构象受限的完全合成的大环化合物的制作方法

技术领域

大环天然和合成的产品在研发新药物，特别是抗感染药(参见 Review:F.von Nussbaum,M.Brands,B.Hinzen,S.Weigand,D. Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2006,45,5072-5129；D.Obrecht,J.A. Robinson,F.Bernardini,C.Bisang,S.J.DeMarco,K.Moehle,F.O. Gombert,Curr.Med.Chem.2009,16,42-65)，作为抗癌药并且在其它治疗领域(C.E.Ballard,H.Yu,B.Wang,Curr.Med.Chem.2002,9, 471-498；F.Sarabia,S.Chammaa,A.S.Ruiz,L.M.Ortiz,F.J.Herrera, Curr.Med.Chem.2004,11,1309-1332)中起关键作用。它们常常显示显著的生物学活性，而许多大环或它们的衍生物已被成功地开发为药物(L. A.Wessjohann,E.Ruijter,D.Garcia-Rivera,W.Brandt,Mol.Divers. 2005,9,171-186；D.J.Newman,G.M.Gragg,K.M.Snader,J.Nat.Prod. 2003,66,1022-1037)。大环天然产品的化学多样性是庞大的，由此提供药物设计的巨大灵感来源。

背景技术：

大环天然和合成的产品一般展示半刚性骨架构象，将所附取代基置于良好限定的空间位置。某些环尺寸是优选的(L.A.Wessjohann,E. Ruijter,D.Garcia-Rivera,W.Brandt,Mol.Divers.2005,9,171-186)，例如在含氧大环比如聚乙酰中频繁发现16-元环(M.Q.Zhang,B. Wilkinson,Curr.Opin.Biotechnol.2007,18,478-488)。人们假设半刚性骨架可以具有刚性分子的某些有利结合特性(熵)，但是还保留着在结合事件中采取适宜构象(诱导适应)的充分柔性。

大环天然和合成的产品一般根据骨架例如环状肽的化学性质进行分类(Y.Hamady,T.Shioiri,Chem.Rev.2005,105,4441-4482；N.-H.Tan, J.Zhou,Chem.Rev.2006,106,840-895)；cyclic depsipeptides(F.Sarabia, S.Chammaa,A.S.Ruiz,L.M.Ortiz,F.J.Herrera,Curr.Med.Chem. 2004,11,1309-1332)；大环内酯(大环状内酯)和大环式内酯；大环内酰胺，大环胺，大环醚，大环脲和氨基甲酸乙酯，等。大环天然和合成的化合物的构象，物理化学，药理学和药效特性大致取决于环尺寸、骨架和所附基团的化学性质(L.A.Wessjohann,E.Ruijter,D.Garcia-Rivera,W. Brandt,Mol.Divers.2005,9,171-186)。通过修饰这些三种参数，自然界已产生实质上无限的分子多样性库。尽管它们具有无可争辩的有意义的生物学特性，天然产品显示药物研发上的某些局限，比如：

-高结构复杂性

-代谢不稳定性

-低口服生物利用度

-低膜渗透性；不顺从细胞内靶标

-低组织穿透

-短半衰期

-化学合成通常很复杂且冗长

-常常仅可通过发酵或重组方法获得

-高生产成本

-复杂的质量控制和开发工艺。

技术实现要素：

概括地说，本发明描述新的完全合成的类型I的大环的类天然产品分子，其能够例如通过将适宜保护的构造单元A、B和C以模块方式连接至线性前体并随后环化(方案1)而合成。

方案1：发明概要

构造单元A充当构象-诱导模板并且基于适当取代的(R¹)和保护的酚或硫酚芳族羧酸。

构造单元B是适当取代的(R²，R³)和保护的叔氨基醇，优选衍生自氨基酸比如取代的脯氨酸，取代的2-哌啶酸或取代的哌嗪-2-羧酸。构造单元B经由醚(X＝O)或硫醚(X＝S)键连接至构造单元A，并且经由仲或叔酰胺键连接至构造单元C。硫醚连接的硫原子能够容易地和选择性地氧化为相应亚砜(S＝O)或砜(S(＝O)2)，这形成本发明的一部分。重要地，在调节物B与间隔体C之间的酰胺键还可以是扩展连接体部分U的一部分。例如，在标准酰胺键的情况下，U相应于羰基(-C(＝O)-)。如果U定义为氨基甲酰基部分(-NR⁴-C(＝O)-)在B与C之间的官能连接相应于脲部分。类似地，作为U的羧基(-O-C(＝O)-)描述在B与C之间的氨基甲酸酯连接。此外，U能够代表草酰基团(-C(＝O)-C(＝O)-)或相应缩醛 (-C(-OR²⁰)2-C(＝O)-)。

重要地，在构造单元B的R²构成胺取代基的情况，经由环外胺官能向大环环的备择并入是可能的：

该备择结合模式也是本发明的一部分。

构造单元B通过经酰胺键的顺式/反式-异构化影响大环构象来充当构象调节物。

在类型I分子中，构造单元A和B经由桥C连接；结构组成部分 C通过仲或叔酰胺键连接至A。桥C能够包括一至三个适当地和独立地取代的(R⁴-R¹⁰；R^14-17)亚单位c1-c3，其衍生自适宜地取代和保护的前体，最通过衍生自，但不限于，适当取代的和保护的氨基酸衍生物或适宜取代的和保护的胺衍生物。

这些亚单位c1-c3又通过下述独立地相互连接：酰胺键 (-C(＝O)NR⁴-)，亚甲基-杂原子连接(-CHR³-Z-)，烯烃复分解引入的烯烃 [1,2]二基部分(-CHR¹²＝CHR¹³-)，氢化复分解产品获得的烷烃[1,2]二基间隔体(-CHR¹²-CHR¹³-)，草酰基团(-C(＝O)-C(＝O)-)或二硫化物桥(-S-S-)。

类型I化合物中的取代基R¹-R¹³的空间取向通过环尺寸和构造单元A、B和C中的立体化学连接性得以调节。大环骨架和取代基R¹-R¹³均能够有助于类型I化合物的生物学活性。

类型I化合物的骨架包括芳族醚/硫醚连接和一个或多个叔酰胺键；在某些情况下，脂族醚连接、亚乙基或亚乙基部分还可以是如前文所定义的骨架的一部分。大环分子中的醚连接已通过有利地影响物理化学和药理学特性，例如水溶解度、对蛋白水解性降解的代谢稳定性，细胞渗透性和口服吸收而显示有益性(K.X.Chen et al.,J.Med.Chem.2006,49, 995-1005)。此外，与具有仲酰胺键的母体分子相比，含有叔酰胺的大环显示增加的蛋白水解稳定性，细胞渗透性和口服生物利用度(E.Biron,J. Chatterjee,O.Ovadia,D.Langenegger,J.Brueggen,D.Hoyer,H.A. Schmid,R.Jelinek,C.Gilon,A.Hoffmann,H.Kessler,Angew.Chem. Int.Ed.2008,47,1-6；J.Chatterjee,O.Ovadia,G.Zahn,L.Marinelli,A. Hoffmann,C.Gilon,H.Kessler,J.Med.Chem.2007,50,5878-5881)。例如，用作器官移植的免疫抑制剂的环状十一肽环孢素A(INN：环孢素) 含有七个N-甲基化的氨基酸并且在适当配制的情况下具有良好的口服生物利用度(P.R.Beauchesne,N.S.C.Chung,K.M.Wasan,Drug Develop.Ind.Pharm.2007,33,211-220)。含有的脯氨酸和2-哌啶酸多肽和蛋白的肽基顺式/反式异构化是蛋白质折叠事件中的熟知过程。在体内，该过程能够由肽基脯氨酰基顺式/反式异构酶比如亲环蛋白、FK506- 结合蛋白和小小菌素介导(A.Bell,P.Monaghan,A.P.Page,Int.J. Parasitol.2006,36,261-276)。除它们在蛋白质折叠和免疫系统中的作用之外，肽基脯氨酰基顺式/反式异构酶已牵涉于细胞循环控制中(P.E. Shaw,EMBO Reports 2002,3,521-526)并因此构成有意义的药物靶标。分别结合至FK506-结合蛋白质和亲环蛋白的FK506和环孢素A都是大环天然产品，前者含有2-哌啶酸残余部分。

对于许多现有的和出现中的生物学靶标，难以找到作为药物开发起点的经典小分子命中(J.A.Robinson,S.DeMarco,F.Gombert,K. Moehle,D.Obrecht,Drug Disc.Today 2008,13,944-951)。这些细胞外和细胞内"困难靶标"中的许多牵涉蛋白质-蛋白质相互作用，比如受体酪氨酸激酶类，生长因子受体，转录的活化剂/转录因子，分子伴侣，等。对于它们中的几种，已描述大环天然和合成的化合物作为药物开发项目的良好起点(例如D.Obrecht,J.A.Robinson,F.Bernardini,C.Bisang,S.J. DeMarco,K.Moehle,F.O.Gombert,Curr.Med.Chem.2009,16, 42-65)。

本发明描述的新的和完全合成的类型I大环化合物将大环天然产品的独特特征与传统小分子的有益物理化学和药理学特性相组合，比如：

-类天然产品的结构复杂性

-良好的溶解度

-高代谢稳定性

-改善的口服生物利用度

-改善的膜渗透性

-顺从细胞外和细胞内靶标

-改善的组织穿透

-类小分子的药代动力学

-模块式化学合成

-适应平行化的合成工艺

-合理生产成本

-类小分子的质量控制和开发过程

更特别，本发明提供通式I大环化合物(方案 2)，其包括下文方案2 描述的通式A、B和C的构造单元。

方案2：类型I化合物和构造单元A、B和C

关于构造单元A、B和C，圆圈部分，也即A中的a、B中的b和 C中的c1-c3将代表它们最基础的骨架，如下文详述被适当地和独立地取代。a和b的基础骨架相应于表1和表2描述的环系。

表1：构造单元A的环系a1-a25

表2：构造单元B的环系b1-b11

取决于骨架b的取代模式，备择结合模式是可行的。对于骨架b3 和b4，经由环外氮原子的所述结合由下述两种结构代表，其形成本发明的一部分：

桥亚单位c1-c3的圆圈部分代表任选经取代的基团。c1-c3的定义在表3中举例说明，各自从连接体C的N-末端至C-末端阅读。在最简单的情况中，连接体C包括一个亚单位c1，也即c1-1至c1-6。对于由二或三个亚单位组成的实施方式，亚单位c1-c3和连接部分U、V和W 的全部可能组合都是本发明的一部分。

表3：连接体基团C的亚单位c1-c3的范围

直接连接至含有构造单元A、B和C的基础骨架的取代基，也即 R¹-R¹⁷，定义如下：

R¹：H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；烷基；烯基；炔基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)qOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)qSR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qOCONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qOCOOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴CONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2R²³； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qPO(OR²¹)2；-(CR¹⁸R¹⁹)qOPO(OR²¹)2； -(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²；-(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qOSO3R²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R²：H；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)qOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)qSR²⁰； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qOCONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qOCOOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴CONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qPO(OR²¹)2；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R³：H；CF3；烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基。

R⁴：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；或适宜的N-保护基团。

R⁵，R⁷和R⁹独立地定义为：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)sOR²⁰； -(CR¹⁸R¹⁹)sSR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sOCONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)sOCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴CONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴SO2R²³； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴SO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qPO(OR²¹)2；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R⁶，R⁸和R¹⁰独立地定义为：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；或杂芳基烷基。

R¹¹：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；适宜的保护基团；-(CR¹⁸R¹⁹)rOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)rSR²⁰； -(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴R²⁷；-(CR¹⁸R¹⁹)rOCONR⁴R²⁷；-(CR¹⁸R¹⁹)rOCOOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴COOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴CONR⁴R²⁷； -(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴SO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴SO2NR⁴R²⁷；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R²⁷；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²；-(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R²⁷；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)sR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R¹²和R¹³独立地定义为H；或烷基。

R¹⁴和R¹⁶独立地定义为：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)sOR²⁰； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴CONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴SO2R²³； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴SO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²。

R¹⁵和R¹⁷独立地定义为：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；或杂芳基烷基。

引入残基R¹-R¹⁷子定义的取代基是：

R¹⁸：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)sOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)sSR³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sOCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sOCOOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸SO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸SO2NR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2NR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qPO(OR²¹)2； -(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁴；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁵；或-(CR²⁹R³⁰)qR²⁶。

R¹⁹：H；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基。

R²⁰：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)rOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)rSR³¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rOCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COR³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸CONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸SO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸SO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁴；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁵；或-(CR²⁹R³⁰)qR²⁶。

R²¹：烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；或适宜的O-保护基团。

R²²：烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)sOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)sSR³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)sOCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COR³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸CONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸SO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸SO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)sCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)sCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sSO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)tCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)sSO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)tR²⁴；-(CR²⁹R³⁰)tR²⁵；或-(CR²⁹R³⁰)tR²⁶。

R²³：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR³²R³³)tR²⁴。

R²⁴：芳基，优选类型C6H2R³⁴R³⁵R³¹的任选经取代的苯基；或杂芳基，优选式H1-H34的基团之一(表4)。

表4：式H1-H34基团

R²⁵：示于下表5的式H35-H41的基团之一。

表5：式H35-H41残基

R²⁶：示于下表6的式H42-H50的基团之一。

表6：式H42-H50基团

R²⁷：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；适宜的保护基团；或-(CR²⁹R³⁰)qR²⁴。

R²⁸：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；适宜的N-保护基团；-(CR³²R³³)sOR²¹； -(CR³²R³³)sNR⁴³R⁴²；-(CR³²R³³)sNR⁴²CONR⁴³R⁴²；-(CR³²R³³)sNR⁴²COR²¹； -(CR³²R³³)sNR⁴²SO2NR²¹；-(CR³²R³³)qCOOR²¹；-(CR³²R³³)qCOR²³； -(CR³²R³³)qSO2R²¹。

R²⁹：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR³²R³³)sOR³¹；-(CR³²R³³)sSR³¹； -(CR³²R³³)sNR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)sOCONR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)sOCOOR²¹； -(CR³²R³³)sNR²⁸COOR²¹；-(CR³²R³³)sNR²⁸COR³¹； -(CR³²R³³)sNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)sNR²⁸SO2R²³； -(CR³²R³³)sNR²⁸SO2NR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)qCOOR²¹； -(CR³²R³³)qCONR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)qSO2NR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)qPO(OR²¹)2； -(CR³²R³³)qCOR³¹；-(CR³²R³³)qSO2R²³；-(CR³²R³³)qR³¹。

R³⁰：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基。

R³¹：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；或示于下表7的式H51-H55的基团之一。

表7：式H51-H55基团

R³²和R³³独立地定义为H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基。

R³⁴和R³⁵独立地定义为H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；烷基；烯基；炔基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)qOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qOCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸CONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸SO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸SO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；或-(CR²⁹R³⁰)qR³¹。

R³⁶：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；或-NR²⁸R³¹。

R³⁷：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；适宜的N-保护基团；-(CR²⁹R³⁰)rOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)rSR³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rOCONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸SO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸SO2NR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rSO2NR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；或-(CR²⁹R³⁰)qR³¹。

R³⁸：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)qOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；或-(CR²⁹R³⁰)qR³¹。

R³⁹：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR³²R³³)uOR²¹；-(CR³²R³³)uNR²⁸R⁴³； -(CR³²R³³)tCOOR²¹；或-(CR³²R³³)tCONR²⁸R⁴³。

R⁴⁰：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR³²R³³)uOR²¹；-(CR³²R³³)uNR²⁸R⁴³； -(CR³²R³³)tCOOR²¹；或-(CR³²R³³)tCONR²⁸R⁴³。

R⁴¹：H；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-OR²¹；-NR²⁸R⁴³；-NR²⁸COR²³；-NR²⁸COOR²¹；

-NR²⁸SO2R²³；-NR²⁸CONR²⁸R⁴³；-COOR²¹；-CONR²⁸R⁴³； -C(＝NR⁴³)NR²⁸N⁴³；

-NR²⁸C(＝NR⁴³)NR²⁸N⁴³；或示于下表8的式H56-H110的基团之一。

表8：式H56-H110基团

R⁴²：H；烷基；烯基；环烷基；环杂烷基；芳基；杂芳基； -(CR²³R³³)sOR²¹；-(CR²³R³³)sNR²⁸R⁴³；-(CR²³R³³)qCOOR²¹；或 -(CR²³R³³)qCONR²¹R⁴³。

R⁴³：H；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；或适宜的N-保护基团。

R⁴⁴，R⁴⁵和R⁴⁶独立地定义为H；F；CF3；OCF3；OCHF2；NO2； CN；烷基；烯基；炔基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-OR²³；-NR²⁸R⁴³；-NR²⁸COR²³；-NR²⁸SO2R²³； -NR²⁸CONR²⁸R⁴³；-COR²³；-SO2R²³；

R⁴⁷：H；CF3；烷基；烯基；炔基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-COOR²¹；或-CONR²⁸R⁴³。

R⁴⁸：H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；环杂烷基；芳基；杂芳基；-(CR²³R³³)tOR²¹；-(CR²³R³³)tNR²⁸R⁴³；-(CR²³R³³)tCOOR²¹； -(CR²³R³³)tCONR²¹R⁴³

R⁴⁹和R⁵⁰独立地定义为H；F；CF3；烷基；烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；-(CR³²R³³)qOR²¹； -(CR³²R³³)qNR²⁸R⁴³；-(CR³²R³³)qCOOR²¹；或-(CR³²R³³)qCONR²⁸R⁴³。

与所述取代基的下述对一起可以限定环状结构组成部分：

与(R⁴和R¹¹)；(R⁴和R²⁷)；(R⁵和R⁶)；(R⁵和R⁷)；(R⁵和R⁹)；(R⁵和R¹⁴)；(R⁵和R¹⁶)；(R⁷和R⁸)；(R⁷和R⁹)；(R⁷和R¹⁶)；(R⁹和R¹⁰)；(R¹⁴和R¹⁵)；(R¹⁶和R¹⁷)；(R¹⁸和R¹⁹)；(R²⁷和R²⁸)；(R²⁸和R³¹)；(R²⁸和R⁴³)； (R²⁹和R³⁰)；(R³²和R³³)；(R³⁴和R³⁵)；(R³⁷和R³⁸)；(R³⁹和R⁴⁰)；(R³⁹和R⁴¹)；(R³⁹和R⁴⁹)；(R⁴²和R⁴³)；(R⁴⁴和R⁴⁵)；或(R⁴⁴和R⁴⁶)一起能够形成任选经取代的环烷基或杂环烷基部分。

此外，结构组成部分-NR⁴R¹¹；-NR²⁷R²⁸；-NR²⁸R³¹或-NR²⁸R⁴³能够形成示于下表9的式H111-H118的基团之一。

表9：通过连接二取代氨基-NR⁴R¹¹；-NR²⁷R²⁸；-NR²⁸R³¹或-NR²⁸R⁴³残余部分限定的杂环基团。

前述结构中的可变杂原子和连接基团是

Z：O；S；S(＝O)；S(＝O)2；或NR²⁸。

Y：O；S；或NR³⁷。

X：O；S；S(＝O)；或S(＝O)2。

Q：O；S；或NR²⁸。

U、V和W：如表3中所定义。

T：CR⁴⁶或N。在T于相同环结构出现数次的情况下，各T独立于其它地进行定义。

而指数定义为：q＝0-4；r＝2-4；s＝1-4；t＝0-2；和u＝1-2。

盐特别是式I化合物的药学上可接受的盐。

所述盐形成例如酸加成盐，优选自具碱性氮原子的类型I化合物与有机或无机酸形成酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。适宜的无机酸是例如含卤酸比如盐酸，硫酸，或磷酸。适宜的有机酸是例如，羧酸，膦酸，磺酸或氨基磺酸，例如乙酸，丙酸，辛酸，癸酸，十二烷酸，羟基乙酸，乳酸，富马酸，丁二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸，壬二酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，氨基酸，比如谷氨酸或天冬氨酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，环己烷羧酸，金刚烷羧酸，苯甲酸，水杨酸， 4-对氨水杨酸，邻苯二甲酸，苯乙酸，扁桃酸，肉桂酸，甲烷-或乙烷- 磺酸，2-羟基乙磺酸，乙烷-1,2-二磺酸，苯磺酸，2-萘磺酸，1,5-萘-二磺酸，2-，3-或4-甲基苯磺酸，甲基硫酸，乙基硫酸，十二烷基硫酸，N- 环己基氨基磺酸，N-甲基-，N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，比如维生素C。

