基(C1-6)烷基-C(=O)-、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基-C(=O)-、(C3-7环烷基)-NR10-C(=O)-、(C3-7环烯基)-NR10-C(=O)-、(5或6元杂环基)-NR10-C(=O)-、C6-10芳基-NR10-C(=O)-、(5或6元杂芳基)-NR10-C(=O)-、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、C6-10芳基(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基-NR10-C(=O)-、(C3-7环烷基)-SO2-、(C3-7环烯基)-SO2-、(5或6元杂环基)-SO2-、C6-10芳基-SO2-、(5或6元杂芳基)-SO2-、(C3-7环烷基)(C1-6)烷基-SO2-、(C3-7环烯基)(C1-6)烷基-SO2-、(5或6元杂环基)(C1-6)烷基-SO2-、C6-10芳基(C1-6)烷基-SO2-、(5或6元杂芳基)(C1-6)烷基-SO2-、R10a-C(=O)-、R10a-NR10-C(=O)-、R10a-SO2-、氨基(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基)(C1-6)烷基、(二(C1-6)烷基氨基)(C1-6)烷基、(氨基羰基)(C1-6)烷基、(C1-6烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、(二(C1-6)烷基氨基羰基)(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、(C1-6烷氧基羰基)(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基,其中R10为氢或C1-6烷基且R10a为C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基,或R10和R10a一起形成经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代的5或6元杂环;且其中其所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。在一个实施方案中,R8和R9都为其中各R15独立地选自由以下组成的组:氢、卤素和C1-4烷基。在一个实施方案中,R15为氢。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G3,且为-NR8R9,其中R8和R9连同其附接的氮原子一起形成任选取代的杂环。在一个实施方案中,经任选取代的杂环为经任选取代的3-7元杂环,且优选为经任选取代的5或6元杂环。在本发明的此方面,适用的杂环包括含有1个或2个氮原子和任选1个或2个选自由O、S和NR16组成的组的杂原子的未经取代或经取代的5或6元杂环,其中R16选自由以下组成的组:氢、C1-6烷基、C6-10芳基和5或6元杂芳基,其中所述芳基和杂芳基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。在一个实施方案中,杂环为含有1个氮原子的经取代或未经取代的5元杂环,例如经取代或未经取代的吡咯烷-1-基。在另一个实施方案中,杂环为含有1个氮原子和任选1个选自由O、S和NR16组成的组的杂原子的经取代或未经取代的6元杂环,其中R16如上定义,例如经取代或未经取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和二环氧硫代吗啉代。在另一个实施方案中,经任选取代的杂环为经任选取代的双环环系统。在此方面,适合的杂环包括含有1个或2个氮原子和任选1个或2个选自由O、S或NR16组成的组的杂原子的未经取代或经取代的7-10元双环环系统,其中R16如上定义,例如异吲哚啉-2-基和氮杂双环[3.2.1]辛-8-基。适合的任选的取代基包括羟基、卤基、C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C1-4烷基氨基)羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、5或6元杂环基、C6-10芳基和5或6元杂芳基,其中所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代;且优选地,适合的任选的取代基包括羟基、卤基、C1-4烷基、卤代(C1-4)烷基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基、(C1-4烷基氨基)羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和苯基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G3,其选自由以下组成的组

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G3,其为

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中G为G4,其为-CN。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R1为羟基或未经取代的C1-6烷氧基;R2为未经取代的C1-4烷基;经卤代(C1-4)烷基取代的C1-4烷基;或环丙基(C1-4)烷基、环丁基(C1-4)烷基、环戊基(C1-4)烷基或环己基(C1-4)烷基,经1、2或3个取代基任选取代,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、C1-4烷基、卤基、卤代(C1-4)烷基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、羧基、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基;R3为氢或羟基;且G如结合式I、IA和II-XV中任一者所定义。在一个实施方案中,R2为未经取代的环丙基(C1-4)烷基且尤其为环丙基甲基。在另一个实施方案中,R2为2,2,2-三氟乙基。在另一个实施方案中,R3为羟基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为表1的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物。

表1

在另一个实施方案中,本发明的化合物为表2的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物。

表2

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I、IA和II-XV中任一者的化合物,其中R1为-O-PG,其中PG为羟基保护基。

在另一个实施方案中,本发明的化合物为式I或IA的化合物,由式XVI表示:

其中R2、R3和G如针对式I所定义。R2、R3和G的适合和优选的定义为以上针对式I、IA和II-XV中任一者所述的定义。

适用于PG的羟基保护基是众所周知的且包括例如以下中公开的任何适合的羟基保护基:Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.,Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,第16-430页(J.Wiley&Sons,2007),以引用的方式整体并入本文中。如本文所用,术语“羟基保护基”是指阻断(即保护)羟基官能团,同时反应在其它官能团或分子一部分上进行的基团。本领域的技术人员将熟悉保护基的选择、附接和裂解,并将了解许多不同的保护基为本领域中已知,一个保护基或另一保护基的适合性取决于计划的具体合成方案。适合的羟基保护基一般能够使用不干扰主题化合物的其它部分的适度反应条件选择性地引入和去除。这些保护基可以在适宜的阶段使用本领域中已知的方法引入或去除。此类基团的化学性质、其引入和去除的方法为本领域中已知且可见于例如上述Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.。其它羟基保护基可见于例如以引用的方式整体并入本文中的美国专利第5,952,495号、美国专利申请公布第2008/0312411号、WO2006/035195和WO 98/02033。适合的羟基保护基包括甲氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、烯丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、苯甲基(Bn)和对甲氧基苯甲基。

鉴于本公开,本领域的技术人员将显而易见包括在-O-PG定义内的某些基团与针对R1的其它定义重叠,例如甲氧基、叔丁氧基等等,且因此,具有包括充当羟基保护基的基团的R1基团的某些本发明化合物可以如本文中描述为药学上活性的。

在一个实施方案中,羟基保护基PG选自由以下组成的组:烷基、芳基烷基、杂环基、(杂环基)烷基、酰基、甲硅烷基和碳酸根,其中任一者经任选取代。

在另一个实施方案中,羟基保护基PG为烷基,通常经任选取代的C1-6烷基,和适当地,未经取代的甲基或叔丁基。

在另一个实施方案中,羟基保护基PG为芳基烷基。适合的芳基烷基包括例如未经取代的苯甲基、经取代的苯甲基,例如对甲氧基苯甲基和萘基甲基。

在另一个实施方案中,羟基保护基PG为杂环基,例如未经取代的四氢吡喃基或经任选取代的四氢吡喃基。

在另一个实施方案中,羟基保护基PG为(杂环基)烷基。适合的(杂环基)烷基包括例如4-吗啉代(C1-4)烷基,例如2-(4-吗啉代)乙基。

在另一个实施方案中,羟基保护基PG为甲硅烷基。如本文采用的术语“甲硅烷基”是指具有以下结构的基团:

其中R17、R18和R19各独立地选自由以下组成的组:烷基、环烷基、芳基、(环烷基)烷基或芳基烷基,其中任一者经任选取代。在一个实施方案中,甲硅烷基为三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基。

在另一个实施方案中,羟基保护基PG为酰基。如本文采用的术语“酰基”是指以下结构:

其中R20为烷基、环烷基、芳基、(环烷基)烷基或芳基烷基,其中任一者经任选取代。酰基可以是例如C1-4烷基羰基(例如乙酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)、乙酰丙酰基或特戊酰基。在另一个实施方案中,酰基为苯甲酰基。

在另一个实施方案中,羟基保护基为碳酸根。如本文采用的术语“碳酸根”是指以下结构:

其中R21为烷基、烯基、环烷基、芳基、(环烷基)烷基或芳基烷基,其中任一者经任选取代。通常,R21为C1-10烷基(例如2,4-二甲基戊-3-基)、C2-6烯基(例如乙烯基或丙-2-烯基,即烯丙基)、C3-12环烷基(例如金刚烷基)、苯基或苯甲基。在一个实施方案中,碳酸根为苯甲氧基羰基。

如本文所用,术语“胺保护基”是指阻断(即保护)胺官能团,同时反应在其它官能团或分子一部分上进行的基团。本领域的技术人员将熟悉胺保护基的选择、附接和裂解,并将了解许多不同的保护基为本领域中已知,一个保护基或另一保护基的适合性取决于计划的具体合成方案。在这个问题上的论文可用于参考,例如Wuts,P.G.M.和Greene,T.W.,Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis,第4版(J.Wiley&Sons,2007),以引用的方式整体并入本文中。适合的胺保护基包括-CH2-O-(CH2)2-Si(CH3)3、苯甲氧羰基(Cbz)、叔丁基氧基羰基(BOC)、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、氨基甲酸酯基、甲苯磺酰基(Ts)和苯甲基(Bn)。

附接于芳基、苯基和杂芳基环的任选的取代基各代替否则将存在于芳基、苯基或杂芳基环上任何位置的氢原子。

适用的卤基或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。

适用的烷基选自直链和支链C1-10烷基。典型C1-10烷基尤其包括甲基(Me)、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,2-二甲基己基、1,3-二甲基己基、3,3-二甲基己基、1,2-二甲基庚基、1,3-二甲基庚基和3,3-二甲基庚基。在一个实施方案中,适用的烷基选自直链C1-6烷基和支链C3-6烷基。典型C1-6烷基尤其包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、3-戊基、己基。在一个实施方案中,适用的烷基选自直链C2-6烷基和支链C3-6烷基。典型C2-6烷基尤其包括乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、3-戊基、己基。在一个实施方案中,适用的烷基选自直链C1-4烷基和支链C3-4烷基。典型C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

适用的烯基选自直链和支链C2-6烯基,优选地,C2-4烯基。典型C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。典型C2-4烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。

适用的炔基选自直链和支链C2-6炔基,优选地,C2-4炔基。典型C2-6炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。典型C2-4炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和2-丁炔基。

适用的卤代烷基包括任何上述C1-10烷基,优选地,任何上述C1-6烷基,且优选任何上述C1-4烷基,经一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基)。

适用的羟基烷基包括任何上述C1-10烷基,优选地,任何上述C1-6烷基,且优选任何上述C1-4烷基,经一个或多个羟基取代,例如单羟基烷基和二羟基烷基(例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基和羟基己基且尤其为羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基丙-2-基、3-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基)。在一个实施方案中,单羟基烷基为单羟基(C1-4)烷基。在一个实施方案中,二羟基烷基为二羟基(C1-4)烷基。

如独立使用或作为另一基团的一部分的适用的环烷基选自含有1、2或3个具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子或指定数目的碳的环(即C3-C12环烷基)的饱和环状烃基。在一个实施方案中,环烷基具有一个或两个环。在另一个实施方案中,环烷基为C3-C8环烷基。在另一个实施方案中,环烷基为C3-7环烷基。在另一个实施方案中,环烷基为C3-6环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢萘和金刚烷基。

如独立使用或作为另一基团的一部分的适用的环烯基选自含有1、2或3个具有4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子(即C4-C12环烯基)或指定数目的碳的环的部分不饱和(即含有一个或两个双键)环状烃基。在一个实施方案中,环烯基具有一个或两个环。在另一个实施方案中,环烯基为C3-C8环烯基。在另一个实施方案中,环烯基为C3-7环烯基。在另一个实施方案中,环烯基为C3-6环烯基。在一个实施方案中,环烯基含有一个双键。含有一个双键的示例性环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基和环癸烯基。在另一个实施方案中,环烯基含有两个双键。优选地,含有两个双键的环烯基具有5、6、7、8、9、10、1或12个碳原子(即C5-C12环烷二烯基)。具有两个双键的示例性环烯基包括环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环壬二烯基和环癸二烯基。

适用的烷氧基包括氧经一个上述C1-10烷基取代(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基、壬基氧基和癸基氧基),优选地,经一个C1-6烷基取代,且更优选地,经一个C1-4烷基取代。

适用的烯氧基包括氧经一个C2-6烯基取代,且优选经一个上述C2-4烯基取代(例如乙烯基氧基、丙烯基氧基、异丙烯基氧基、丁烯基氧基、仲丁烯基氧基、戊烯基氧基和己烯基氧基)。

适用的炔氧基包括氧经一个C2-6炔基取代,优选地,经一个上述C2-4炔基取代(例如乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、戊炔基氧基和己炔基氧基)。

适用的烷氧基烷基包括任何上述C1-10烷基,且优选任何上述C1-6烷基,经任何上述烷氧基取代(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基)。

适用的卤基烷氧基包括氧经一个C1-10卤代烷基取代,且优选经一个上述C1-6卤代烷基取代(例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基)。

独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)烷基”是指任何上述C1-10烷基,且优选任何上述C1-6烷基,经任何上述环烷基取代(例如(环丙基)甲基、2-(环丙基)乙基、(环丙基)丙基、(环丁基)甲基、(环戊基)甲基和(环己基)甲基)。

独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烯基)烷基”是指任何上述C1-10烷基,且优选任何上述C1-6烷基,经任何上述环烯基取代(例如(环丁烯基)甲基、2-(环丁烯基)乙基、(环丁烯基)丙基、(环戊烯基)甲基、(环己烯基)甲基和(环戊二烯基)甲基)。

如独立使用或作为另一基团的一部分的适用的芳基为C6-14芳基,尤其C6-10芳基。典型C6-14芳基包括苯基(Ph)、萘基、菲基、葸基、茚基、甘菊环基、联苯、联亚苯基和芴基,更优选地,苯基、萘基和联苯。

适用的芳氧基包括氧经一个上述芳基取代(例如苯氧基)。

独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基烷基”是指任何上述C1-10烷基,且优选任何上述C1-6烷基,经任何上述芳基取代(例如苯甲基和苯乙基)。

适用的芳基烯基包括任何上述C2-6烯基经任何上述芳基取代(例如苯基乙烯基)。

适用的芳基炔基包括任何上述C2-6炔基经任何上述芳基取代(例如苯基乙炔基)。

适用的芳烷基氧基或芳基烷氧基包括氧经一个上述芳基烷基取代(例如苄氧基)。

适用的(芳基烷氧基)羰基包括羰基经任何上述芳基烷氧基取代(例如(苄氧基)羰基)。

如本文独立使用或作为另一基团的一部分的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5至14个环原子的基团,其中环阵列中共享6、10或14个π电子且含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子或4个氮原子。在一个实施方案中,杂芳基为5至10元杂芳基。包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、占吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋吖基和吩噁嗪基。典型的杂芳基包括噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如咪唑-1-基、IH-咪唑-2-基和IH-咪唑-4-基)、四唑基(例如四唑基-1-基和四唑基-5-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。5元杂芳基可含有至多4个杂原子。6元杂芳基可含有至多3个杂原子。各杂原子独立地选自氮、氧和硫。

独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基烷基”是指经任一上述杂芳基取代的任一上述C1-10烷基(例如(噻吩-2-基)甲基、2-呋喃基甲基、(吡咯-1-基)甲基和2-(1H-吡咯-2-基)乙基)。

适用的杂芳基烷氧基包括经一个上述杂芳基取代的氧。

适用的(杂芳基烷氧基)羰基包括经任一上述杂芳基烷氧基取代的羰基。

如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”和“杂环基”意指饱和或部分不饱和3-7元单环或7-10元双环环系统,其由碳原子和一个至四个独立选自由O、N和S组成的组的杂原子组成,其中氮和硫杂原子可以任选氧化,氮可以任选季铵化且包括其中任何以上定义的杂环与苯环稠合且其中在所得化合物稳定下杂环可以在碳原子或氮原子上经取代的任何双环基团。在一个实施方案中,3至7元单环杂环为饱和或不饱和非芳环。3元杂环基可含有至多1个杂原子,4元杂环基可含有至多2个杂原子,5元杂环基可含有至多4个杂原子,6元杂环基可含有至多4个杂原子且7元杂环基可含有至多5个杂原子。各杂原子独立地选自氮,其可季铵化;氧;和硫,包括亚砜和砜。3至7元杂环基可以经由氮或碳原子附接。7至10元双环杂环基含有1至4个独立选自以下的杂原子:氮,其可季铵化;氧;和硫,包括亚砜和砜。7至10元双环杂环基可以经由氮或碳原子附接。杂环的实例包括(但不限于)吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、咪唑啶基、吡唑啶基、四氢呋喃基、噁唑啶基、2-氧代噁唑啶基、四氢噻吩基、咪唑啶基、六氢嘧啶基、2,3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢硫吡喃基和苯并二氮杂卓。

独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基”是指经任一上述杂环基取代的任一上述C1-10烷基,且优选任一上述C1-6烷基,(例如(吡咯烷-2-基)甲基、(吡咯烷-1-基)甲基、(哌啶-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(2-氧代噁唑啶-4-基)甲基、2-(2-氧代噁唑啶-4-基)乙基、(2-氧代-咪唑啶-1-基)甲基、(2-氧代-咪唑啶-1-基)乙基和(2-氧代-咪唑啶-1-基)丙基)。

如本文所用,术语“氨基”或“氨基”是指-NH2

适用的氨基烷基包括经一个或多个氨基取代的任一上述C1-10烷基,且优选任一上述C1-6烷基。

适用的烷基氨基和二烷基氨基分别为-NHR22和-NR22R23,其中R22和R23各独立地选自C1-10烷基。

适用的(烷基氨基)烷基和(二烷基氨基)烷基包括分别经任一上述烷基氨基和二烷基氨基取代的任一上述C1-10烷基,且优选任一上述C1-6烷基。

如本文所用,术语“氨基羰基”是指-C(=O)NH2

适用的烷基羰基包括羰基,即-C(=O)-,经任一上述C1-10烷基取代。

适用的烷氧基羰基包括经任一上述烷氧基取代的羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和戊氧基羰基)。

适用的(烷氧基羰基)烷基包括经任一上述烷氧基羰基取代的任一上述C1-10烷基,且优选任一上述C1-6烷基。

适用的芳基羰基包括经任一上述芳基(例如苯甲酰基)取代的羰基。

适用的烷基羰基氧基或酰基氧基包括经一个上述烷基羰基取代的氧。

适用的烷基羰基氨基或酰基氨基包括附接于氨基氮的任一上述烷基羰基,例如甲基羰基氨基。

如本文所用,术语“甲酰胺基”是指式-C(=O)NR24R25的基团,其中R24和R25各独立地为氢、经任选取代的C1-10烷基或经任选取代的芳基。示例性甲酰胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2和-CON(H)Ph。

适用的(氨基羰基)烷基包括经一个或多个上述氨基羰基取代的任一上述C1-10烷基,且优选任一上述C1-6烷基。

适用的烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基为任一上述甲酰胺基,分别其中R24为H且R25为C1-10烷基或其中R24和R25各独立地选自C1-10烷基。

适用的(烷基氨基羰基)烷基和(二烷基氨基羰基)烷基包括经任一上述烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基取代的任一上述C1-10烷基,且优选任一上述C1-6烷基。

如本文所用,术语“磺酰胺基”是指式-SO2NR26R27的基团,其中R26和R27各独立地为氢、经任选取代的C1-10烷基或经任选取代的芳基。示例性磺酰胺基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。

如本文所用,术语“硫醇”是指-SH。

适用的巯基烷基包括经-SH基团取代的任一上述C1-10烷基,且优选任一上述C1-6烷基。

如本文所用,术语“羧基”是指-COOH。

适用的羧基烷基包括经-COOH取代的任一上述C1-10烷基,且优选任一上述C1-6烷基。

如本文所用,术语“羟基”或“羟基”是指-OH。

如本文所用,术语“氰基”是指-CN。

如本文所用,术语“硝基”是指-NO2

如本文所用,术语“脲基”是指-NH-C(=O)-NH2

如本文所用,术语“叠氮基”是指-N3

如本文所用,术语“胍基”是指-NH-C(=NH)-NH2

适用的胍基烷基包括经-NH-C(=NH)-NH2取代的任一上述C1-10烷基,且优选任一上述C1-6烷基。

如本文所用,术语“周围温度”意指周围环境的温度。户内周围温度与室温相同,为约20℃至约25℃。

如本文结合测量的量所用,术语“约”是指如进行测量并实行与测量目标和测量设备精确性相称的护理水平的熟练技工所预期,该测量的量的正常变化。通常,术语“约”包括叙述数目±10%。因此,“约10”意指9至11。

如本文所用,术语“经任选取代”是指可未经取代的或经取代的基团。

如本文中分别结合例如片语“环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经任选取代”或“其所述环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基部分经任选取代”所用的术语“部分”或片语“其部分”是指例如环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(杂环基)烷基、芳基烷基和杂芳基烷基等基团的环状部分(即环烷基、环烯基、杂环基、芳基和杂芳基)。

经任选取代的基团上的任选的取代基在未另外指示时包括一个或多个基团,通常1、2或3个独立选自由以下组成的组的基团:上述卤基、卤代(C1-6)烷基、芳基、杂环、环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、环烷基(C1-6)烷基、杂环基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、烷基羰基氨基、羟基、硫醇、烷基羰基氧基、芳氧基、芳(C1-6)烷基氧基、甲酰胺基、磺酰胺基、叠氮基、C1-6烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基、羧基、氨基羰基、(=O)和巯基(C1-6)烷基。优选任选的取代基包括卤基、卤代(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代(C1-6)烷氧基和氨基。

本发明的化合物涵盖所公开的式I、IA和II-XVI的化合物的所有盐。本发明优选包括所公开化合物的所有无毒的药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐的实例包括无机酸和有机酸加成盐和碱式盐。药学上可接受的盐包括(但不限于)金属盐,例如钠盐、钾盐、铯盐等等;碱土金属,例如钙盐、镁盐等等;有机胺盐,例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N’-二苯甲基乙二胺盐等等;无机酸盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等等;有机酸盐,例如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸、反丁烯二酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等等;磺酸盐,例如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等等;以及氨基酸盐,例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等等。

酸加成盐可以通过将具体的本发明的化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸(例如盐酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、乙二酸、二氯乙酸等等)的溶液混合来形成。碱式盐可以通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠等等)的溶液混合来形成。

本发明的化合物还涵盖任何所公开的式I、IA和II-XVI的化合物的溶剂化物。溶剂化物通常不显著地改变化合物的生理活性或毒性,因而可以充当药理学同等物。如本文所用,术语“溶剂化物”为本发明的化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化,例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物,其中溶剂分子与本发明的化合物的比率分别为约2∶1、约1∶1或约1∶2。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键结,包括氢键结。在某些情况下,溶剂化物可以分离,例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格时。因此,“溶剂化物”涵盖溶液相与可分离溶剂化物两者。本发明的化合物可以呈与药学上可接受的溶剂(例如水、甲醇、乙醇等等)的溶剂化形式存在,且意图本发明包括任何式I、IA和II-XVI的化合物的溶剂化与非溶剂化形式。一种类型溶剂化物为水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子为水的溶剂化物具体子群。溶剂化物通常可以充当药理学同等物。溶剂化物的制备为本领域中已知。参见例如M.Caira等人J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004),其描述氟康唑与乙酸乙酯和水的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的类似制备描述于E.C.van Tonder等人,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004),和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.:603-604(2001)。制备溶剂化物的一种典型、非限制性方法将涉及在超过约20℃至约25℃的温度下将任何式I、IA和II-XVI的化合物溶解于所需溶剂(有机、水或其混合物)中,接着以足够形成晶体的速率冷却溶液,并通过已知的方法,例如过滤分离晶体。例如红外光谱分析等分析技术可以用于证实溶剂化物的晶体中溶剂的存在。