如本说明书中所用，术语"烷基"，单独或组合地(也即作为又一基团的一部分，比如"芳基烷基")表示饱和的、直链或支化的具有多至24 个，优选多至12个，碳原子的烃残基。根据本发明的优选实施方式，" 烷基"是"低级烷基"，其表示具有多至6个碳原子的烷基。

术语"烯基"，单独或组合地，表示直链或支化的烃残基，其具有多至24个，优选多至12个，碳原子并且含有至少一个或取决于链长多至四个烯式双键。所述烯基部分能够作为E或Z构型存在，其均是本发明的一部分。

术语"炔基"，单独或组合地，是指脂族烃链并且包括但不限于，具有2至10个碳原子(除非另有明确指定)且含有至少一个三键的直链和支化的链。

术语"环烷基"，单独或组合地，是指具有三至十个碳原子的饱和的脂环族部分。

术语"杂环烷基"，单独或组合地，描述具有三至七个环碳原子且一个或多个环杂原子选自氮、氧和硫的饱和的或部分不饱和的杂环部分。该术语包括，例如，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基等。

术语"芳基"，单独或组合地，表示含有一个或两个六元环的芳族碳环烃残基比如苯基或萘基，其可以被多至三个取代基比如Br、Cl、F、 CF3、NO2、低级烷基或低级烯基取代。

术语"杂芳基"，单独或组合地，表示含有一个或两个五元和/或六元环的芳族杂环残基，其中至少一个含有多至三个选自O、S和N的杂原子，由此杂芳基残基或其互变异构体形式可以通过任意适宜的原子连接。所述杂芳基环是任选经取代的，例如如上文对″芳基″所指。

术语"芳基烷基"，如本文所用，无论单独或作为又一基团的一部分使用，是指基团-R^a-R^b，其中R^a是被R^b即如前文所定义的芳基取代的如前文所定义的烷基。芳基烷基部分的实例包括，但不限于，苄基， 1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，2-苯基丙基等。类似地，术语" 低级芳基烷基"，是指上述部分-R^a-R^b，但其中R^a是"低级烷基"基团。

术语"杂芳基烷基"，无论单独或作为又一基团的一部分使用，是指基团-R^a-R^c，其中R^a是被R^c即如前文所定义的杂芳基取代的如前文所定义烷基。类似地，术语"低级杂芳基烷基"，是指上述部分-R^a-R^c但是其中R^a是"低级烷基"基团。

术语"烷氧基"和"芳氧基"，单独或组合地,是指基团-O-R^a，其中 R^a，是如前文所定义的烷基或芳基。

"氨基"表示伯(也即-NH2)、仲(也即-NRH)和叔(也即-NRR')胺。特别的仲和叔胺是烷基胺，二烷基胺，芳基胺，二芳基胺，芳基烷基胺和二芳基胺，其中烷基如本文所定义且任选经取代。

术语"任选经取代的"期望意指这样的基团：比如但不限于烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环烷基，烷氧基和芳氧基，其可以用独立选自下述的一个或多个取代基取代：例如，卤素(F，Cl，Br， I)，氰基(-CN)，硝基(-NO2)，-SR^a，-S(O)R^a，-S(O)2R^a，-R^a，-C(O)R^a,- C(O)OR^a，-C(O)NR^bR^c，-C(＝NR^a)N^RbR^c，-OR^a，-OC(O)R^a，-OC(O)OR^a， -OC(O)NR^bR^c，-OS(O)R^a，-OS(O)2R^a，-OS(O)NR^bR^c，-OS(O)2NR^bR^c， -NR^bR^c，-NR^aC(O)R^b，-NR^aC(O)OR^b，-NR^aC(O)NR^bR^c， -NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c，-NR^aS(O)R^b，-NR^aS(O)2R^b，其中R^a，R^b，R^c，和R^d各自独立是，例如，氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，或杂环烷基，如本文所描述；或R^b和R^c可以与它们连接至的N原子一起形成杂环烷基或杂芳基。这些基团又能够用任意经描述的部分取代：包括但不限于选自下述的一个或多个部分：卤素(氟，氯，溴，或碘)，羟基，氨基，烷基氨基(例如，一烷基氨基，二烷基氨基，或三烷基氨基)，芳基氨基(例如，一芳基氨基，二芳基氨基，或三芳基氨基)，羟基，羧基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，磺酸，硫酸酯，膦酸，磷酸酯，或膦酸酯。

所述基团，特别是但不限于羟基、氨基和羧基(视需要可以是未保护或保护的)是本领域技术人员熟知的。适宜的保护基团的实例如Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,4th Edition,2006中所详述。

如本文所用，在一个实施方式中能够取代的全部基团意指"任选经取代的"，除非另有指定。

如上文所述，术语"低级"表示残基和化合物具有多至6个碳原子。从而，例如，术语"低级烷基"表示饱和的，直链或支化的具有多至6个碳原子的烃残基，比如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，等。类似地，术语"低级环烷基"表示饱和的具有多至 6个碳原子的环状烃残基比如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。

本发明在其范围内包括所谓的本发明化合物的"前药"。通常，所述前药是化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转换为需要的化合物。选择和制备适宜前药衍生物的常规程序描述于例如Hans Bundgaard, Design of Prodrugs,Elsevier,1985；以及Valentino J.Stella et al., Prodrugs:Challenges and Rewards,Springer,1st ed.,2007。

某些前述的取代基能够在相同分子个体中出现数次，例如但不限于R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹，R²⁸，R²⁹，R³⁰，R³¹，R³²，R³³，R³⁹， R⁴⁰，R⁴¹，R⁴²，R⁴³，R⁴⁴，R⁴⁵，R⁴⁶，和R⁵⁰。各个所述多次出现的取代基独立于相同类型的其它残基且在各个基团定义范围内进行选择。

全部可能立体异构体，还明显包括类型I大环的旋转异构体和阻转异构体，是本发明的一部分。

本发明的一般范围通过所选构造单元A、B和C的基团和该部分中描述的附加取代基进行限定。

构造单元A1-A626(表10)构成基于环系a1-a25(表1)的可能构造单元的子集。作为结构特征，类型A基团携带一个亲核部分XH(其中X 是O或S)和一个羧酸C(O)OH官能。在下面的类型-X-a-CO-二价残基是类型I大环骨架的组成部分，通过将各自原料的XH和COOH基团与适宜反应物进行适当反应将它们结合于其中。

如前文所述，类型A构造单元充当模板并对类型I产物进行重要的构象限制。类型A构造单元的结构效果大致取决于连接媒介-X-和 -C(O)-的相对取向和这些基团之间的空间距离。分子建模揭示A1-A626 (表10)中距离(一般地2.5至)和-X-和-C(O)-的媒介排布显著地变化，从而强烈地影响类型I大环的构象。

本发明的一般范围通过所选构造单元A、B和C的基团和该部分中描述的附加取代基来限定。

构造单元A1-A626(表10)构成基于环系a1-a25(表1)的可能构造单元的子集。作为结构特征，类型A基团携带一个亲核部分XH(其中X 是O或S)和一个羧酸C(O)OH官能。在下面的类型-X-a-CO-二价残基是类型I大环骨架的组成部分，通过将XH和COOH与适宜反应物进行适当反应将它们结合于其中。

如上文所述，类型A构造单元充当模板并对类型I产物进行重要的构象限制。类型A构造单元的结构效果大致取决于连接媒介-X-和 -C(O)-的相对取向和这些基团之间的空间距离。分子建模揭示A1-A626 (表10)中距离(一般地2.5至)和-X-和-C(O)-的媒介排布显著地变化，从而强烈地影响类型I大环的构象。

表10：残基A1(a1)-A626(a25)

二价构造单元B1-B21(表11，下文)构成基于环系b1-b11(上表2) 的可能构造单元的子集。它们基于任选经取代的携带类型-CHR³-LG部分的环状仲胺，其中LG是适宜的离去基团(例如，但不限于，-OH，其在Mitsunobu反应期间原位形成适宜的LG，或卤素比如-Br或–I，其适应SN反应)，是离去基团能够用构造单元A的亲核基团替换，从而形成在类型A与B构造单元之间的醚(-O-)或硫醚(-S-)连接。在大多数类型I 产品中，构造单元B的仲胺氮形成与类型C构造单元的羧基的叔酰胺连接。在存在适宜的环外胺官能的情况下，其能够(不是环-氮)牵涉于形成至C的仲酰胺或优选叔酰胺键。所述备择结合模式用(但不限于)B10实现。

由于诱导肽基顺式-反式异构化或稳定化顺式酰胺键，类型B构造单元能够充当类型I产品中的构象调节物。

表11：残基B1-B21

二价部分C可以由一至三个亚单位c1-c3的团体组成，各衍生自适宜保护的和官能化的胺或氨基酸衍生物。结果是，C部分直接影响所得大环的环尺寸并且能够视为间隔体或连接体。该连接体团体C经由其 N-末端联接至构造单元A而经由其C-末端联接至构造单元B，从而形成类型I的大环环。根据其定义，连接体团体中的连接，也即V或W，能够通过下述实现：酰胺键(-NR⁴-C(＝O)-)，烯烃[1,2]二基 (-CHR¹²＝CHR¹³-)，烷烃[1,2]二基(-CHR¹²-CHR¹³-)，或亚甲基-杂原子部分(-CHR³-Z-)，草酰单元(-C(＝O)-C(＝O)-)或二硫化物桥(-S-S-)。关于I 的大环骨架，则连接体C贡献至少一个酰胺键。

适宜的连接体C能够由(但不限于)示于表12的部分代表。例如C1 代表连接体部分由沿其主链连接的一至三个α-氨基酸衍生物构成，而 C7-C10等于β-氨基酸的二肽部分。通过非酰胺基团实现的其中亚单位间至少一个连接的最简单实施方式是C2-C5。最终，C58-C101将描述其中酰胺键中牵涉适宜二胺或二酸的较长(>3C-原子)侧链连接的情况。

表12：连接体C的代表性的实施方式

根据前述解释，类型I产品含有至少两个酰胺键。如介绍部分中所述，含有叔酰胺的产品在溶液中一般显示各种比率的顺式和反式酰胺键构象；该优势与一般仅采用反式构象的仲酰胺正相反。含有叔酰胺的大环天然产品中存在顺式和/或反式构象已多有记载。在某些情况下，观察到顺式与反式酰胺键之间的快速平衡，所谓"肽基顺式/反式异构化"；而在另外的情况下，在室温下在溶液中检测到离散的顺式和反式叔酰胺键作为两种稳定构象异构体。

类型I大环的全部可能立体异构体，包括阻转异构体和不同的构象异构体或旋转异构体是本发明的一部分。

在构造单元A的一般范围内优选的残基是：

在构造单元A的一般范围内优选的残基是A1(a1)；A2(a1)；A3(a1)； A4(a1)；A5(a1)；A6(a1)；A7(a1)；A9(a1)；A10(a1)；A73(a2)；A170(a4)； A209(a7)；A240(a10)；A272(a10)；A532(a18)；A609(a24)；A612(a24) 和A614(a24)(表13)。

表13：类型A的优选构造单元

优选的类型B构造单元是B4(b3)；B5(b3)；B6(b3)；B7(b3)；B8(b3)； B9(b3)；B10(b3)；B12(b4)；B13(b4)；B14(b4)；B15(b4)；B16(b4)和 B17(b5)(表14)。

表14：类型B的优选构造单元

连接体C的优选实施方式示于表15。

表15：类型C的优选连接体

优选构造单元A、B和C的优选取代基定义为：

R¹：H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；低级烷基；低级烯基；低级炔基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)qOR²⁰； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴CONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2R²³； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qPO(OR²¹)2；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qOSO3R²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R²：H；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)qOR²⁰； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴CONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2R²³； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qPO(OR²¹)2；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R³：如上文定义。

R⁴：H；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；或适宜的N-保护基团。

R⁵，R⁷和R⁹独立地定义为：H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)sOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COR²²；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴CONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴SO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴SO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qPO(OR²¹)2； -(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²；-(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R⁶，R⁸和R¹⁰独立地定义为：H；CF3；或低级烷基。

R¹¹：H；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；适宜的保护基团； -(CR¹⁸R¹⁹)rOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴R²⁷；-(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴COOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴CONR⁴R²⁷；-(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴SO2R²³； -(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴SO2NR⁴R²⁷；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R²⁷； -(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²；-(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R²⁷； -(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)sR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R¹²和R¹³独立地定义为H；或低级烷基。

R¹⁴和R¹⁶独立地定义为：H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)sOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COR²²；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴CONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴SO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²。

R¹⁵和R¹⁷独立地定义为：H；CF3；低级烷基。

R¹⁸：H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)sOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸SO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸SO2NR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2NR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qPO(OR²¹)2； -(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁴；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁵；或-(CR²⁹R³⁰)qR²⁶。

R¹⁹：H；CF3；或低级烷基。

R²⁰：H；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)rOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸SO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁴；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁵；或-(CR²⁹R³⁰)qR²⁶。

R²¹和R²³：如上文定义。

R²²：低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)sOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸SO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)sCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)sCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sSO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)tCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)sSO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)tR²⁴；-(CR²⁹R³⁰)tR²⁵；或-(CR²⁹R³⁰)tR²⁶。

R²⁴，R²⁵和R²⁶：如上文定义。

R²⁷和R²⁸：如上文定义。

R²⁹：H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR³²R³³)sOR³¹； -(CR³²R³³)sNR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)sNR²⁸COOR²¹；-(CR³²R³³)sNR²⁸COR³¹； -(CR³²R³³)sNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)sNR²⁸SO2R²³； -(CR³²R³³)qCOOR²¹；-(CR³²R³³)qCONR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)qSO2NR²⁸R³¹； -(CR³²R³³)qPO(OR²¹)2；-(CR³²R³³)qCOR³¹；-(CR³²R³³)qSO2R²³； -(CR³²R³³)qR³¹。

R³⁰和R³³：H；CF3；低级烷基。

R³¹和R³²：如上文定义。

R³⁴和R³⁵独立地定义为H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2； CN；低级烷基；低级烯基；低级炔基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)qOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸SO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；或-(CR²⁹R³⁰)qR³¹。

R³⁶：如上文定义。

R³⁷：H；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；适宜的N-保护基团； -(CR²⁹R³⁰)rOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COR³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸CONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸SO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)rSO2NR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；或 -(CR²⁹R³⁰)qR³¹。

R³⁸：H；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)qOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；或-(CR²⁹R³⁰)qR³¹。

R³⁹；R⁴⁰；R⁴¹；R⁴²；R⁴³；R⁴⁴；R⁴⁵；R⁴⁶；R⁴⁷；R⁴⁸；R⁴⁹和R⁵⁰：如上文定义。

在前述的优选结构中，可变杂原子Z和连接部分U定义为：

Z：O；S(＝O)；或S(＝O)2。

U：-C(＝O)-；-NR⁴-C(＝O)-；-C(＝O)-C(＝O)-；或-C(-OR²⁰)2-C(＝O)-。

如上文定义的是：

-能够成对组合并形成任选经取代的环烷基或杂环烷基部分的取代基。

-能够形成式H111-H118(表9)的基团之一的结构组成部分。

-可变杂原子Q，T，X和Y。

-指数q-u。

上述优选的结构包括类型I大环的全部可能立体异构体，也明显包括旋转异构体和阻转异构体。

在类型A构造单元中特别优选的是A1(a1)；A2(a1)；A3(a1)； A4(a1)；A5(a1)；A6(a1)；A7(a1)；A9(a1)；A10(a1)；A73(a2)；A170(a4)； A209(a7)；A240(a10)；A272(a10)；A532(a18)；A614(a24)。对于这些构造单元中大多数，氧是优选的亲核部分。然而，在A170的情况下，其由硫原子组成；而在三个构造单元A5-A7的情况下，氧和硫衍生物均是本发明的一部分(表16)。

表16：类型A的特别优选构造单元

在类型B构造单元中特别优选的是示于表17的B7，B8，B9和 B-17。

表17：类型B特别优选构造单元

连接体C的特别优选实施方式列于表18。

表18：连接体C的特别优选实施方式

在特别优选构造单元A、B和C上的特别优选的取代基定义为：

R¹：H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；低级烷基；低级烯基；低级炔基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)qOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COR²²；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴CONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R²：H；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)qOR²⁰； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴COR²²；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴CONR⁴R¹¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qNR⁴SO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R³：如上文定义。

R⁴：H；低级烷基；低级烯基；或适宜的N-保护基团。

R⁵，R⁷和R⁹独立地定义为：H；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)sOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴CONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴SO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹； -(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qSO2NR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qSO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R⁶，R⁸和R¹⁰独立地定义为：H；CF3；或CH3。

R¹¹：H；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；适宜的保护基团； -(CR¹⁸R¹⁹)rOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴R²⁷；-(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴CONR⁴R²⁷； -(CR¹⁸R¹⁹)rNR⁴SO2R²³；-(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R²⁷； -(CR¹⁸R¹⁹)qCOR²²；-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁴；-(CR¹⁸R¹⁹)sR²⁵；或-(CR¹⁸R¹⁹)qR²⁶。

R¹²和R¹³独立地定义为H；或低级烷基。

R¹⁴和R¹⁶独立地定义为：H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR¹⁸R¹⁹)sOR²⁰；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴R¹¹；-(CR¹⁸R¹⁹)sNR⁴COR²²； -(CR¹⁸R¹⁹)qCOOR²¹；-(CR¹⁸R¹⁹)qCONR⁴R¹¹。

R¹⁵和R¹⁷独立地定义为：H；CF3；或CH3。

R¹⁸：H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)sOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COR³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸CONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸SO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qSO2NR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)qR²⁴；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁵；或-(CR²⁹R³⁰)qR²⁶。

R¹⁹：H；CF3；或CH3。

R²⁰：H；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)rOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸SO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁴；-(CR²⁹R³⁰)qR²⁵；或-(CR²⁹R³⁰)qR²⁶。

R²¹和R²³：如上文定义

R²²：低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)sOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸COR³¹；-(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸CONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)sNR²⁸SO2R²³；-(CR²⁹R³⁰)sCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)sCONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)sSO2NR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)tCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)sSO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)tR²⁴；-(CR²⁹R³⁰)tR²⁵；或-(CR²⁹R³⁰)tR²⁶。

R²⁴，R²⁵和R²⁶：如上文定义。

R²⁷和R²⁸：如上文定义。

R²⁹：H；F；CF3；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR³²R³³)sOR³¹； -(CR³²R³³)sNR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)sNR²⁸COR³¹；-(CR³²R³³)sNR²⁸CONR²⁸R³¹； -(CR³²R³³)qCOOR²¹；-(CR³²R³³)qCONR²⁸R³¹；-(CR³²R³³)qCOR³¹； -(CR³²R³³)qR³¹。

R³⁰和R³³：H；CF3；或CH3。

R³¹和R³²：如上文定义

R³⁴和R³⁵独立地定义为H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；低级烷基；低级烯基；低级炔基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)qOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸SO2R²³； -(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2NR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)qSO2R²³；或-(CR²⁹R³⁰)qR³¹。

R³⁶：如部分3"本发明一般范围"中所定义。

R³⁷：H；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；适宜的N-保护基团； -(CR²⁹R³⁰)rOR³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸COR³¹；-(CR²⁹R³⁰)rNR²⁸CONR²⁸R³¹； -(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹；-(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；或 -(CR²⁹R³⁰)qR³¹。

R³⁸：H；低级烷基；低级烯基；低级环烷基；低级杂环烷基；芳基；杂芳基；低级芳基烷基；低级杂芳基烷基；-(CR²⁹R³⁰)qOR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸COR³¹； -(CR²⁹R³⁰)qNR²⁸CONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOOR²¹； -(CR²⁹R³⁰)qCONR²⁸R³¹；-(CR²⁹R³⁰)qCOR³¹；或-(CR²⁹R³⁰)qR³¹。

R³⁹；R⁴⁰；R⁴¹；R⁴²；R⁴³；R⁴⁴；R⁴⁵；R⁴⁶；R⁴⁷；R⁴⁸；R⁴⁹和R⁵⁰：如上文定义。

在前述结构中，可变杂原子Z和连接部分U定义为：

Z：O；或S(＝O)2。

U：-C(＝O)-；-NR⁴-C(＝O)-；或-C(＝O)-C(＝O)-。

如上文定义的是：

-能够成对组合并形成任选经取代的环烷基或杂环烷基部分的取代基。

-能够形成式H111-H118(表9)的基团之一的结构组成部分。

-可变杂原子Q，T，X和Y。

-指数q-u。

上述特别优选的结构包括类型I大环的全部可能的立体异构体，也明显旋转异构体和阻转异构体。

限定连接体C可能亚单位的可容易获得的物质的实例列于(但不限于)表19。

表19：代表特别优选的连接体C的亚单位物质

特别优选的大环式I化合物是下述实施例：实施例9，实施例11，实施例12，实施例16，实施例30，实施例49，实施例184，实施例200，和实施例213。

合成构造单元

用于合成本发明大环化合物的构造单元C详述至示上表19中完全定义的结构水平并且可容易获得。调节物构造单元B，特别是制备模板构造单元A的可能的合成途径详细描述于下文。

合成模板构造单元A

一般转化

类型A构造单元基于容易获得的物质，该物质携带羧酸基团以及酚(Ar/Hetar-OH)或硫酚部分(Ar/Hetar-SH)。-COOH基团可以连接至 -OH/-SH基团的相同环或连接至并环的又可以是芳族或部分不饱和的环。

通常酚衍生物在文献中描述比相应硫酚更多。然而，将酚类转化为硫酚是已良好确立的。因此，酚系统能够视为其硫代类似物的前体。另选地，硫酚可能衍生自相应芳基卤或重氮盐。

用于转化Ar/Hetar-X→Ar/Hetar-SH(X＝OH，F，Cl，Br，I，N2⁺) 的一般范围的所选实例引用如下：

T-I)广泛运用的程序是用N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯将苯酚转化硫代氨基甲酸酯，随后进行Newman-Kwart重排并随后水解(A. Gallardo-Godoy et al.,J.Med.Chem.2005,48,2407-2419；P.Beaulieu et al.,Biorg.Med.Chem.Lett.2006,16,4987-4993；H.Sugiyama et al., Chem.Pharm.Bull.2007,55,613-624；S.Lin et al.,Org.Prep.Proced. Int.2000；547-556)。

T-II)相邻于吡啶氮(等价于吡啶酮互变异构体)的-OH的直接转化能够通过与P2S5加热实现(K.Hirai et al.,Heterocycles 1994,38, 277-280)。

T-III)作为酚类的备择，卤素-取代的(尤其是F或Cl)芳族环系可能充当前体。在卤素位于被吸电子基团活化的位置的情况下，能够在温和条件下通过亲核的芳族取代反应(SNAr)在邻-或对位引入-SH部分或保护的类似物(G.J.Atwell et al.,J.Med.Chem.1994,37,371-380)。特别是在杂环化合物领域，其中吸电子效果通过吡啶类氮原子起作用的情况下，该类取代是常常运用的(S.McCombie et al.,Heterocycles,1993,35, 93-97)。

T-IV)类似地，在Sandmeyer-类型反应中，重氮基团(-N2⁺)被替换 (C.Mukherjee,E.Biehl,Heterocycles 2004,63,2309-2318)。

T-V)在非活化的位置，卤素原子(尤其是Br或I)的取代能够经由相应有机锂或格氏试剂实现(J.L.Kice,A.G.Kutateladze,J.Org.Chem. 1993,58,917-923；P.C.Kearney et al.,J.Am.Chem.Soc.1993,115, 9907-9919；K.-Y.Jen,M.P.Cava,Tetrahedron Lett.1982,23, 2001-2004)。另选地，过渡金属-催化的转化对该类型反应是可行的，例如Cu-催化的硫代苯甲酸取代(N.Sawada et al.,Tetrahedron Lett.2006, 47,6595-6597)，或Pd-催化的KS-Si(异-Pr)3取代，随后脱甲硅烷基化这样引入的-SSi(异-Pr)3基团(A.M.Rane et al.,Tetrahedron Lett.1994,35, 3225-3226)。

另外，连接至芳族环(Ar-OH或Hetar-OH)的羟基，如果不是可商购物质部分，能够通过下述各种方法引入：

H-I)与T-III)类似地，羟基或代用物能够通过吸电子取代基(W. Cantrell,Tetrahedron Lett.2006,47,4249-4251)或吡啶氮原子(S.D. Taylor et al.,J.Org.Chem.2006,71,9420-9430)邻位或对位的卤素原子特别是Cl或F的SNAr反应引入。

H-II)Sandmeyer-类型芳族胺羟基化经由中间体重氮盐(P. Madsen et al.,J.Med.Chem.2002,45,5755-5775)。

H-III)未针对SNAr活化的卤素原子(特别是Br和I)的取代能够通过过渡金属-催化的C-O-偶联实现；占优势的是Pd-催化剂(K.W. Anderson et al.,J.Am.Chem.Soc.2006,128,10694-10695；B.J.Gallon et al.,Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,7251-7254)，但是也可使用其它比如Cu-催化剂(J.E.Ellis,S.R.Lenger,Synth.Commun.1998,28, 1517-1524)。

H-IV)宽范围使用的还有两步程序，其首先将卤素原子(Cl，Br和 I)转化为取代硼酸酯，然后氧化裂解碳-硼键为苯酚(J.R.Vyvyan et al.,J. Org.Chem.2004,69,2461-2468)。

模板构造单元A的羧酸基团，如果不是已经存在于可商购构造单元中，能够通过标准程序引入：

C-I)官能团比如羟基甲基(-CH2-OH)或醛(-C(＝O)H)的氧化能够在温和条件下实现(G.V.M.Sharma et al.,Synth.Commun.2000,30, 397-406；C.Wiles et al.,Tetrahedron Lett.2006,47,5261-5264)。苯环上的甲基也能够被氧化；然而，由于通常需要严苛反应条件，其应用受到限制。与之相对，吡啶氮的邻位或对位的相对酸性的甲基能够在更温和条件下氧化；使得该方法特选用于许多吡啶环类似物(T.R.Kelly,F. Lang,J.Org.Chem.1996,61,4623-4633)。

C-II)卤素原子能够容易地用羧基或其代用物替换，例如通过卤素金属交换并随后羧基化中间体Grignard或有机锂种类(C.G.Screttas,B. R.Steele,J.Org.Chem.1989,54,1013-1017)，或者通过运用Mander试剂(氰基甲酸甲酯)(A.Lepretre et al.,Tetrahedron 2000,56,265-274)。

C-III)在酸化的环位置待羧酸酯化的情况下，可行的方法是用强碱 (通常叔丁基锂)脱质子化，随后羧基化中间体有机锂种类，类似C-II)。

C-IV)酯，酰胺或腈基团的水解。另外，CN基团能够通过用CuCN 处理有机卤化物容易地引入(Rosenmund-von Braun reaction:C.F. Koelsch,A.G.Whitney,J.Org.Chem.,1941,6,795-803)。

在应用于可商购原料的情况下，这些一般转化提供获得模板A的工具箱。其它文献实例引用于下述各类实施方式中。

A1-A59苯基衍生物

具有各种取代模式的非常多的羟基苯甲酸是可商购的且能够作为模板A直接并入大环骨架。在数种其它情况下，可选取代基的存在提供能够通过有机合成和平行/组合化学标准方法进一步扩展为更复杂的高度变化取代基的适宜官能。

即使不太普遍，四取代的羟基苯甲酸(A53-A59)也能够通过按照上述一般方法的程序构造，例如通过羧基化五取代的苯酚衍生物(K.Sung, R.J.Lagow,J.Mater.Chem.1996,6,917-918；E.Marzi,M.Schlosser, Tetrahedron 2005,61,3393-3402；K.C.Nicolaou et al.,Angew.Chem., Int.Ed.1999,38,3334-3339)。获得四取代的羟基苯甲酸的备择途径牵涉，例如氧化苯甲醛随后引入取代基至剩余的自由位置，也可行的是从较少取代的苯甲酸构造多取代的苯甲酸(K.C.Nicolaou et al.,Chem. Eur.J.2000,6,3095-3115)。

A60-A143吡啶衍生物

在上述类别化合物也用于吡啶衍生物的情况下，很大量的物质是可商购的，其能够直接并入大环，或者能够通过上述一般方法容易地转化为适宜的羟基吡啶羧酸：能够用于转化类型C-III的所选文献实例是 (M.Shimano et al.Tetrahedron Lett.1998,39；4363-4366；ibid., Tetrahedron 1998,54,12745-12774)；用于H-II(L.Carpino et al.,J.Org. Chem.2004,69；54-61)；和用于C-I(T.R.Kelly,F.Lang,Tetrahedron Lett.1995,36,5319-5322)，或用于C-IV(J.L.LaMattina,R.L.Taylor,J. Org.Chem.1981,46,4179-4182)。

A144-A165哒嗪衍生物

类似于容易进行的一般转化，能够用重铬酸盐将适宜取代的甲基哒嗪氧化为相应3-或4-羧酸(M.Morishita et al.,Chem.Pharm.Bull. 1994,42,371-372；M.Winn et al.,J.Med.Chem.1993,36,2676-2688)。类似宽范围的是，在化学条件下(氢氧化物；G.Heinisch,D.Lassnigg, Arch.Pharm.(Weinheim,Ger.)1987,320,1222-1226)或在酶促的条件下 (红球菌属(Rhodococcus sp.)的腈水解酶；N.Klempier et al.,Tetrahedron Lett.1991,32,341-344)水解相应腈。

从非环状前体构建杂环哒嗪核心的一种可能性起始自β-酮酯，可使其进行Staudinger反应，随后氮杂-Wittig-环化中间体叠氮化物(S.V. Galiullina et al.,Russ.J.Org.Chem.2007,43,607-614；M.Guillaume et al.,Synthesis 1995,8,920-922)或直接与一腙进行环缩合(E.E.Schweizer, K.-J.Lee,J.Org.Chem.1982,47,2768-2773)。

A166-A189嘧啶衍生物

与吡啶衍生物类似地，许多适宜构造单元是可商购的并能够直接并入大环，或者它们能够通过上述标准程序容易地转化为靶标化合物，上述标准程序包括用于转化类型C-I(Y.Honma et al.,Chem.Pharm. Bull.1982,30,4314-4324)；和C-IV(I.V.Oleinik,O.A.Zagulyaeva, Chem.Heterocycl.Compd.1993,29,427-431)的所选实例。此外，嘧啶核心能够通过草酰基化合物与丙二脒衍生物环缩合(G.A.Howard et al., J.Chem.Soc.1944,476-477)或丙二酸酯与脒衍生物环缩合(M.Otsuka et al.,Chem.Pharm.Bull.1985,33,515-519)容易地构建。

A190-A200吡嗪衍生物

吡嗪羧酸通过α,β-二氨基丙酸与α,β-二羰基衍生物环缩合容易地获得(J.Bostroem et al.,Bioorg.Med.Chem.2007,15,4077-4084)。标准方案实例用于C-I(J.R.Young et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10, 1723-1728)；用于C-III(N.Ple et al.,Tetrahedron 1998,54,9701-9710)；和用于H-II(A.P.Krapcho et al.,J.Heterocycl.Chem.1997,34,27-32)。类型C-I的高度化学选择性氧化能够这样实现：用恶臭杆菌 (Pseudomonas putida)进行生物转化(A.Kiener,Ang.Chem.1992,104, 748-749)。

A201-A206三嗪衍生物

获得二官能三嗪的适宜取代的前体的可能途径是氨基腙与α,β-二酮或α,β-二酮酯环缩合(M.Sagi et al.,Heterocycles 1990,30,1009-1021)。α,γ-二酮酯也描述为适宜原料，然而，在该情况下，需要经由中间体4- 亚硝基吡唑的多步反应程序(R.Fusco,S.Rossi,Tetrahedron 1958,3, 209-224)。

A207-A228呋喃，噻吩和吡咯衍生物

呋喃A207和A208能够自适宜取代的2-甲酰基-或2-乙酰基-3-氧代-丁酸酯通过溴化随后环化进行合成(A.Becker,Helv.Chim.Acta 1949, 32,1114-1122；R.Richter,Helv.Chim.Acta 1949,32,1123-1136)。噻吩 A207和A208能够这样制备自(取代的)3-甲氧羰基-四氢噻吩-4-酮:氧化 (M.R.Banks et al.,J.Chem.Res.(M)1984,369-389)或与醛缩合随后异构化(R.Jaunin,Helv.Chim.Acta 1980,63,1542-1553)。吡咯A207和 A208(X＝O)能够这样得自N-保护的适宜取代的3-氨基-丙烯酸酯：与(取代的)2-氯乙酰氯反应随后碱诱导环化(E.Benary,R.Konrad,Chem.Ber. 1923,56,44-52)。硫代类似物(X＝S)能够这样合成自3-甲氧羰基-呋喃：二溴化/甲醇解，随后与3-巯基-丙酸酯和胺反应，随后酸诱导环化和S- 脱保护(F.Eiden,U.Grusdt,Arch.Pharm.1989,322,807-810)。

呋喃A209和A210(X＝O)可这样得自(取代的)乙酰基(甲氧羰基) 亚甲基]-三苯基正膦：与醛反应随后臭氧分解和酸诱导异构化(H.H. Wasserman,G.M.Lee,Tetrahedron Lett.1994,35,9783-9786)。噻吩 A209和A210能够制备自2-巯基乙酸酯和(取代的)乙炔羧酸酯(H. Fiesselmann,G.Pfeiffer,Chem.Ber.1954,87,848-856)或自乙酰基乙酸酯和2-巯基乙酸酯，随后碱诱导环化(H.Fiesselmann,F.Thoma,Chem. Ber.1956,89,1907-1912)。

吡咯A209和A210能够这样获得：缩合β-丙氨酸乙基酯和(取代的) 2,3-二氧代-戊-4-烯酸酯(H.H.Wasserman et al.,Tetrahedron Lett.1989, 30,1721-1724)或将适宜取代的3-氧代-丙酸酯与甘氨酸酯反应(A.Treibs, A.Ohorodnik,Liebigs Ann.Chem.1958,611,139-149)。硫代类似物(X＝ S)能够这样合成自(取代的)吡咯烷-2-羧酸酯：随后与二甲苯磺酰基二亚氨基硫和三甲基亚磷酸酯反应，随后脱甲基化(J.Monatsh. Chem.1986,117,269-274)。

类型A211和A212呋喃能够这样合成自重氮基丙二酸酯和适宜取代的炔：在两步程序中，通过乙酸铑(II)催化(P.Müller,C. Helv.Chim.Acta 1993,76,521-534)。硫代类似物(X＝S)能够这样得自适宜取代的噁唑：脱质子化，与二甲基二硫化物反应，然后溴化、锂化和羧基化，随后脱甲基化(S.M.Nolan,T.Cohen,J.Org.Chem.1981,46, 2473-2476)。噻吩A211和A212可得自(取代的)噻吩：通过脱质子化或锂化进行5-烷基化和/或3-羧基化(J.Sicé,J.Am.Chem.Soc.1953,75, 3697-3700)。硫代类似物(X＝S)能够这样得自(取代的)2-三甲基甲硅烷基氧基-环丙烷羧酸酯：与二硫化碳反应(C.Brückner,H.-U.Reissig, Liebigs Ann.Chem.1988,465-470)。

吡咯A211和A212能够制备自适宜取代的2-氯亚乙基-丙二酸酯：用叠氮化钠取代，随后在三苯基膦存在下环化(F.-P.Montforts et al., Liebigs Ann.Chem.1990,1037-1043)。硫代类似物(X＝S)能够得自适宜取代的2-氧代乙基-丙二酸酯：与异硫氰酸酯反应，随后酸诱导环化和脱羧(J.Fuentes et al.,Tetrahedron:Asymm.1998,9,2517-2532)。

类型A213和A214呋喃可这样获得：5-锂化/羧基化(取代的)O-保护的2-羟基-呋喃或5-溴化呋喃-2-羧酸酯随后用甲基化物取代，脱甲基化(D.G.Manly,E.D.Amstutz,J.Org.Chem.1956,21,516-519)。硫代类似物(X＝S)能够在脱甲基化后得自(取代的)1,1-二(甲硫基)丙-1-烯-3- 酮和溴乙酸酯(A.Datta et al.,Tetrahedron 1989,45,7631-7641)。噻吩 A213和A214能够与化合物A211和A212(J.Sicé,J.Am.Chem.Soc. 1953,75,3697-3700)类似地制备。噻吩A213和A214(X＝S)的硫代类似物能够合成自适宜取代的2-氯-噻吩：5-羧基化和随后用硫氢酸一钠取代 (K.Clarke et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1980,1029-1037)。吡咯 A213和A214能够得自适宜取代的N-保护的谷氨酸酯，将其转化为二脱氢衍生物，在LiCuMe2存在下环化(M.M.Paz.,F.J.Sardina,J.Org. Chem.1993,58,6990-6995)。

噻吩A215和A216(X＝S)能够合成自(取代的)3-溴-噻吩：3-锂化/ 硫基化，2-溴化，4-锂化/羧基化，2-脱溴化和3-脱甲基化(E.C.Taylor,D. E.Vogel,J.Org.Chem.1985,50,1002-1004)。

吡咯A215和A216能够制备自氨基氧代乙酸酯和草酰氯：醇解异氰酸酯，与(3-溴丙酮基)三苯基鏻溴化物反应，N-脱保护(J.P.Bazureau et al.,Tetrahedron Lett.1988,29,1921-1922)；或者制备自(取代的) N-Pfp-保护的3-氧代-脯氨酸酯：随后与碱和酸反应(F.-A.Marcotte,W.D. Lubell,Org.Lett.2002,4,2601-2603)。硫代类似物(X＝S)能够得自适宜取代的吡咯-2-羧酸酯：随后与二氰基二硫烷和锌/乙酸反应(A.Berlin et al.,J.Chem.Soc,Perkin Trans.21990,5,699-704)。

呋喃A217和A218可以得自(取代的)乙炔羧酸酯：与适宜取代的乙氧基亚乙烯基-四羰基-二茂铁配合物反应，随后O-脱保护 (Atiq-ur-Rehman et al.,J.Am.Chem.Soc.1993,115,9848-9849)。硫代类似物(X＝S)能够合成自适宜取代的呋喃-3-羧酸酯：随后5-溴化，与二甲基二硫化物反应，和S-脱保护(G.Majetich et al.,Tetrahedron Lett. 1994,35,4887-4890)。噻吩A217和A218应可得自(取代的)甲酰基琥珀酸酯：在甲醇，氯化氢和硫化氢存在下环化，随后脱甲基化(S.Mitra et al., J.Chem.Soc.1939,1116-1117)；或得自(取代的)2,4-二溴噻吩：随后与甲醇，丁基锂和二氧化碳反应，随后脱甲基化(D.Spinelli et al.,J.Chem. Res.(M)1993,8,1873-1890)。吡咯A217和A218(酮-互变异构体)能够得自适宜取代的琥珀酸氨基亚甲基酯：碱诱导环化(C.A.Grob,P.Ankli, Helv.Chim.Acta 1949,32,2023-2038)。硫代类似物(X＝S)能够在氟化银存在下合成自(取代的)(三甲基甲硅烷基)甲基-亚氨基二硫代碳酸二甲基酯和(取代的)乙炔羧酸酯(A.Padwa et al.,J.Org.Chem.1987,52, 1027-1035)。

A229-A234噁唑，噻唑和咪唑衍生物

类型A229噁唑能够这样获得：将乙酰基异氰酸酯和重氮基乙酸酯反应，随后环化(O.Tsuge et al.,Tetrahedron 1973,29,1983-1990)，而噻唑A229能够合成自溴丙二酸酯和硫代酰胺(F.A.J.Kerdesky et al.,J. Med.Chem.1991,34,2158-2165)。咪唑A229可得自将氨基丙二酸酯与取代的乙酰亚氨酸酯反应(M.S.Poonian,E.F.Nowoswiat,J.Org.Chem. 1980,45,203-208)。