本发明的化合物可以进行同位素标记(即放射标记)。可以并入所公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl,且优选为3H、11C和14C。同位素标记的本发明化合物可以通过本领域中已知的方法鉴于本公开制备。举例来说,本发明的氚标记化合物可以通过用氚催化脱卤,将氚引入具体化合物中来制备。此方法可以包括在例如Pd/C等适当催化剂存在下在碱存在下使本发明的化合物的适合卤素取代的前驱物与氚气反应。其它适用于制备氚化化合物的方法可见于Filer,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part4),第6(1987)章。14C标记化合物可以通过采用具有14C碳的起始物质制备。

同位素标记的本发明化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物可以用作测试化合物与阿片类受体结合的放射性配体。举例来说,放射标记的本发明化合物可以用于表征测试或候选化合物与受体的特异性结合。利用此类放射标记的化合物的结合分析可以提供评估化学结构-活性关系的动物测试的体外替代品。举例来说,受体分析可以在竞争分析中在固定浓度的本发明的放射标记化合物下和在递增浓度的测试化合物下进行。在一非限制性实施方案中,本发明提供一种针对与阿片类受体结合的能力筛选候选化合物的方法,其包括a)在允许放射标记的化合物结合于受体以形成复合物的条件下将固定浓度的放射标记的本发明化合物引入受体;b)用候选化合物滴定所述复合物;以及c)测定候选化合物与所述受体的结合。

一些本文公开的化合物可以含有一个或多个不对称中心并因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式,例如差向异构体。本发明意图涵盖所有这类可能形式以及其外消旋和解析形式和其混合物的使用个别对映异构体可以考虑到本公开,根据本领域技术人员已知的方法分离。当本文中描述的化合物含有烯双键或具有几何不对称性的其它中心时,且除非另外指定,否则意图其包括E与Z几何异构体。本发明也意图涵盖所有互变异构体。

如本文所用,术语“立体异构体”是仅仅原子在空间中的取向不同的个别分子的所有异构体的通称。其包括对映异构体和具有超过一个手性中心的化合物的彼此非镜像的异构体(非对映异构体)。

术语“手性中心”是指四个不同的基团所附接的碳原子。

术语“差向异构体”是指仅仅在存在于相应分子实体中的两个或超过两个四面体立体异构中心中的一个上具有相反构型的非对映异构体。

术语“立体异构中心”载有基团,使得任两个基团的互换产生立体异构体的原子。

术语“对映异构体(enantiomer)”和“对映异构体(enantiomeric)”是指无法在其镜像上重叠由此为光学活性的分子,其中对映异构体使偏振光平面在一个方向上旋转且其镜像化合物使偏振光平面在相反方向上旋转。

术语“外消旋”是指对映异构体的相等部分的混合物且混合物为非光学活性的。

术语“分辨率”是指分子的两种对映异构体形式的一种分离或浓缩或耗尽。

术语“一种(a/an)”是指一种或多种。

术语“治疗(treating/treatment)”是指以有效改善疾患、症状或与病症相关的参数或预防病症进展的量、方式或模式施用疗法,达统计上显著的程度或者本领域的技术人员可检测的程度。有效的量、方式或模式可以视受试者而变且可适合于患者。

例如“包括(include)”、“包括(including)”、“含有(contain)”、“含有(containing)”等开放性术语意指“包含(comprising)”。

如本文所用,结合于受体并模拟内源性配体的调节作用的化合物定义为“激动剂”。结合于受体且作为激动剂仅仅部分有效的化合物定义为“部分激动剂”。结合于受体,但不产生调节作用,而是阻断配体与受体结合的化合物定义为“拮抗剂”。(Ross和Kenakin,“Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect”,第31-32页,Goodman&Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版(J.G.Hardman,L.E.Limbird和A.Goodman-Gilman编辑,2001))。

在某些实施方案中,本发明的化合物是μ、δ和/或κ阿片类受体中一者或多者上的激动剂。在某些非限制性实施方案中,与现行的止痛阿片类化合物相比,当以产生同等水平的止痛和/或抗痛觉过敏的剂量施用时本发明的化合物产生更少副作用和/或更少严重副作用。在某些实施方案中,本发明的化合物是ORL-1阿片类受体上的激动剂。

在某些实施方案中,本发明的化合物可以与至少一种其它治疗剂组合使用。另一治疗剂可以是(但不限于)μ-阿片类激动剂、非阿片类止痛剂、非类固醇消炎剂、Cox-II抑制剂、抗催吐剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca2+-通道阻断剂、抗癌剂或其混合物。

本发明的化合物有效地结合于μ和/或κ和/或δ和/或ORL-1阿片类受体。本发明的化合物可以是μ和/或κ和/或δ和/或ORL-1阿片类受体上的调节剂,因此本发明的化合物可以用于/施用于治疗、改善或预防疼痛。

在一些实施方案中,本发明的化合物是一种或多种阿片类受体的拮抗剂。在另一个实施方案中,本发明的化合物是μ和/或κ阿片类受体的拮抗剂。

在一些实施方案中,本发明的化合物是一种或多种阿片类受体的部分激动剂。在另一个实施方案中,本发明的化合物是μ和/或κ阿片类受体的部分激动剂。

在另一个实施方案中,本发明的化合物是一种或多种阿片类受体的激动剂。在另一个实施方案中,本发明的化合物是μ和/或κ阿片类受体的激动剂。

在一些实施方案中,本发明的化合物具有以下两者:(i)ORL-1受体上的拮抗剂活性;和(ii)μ、δ和/或κ受体中的一者或多者上的激动剂活性。在另一个实施方案中,本发明的化合物具有以下两者:(i)ORL-1受体上的拮抗剂活性;和(ii)μ受体上的激动剂活性。在另一个实施方案中,本发明的化合物具有以下两者:(i)μ受体上的拮抗剂活性;和(ii)κ受体上的激动剂活性。在另一个实施方案中,本发明的化合物具有以下:(i)ORL-1受体上的拮抗剂活性;(ii)μ受体上的激动剂活性;和(iii)κ受体上的激动剂活性。在另一个实施方案中,本发明的化合物具有以下:(i)μ受体上的激动剂活性;(ii)κ受体上的激动剂活性;和(iii)δ受体上的激动剂活性。

作为μ-阿片类受体的拮抗剂或κ-阿片类受体的激动剂或两者的本发明化合物可以用于/施用于治疗或改善便秘。作为μ-阿片类受体的激动剂的本发明化合物可以用于/施用于治疗或改善腹泻。

本发明的化合物可以用于治疗或预防急性、慢性疼痛(其包括(但不限于)神经性疼痛、手术后疼痛和发炎疼痛)和手术疼痛。可以使用本发明化合物治疗或预防的疼痛的实例包括(但不限于)癌症疼痛、神经性疼痛、阵痛、心肌梗塞疼痛、胰腺疼痛、绞痛、手术后疼痛、头痛、肌肉疼痛、关节炎疼痛和与牙周病相关联的疼痛,包括齿龈炎和牙周炎。

急性疼痛包括(但不限于)手术期疼痛、手术后疼痛、外伤后疼痛、急性病相关疼痛和与诊断程序、整形外科手术和心肌梗塞相关的疼痛。手术期背景下的急性疼痛包括由预先存在的疾病、手术程序(例如相关引流、胸或鼻饲管)或并发症或疾病相关和程序相关来源的组合引起的疼痛。

慢性疼痛包括(但不限于)发炎疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、与转移性癌症相关联的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性疱疹和带状疱疹神经痛、糖尿病性神经病、灼痛、臂丛撕裂、枕神经痛、反射交感性营养不良、纤维肌痛、痛风、幻肢痛、灼伤疼痛和其它形式神经痛、神经性和特发性疼痛综合症。

本发明的化合物可以用于治疗或预防与患者的发炎或发炎疾病相关联的疼痛。此类疼痛可以在身体组织存在发炎的地方产生,所述发炎可以是局部发炎反应或全身性发炎。举例来说,本发明的化合物可以用于治疗或预防与发炎疾病相关联的疼痛,包括(但不限于)器官移植排斥反应;由器官移植引起的复氧损伤(参见Grupp等人,J.Mol,Cell Cardiol.31:297-303(1999)),包括(但不限于)心脏、肺、肝或肾的移植;关节的慢性发炎疾病,包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加相关联的骨骼疾病;发炎肠病,例如回肠炎、溃疡性结肠炎、白瑞特综合症(Barrett′s syndrome)和克罗恩氏病;发炎肺病,例如哮喘、成人呼吸窘迫综合症和慢性阻塞性气道疾病;眼睛的发炎疾病,包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感神经眼炎和内眼炎;牙龈的慢性发炎疾病,包括齿龈炎和牙周炎;肺结核;麻疯病;肾的发炎疾病,包括尿毒症并发症、血管球性肾炎和肾变病;皮肤的发炎疾病,包括硬化性皮炎、牛皮癣和湿疹;中枢神经系统的发炎疾病,包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关的神经退化和阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自体免疫性脑炎;自体免疫疾病,包括I型和II型糖尿症;糖尿病患者并发症,包括(但不限于)糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(例如尿微量白蛋白和进展性糖尿病性肾病)、足坏疽、动脉粥样硬化冠状动脉疾病、外周动脉疾病、非酮体性高血糖性高渗性昏迷、足溃疡、关节问题和皮肤或粘膜并发症(例如感染、胫骨点、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进坏死)、免疫复合物血管炎和全身性红斑狼疮(SLE);心脏的发炎疾病,例如心肌症、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化;和可以具有显著的发炎组分的各种其它疾病,包括子痫前期、慢性肝功能衰竭、脑和脊髓外伤,以及癌症。本发明的化合物也可以用以治疗或预防与发炎疾病相关联的疼痛,所述发炎疾病可以例如是身体的全身性发炎,例如格兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血或过敏性休克或由对促炎性细胞因子起反应的癌症化学疗法诱发的休克,例如与促炎性细胞因子相关联的休克。此类休克可以例如由作为癌症治疗施用的化学治疗剂诱发。

本发明的化合物可以用于治疗或预防与神经损伤相关联的疼痛(即神经性疼痛)。慢性神经性疼痛为具有不明病源的异质疾病病况。在慢性疼痛中,疼痛可以通过多个机制介导。这类疼痛一般由外周或中枢神经组织的损伤引起。综合症包括与脊髓损伤、多发性硬化、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻觉疼痛、灼痛和反射交感性营养不良和下背疼痛相关联的疼痛。慢性疼痛与急性疼痛的不同之处在于慢性神经性疼痛患者遭受异常痛觉,这些痛觉可以被称作自发性疼痛、连续浅表灼伤和/或深度酸痛。疼痛可以由热、冷和机械痛觉过敏引起或由热、冷或机械痛觉异常引起。

慢性神经性疼痛可以由外周感觉神经的损害或感染引起。其包括(但不限于)来自外周神经外伤、疱疹病毒感染、糖尿症、灼痛、丛撕裂、神经瘤、截肢和血管炎的疼痛。神经性疼痛也可以由来自慢性醇中毒、人类免疫缺陷病毒感染、甲状腺机能减退症、尿毒症或维生素缺乏的神经损伤引起。中风(脊椎或脑)和脊髓损伤也可以诱发神经性疼痛。癌症相关的神经性疼痛由相邻神经、脑或脊髓的肿瘤生长挤压引起。另外,包括化学疗法和放射疗法在内的癌症治疗也可以引起神经损害。神经性疼痛包括(但不限于)由神经损害引起的疼痛,例如糖尿病患者所遭受的疼痛。

本发明的化合物可以用于治疗或预防与偏头痛相关联的疼痛,包括(但不限于)无预兆偏头痛(“常见偏头痛”)、有预兆偏头痛(“经典偏头痛”)、无头痛的偏头痛、基底性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、类偏头痛性梗塞和有长期预兆的偏头痛。

本发明的化合物也可以用作治疗或预防酒精成瘾或药物成瘾戒断的药剂;用作治疗或预防成瘾症的药剂;用作治疗瘙痒疾患的药剂;以及用于治疗或改善便秘和腹泻。

本发明还针对由任何定义的式I、IA和II-XVI表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途,其用于制造供治疗罹患对一种或多种阿片类受体调节起反应的病症(例如任何上列病症)的患者的所述病症的药剂。

此外,本发明针对一种调节、具体地说活化有需要的患者中一种或多种阿片类受体的方法,所述方法包括向所述患者施用至少一种由任何定义的式I、IA和II-XVI表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还针对由任何定义的式I、IA和II-XVI表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途,其用于制造药剂,具体地说用于调节、具体地说活化有需要的患者中的一种或多种阿片类受体的药剂。

化合物的合成

本发明的化合物可以鉴于本公开,使用本领域的技术人员已知的方法,或通过以下方案中所示的示例性方法制备。举例来说,式I、IA和II-XVI的化合物可以如以下方案A-F中所示制备。其它的合成方法描述和例示于以下阐述的实施方案中。

方案A

化合物B由化合物A,通过在适合碱(例如DBU)存在下在例如ACN等适合溶剂中与适合的磺酰叠氮,例如4-乙酰胺基苯磺酰叠氮反应来制备。通过在例如Rh2(OAc)4等适合的催化剂存在下在例如甲苯等适合的溶剂中与其中Ra和Rb如针对R6和R7所定义的适合的胺反应,化合物B转变成化合物C。化合物C通过用例如浓HCI等适合的酸处理而水解成化合物D。通过在例如DCM等适合的溶剂中用例如乙二酰氯等适合的试剂处理首先转变成酸氯化物E,接着在例如THF等适合的溶剂中化合物E与其中Rc和Rd如针对R6和R7定义的过量的适合胺反应,化合物D转变成化合物F。

方案B

通过在例如DCM等适合的溶剂中用例如TFA等适合的酸处理,化合物G转变成化合物H。

方案C

通过在例如ACN水溶液等适合的溶剂中与例如(双(三氟乙酰氧基)碘基)苯等适合的试剂反应,化合物H转变成化合物I。通过在适合碱(例如DIPEA)存在下在例如THF等适合溶剂中用适合的试剂,例如TFAA处理,化合物H也可以脱水成化合物J。

方案D

通过在例如AcOH等适合溶剂中经例如Pd(OH)2等适合催化剂氢化,化合物K可以转变成化合物L。通过在适合碱(例如DIPEA)存在下在例如ACN等适合溶剂中用适合的烷基卤化物、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等,化合物L也可以转变成化合物M。通过在例如NaBH(OAc)3等适合还原剂存在下在例如DCM等适合溶剂中用适当的醛/酮还原胺化,化合物L也可以转变成化合物M。在方案D中,Re可以是例如经1个、2个或3个取代基任选取代的烷基,各取代基独立地选自由以下组成的组:羟基、烷基、卤基、卤烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基,其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基和环烯基经1、2或3个独立选择的R4基团任选取代。

随后侧链改质可以经由本领域的技术人员已知的适当的官能团操纵实现。

具有下式的起始化合物

可以例如如以下中所描述制备:Hupp C.D.等人,Tetrahedron Letters57:2359-2361(2010)和Ida Y.等人,Bioorganic&Medical Chemistry20:949-961(2012)。

具有下式的起始化合物

可以例如如以下中所描述制备:Polazzi J.O.等人,J.Med.Chem.23:174-179(1980)。

具有下式的化合物A′的相反异构体

可以根据本领域中,例如如下中描述的方法制备:US 2009/0156818、US 2009/0156820和Hupp C.D.等人,等人(上述)。因此,举例来说,其中R1是OMe且R2是环丙基甲基的化合物A″′可以如方案E中所描述,从CAS#_6080-33-7开始制备:

方案E

此外,其中R1是CN或氨基羰基的本发明化合物可以例如如以下方案F中所示制备。

方案F

化合物B1中的一个羟基可以通过使用适合的三氟甲磺酸盐试剂(例如N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺))在适合盐(例如碳酸铯)存在下在适合的溶剂(例如THF)中反应,选择性地保护为三氟甲磺酸酯,得到化合物B2。化合物B2中的三氟甲磺酸酯基(TfO-)接着可以通过化合物B2与适合的氰化物盐(例如氰化锌)在适合的催化剂(例如PdCl2(dPPf)与锌粉)存在下在适合的溶剂(例如DMF)中转变成腈(-CN)基,得到化合物B3,其可以在适合的催化剂(例如氢化(二甲基亚膦酸-kP)[氢双(二甲基-次膦酸根合-kP)]-铂(II))中在例如1∶1EtOH/H2O等适合溶剂中进一步转变成化合物B4。

测试化合物

体外分析方案

μ-阿片类受体结合分析程序:针对μ-阿片类受体的放射性配体剂量替换结合分析使用0.3nM[3H]-二丙诺啡(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默(Perkin Elmer,Shelton,CT)),最终体积500μl结合缓冲液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mMHEPES,pH 7.4)中具有5mg膜蛋白/孔。反应在缺乏或存在递增浓度的未标记纳洛酮(naloxone)下进行。所有反应都在96深孔聚丙烯盘中在室温下进行2小时。结合反应通过使用96孔组织采集机(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)在预浸于0.5%乙烯亚胺中的96孔Unifilter GF/C滤盘(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)上快速过滤而终止,接着用500μl冰冷的结合缓冲液进行三次过滤洗涤。随后滤盘在50℃下干燥2-3小时。添加BetaScint闪烁混合液(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)(50微升/孔),且使用Packard Top-Count计数盘,每孔1分钟。使用GraphPad PRISMTM v.3.0或更高版本(加利福尼亚的圣地亚哥(San Diego,Calif.))中的单位点竞争曲线拟合函数,或内部单位点竞争曲线拟合的函数,分析数据。

μ-阿片类受体结合数据:一般来说,Ki值越低,本发明的化合物治疗或预防疼痛或另一疾患越有效。在某些实施方案中,本发明的化合物展现针对结合于μ-阿片类受体,约10,000或更少的Ki(nM)。通常,本发明的化合物展现针对结合于μ-阿片类受体,约1000或更少的Ki(nM)。在一个实施方案中,本发明的化合物展现针对结合于μ-阿片类受体,约300或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中,本发明的化合物展现针对结合于μ-阿片类受体,约100或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中,本发明的化合物展现针对结合于μ-阿片类受体,约10或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中,本发明的化合物展现针对结合于μ-阿片类受体,约1或更少的Ki(nM)。在另一个实施方案中,本发明的化合物展现针对结合于μ-阿片类受体,约0.1或更少的Ki(nM)。

μ-阿片类受体功能分析程序:[35S]GTPγS功能分析使用新解冻的μ-受体膜进行,所述μ-受体膜从HEK-293、CHO或U-2 OS细胞背景中表达重组μ阿片类受体的细胞系内部制备,或从商业来源(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默或加利福尼亚大学费利蒙市的迪斯卡瑞(DiscovRx,Fremont,CA))购买。通过连续添加以下试剂至冰上结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES pH 7.4)(指示最终浓度)制备分析反应物:膜蛋白(0.026mg/mL)、皂角苷(10mg/mL)、GDP(3mM)和[35S]GTPγS(0.20nM;康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)。将所制备的膜溶液(190微升/孔)转移至含有10μl20x于二甲亚砜(DMSO)中制备的激动剂[D-Ala2,N-甲基-Phe4Gly-ol5]-脑啡肽(DAMGO)的浓储备溶液的96浅孔聚丙烯盘。盘在约25℃下在震荡下培育30分钟。结合反应通过在96孔Unifilter GF/B滤盘(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)上快速过滤而终止,使用96孔组织采集机(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默),接着用200μl冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4pH 7.4)进行三次洗涤。滤盘随后在50℃下干燥2-3小时。添加BetaScint闪烁混合液(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)(50微升/孔)并使用Packard Top-Count计数盘,每孔1分钟。使用GraphPad PRISM v.3.0中的S形剂量反应曲线拟合函数,或使用内部的非线性S形剂量反应曲线拟合函数,分析数据。也可以使用在CHO-K1细胞背景下从表达重组μ阿片类受体的细胞系制备的新解冻的μ-受体膜进行[35S]GTPγS功能分析。

μ-阿片类受体功能数据:μGTP EC50是提供化合物在μ-阿片类受体最大反应50%的化合物浓度。通常,本发明的化合物展现约5000或更少的μGTP EC50(nM)。在某些实施方案中,本发明的化合物展现约2000或更少,或约1000或更少,或约100或更少,或约10或更少,或约1或更少,或约0.1或更少的μGTP EC50(nM)。

μGTP Emax(%)是相对于DAMGO(一种标准的μ激动剂)引起的作用,化合物引起的最大作用。一般来说,μGTP Emax(%)值测量化合物治疗或预防疼痛或其它疾患的功效。通常,本发明的化合物展现超过约10%或超过约20%的μGTP Emax(%)。在某些实施方案中,本发明的化合物展现超过约50%,或超过约65%,或超过约75%,或超过约85%,或超过约100%的μGTP Emax(%)。

κ-阿片类受体结合分析程序:来自表达重组人类κ阿片类受体(κ)的HEK-293细胞、CHO细胞或U-2 OS细胞的膜通过将细胞溶解在冰冷的低渗性缓冲液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES pH 7.4)(10mL/10cm器皿)中制备,接着用组织磨碎器/特氟隆研棒均质化。也可以使用来自表达κ阿片类受体的细胞系的膜。通过在30,000×g下在4℃下离心15分钟来收集膜,且离心块再悬浮于低渗性缓冲液中达1-3mg/mL的最终浓度。使用BioRad蛋白质分析试剂,以牛血清蛋白作为标准品,确定蛋白质浓度。κ受体膜的等分试样存储在-80℃下。

放射性配体剂量替换分析使用0.4nM[3H]-U69,593(新泽西州皮斯卡塔韦的通用电气医疗(GE Healthcare,Piscataway,NJ);40Ci/mmol),最终体积200μl结合缓冲液(5%DMSO、50mM Trizma碱pH 7.4)中具有15μg膜蛋白(在HEK 293细胞中表达的重组κ阿片类受体;内部制备)。在10μM未标记纳洛酮或U69,593存在下确定非特异性结合。所有反应都在96深孔聚丙烯盘中在约25℃温度下进行1小时。结合反应通过在预浸于0.5%乙烯亚胺(西格马(Sigma))中的96孔Unifilter GF/C滤盘(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)上快速过滤而终止。使用96孔组织采集机(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)收获,接着用200μl冰冷的结合缓冲液进行五次过滤洗涤。随后滤盘在50℃下干燥1-2小时。添加50微升/孔闪烁混合液(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)并在Packard Top-Count中计数盘,每孔1分钟。

κ-阿片类受体结合数据:在某些实施方案中,本发明的化合物展现约10,000或更多的对κ受体的Ki(nM)(出于本发明的目的,其解释为与κ受体无结合)。某些本发明的化合物展现约20,000或更少的对κ受体的Ki(nM)。在某些实施方案中,本发明的化合物展现约10,000或更少,或约5000或更少,或约1000或更少,或约500或更少,或约450或更少,或约350或更少,或约200或更少,或约100或更少,或约50或更少,或约10或更少,或约1或更少,或约0.1或更少的对κ受体的Ki(nM)。

κ-阿片类受体功能分析程序:如下进行功能[35S]GTPγS结合分析。通过连续添加最终浓度为0.026μg/μl的κ膜蛋白(内部)、10μg/mL皂角苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS至冰上结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES pH 7.4)制备分析反应物。所制备的膜溶液(190微升/孔)转移至含有10μl 20x于DMSO中制备的激动剂的浓储备溶液的96浅孔聚丙烯盘。盘在约25℃温度下在震荡下培育30分钟。反应通过使用96孔组织采集机(帕卡德(Packard))在96孔Unifilter GF/B滤盘(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)上快速过滤而终止,并接着用200μl冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4pH 7.4)进行三次过滤洗涤。随后滤盘在50℃下干燥2-3小时。添加50微升/孔闪烁混合液(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)并在Packard Top-Count中计数盘,每孔1分钟。

κ-阿片类受体功能数据:κGTP EC50是提供化合物在κ受体最大反应50%的化合物浓度。某些本发明的化合物展现约20,000或更少的刺激κ阿片类受体功能的κGTP EC50(nM)。在某些实施方案中,本发明的化合物展现约10,000或更少,或约5000或更少,或约2000或更少,或约1500或更少,或约1000或更少,或约600或更少,或约100或更少,或约50或更少,或约25或更少,或约10或更少,或约1或更少,或约0.1或更少的κGTP EC50(nM)。

κGTP Emax(%)相对于U69,593引起的作用,化合物引起的最大作用。某些本发明的化合物展现超过约1%,或超过约5%,或超过约10%,或超过约20%的κGTP Emax(%)。在某些实施方案中,本发明的化合物展现超过约50%,或超过约75%,或超过约90%,或超过约100%的κGTP Emax(%)。

δ-阿片类受体结合分析程序:如下进行δ-阿片类受体结合分析程序。放射性配体剂量替换分析使用0.3nM[3H]-纳曲吲哚(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默;33.0Ci/mmol),最终体积500μl结合缓冲液(5mM MgCl2、5%DMSO、50mM Trizma碱pH 7.4)中具有5μg膜蛋白(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)。在25μM未标记纳洛酮存在下确定非特异性结合。所有反应都在96深孔聚丙烯盘中在约25℃温度下进行1小时。结合反应通过在预浸于0.5%乙烯亚胺(西格马)中的96孔Unifilter GF/C滤盘(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)上快速过滤而终止。使用96孔组织采集机(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)收获,接着用500μl冰冷结合缓冲液进行五次过滤洗涤。随后滤盘在50℃下干燥1-2小时。添加50微升/孔闪烁混合液(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)并在Packard Top-Count中计数盘,每孔1分钟。

δ-阿片类受体结合数据:在某些实施方案中,本发明的化合物展现约10,000或更多的对δ受体的Ki(nM)(出于本发明的目的,其解释为与δ受体无结合)。某些本发明的化合物展现约20,000或更少的对δ受体的Ki(nM)。在一个实施方案中,本发明的化合物展现约10,000或更少,或约9000或更少的对δ受体的Ki(nM)。在另一个实施方案中,本发明的化合物展现约7500或更少,或约6500或更少,或约5000或更少,或约3000或更少,或约2500或更少的对δ受体的Ki(nM)。在另一个实施方案中,本发明的化合物展现约1000或更少,或约500或更少,或约350或更少,或约250或更少,或约100或更少,或约10或更少的对δ受体的Ki(nM)。

δ-阿片类受体功能分析程序:如下进行功能[35S]GTPγS结合分析。通过连续添加最终浓度为0.026μg/μl的δ膜蛋白(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)、10μg/mL皂角苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS至冰上结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES pH 7.4)制备δ阿片类受体膜溶液。所制备的膜溶液(190微升/孔)转移至含有10μl 20x于DMSO中制备的激动剂的浓储备溶液的96浅孔聚丙烯盘。盘在约25℃温度下在震荡下培育30分钟。反应通过使用96孔组织采集机(帕卡德)在96孔Unifilter GF/B滤盘(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)上快速过滤而终止,并接着用200μl冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4pH 7.4)进行三次过滤洗涤。随后滤盘在50℃下干燥1-2小时。添加50微升/孔闪烁混合液(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)并在Packard Top-Count中计数盘,每孔1分钟。

δ-阿片类受体功能数据:δGTP EC50是提供化合物在δ受体最大反应50%的化合物浓度。某些本发明的化合物展现约20,000或更少,或约10,000或更少的δGTP EC50(nM)。在某些实施方案中,本发明的化合物展现约3500或更少,或约1000或更少,或约500或更少,或约100或更少,或约90或更少,或约50或更少,或约25或更少,或约10或更少的δGTP EC50(nM)。

δGTP Emax(%)相对于met-脑啡肽引起的作用,化合物引起的最大作用。某些本发明的化合物展现超过约1%,或超过约5%,或超过约10%的δGTP Emax(%)。在一个实施方案中,本发明的化合物展现超过约30%的δGTP Emax(%)。在另一个实施方案中,本发明的化合物展现超过约50%,或超过约75%,或超过约90%的δGTP Emax(%)。在另一个实施方案中,本发明的化合物展现超过约100%的δGTP Emax(%)。

ORL-1受体结合分析程序:来自表达人类阿片类受体样受体(ORL-1)的重组HEK-293细胞(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)的膜通过将细胞溶解在冰冷的低渗性缓冲液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES pH7.4)(10mL/10cm器皿)中制备,接着用组织磨碎器/特氟隆研棒均质化。通过在30,000×g下在4℃下离心15分钟来收集膜,且离心块再悬浮于低渗性缓冲液中达1-3mg/mL的最终浓度。使用BioRad蛋白质分析试剂,以牛血清蛋白作为标准品,确定蛋白质浓度。ORL-1受体膜的等分试样存储在-80℃下。

放射性配体结合分析(筛选和剂量替换)使用0.1nM[3H]-痛啡肽(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默;87.7Ci/mmol),最终体积500μl结合缓冲液(10mM MgCl2、ImM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES pH 7.4)中具有12μg膜蛋白。在10nM未标记痛啡肽(美国肽公司(American Peptide Company))存在下确定非特异性结合。所有反应都在96深孔聚丙烯盘中在室温下进行1小时。结合反应通过在预浸于0.5%乙烯亚胺(西格马)中的96孔Unifilter GF/C滤盘(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)上快速过滤而终止。使用96孔组织采集机(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)收获,接着用500μl冰冷结合缓冲液进行三次过滤洗涤。随后滤盘在50℃下干燥2-3小时。添加50微升/孔闪烁混合液(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)并在Packard Top-Count中计数盘,每孔1分钟。使用Microsoft Excel和GraphPad PRISM v.3.0或更高版本中的曲线拟合函数,或内部单位点竞争曲线拟合的函数,分析来自筛选和剂量替换实验的数据。

ORL-1受体结合数据:某些本发明的化合物可以具有约5000或更少的Ki(nM)。在一个实施方案中,某些本发明的化合物可以具有约1000或更少的Ki(nM)。在一个实施方案中,某些本发明的化合物可以具有约500或更少的Ki(nM)。在其它实施方案中,本发明的化合物可以具有约300或更少,或约100或更少,或约50或更少,或约20或更少的Ki(nM)。在其它实施方案中,本发明的化合物可以具有约10或更少,或约1或更少,或约0.1或更少的Ki(nM)。

ORL-1受体功能的分析程序:来自表达人类阿片类受体样受体(ORL-1)的重组HEK-293细胞(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)的膜通过将细胞溶解在冰冷的低渗性缓冲液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES pH7.4)(10mL/10cm器皿)中制备,接着用组织磨碎器/特氟隆研棒均质化。通过在30,000×g下在4℃下离心15分钟来收集膜,且离心块再悬浮于低渗性缓冲液中达1-3mg/mL的最终浓度。使用BioRad蛋白质分析试剂,以牛血清蛋白作为标准品,确定蛋白质浓度。ORL-1受体膜的等分试样存储在-80℃下。

如下进行功能[35S]GTPγS结合分析。通过连续添加最终浓度为0.026μg/μl的ORL-1膜蛋白、10μg/ml皂角苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS至冰上结合缓冲液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES pH 7.4)制备ORL-1膜溶液。所制备的膜溶液(190微升/孔)转移至含有10μl 20x于DMSO中制备的激动剂/痛啡肽的浓储备溶液的96浅孔聚丙烯盘。反应通过使用96孔组织采集机(帕卡德)在96孔Unifilter GF/B滤盘(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)上快速过滤而终止,并接着用200μl冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4pH 7.4)进行三次洗涤。随后滤盘在50℃下干燥2-3小时。添加50微升/孔闪烁混合液(康乃狄克州谢尔顿的铂金埃尔默)并在Packard Top-Count中计数盘,每孔1分钟。使用GraphPad PRISM v.3.0或更高版本中的S形剂量反应曲线拟合函数,或使用内部的非线性S形剂量反应曲线拟合函数,分析数据。

ORL-1受体功能数据:ORL-1GTP EC50是提供化合物在ORL-1受体最大反应50%的化合物浓度。在某些实施方案中,具有高结合亲和力(即低Ki值)的本发明化合物可以具有超过约10,000(即在治疗浓度下不会刺激)的ORL-1 GTP EC50(nM)。在某些实施方案中,本发明的化合物可以具有约20,000或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在一个实施方案中,本发明的化合物可以具有约10,000或更少,或约5000或更少,或约1000或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。在其它实施方案中,本发明的化合物可以具有约100或更少,或约10或更少,或约1或更少,或约0.1或更少的ORL-1 GTP EC50(nM)。

ORL-1 GTP Emax%相对于痛啡肽(一种标准ORL-1激动剂)引起的作用,化合物引起的最大作用。在某些实施方案中,本发明的化合物可以具有少于10%的ORL-1 GTP Emax(出于本发明的目的,其解释为在ORL-1受体具有拮抗剂活性)。某些本发明的化合物可以具有超过1%,或超过5%,或超过10%的ORL-1 GTP Emax(%)。在其它实施方案中,本发明的化合物可以具有超过20%,或超过50%,或超过75%,或超过88%,或超过100%的ORL-1 GTP Emax

疼痛的体内分析

测试动物:实验开始时各实验使用重量在200-260g之间的大鼠。大鼠按组安放且始终自由存取食物和水,直至经口施用本发明的化合物,此时在给药前约16小时去除食物。对照组用作与用本发明的化合物处理的大鼠比较。对照组施用用于本发明化合物的载剂。施用于对照组的载剂体积与施用于测试组的载剂和本发明化合物体积相同。

急性疼痛:为评估本发明化合物治疗或预防急性疼痛的作用,可以使用大鼠尾轻弹。轻轻用手约束大鼠并使用尾轻弹装置(模型7360,可从意大利的尤格巴齐尔(Ugo Basile)购得)在距离尖端5cm的点,尾部暴露于辐射热的聚焦光束。尾部轻弹等待时间定义为热刺激起始与尾部轻弹之间的时间间隔。从尾部轻弹装置去除在20秒不反应的动物且分配20秒的收回等待时间。在快要施用本发明的化合物时(处理前)和施用后1、3和5小时测量尾部轻弹等待时间。数据表示为尾部轻弹等待时间且如下计算最大可能作用的百分比(%MPE),即20秒:

大鼠尾部轻弹测试描述于F.E.D′Amour等人,″A Method for Determining Loss of Pain Sensation,″J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941)中。

为评估本发明化合物治疗或预防急性疼痛的作用,还可以使用大鼠加热板测试。使用由透明胶质玻璃圆筒与维持在48-52℃的温度下的加热金属地板组成的加热板设备(模型7280,可从意大利的尤格巴齐尔购得),测试大鼠。将大鼠放于加热板设备上圆筒中30s的最长时间,或直至其展现疼痛反应特性(行为终点),此时从加热板去除其,且记录反应等待时间。在快要施用本发明的化合物时(处理前)和施用后1、3和5小时测量加热板等待时间。疼痛反应行为终点定义为以下任一者:1)缩爪,在震荡下维持抬起或舔;2)替代抬脚;3)从测试装置逃脱或企图逃脱;或4)发声。数据表示为反应等待时间且如上针对尾部轻弹测试所述,计算最大可能作用的百分比。加热板测试描述于G.Woolfe和A.D.MacDonald,J.Pharmacol.Exp.Ther.80:300-307(1944)中。

发炎疼痛:为评估本发明的化合物对治疗或预防发炎疼痛的作用,可以使用发炎疼痛的弗氏不完全佐剂(“FCA”)模型。FCA诱发的大鼠后爪发炎与持久的发炎机械和热痛觉过敏的出现有关,并提供临床上适用的止痛药物的抗痛觉过敏作用的可靠预测(L.Bartho等人,″Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation,″Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacol.342:666-670(1990))。接着,各动物的左后爪施用50μL脚底内50%FCA的注射液。如下所述,在注射FCA(基线)前和注射后24小时,通过确定PWT,评估动物对有毒机械刺激的反应。接着大鼠施用1、3或10mg/kg本发明化合物的单次注射;30mg/kg选自塞来昔布、吲哚美辛或萘普生的对照药物;或者载剂。在施用后1、3、5和24小时确定对有毒机械刺激的反应。每一动物的痛觉过敏的逆转百分比定义为:

神经性疼痛:为评估本发明化合物治疗或预防神经性疼痛的作用,可以使用Seltzer模型或Chung模型。

在Seltzer模型中,神经性疼痛的部分坐骨神经连接模型用以在大鼠中产生神经痛觉过敏(Z.Seltzer等人,″A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,″Pain 43:205-218(1990))。左坐骨神经的部分连接在异氟烷/O2吸入麻醉下进行。诱发麻醉后,将大鼠的左腿剃毛且坐骨神经通过小的切口以高大腿水平暴露,且小心摆脱靠近刚好在后二头肌半腱肌神经将共同的坐骨神经分叉的点的末端的转节膜的位置的外周结缔组织。将7-0丝缝线用3/8弯曲的逆插迷你针插入神经中并紧密结扎,使得神经厚度的背部1/3至1/2保持在结扎线内。伤口用单一肌肉缝线(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶闭合。手术后,用抗生素粉末喷洒受伤区域。除坐骨神经不操纵以外,假治疗的大鼠进行相同的手术程序。手术后,动物称重并置于温热的衬垫上,直至其从麻醉中恢复。接着动物回到其住宅笼,直至开始行为测试。通过在手术前(基线),接着在即将施用时,和药物施用后1、3和5小时,如下所述,通过确定PWT评估动物对有毒的机械刺激的反应。神经痛觉过敏的逆转百分比定义为:

在Chung模型中,神经性疼痛的脊神经连接模型用以在大鼠中产生机械痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉痛觉异常。手术在异氟烷/O2吸入麻醉下进行。诱发麻醉后,制造3cm切口,且在L4-S2水平,左椎旁肌与棘突分离。L6横突小心地用一对小的咬骨钳去除以视觉上鉴别L4-L6脊神经。左L5(或L5和L6)脊神经分离且用丝线紧密地结扎。证实完全止血且使用例如尼龙缝线或不锈钢原材料的非吸收缝线将伤口缝合。除脊神经(美国)不操纵以外,假治疗的大鼠进行相同的手术程序。手术动物称重后,皮下(s.c.)注射生理食盐水或林氏乳酸盐,受伤区域喷洒抗生素粉末,且其保持在温热的衬垫上,直至其从麻醉中恢复。接着动物回到其住宅笼,直至开始行为测试。通过在手术前(基线),接着在即将施用时,和是施用本发明化合物后1、3和5小时,如下所述,通过确定PWT评估动物对有毒的机械刺激的反应。也可以评估动物对有毒的热刺激的反应或触觉痛觉异常,如下所述。神经性疼痛的Chung模型描述于S.H.Kim,″An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,″Pain 50(3):355-363(1992)中。

作为机械痛觉过敏的评估的时机械刺激的反应:爪压力分析可以用于评估机械痛觉过敏。对于此分析,使用压痛仪(模型7200,可从意大利的尤格巴齐尔购得),确定对有毒的机械刺激起反应的后爪缩回阈值(“PWT”),如以下中所描述:C.Stein,″Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,″Pharmacol.Biochem.andBehavior 31:451-455(1988)。大鼠轻轻约束,其后爪位于小圆形平台,且点状压力以分级方式施加于后爪的背侧面。施加于后爪的最大重量定在250g且终点视为爪完全缩回。在每个时间点,测定每只大鼠的PWT一次,且测试仅仅受影响(同侧;与损害同侧)后爪,或者测试同侧和对侧(未受伤;与损害相对)后爪。

作为热痛觉过敏的评估的对热刺激的反应:脚底测试可以用于评估热痛觉过敏。对于此测试,使用脚底测试装置(可从意大利的尤格巴齐尔购得),按照以下所述的技术,确定对施加于后爪的脚底表面的有毒热刺激的后爪缩回等待时间:K.Hargreaves等人,″A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,″Pain32(1):77-88(1988)。最大曝光时间定在32秒以避免组织损伤且从热源的任何直接爪缩回都视为终点。在每个时间点确定三个等待时间并求平均值。仅仅测试受影响(同侧)爪,或者测试同侧与对侧(未受伤)爪。

触觉痛觉异常的评估:为评估触觉痛觉异常,大鼠放于具有钢丝网地板的透明胶质玻璃隔室中且使其习惯至少15分钟的时间段。习惯后,一系列von Frey单丝呈现至各大鼠受影响(同侧)足的脚底表面。一系列von Frey单丝由六个直径递增的单丝组成,其中首先呈现最小直径纤维。用各细丝进行五个试验,其中各试验相隔大概2分钟。各呈现持续4-8秒的时间段,或直至观测到伤害感受性缩回特性。退缩爪、爪缩回或舔爪视为伤害感受性行为反应。

呼吸窘迫的评估:为评估呼吸窘迫,大鼠可以通过植入取出血液样品的股动脉套管来准备。在施用药物前,接着处理后1、3、5和24小时取出血液样品。使用动脉血气体分析器(例如具有呼吸/血液气体测试滤筒的IDEXX VetStat)加工血液样品。相应的装置是用于血液气体分析的标准工具(例如D.Torbati等人,Intensive Care Med.(26):585-591(2000)。

评估胃运动性:通过经口管饲法,在10mL/kg体积下,用媒剂、参考化合物或测试物品处理动物。给药后一小时,所有动物用10mL/kg体积的木炭粉溶液(于1%羧甲基纤维素水溶液中的5%未活化木炭粉)处理。给药后两小时(木炭后一小时),动物通过吸入二氧化碳或过度给与异氟烷处死,且鉴别木炭粉的通过。小心地去除胃和小肠,且各置于生理食盐水浸泡的吸收剂表面上。测量幽门与木炭粉的最远进展之间的距离并与幽门与回盲肠接合处之间的距离比较。木炭粉通过表示为行进的小肠长度百分比。

医药组合物

由于其活性,本发明的化合物宜用于人类和兽医学。如上所述,本发明的化合物可用于治疗或预防有需要的患者的疾患。本发明的化合物可以施用于需要调节阿片类受体的任何患者。如本文所用,术语“患者”是指可能经历本发明化合物的有益作用的任何动物。此类动物中最重要的是哺乳动物,例如人类和伴侣动物,不过本发明不意图如此限制。

当施用于患者时,本发明的化合物可以作为包含药学上可接受的载剂或赋形剂的组合物的组分施用。本发明的化合物可以通过如开业医生确定的任何适当途径施用。施用方法可以包括皮内、肌肉内、腹膜内、不经肠、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、经颊、脑内、阴道内、经皮、经粘膜、直肠、通过吸入或局部(尤其耳、鼻、眼睛或皮肤)。传递可为局部或者全身性。在某些实施方案中,施用将释放本发明的化合物至血流中。

本发明的药物组合物可以采取溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、团粒、粉末、多微粒、胶囊、含有液体的胶囊、含有粉末的胶囊、经粘膜薄膜、舌下片剂或薄片、气溶胶、喷雾或适用的任何其它形式的形式。在一个实施方案中,组合物呈片剂的形式。在另一个实施方案中,组合物呈胶囊的形式(参见例如美国专利第5,698,155号)。适合药物赋形剂的其它实例描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro编辑,第19版1995),以引用的方式并入本文中。

本发明的药物组合物优选包含适合量的药学上可接受的赋形剂以便提供适于施用于患者的形式。此类药物赋形剂可以是稀释剂、悬浮剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等等。药物赋形剂可以是液体,例如水或油,包括石油、动物、植物或合成来源的油,例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。药物赋形剂可以是生理食盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态氧化硅、尿素等等。另外,可以使用助剂、稳定化剂、增稠剂、润滑和着色剂。在一个实施方案中,药学上可接受的赋形剂当施用于患者时是无菌的。当本发明的化合物静脉内施用时水是尤其适用的赋形剂。盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体赋形剂,尤其用于可注射溶液。适合药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻谷、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。必要时本发明组合物也可以含有少量湿润剂或乳化剂或pH值缓冲剂。可以用于调配口服剂型的药学上可接受的载剂和赋形剂的特定实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)中。

在某些实施方案中,本发明的化合物调配用于经口施用。经口传递的本发明化合物可以呈例如以下形式:片剂、胶囊、凝胶胶囊、囊片、口含锭、水性或油性溶液、悬浮液、颗粒、粉末、乳液、糖浆或酏剂。当本发明的化合物并入经口片剂时,此类片剂可以压缩,片剂粉碎,包有肠包衣,包有糖衣,包有膜衣,多重压缩或多层化。

经口施用的本发明化合物可以含有一种或多种其它药剂,例如甜味剂,例如果糖、阿斯巴特或糖精;调味剂,例如胡椒薄荷、冬青油或樱桃;着色剂;和防腐剂,和稳定剂,以提供稳定的药学上适口的剂型。用于制造固体口服剂型的技术和组合物描述于Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman,Lachman和Schwartz编辑,第2版),Marcel Dekker,Inc.出版。用于制造片剂(压缩和模制)、胶囊(硬和软明胶)和丸剂的技术和组合物还描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol编辑,第16版,Mack Publishing,Easton,PA 1980)中。液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳液、悬浮液和从非泡腾颗粒复原的溶液和/或悬浮液,任选地含有一种或多种适合溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、着色剂和调味剂等等。用于制造液体口服剂型的技术和组合物描述于Pharmaceutical Dosage Forms:DisperseSystems,(Lieberman,Rieger和Banker编辑)中,Marcel Dekker,Inc.出版。

当本发明的化合物调配用于通过注射(例如连续输注或快速注射)非经肠施用时,调配物可以呈于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液形式,且此类调配物可以进一步包含药学上必需的添加剂,例如一种或多种稳定剂、悬浮剂、分散剂等等。当本发明的化合物非经肠注射时,其可以例如呈等张无菌溶液形式。本发明的化合物也可以呈用于复原为可注射调配物的粉末形式。