类型A230噁唑和噻唑可得自在三氟乙酸酐存在下环化乙酰氨基丙二酸一乙酯(得到噁唑；J.Morgan et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1997,5,613-620)，或在五硫化二磷存在下环化乙酰氨基丙二酸一乙酯(得到噻唑；A.G.Long,A.Tulley,J.Chem.Soc.1964,1190-1192)。噻唑A230 (X＝S)能够合成自N-硫代乙酰基-甘氨酸：PCl3-介导环化，随后与 Vilsmeyer试剂和硫化氢反应，氧化中间体醛(得到2-取代的5-巯基-噻唑；I.Y.Kvitko et al.,Chem.Heterocycl.Comp.1980,16,28-31)；或者合成自(取代的)3-溴-2-氧代-丙酸：与硫脲反应，经由重氮化2-脱胺化， 5-溴化，取代和脱保护(得到2-未经取代的5-巯基-噻唑；B.Blank et al.,J. Med.Chem.1977,20,572-576)。咪唑A230(X＝O)能够得自氨基丙二酸酯：与原甲酸三甲酯反应，随后在氨或胺存在下环化(R.S.Hosmane,B. B.Lim,Tetrahedron Lett.1985,26,1915-1918)；或者对于(X＝S)的情况下：随后将2-氨基-2-氰基-乙酸酯与(取代的)原甲酸三甲酯和硫化氢反应 A.K.Sen,A.K.Mukhopadhyay,Indian J.Chem.B.1981,20,275-278)。

噁唑A231(X＝S)应是可获得的：起始自羟基乙醛二聚体和硫氰酸钾，随后S-甲基化，锂化/用氯甲酸酯酰化，和脱甲基化(C.M.Shafer,T. F.Molinski,J.Org.Chem.1998,63,551-555)。相应噻唑A231(X＝S)可以合成自适宜取代的β-酮酯：随后与[羟基(甲苯磺酰基氧基)碘]苯和二硫代氨基甲酸铵反应(P.-F.Zhang,Z.-C.Chen,Synth.Comm.2001,31, 415-420)。咪唑A231(X＝S)能够制备自N-保护的甘氨酸：依次与甲酸，甲酸甲酯和硫氰酸钾反应(G.van Lommen et al.,Bioorg.Med.Chem. Lett.2005,15,497-500)；或者用适宜取代的氯乙酸酯来C-烷基化N-保护的甘氨酸，随后与硫氰酸钾反应(J.Singh et al.,Tetrahedron Lett.1993, 34,211-214)。

类型A232噁唑能够制备自适宜取代的重氮基乙酸酯：铑-催化的与氰基甲酸酯的反应(G.Shi et al.,J.Fluorine Chem.1991,52,149-157)。

类型A233噁唑能够获得：加热适宜取代的乙炔羧酸酯与重氮基乙酸酯，随后脱甲基化(R.Huisgen,H.Blaschke,Chem.Ber.1965,98, 2985-2997)。噁唑A233的S-类似物(X＝S)可得自N-(二甲硫基)甘氨酸酯：与DMF-缩醛反应，随后酸诱导环化和脱甲基化(R.Gompper,U. Heinemann,Angew.Chem.1981,93,297-298)。噻唑A233(X＝O)能够制备自适宜取代的半胱氨酸乙酯:与双光气反应，随后溴化/消除(G. Serra et al.,Heterocycles 1995,41,2701-2711)。

噁唑A234(X＝O)能够制备自适宜取代的羟基乙腈和草酰氯：随后甲醇解中间体，脱甲基化(K.van Aken,G.Hoornaert,J.Chem.Soc., Chem.Comm.1992,12,895-896)。噻唑A234(X＝O)可得自适宜取代的 2-巯基乙酸酯和氰基甲酸酯(G.Satzinger,Liebigs Ann.Chem.1978, 473-511)。相应硫代类似物(X＝S)能够制备自(取代的)S-甲基3-氧代硫代丙二酸酯和甘氨酸酯：随后通过亚硫酰氯诱导的环化，脱甲基化(A. Rahman et al.,Synthesis 1984,250-252)。

A235-A239异噁唑，异噻唑和吡唑衍生物

异噁唑A235能够合成自2-位取代的(2-甲氧基亚甲基)-丙二酸酯：与羟胺随后含水HCl反应(K.Bowden et al.,J.Chem.Soc.C 1968, 172-185)。相应吡唑A235能够类似地制备，但用肼而不是羟胺(T.M. Willson et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,1047-1050)。

异噻唑A236能够得自适宜取代的O-甲苯磺酰氧基亚氨基乙酸酯：与硫代羟乙酸酯反应(B.Rezessy et al.,Tetrahedron Lett.1992,33, 6523-6526)。相应吡唑A236能够制备自适宜取代的2-氧代丙酸酯：与肼基乙酸乙酯反应，随后进行甲醇盐-介导的环化(R.N.Comber et al., Carbohyd.Res.1992,216,441-452)；或者制备自取代的3-氧代丙酸酯： 2-重氮化，随后在氢化钠存在下环化(F.J.L.Herrera,C.U.Baelo, Carbohyd.Res.1985,143,161-174)。

异噁唑A237可这样获得：将4-位取代的4-氯-3-氧代-丁酸酯与异戊基亚硝酸酯反应(G.Hesse,G.Krehbiel,Chem.Ber.1955,88, 130-133)。吡唑A237能够得自适宜取代的丙二酸酯：与重氮基乙酸酯反应(A.Bertho,H.Nüssel,Liebigs Ann.Chem.1927,457,278-307)。类型 A238吡唑(酮异构体)能够合成自适宜取代的酮丁二酸：在乙酸存在下与肼反应(K.J.Duffy et al.,J.Med.Chem.2001,44,3730-3745)。

类型A239异噁唑能够得自3-取代的2-溴马来酸：酯化，随后与羟基脲反应(C.Bennouna et al.,Bull.Soc.Chim.Fr.1980,2,478-480)。异噻唑A239能够制备自3-取代的2-氨基富马酰胺：随后与硫化氢和溴反应，随后水解形成的酰胺(J.Lykkeberg,P.Krogsgaard-Larsen,Acta Chem.Scand.B 1976,30,781-785)。相应的吡唑可得自(取代的)马来酸酯：与肼反应，随后氧化得到吡唑环(G.P.Lahm et al.,Bioorg.Med. Chem.Lett.2007,17,6274-6279)。

A240-A357苯并呋喃，苯并噻吩和吲哚衍生物

苯并噻吩A240能够以多步程序制备：起始于适宜取代的2-羟基- 苯甲醛，将其转化为3-异丙氧基-2,3-二氢苯并噻吩-2-酮，然后进一步在 2-位官能化，和在3-位置羧酸酯化(A.V.Kalinin et al.,J.Org.Chem. 2003,68,5992-5999)。

获得类型A241-A243苯并呋喃的可能途径牵涉缩合适宜取代的环己烷-1,3-二酮和3-溴-2-氧代-丙酸，随后Pd-催化的脱氢化(G.Kneen,P. J.Maddocks,Synth.Comm.1986,16,1635-1640)。吲哚A244-A247能够得自适宜取代的2-溴-3-硝基-苯甲酸酯：Stille偶联至相应1-乙氧基-苯乙烯，随后在CO存在下Pd-催化还原环化，随后脱保护醇和酸(R.W. Clawson et al.,Tetrahedron 2006,62,10829-10834)。

类型A248-A251苯并呋喃能够合成自适宜取代的2,6-二羟基-苯甲酸酯：与2-氯酮反应(F.H.Curd,A.Robertson,J.Chem.Soc.1933, 714-720)或在路易斯酸和HCl存在下与氯乙腈反应，随后在3-位乙酰化和还原性脱氧化(W.Gruber,K.Horvath,Mh.Chem.1950,81,828-836)。相应吲哚A250和A251应可得自6-羟基-3-甲基-2-硝基-苯甲酸，将其与二甲基甲酰胺反应，随后氢化硝基，环化，重氮化胺和羟基化(H.D.Hollis Showalter et al.,J.Org.Chem.1996,61,1155-1158)。苯并噻吩A250和 A251能得自适宜取代的2-(噻吩-3-基-)乙醛：与炔丙基醇反应，随后碘- 环化，将醇氧化为酸，将6-碘-化合物转化为醇(J.P.Waldo et al.,J.Org. Chem.2008,73,6679-6685)。

类型A252-A255苯并噻吩可得自适宜取代的3-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯，首先将其转化为3-甲苯亚磺酰基甲基化合物，然后进一步在碱存在下与适宜取代的丙烯酸酯反应，得到A252-A255的甲基酯(J.W. Terpstra,A.M.van Leusen,J.Org.Chem.1986,51,230-238)。吲哚 A252-A255能够合成自2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯，随后将其在5-位溴化，在3-位硝化，然后与二甲基甲酰胺反应，用Ra/Ni和肼还原，这使其环化为7-甲氧基-6-甲氧羰基-吲哚。然后，可将这些中间体脱保护得到吲哚A252-A255(P.L.Beaulieu et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006,16,4987-4993)。

苯并呋喃A256-A259和A264-A267的可能前体是适宜取代的2,4- 二羟基-苯甲酸酯，用溴乙醛二乙基缩醛使其经受4-位烷基化，随后进行 Amberlyst A15介导的环化(M.Dixit et al.,Synlett 2006,10,1497-1502)。类型A256-A259(在4-位TMS-保护，如果无其它取代基)和A264-A267 吲哚能够得自适宜取代的5-羟基-吲哚：形成二乙基氨基甲酸酯，随后经阴离子Fries重排为二乙基酰胺，随后用含水氢氧化钠或高氯酸将其水解(E.J.Griffen et al.,J.Org.Chem.1995,60,1484-1485)。类型A260和 A263苯并噻吩应可得自4,6-二溴-苯-1,3-甲醛(2-或5-位取代)：随后用甲醇盐和用2-巯基乙酸酯取代溴化物，随后环化，脱羧，脱甲基化和氧化醛为酸(A.E.Jakobs et al.,Tetrahedron 1994,50,9315-9324)。

类型A268-A271苯并呋喃能够合成自相应4-羟基-苯并呋喃：在甲醇盐存在下用二氧化碳羧基化(T.Reichstein,R.Hirt,Helv.Chim.Acta 1933,16,121-129)或合成自适宜取代的5-甲酯基-6-羟基-水杨基醛：与溴乙酸酯反应，随后皂化和在乙酸酐存在下环化(R.T.Foster,A.Robertson, J.Chem.Soc.1948,115-116)。相应苯并噻吩A268-A271应可制备自适宜取代的4-氧代-四氢苯并噻吩：用碳酸二甲酯酰化，随后用DDQ芳香化 (P.P.Yadav et al.,Bioorg.Med.Chem.2005,13,1497-1505)。吲哚 A268-A271能够类似地制备自4-氧代-四氢吲哚，或另选地制备自适宜取代的N-保护的4-氨基-水杨酸：Claisen重排O-烯丙基醚，随后裂解双键和环化(T.Kakigami et al.,Chem.Pharm.Bull.1988,46,42-52)。类型 A273-A275苯并呋喃能够得自4-O-保护的4-羟基-水杨基醛：在四氟硼酸存在下与重氮乙酸乙酯反应，随后脱水和脱保护(M.E.Dudley et al., Synthesis 2006,1711-1714)。苯并噻吩A272-A275可得自5-溴-苯并噻吩 (其又能够制备自适宜取代的4-溴-硫酚和溴乙醛二乙基缩醛)： Friedel-Crafts酰化，将甲基酮转化为羧酸酯，将溴化物用甲醇盐取代，和脱甲基化(S.Mitsumori et al.,J.Med.Chem.2003,46,2446-2455)。相应吲哚A272-A275应可能这样合成：将适宜取代的对-苯醌与取代的2- 氨基丙烯酸酯进行Nenitzescu反应(E.A.Steck et al.,J.Org.Chem.1959, 24,1750-1752)。类型A276-A279苯并呋喃能够得自3-乙酰基-4-羟基-苯甲酸酯：溴化甲基酮，随后碱诱导环化为A276-A279的酮互变异构体(G. Doria et al.,Farmaco 1980,35,674-680)。2-取代的苯并呋喃A278能够这样合成：烷基化或酰化。相应苯并噻吩A276-A279可以制备自适宜取代的4-氟苯甲酸酯和硫代羟乙酸酯：对中间体4-烷氧羰基-乙酸苯硫基酯进行AlCl3-诱导的分子间Fridel-Crafts酰化(D.L.Gernert et al.,Bioorg. Med.Chem.Lett.2004,14,2759-2764)。

类型A284-A287苯并呋喃和苯并噻吩能够合成自适宜取代的3-糠醛或3-甲酰基-噻吩：与琥珀酸二乙酯缩合，随后在乙酸酐然后碱存在下环化(D.Simoni et al.,J.Med.Chem.2006,49,3143-3152)。类型A284和 A287吲哚可得自3-甲氧基-4-氨基-苯甲酸酯：随后5-碘化，与TMS-乙炔进行Sonogashira偶联，进行CuI-介导的环化，随后脱甲基化(J. Ezquerra et al.,J.Org.Chem.1996,61,5804-5812)。类型A288-A291苯并呋喃和苯并噻吩能够得自适宜取代的2-糠醛，类似于对A284-A287的描述(D.Simoni et al.,J.Med.Chem.2006,49,3143-3152)。吲哚 A288-A291能够类似地合成自吡咯-2-甲醛和琥珀酸二乙酯：随后碱诱导环化(C.Fuganti,S.Serra,J.Chem.Res.(M)1998,10,2769-2782)。

类型A292-A295吲哚能够制备自N-保护的呋喃并[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯：在喹啉中用亚铬酸铜脱羧，随后与丙炔酸乙酯进行Diels-Alder 反应，随后脱保护(A.Krutosikova,M.Hanes,Collect.Czech.Chem. Comm.1992,57,1487-1494)。

类型A296-A299苯并呋喃能够得自适宜取代的(对-乙酰氧基苯氧基)乙酰氯：与氰化物反应，随后与1,3-二羟基-苯进行由氯化锌(II)和氯化氢介导的环化(L.Crombie et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11987, 2783-2786)。相应的苯并噻吩A296-A299能够合成自适宜取代的3-溴噻吩醇，类似合成A272-A275(S.Mitsumori et al.,J.Med.Chem.2003,46, 2446-2455)。吲哚A296-A299能够得自O-保护的6-羟基吲哚：用三氯乙酰氯在3-位酰化，甲醇解，随后脱保护(M.Fedouloff et al.,Bioorg.Med. Chem.2001,9,2119-2128)；或者：在3-位酰化适宜取代的吲哚，随后经由Friedel-Crafts酰化/Baeyer-Villiger氧化序列6-羟基化(S.Nakatsuka et al.,Heterocycles 1987,26,1471-1474)。

苯并呋喃A300-A303能够得自适宜取代的3-乙酰基-呋喃：转化为甲硅烷基烯醇醚，随后进行Diels-Alder反应，消除和脱氢化(A.Benitez et al.,J.Org.Chem.1996,61,1487-1492)。

苯并呋喃A304-A307能够合成自取代的2-烯丙基-3-烯丙基氧基-4- 甲氧基-苯甲醛：异构化/复分解随后氧化醛和脱甲基化(W.A.L.van Otterlo et al.,Tetrahedron 2005,61,7746-7755)；或合成自取代的2-羟基 -3-甲氧基-6-溴-苯甲醛：还原醇，形成鏻盐，在酰氯存在下环化，随后锂化/羧基化和脱甲基化(K.Hagihara et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2007,17,1616-1621)。相应苯并噻吩A304-A307可得自适宜取代的甲基噻吩-2-羧酸酯：转化为1-(2’-噻吩基)-1,4-二氧代丁烷，随后进行BF3- 介导的环化，通过Vilsmeyer-Haack反应4-羰基化，氧化醛和脱甲基化 (S.S.Samanta et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1 1997,3673-3678)。

吲哚A304-A307能够这样获得：将N-保护的2-乙酰基吡咯的甲硅烷基烯醇化物与丙炔酸酯进行Diels-Alder反应，随后空气氧化(M.Ohno et al.,Heterocycles 1991,32,1199-1202)；或者得自适宜取代的4-苄氧基 -2-甲基-3-硝基-苯甲酸酯(以多步序列制备自3-甲基酚类)：随后与二甲基甲酰胺和锌/乙酸反应，随后脱保护(M.Tanaka et al.,Eur.J.Med.Chem. 1996,31,187-198)。

A358-A372吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物

吡咯并吡啶A365和A366能够合成自7-氮杂吲哚，首先经由吡啶基-N-氧化物将其转化为N-保护的4-氯-7-氮杂吲哚(X.Wang et al.,J. Org.Chem.2006,71,4021-4023)，随后5-锂化和羧基化，水解氯化物和酯，进行N-脱保护(A.L’Heureux et al.,Tetrahedron Lett.2004,45, 2317-2320)。类型A367和A368吡咯并吡啶能够得自适宜取代的4-氯-3- 甲酰基-吡啶：与叠氮基乙酸酯反应，随后进行Hemetsberger-Knittel反应(P.J.Roy et al.,Synthesis 2005,2751-2757)。

类型A369和A370吡咯并吡啶可以可得自相应取代的5-氯-吡咯并吡啶：在Duff反应中甲酰化，氧化为酸，水解氯化物(R.H.Bahekar et al., Bioorg.Med.Chem.2007,15,6782-6795)。吡咯并吡啶A371和A372可以合成自4-氯-7-氮杂吲哚：吡啶基-N-氧化和-甲基化，随后用氰化物取代，水解腈和氯化物(T.Storz et al.,Synthesis 2008,201-214)。

A373-A385吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物

吡咯并吡啶A379可能得自适宜取代的4-碘-3-硝基-吡啶： Sonogashira偶联，将炔乙醇解，还原硝基，进行TiCl4-介导的环化(T. Sakamoto et al.,Chem.Pharm.Bull.1986,34,2362-2368)。类型A382和 A383吡咯并吡啶能够制备自2-甲氧基-4-碘-5-氨基吡啶：与TMS-乙炔进行Sonogashira偶联，进行CuI-介导的环化，在3-位甲酰化(和氧化)，和脱甲基化(D.Mazeas et al.,Heterocycles 1999,50,1065-1080)。

类型A384和A385吡咯并吡啶可得自适宜取代的4-甲氧基-吡咯-2- 甲醛：用3,3-二乙氧基-2-氨基-丙酸酯还原胺化，进行TiCl4-介导的环化和脱甲基化(S.K.Singh et al.,Heterocycles 1997,44,379-392)。

A386-A398吡咯并[3,2-c]吡啶衍生物

吡咯并吡啶A387和A388能这样获得：起始自适宜取代的N-烷基化的2-甲酰基-吡咯，经由2-吡喃基丙烯酰叠氮化物，然后将其环化为吡咯并吡啶酮。然后，经由相应醛将这些中间体转化为3-羧基化合物(J.S. New et al.,J.Med.Chem.1989,32,1147-1156)。类型A389和A390吡咯并吡啶能够得自适宜取代的2-甲氧基-3-甲酰基-吡啶：与叠氮基乙酸酯反应，随后进行Hemetsberger-Knittel反应，类似于合成A367和A368 (P.J.Roy et al.,Synthesis 2005,2751-2757)。

A399-A413吡咯并[3,2-b]吡啶衍生物

类型A406和A407吡咯并吡啶能够得自取代的2-(6-甲氧基-3-硝基 -2-吡啶基)-乙酸酯：与甲醛进行Knoevenagel反应，随后在氢和CO存在下Pd-催化环化(B.C.G.Soederberg et al.,Synthesis 2008,6,903-912)。