在某些实施方案中,本发明的化合物调配成用于静脉内施用的药物组合物。通常,此类组合物包含无菌等张水性缓冲液。必要时,组合物还可以包括增溶剂。用于静脉内施用的本发明化合物可以任选地包括局部麻醉剂,例如苯佐卡因或丙胺卡因,以减轻注射部位的疼痛。一般来说,成分分开供应或一起混合于装置剂型中,例如呈例如指示活性剂量的安瓿或者sachette等密闭容器中的冻干粉末或无水浓缩物。在本发明的化合物通过输注施用时,其可以例如与含有无菌药物等级水或生理食盐水的输液瓶一起分配。当本发明的组合物通过注射施用时,可以提供灭菌注射水或生理食盐水的安瓿以便成分可以在施用前混合。

当本发明的化合物通过吸入施用时,其可以调配成干燥气溶胶或水性或部分水性溶液。

在另一个实施方案中,活本发明的化合物可以于微泡、尤其脂质体中传递(参见Langer,Science 249:1527-1533(1990);和Treat等人,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。

在某些实施方案中,本发明的化合物局部施用。此可以例如通过在手术期间局部输注,例如结合手术后绷带,例如通过注射、借助于导管或借助于栓剂或灌肠剂或借助于植入物(所述植入物具有多孔、无孔或凝胶状材料,包括膜,诸如sialastic膜或纤维)局部施用来实现。

在某些实施方案中,本发明的化合物可以呈立即释放形式传递。在其它实施方案中,本发明的化合物呈控制释放系统或持续释放系统传递。控制或持续释放药物组合物可以具有改善药物疗法的共同目标,超过其非控制或非持续释放对应物所实现的结果。在一个实施方案中,控制或持续释放组合物包含最少量的本发明的化合物以在最少时间量下治疗或预防疾患(或其症状)。控制或持续释放组合物的优点包括延长药物的活性、减少给药频率和增加顺应性。另外,控制或持续释放组合物可以有利地影响作用起始的时间或其它特征,例如本发明化合物的血液水平,且因此可以减少不良副作用的出现。

控制或持续释放组合物最初可以立刻释放立即产生所需治疗或预防作用的量的本发明化合物,且逐渐和不断地释放其它量的本发明化合物以在长时间内维持治疗或预防作用水平。为维持体内本发明的化合物的恒定水平,本发明的化合物可以从剂型以替换从身体代谢和分泌的本发明化合物的量的速度释放。活性成分的控制或持续释放可以通过各种条件刺激,包括(但不限于)pH值变化、温度变化、酶浓度或可用性、水浓度或可得性或其它生理条件或化合物。

根据本发明使用的控制释放和持续释放方式可以选自本领域中已知的方式。实例包括(但不限于)美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第5,733,566号,各以引用的方式并入本文中。此类剂型可以用于使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶剂、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、多微粒、脂质体、微球体或其组合提供改变比例的所需释放型态,提供一种或多种活性成分的控制或持续释放。鉴于本公开,本领域中已知的适合的控制或持续释放调配物,包括本文中描述的那些调配物可以容易地选择用于本发明的活性成分。还参见Goodson,″Dental Applications″(第115-138页),Medical Applications of Controlled Release,第2卷,Applications and Evaluation,R.S.Langer和D.L.Wise编辑,CRC Press(1984)。Langer,Science 249:1527-1533(1990)的综述中论述的其它控制或持续释放系统可以根据本发明选择使用。在一个实施方案中,可以使用泵(Langer,Science 249:1527-1533(1990);Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald等人,Surgery 88:507(1980);和Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中,可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise编辑,1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball编辑,1984);Ranger和Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983);Levy等人,Science228:190(1985);During等人,Ann.Neurol.25:351(1989);和Howard等人,J.Neurosurg.71:105(1989))。在又一个实施方案中,控制或持续释放系统可以靠近例如脊柱、脑或胃肠道等本发明化合物的目标放置,因此仅仅需要一小部分全身性剂量。

当呈片剂或丸剂形式时,本发明的药物组合物可以包衣以延迟崩解和在胃肠道中的吸收,由此提供了长时间的持续作用。环绕渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也适于经口施用的组合物。在这些后面的平台中,来自环绕胶囊的环境的流体被驱动化合物吸收,其膨胀从而穿过孔替换药剂或药剂组合物。与立即释放调配物的加强型态相对比,这些传递平台可以提供实质上零级传递型态。还可以使用时间延迟材料,例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可以包括标准赋形剂,例如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中,赋形剂具有药物等级。

本发明的药物组合物包括适于经口施用的单个单位剂型,例如(但不限于)片剂、胶囊、凝胶胶囊和适合于控制或持续释放的囊片。

本发明化合物有效治疗或预防疾患的量可以通过标准临床技术确定。另外,体外和/或体内分析可以任选地用以帮助鉴别最佳剂量范围。采用的准确剂量还将取决于例如施用途径和治疗的疾患的程度,且可以根据开业医师的判断和/或各患者的情形决定。的变化可以取决于典型的因素,例如尤其所治疗患者的体重、年龄、性别和身体条件(例如肝和肾功能)、所治疗的疾病、症状的严重程度、剂量时间间隔的频率、任何有害副作用的存在和利用的具体化合物。

适合的有效剂量可以在每天每公斤患者体重约0.01mg至每天每公斤体重约3000mg范围内,不过其通常为每天每公斤患者体重约0.01mg至每天每公斤体重约2500mg或每天每公斤患者体重约0.01mg至每天每公斤体重约1000mg。在一个实施方案中,有效剂量为每天每公斤患者体重约100mg或更少。在另一个实施方案中,有效剂量在每天每公斤患者体重约0.01mg至约100mg本发明化合物,在另一个实施方案中,在每天每公斤患者体重约0.02mg至约50mg本发明化合物,且在另一个实施方案中,在每天每公斤患者体重约0.025mg至约20mg本发明化合物范围内。

施用可以呈单次剂量或呈分次剂量形式。在一个实施方案中,有效剂量约每24小时施用,直至疾患减轻。在另一个实施方案中,有效剂量约每12小时施用,直至疾患减轻。在另一个实施方案中,有效剂量约每8小时施用,直至疾患减轻。在另一个实施方案中,有效剂量约每6小时施用,直至疾患减轻。在另一个实施方案中,有效剂量约每4小时施用,直至疾患减轻。本文中描述的有效剂量是指施用的总量;也就是说,如果施用超过一种本发明的化合物,那么有效剂量对应于施用的总量。

在能够表达μ-阿片类受体的细胞与本发明的化合物体外接触的情况下,有效抑制或活化细胞中μ-阿片类受体功能的量可以通常在约10-12mol/L至约10-4mol/L,或约10-12mol/L至约10-5mol/L或约10-12mol/L至约10-6mol/L,或约10-12mol/L至约10-9mol/L本发明化合物于药学上可接受的载剂或赋形剂中的溶液或悬浮液范围内。在一个实施方案中,包含本发明化合物的溶液或悬浮液体积可以为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中,溶液或悬浮液体积可以为约200μL。

在能够表达δ-阿片类受体的细胞与本发明的化合物体外接触的情况下,有效抑制或活化细胞中δ-阿片类受体功能的量可以通常在约10-12mol/L至约10-4mol/L,或约10-12mol/L至约10-5mol/L或约10-12mol/L至约10-6mol/L,或约10-12mol/L至约10-9mol/L本发明化合物于药学上可接受的载剂或赋形剂中的溶液或悬浮液范围内。在一个实施方案中,包含本发明化合物的溶液或悬浮液体积可以为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中,溶液或悬浮液体积可以为约200μL。

在能够表达κ-阿片类受体的细胞与本发明的化合物体外接触的情况下,有效抑制或活化细胞中κ-阿片类受体功能的量可以通常在约10-12mol/L至约10-4mol/L,或约10-12mol/L至约10-5mol/L或约10-12mol/L至约10-6mol/L,或约10-12mol/L至约10-9mol/L本发明化合物于药学上可接受的载剂或赋形剂中的溶液或悬浮液范围内。在一个实施方案中,包含本发明化合物的溶液或悬浮液体积可以为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中,溶液或悬浮液体积可以为约200μL。

在能够表达ORL-1受体的细胞与本发明的化合物体外接触的情况下,有效抑制或活化细胞中ORL-1受体功能的量可以通常在约10-12mol/L至约10-4mol/L,或约10-12mol/L至约10-5mol/L或约10-12mol/L至约10-6mol/L,或约10-12mol/L至约10-9mol/L本发明化合物于药学上可接受的载剂或赋形剂中的溶液或悬浮液范围内。在一个实施方案中,包含本发明化合物的溶液或悬浮液体积可以为约0.01μL至约1mL。在另一个实施方案中,溶液或悬浮液体积可以为约200μL。

本发明的化合物可以在用于人类中前体外或体内针对所需治疗或预防活性进行分析。动物模型系统可以用于证明安全性和功效。某些本发明化合物预计具有在约0.5mg/kg至约20mg/kg范围内的治疗发炎疼痛的ED50。某些本发明化合物预计在不诱发呼吸窘迫的剂量下产生显著止痛和/或抗痛觉过敏。相比之下,在来自给与有效剂量的常规阿片类(例如吗啡)的大鼠的血液样品中,氧张力、氧饱和和pH值显著降低,而二氧化碳显著增加。

根据本发明,用于治疗或预防有需要的患者的疾患的方法可以进一步包含除本发明的化合物(即第一治疗剂)外有效量的第二治疗剂共同施用于患者。有效量的第二治疗剂可以为已知或由开业医生鉴于本公开和公布的临床研究确定。在本发明的一个实施方案中,在第二治疗剂施用于患者以治疗疾患(例如疼痛)的情况下,本发明化合物(即第一治疗剂)的最少有效量将少于在第二治疗剂不施用的情形下其最少有效量。在此实施方案中,本发明的化合物和第二治疗剂可以累加或协同起作用以治疗或者预防疾患。或者,第二治疗剂可以用于治疗或预防不同于第一治疗剂施用所针对的疾患且可能或可能不是如在上文定义的疾患的病症。在一个实施方案中,本发明的化合物与第二治疗剂同时施用,呈包含有效量的本发明的化合物与有效量的第二治疗剂的单一组合物形式。或者,可以同时施用包含有效量的本发明的化合物的组合物和包含有效量的第二治疗剂的第二组合物。在另一个实施方案中,有效量的本发明的化合物在施用有效量的第二治疗剂前或后施用。在此实施方案中,施用本发明的化合物,同时第二治疗剂发挥其治疗作用,或施用第二治疗剂,同时本发明的化合物发挥其治疗病症或预防疾患的治疗作用。

第二治疗剂可以是(但不限于)阿片类激动剂、非阿片类止痛剂、非类固醇消炎剂、抗偏头痛剂、Cox-IA抑制剂、5-脂加氧酶抑制剂、抗催吐剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、Ca2+通道阻断剂、抗癌剂、用于治疗或预防UI的药剂、用于治疗或预防焦虑的药剂、用于治疗或预防记忆病症的药剂、用于治疗或预防肥胖症的药剂、用于治疗或预防便秘的药剂、用于治疗或放置咳嗽的药剂、用于治疗或预防腹泻的药剂、用于治疗或预防高血压的药剂、用于治疗或预防癫痫症的药剂、用于治疗或预防厌食/恶病质的药剂、用于治疗或预防药物滥用的药剂、用于治疗或预防溃疡的药剂、用于治疗或预防IBD的药剂、用于治疗或预防IBS的药剂、用于治疗或预防成瘾症的药剂、用于治疗或预防帕金森氏病和帕金森神经机能障碍的药剂、用于治疗或预防中风的药剂、用于治疗或预防抽搐的药剂、用于治疗或预防瘙痒疾患的药剂、用于治疗或预防精神病的药剂、用于治疗或预防亨廷顿氏舞蹈病(Huntington′s chorea)的药剂、用于治疗或预防ALS的药剂、用于治疗或预防认知病症的药剂、用于治疗或预防偏头痛的药剂、用于治疗、预防或抑制呕吐的药剂、用于治疗或预防运动障碍的药剂、用于治疗或预防抑郁症的药剂或其任何混合物。

本发明的组合物通过如下方法制备,所述方法包括将本发明的化合物与药学上可接受的载剂或赋形剂混合。混合可以使用已知混合化合物(或衍生物)与药学上可接受的载剂或赋形剂的方法实现。在一个实施方案中,本发明的化合物以有效量存在于组合物中。

本发明还涉及一种试剂盒,其包含含有有效量的本发明化合物的无菌容器和关于治疗用途的说明书。

以下实施例是例示而不是限制本发明的化合物、组合物和方法。临床疗法中通常遭遇和本领域的技术人员鉴于本发明明显的疾患种类和参数的适合修改和更改在本发明的精神和范围内。

实施例

使用以下缩写:

ACN 乙腈

AcOH 乙酸

aq. 水溶液

atm 大气压

Bn 苯甲基

℃ 摄氏度

conc. 浓缩

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

Et2O 二乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

h 小时

HPLC 高压液相色谱法

i-PrOH 异丙醇

MeOH 甲醇

min 分钟

MPLC 中压液相色谱法

psi 磅/平方英寸

RT 室温

satd. 饱和

Tf 三氟甲烷磺酰基

TFA 三氟乙酸

TFAA 三氟乙酸酐

THF 四氢呋喃

实施例1

将DIPEA(13.3mL,76mmol)添加至含化合物1(27.4g,72.5mmol)的Ac2O(68.4mL,725mmol)且将溶液在120℃下加热2小时。反应混合物用EtOAc稀释,用两部分饱和NaHCO3水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。在0℃下添加ACN(300mL)和4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(34.8g,145mmol),接着DBU(32.8mL,218mmol)。使反应物经18小时升温至室温且浓缩。添加EtOAc,用两部分1M NaOH水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。所得棕色固体用丙酮研磨,过滤且未经进一步纯化即继续使用,得到17.28g呈黄色固体状的化合物2。LC/MS,m/z=410[M+H]+(计算值:409)。

起始化合物1可以如例如Hupp C.D.等人,Tetrahedron Letters57:2359-2361(2010)中所述制备。

实施例2

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(2-胍基乙基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(6)

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(4-胍基丁基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(7)

(a)在80℃下将化合物2(0.5g,1.2mmol)于3mL DCE中的溶液缓慢添加至含(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.21mL,1.3mmol)和Rh2(OAc)4(27mg,0.6mmol)的2mL甲苯。将溶液在回流下加热21小时,4小时后添加2mL甲苯且浓缩。所得物质通过MPLC(0-8%MeOH/DCM)纯化,得到呈棕色油状的化合物3(非对映异构体的混合物)。

(b)DCM(10mL)添加至化合物3。在0℃下添加1M BBr3的DCM溶液(6.1mL,6.1mmol)且溶液在0℃下搅拌30分钟。反应用MeOH,接着用7M NH3/MeOH猝灭且浓缩。25%MeOH/DCM溶液添加至所得物质,通过过滤去除固体且滤液通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,得到350mg呈棕色油状的化合物4(非对映异构体的混合物)。添加MeOH(5mL),接着添加5滴AcOH且所得溶液在回流下加热16小时。浓缩得到化合物5(非对映异构体的混合物),其未经进一步纯化即继续使用。

(c)DIPEA(0.419mL,2.4mmol)添加至化合物5(308mg,0.8mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(141mg,0.96mmol)于4mL DMF中的溶液中。反应混合物在80℃下搅拌16小时,浓缩且用DCM研磨。所得固体通过制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈TFA盐形式的化合物6。

化合物6TFA盐:1H NMR(MeOH-d4)δ:7.91(br.s.,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),6.56(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),4.12(d,J=4.6Hz,1H),2.89-3.30(m,9H),2.80(dd,J=13.5,7.6Hz,1H),2.58(dd,J=13.2,2.2Hz,1H),2.31-2.48(m,3H),2.14(dd,J=13.4,8.4Hz,1H),1.86(dd,J=13.5,8.7Hz,1H),1.39-1.54(m,1H),0.95-1.08(m,1H),0.68-0.79(m,1H),0.58-0.68(m,1H),0.34-0.46(m,2H);LC/MS,m/z=428[M+H]+(计算值:427)。

(d)化合物7TFA盐以类似方式,由化合物2和(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯制备:

化合物7TFA盐:1H NMR(MeOH-d4)δ:7.62-7.69(m,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=2.4Hz,1H),6.56(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.11(d,J=4.6Hz,1H),3.19-3.31(m,3H),2.88-3.17(m,6H),2.79(dd,J=13.4,7.7Hz,1H),2.56(dd,J=13.1,2.5Hz,1H),2.31-2.47(m,3H),2.10(dd,J=13.4,8.6Hz,1H),1.86(dd,J=13.5,8.7Hz,1H),1.47(d,J=8.8Hz,1H),1.28-1.42(m,4H),0.95-1.08(m,1H),0.69-0.78(m,1H),0.60-0.68(m,1H),0.35-0.46(m,2H)。

实施例3

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a-羟基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(11)

Rh2(OAc)4(62mg,0.14mmol)添加至化合物2(5.79g,14.1mmol)和2,4-二甲氧基苯甲基胺(2.84g,17.0mmol)于75mL甲苯中的溶液中。将溶液在回流下加热17小时且浓缩,得到呈非对映异构体的混合物的化合物8。添加MeOH(34mL),接着2.5M NaOH水溶液(17mL,42.4mmol)。将溶液在80℃下加热3小时。MeOH在减压下去除,添加饱和NaHCO3水溶液且水层用两部分DCM洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩,得到呈棕色泡沫状的化合物9(非对映异构体的混合物)。添加DCM(25mL),接着添加TFA(25mL)且溶液在室温下搅拌2小时。添加TFA的额外25mL等分试样且溶液在室温下搅拌17小时。添加1∶1DCM∶TFA的额外30mL等分试样且溶液在室温下搅拌8小时且浓缩。添加DCM,用两部分10%NH4OH水溶液、一部分盐水洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。所得物质通过MPLC(0-20%MeOH/DCM)纯化,得到1.57g化合物10和2.54g化合物11。化合物11通过制备型HPLC[0-60%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化且呈TFA盐形式分离。

化合物11TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.73(br.s,1H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.61(br.s.,1H),5.85(s,1H),4.07(d,J=4.6Hz,1H),3.24-3.38(m,2H),3.10-3.23(m,1H),2.93-3.08(m,2H),2.77-2.86(m,1H),2.63(dd,J=13.1,2.5Hz,1H),2.15-2.36(m,3H),1.84-1.97(m,2H),1.49(d,J=11.4Hz,1H),1.02-1.14(m,1H),0.63-0.73(m,1H),0.55-0.63(m,1H),0.45-0.53(m,1H),0.37-0.45(m,1H);LC/MS,m/z=357[M+H]+(计算值:356)。

实施例4

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酸甲酯(12)

浓HCl(4mL,48mmol)添加至含化合物11(1.33g,3.88mmol)的4mL水中且所得悬浮液在80℃下加热18小时。添加MeOH以分解所得淤泥且物质浓缩,得到1.28g棕色固体,其未经进一步纯化即继续使用。在0℃下向此固体(1.17g,3.4mmol)于18mL MeOH中的溶液中添加SOCl2(0.81g,6.8mmol)。将溶液在回流下加热2小时且浓缩。添加DCM且溶液用10%NH4OH水溶液洗涤。倾析出所得淤泥,有机层经Na2SO4干燥且浓缩,得到呈棕色油状的粗化合物12。化合物12通过制备型HPLC[0-60%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化且呈TFA盐形式分离。

化合物12TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.28(br.s.,1H),8.74(br.s.,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.96(br.s.,1H),4.07(d,J=4.8Hz,1H),3.40(s,3H),3.23-3.37(m,2H),3.09-3.23(m,2H),2.92-3.03(m,1H),2.76-2.87(m,1H),2.66(d,J=13.2Hz,1H),2.19-2.36(m,3H),1.98-2.10(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.39-1.53(m,1H),0.98-1.12(m,1H),0.52-0.73(m,2H),0.34-0.52(m,2H);LC/MS,m/z=358[M+H]+(计算值:357)。

实施例5

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a-羟基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酸(14)

(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a-羟基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酸(15)

浓HCl(3.7mL,44mmol)添加至含化合物10和化合物11的非对映异构体混合物(1.57g,4.4mmol)的8mL 1∶1MeOH∶水中且所得悬浮液在80℃下加热21.5小时。反应混合物浓缩且通过MPLC(0-15%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,得到1.11g呈2∶1α∶β非对映异构体混合物的化合物13和218mg化合物14与化合物15的2∶1α∶β非对映异构体混合物,其通过制备型HPLC分离,得到呈TFA盐形式的各者。

化合物13:LC/MS,m/z=472[M+H]+(计算值:471)。

化合物14TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:11.95(br.s.,1H),8.75(br.s.,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=2.2Hz,1H),6.78(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),5.91(s,1H),4.08(d,J=4.6Hz,1H),3.91(s,1H),3.71(s,3H),3.27-3.36(m,2H),3.15-3.27(m,2H),3.09(q,J=9.2Hz,1H),2.98(d,J=8.4Hz,1H),2.74-2.92(m,2H),2.19-2.35(m,3H),1.87-2.09(m,2H),1.52(d,J=9.5Hz,1H),1.03-1.12(m,1H),0.65-0.73(m,1H),0.55-0.64(m,1H),0.45-0.52(m,1H),0.37-0.45(m,1H)。LC/MS,m/z=458[M+H]+(计算值:457)。

化合物15TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:12.07(br.s.,1H),8.69(br.s.,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),6.90(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),5.74(s,1H),4.01(d,J=4.6Hz,2H),3.68(s,3H),3.11-3.31(m,4H),2.90(d,J=10.3Hz,1H),2.72-2.82(m,1H),2.57(dd,J=12.0,8.3Hz,1H),2.04-2.32(m,4H),1.75-1.85(m,1H),1.44(d,J=11.4Hz,1H),0.91-1.04(m,1H),0.57-0.66(m,1H),0.48-0.56(m,1H),0.29-0.44(m,2H)。LC/MS,m/z=358[M+H]+(计算值:357)。

实施例6

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酸(16)

10%NaOH水溶液(0.9mL,2.3mmol)添加至含化合物12(270mg,0.76mmol)的4mL MeOH且所得溶液在室温下搅拌90分钟,且在80℃下搅拌6小时。反应用过量TFA猝灭,浓缩且通过制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈TFA盐形式的标题化合物16。

化合物16TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:11.90(br.s.,1H),9.19(s,1H),8.65(br.s.,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=2.2Hz,1H),6.52(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),5.81(s,1H),3.99(d,J=4.6Hz,1H),3.17-3.28(m,3H),2.99-3.13(m,2H),2.90(d,J=8.8Hz,1H),2.70-2.79(m,1H),2.59(d,J=10.8Hz,1H),2.12-2.28(m,3H),1.88-1.97(m,1H),1.79-1.88(m,1H),1.38(d,J=9.7Hz,1H),0.94-1.05(m,1H),0.56-0.65(m,1H),0.47-0.56(m,1H),0.40(dt,J=9.4,4.6Hz,1H),0.29-0.37(m,1H);LC/MS,m/z=344[M+H]+(计算值:343)。

实施例7

((2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a-羟基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(19)

((2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a-羟基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(20)

(a)Rh2(OAc)4(88mg,0.2mmol)添加至化合物2(4.09,10mmol)和吡咯烷(0.85g,12.0mmol)于50mL甲苯中的溶液中。将溶液在回流下加热16小时,浓缩且通过MPLC(0-30%丙酮/己烷)纯化,得到1.56g化合物17和0.86g化合物18,均呈棕色泡沫状。

化合物17:LC/MS,m/z=453[M+H]+(计算值:452)。

化合物18:LC/MS,m/z=453[M+H]+(计算值:452)。

(b)AcOH(4滴)添加至含化合物17(100mg)的1mL MeOH且溶液在60℃下加热26小时。浓缩溶液且通过制备型HPLC[0-60%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈TFA盐形式的标题化合物19。

化合物19TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.75(br.s.,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),6.83(d,J=2.6Hz,1H),6.77(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.85(s,1H),4.08(d,J=4.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.19-3.41(m,5H),3.07-3.19(m,3H),2.98(d,J=12.1Hz,1H),2.77-2.87(m,1H),2.59(dd,J=12.7,3.2Hz,1H),2.16-2.38(m,3H),1.91-1.98(m,2H),1.81-1.91(m,2H),1.67-1.80(m,2H),1.49(d,J=12.1Hz,1H),1.04-1.12(m,1H),0.64-0.74(m,1H),0.54-0.64(m,1H),0.46-0.53(m,1H),0.37-0.46(m,1H);LC/MS,m/z=411[M+H]+(计算值:410)。

(c)化合物20以类似方式,由化合物18,呈TFA盐形式制备。

化合物20TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.71(br.s.,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),6.90(d,J=2.4Hz,1H),6.87(br.s.,1H),6.77(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.07(d,J=5.1Hz,1H),3.69(s,3H),3.31-3.46(m,3H),3.21-3.31(m,4H),3.08-3.16(m,1H),2.84-2.97(m,2H),2.73-2.84(m,2H),2.14-2.35(m,2H),1.62-1.85(m,7H),1.46(d,J=12.3Hz,1H),0.94-1.07(m,1H),0.58-0.67(m,1H),0.53(s,1H),0.29-0.44(m,2H);LC/MS,m/z=411[M+H]+(计算值:410)。

实施例8

(2R,3aS,4R,9bS)-2-氨基-12-(环丙基甲基)-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-3a-醇(21)

(2R,3aS,4R,9bS)-2-氨基-12-(环丙基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-3a,8-二醇(22)

(a)化合物11(0.61g,1.7mmol)于4mL ACN中的溶液添加至含(双(三氟乙酰氧基)碘)苯(736mg,1.7mmol)的4mL水中且所得混合物在室温下搅拌64.5小时。添加(双(三氟乙酰氧基)碘)苯的另一等分试样(736mg,1.7mmol)且混合物再搅拌26.5小时。添加10%HCl水溶液且用Et2O洗涤。水层用10%NH4OH水溶液碱化至pH 10-11并用DCM,接着EtOAc萃取。合并DCM和EtOAc层,经Na2SO4干燥且浓缩。所得棕色油状物通过制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈双TFA盐形式的化合物21。

化合物21双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.93(br.s.,1H),7.72-7.86(m,3H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.88-7.00(m,2H),6.26(br.s.,1H),4.17(d,J=4.4Hz,1H),3.94(d,J=5.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.44(d,J=19.6Hz,1H),3.30-3.41(m,1H),3.22(dd,J=20.5,5.7Hz,1H),3.08(d,J=11.7Hz,1H),2.86-2.95(m,1H),2.46-2.53(m,2H),2.32-2.43(m,2H),2.21-2.32(m,1H),1.72(dd,J=13.1,8.5Hz,1H),1.60(d,J=12.1Hz,1H),1.07-1.18(m,1H),0.69-0.79(m,1H),0.60-0.69(m,1H),0.42-0.59(m,2H);LC/MS,m/z=329[M+H]+(计算值:328)。

(b)1MBBr3溶液(1.3mL,1.3mmol)添加至含化合物21(105mg,0.32mmol)的2mL DCM且所得悬浮液在室温下搅拌75分钟。反应用MeOH缓慢猝灭,浓缩且通过制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈双TFA盐形式的化合物22。

化合物22双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.42(s,1H),8.81(br.s.,1H),7.61-7.77(m,3H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.61-6.75(m,2H),6.10(s,1H),4.06(d,J=3.7Hz,1H),3.80-3.92(m,1H),3.32(d,J=19.8Hz,2H),3.11(dd,J=19.4,5.3Hz,1H),3.00(d,J=10.8Hz,1H),2.77-2.89(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.17-2.37(m,4H),1.66(dd,J=13.0,8.6Hz,1H),1.47(d,J=11.4Hz,1H),1.00-1.11(m,1H),0.63-0.72(m,1H),0.53-0.63(m,1H),0.37-0.53(m,2H);LC/MS,m/z=315[M+H]+(计算值:314)。

实施例9

制备化合物23和化合物24

DCM(5mL)和TFA(30mL)添加至化合物8(4g,粗)且反应混合物在室温下搅拌22小时。浓缩溶液且残余物溶解于EtOAc中,用10%NH4OH水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。通过MPLC(0-15%MeOH/DCM)纯化,得到1.57g呈棕色泡沫状的化合物23和1.01g呈棕色油状的化合物24。

化合物23LC/MS,m/z=399[M+H]+(计算值:398)。

化合物24LC/MS,m/z=399[M+H]+(计算值:398)。

实施例10

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a-羟基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲腈(25)

(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a-羟基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲腈(26)

(a)TFAA(0.21mL,1.5mmol)逐滴添加至含化合物23(199mg,0.5mmol)和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)的2mL THF中。溶液在室温下搅拌2.75小时且接着浓缩。添加MeOH(2mL),接着添加2.5M NaOH水溶液(0.6mL,1.5mmol)且反应物在回流下加热4小时。添加EtOAc,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。所得物质通过制备型HPLC[0-60%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈TFA盐形式的化合物25。

化合物25TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.78(bs,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),7.00(d,J=2.4Hz,1H),6.80(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.05(s,1H),4.05(d,J=5.2Hz,1H),3.69(s,3H),3.37-3.15(m,4H),2.94(d,J=6.8Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.69(d,J=13.1Hz,1H),2.36-2.13(m,4H),1.77(dd,J=13.1,8.1Hz,1H),1.50(d,J=9.1Hz,1H),1.05-0.92(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.56-0.48(m,1H),0.44-0.30(m,2H);LC/MS,m/z=339[M+H]+(计算值:338)。

(b)化合物26类似地从化合物24制备。

化合物26TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.89(bs,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.94(d,J=2.2Hz,1H),6.84(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.26(s,1H),4.11(d,J=4.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.39-3.26(m,2H),3.19(dd,J=20.4,6.3Hz,1H),3.05-2.81(m,4H),2.40-2.20(m,3H),2.11-1.99(m,2H),1.55(d,J=11.9Hz,1H),1.12-1.00(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.51-0.36(m,2H);LC/MS,m/z=339[M+H]+(计算值:338)。

实施例11

(2S,3aS,4R,9bS)-2-氨基-12-(环丙基甲基)-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-3a-醇(28)

(2S,3aS,4R,9bS)-2-氨基-12-(环丙基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-3a,8-二醇(29)

(a)(双(三氟乙酰氧基)碘)苯(1.51g,3.5mmol)添加至含化合物24(0.7g,1.76mmol)的10mL 1∶1ACN∶H2O且溶液在室温下搅拌46小时。添加(双(三氟乙酰氧基)碘)苯(1.51g,3.5mmol)的另一等分试样且反应物再搅拌8天20小时。添加10%HCl水溶液且用Et2O洗涤。水层用10%NH4OH水溶液碱化至pH 10-11并用EtOAc萃取。EtOAc层经Na2SO4干燥且浓缩,得到480mg呈黄色油状的化合物27。LC/MS,m/z=371[M+H]+(计算值:370)。

(b)AcOH(8滴)添加至含化合物27(190mg,0.5mmol)的2mL MeOH且溶液在回流下加热24小时且在室温下搅拌直到总搅拌时间为3.5天。反应混合物用EtOAc稀释,用10%NH4OH水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩,得到220mg呈棕色油状的粗化合物28。一部分通过制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈双TFA盐形式的标题化合物28。

化合物28双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.87(bs,1H),7.96(bs,3H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),6.97(d,J=2.2Hz,1H),6.87(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.23(s,1H),4.18(d,J=4.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.38-3.19(m,3H),3.02(d,J=12.3Hz,1H),2.94-2.80(m,2H),2.42-2.19(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.85(dd,J=14.9,2.2Hz,1H),1.57(d,J=12.7Hz,1H),1.10-1.00(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.64-0.56(m,2H),0.51-0.37(m,2H);LC/MS,m/z=329[M+H]+(计算值:328)。

(c)如实施例8中所述,从化合物28合成化合物29且呈双TFA盐形式分离。

化合物29双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),8.82(bs,1H),7.94(bs,3H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),6.68(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),6.16(s,1H),4.15(d,J=5.0Hz,1H),3.33-3.13(m,4H),3.01(d,J=11.2Hz,1H),2.93-2.84(m,1H),2.71(dd,J=12.0,7.0Hz,1H),2.31-2.23(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.83(dd,J=15.1,2.7Hz,1H),1.51(d,J=11.2Hz,1H),1.10-0.99(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.51-0.36(m,2H);LC/MS,m/z=315[M+H]+(计算值:314)。

实施例12

(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(30)

2.5M NaOH水溶液(5.4mL,13.5mmol)添加至含化合物24(1.79g,4.5mmol)的25mL MeOH中。将溶液在80℃下加热1.75小时,接着浓缩。添加EtOAc,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。在0℃下添加DCM(10mL),接着缓慢添加1M BBr3于DCM中的溶液(18mL,18mmol)。将溶液在0℃下搅拌1小时,用7M NH3/MeOH,接着MeOH猝灭且浓缩。添加DCM且用10%NH4OH水溶液洗涤。倾析所得淤泥且有机层经Na2SO4干燥且浓缩。通过MPLC(0-15%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,得到330mg呈棕色固体状的标题化合物30。

1H NMR(DMSO-d6)δ:9.06(s,1H),7.06(bs,1H),6.87(d,J=8.4,1H),6.72-6.66(m,2H),6.52(dd,J=8.4,2.3,1H),4.56(s,1H),3.22(d,J=5.4,1H),2.96(d,J=18.4,1H),2.68(dd,J=18.0,5.8,1H),2.57-2.52(m,1H),2.42-2.21(m,4H),2.11-1.96(m,2H),1.81(td,J=11.9,3.1,1H),1.72(d,J=6.9,2H),1.23(d,J=11.9,1H),0.88-0.76(m,2H),0.52-0.41(m,2H),0.15-0.03(m,2H);LC/MS,m/z=343[M+H]+(计算值:342)。

实施例13

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(31)

在0℃下向化合物9(1.66g,3.6mmol,非对映异构体混合物)添加1M BBr3于DCM中的溶液(13.5mL,13.5mmol)。将溶液在室温下搅拌且2小时和6小时后,添加1M BBr3于DCM中的溶液的额外等分试样(13.5mL,13.5mmol)。22.5小时后,反应用MeOH缓慢猝灭且浓缩。添加DCM(10mL),接着TFA(10mL)且溶液在室温下搅拌90分钟。浓缩,接着MPLC(0-15%MeOH/DCM)纯化,接着制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈TFA盐形式的标题化合物31。

化合物31TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.20(s,1H),8.67(br.s,1H),7.05(br.s.,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=2.2Hz,1H),6.55-6.62(m,2H),5.69-5.82(m,1H),4.04(d,J=4.0Hz,1H),3.21-3.33(m,3H),2.90-3.18(m,4H),2.75-2.90(m,1H),2.15-2.36(m,3H),1.90(d,J=8.8Hz,2H),1.42(d,J=10.6Hz,1H),1.08(br.s.,1H),0.62-0.72(m,1H),0.52-0.62(m,1H),0.44-0.52(m,1H),0.36-0.44(m,1H);LC/MS,m/z=343[M+H]+(计算值:342)。

实施例14

(2R,3aS,4R,9bS)-N-苯甲基-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3aa,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(33)

(2S,3aS,4R,9bS)-N-苯甲基-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3aa,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(34)

Rh2(OAc)4(8mg,0.02mmol)添加至化合物2(409mg,1mmol)和苯甲基胺(129mg,1.2mmol)于5mL甲苯中的溶液中。将溶液在回流下加热16小时且浓缩。添加MeOH(5mL)和AcOH(4滴)且溶液在60℃下加热20小时。浓缩,接着MPLC纯化(0-15%MeOH/DCM),得到297mg呈棕色油状的化合物32(酰胺非对映异构体的混合物)。添加DCM(4mL),接着1M BBr3于DCM中的溶液(2.7mL,2.7mmol)且混合物在室温下搅拌90分钟。反应用7MNH3/MeOH猝灭且浓缩。所得物质通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,接着制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈TFA盐形式的化合物33和化合物34。

化合物33TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.19(bs,1H),8.65(bs,1H),8.07(t,J=5.9Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,2H),7.13(t,J=6.9Hz,1H),6.99(d,J=6.9Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),6.55(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),5.77(s,1H),4.08(d,J=5.2Hz,2H),4.00(d,J=4.4Hz,1H),3.30-3.16(m,2H),2.91(d,J=10.1Hz,1H),2.80-2.70(m,1H),2.51(dd,J=13.3,2.9Hz,1H),2.30-2.11(m,3H),1.89(d,J=7.8Hz,2H),1.38(d,J=11.3Hz,1H),1.06-0.95(m,1H),0.65-0.56(m,1H),0.56-0.48(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.38-0.30(m,1H)。LC/MS,m/z=433[M+H]+(计算值:432)。

化合物34TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(bs,1H),8.75-8.63(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.71(d,J=2.0Hz,1H),6.59(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.53(s,1H),4.24(d,J=6.6Hz,2H),4.04(d,J=4.9Hz,1H),3.31-3.18(m,2H),3.09(dd,J=18.9,5.8Hz,1H),2.92(d,J=10.7Hz,1H),2.81-2.72(m,1H),2.70-2.52(m,2H),2.35-2.15(m,2H),1.94(dd,J=12.4,8.2Hz,1H),1.80(d,J=6.6Hz,2H),1.42(d,J=11.5Hz,1H),1.06-0.94(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.56-0.48(m,1H),0.44-0.29(m,1H)。LC/MS,m/z=433[M+H]+(计算值:432)。

以下化合物以类似方式制备。经由制备型HPLC[0-60%ACN/H2O(0.01%TFA)]或制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]进行纯化:

(a)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-异丁基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物35)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.19(bs,1H),8.72(s,1H),.7.59(t,J=5.6Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.64(d,J=2.2Hz,1H),6.58(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),5.82(s,1H),4.05(d,J=3.9Hz,1H),3.35-3.22(m,2H),3.17-2.92(m,3H),2.87-2.66(m,3H),2.47(dd,J=13.4,2.8Hz,1H),2.36-2.16(m,2H),1.91(d,J=8.4Hz,2H),1.56(sept.,J=6.7Hz,1H),2.43(d,J=11.2Hz,1H),1.14-1.02(m,1H),0.74(dd,J=6.7,4.4Hz,6H),0.71-0.63(m,1H),0.63-0.53(m,1H),0.52-0.45(m,1H),0.44-0.31(m,1H);LC/MS,m/z=399[M+H]+(计算值:398)。

(b)(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-异丁基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物36)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.30(bs,1H),8.68(bs,1H),8.18(t,J=5.5Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.75-6.66(m,2H),6.59(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),4.04(d,J=4.8Hz,1H),3.31-3.18(m,2H),3.07(dd,J=19.3,5.5Hz,1H),2.96-2.72(m,4H),2.68-2.49(m,2H),2.34-2.14(m,2H),1.90-1.79m,1H),1.79-1.67(m,2H),1.62(sept.,J=6.2Hz,1H),1.42(d,J=10.3Hz,1H),1.06-0.94(m,1H),0.78(d,6.2Hz,6H),0.65-0.57(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.36-0.29(m,1H);LC/MS,m/z=399[M+H]+(计算值:398)。

(c)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-(4-甲基苯甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物37)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.26(bs,1H),8.72(bs,1H),8.10(t,J=6.4Hz,1H),7.09(d,J=7.9Hz,2H),6.98-6.97(m,3H),6.70(d,J=2.6Hz,1H),6.62(dd,J=8.3,2.6Hz,1H),5.83(s,1H),4.10(d,J=6.4Hz,2H),4.06(d,J=4.9Hz,1H),3.30-3.24(m,2H),3.18-3.06(m,2H),2.99(d,J=9.1Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.56(dd,J=13.3,2.8Hz,1H),2.37-2.18(m,6H),1.95(d,J=8.4Hz,2H),1.45(d,J=11.2Hz,1H),1.13-1.03(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.53-0.54(m,1H),0.45-0.37(m,1H);LC/MS,m/z=447[M+H]+(计算值:446)。

(d)(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-(4-甲基苯甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物38)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.36(bs,1H),8.75(bs,1H),8.71(t,J=5.7Hz,1H),7.16-7.11(m,4H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=2.3Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.64(bs,1H),4.26(d,J=5.7Hz,2H),4.11(d,J=4.4Hz,1H),3.38-3.26(m,2H),3.16(dd,J=19.6,5.8Hz,1H),2.99(d,J=9.4Hz,1H),2.88-2.79(m,2H),2.76-2.66(m,1H),2.62(dd,J=12.3,8.0Hz,1H),2.42-2.24(m,5H),1.99(dd,J=12.3,8.0Hz,1H),1.90-1.82(m,2H),1.49(d,J=10.9Hz,1H),1.13-1.02(m,1H),0.73-0.65(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.44-0.36(m,1H);LC/MS,m/z=447[M+H]+(计算值:446)。

(e)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-(4-羟基苯甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物39)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.25(bs,2H),8.72(bs,1H),8.02(t,J=5.7Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),6.88(d,J=7.7Hz,2H),6.71-6.65(m,3H),6.62(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),5.82(s,1H),4.06(d,J=3.5Hz,1H),4.03(d,J=5.7Hz,2H),3.36-3.24(m,2H),3.17-3.04(m,2H),2.98(d,J=9.8Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.54(dd,J=11.2,2.8Hz,1H),2.36-2.16(m,3H),1.94(d,J=8.4Hz,2H),1.44(d,J=11.2Hz,1H),1.13-1.02(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.45-0.37(m,1H);LC/MS,m/z=449[M+H]+(计算值:448)。

(f)(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-(4-羟基苯甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物40)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.36(bs,1H),9.34(bs,1H),8.76(bs,1H),8.56(t,J=5.7Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,2H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.74-6.69(m,3H),6.66(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),4.19(dd,J=5.7Hz,2H),4.11(d,J=5.2Hz,1H),3.38-3.26(m,2H),3.15(dd,J=19.3,5.9Hz,1H),2.99(d,J=11.1Hz,1H),2.88-2.79(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.61(dd,J=11.9,8.1Hz,1H),2.42-2.20(m,2H),1.97(dd,J=11.9,8.1Hz,1H),1.88-1.80(m,2H),1.49(d,J=10.4Hz,1H),1.13-1.02(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.44-0.36(m,1H);LC/MS,m/z=449[M+H]+(计算值:448)。

(g)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(2,4-二羟基苯甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物41)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.32(s,1H),9.24(bs,1H),9.07(bs,1H),8.71(bs,1H),8.00(t,J=5.8Hz,1H),6.95(s,J=8.2Hz,1H),6.68(d,J=2.2Hz,1H),6.66(d,J=8.3Hz,1H),6.61(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.22(d,J=2.4Hz,1H),6.14(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),5.81(s,1H),4.06(d,J=3.7Hz,1H),3.96(t,J=4.8Hz,2H),3.35-3.23(m,2H),3.19-3.06(m,2H),2.97(d,J=10.3Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.36-2.16(m,3H),1.93(d,J=8.8Hz,2H),1.44(d,J=11.0Hz,1H),1.15-1.02(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.43-0.37(m,1H);LC/MS,m/z=465[M+H]+(计算值:464)。

(h)(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(2,4-二羟基苯甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物42)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),9.36(s,1H),9.16(s,1H),8.76(bs,1H),8.50(t,J=5.4Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.28(d,J=2.1Hz,1H),6.17(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),4.17-4.06(m,3H),3.37-3.26(m,2H),3.15(dd,J=18.9,5.5Hz,1H),2.99(d,J=10.2Hz,1H),2.88-2.79(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.61(dd,J=12.6,7.9Hz,1H),2.42-2.22(m,2H),1.95(dd,J=12.6,7.9Hz,1H),1.87-1.77(m,2H),1.49(d,J=11.8Hz,1H),1.13-1.02(m,1H),0.73-0.65(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.44-0.36(m,1H);LC/MS,m/z=465[M+H]+(计算值:464)。

(i)(2R,3aS,4R,9bS)-N-(4-氯苯甲基)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物43)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(bs,1H),8.73(bs,1H),8.18(t,J=5.9Hz,1H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.70(d,J=2.3Hz,1H),6.63(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),5.85(s,1H),4.14(t,J=5.1Hz,2H),4.07(d,J=4.4Hz,1H),3.36-3.24(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.99(d,J=9.5Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.58(d,J=13.2Hz,1H),2.36-2.18(m,3H),1.96(d,J=8.8Hz,2H),1.45(d,J=10.3Hz,1H),1.13-1.03(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.45-0.37(m,1H);LC/MS,m/z=467[M+H]+(计算值:466)。

(j)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(2,4-二氯苯甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物44)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.30(bs,1H),8.74(bs,1H),8.21(t,J=6.0Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.36(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),6.71(d,J=2.0Hz,1H),6.63(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.88(s,1H),4.16(d,J=6.0Hz,2H),4.08(d,J=3.9Hz,1H),3.37-3.24(m,2H),3.22-3.07(m,2H),2.99(d,J=9.4Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.61(dd,J=13.4,2.8Hz,1H),2.37-2.18(m,3H),1.97(d,J=9.5Hz,2H),1.46(d,J=10.3Hz,1H),1.14-1.02(m,1H),0.73-0.63(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.45-0.37(m,1H);LC/MS,m/z=501[M+H]+(计算值:500)。

(k)(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(2,4-二氯苯甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物45)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.39(bs,1H),8.76(bs,1H),8.70(t,J=5.9Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.79(d,J=2.2Hz,1H),6.67(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.37(s,1H),4.40-4.29(m,2H),4.11(d,J=4.8Hz,1H),3.37-3.26(m,2H),3.16(dd,J=19.2,5.6Hz,1H),2.99(d,J=9.6Hz,1H),2.89-2.79(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.62(dd,J=12.8,8.8Hz,1H),2.41-2.23(m,2H),2.02(dd,J=12.8,8.8Hz,1H),1.94-1.85(m,2H),1.49(d,J=11.2Hz,1H),1.13-1.01(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.51-0.43(m,1H),0.43-0.35(m,1H);LC/MS,m/z=501[M+H]+(计算值:500)。