吡咯并吡啶A410和A413能够合成自适宜取代的2-氯-3-烟腈：与 TMS-乙炔进行Sonogashira偶联，随后将炔乙醇解，降解腈，最终酸诱导环化(T.Sakamoto et al.,Chem.Pharm.Bull.1986,34,2362-2368)。另选地，A410和A413能够这样合成：将适宜取代的3-硝基-吡啶与乙烯基镁溴化物反应(Z.Zhang et al.,J.Org.Chem.2002,67,2345-2347)。吡咯并吡啶A408和A412能够通过CuI-催化环化得自2-炔基-3-氨基-吡啶 (A.M.Palmer et al.,Bioorg.Med.Chem.2008,16,1511-1530)。

A414-A449苯并噁唑，苯并噻唑和苯并咪唑衍生物

苯并噁唑A415和A416能够这样制备：起始自N-酰化的3-氯-4- 茴香胺，经由苯炔-形成和羧基化(D.R.Reavill,S.K.Richardson,Synth. Comm.1990,20,1423-1436)。相应苯并咪唑A415和A416可得自2-氨基-3-卤代-苯甲酸酯：将胺酰化，在6-位硝化，烷基化酰胺和在还原性条件下环化(K.Kubo et al.,J.Med.Chem.1993,36,1772-1784)。

类型A417-A419苯并咪唑能够得自4-乙酰氨基-2-甲氧基-苯甲酸酯：随后在5-位氯化，在3-位硝化，随后在羧酸或甲酸存在下还原性环化获得的3-硝基-4-氨基-苯甲酸酯(S.Bolgunas et al.,J.Med.Chem.2006, 49,4762-4766)。该还原性环化程序可能也适用合成其它苯并咪唑。苯并咪唑A420-A422可得自相应的5-甲氧基-6-甲基-苯并咪唑：脱甲基化和氧化甲基为羧酸盐/酯(B.D.Palmer et al.,J.Med.Chem.1999,42, 2373-2382)。类型A423-A425苯并噁唑能够这样获得：缩合取代的4-亚甲基-2-噁唑啉-5-酮和4-三苯基正膦亚基-3-氧代丁酸酯，随后进行碘-介导的芳香化(F.Clerici et al.,Tetrahedron 1991,47,8907-8916)。相应苯并咪唑A423-A425应可能这样合成：起始自4-氨基-2-羟基-5-硝基苯甲酸酯，经由酰化，然后还原硝基和环化，如对2-氯-苯甲酸酯的描述(A. Tanaka et al.,Chem.Pharm.Bull.1994,42,560-569)。类型A426-A428 苯并噁唑能够这样合成：起始自2,5-二羟基苯甲酸酯，以多步程序将其在6-位胺化，然后酰化和环化(D.Diez-Martin et al.,Tetrahedron 1992, 48,7899-7939)。

苯并咪唑A429-A431应可得自O-保护的3,4-二氨基-2-羟基-苯甲酸酯，将其一酰化，然后在酸性条件下环化(Y.Hirokawa et al.,Chem. Pharm.Bull.2002,50,941-959；A.Viger,P.B.Dervan,Bioorg.Med. Chem.2006,14,8539-8549)。类型A438-A440苯并噻唑能够这样合成：在硫酸铜(II)存在下加热适宜取代的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸盐/酯和硫氰酸钾，随后2-脱胺化和3-脱甲基化(I.A.Ismail et al.,J.Org.Chem. 1980,45,2243-2246)。苯并咪唑A441-A443能够以多步程序制备：自8- 氨基喹啉经由相应5,6-二氢-4H-咪唑并喹啉(R.C.Elderfield,F.J. Kreysa,J.Am.Chem.Soc.1948,70,44-48)。苯并咪唑A444和A447能够这样获得：将适宜取代的3-氨基-4-甲氧基-苯甲酸酯与腈反应，随后进行NaOCl-诱导的环化并随后脱保护(J.Reagn et al.,Bioorg.Med. Chem.Lett.1998,8,2737-2742)。

A450-A459苯并异噁唑，苯并异噻唑和吲唑衍生物

类型A456和A459苯并异噁唑能够这样合成：起始自2,6-二羟基 -3-甲酰基-4-甲基-苯甲酸酯，与羟胺反应，随后热环化(D.H.R.Barton et al.,J.Chem.Soc.C 1971,2166-2174)。将该方法用于合成其它苯并异噁唑(A450-A455，A457和A458)也是可能的。制备吲唑A457已有描述：将3-氨基-2-甲氧基-4-甲基苯甲酸酯与异戊基亚硝酸酯反应，随后脱甲基化(S.Bolgunas et al.,J.Med.Chem.2006,49,4762-4766)；用于其它吲唑 (A450-A456和A458)显得是可行的。

A460-A515萘衍生物

相对大数量的适宜取代的萘衍生物是可商购的。此外，类型 A460-A465和A496-A499萘能够经由锂化和羧基化得自相应2-羟基-萘 (K.Takahashi et al.,Tetrahedron 1994,50,1327-1340)。另选地，2-甲氧基萘羧酸的脱甲基化已有描述(Y.Gao et al.,J.Med.Chem.2001,44, 2869-2878)。较高取代的化合物能够以多步程序经由2-四氢萘酮-1-羧酸酯制备自适宜取代的2-溴甲苯，类似于F.C.Goerth et al.,Eur.J.Org. Chem.2000,2605-2612描述的方法。

类型A478-A483和A508-A511的萘能够这样制备：脱甲基化3-甲氧基萘-1-羧酸酯(R.E.Royer et al.,J.Med.Chem.1995,38,2427-2432)；或者重氮化和随后水解相应3-氨基萘-1-羧酸酯(K.J.Duffy et al.,J.Med. Chem.2001,44,3730-3745)。

类型A484-A489和A504-A507萘通过与琥珀酸酯进行缩合反应可容易地构造：起始自适宜取代的苯甲醛(A.M.El-Abbady et al.,J.Org. Chem.1961,26,4871-4873；M.Kitamura et al.,Angew.Chem.Int.Ed. 1999,38,1229-1232)或者自二苯甲酮(F.G.Baddar et al.,J.Chem.Soc. 1955,1714-1718)，取决于所希望产品的取代模式。

类型A490-A495和A512-A515萘衍生物能够得自2-甲氧基萘：在4-位溴化，锂化溴化物，随后羧基化和脱甲基化(J.A.O’Meara et al.,J. Med.Chem.2005,48,5580-5588)；或者得自2-氯-萘：与邻苯二甲酸酐反应，随后进行KOH-诱导的裂解(G.Heller,Chem.Ber.1912,45, 674-679)。

A516-A548喹啉衍生物

类型A516-A518喹啉能够这样合成：将适宜取代的吲哚满二酮与取代的苯甲酰甲基溴化物反应(H.John,J.Prakt.Chem.1932,133, 259-272；E.J.Cragoe et al.,J.Org.Chem.1953,18,552-560)。

类型A522-A524喹啉可经由修饰的合成容易地得自适宜取代的2-氨基-苯甲醛(D.L.Boger,J.-H.Chen,J.Org.Chem.1995,60, 7369-7371)。类似地，喹啉衍生物A527-A529能够通过与丙二酸缩合得自2-氨基苯甲醛(J.Troeger,C.Cohaus,J.Prakt.Chem.1927,117, 97-116)。

喹啉A525能够通过重排合成自相应2-氰基喹啉-1-氧化物(C. Kaneko,S.Yamada,Chem.Pharm.Bull.1967,15,663-669)。喹啉A526 (4-位有取代)原则上可得自取代的2-氨基苯乙酮(乙酰基部分上有取代)：与3-氯-3-氧代丙酸酯反应，随后碱诱导环化(A.Capelli et al.,Bioorg. Med.Chem.2002,10,779-802)。

类型A530-A533喹啉能够这样构成：起始自2-茴香胺，与2-氧代琥珀酸酯反应，随后热环化，脱甲基化和经由氢化相应氯化物除去4-羟基(L.Musajo,M.Minchilli,Chem.Ber.1941,74,1839-1843)。

缩合适宜取代的吲哚满二酮与丙二酸合成类型A543-A545喹啉已有描述(e.g.W.Borsche,W.Jacobs,Chem.Ber.1914,47,354-363；J.A. Aeschlimann,J.Chem.Soc.1926,2902-2911)。

A549-A564异喹啉衍生物

1-位带有羧酸酯的类型A549-A553异喹啉能够制备自适宜取代的苯甲醛：将其转化为氨基乙烷，随后与草酸酯醛或酰氯反应，环化，氧化芳香化和最终皂化(M.Keizo et al.,Chem.Pharm.Bull.1982,30, 4170-4174；S.Naoki et al.,Chem.Pharm.Bull.1989,37,1493-1499)。

异喹啉-3-羧酸酯(A554-A556)可得自羟基化的苯基丙氨酸：经由 Bischler-Napieralski反应，随后氧化芳香化；或另选地得自适宜取代的 2-甲基苯甲醛：将其与叠氮基乙酸甲酯反应，然后在热条件下环化，随后芳香化(Y.Fukuda et al.,J.Med.Chem.1999,42,1448-1458；T.R. Burke et al.,Heterocycles 1992,34,757-764)。

类型A557和A558化合物能够这样构造：在戊基亚硝酸酯存在下将适宜取代的2-氨苯甲酸和5-氯-3-羧基-1,2,4-吡嗪反应，随后水解(A.M. d’A.Rocha Gonsalves,T.M.V.D.Pinho e Melo,Tetrahedron 1992,48, 6821-6826)，而异喹啉A559和A560能够这样制备：将2-甲酰基苯甲酸与2-硫代噻唑烷-4-酮反应，随后环化，用乙醇氨将异硫代色酮转化为异喹啉(D.J.Dijksman,G.T.Newbold,J.Chem.Soc.1951,1213-1217)。

异喹啉A561和A562可能这样获得：将适宜取代的异喹啉转化为相应Reissert化合物，在4-位硝化，水解腈(M.Sugiura et al.,Chem. Pharm.Bull.1992,40,2262-2266)随后氢化硝基，重氮化胺，转化为羟基。

类型A563和A564异喹啉可得自适宜取代的(2-甲氧羰基-苯基-)乙酸：经由与甲酸甲酯反应，随后环化形成的烯醇，胺化异色酮(H.E. Ungnade et al.,J.Org.Chem.1945,10,533-536)。

A565-A577喹唑啉衍生物

获得喹唑啉的最普遍途径使用适当取代的苯基衍生物，并向其上环化嘧啶并环，例如环缩合2-氨基苯甲酰胺与草酸酯(M.Suesse et al., Helv.Chim.Acta 1986,69,1017-1024)，环缩合邻-羰基取代的苯基草氨酸酯与甲酸铵(S.Ferrini et al.,Org.Lett.2007,9,69-72)，或环缩合2-氨基苄腈与羰基甲酰亚氨酸酯或氯甲脒(A.McKillop et al.,Tetrahedron Lett.1982,23,3357-3360；N.Harris et al.,J.Med.Chem.1990,33, 434-444)，或环缩合邻-草酰N-酰基苯胺与氨(M.T.Bogert,F.P. Nabenhauer,J.Am.Chem.Soc.1924,46,1702-1707)。

A578-A587喹喔啉衍生物

经由它们的2-甲醛合成类型A578-581喹喔啉已有充分描述(E. Lippmann et al.,Zeitschr.Chem.1990,30,251-252)。这些基团A582-587 的其它代表这样获得：将β-二羰基衍生物或β-酮酯与适当取代的邻-苯二胺环缩合(S.Grivas et al.,Acta Chem.Scand.1993,47,521-528；A. Zychilinski,I.Ugi,Heterocycles 1998,49,29-32；D.Zhou et al.,Bioorg. Med.Chem.2008,16,6707-6723)。喹喔啉独特的是通过应用烟草节杆菌 (Arthrobacter nicotianae)的酶催化剂生物转化在2-位引入羧基的可能性 (T.Yoshida et al.,Biosci.Biotech.Biochem.2002,66,2388-2394)。

A588-A601吡啶并[5,4-d]嘧啶衍生物

双环核心能够通过经环缩合反应并环适宜取代的吡啶获得。可行原料包括吡啶-2,3-二羧酸(A.Tikad et al.,Synlett 2006,12,1938-1942)， 3-氨基吡啶-2-羧酸酯(M.Hayakawa et al.,Bioorg.Med.Chem.2006,14, 6847-6858)或3-氨基吡啶-2-腈(J.B.Smaill et al.,J.Med.Chem.2000,43, 1380-1397)。

A602-A608嘧啶并[5,4-d]嘧啶衍生物

模板的嘧啶并嘧啶基团可能经由文献已知的4,6-二氯衍生物(G. Rewcastle et al.,J.Med.Chem.1997,40；12,1820-1826)或相应2,4,6,8- 四氯衍生物(J.Northen et al.,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2002, 108-115)获得，用上述一般方法并分离期望的异构混合物。

A609-A618四氢化萘衍生物

导致四氢化萘衍生物的许多反应程序牵涉分子间Friedel-Crafts酰化作为关键步骤，而作为先决条件的环化前体能够制备自苯基乙腈，2- 苯基丙二酸酯(R.S.Natekar,S.D.Samant,Indian J.Chem.,Sect.B:Org. Chem.Incl.Med.Chem.2002,41,187-190；L.Gong,H.Parnes,J. Labelled Compd.Radiopharm.1996,38,425-434)。另选地，分子间环化能够通过Buchner反应实现(A.Cheung et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett. 2003,13,133-138)。随后，这样获得的1-或2-四氢萘酮的羰基能够容易地转化为羧基部分(M.Meyer et al.,J.Med.Chem.1997,40,104-1062；F. Berardi et al.,J.Med.Chem.2004,47,2308-2317)。

A619-A626茚满衍生物

在1-位带有羧基的类型A619-A623的茚满衍生物可得自适当取代的和容易获得的3-氰基-茚：氢化为茚满核心，随后水解羧酸部分(T. McLean et al.,J.Med.Chem.2006,49,4269-4274)。茚满-1-酮能够也转化为茚满-1-羧酸，例如经由环氧乙烷(D.-I.Kato et al.,J.Org.Chem. 2003,68,7234-7242)，或在Corey-Seebach-类型反应中经由1,3-二噻烷 (Y.-P.Pang et al.,J.Org.Chem.1991,56,4499-4508)。

在2-位带有羧基的类型A624-A626的茚满衍生物能够容易地得自可获得的适宜取代的茚满-1-酮：将相应烯醇化物用碳酸二甲酯处理，氢化羰基和水解引入的酯基团(T.Tanaka et al.,Chem.Pharm.Bull.1994, 42,1756-1759；U.Hacksell et al.J.Med.Chem.1981,24,429-434)。另选地，茚满环系能够这样构造：起始自邻-二甲苯，NBS溴化两个甲基残余部分，用巴比土酸的烯醇化物进行烷基化-螺环化和最终脱羧基化环裂解为茚满-2-羧酸(G.A.Kraus et al.,J.Org.Chem.2002,67,5857- 5859)。

合成调节物B的构造单元

大环I的调节物部分B衍生自适当取代的氨基醇，其中有助于环连接的氨基和醇基团相隔2-4个C-原子。

如果并未已存在于商业构造单元中，则能够通过将有机金属试剂标准亲核加成至羰基或羧基衍生物引入取代基R³。对于在其环系上未携带额外的C-取代基的B18-B21，上述前体是可商购的。类似地，在B9， B10，B16和B17的情况下，多样化的取代基形式能够容易地实现：对带有游离胺官能的商业类似物进行标准转化(也即在B9情况下 -NH2→-NR¹¹R²⁷而在B10，B16和B17下-NH→-NR¹¹)。

B1氮丙啶衍生物

通常，羟基甲基氮丙啶的获得依赖牵涉构建氮丙啶环的反应程序。应用最宽的原料是β-酮酯：转化为β-羟基亚氨基类似物，分子间环化为氮丙啶环，还原酯为醇基团，得到类型B1构造单元(例如T.Sakai et al., J.Org.Chem.2005,70,1369-1375)。备择途径使用α,β-二卤代酯，经由用氨进行氮丙啶化并还原酯基团将其转化为类型B1物质(P.Davoli et al., Tetrahedron 2001,57,1801-1812)。

B2-B3氮杂环丁烷衍生物

获得羟基甲基氮杂环丁烷的标准途径包括使得可容易获得的O-保护缩水甘油依次进行用叠氮化物环氧化物-开环，将这样获得的醇的OH 基团转化为适宜的离去基团(例如甲苯磺酸酯或硫酸酯)，将叠氮化物还原为胺，伴随分子间环化(F.Hosono et al.,Tetrahedron 1994,50, 13335-13346；D.-G.Liu,G.-Q.Lin,Tetrahedron Lett.1999,40, 337-340)。

B4-B8吡咯烷衍生物和B11-B15哌啶衍生物

吡咯烷和哌啶类构造单元B的合成途径依赖相同策略并因此一起讨论。可以将分子间环化反应占优势途径应用至宽数量的不同取代的基底：在ω-位携带离去基团残余部分的胺通过分子间亲核取代直接导致所希望的饱和的环系(G.Ceulemans et al.,Tetrahedron 1997,53, 14957-14974；S.H.Kang,D.H.Ryu,Tetrahedron Lett.1997,38,607-610； J.L.Ruano et al.,Synthesis 2006,687-691)。N-卤代胺也能够通过 Hofmann--Freytag反应直接转化为所希望的化合物(M.E.Wolff, Chem.Rev.1963,63,55-64)。另选地，携带各具烯烃或炔键的两种取代基胺能够进行关环复分解(RCM)反应(Y.Coquerel,J.Rodriguez,Eur.J. Org.Chem.2008,1125-1132)，随后还原这样获得的部分不饱和的环为饱和杂环。

将相应的芳族五元和六元杂环还原为其饱和的类似物也描述于文献中。然而，由于大量可商购的吡啶，该途径主要用于合成哌啶系统(J. Bolos et al.,J.Heterocycl.Chem.1994,31,1493-1496；A. Solladie-Cavallo et al.,Tetrahedron Lett.2003,44,8501-8504；R.Naef et al.,J.Agric.Food Chem.2005,53,9161-9164)。

合成通式结构I大环化合物文库的程序描述如下，但是对本领域技术人员来说明显的是，如果期望合成一个单大环式I化合物，可对这些程序进行修饰。

本发明大环化合物通过环化适宜的线性前体获得，上述线性前体衍生自任选经取代的羟基芳基，羟基杂芳基，巯基芳基，或巯基杂芳基羧酸A(″模板″，a)，取代的氨基醇B(″调节物″，b)和形成″桥″的一至三种类型C构造单元，c。

可变取代基这样引入：成环前或成环后衍生化一个或多个构造单元B和C和任选的A上的正交保护的连接点(例如氨基，羧基，羟基)。可变R-基团还可以作为侧链模体引入构造单元C。

本发明大环产品能够在溶液中或在固体支持物上制备。

按照本发明，闭环反应原则上可能在任意构造单元之间发生。

具有形成构造单元c的桥c的通式结构I大环这样获得：

a)在c与B之间大环内酰胺化；或

b)在A与c之间大环内酰胺化；或

c)在A与B之间形成芳基醚或硫代芳基醚；或，另选地，

d)在类型C构造单元内闭环复分解反应也是可能。

具有正交保护的环外官能团(衍生化连接点)的结构I大环在溶液中通过下述过程制备，该过程包括：

a¹)将适当保护的羟基-或巯基-芳基/杂芳基羧酸PG-A-OH和适宜地C-末端保护的和适当地侧链保护的构造单元H-c1-OPG缩合以形成 PG-A-c1-OPG；

b¹)如果需要，分别释放芳基/杂芳基(酚)OH基团或巯基；

c¹)用适宜地N-保护的氨基醇HO-B-PG形成芳基/杂芳基醚或硫醚导致完全保护的线性环化前体PG-B-A-c1-OPG；

d¹)裂解"主链"保护性基团(PG)提供游离氨基酸H-B-A-c1-OH(仍携带适当保护的侧链官能团)；随后择一进行：

e¹)分子间酰胺偶联提供保护的通式I大环(产生环-(B-A-c1)，仍携带正交保护的侧链官能团)；或

f¹)N-再保护在步骤d¹)中获得的产品；

g¹)偶联适宜地C-保护的氨基酸H-c2-OPG；

h¹)裂解"主链"保护性基团提供游离氨基酸H-B-A-c1-c2-OH(仍携带适当保护的侧链官能团)；

i¹)分子间酰胺偶联提供保护的通式I大环(产生环-(B-A-c1-c2)；仍携带正交保护的侧链官能团)；或

j¹)N-保护在步骤d¹)中获得的产品；

k¹)偶联适宜地C-保护的氨基酸H-c2-OPG

l¹)裂解C-末端保护性基团或裂解N-和C-末端主链保护性基团并再保护N-末端；

m¹)偶联适宜地C-保护的氨基酸H-c3-OPG；

n¹)释放"主链"保护性基团，提供游离氨基酸H-B-A-c1-c2-c3-OH (仍携带保护的侧链官能团)；和

o¹)分子间酰胺偶联，提供保护的通式I大环(产生环 -(B-A-c1-c2-c3)，仍携带保护的侧链官能团)。

将适当保护的，优选酰氧基-或酰基巯基-，最优选乙酰氧基-或乙酰基巯基-取代的芳基/杂芳基羧酸(PG¹-A-OH)转化为相应酰氯并在辅助碱(例如异-Pr2NEt，Et3N，吡啶，三甲基吡啶)存在下，在溶剂比如CH2Cl2， CHCl3，THF中与适宜保护的氨基酸酯H-c1-OPG²缩合，在脱酰化之后 (优选氨解)提供羟基或巯基芳基/杂芳基酰胺H-A-c1-OPG²。