(l)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(3,4-二氯苯甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物46)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.27(s,1H),8.73(bs,1H),8.23(t,J=6.1Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=1.9Hz,1H),6.99(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.61(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),5.86(s,1H),4.14(d,J=6.1Hz,2H),4.07(d,J=3.9Hz,1H),3.34-3.23(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.98(d,J=10.0Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.56(dd,13.1,2.3Hz,1H),2.37-2.17(m,3H),2.01-1.88(m,2H),1.45(d,11.6,1H),1.13-1.02(m,1H),0.72-0.64(m,1H(),0.63-0.55(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.45-0.36(m,1H);LC/MS,m/z=501[M+H]+(计算值:500)。

(m)(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(3,4-二氯苯甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物47)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),8.80-8.69(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=2.2Hz,1H),6.67(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.30(d,J=6.2Hz,2H),4.11(d,J=4.1Hz,1H),3.37-3.24(m,2H),3.16(dd,J=20.2,6.2Hz,1H),2.99(d,J=9.3Hz,1H),2.88-2.78(m,1H),2.74-2.57(m,2H),2.41-2.22(m,2H),2.02(dd,J=11.7,7.8Hz,1H),1.92-1.85(m,2H),1.49(d,J=11.7Hz,1H),1.12-1.01(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.44-0.36(m,1H);LC/MS,m/z=501[M+H]+(计算值:500)。

(n)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(4-氟苯甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物48)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(bs,1H),8.73(bs,1H),8.16(t,J=5.9Hz,1H),7.14-7.04(m,4H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.70(d,J=2.1Hz,1H),6.63(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),5.85(s,1H),4.13(d,J=5.9Hz,1H),4.07(d,J=4.3Hz,1H),3.36-3.24(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.99(d,J=10.4Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.57(dd,J=13.2,2.9Hz,1H),2.37-2.17(m,3H),1.96(d,J=8.9Hz,2H),1.45(d,J=11.6Hz,1H),1.13-1.03(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.45-0.37(m,1H);LC/MS,m/z=451[M+H]+(计算值:450)。

(o)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物49)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.20(bs,1H),8.74(bs,1H),8.25(t,J=5.9Hz,1H),7.06(tt,J=9.3,2.3Hz,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),6.85-6.78(m,2H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),5.86(s,1H),4.16(dd,J=9.0,5.9Hz,2H),4.07(d,J=4.5Hz,1H),3.35-3.32(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.98(d,J=10.8Hz,1H),2.87-2.78(m,1H),2.56(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),2.37-2.18(m,3H),2.04-1.87(m,2H),1.45(d,J=11.2Hz,1H),1.13-1.03(m,1H),0.72-0.63(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.45-0.36(m,1H);LC/MS,m/z=469[M+H]+(计算值:468)。

(p)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物50)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.23(s,1H),8.71(bs,1H),7.70(t,J=5.3Hz,1H),7.27(t,J=7.1Hz,2H),7.22-7.16(m,1H),7.10(d,J=7.1Hz,2H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.67(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.82(s,1H),4.05(d,J=4.8Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),3.16-3.06(m,3H),3.06-2.92(m,2H),2.86-2.77(m,1H),2.59(t,J=6.9Hz,2H),2.35-2.13(m,3H),1.89(d,J=8.3Hz,2H),1.43(d,J=9.6Hz,1H),1.13-1.03(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.45-0.37(m,1H);LC/MS,m/z=447[M+H]+(计算值:446)。

(q)(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物51)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.38(bs,1H),8.75(bs,1H),8.36(t,J=5.7Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),2.24-7.17(m,3H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=2.2Hz,1H),6.70(bs,1H),6.66(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),4.10(d,J=5.6Hz,1H),3.40-3.23(m,4H),3.14(dd,J=19.7,5.6Hz,1H),2.99(d,J=9.8Hz,1H),2.88-2.79(m,1H),2.73(t,J=7.0Hz,2H),2.68-2.52(m,2H),2.40-2.22(m,4H),1.88(dd,J=12.9,8.3Hz,1H),1.83-1.72(m,2H),1.48(d,J=11.1Hz,1H),1.13-1.01(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.51-0.43(m,1H),0.43-0.35(m,1H);LC/MS,m/z=447[M+H]+(计算值:446)。

(r)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物89):LC/MS,m/z=434.2[M+H]+(计算值:433.2)。

(s)(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-(吡啶-4-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物90):LC/MS,m/z=434.2[M+H]+(计算值:433.2)。

(t)(2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-(吡啶-3-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物92):LC/MS,m/z=434.2[M+H]+(计算值:433.2)。

实施例15

((2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-基)(哌啶-1-基)甲酮(56)

((2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-基)(哌啶-1-基)甲酮(57)

Rh2(OAc)4(8mg,0.02mmol)添加至化合物2(409mg,1mmol)和哌啶(102mg,1.2mmol)于5mL甲苯中的溶液中。将溶液在回流下加热16小时且浓缩。添加MeOH(5mL)和AcOH(4滴)且溶液在60℃下加热20小时。浓缩,接着MPLC纯化(0-15%MeOH/DCM),得到141mg呈棕色油状的化合物52和化合物53。MeOH(2mL)和AcOH(5滴)添加至化合物52且溶液在回流下加热3.5天且浓缩,得到109mg呈棕色油状的化合物54。类似地,化合物53转化成化合物55。DCM(4mL)分别添加至化合物54和化合物55,接着添加1M BBr3于DCM中的溶液(4当量)且各混合物在室温下搅拌90分钟。各反应用7M NH3/MeOH猝灭且浓缩。来自化合物54的所得物质通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,得到呈HBr盐的标题化合物56。来自化合物55的所得物质通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,接着制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈TFA盐的标题化合物57。

化合物56HBr盐:1H NMR(DMSO-d6/DCl)δ:6.89(d,J=8.3Hz,1H,被DCl部分遮蔽),6.63(d,J=2.1Hz,1H),6.56(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.09(d,J=5.2Hz,1H),3.43-3.15(m,7H),3.07(dd,J=19.1,5.2Hz,1H),2.94(dd,J=12.5,3.5Hz,1H),2.81(dd,J=13.2,7.3Hz,1H),2.39-2.09(m,4H),1.98-1.85(m,2H),1.57-1.21(m,7H),1.08-0.98(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.57-0.42(m,2H),0.39-0.31(m,1H)。LC/MS,m/z=411[M+H]+(计算值:410)。

化合物57TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.12(bs,1H),8.49(bs,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.55(d,J=2.5Hz,1H),6.41(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),6.32(s,1H),3.85(d,J=5.6Hz,1H),3.32-3.01(m,6H),2.96-2.80(m,2H),2.74(d,J=10.6Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.34(dd,J=12.6,8.6Hz,1H),2.13-1.97(m,2H),1.74(dd,J=12.6,8.6Hz,1H),1.69-1.59(m,2H),1.40-1.28(m,2H),1.27-1.13(m,5H),0.87-0.76(m,1H),0.48-0.39(m,1H),0.38-0.30(m,1H),0.26-0.19(m,1H),0.19-0.10(m,1H)。LC/MS,m/z=411[M+H]+(计算值:410)。

以下化合物以类似方式制备:

((2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-基)(吗啉代)甲酮(化合物58)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.22(s,1H),8.73(bs,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=2.2Hz,1H),6.58(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),5.83(s,1H),4.07(d,J=4.5Hz,1H),3.68-3.32(m,12H,与H2O重叠),3.14(dd,J=19.1,5.1Hz,1H),2.97(d,J=10.1Hz,1H),2.86-2.76(m,1H),2.44(dd,J=13.0,3.4Hz,1H),2.36-2.18(m,3H),2.06(dd,J=13.0,9.0Hz,1H),1.88(dd,J=13.0,7.9Hz,1H),1.45(d,J=11.3Hz,1H),1.12-1.01(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.52-0.45(m,1H),0.45-0.36(m,1H)。LC/MS,m/z=413[M+H]+(计算值:412)。

((2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-基)(硫代吗啉代)-甲酮(化合物87):LC/MS,m/z=429.1[M+H]+(计算值:428.1)。

((2S,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-基)(1,1-二环氧-硫代吗啉代)甲酮(化合物94):LC/MS,m/z=461.2[M+H]+(计算值:460.2)。

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-N,N-二乙基-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(化合物59)TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.18(s,1H),8.74(bs,1H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.63(d,J=2.1Hz,1H),6.58(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),5.88(s,1H),4.07(d,J=4.8Hz,1H),3.43-3.19(m,7H,与H2O重叠),3.13(dd,J=18.7,5.4Hz,1H),3.09-2.93(m,2H),2.86-2.77(m,1H),2.40-2.17(m,4H),2.06(dd,J=13.9,10.9Hz,1H),1.92-1.83(m,1H),1.43(d,J=11.5Hz,1H),1.13(t,J=7.2Hz,3H),1.10-1.03(m,1H),0.91(t,J=7.2Hz,3H),0.72-0.63(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.54-0.46(m,1H),0.45-0.37(m,1H)。LC/MS,m/z=399[M+H]+(计算值:398)。

实施例16

(2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N,N-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六

氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(62)

(2R,3aS,4R,9bS)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(64)

2-((2R,3aS,4R,9bS)-12-(环丙基甲基)-3a,8-二羟基-N-甲基-1,2,3,3a,4,5-六-氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺基)乙酸(66)

(a)两滴DMF添加至含化合物14(1.42g,3.97mmol)和草酰氯(1.01g,7.95mmol)的20mL DCM且溶液在室温下搅拌2小时。浓缩溶液,得到1.46g呈棕色固体状的化合物60,其未经进一步纯化继续使用。

(b)化合物60(0.2g,0.53mmol)添加至2M二甲胺于THF中的溶液(1.33mL,2.66mmol)且混合物在室温下搅拌75分钟。添加DCM,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,通过相分离柱且浓缩,得到156mg化合物61。化合物61如实施例14中所述进行O-脱甲基且通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,得到呈HBr盐形式的标题化合物62:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.23(s,1H),8.76(bs,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.65(s,1H),6.59(d,J=8.3Hz,1H),5.90(s,1H),4.08(s,1H),3.46-3.22(m,4H,与H2O重叠),3.13(dd,J=18.8,4.2Hz,1H),2.99(s,1H),2.93-2.88(m,1H),2.87-2.76(m,1H),2.71(s,3H),2.47-2.16(m,4H),2.05-1.86(m,2H),1.44(d,J=12.5Hz,1H),1.13-1.02(m,1H),0.73-0.63(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.54-0.46(m,1H).0.46-0.36(m,1H);LC/MS,m/z=371[M+H]+(计算值:370)。

(c)化合物60(0.2g,0.53mmol)添加至含甘氨酰胺-HCl(71mg,0.63mmol)和DIPEA(0.28mL,1.60mmol)的2mL DCM中且溶液在室温下搅拌75分钟。添加DCM,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,通过相分离柱且浓缩,得到144mg化合物63。化合物63如实施例14中所述进行O-脱甲基化且通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,得到呈HBr盐形式的标题化合物64。

化合物64HBr盐:1H NMR(DMSO-d6/DCl)δ:6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.62(d,J=2.1Hz,1H),6.55(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),4.10(d,J=5.4Hz,1H),3.45(s,2H),3.26-2.99(m,5H),2.94(d,J=11.7Hz,1H),2.82(dd,J=13.4,7.3Hz,1H),2.44(d,J=11.7Hz,1H),2.27(td,J=12.9,4.5Hz,1H),1.98(dd,J=12.9,8.4Hz,1H),1.77(dd,J=12.9,9.5Hz,1H),1.34(d,J=11.9Hz,1H),1.24(dd,J=14.3,6.4Hz,1H),1.08-0.97(m,1H),0.65-0.57(m,1H),0.57-0.50(m,1H).0.50-0.42(m,1H),0.39-0.30(m,1H);LC/MS,m/z=400[M+H]+(计算值:399)。

(d)化合物60(0.2g,0.53mmol)添加至含肌氨酸乙酯-HCl(98mg,0.63mmol)和DIPEA(0.28mL,1.60mmol)的2mL DCM中且溶液在室温下搅拌75分钟。添加DCM,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,通过相分离柱且浓缩,得到206mg化合物65。添加DCM(2mL),接着1M BBr3于DCM中的溶液(1.8mL,1.8mmol)且混合物在室温下搅拌90分钟。反应用MeOH猝灭且浓缩。添加EtOH(2mL),接着2.5M NaOH(0.9mmol,2.25mmol)且反应混合物在室温下搅拌5天,接着在回流下搅拌1小时。浓缩溶液且通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM),接着制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈TFA盐形式的标题化合物66。

化合物66TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:12.96(bs,0.35H),12.52(bs,0.65H),9.25(s,0.35H),9.19(s,0.65H),8.72(bs,1H),6.97-6.90(m,1H),6.66-6.61(m,1H),6.61-6.56(m,1H),5.87(s,0.65H),5.82(s,0.35H),4.14(d,J=7.3Hz,0.65H),4.10-4.03(m,1H),3.87(dd,J=17.2,23.1Hz,1.35H),3.34-3.22(m,4H),3.18-3.06(m,1H),3.04(s,2H),2.98(d,J=11.2Hz,1H),2.86-2.76(m,1H),2.71(s,1H),2.49-2.42(m,1H),2.39-2.17(m,3H),2.02-1.82(m,2H),1.49-1.39(m,1H),1.13-1.02(m,1H),0.72-0.63(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.45-0.37(m,1H);LC/MS,m/z=415[M+H]+(计算值:414)。

实施例17

制备化合物71-74

(a)Ac2O(12.5mL,132mmol)添加至化合物67(5.0g,13.25mmol)且将溶液在120℃下加热24小时。将反应混合物用EtOAc稀释,用两部分饱和NaHCO3水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。在0℃下添加ACN(75mL)和4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(6.36g,26.5mmol),接着DBU(6.0mL,39.7mmol)。使反应经18小时升温至室温且添加4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(3.1g,13.25mmol),接着DBU(3mL,19.9mmol)。反应物再搅拌3天且浓缩。添加EtOAc,用两部分1M NaOH水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。所得物质未经进一步纯化继续使用,得到7.47g呈棕色泡沫状的化合物68。LC/MS,m/z=446[M+H]+(计算值:445)。

(b)Rh2(OAc)4(117mg,0.27mmol)添加至化合物68(5.90g,13.25mmol)和2,4-二甲氧基苯甲基胺(2.44g,14.6mmol)于75mL甲苯中的溶液中。将溶液在回流下加热15小时且浓缩,得到呈非对映异构体的混合物的化合物69。添加DCM(15mL),接着TFA(60mL)且溶液在室温下搅拌27小时,接着浓缩。添加EtOAc,用两部分10%NH4OH水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。粗物质通过MPLC(0-10%MeOH/DCM)纯化,得到6.14g呈非对映异构体混合物的化合物70,其未经进一步纯化继续使用。LC/MS,m/z=435[M+H]+(计算值:434)。

(c)MeOH(32mL)添加至化合物70(6.14g,13.25mmol),接着2.5M NaOH水溶液(15.9mL,39.8mmol)。将反应混合物在80℃下加热1小时且浓缩。添加EtOAc,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,得到1.21g呈棕色油状的化合物71和2.89g呈棕色油状的化合物72。

化合物71:1H NMR(DMSO-d6)δ:7.40-7.35(m,2H),7.35-7.29(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.76(d,J=2.6Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.49(s,1H),4.35(s,1H),3.75-3.59(m,5H),3.22-3.14(m,1H),3.01(d,J=4.9Hz,1H),3.00-2.90(m,1H),2.69(dd,J=18.1,5.3Hz,1H),2.53(dd,J=12.3,3.1Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),2.12-1.97(m,2H),1.86(td,J=11.5,3.1Hz,1H),1.72-1.58(m,2H),1.27(d,J=12.3Hz,1H)。LC/MS,m/z=393[M+H]+(计算值:392)。

化合物72:1H NMR(DMSO-d6)δ:7.40-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.08(s,1),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),6.76-6.69(m,2H),4.60(s,1H),3.73(s,3H),3.71-3.63(m,2H),3.21-3.13(m,1H),3.02(d,J=5.5Hz,1H),2.73(dd,J=18.0,5.5Hz,1H),2.47(dd,J=12.0,7.8Hz,1H),2.39-2.31(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.69(d,J=7.8Hz,2H),1.27(d,J=12.0Hz,1H)。LC/MS,m/z=393[M+H]+(计算值:392)。

(d)AcOH(70mL)添加至化合物71(2.89g,7.4mmol)。添加Pd(OH2)/碳(0.3g,约10%w/w)且反应混合物在帕尔震荡器上在50psi H2下震荡69小时。混合物经硅藻土过滤,固体用MeOH洗涤且滤液浓缩。EtOAc添加至所得油状物中,用三部分10%NH4OH水溶液洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩,得到棕色油状物。将合并的水层浓缩,与来自有机层的物质合并,并通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,得到呈棕色油状的化合物73。LC/MS,m/z=393[M+H]+(计算值:392)。

化合物74类似地从化合物72制备。LC/MS,m/z=393[M+H]+(计算值:392)。

实施例18

(2R,3aS,4R,9bS)-3a,8-二羟基-12-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(75)

(2S,3aS,4R,9bS)-3a,8-二羟基-12-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(76)

(a)2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(154mg,0.66mmol)添加至含化合物74(0.2g,0.66mmol)和DIPEA(o.35mL,1.98mmol)的3mL ACN中并将溶液在回流下加热。16小时后,添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(383mg,1.65mmol)并将溶液在回流下再加热5小时。浓缩反应混合物且所得物质悬浮于DCM(2mL)中。添加1M BBr3于DCM中的溶液(2.65mL,2.65mmol)且将混合物在室温下搅拌2小时。溶液通过添加1.5mL 7M NH3/MeOH猝灭且浓缩。盐通过过滤去除且所得物质通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM)纯化,得到标题化合物76。

化合物76:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.20(bs,1H),7.43(bs,1H),7.01(bs,1H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.72(d,J=2.2Hz,1H),6.59(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),3.76(bs,1H),3.58(bs,1H),3.34(bs,1H),3.13-2.94(m,2H),2.67(bs1H),2.48-2.40(m,2H),2.36-2.19(m,2H),2.00-1.89(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.26(d,J=11.0Hz,1H);LC/MS,m/z=371[M+H]+(计算值:370)。

(b)化合物75以类似方式制备:

化合物75:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.98(bs,1H),6.92(bs,1H),6.78(d,J=8.3Hz,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),6.45(bs,1H),6.43(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),3.48(bs,1H),3.27(bs,1H),3.12(bs,1H),3.01-2.84(m,2H),2.78(d,J=18.4Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),2.39(dd,J=12.8,3.3Hz,1H).2.17-1.95(m,3H),1.64(d,J=9.2Hz,2H),1.18(d,J=11.4Hz,1H);LC/MS,m/z=371[M+H]+(计算值:370)。

实施例19

(2R,3aS,4R,9bS)-3a,8-二羟基-12-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(77)

(2S,3aS,4R,9bS)-3a,8-二羟基-12-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢-4,9b-(桥亚胺基桥亚乙基)环戊并[a]萘-2-甲酰胺(78)

(a)甲醛(37%于H2O中,0.15mL,1.98mmol)添加至含化合物74(0.2g,0.66mmol)的3mL DCM中且溶液在室温下搅拌10分钟。添加NaBH(OAc)3(280mg,1.32mmol)且溶液在室温下搅拌4小时。添加DCM,用饱和NaHCO3水溶液洗涤,通过相分离柱且浓缩。O-脱甲基化如实施例17中所述进行。通过MPLC(0-20%(10%NH4OH/MeOH)/DCM),接着制备型HPLC[0-40%ACN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈TFA盐的标题化合物78。

化合物78TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),9.03(bs,1H,7.71(s,1H),7.25(s,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.58(s,1H),3.78(d,J=4.6Hz,1H),3.30(d,J=19.4Hz,1H),3.11(dd,J=19.4,5.7Hz,1H),2.99(d,J=7.6Hz,1H),2.80(d,J4.8Hz,3H),2.69-2.55(m,2H),2.36-2.24(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.83-1.76(m,2H),1.47(d,J=9.6Hz,1H)。

LC/MS,m/z=303[M+H]+(计算值:302)。

(b)化合物77以类似方式,从化合物73制备。

化合物77TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.24(s,1H),9.02(bs,1H),7.06(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),6.61(s,1H),6.58(dd,J=8.1,2.5Hz,1H),5.72(s,1H),3.72(d,J=4.7Hz,1H),3.25(d,J=19.3Hz,1H),3.12-2.94(m,4H),2.78(d,J=4.7Hz,3H),2.56-2.53(m,1H),2.31-2.13(m,3H),1.93-1.84(m,2H),1.42(d,J=9.1Hz,1H);LC/MS,m/z=303[M+H]+(计算值:302)。

实施例20

制备化合物118、119、122和123

(a)N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(4.45g,12.45mmol)添加至含化合物O(3.78g,8.3mmol,通过类似于上述那些方法的方法制备)和Cs2CO3(8.11g,24.9mmol)的45mL THF且溶液在60℃下搅拌15小时。浓缩反应混合物且添加DCM,用1M NaOH洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩。通过MPLC(0-10%MeOH/DCM)纯化,分离出呈黄色油状的化合物P(2.88g,59%,酰胺非对映异构体的混合物)。LC/MS,m/z=588[M+H]+(计算值:587)。

(b)PdCl2(dppf)(110mg,0.15mmol)添加至化合物P(1.76g,3mmol)、氰化锌(211mg,1.8mmol)和锌粉(49mg,0.75mmol)于15mL DMF中的溶液中且将溶液在120℃下加热15.5小时。溶液冷却并充以氮气5分钟。添加PdCl2(dppf)(110mg,0.15mmol)并将溶液在120℃下加热8小时。添加PdCl2(dppf)(110mg,0.15mmol)、氰化锌(211mg,1.8mmol)和锌粉(49mg,0.75mmol)并将溶液在120℃下加热24小时。添加额外PdCl2(dppf)(110mg,0.15mmol)、氰化锌(211mg,1.8mmol)和锌粉(49mg,0.75mmol)并将溶液在120℃下加热24小时。浓缩反应混合物并通过MPLC(0-20%MeOH/DCM)纯化,得到化合物Q(1.88g,88%)。一部分通过制备型HPLC[0-40%MeCN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈双TFA盐形式的化合物122和化合物123。

以类似方式,合成以下化合物:

化合物84:LC/MS,m/z=456.3[M+H]+(计算值:455.3)。

化合物85:LC/MS,m/z=470.2[M+H]+(计算值:469.3)。

化合物91:LC/MS,m/z=470.2[M+H]+(计算值:469.3)。

化合物93:LC/MS,m/z=456.20[M+H]+(计算值:455.59)。

化合物122双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.71(br.s.,1H),8.84(br.s.,1H),8.05(br.s.,1H),7.86(s,1H),7.64(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),6.04(s,1H),4.15(d,J=5.0Hz,1H),3.97(d,J=11.8Hz,2H),3.67-3.18(m,7H,与水重叠),3.13-2.96(m,7H),2.91-2.80(m,1H),2.63(d,J=13.5Hz,1H),2.39-2.11(m,4H),2.01-1.91(m,1H),1.81(dd,J=13.3,8.6Hz,1H),1.57(d,J=12.5Hz,1H),1.08(br.s.,1H),0.74-0.65(m,1H),0.65-0.56(m,1H),0.54-0.38(m,2H)。LC/MS,m/z=465[M+H]+(计算值:464)。

化合物123双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.86(br.s.,1H),8.86(br.s.,1H),8.32(br.s.,1H),8.01(s,1H),7.72(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),6.33(br.s.,1H),4.17(d,J=4.8Hz,1H),3.97(br.s.,2H),3.72-3.25(m,9H,与水重叠),3.24-3.06(m,5H),3.02(d,J=12.7Hz,1H),2.93-2.84(m,1H),2.76(dd,J=12.6,8.2Hz,1H),2.42-2.31(m,1H),2.29-2.14(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.95(d,J=13.1Hz,1H),1.84-1.73(m,1H),1.59(d,J=11.7Hz,1H),1.07(br.s.,1H),0.73-0.65(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.52-0.32(m,2H)LC/MS,m/z=465[M+H]+(计算值:464)。

(c)氢化(二甲基膦酸-kP)[氢双(二甲基-次膦酸根合-kP)]铂(II)(0.041g,0.097mmol)添加至含化合物Q(0.9g,1.9mmol)的10mL 1∶1EtOH/H2O中。将溶液在回流下加热2.5小时且浓缩。通过MPLC(0-20%MeOH/DCM),接着制备型HPLC[0-40%MeCN/H2O(0.01%TFA)]纯化,得到呈双TFA盐形式的化合物118和化合物119。

化合物118双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.69(br.s.,1H),8.81(br.s.,1H),8.01(t,J=5.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.85(s,1H),7.69(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),5.96(s,1H),4.14(d,J=4.7Hz,1H),3.95(d,J=11.8Hz,2H),3.71-3.24(m,6H,与水重叠),3.23-3.12(m,2H),3.10-2.92(m,7H),2.86(d,J=7.2Hz,1H),2.70-2.63(m,1H),2.39-2.14(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.51(d,J=11.2Hz,1H),1.14-1.02(m,1H),0.75-0.65(m,1H),0.65-0.56(m,1H),0.54-0.38(m,2H)。LC/MS,m/z=483[M+H]+(计算值:482)。

化合物119双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.79(br.s.,1H),8.84(br.s.,1H),8.33(t,J=5.3Hz,1H),8.04-7.93(m,2H),7.75(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),6.30(br.s.,1H),4.17(d,J=5.2Hz,1H),3.99(d,J=11.6Hz,2H),3.45-3.26(m,8H,与水重叠),3.23-3.06(m,5H),3.01(d,J=12.3Hz,1H),2.91-2.82(m,1H),2.78(dd,J=12.3,8.1Hz,1H),2.60-2.54(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.56(d,J=12.1Hz,1H),1.13-1.02(m,1H),0.76-0.65(m,1H),0.65-0.55(m,1H),0.52-0.37(m,2H)。LC/MS,m/z=483[M+H]+(计算值:482)。

以下化合物以类似方式,从适当苯酚制备:

化合物120TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.83(br.s.,1H),8.17(t,J=6.0Hz,1H),7.86(d,J=1.1Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,2H),6.96(d,J=8.0Hz,2H),5.99(s,1H),4.17-3.98(m,4H),3.51(d,J=23.0Hz,1H),3.44-3.31(m,2H,与水重叠),3.15-2.94(m,2H),2.90-2.79(m,1H),2.63(d,J=15.6Hz,1H),2.36-2.28(m,2H),2.26(s,3H),2.25-2.09(m,1H),2.03-1.92(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.58(d,J=12.8Hz,1H),1.08(br.s.,1H),0.74-0.65(m,1H),0.64-0.56(m,1H),0.53-0.37(m,2H)。LC/MS,m/z=456[M+H]+(计算值:455)。

化合物121TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.81(br.s.,1H),8.57(t,J=5.9Hz,1H),7.96(d,J=1.3Hz,1H),7.64(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.12-7.01(m,4H),6.62(s,1H),4.27-4.10(m,3H),3.53-3.19(m,3H,与水重叠),2.94(d,J=13.3Hz,1H),2.78(dd,J=12.8,8.4Hz,2H),2.58(d,J=10.3Hz,1H),2.37-2.23(m,2H),2.21(s,3H),2.13(d,J=13.2Hz,1H),1.95(dd,J=13.0,8.6Hz,1H),1.87-1.67(m,2H),1.52(d,J=12.2Hz,1H),1.06-0.95(m,1H),0.67-0.58(m,1H),0.58-0.48(m,1H),0.43-0.28(m,2H)。LC/MS,m/z=456[M+H]+(计算值:455)。

化合物117TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.80(br.s.,1H),8.11(t,J=5.9Hz,1H),7.93(s,2H),7.71(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=7.8Hz,2H),6.93(d,J=8.0Hz,2H),5.91(s,1H),4.17-3.97(m,3H),3.38-3.17(m,3H,与水重叠),3.15-3.05(m,1H),3.00(d,J=12.8Hz,1H),2.87-2.79(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.41-2.29(m,2H),2.26(s,3H),2.23-2.11(m,1H),1.94(d,J=8.7Hz,2H),1.52(d,J=11.7Hz,1H),1.14-1.04(m,1H),0.75-0.65(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.54-0.38(m,2H)。LC/MS,m/z=474[M+H]+(计算值:473)。

化合物116TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:8.85(br.s.,1H),8.69(t,J=5.9Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.74(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),7.17-7.09(m,4H),6.72(s,1H),4.33-4.15(m,3H),3.53-3.44(m,3H),3.01(d,J=11.2Hz,1H),2.92-2.80(m,2H),2.73-2.63(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.28(s,3H),2.26-2.16(m,1H),2.04(dd,J=12.9,8.5Hz,1H),1.89-1.82(m,2H),1.55(d,J=11.3Hz,1H),1.12-1.04(m,1H),0.75-0.66(m,1H),0.65-0.56(m,1H),0.51-0.37(m,2H)。LC/MS,m/z=474[M+H]+(计算值:473)。

实施例21

以下化合物通过类似于上述那些方法的方法制备:

化合物79:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.10(s.,1H),8.36-8.33(d,1H),7.86-7.83(m,1H),7.52-7.39(m,3H),6.90(d,1H),6.71(d,1H),6.56(dd,1H),4.58(s,1H),3.96-3.87(m,1H),3.31(s,1H),3.22-3.16(m,1H),2.99(dd,1H),2.77(d,1H),2.57-2.47(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.15-1.99(m,3H),1.88-1.82(m,1H),1.53-1.49(d,1H),1.30(m,1H),0.88-0.82(m,1H),0.48-0.43(m,2H),0.15-0.07(m,2H)。LC/MS,m/z=419.2[M+H]+(计算值:418.2)。

化合物80:δ:9.46(s,1H),8.85(d,1H),7.43(d,2H),7.02-7.00(d,1H),6.75(d,1H),6.70-6.67(dd,1H),6.56(dd,1H),6.16(s,1H),4.09(d,1H),4.03-4.00(m,2H),3.92(s,1H),3.57(br,s,2H),3.36-3.27(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.85-2.79(m,1H),2.53(d,1H),2.43-2.36(m,1H),2.33-2.28(m,2H),2.26-2.17(m,1H),1.84-1.79(dd,1H),1.51-1.47(d,1H),1.17-1.04(m,1H),0.70-0.55(m,2H),0.51-0.40(m,2H)。LC/MS,m/z=405.3[M+H]+(计算值:404.3)。

化合物81:δ:9.98(s,1H),9.51-9.36(d,1H),8.87-8.72(d,1H),7.45-7.16(m,6H),7.08-6.97(2H),6.86(s,1H),6.66(m,1H),6.17(s,1H),5.67(br,s,1H),4.10-3.71(m,6H),3.38-3.01(m,3H),2.83(m,2H),2.39-2.25(m,3H),2.16-2.07(m,1H),1.86(m,1H),1.67-1.48(m,2H),1.08(m,1H),0.66-0.58(d,2H),0.48-0.41(d,2H)。LC/MS,m/z=495.3[M+H]+(计算值:494.3)。

化合物82:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.27(s,1H),8.78(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.57-7.55(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.01(d,1H),6.78-6.75(d,1H),6.68-6.65(dd,1H),4.55(m,1H),4.07(m,1H),3.82(br,1H),3.36-3.30(m,2H),3.16-3.10(m,1H),2.99(dd,1H),2.83-2.79(m,1H),2.51-2.50(m,2H),2.47-2.23(m,3H),1.93-1.88(m,1H),1.47-1.44(m,1H),1.09(m,1H),0.72-0.55(m,2H),0.52-0.40(m,2H)。LC/MS,m/z=419.2[M+H]+(计算值:418.2)。

化合物83:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.39(s,1H),8.78(s,1H),8.34(s,1H),7.31-7.29(d,2H),7.19(m,2H),7.03-7.01(d,1H),6.88-6.85(m,1H),6.78(d,1H),6.68-6.66(dd,1H),5.93(s,1H),5.66-5.64(d,1H),4.56-4.48(m,1H),4.02(m,1H),3.36-3.27(m,2H),3.19-3.13(m,1H),3.00-2.97(d,1H),2.85-2.79(1H),2.46-2.40(m,1H),2.33-2.26(m,2H),2.15-2.12(d,1H),1.46-1.38(m,2H),1.07(m,1H),0.71-0.56(m,2H),0.50-0.39(m,2H)。LC/MS,m/z=434.2[M+H]+(计算值:433.2)。

化合物86:LC/MS,m/z=488.3[M+H]+(计算值:487.3)。

化合物88:LC/MS,m/z=480.3[M+H]+(计算值:479.3)。

化合物95:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.09(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.67-7.53(m,3H),7.44(d,J=5.3Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=2.2Hz,1H),6.53(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.31(d,J=2.0Hz,1H),3.70-3.58(m,1H),3.10(d,J=4.8Hz,1H),2.96(d,J=18.0Hz,1H),2.55(dd,J=18.5,5.5Hz,1H),2.39-2.16(m,3H),2.12-2.00(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.51-1.40(m,1H),1.17(d,J=12.3Hz,1H),0.85-0.71(m,1H),0.48-0.35(m,2H),0.13-0.00(m,2H)。LC/MS,m/z=455.1[M+H]+(计算值:454.2)。

化合物96TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.36(br.s.,1H),8.75(br.s.,1H),7.28-7.19(m,J=8.5,7.4Hz,2H),7.04-6.91(m,3H),6.87-6.77(m,2H),6.67(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.10(d,J=4.7Hz,1H),3.75-3.54(m,4H与水重叠),3.36-3.26(m,3H),3.21-3.06(m,6H),2.99(d,J=10.0Hz,1H),2.89-2.79(m,1H),2.60(dd,J=12.6,8.3Hz,1H),2.41-2.23(m,2H),2.09(dd,J=12.8,8.6Hz,1H),1.98-1.92(m,2H),1.49(d,J=10.8Hz,1H),1.07(br.s.,1H),0.73-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.44-0.35(m,1H)。LC/MS,m/z=488[M+H]+(计算值:487)。

化合物97TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.30(s,1H),8.99(br.s.,1H),8.64(t,J=5.9Hz,1H),7.13-7.02(m,4H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),6.70(d,J=2.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.49(s,1H),4.18(t,J=5.2Hz,2H),3.74(d,J=4.9Hz,1H),3.23(d,J=19.5Hz,1H),3.05(dd,J=19.8,5.7Hz,1H),2.92(d,J=8.7Hz,1H),2.73(d,J=5.0Hz,3H),2.68-2.58(m,1H),2.54(dd,J=12.5,8.4Hz,1H),2.28-2.16(m,5H),1.89(dd,J=12.5,8.2Hz,1H),1.82-1.70(m,2H),1.41(d,J=10.1Hz,1H)。LC/MS,m/z=407[M+H]+(计算值:406)。

化合物98TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.25(s,1H),9.18(s,1H),9.00(s,1H),8.95(br.s,1H),7.93(t,J=5.8Hz,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),6.58(d,J=8.3Hz,1H),6.54(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.14(d,J=2.3Hz,1H),6.07(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),6.10-6.04(m,1H),5.66(s,1H),3.88(dd,J=5.6,2.1Hz,2H),3.65(d,J=3.9Hz,1H),3.19(d,J=19.2Hz,1H),3.03(br.s.,2H),2.92(d,J=9.6Hz,1H),2.71(d,J=5.0Hz,3H),2.48-2.45(m,1H),2.29-2.07(m,3H),1.84(dd,J=8.7,4.6Hz,2H),1.36(d,J=10.1Hz,1H)。LC/MS,m/z=425[M+H]+(计算值:424)。

化合物99TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.26(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.22(t,J=5.9Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.39(d,J=1.9Hz,1H),7.03-6.91(m,2H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.61(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.77(s,1H),4.13(d,J=5.9Hz,2H),3.74(d,J=3.7Hz,1H),3.27(d,J=19.0Hz,1H),3.16-2.95(m,3H),2.78(d,J=5.0Hz,3H),2.56(dd,J=13.1,2.8Hz,1H),2.34-2.14(m,3H),2.02-1.85(m,2H),1.44(d,J=10.0Hz,1H)。LC/MS,m/z=461[M+H]+(计算值:460)。

化合物100TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.25(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),7.68(t,J=5.6Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.22-7.16(m,1H),7.09(d,J=7.0Hz,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.75(br.s.,2H),3.73(d,J=3.7Hz,1H),3.26(dd,J=17.6,1.0Hz,1H),3.23-3.06(m,3H),3.06-2.91(m,2H),2.78(d,J=5.0Hz,3H),2.61-2.55(m,2H),2.34-2.20(m,2H),2.15(t,J=12.7Hz,1H),1.93-1.80(m,2H),1.42(d,J=9.4Hz,1H)。LC/MS,m/z=407[M+H]+(计算值:406)。

化合物101TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.31(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),8.67(t,J=5.9Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=1.9Hz,1H),7.17(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.25(s,1H),4.23(d,J=6.3Hz,2H),3.72(d,J=4.9Hz,1H),3.22(d,J=19.5Hz,1H),3.13-3.01(m,1H),2.92(d,J=8.5Hz,1H),2.73(d,J=4.9Hz,3H),2.69-2.49(m,2H),2.34-2.13(m,2H),1.92(dd,J=12.3,8.3Hz,1H),1.79(d,J=6.7Hz,2H),1.41(d,J=9.7Hz,1H)。LC/MS,m/z=461[M+H]+(计算值:460)。

化合物102TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.35(s,1H),9.04(br.s.,1H),8.25(t,J=5.7Hz,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.66(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),3.81(d,J=3.5Hz,1H),3.31-3.25(m,1H,与水重叠),3.11(dd,J=19.3,5.4Hz,1H),3.02-2.84(m,4H),2.80(d,J=4.9Hz,3H),2.59(dd,J=12.4,8.4Hz,1H),2.38-2.26(m,2H),1.95-1.63(m,4H),1.47(d,J=9.1Hz,1H),0.84(d,J=6.7Hz,6H)。LC/MS,m/z=359[M+H]+(计算值:358)。

化合物103TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.30(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.19(t,J=5.8Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.35(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=2.3Hz,1H),6.63(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.79(s,1H),4.15(d,J=5.8Hz,2H),3.75(d,J=4.2Hz,1H),3.28(d,J=19.4Hz,1H),3.19-2.96(m,3H),2.79(d,J=5.0Hz,3H),2.60(dd,J=12.9,2.6Hz,1H),2.36-2.15(m,3H),2.04-1.89(m,2H),1.45(d,J=9.8Hz,1H)。LC/MS,m/z=461[M+H]+(计算值:460)。

化合物104TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.20(br.s.,1H),8.97(br.s.,1H),8.02(t,J=5.9Hz,1H),7.01(d,J=7.8Hz,2H),6.93-6.84(m,3H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.55(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.68(br.s.,1H),4.03(d,J=5.9Hz,2H),3.67(d,J=3.9Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),3.08-2.89(m,3H),2.71(d,J=5.0Hz,3H),2.48(dd,J=13.1,2.9Hz,1H),2.26-2.10(m,7H),1.86(d,J=9.1Hz,2H),1.37(d,J=9.7Hz,1H)。LC/MS,m/z=407[M+H]+(计算值:406)。

化合物105TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.26(s,1H),9.04(br.s.,1H),8.13(t,J=5.9Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),7.23-7.16(m,1H),7.05(d,J=7.2Hz,2H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.70(d,J=2.3Hz,1H),6.62(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.75(s,1H),4.15(d,J=5.8Hz,2H),3.74(d,J=4.2Hz,1H),3.27(d,J=19.4Hz,1H),3.15-3.05(m,2H),2.99(d,J=8.5Hz,1H),2.78(d,J=5.0Hz,3H),2.57(dd,J=12.9,2.9Hz,1H),2.35-2.18(m,3H),1.94(d,J=8.9Hz,2H),1.44(d,J=9.6Hz,1H)。LC/MS,m/z=393[M+H]+(计算值:392)。

化合物106TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),9.07(br.s.,1H),8.75(t,J=5.8Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.30-7.21(m,3H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),6.66(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.53(s,1H),4.31(t,J=5.4Hz,2H),3.81(d,J=5.1Hz,1H),3.30(d,J=19.9Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),2.99(d,J=8.4Hz,1H),2.80(d,J=4.1Hz,3H),2.76-2.66(m,1H),2.62(dd,J=12.4,8.5Hz,1H),2.38-2.24(m,2H),1.98(dd,J=12.6,8.2Hz,1H),1.91-1.79(m,2H),1.48(d,J=10.2Hz,1H)。LC/MS,m/z=393[M+H]+(计算值:392)。

化合物107TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.30(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),8.63(t,J=5.7Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.37(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.22(s,1H),4.36-4.19(m,2H),3.72(d,J=5.0Hz,1H),3.22(d,J=19.5Hz,1H),3.17-2.99(m,1H),2.98-2.82(m,1H),2.72(d,J=5.0Hz,3H),2.69-2.60(m,1H),2.54(dd,J=12.4,8.2Hz,1H),2.34-2.13(m,3H),1.93(dd,J=12.5,8.6Hz,1H),1.80(d,J=6.8Hz,2H),1.41(d,J=9.5Hz,1H)。LC/MS,m/z=461[M+H]+(计算值:460)。

化合物108TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(s,1H),8.97(br.s.,1H),8.28(t,J=5.6Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.17-7.11(m,3H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.55(s,1H),3.73(d,J=4.8Hz,1H),3.33-3.15(m,3H,overlapped by被水重叠),3.09-3.00(m,1H),2.92(d,J=7.9Hz,1H),2.72(d,J=5.0Hz,3H),2.65(t,J=7.3Hz,2H),2.58-2.45(m,2H),2.29-2.16(m,2H),1.85-1.62(m,3H),1.40(d,J=9.5Hz,1H)。LC/MS,m/z=407[M+H]+(计算值:406)。

化合物109TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.39(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.55(d,J=7.3Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.82(d,J=2.3Hz,1H),6.70(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.36(s,1H),3.97-3.85(m,1H),3.78(d,J=4.7Hz,1H),3.34-3.26(m,1H),3.24-3.13(m,1H),3.01(d,J=8.1Hz,1H),2.81(d,J=5.0Hz,3H),2.59(dd,J=12.4,7.6Hz,1H),2.42-2.30(m,2H),2.28-2.15(m,2H),1.72(dd,J=14.9,3.1Hz,1H),1.49(d,J=9.7Hz,1H)。LC/MS,m/z=379[M+H]+(计算值:378)。

化合物110TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.26(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),7.72(d,J=5.9Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.75(d,J=2.3H.z,1H),6.66(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.85(s,1H),4.58-4.48(m,1H),3.74(d,J=3.9Hz,1H),3.32(d,J=19.2Hz,1H),3.13-2.97(m,2H),2.79(d,J=5.0Hz,3H),2.46-2.20(m,5H),1.87(dd,J=13.5,7.7Hz,1H),1.45(d,J=9.1Hz,1H)。LC/MS,m/z=379[M+H]+(计算值:378)。

化合物111TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.23(s,1H),9.04(br.s.,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.68(d,J=2.3Hz,1H),6.58(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.75(s,1H),3.73(d,J=4.7Hz,1H),3.64-3.30(m,9H,与水重叠),3.26(d,J=19.7Hz,1H),3.14-3.07(m,1H),2.99(d,J=6.5Hz,1H),2.78(d,J=5.0Hz,3H),2.44(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),2.26(d,J=10.9Hz,3H),2.02(dd,J=12.9,9.5Hz,1H),1.91-1.83(m,1H),1.44(d,J=10.1Hz,1H)。LC/MS,m/z=373[M+H]+(计算值:372)。

化合物112双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.73(br.s.,1H),9.26(s,1H),9.03(br.s.,1H),7.97(br.s.,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.79(s,1H),3.96(d,J=12.6Hz,2H),3.74(d,J=3.9Hz,1H),3.65-3.55(m,2H),3.33-3.17(m,3H,与水重叠),3.12-2.92(m,8H),2.79(d,J=5.0Hz,3H),2.57-2.54(m,1H),2.30-2.16(m,3H),1.91(d,J=8.6Hz,2H),1.44(d,J=9.1Hz,1H)。LC/MS,m/z=416[M+H]+(计算值:415)。

化合物113双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.23(s,1H),9.17(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.63(d,J=2.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.80(s,1H),3.74(br.s.,1H),3.60-3.22(m,4H,与水重叠),3.21-3.03(m,3H),3.00(s,3H),2.86(d,J=4.2Hz,1H),2.79(d,J=5.0Hz,3H),2.74(t,J=4.6Hz,6H),2.42(dd,J=12.8,3.1Hz,1H),2.36-2.30(m,1H),2.27(d,J=13.3Hz,2H),2.06(dd,J=12.7,9.1Hz,1H),1.86(dd,J=13.0,8.1Hz,1H),1.44(d,J=9.6Hz,1H)。LC/MS,m/z=388[M+H]+(计算值:387)。

化合物114TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.21(s,1H),9.01(br.s.,1H),7.60(t,J=5.6Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.64(d,J=2.3Hz,1H),6.58(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.71(s,1H),4.57(br.s.,1H),3.72(d,J=3.7Hz,1H),3.33-3.19(m,3H,与水重叠),3.13-2.89(m,5H),2.77(d,J=5.0Hz,3H),2.46(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),2.24(s,3H),1.88(d,J=8.7Hz,2H),1.42(d,J=9.7Hz,1H)。LC/MS,m/z=347[M+H]+(计算值:346)。

化合物115TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.38(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.33(t,J=5.6Hz,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.66(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),4.73(br.s.,1H),3.81(d,J=4.8Hz,1H),3.41(t,J=5.9Hz,2H),3.29(d,J=19.4Hz,1H),3.20-3.06(m,3H),2.99(d,J=8.3Hz,1H),2.80(d,J=4.9Hz,3H),2.74-2.64(m,1H),2.58(dd,J=12.6,8.6Hz,1H),2.40-2.22(m,2H),1.95-1.71(m,3H),1.47(d,J=10.0Hz,1H)。LC/MS,m/z=347[M+H]+(计算值:346)。