氨解在0-25℃在溶剂比如THF中用二烷基氨基烷基胺有利地进行。由此，在反应过程中形成的酰基胺副产品能够通过用酸性水溶液萃取而除去。

另选地，酰氧基或酰基巯基芳基/杂芳基羧酸(PG¹-A-OH)能够在偶联试剂(比如苯并三唑衍生物，比如HBTU，HCTU，PyBOP，或它们氮杂类似物比如HATU，或碳二亚胺比如EDC)存在下偶联至氨基酸酯 H-c1-OPG²，在脱酰化之后提供酚或硫酚H-A-c1-OPG²。

苯酚H-A-c1-OPG²还能够在偶联试剂存在下直接得自羟基芳基/ 杂芳基羧酸H-A-OH和氨基酸酯H-c1-OPG²。

用适宜地N-保护的氨基醇HO-B-PG³来烷基化酚或硫酚 H-A-C1-OPG²，得到醚或硫醚PG³-B-A-c1-OPG²这样实现：在0℃至室温，在三烷基或三芳基膦存在下，在溶剂比如苯，甲苯，CH2Cl2，CHCl3或THF中，使用偶氮二甲酸衍生物比如DEAD，DIAD或ADDP。作为变型，该反应能够在温度20-110℃在甲苯中用CMBP诱导。

作为备择，醇HO-B-PG³能够转化为相应磺酸酯(比如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯)或相应卤化物(比如氯化物，溴化物和碘化物)，随后在辅助碱比如NaH或K2CO3存在下在溶剂比如DMF，DMSO， NMP，HMPA，THF中用酚或硫酚H-A-c1-OPG²处理，得到醚或硫醚 PG³-B-A-c1-OPG²。

同时或分步裂解主链保护性基团，提供线性氨基酸环化前体 H-B-A-c1-OH。Alloc(PG³)和烯丙基酯基团(PG²)是优选保护基团并且最佳地在1,3-二甲基巴比土酸存在下，在溶剂比如CH2Cl2或EtOAc或其混合物中由钯催化剂例如Pd(PPh3)4介导进行同时裂解。

在溶剂比如CH2Cl2或DMF中在高稀释条件下且温度为20至 100℃用偶联试剂比如T3P或FDPP处理环化前体H-B-A-c1-OH(如果需要，在辅助碱比如异-Pr2NEt存在下)，发生大环内酰胺化，产生环 -(B-A-c1)。

例如由FDPP介导的大环内酰胺化可参见J.Dudash,J.Jiang,S.C. Mayer,M.M.Joullié,Synth.Commun.1993,23(3),349-356；R.Samy, H.Y.Kim,M.Brady,and P.L.Toogood,J.Org.Chem.1999,64,2711- 2728。

熟知许多其它偶联试剂已用于上述头尾环化来制备大环内酰胺，并且上述其它偶联试剂可能另选地参与的上述反应。实例包括苯并三唑衍生物比如HBTU，HCTU，PyBOP及其氮杂类似物比如HATU，以及 DPPA，和碳二亚胺比如EDC，DIPCDI；例如参见P.Li,P.P.Roller, Current Topics in Mecicinal Chemistry 2002,2,325-341；D.L.Boger,S. Miyazaki,S.H.Kim,J.H.Wu,S.L.Castle,O.Loiseleur,and Q.Jin,J. Am.Chem.Soc.1999,121,10004-10011)。

获得大环内酰胺的又一选择包括进行活性酯与原位释放的氨基(氨基甲酸酯脱保护，叠氮化物还原)的分子间反应，如例如在合成肽生物碱类和万古霉素模型系统中所展示(U.Schmidt,A.Lieberknecht,H. Griesser,J.Talbiersky,J.Org.Chem.1982,47,3261-3264；K.C. Nicolaou,J.M.Ramanjulu,S.Natarajan,S.H.Li,C.N.C.Boddy, F.Rübsam,Chem.Commun.1997,1899-1900.)

N-再保护H-B-A-c1-OH能够用标准氨基酸保护方案实现。在溶剂比如二噁烷中，如果需要在碱比如K2CO3水溶液存在下，氯甲酸酯或 N-羟基-琥珀酰亚胺基碳酸酯反应得到N-保护的氨基酸 PG³-B-A-c1-OH。

偶联额外的氨基酸能够用经典肽偶联条件进行。

构造单元c1-c3能够衍生自三官能化的氨基酸(例如Dap，Dab， Orn，Lys，Asp，Glu的衍生物)，其主链或侧链官能团可以是大环骨架的一部分。

非蛋白三官能化的氨基酸构造单元能够通过各种合成方法获得，尤其是形式烷基化Ser、HomoSer、Thr侧链羟基或者用Ω-卤代烷基羧酸酯衍生化Cys、HomoCys的巯基。.

合成本发明大环化合物的备择途径包括

a²)如上所述合成H-A-c1-OPG²片段；

b²)用适宜地N-末端保护的氨基酸PG⁴-c2-OH来N-酰化氨基醇 HO-B-H，提供酰胺基醇PG⁴-c2-B-OH；

c²)用如上所述的条件，起始自H-A-c1-OPG²和PG⁴-c2-B-OH，合成芳基或硫代芳基醚；

d²)释放"主链"保护性基团得到环化前体H-c2-B-A-c1-OH；和

e²)如上所述进行大环内酰胺化，提供保护的通式I大环(环 -(c2-B-A-c1)，侧链官能团仍携带正交保护性基团)。

片段PG⁴-c3-B-OH能够这样制备：用适宜的N-末端保护的氨基酸 PG4-C3-OH来N-酰化氨基醇HO-B-H。N-脱保护并偶联至适当地N-末端保护的氨基酸PG⁵-c2-OH，提供醇PG⁵-c2-c3-B-OH，然后能够将其转化为(进行相应于c²)，d²)和e²)的步骤)保护的通式I大环(环 (c2-c3-B-A-c1)，侧链官能团仍携带正交保护性基团)。

作为又一备择，环化能够通过关环复分解获得。正交保护的通式结构I大环用下述过程合成，其包括

a³)将含有类型C的构造单元c1(烯基)的任选经取代的烯基胺偶联至酰氧基或羟基或酰基巯基芳基/杂芳基羧酸PG¹-A-OH；

b³)如果需要，分别释放芳基/杂芳基(酚)OH基团或巯基；

c³)用任选地适宜取代的烯基羧酸PG⁶-c2(烯基)-OH来N-酰化氨基醇HO-B-H，提供酰胺基醇PG⁶-c2(烯基)-B-OH；

d³)如上所述形成芳基或硫代芳基醚，产生环化前体PG⁶-c2(烯基)-B-A-c1(烯基)；

e³)闭环复分解；并且

f³)任选氢化步骤e³)复分解产品的新产生的烯式双键。

闭环复分解以自烯式前体形成大环化合物是熟知的(例如参见A. Fürstner,O.Guth,A.Duffels,G.Seidel,M.Liebl,B.Gabor,and R. Mynott,Chem.Eur.J.2001,7(22),4811-4820)。

PG⁶-c2(烯基)-B-A-c1(烯基)的闭环复分解这样方便地进行：在适宜的溶剂比如CH2Cl2或甲苯中，于20至100℃，在亚茚基-钌配合物包括二氯-(3-苯基-1H-茚-1-亚基)二(三环己基膦)-钌(II)，[1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]-二氯-(3-苯基-1H-茚-1-亚基(三环己基膦)-钌(II)， [1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]-二氯-(3-苯基-1H-茚-1-亚基)(吡啶基)钌(II)存在下，(参见S.Monsaert,R.Drozdzak,V.Dragutan, I.Dragutan,and F.Verpoort,Eur.J.Inorg.Chem.2008,432-440及其参考文献)。

衍生化具可变R-基团的大环核心结构能够如下文描述进行。

正交保护的连接点(例如环外氨基，羧基，羟基)允许分步脱保护和衍生化。

反应能够平行地进行，产生最终产品的文库。可以使用下述一般过程：

a⁴)裂解第一保护性基团；

b⁴)衍生化游离官能团；

c⁴)裂解第二保护性基团，和

d⁴)衍生化游离官能团。

胺保护基团比如优选Boc，Cbz，Teoc，Alloc，Fmoc用标准条件除去，参见T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,1999；P.J.Koncienski, Protecting Groups,3rd edition,Georg Thieme Verlag,2005。

羧酸保护基团比如叔丁基、苄基、烯丙基、甲基用标准条件除去。

醇保护基团比如叔丁基、苄基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基用标准条件除去。

连接点氨基能够转化为酰胺：与碳酰氯、羧酸酐活化的酯反应或者在可溶的或聚合物支持的偶联试剂例如HATU，T3P或聚合物支持的碳二亚胺存在下用羧酸处理。

还原性烷基化连接点氨基或将其与烷基卤，烷基磺酸酯或Michael 受体反应，提供较高烷基化的胺。

将连接点氨基与异氰酸酯或等价物比如氨基甲酰氯或羟基琥珀酰亚胺基酯反应，提供脲。

将连接点氨基与异硫氰酸酯反应，提供硫脲。

将连接点氨基与氯甲酸酯或等价物比如羟基琥珀酰亚胺基碳酸酯反应，提供氨基甲酸酯。

将连接点氨基与磺酰氯反应，产生磺酰胺类。

在辅助碱存在下，如果需要在Pd催化剂(例如Buchwald偶联)存在下，将连接点氨基与适宜活化的芳族或杂芳族卤化物或磺酸酯反应，提供相应N-芳基或N-杂芳基衍生物。

用胺和偶联试剂将连接点羧基转化为酰胺。

连接点醇羟基能够用烷基卤或烷基磺酸酯烷基化，得到烷基醚。在偶氮二甲酸衍生物和三芳基或三烷基膦存在下将其与酚类反应，以及将其与适宜地活化的芳基卤或杂芳基卤或磺酸酯反应，提供芳基或杂芳基醚。

能够将连接点仲醇羟基氧化为相应的酮，又可以将其用胺和适宜的还原剂进行还原胺化。

能够将连接点醇羟基转化为酯。

具一个或多个(正交地)保护的环外官能团和游离伯氨基的适当的大环通式I化合物能够在固体支持物上转化为完全衍生化的产品。

使得可以进行有效平行阵列衍生化的过程包括

a⁵)在还原胺化步骤中，将大环胺连接至适当官能化的固体支持物；

b⁵)酰化、氨基甲酰基化、氧基羰基化或磺酰化在步骤a⁵)中这样获得的仲胺；

c⁵)除去下个连接点的保护性基团；

d⁵)衍生化第二游离官能团，由此：

氨基能够转化为酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯或磺酰胺类，或者能够烷基化；而羧酸能够转化为酰胺；

e⁵)如果存在额外的衍生化位点，则重复步骤c⁵)和d⁵)；和

f⁵)自固体支持物释放最终产品。

原则上，大环碳环酸能够偶合至聚合物支持的胺并通过进行对应 c⁵)至f⁵)的步骤转化为最终产品。

官能化的固体支持物是交联优选1-5％二乙烯基苯的聚苯乙烯的衍生物，包覆聚乙二醇(Tentagel^R)的聚苯乙烯的衍生物，和聚丙烯酰胺树脂的衍生物(参见D.Obrecht,J.-M.Villalgordo,"Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries",Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.17, Pergamon,Elsevier Science,1998)。

固体支持物通过连接体即双官能间隔分子来官能化，上述间隔分子一端含有连接至固体支持物的固定基团而另一端含有用于随后的化学转化和裂解程序的可选择性裂解的官能团。出于本发明意图，使用这样的连接体，其设计用来在酸性条件下释放N-酰基衍生物(酰胺，尿素，氨基甲酸酯)或磺酰胺。上述连接体已用于骨架酰胺连接体(BAL)策略，用来进行固相合成C-末端修饰的和环状的肽(K.J.Jensen,J.Alsina,M.F. Songster,J.Vagner,F.Albericio,and G.Barnay,J.Am.Chem.Soc.1998, 120,5441-5452；J.Alsina,K.J.Jensen,F.Albericio,and G.Barany, Chem.Eur.J.1999,5(10),2787-2795)以及合成杂环化合物(T.F.Herpin, K.G.Van Kirk,J.M.Savino,S.T.Yu,and R.F.Labaudinière,J.Comb. Chem.2000,2,513-521,M.del Fresno,J.Alsina,M.Royo,G.Barany, and F.Albericio,Tetrahedron Lett.1998,39,2639-2642；N.S.Gray, S.Kwon,P.G.Schultz,Tetrahedron Lett.1997,38(7),1161-1164)。

被上述连接体结构树脂官能化的实例包括DFPE聚苯乙烯(2-(3,5- 二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙基聚苯乙烯)，DFPEM聚苯乙烯(2-(3,5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙氧基甲基聚苯乙烯)，FMPB树脂(4-(4-甲酰基 -3-甲氧基苯氧基)丁酰AM树脂)，FMPE聚苯乙烯HL(2-(4-甲酰基-3- 甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯HL)，FMPB NovaGel^TM(4-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)丁酰NovaGelTM；PEG PS树脂)。

大环伯胺通过优选在1,2二氯乙烷中在原甲酸三甲酯存在下用 NaBH(OAc)3还原胺化而连接至上述固体支持物。

用还原胺化将胺偶联至含上述连接体的树脂已有充分记载；例如已使用在DMF中或在甲醇中的NaBH3CN，或者在DMF/乙酸或在二氯甲烷/乙酸中的NaBH(OAc)3(参见K.J.Jensen,J.Alsina,M.F.Songster, J.Vagner,F.Albericio,and G.Barany,J.Am.Chem.Soc.1998,120, 5441-5452；J.Alsina,K.J.Jensen,F.Albericio,and G.Barnay,Chem. Eur.J.1999,5(10),2787-2795；T.F.Herpin,K.G.Van Kirk,J.M. Savino,S.T.Yu,and R.F.Labaudinière,J.Comb.Chem.2000,2,513- 521；A.L.Vergnon,R.S.Pottorf,M.R.Player,J.Comb.Chem.2004,6, 91-98.)。这些作者也描述用用羧酸和偶联试剂包括PyBOP、PyBroP、 HATU以及羧酰氟或羧酸酐来酰化所得仲胺的各种条件。

第二官能团是Alloc或Fmoc保护的氨基或保护为烯丙基酯的羧基。用标准条件以脱保护和衍生化这些官能团。

通过有机溶剂或H2O中的酸从固体支持物脱除最终产品。使用二氯甲烷中的TFA，在捕获剂比如H2O或二甲基硫醚存在下或在TFA /H2O和TFA/H2O/二甲基硫醚存在下的二氯甲烷中的TFA已描述于上述参考文献。

桥c中具有高度可变氨基酸侧链模体的大环通式I化合物能够有利地以平行阵列合成在固体支持物上制备。该合成包含固定化适当保护的且官能化的前体，上述前体包含构造单元A、B，随后偶联一至三个氨基酸c1、c2和c3，随后环化并释放这样获得的产品。

相应过程包括：

a⁶)用上述方法缩合适宜的羟基或巯基芳基/杂芳基羧酸酯 H-A-OPG⁷与适当地N-保护的用正交保护的伯氨基取代的氨基醇 HO-B-PG⁸；

b⁶)除去伯胺的保护性基团；

c⁶)类似预先描述的过程，在还原性烷基化步骤中将在步骤b⁶)中获得的产品连接至固体支持物，提供具游离侧链仲氨基的聚合物支持片段 PG⁸-B-A-O-PG⁷；

d⁶)酰化，氨基甲酰基化，氧基羰基化或磺酰化在步骤c⁶)中获得的仲胺；

e⁶)裂解"主链"胺保护性基团(PG⁸)；

f⁶)偶联适当地N-末端保护的氨基酸PG⁹-c3-OH；

g⁶)除去在步骤f⁶)中获得的产品的N-末端保护性基团(PG⁹)；

h⁶)然后，进行偶联以引入氨基酸PG⁹-c1-OH(具包含两种氨基酸构造单元的桥的靶标化合物)，或者进行偶联/脱保护循环以引入氨基 PG⁹-c2-OH，随后进行相应于f⁶)和g⁶)的步骤偶联氨基酸PG⁹-c1-OH(具包含三种氨基酸构造单元的桥的靶标化合物)；

i⁶)裂解芳基/杂芳基酯基团(PG⁷)；

j⁶)裂解N-末端保护性基团(PG⁹)；

k⁶)在固体支持上大环内酰胺化线性环化前体(对于在固体支持物上环化的实例可参见合成连接至具侧链的固体支持物的环状肽，描述于C.Cabrele,M.Langer,and A.G.Beck-Sickinger,J.Org.Chem.1999,64, 4353-4361.)；和

l⁶)脱去最终产品。

作为备择，在步骤j⁶)中获得的线性环化前体能够释放自固体支持物并在溶液中通过下述进行环化：

k⁶’)脱去线性环化前体；和

l⁶’)在溶液中大环内酰胺化。

在平行阵列合成中，可以使用如上所述的可溶的偶联试剂以及聚合物支持的偶联试剂比如N-环己基-碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯或N-烷基-2-氯吡啶鎓三氟甲磺酸盐树脂(S.Crosignani,J.Gonzales,D.Swinnen, Org.Lett.2004,6(24),4579-4582)。

其它备择对象包括在其它位置，例如氨基酸c1和c2之间闭环。

因此，偶联至固定化前体的具有两种氨基酸的前体可以这样制备 (聚合物支持的PG⁹-c2-c3-B-A-OPG⁷)：进行上段描述的对应于步骤a⁶) 至h⁶)的步骤。那么，后续步骤包括

i⁶')裂解芳基/杂芳基酯基团(PG⁷)；

j⁶')偶联适当地C-末端保护的氨基酸H-c1-OGP⁷；

k⁶')裂解c-末端保护性基团(PG⁷)；

l⁶')裂解N-末端保护性基团(PG⁹)和

m⁶')在自固体支持物脱去线性前体之后，在固体支持物上或在溶液中大环内酰胺化。

本发明式I大环与特定的生物学靶标相互作用。尤其是，它们显示对胃动素受体(MR受体)、亚型5-HT2B的5-羟色胺受体(5-HT2B受体)和前列腺素F2α受体(FP受体)的激动或拮抗活性。相应地，这些化合物用于治疗胃肠道运动减弱障碍比如糖尿病性胃轻瘫和便秘型肠易激综合征；用于治疗CNS有关的疾病比如偏头痛，精神分裂症，精神病或抑郁；比如治疗高眼压症比如与青光眼有关的高眼压症和治疗早产。

大环本身或在进一步优化之后，可以单独给予或者可以作为适当的配制剂与本领域熟知的载体、稀释剂或赋形剂一起施用。

在用来治疗或预防上述疾病的情况下，大环能够单独地，作为几种大环的混合物，或与其它药学上活性的试剂组合进行给予。大环能够单独或作为药物组合物给予。

包含本发明大环的药物组合物可以通过常规混合、溶解、造粒、包覆、造片、磨细、乳化、包封、包埋或冻干过程来制备。药物组合物可以以常规的方式用一个或多个生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂配制，其使得便于将活性的大环处理为药学上可用的制剂。合适的配制剂取决于所选给药方法。

对于局部给药，本发明大环可以配制为本领域熟知的溶液，凝胶，软膏剂，霜剂，悬浮液等。

全身性配制剂包括设计用于通过注射给药的那些，例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹腔内注射，以及设计用于透皮、经粘膜、口服或肺部给药的那些。

对于注射剂，类型I大环可以配制为适当的溶液，优选生理学相容的缓冲液比如Hank溶液，林格溶液，或生理学盐水缓冲剂。溶液可以含有配制用试剂比如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另选地，本发明大环可以呈用于在使用之前与适宜媒介物例如无菌无热原水组合的粉末形式。

对于经粘膜的给药，与本领域所知，将适于渗透屏障的穿透剂用于配制剂中。

对于口服给药，化合物能够本身或将本发明活性大环与本领域熟知的药学上可接受的载体组合而容易地配制。上述载体使得可以将类型 I大环配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆剂、浆料、悬浮液等，用于待治疗患者的口服食用。对于口服配制剂比如粉末、胶囊和片剂，适宜的赋形剂包括填料比如糖类，(例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇)或比如纤维素制剂(例如玉米淀粉，小麦淀粉，稻淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲纤维素钠)；和/或造粒剂；和/或粘合剂比如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果希望，可以加入崩解剂，比如交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐比如藻酸钠。如果希望，固体剂型可以用标准技术包覆糖或包覆肠。

对于口服液体制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，适宜的载体、赋形剂或稀释剂包括水、二醇、油、醇等。此外，可以加入矫味剂，防腐剂，着色剂等。

对于颊部给药，组合物可以呈通常配制的片剂、糖锭等形式。

对于吸入给药，本发明大环方便地以自加压包或雾化器喷雾的气雾剂递送，使用适宜推进剂，例如氢氟烷烃(HFA)比如HFA 134a (1,1,1,2,-四氟乙烷)；二氧化碳或又一适宜气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单元可以通过提供递送计量量的阀门来决定。可以配制用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒，其含有本发明大环的粉末混合物和适宜的粉末基底比如乳糖或淀粉。

化合物还可以与适当栓剂基底比如可可油或其它甘油酯一起配制为直肠或阴道用组合物比如栓剂。

除了上述配制剂之外，本发明大环还可以配制为贮库制剂。上述缓释长效配制剂可以通过植入(例如经皮下或经肌肉内)或通过肌内注射给予。为了制备上述贮库制剂，本发明大环可以与适宜的高分子或疏水物质(例如，可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶盐。

此外，可以使用其它药物递送系统比如本领域熟知的脂质体和乳液。还可以使用某些有机溶剂比如二甲亚砜。额外地，类型I大环可以用持续释放系统比如含有治疗剂的固体聚合物的半渗透的基质来递送。各种持续释放物质已得到确定并且为本领域技术人员熟知。取决于其化学性质，持续释放胶囊可以在数天多至数月内释放化合物。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用额外的稳定化策略。

由于本发明大环可以含有带电残余部分，它们可以原样或作为药学上可接受的盐包括在任意上述配制剂中。相比相应游离碱或酸形式，药学上可接受的盐倾向于更能溶于含水和其它质子溶剂。

本发明大环或其组合物一般以有效地量使用以实现期望意图。应理解用量取决于特定施用。

例如，用于全身性给药的治疗上有效的剂量能够最初由体外测定进行估计：能够在动物模型中配制剂量以实现循环性大环浓度范围，其包括在细胞培养物中确定的IC50或EC50(也即在拮抗剂情况下显示半数最大抑制性浓度的，而在激动剂情况下显示半数最大有效浓度的试验化合物浓度)。上述信息能够用来更精确地确定人类中的有用剂量。

初始剂量还能够自体内数据例如动物模型用本领域熟知的技术而确定。本领域普通技术人员能容易地基于动物数据优化人类给药。

用于比如胃轻瘫或精神分裂症等的剂量可以单独地调节以提供足以保持治疗效果的活性化合物血浆水平。治疗上有效的血清水平可以通过每天给予多剂量来实现。

在局部给药或选择性摄取的情况下，本发明大环的有效局部浓度可以不涉及血浆浓度。本领域普通技术人员能够优化治疗上有效的局部剂量而不加过度实验。

当然，给予的大环的量取决于待治疗受试者，受试者体重，病患严重性，给药方式和开方医师的判断。

通常，本文描述的大环的治疗上有效的剂量将提供治疗益处而不导致实质毒性。

本发明大环的毒性能够通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中确定，例如通过确定LD50(致死50％群体剂量)或LD100(致死100％群体的剂量)。毒性效果与治疗效果间的剂量比是治疗指数。展示高治疗指数的化合物是优选的。得自细胞培养测试和动物研究的数据能够用于得到用于人类中无毒性的剂量范围。本发明大环的剂量优选在包括几乎无毒性或无毒性的有效剂量的循环浓度的范围内。取决于所用剂型和所用给药途径，剂量可以在此范围内变化。确切的配制剂、给药途径和剂量能够由个体医师鉴于患者情况来选择(参见E.Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,5^thed.1975(Ed.L.Goodman und A.Gilman),Ch.1,p.1)。

本发明的又一实施方式还可以包括等价式I化合物的化合物，但是其中一个或多个原子用这样的原子替换，其具有不同于自然界存在的原子质量数或质量的原子质量数或质量，例如富集²H(D)，³H，¹¹C，¹⁴C，¹²⁵I等的化合物。这些同位素类似物及其药物盐和配制剂在治疗和/或诊断中是有用试剂，例如但不限于，其中微调体内半衰期时间可以获得优化给药方案的情况。

实施例

下述实施例更详细地说明本发明，但不期望以任意方式限制其范围。下述缩写用于这些实施例中：

ADDP:偶氮二甲酰二哌啶

All:烯丙基

Alloc:烯丙基氧基羰基

AllocCl:氯甲酸烯丙酯

AllocOSu:烯丙基氧基羰基-N-羟基琥珀酰亚胺

AM-resin:氨基甲基树脂

aq.:含水

arom.:芳族

BnBr:苄基溴

Boc:叔丁氧基羰基

br.:宽

Cbz:苄氧基羰基

CbzOSu:N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺

Cl-HOBt:6-氯-1-羟基苯并三唑

CMBP:氰基亚甲基三丁基-正膦

m-CPBA:3-氯过氧苯甲酸

d:天或二重峰(光谱的)

DBU:1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯

DCE:1,2-二氯乙烷

DEAD:偶氮二羧酸二乙酯

DFPE聚苯乙烯:2-(3,5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙基聚苯乙烯

DIAD:偶氮二羧酸二异丙酯

DIC:N,N’-二异丙基碳二亚胺

DMF:二甲基甲酰胺

DMSO:二甲亚砜

DPPA:二苯基磷酰叠氮化物

DVB:二乙烯基苯

EDC:1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺

equiv.:当量

Et3N:三乙胺

EtOAc:乙酸乙酯

FC:快速色谱法

FDPP:二苯基膦酸五氟苯基酯

Fmoc:9-芴基甲氧羰基

h:小时

HATU:O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HBTU:O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HCTU:O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HOAt:1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBt.H2O:1-羟基苯并三唑水合物

HMPA:六甲基磷酰胺

i.v.:在真空中

m:多重峰(光谱)

MeOH:甲醇

NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮

Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯(0)

PEG PS树脂:聚乙二醇包覆聚苯乙烯树脂

PG:保护性基团

PPh3:三苯基膦

prep.:制备型

i-Pr2NEt:N-乙基-N,N-二异丙胺

PyBOP:(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐

PyBroP:溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐

q:四重峰(光谱)

quant.:定量

sat.:饱和

soln:溶液

t:三重峰(光谱)

TBAF:氟化四丁基铵

Teoc:2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基

TeocONp:2-(三甲基甲硅烷基)乙基4-硝基苯基碳酸酯

TFA:三氟乙酸

THF:四氢呋喃

tlc:薄层色谱法

T3P^TM:丙基膦酸环状酸酐

p-TsOH:对-甲苯磺酸

一般方法

TLC：Merck(硅胶60 F254，0.25mm)。

快速色谱法(FC)：Fluka硅胶60(0.04-0.063mm)和Interchim Puriflash IR 60硅胶(0.04-0.063mm)。

I.分析HPLC-MS方法：

Rt用分表示(于220nm的纯度％)，m/z[M+H]⁺

注射体积：5μL，全部方法

方法1a和1b

方法2

方法3

方法4a-4b

方法5a-5b

方法6

方法7

方法8

方法9a-9c

分析HPLC(x％CH3CN)：Rt以分表示(于220nm的纯度％)

柱：Develosil RPAq 5μM，4.6x 50mm；

流速：1.5ml/分

0.0-0.5分钟(x％CH3CN，100-x％H2O，含0.1％TFA)；

0.5-5.0分钟(x％CH3CN，100-x％H2O，含0.1％TFA至100％ CH3CN)

5.0-6.2分钟(100％CH3CN)

II.制备型HPLC方法：

1.反相-酸性条件

柱：XBridge C18 5μm，30x 150mm(Waters)

流动相：

A：0.1％TFA/水/乙腈95/5v/v

B：0.1％TFA/水/乙腈5/95v/v

2.反相-碱性条件

柱：XBridge C18 5μm，30x 150mm(Waters)

流动相：

A：10mM碳酸氢铵pH 10/乙腈95/5v/v

B：乙腈

3.正相

柱：VP 100/21 NUCLEOSIL 50-10，21x 100mm (Macherey-Nagel)

流动相：

A：己烷

B：乙酸乙酯

C：甲醇

NMR光谱：Bruker Avance 300，¹H-NMR(300MHz)，所指溶剂，环境温度。化学位移δ以ppm表示，偶合常数J以Hz表示。

术语"异构体"在本发明中包括等同化学式、构造以及分子质量的种类，比如但不限于酰胺顺式/反式异构体，旋转异构体，构象异构体，非对映体。

实施例

原料

类型A构造单元(方案1)：

2-乙酰氧基-5-氟苯甲酸(2)根据下述方法制备：C.M.Suter和A.W. Weston，J.Am.Chem.Soc.1939，61，2317-2318。

3-乙酰氧基苯甲酸(3)是可商购的。

4-乙酰氧基苯甲酸(4)是可商购的。

5-羟基烟酸(5)是可商购的。

8-乙酰氧基喹啉-2-羧酸(8)根据下述方法制备：R.W.Hay，C.R. Clark，J.Chem.Soc.Dalton 1977，1993-1998。

(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-8-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-2-羧酸(10)根据下述方法制备：M.M.Altorfer，DissertationZürich，1996。

3-巯基苯甲酸(11)是可商购的

类型B构造单元(方案2)：

(3S,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(13)以及相应 HCl盐(13·HCl)是可商购的。

(3R,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(17)以及相应 HCl盐(17·HCl)是可商购的。

3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸(S)-叔丁基酯盐酸盐(21·HCl)是可商购的。

3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸(R)-叔丁基酯盐酸盐(83·HCl)(方案5)是可商购的。

(2S,4S)-烯丙基2-(羟基甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(16)以三步制备(1.在CH2Cl2中用烯丙基氧基羰基 -N-羟基琥珀酰亚胺(AllocOSu)Alloc保护仲氨基，2.用二噁烷-HCl裂解 Boc基团；

3.自氨基醇13，在CH2Cl2中在Et3N存在下采用标准条件用2-(三甲基甲硅烷基)乙基4-硝基苯基碳酸酯(Teoc-ONp)对伯氨基进行Teoc保护；主要参考文献可参见

T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,1999；

P.J.Kocienski,Protecting Groups,3rd edition,Georg Thieme Verlag,2005。

16的数据：C15H28N2O5Si(344.5)：流动注射MS(APCI)：689 ([2M+H]⁺)，345([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：7.28(d，J＝6.1，1H)，5.90(m，1H)，5.25(qd，J＝1.7，17.2，1H)，5.16(qd，J＝1.5，10.5， 1H)，4.90(宽t，1H)，4.54-4.42(m，2H)，4.04-3.97(m，2H)，3.90(q， J＝6.8，1H)，3.80-3.66(宽m和dd，2H)，3.57-3.43(宽m，2H)，2.96 (宽m，1H)，2.19(宽m，1H)，1.78(宽m，1H)，0.89(t，J约8.3，2 H)，0.00(s，9H)

(2S,4R)-烯丙基2-(羟基甲基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(20)制备自氨基醇盐酸盐17·HCl：用与合成非对映体16所描述相同的转化，除了Alloc保护步骤在CH2Cl2中在NaHCO3水溶液存在下用氯甲酸烯丙基酯进行。

20的数据：C15H28N2O5Si(344.5)：LC-MS(方法9a)：Rt＝1.98， 345([M+H]⁺)；317；259。¹H-NMR(DMSO-d6)：7.26(d，J＝6.6，1H)， 5.89(m，1H)，5.25(宽d，J＝17.0，1H)，5.15(宽d，J＝10.2，1H)， 4.75(m，1H)，4.48(m，2H)，4.16-3.98(m，3H)，3.82(宽m，1H)， 3.48-3.30(m，3H)，3.21(m，1H)，2.01(m，1H)，1.80(m，1H)，0.89 (t，J＝8.3，2H)，0.00(s，9H)。

(S)-1-烯丙基4-叔丁基2-(羟基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸酯(22)在 CH2Cl2中在NaHCO3水溶液存在下用氯甲酸烯丙基酯制备自氨基醇盐酸盐21·HCl；主要参考文献可参见T.W.Greene,P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons, 1999；

P.J.Kocienski,Protecting Groups,3rd edition,Georg Thieme Verlag,2005。

22的数据：C14H24N2O5(300.4)：LC-MS(方法9a)：Rt＝1.70，201 ([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：5.90(m，1H)，5.29(qd，J＝1.7，17.3， 1H)，5.18(qd，J＝1.5，10.5，1H)，4.81(t，J＝4.9，1H)，4.53(d类 m，J约5.1，2H)，4.04-3.75(宽m，4H)，3.39(m，2H)，2.95-2.70(宽 m，3H)，1.40(s，9H)。

类型C构造单元(方案3)：

(S)-5-烯丙基1-苄基2-(甲基氨基)戊二酸酯盐酸盐(27·HCl)

在室温下，将Boc-L-Glu(OAll)OH(23；33g，115mmol)和NaHCO3 (27g，322mmol)在DMF(500mL)中的混合物搅拌1小时，随后缓慢加入DMF(15mL)中的苄基溴(35mL，299mmol)。继续搅拌16小时，随后水性后处理(二乙醚，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液)，通过FC纯化(CH2Cl2/MeOH 100:0至98:2)得到相应苄基酯(34.4g，79％)，将其溶于二噁烷(40mL)，用4M HCl-二噁烷(400mL)处理1小时。蒸发挥发物。残余部分自二乙醚结晶，提供24·HCl(23.8g，83％)。

在0℃，将4-硝基苯磺酰氯(39g，178mmol)加至24·HCl(46.5g， 148mmol)和吡啶(42mL，519mmol)的CH2Cl2(700mL)溶液。搅拌混合物15小时，随后水性后处理(CH2Cl2，1M的HCl水溶液)，通过FC 纯化粗制品(己烷/EtOAc 80:20至75:25)，产生25(55.54g，81％)。

将25(41.3g，89mmol)的无水DMF(200mL)溶液冷却至0℃。缓慢加入DMF(100mL)中的碘甲烷(5.8mL，94mmol)，随后加入DBU(14 mL，94mmol)的DMF(100mL)溶液。在室温下搅拌混合物4小时，随后水性后处理(EtOAc，1M的HCl水溶液，H2O，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液)，提供26(42.8g，99％)。

在室温下，将26(17.4g，37mmol)的无水脱气CH3CN(270mL) 溶液用苯硫酚(6.7mL，66mmol)和Cs2CO3(39g，121mmol)处理16小时。过滤混合物，残余部分用二乙醚洗涤。仔细地浓缩滤液(浴温20℃)，通过FC立即纯化(己烷/EtOAc 80:20至50:50)。仔细浓缩经合并的产品级分，立即用4M HCl-二噁烷(20mL)处理5分钟，浓缩得到27·HCl(8.62 g，72％)。

27.HCl的数据：C16H21NO4·HCl(291.3，游离碱)。LC-MS(方法 9b)：Rt＝1.44，292([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：9.57(宽s，NH2⁺)， 7.45-7.34(m，5芳香H)，5.88(M，1H)，5.32-5.19(m，4H)，4.53(td， J＝1.3，5.4，1H)，4.13(宽t，J约6.0，1H)，2.69-2.40(m，2H)，2.56 (s，3H)，2.30-2.05(m，2H)。

(R)-5-烯丙基1-苄基2-(甲基氨基)戊二酸酯盐酸盐(29·HCl)制备自 Boc-D-Glu(OAll)OH(28)用上文合成对映体(27·HCl)所描述的方法。

29.HCl的数据：C16H21NO4·HCl(291.3，游离碱)。LC-MS(方法 9b)：Rt＝1.44，292([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：9.92(宽s，NH⁺)， 9.54(宽s，NH⁺)，7.45-7.34(m，5芳香H)，5.88(M，1H)，5.32-5.19(m， 4H)，4.53(td，J＝1.3，5.4，1H)，4.13(宽t，J约6.0，1H)，2.69-2.40 (m，2H)，2.56(s，3H)，2.30-2.05(m，2H)。

(S)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基)丙酸酯盐酸盐 (32·HCl)

将Cbz-L-SerOH(30)转化为氨基酸31：形成β-内酯并用 HNCH3Si(CH3)3打开(参见J.Kim,S.G.Bott,D.M.Hoffman Inorg. Chem.1998,37,3835-3841)，按照J.K.Kretsinger and J.P.Schneider,J. Am.Chem.Soc.2003,125,7907-7913和E.S.Ratemi and J.C.Vederas, Tetrahedron Lett.1994,35,7605-7608的程序进行。

将31·HCl(2.2g，7.6mmol)的烯丙基醇(55mL)溶液用亚硫酰氯(1.7 mL，23mmol)在室温下处理15分钟，在70℃下处理1.5小时。蒸发挥发物。将粗制产品溶于CH2Cl2,用NaHCO3水溶液洗涤。水层用CH2Cl2和EtOAc萃取。干燥经合并的有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。所得油状物(2.18g)溶于CH2Cl2(80mL)，用4M HCl-二噁烷(20mL)处理，搅拌 5分钟，浓缩，提供32·HCl(2.5g，定量)。

32.HCl的数据：C15H20N2O4·HCl(292.3，游离碱)。LC-MS(方法 9a)：Rt＝1.26，293([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：

9.20(宽s，NH⁺)，9.03(宽s，NH⁺)，8.02(d，J＝8.2，NH)，7.38-7.30 (m，5芳香H)，5.89(m，1H)，5.33(d，J＝17.3，1H)，5.23(d，J＝10.5， 1H)，5.08(s，2H)，4.63(d，J＝5.3，2H)，4.56(m，1H)，3.35(宽m， 1H)，3.25(宽m，1H)，2.56(宽s，3H)。

作为备择，32·HCl制备自Cbz-L-DapOH：用合成对映体36·HCl 的描述如下的方法。

(R)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基)丙酸酯盐酸盐 (36·HCl)

根据T.M.Kamenecka and S.J.Danishefsky,Chem.Eur.J.2001,7, 41-63描述合成D-苏氨酸烯丙基酯的程序，将Cbz-D-DapOH转化为烯丙基酯-pTsOH盐33·pTsOH。

通过萃取(CH2Cl2，饱和NaHCO3水溶液)将氨基酯33·pTsOH转化为游离碱，在CH2Cl2中在吡啶(3.0当量)存在下用4-硝基苯磺酰氯(1.05 当量)处理，得到对-硝基苯基磺酰胺34。