化合物124TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.17(s,1H),8.96(s,1H),8.65(br.s.,1H),8.55(s,1H),8.08(t,J=5.9Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=2.2Hz,1H),6.58-6.51(m,2H),6.48(t,J=7.7Hz,1H),6.29(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),5.75(s,1H),4.05-3.93(m,3H),3.27-3.16(m,2H,与水重叠),3.12-3.00(m,2H),2.91(d,J=10.6Hz,1H),2.78-2.70(m,1H),2.50-2.45(m,1H,与DMSO重叠),2.29-2.09(m,3H),1.93-1.80(m,2H),1.37(d,J=11.1Hz,1H),1.06-0.95(m,1H),0.64-0.57(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.46-0.37(m,1H),0.37-0.29(m,1H)。LC/MS,m/z=465[M+H]+(计算值:464)。

化合物125TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.17(br.s.,1H),8.65(br.s.,1H),8.02(t,J=5.6Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.54(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.76(s,1H),4.09(d,J=5.6Hz,2H),3.99(d,J=4.2Hz,1H),3.28-3.18(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.91(d,J=9.9Hz,1H),2.79-2.70(m,1H),2.49(dd,J=13.0,2.7Hz,1H),2.32-2.11(m,6H),1.89(d,J=9.4Hz,2H),1.38(d,J=10.9Hz,1H),1.07-0.96(m,1H),0.65-0.56(m,1H),0.55-0.48(m,1H),0.45-0.30(m,2H)。LC/MS,m/z=481[M+H]+(计算值:480)。

化合物126TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),8.65(br.s.,1H),8.10(t,J=5.9Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=1.2Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.84(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),6.54(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.75(s,1H),4.09-4.01(m,2H),3.99(d,J=4.9Hz,1H),3.27-3.17(m,2H,与水重叠),3.10-2.99(m,2H),2.91(d,J=10.2Hz,1H),2.78-2.70(m,1H),2.50-2.46(m,1H,与DMSO重叠),2.30-2.12(m,6H),1.93-1.81(m,2H),1.38(d,J=11.2Hz,1H),1.06-0.94(m,1H),0.66-0.56(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.45-0.38(m,1H),0.38-0.31(m,1H)。LC/MS,m/z=481[M+H]+(计算值:480)。

化合物127TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),9.18(s,1H),8.65(br.s.,1H),7.96(t,J=5.7Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.64-6.59(m,2H),6.54(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.75(s,1H),4.02(d,J=5.7Hz,2H),3.99(d,J=4.6Hz,1H),3.28-3.18(m,2H,与水重叠),3.10-3.01(m,2H),2.91(d,J=9.5Hz,1H),2.79-2.70(m,1H),2.49(dd,J=13.1,2.6Hz,2H),2.28-2.11(m,3H),1.88(d,J=8.8Hz,2H),1.38(d,J=11.2Hz,1H),1.07-0.96(m,1H),0.65-0.57(m,1H),0.57-0.47(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.38-0.30(m,1H)。LC/MS,m/z=483[M+H]+(计算值:482)。

化合物128TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.93(s,1H),9.16(s,1H),8.64(br.s.,1H),8.02(t,J=5.9Hz,1H),7.03(d,J=1.9Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.83-6.74(m,2H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),6.53(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.74(s,1H),4.01-3.92(m,3H),3.27-3.17(m,2H,与水重叠),3.10-2.97(m,2H),2.90(d,J=9.9Hz,1H),2.78-2.69(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.29-2.10(m,3H),1.92-1.79(m,2H),1.37(d,J=11.3Hz,1H),1.06-0.95(m,1H),0.64-0.57(m,1H),0.56-0.48(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.37-0.30(m,1H)。LC/MS,m/z=483[M+H]+(计算值:482)。

化合物129TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.23(br.s.,1H),8.70(br.s.,1H),7.67(t,J=5.6Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.66(d,J=2.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.80(s,1H),4.04(d,J=4.3Hz,1H),3.36-3.25(m,2H),3.16-3.07(m,3H),3.04-2.94(m,2H),2.85-2.77(m,1H),2.64-2.55(m,2H),2.50-2.45(m,1H,与DMSO重叠),2.34-2.12(m,3H),1.93-1.83(m,2H),1.43(d,J=10.2Hz,1H),1.14-1.04(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.52-0.45(m,1H),0.44-0.36(m,1H)。LC/MS,m/z=481[M+H]+(计算值:480)。

化合物130TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.23(br.s.,1H),8.71(br.s.,1H),7.71(t,J=5.7Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.80(s,1H),4.04(d,J=4.1Hz,1H),3.35-3.25(m,2H),3.22-3.07(m,3H),3.06-2.93(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.49-2.46(m,1H,与DMSO重叠),2.34-2.11(m,3H),1.93-1.81(m,2H),1.43(d,J=10.3Hz,1H),1.12-1.03(m,1H),0.72-0.63(m,1H),0.62-0.54(m,1H),0.52-0.45(m,1H),0.44-0.37(m,1H)。LC/MS,m/z=515[M+H]+(计算值:514)。

化合物131TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.23(br.s.,1H),8.71(br.s.,1H),7.68(t,J=5.6Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),7.40(d,J=1.9Hz,1H),7.07(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.80(s,1H),4.04(d,J=4.2Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),3.20-3.09(m,3H),3.09-2.93(m,3H),2.85-2.76(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.50-2.44(m,1H,与DMSO重叠),2.34-2.10(m,4H),1.92-1.81(m,2H),1.43(d,J=10.4Hz,1H),1.13-1.04(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.52-0.46(m,1H),0.45-0.37(m,1H)。LC/MS,m/z=515[M+H]+(计算值:514)。

化合物132双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.52(br.s.,1H),9.17(s,1H),8.69(br.s.,1H),6.87(d,J=7.8Hz,1H),6.63(d,J=37.2Hz,1H),6.52(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.83(br.s.,1H),4.34-4.20(m,1H),4.08-3.94(m,2H),3.26-3.18(m,3H),3.10-3.02(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.82-2.70(m,3H),2.54-2.46(m,1H),2.37-2.11(m,4H),2.07-1.96(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.38(d,J=11.7Hz,1H),1.24-1.15(m,6H),1.07-0.96(m,1H),0.65-0.58(m,1H),0.57-0.48(m,1H),0.46-0.39(m,1H),0.38-0.30(m,1H)。LC/MS,m/z=454[M+H]+(计算值:453)。

化合物133双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.38(s,1H),9.15(br.s.,1H),8.73(br.s.,1H),8.36(t,J=5.6Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),6.67(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.24(s,1H),4.09(d,J=4.9Hz,1H),3.36-3.27(m,2H,与水重叠),3.20-3.06(m,4H),3.01-2.79(m,4H),2.63-2.53(m,3H),2.39-2.23(m,2H),2.06-1.98(m,1H),1.97-1.77(m,4H),1.75-1.55(m,3H),1.49(d,J=10.3Hz,1H),1.44-1.32(m,1H),1.11-1.01(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.64-0.54(m,1H),0.50-0.35(m,2H)。LC/MS,m/z=454[M+H]+(计算值:453)。

化合物134双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:10.03(br.s.,1H),9.29(br.s.,1H),8.73(br.s.,1H),8.05-7.96(m,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.65(d,J=2.2Hz,1H),6.60(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.90(br.s.,1H),4.07(d,J=4.7Hz,1H),3.82-3.71(m,3H),3.49-3.36(m,3H),3.35-3.24(m,4H),3.15-2.90(m,5H),2.87-2.79(m,1H),2.66-2.54(m,2H),2.35-2.17(m,3H),1.99-1.87(m,2H),1.44(d,J=10.3Hz,1H),1.12(d,J=6.1Hz,6H),1.10-1.03(m,1H),0.73-0.64(m,1H),0.63-0.54(m,1H),0.53-0.45(m,1H),0.44-0.36(m,1H)。LC/MS,m/z=484[M+H]+(计算值:483)。

化合物135双TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.96(br.s.,1H),9.38(s,1H),8.74(br.s.,1H),8.40-8.32(m,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),6.67(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.24(br.s.,1H),4.09(d,J=5.3Hz,1H),3.86-3.75(m,2H),3.37-3.26(m,5H),3.22-3.07(m,3H),2.99(d,J=8.9Hz,1H),2.88-2.79(m,1H),2.58(br.s.,4H),2.40-2.23(m,2H),2.05-1.80(m,3H),1.49(d,J=9.9Hz,1H),1.13(d,J=5.6Hz,6H),1.10-1.01(m,1H),0.72-0.65(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.53-0.44(m,1H),0.44-0.37(m,1H)。LC/MS,m/z=484[M+H]+(计算值:483)。

化合物136TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.21(s,1H),8.65(br.s.,1H),8.12(t,J=5.9Hz,1H),7.29(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),7.14(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.93-6.86(m,2H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.55(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),5.77(s,1H),4.07(d,J=5.8Hz,2H),3.99(d,J=4.1Hz,1H),3.28-3.18(m,2H,与水重叠),3.11-3.01(m,2H),2.91(d,J=9.5Hz,1H),2.79-2.70(m,1H),2.50(dd,J=13.0,2.5Hz,1H),2.29-2.12(m,3H),1.88(d,J=8.8Hz,2H),1.38(d,J=10.7Hz,1H),1.06-0.95(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.38-0.30(m,1H)LC/MS,m/z=485[M+H]+(计算值:484)。

化合物137TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(br.s.,1H),8.72-8.62(m,2H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=1.3Hz,1H),7.05(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.20(d,J=5.9Hz,2H),4.04(d,J=5.0Hz,1H),3.30-3.19(m,2H),3.14-3.04(m,1H),2.92(d,J=9.8Hz,1H),2.81-2.71(m,1H),2.68-2.51(m,2H),2.34-2.17(m,5H),1.93(dd,J=12.4,8.2Hz,1H),1.80(d,J=6.5Hz,2H),1.42(d,J=10.9Hz,1H),1.05-0.94(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.57-0.48(m,1H),0.44-0.28(m,2H)。LC/MS,m/z=481[M+H]+(计算值:480).

化合物138TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.28(s,1H),8.68(br.s.,1H),8.55(t,J=5.5Hz,1H),7.30(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.44(s,1H),4.32-4.21(m,2H),4.04(d,J=5.4Hz,1H),3.29-3.20(m,2H,与水重叠),3.14-3.03(m,1H),2.92(d,J=10.0Hz,1H),2.82-2.71(m,1H),2.68-2.51(m,2H,与DMSO重叠),2.34-2.19(m,5H),1.93(dd,J=12.5,8.2Hz,1H),1.80(d,J=6.6Hz,2H),1.42(d,J=11.3Hz,1H),1.06-0.94(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.56-0.48(m,1H),0.44-0.29(m,2H)。LC/MS,m/z=481[M+H]+(计算值:480)。

化合物139TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.15(s,1H),9.05(s,1H),8.69-8.61(m,1H),8.02(t,J=5.9Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.60(d,J=2.1Hz,1H),6.56-6.47(m,1H),6.00-5.94(m,2H),5.73(s,1H),3.98(d,J=3.5Hz,1H),3.95-3.82(m,2H),3.24-3.17(m,2H,与水重叠),3.09-3.00(m,2H),2.91(d,J=9.8Hz,1H),2.81-2.71(m,1H),2.51-2.45(m,2H),2.30-2.09(m,3H),1.94-1.78(m,2H),1.37(d,J=11.4Hz,1H),1.05-0.96(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.45-0.38(m,1H),0.38-0.28(m,1H)。LC/MS,m/z=465[M+H]+(计算值:464)。

化合物140TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.17(s,1H),8.70(s,1H),8.64(br.s.,2H),7.95(t,J=5.9Hz,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),6.56(d,J=8.0Hz,1H),6.53(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.48(d,J=1.9Hz,1H),6.28(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),5.73(s,1H),3.98(d,J=4.3Hz,1H),3.94-3.83(m,2H),3.27-3.17(m,2H,与水重叠),3.10-2.97(m,2H),2.90(d,J=9.9Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.50-2.45(m,1H,与DMSO重叠),2.28-2.09(m,3H),1.85(d,J=8.9Hz,2H),1.37(d,J=11.2Hz,1H),1.06-0.95(m,1H),0.65-0.57(m,1H),0.55-0.46(m,1H),0.45-0.37(m,1H),0.36-0.30(m,1H)。LC/MS,m/z=465[M+H]+(计算值:464)。

化合物141TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.28(s,1H),9.18(s,1H),8.69(br.s.,1H),8.55(t,J=5.6Hz,1H),8.50(s,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=2.3Hz,1H),6.67-6.56(m,3H),6.55-6.45(m,2H),4.22-4.09(m,2H),4.04(d,J=3.9Hz,1H),3.27-3.19(m,2H,与水重叠),3.13-3.04(m,1H),2.92(d,J=10.7Hz,1H),2.81-2.72(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.34-2.15(m,2H),1.91(dd,J=12.8,8.3Hz,1H),1.82-1.72(m,2H),1.42(d,J=10.9Hz,1H),1.05-0.94(m,1H),0.66-0.58(m,1H),0.57-0.48(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.35-0.28(m,1H)。LC/MS,m/z=465[M+H]+(计算值:464)。

化合物142TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.22(s,1H),9.16(s,1H),8.64(br.s.,1H),8.05(t,J=5.9Hz,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),6.56-6.51(m,2H),6.49(s,1H),6.42(d,J=7.6Hz,1H),5.74(s,1H),4.05-3.93(m,3H),3.28-3.17(m,2H,与水重叠),3.10-2.99(m,2H),2.91(d,J=10.8Hz,1H),2.78-2.70(m,1H),2.50-2.46(m,1H,与DMSO重叠),2.29-2.10(m,3H),1.93-1.82(m,2H),1.38(d,J=11.0Hz,1H),1.01(br.s.,1H),0.66-0.56(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.38-0.28(m,1H)。LC/MS,m/z=449[M+H]+(计算值:448)。

化合物143TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(s,1H),8.73-8.62(m,2H),7.05(tt,J=9.4,2.3Hz,1H),6.94-6.85(m,3H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),6.60(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.29(s,1H),4.26(d,J=5.9Hz,2H),4.04(d,J=4.8Hz,1H),3.28-3.20(m,2H,与水重叠),3.15-3.06(m,1H),2.92(d,J=9.4Hz,1H),2.81-2.72(m,1H),2.67-2.51(m,2H),2.33-2.18(m,2H),1.96(dd,J=12.2,8.4Hz,1H),1.85-1.80(m,2H),1.42(d,J=11.0Hz,1H),1.04-0.95(m,1H),0.65-0.57(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.36-0.28(m,1H)。LC/MS,m/z=469[M+H]+(计算值:468)。

化合物144TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(s,1H),8.72-8.62(m,2H),7.33(dt,J=10.8,8.5Hz,1H),7.22(ddd,J=11.7,7.9,2.0Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.4Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.36(s,1H),4.22(d,J=5.8Hz,2H),4.03(d,J=4.7Hz,1H),3.29-3.19(m,2H,与水重叠),3.14-3.04(m,1H),2.92(d,J=9.8Hz,1H),2.81-2.72(m,1H),2.67-2.50(m,2H),2.33-2.16(m,2H),1.95(dd,J=12.2,8.3Hz,1H),1.85-1.79(m,2H),1.42(d,J=11.2Hz,1H),1.05-0.95(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.57-0.47(m,1H),0.43-0.29(m,2H)。LC/MS,m/z=469[M+H]+(计算值:468)。

化合物145TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.17(br.s.,1H),8.65(br.s.,1H),8.13(t,J=6.0Hz,1H),7.25(dt,J=10.8,8.5Hz,1H),7.07(ddd,J=11.6,8.0,2.0Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.81-6.76(m,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),6.54(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.77(s,1H),4.05(d,J=5.8Hz,2H),3.99(d,J=4.2Hz,1H),3.28-3.18(m,2H),3.10-3.00(m,2H),2.91(d,J=9.6Hz,1H),2.78-2.71(m,1H),2.50(dd,J=13.1,2.5Hz,1H),2.28-2.11(m,3H),1.92-1.84(m,2H),1.38(d,J=10.7Hz,1H),1.07-0.96(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.56-0.48(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.37-0.30(m,1H)。LC/MS,m/z=469[M+H]+(计算值:468)。

化合物146TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(s,1H),8.68(br.s.,1H),8.61(t,J=5.7Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.01(td,J=8.6,2.2Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.70(d,J=2.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.37(s,1H),4.29-4.18(m,2H),4.03(d,J=5.0Hz,1H),3.28-3.18(m,2H,与水重叠),3.13-3.04(m,1H),2.91(d,J=9.7Hz,1H),2.81-2.72(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.57-2.49(m,1H),2.33-2.16(m,2H),1.97-1.88(m,1H),1.79(d,J=6.6Hz,2H),1.41(d,J=10.7Hz,1H),1.05-0.94(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.44-0.28(m,2H)。LC/MS,m/z=469[M+H]+(计算值:468)。

化合物147TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.20(br.s.,1H),8.65(br.s.,1H),8.09(t,J=5.8Hz,1H),7.11(t,J=9.9Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.55(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.77(s,1H),4.07(d,J=5.7Hz,2H),3.99(d,J=4.3Hz,1H),3.28-3.18(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.91(d,J=9.6Hz,1H),2.78-2.70(m,1H),2.49(dd,J=13.0,2.6Hz,1H),2.29-2.11(m,3H),1.88(d,J=9.0Hz,2H),1.38(d,J=11.1Hz,1H),1.06-0.93(m,1H),0.66-0.56(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.38-0.31(m,1H)。LC/MS,m/z=469[M+H]+(计算值:468)。

化合物148TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.18(s,1H),8.66(br.s.,1H),8.10(t,J=5.8Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),7.29-7.13(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.64(d,J=2.3Hz,1H),6.55(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.78(s,1H),4.13(d,J=5.8Hz,2H),4.00(d,J=4.2Hz,1H),3.29-3.18(m,2H),3.15-3.02(m,2H),2.92(d,J=10.1Hz,1H),2.80-2.69(m,1H),2.54(dd,J=13.0,2.4Hz,1H),2.30-2.12(m,3H),1.91(d,J=9.6Hz,2H),1.39(d,J=11.2Hz,1H),1.07-0.96(m,1H),0.65-0.57(m,1H),0.57-0.47(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.38-0.28(m,1H)。LC/MS,m/z=514[M+H]+(计算值:514)。

化合物149TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),9.17(s,1H),8.65(br.s.,1H),8.00(t,J=5.9Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=6.3Hz,1H),6.69-6.61(m,3H),6.54(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),5.75(s,1H),4.07-3.94(m,3H),3.28-3.18(m,2H,与水重叠),3.14-3.02(m,2H),2.91(d,J=10.4Hz,1H),2.81-2.69(m,1H),2.50(dd,J=13.1,2.8Hz,1H,与DMSO重叠),2.29-2.12(m,3H),1.94-1.81(m,2H),1.38(d,J=11.0Hz,1H),1.08-0.91(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.38-0.30(m,1H)。LC/MS,m/z=449[M+H]+(计算值:448)。

化合物150TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.19(s,1H),8.72(br.s.,1H),8.25(t,J=5.9Hz,1H),7.46(t,J=1.9Hz,1H),7.18(d,J=1.8Hz,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.66(d,J=2.3Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.83(s,1H),4.22-4.04(m,3H),3.35-3.24(m,2H),3.19-3.08(m,2H),2.98(d,J=10.3Hz,1H),2.86-2.78(m,1H),2.58-2.53(m,1H),2.37-2.19(m,3H),2.03-1.86(m,2H),1.45(d,J=11.5Hz,1H),1.14-1.04(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.53-0.38(m,2H)。LC/MS,m/z=501[M+H]+(计算值:500)。

化合物151TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.19(s,1H),8.73(br.s.,1H),8.24(t,J=5.7Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.35(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.19(d,J=2.5Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.66(d,J=2.3Hz,1H),6.58(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.84(s,1H),4.26-4.12(m,2H),4.07(d,J=4.3Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),3.24-3.08(m,2H),2.98(d,J=10.7Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.55(dd,J=12.9,3.1Hz,2H),2.37-2.17(m,3H),2.05-1.87(m,2H),1.45(d,J=11.5Hz,1H),1.13-1.04(m,1H),0.72-0.64(m,1H),0.63-0.56(m,1H),0.53-0.46(m,1H),0.45-0.36(m,1H)。LC/MS,m/z=501[M+H]+(计算值:500)。

化合物152TFA盐:1H NMR(DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),8.65(br.s.,1H),8.14(t,J=6.0Hz,1H),7.31-7.18(m,2H),7.13(s,1H),6.93(d,J=7.4Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.54(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),5.76(s,1H),4.11-4.04(m,2H),3.99(d,J=4.6Hz,1H),3.29-3.15(m,2H,与水重叠),3.11-3.00(m,2H),2.91(d,J=10.1Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.49(dd,J=12.9,2.9Hz,1H),2.29-2.11(m,3H),1.96-1.81(m,2H),1.38(d,J=11.3Hz,1H),1.06-0.93(m,1H),0.64-0.57(m,1H),0.56-0.47(m,1H),0.45-0.38(m,1H),0.37-0.28(m,1H)。LC/MS,m/z=467[M+H]+(计算值:466)。

实施例22

下表提供关于所示例的本发明的化合物在ORL-1、μ-、δ-和κ-阿片类受体的结合功效和活性反应的结果。

在表3中,某些本发明的化合物对ORL-1、μ-、δ-和κ-阿片类受体的结合功效如上所述测定。

在表4中,某些本发明的化合物对μ-和κ-阿片类受体的活性反应如上针对功能测定所述,使用HEK-293或CHO细胞测定。

表3

某些本发明的化合物的结合亲和力

表4

某些本发明的化合物的活性反应

表3和4的体内测试结果展示代表性的本发明化合物对阿片类受体一般具有高结合亲和力,且这些化合物作为部分至完全激动剂活化这些受体。因此,本发明的化合物预期可用于治疗对一种或多种阿片类受体的活化起反应的疾患、尤其疼痛。

实施例23

以下表5提供了关于某些本发明化合物在μ-和κ-阿片类受体的活性反应的结果,如上所述,使用U-2OS细胞确定。

表5

某些本发明化合物的活性反应

表5的体外测试结果展示代表性的本发明化合物作为部分至完全激动剂活化这些受体。因此,本发明的化合物预期可用于治疗对一种或多种阿片类受体的活化起反应的疾患、尤其疼痛。

实施例24

以下表6提供了关于某些本发明化合物在μ-和κ-阿片类受体的活性反应的结果,如上所述,使用HEK-293细胞确定。

表6

某些本发明化合物的活性反应

表6的体外测试结果展示代表性的本发明化合物作为部分至完全激动剂活化这些受体。因此,本发明的化合物预期可用于治疗对一种或多种阿片类受体的活化起反应的疾患、尤其疼痛。

现在已经完全地描述本发明,本领域普通技术人员应了解可以在不影响本发明的范围或其任何实施方案下在条件、调配物和其它参数的宽泛和同等的范围内进行本发明。

通过考虑本说明书和实施本文公开的发明,本领域的技术人员将显而易见本发明的其它实施方案。本说明书和实施例意图仅仅被认为是示例性的,其中本发明真正的范围和精神由以下权利要求指示。

本文中引用的所有专利、专利申请和公布都以引用的方式完全并入本文中。

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