在0℃，将碘甲烷(2.3mL，37mmol)的DMF(80mL)溶液加至34 (16.4g，35mmol)的DMF(80mL)溶液。在2小时内，将DBU(5.6mL， 37mmol)的DMF(80mL)溶液缓慢加入。在室温下搅拌混合物1.5小时，随后进行水性后处理(EtOAC，1M HCl溶液，H2O，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液)，提供35(17.07g，定量)。

在0℃，将苯硫酚(3.02mL，29.6mmol)加入(逐滴，快速)35(7,85 g，16.5mmol)和K2CO3(7.95g，57.5mmol)在DMF(78mL)中的混合物。在0-10℃搅拌混合物2.5小时。混合物用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用冰冷的1M含水HCl溶液萃取。将水相(碱萃取)倾倒至含水Na2CO3溶液中，达到pH约7；加入2M NaOH 水溶液，达到pH约10，随后用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机相并浓缩。将剩余的油状物(2.72g)溶于CH2Cl2(30mL)，用4M HCl-二噁烷(10 mL)处理，在蒸发挥发物之后提供36·HCl(3.34g，62％)。

36.HCl的数据：C15H20N2O4·HCl(292.3，游离碱)。LC-MS(方法 7)：Rt＝0.88，293([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：9.06(宽s，NH⁺)， 8.94(宽s，NH⁺)，8.00(d，J＝8.3，NH)，7.38-7.30(m，5芳香H)，5.88 (m，1H)，5.33(d，J＝17.3，1H)，5.23(d，J＝10.5，1H)，5.08(s，2 H)，4.63(d，J＝5.3，2H)，4.56(m，1H)，3.35(宽m，1H)，3.20(宽 m，1H)，2.57(宽s，3H)。

(S)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-4-(甲基氨基)丁酸酯盐酸盐 (40·HCl)

根据T.M.Kamenecka and S.J.Danishefsky,Chem.Eur.J.2001,7, 41-63描述合成D-苏氨酸烯丙基酯的程序，将Cbz-L-DabOH(37)转化为烯丙基酯-pTsOH盐38·pTsOH。

将38·pTsOH(45g，97mmol)在CH2Cl2中(600mL)的混合物冷却至0℃。加入MeOH(60mL)，随后是三氟乙酸乙酯(23mL，194mmol)。滴加Et3N(53mL，387mmol)。在0℃搅拌混合物15分钟，然后在室温下搅拌4小时。蒸发挥发物。将残余部分溶于EtOAc，洗涤(1M HCl 水溶液，饱和Na2CO3水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，提供相应三氟乙酰胺(32g，84％)。按照Chu-Biao Xue et al.J.Med.Chem.2001, 44,2636-2660描述的程序将乙酰胺(21.78g，56mmol；用CH3I和K2CO3的DMF溶液)N-甲基化，例外是在室温下进行转化4小时-提供39(25g，约90％)。

在室温下，用Pd(PPh3)4(0.2g)和吗啉(8.5mL，98mmol)将39(8.0 g，约18mmol)的THF(80mL)溶液处理3小时，在水性后处理(EtOAc， 1M HCl水溶液)之后提供相应三氟乙酰氨基酸(7.3g)，将其用NH3(25％的H2O溶液；50mL)处理2小时，浓缩得到相应氨基酸(8g)。将该物质溶于烯丙基醇(150mL)，在0℃用亚硫酰氯(6.6mL，91mmol)处理。在 0℃搅拌混合物15分钟，在室温下搅拌3小时，浓缩得到40·HCl(7.6g，用于后续步骤，不加进一步纯化)

40.HCl的数据：C16H22N2O4·HCl(306.3，游离碱)。流动注射MS (ESI，正模式)：307([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：8.97(宽s，NH2⁺)， 7.92(d，J＝7.8，NH)，7.40-7.25(m，5芳香H)，5.88(m，1H)，5.32(d， J＝17.2，1H)，5.22(d，J＝10.5，1H)，5.05(s，2H)，4.60(d，J＝5.2， 2H)，4.22(m，1H)，2.94(m，2H)，2.50(s，3H，被DMSO-d信号掩蔽)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)。

(S)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-5-(甲基氨基)戊酸酯盐酸盐 (44·HCl)

根据T.M.Kamenecka and S.J.Danishefsky,Chem.Eur.J.2001,7, 41-63描述合成D-苏氨酸烯丙基酯的程序，将Cbz-L-OrnOH(41)转化为烯丙基酯-pTsOH盐42·pTsOH。

用合成39所描述的条件，将酯42·pTsOH(5.5g，11mmol)转化为 43(3.97g，83％)，例外是在室温下继续N-甲基化8小时。

然后用处理39所描述的条件裂解烯丙基酯基团。根据Chu-Biao Xue et al.J.Med.Chem.2001,44,2636-2660的程序进行所得的三氟乙酰氨基酸的皂化，例外是使用2当量LiOH。

在室温下，将所得氨基酸(3.80g，含有LiCl，约9mmol)用烯丙基醇(100mL)和亚硫酰氯(3.0mL，41mmol)处理。在70℃加热混合物2 小时。在室温下继续搅拌17小时。蒸发挥发物。所得固体用CH2Cl2洗涤，提供44·HCl(3.62g，约75％w/w；收率83％，不加进一步纯化地使用)。

44.HCl的数据：C17H24N2O4·HCl(320.4，游离碱)。LC-MS(方法 9b)：Rt＝1.48，321([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：9.26(宽s，NH2⁺)， 7.86(d，J＝7.7，NH)，7.39-7.13(m，5芳香H)，5.89(m，1H)，5.31(宽 d，J＝17.3，1H)，5.20(宽d，J＝10.4，1H)，5.04(s，2H)，4.58(d， J＝5.2，2H)，4.05(宽m，1H)，2.81(宽m，2H)，2.44(s，3H)，1.80-1.60 (宽m，4H),

用T.M.Kamenecka and S.J.Danishefsky,Chem.Eur.J.2001,7, 41-63描述合成D-苏氨酸烯丙基酯的程序，将肌氨酸烯丙基酯(46)制备为对-TsOH盐。

2-((烯丙基氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(47)根据下述方法制备：M. Mori,A.Somada,S.Oida,Chem.Pharm.Bull.2000,48,716-728。

3-((烯丙基氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(49)这样制备：用M.Mori,A. Somada,S.Oida,Chem.Pharm.Bull.2000,48,716-728描述合成N-烯丙基氧基羰基肌氨酸的方法。

以类似于D.R.Ijzendoorn,P.N.M.Botman,R.H.Blaauw,Org.Lett 2006,8,239-242的程序，自(S)-烯丙基甘氨酸通过N-保护(CBzOSu，二噁烷，含水Na2CO3)制备(S)-2-(苄氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(51)。

酸51也描述于Z-Y Sun,C-H.Kwon,J.N.D.Wurpel,J.Med. Chem.1994,37,2841-2845。

一般程序

合成A-c1片段

程序A

A.1：形成酰氯

将草酰氯(3.5-5.0当量)加入乙酰氧基芳基羧酸(Ac-A-OH)和无水二乙醚或CH2Cl2的混合物。在室温下搅拌所得混合物15分钟，随后加入数滴(约50-100μL)无水DMF。继续搅拌16小时。过滤混合物。浓缩滤液，残余部分真空干燥，提供粗制乙酰氧基芳基羧酰氯(Ac-A-Cl)，将其立即用于后续步骤。

A.2：酰胺偶联

将氨基酯盐(H-c1-OAll.HCl)，粗制乙酰氧基芳基羧酰氯(Ac-A-Cl， 1.1-1.5当量)和无水CH2Cl2或THF的混合物冷却至0℃。滴加辅助碱(均三甲基吡啶或异-Pr2NEt；3.0当量)。在室温下搅拌混合物16小时。将混合物分布在EtOAc与1M HCl水溶液之间。洗涤有机相(1M HCl 水溶液，然后饱和NaHCO3水溶液或饱和NaCl水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。进行FC(己烷/EtOAc梯度)，提供乙酰氧基芳基酰胺 (Ac-A-c1-OAll)。

A.3：脱乙酰化

在0℃，将乙酰氧基芳基酰胺(Ac-A-c1-OAll)的无水THF溶液用 3-二甲基氨基丙胺(3.0-4.5当量)处理。在室温下搅拌溶液1-5小时。将混合物分布在EtOAc与冰冷的0.1M或1M HCl水溶液之间。洗涤有机相(0.1或1M HCl水溶液，饱和NaCl水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，提供羟基芳基酰胺(H-A-c1-OAll)。

合成线性环化前体H-B-A-c1-OH

程序B

B.1.1：用PPh3/DEAD进行Mitsunobu芳基醚合成

将羟基芳基酰胺(H-A-c1-OAll)和PPh3(1.5当量)的混合物真空干燥15分钟。在氩下，加入醇(HO-B-Alloc，1.2当量)的无水苯溶液，将所得溶液冷却至0℃。缓慢加入(通过注射器泵)DEAD(40％，甲苯中， 1.2当量)的苯溶液。在室温下搅拌混合物18小时，浓缩。进行FC(己烷 /EtOAc梯度)，提供保护的氨基酸(Alloc-B-A-c1-OAll，有时被副产物比如例如三苯基膦氧化物污染，然而是用于后续步骤不加纯化可接受的)。

B.1.2：用CMBP进行Mitsunobu芳基醚合成

在回流下，将羟基芳基酰胺(HO-A-c1-OAll)，醇(HO-B-Alloc， 1.2-1.3当量)和CMBP(2当量)的无水甲苯溶液加热3-4小时。浓缩溶液。 FC(己烷/EtOAc梯度)提供保护的氨基酸(Alloc-B-A-c1-OAll)。

B.2：裂解烯丙基/alloc保护性基团

将Pd(PPh3)4(0.05-0.1当量)加入保护的氨基酸(Alloc-B-A-c1-OAll) 和1,3-二甲基巴比土酸(2.5当量)在脱气EtOAc/CH2Cl2(约1:1)中的混合物。在室温下搅拌所得溶液1-3小时，浓缩。FC(EtOAC，CH2Cl2/EtOH，或CH2Cl2/MeOH梯度)提供游离氨基酸(H-B-A-c1-OH)

合成线性环化前体H-B-A-c1-c2-OH

程序C

C.1：形成Alloc氨基甲酸酯

在0℃，将烯丙基氯甲酸酯(1.1当量)缓慢加至氨基酸 (H-B-A-c1-OH)和Na2CO3(1.5-3当量)在二噁烷/H2O 1:1中的混合物。在室温下搅拌混合物15小时。混合物用EtOAc稀释，用1M HCl水溶液处理，直至pH达到约2。分离有机相，洗涤(饱和NaCl水溶液)，干燥 (Na2SO4)，过滤，浓缩，真空干燥，提供alloc保护的氨基酸 (Alloc-B-A-c1-OH)。

C.2：酰胺偶联

将异-Pr2NEt(5.0当量)缓慢加至alloc保护的氨基酸 (Alloc-B-A-c1-OH)、氨基酸酯盐(H-c2-OAll.对-TsOH，1.2当量)、HOAt (1.5当量)和HATU(1.5当量)在DMF中的混合物。在室温下搅拌混合物 20小时，随后分布在EtOAc与冰冷0.5M HCl水溶液之间。洗涤有机相(0.5M HCl水溶液，H2O，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(己烷/EtOAc梯度)，提供保护的氨基酸(Alloc-B-A-c1-c2-OAll)

C.3：裂解烯丙基/alloc保护性基团

将Pd(PPh3)4(0.1当量)加入保护的氨基酸(Alloc-B-A-c1-c2-OAll) 和1,3-二甲基巴比土酸(2.5当量)在脱气EtOAc/CH2Cl21:1中的混合物。在室温下搅拌所得溶液1-2小时，浓缩。FC(EtOAC，CH2Cl2/EtOH，或CH2Cl2/MeOH梯度)，提供游离氨基酸(H-B-A-c1-c2-OH)。

合成c2-B片段

程序D

两步合成，经由酰胺基酯并随后皂化

将异-Pr2NEt(5.0当量)缓慢加至N-保护的氨基酸(Alloc-c2-OH，2.2 当量)、氨基醇盐酸盐(HO-B-H.HCl)，Cl-HOBt(0.25当量)和HCTU(2.5 当量)在DMF中的混合物。在室温下搅拌所得溶液17小时，随后分布在 EtOAc与饱和Na2CO3水溶液之间。洗涤有机相(1M HCl水溶液，饱和 NaCl水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(己烷/EtOAc或 CH2Cl2/MeOH梯度)，提供相应酰胺基酯，将其溶于THF/H2O 4:1，在室温下用氢氧化锂一水合物(3.0当量)处理2小时。将混合物浓缩至最初体积的约50％，用EtOAc稀释，用1M NaOH水溶液萃取。洗涤有机相(H2O，饱和NaCl水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，提供酰胺基醇(HO-B-c2-Alloc)。

合成线性环化前体H-c2-B-A-c1-OH

程序E

E.1.1：用PPh3/DEAD进行Mitsunobu芳基醚合成

将羟基芳基酰胺(HO-A-c1-OAll)和PPh3(1.5-4.5当量)的混合物溶于苯。浓缩溶液，真空干燥残余部分15-30分钟。在氩下，加入醇 (HO-B-c2-Alloc，1.2-2.3当量)在无水且脱气苯中的溶液，将所得混合物冷却至0℃。缓慢加入DEAD(40％，甲苯中，1.2-4.5当量)溶液。在室温下搅拌混合物18小时。在不完全消耗羟基芳基酰胺的情况下，加入额外(如果根据tlc确认消耗)的三苯基膦(1.0-1.3当量)和DEAD(40％，甲苯中，1.0当量)和醇(1.0当量)并继续搅拌18小时。浓缩混合物。FC(己烷/EtOAc，CH2Cl2/EtOH，或CH2Cl2/MeOH梯度)，提供 Alloc-c2-B-A-c1-OAll(可能受副产物比如例如三苯基膦氧化物污染，然而是用于后续步骤不加进一步纯化所可接受的)。

E.1.2：用CMBP进行Mitsunobu芳基醚合成

将CMBP(2-3当量)加入羟基芳基酰胺(H-A-c1-OAll)和醇 (HO-B-c2-Alloc，1.2-2.2当量)在无水甲苯中的混合物。在回流下加热混合物16小时，浓缩。FC(己烷/EtOAc梯度)，提供保护的氨基酸 (Alloc-c2-B-A-c1-OAll)。

E.2：裂解烯丙基/alloc保护性基团

将Pd(PPh3)4(0.05-0.1当量)加入保护的氨基酸 (Alloc-c2-B-A-c1-OAll)和1,3-二甲基巴比土酸(2.4当量)在脱气 EtOAc/CH2Cl21:1中的混合物。在室温下搅拌所得溶液1-3小时，浓缩。 FC(EtOAC，CH2Cl2/EtOH，或CH2Cl2/MeOH梯度)，提供游离氨基酸 (H-c2-B-A-c1-OH)。

合成大环环-(B-A-c1)，和环-(c2-B-A-c1)

程序F

大环内酰胺化一般在0.01M至0.001M的最终浓度进行

F.1.1：T3P介导的内酰胺形成

在2小时内，通过注射器泵将前体(H-B-A-c1-OH或 H-c2-B-A-c1-OH或H-B-A-c1-c2-OH，分别)的无水CH2Cl2溶液加入T3P (50％，EtOAc中，2当量)和异-Pr2NEt(4当量)的无水CH2Cl2溶液。在室温下搅拌溶液20小时，用饱和Na2CO3水溶液和H2O萃取，干燥 (Na2SO4)，过滤，然后浓缩。FC(己烷/EtOAc/MeOH或CH2Cl2/MeOH 梯度)，分别提供大环化合物(环-(B-A-c1)或环-(c2-B-A-c1))。

F.1.2：FDPP介导的内酰胺形成

在2小时内，将前体(H-B-A-c1-OH或H-c2-B-A-c1-OH或 H-B-A-c1-c2-OH，分别)的无水DMF溶液加入FDPP(2.0当量)的无水 DMF溶液。在室温下搅拌溶液20小时。蒸发挥发物，将残余部分分散于EtOAc，洗涤(饱和NaHCO3水溶液，H2O，饱和NaCl水溶液)。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(己烷/EtOAc/MeOH或 CH2Cl2/MeOH梯度)，分别提供大环化合物(环-(B-A-c1)或环 -(c2-B-A-c1))。

取代基连接至大环核心结构：合成最终产品

程序H

在室温下，在普通压力下，于氢氧化钯/活性炭(湿润至50％H2O； 0.5g每g原料)存在下，将大环苄基酯的MeOH或MeOH/THF(约100 mL每g原料)溶液氢化2小时。通过C盐垫过滤混合物。洗涤残余部分 (MeOH，MeOH/CH2Cl21:1，THF)。洗涤经合并的滤液，浓缩，获得大环酸。

程序I

I.1：用二噁烷-HCl进行Teoc脱保护

将大环Teoc-胺(1.5mmol)的二噁烷(18mL)溶液用4M HCl二噁烷 (18mL)溶液处理，在室温下搅拌4-16小时。混合物用二乙醚处理，过滤。固体用二乙醚洗涤，真空干燥得到大环胺盐酸盐。

I.2：用TBAF的THF溶液进行Teoc脱保护

在0℃，将TBAF(1M，THF中，3当量)溶液加入大环Teoc-胺(1.3 mmol)的THF(34mL)溶液。在0℃至室温继续搅拌3小时。将溶液分布在CH2Cl2和H2O之间。洗涤有机相(H2O)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，在FC之后提供大环胺。

程序J

将大环Boc-胺的二噁烷(10mL每g原料)溶液用4M HCl二噁烷 (20mL每g原料)溶液处理，在室温下搅拌2小时。过滤混合物。固体用二乙醚洗涤，真空干燥得到大环胺盐酸盐。

程序K

在室温下，在普通压力，于氢氧化钯/活性炭(湿润至50％H2O； 0.3g)存在下，将大环苄基氨基甲酸酯(0.9mmol)的MeOH(52mL)溶液氢化4小时。通过C盐垫过滤混合物。洗涤残余部分(MeOH)。洗涤经合并的滤液，浓缩，获得大环胺。

程序L

酰胺偶联

L.1.1：用羧酸酐或酰氯

在0℃，将氨基大环(游离胺或盐酸盐；0.09mmol)的CH2Cl2(1mL) 溶液依次分别用吡啶(10当量)和羧酸酐(1.05-5当量)或羧酰氯(1.05-2.0当量)处理。在室温下搅拌溶液15小时。在加入MeOH(0.1mL)之后，搅拌溶液10分钟，浓缩。所得粗制产品与甲苯共蒸，通过色谱法纯化(FC，正相或反相制备型HPLC)得到N-酰基氨基大环。

L.1.2：用羧酸和聚合物支持的碳二亚胺

将氨基大环(游离胺或盐酸盐；0.09mmol)，羧酸(1.2当量)， HOBt.H2O(1.2当量)的CH2Cl2(1mL)溶液用N-环己基-碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.9mmol/g；1.5当量)和异-Pr2NEt(3.0当量)处理。在室温下搅拌混合物15小时。加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基碳酸氢铵(3.5 mmol/g；3当量)，继续搅拌1小时。混合物用CH2Cl2/MeOH 9:1(2mL) 稀释，过滤。聚合物用CH2Cl2/MeOH 8:2(5mL)洗涤两次。浓缩经合并的滤液和洗涤液。通过色谱法纯化粗制产品(FC，正相或反相制备型 HPLC)，提供N-酰基氨基大环

L.1.3：用羧酸和HATU

将氨基大环(游离胺或盐酸盐；0.145mmol)，羧酸(2.0当量)，HATU (2.0当量)，HOAt(2.0当量)的DMF(2mL)溶液用异-Pr2NEt(4.0当量) 处理。在室温下搅拌混合物15小时。除去溶剂。将残余部分分布在CHCl3和饱和NaHCO3水溶液之间。洗涤有机相(H2O)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过色谱法纯化粗制产品(FC，正相或反相制备型HPLC)，提供 N-酰基氨基大环。

L.2：用胺和HATU

将大环羧酸(0.78mmol)，胺(2.0当量)，HATU(2.0当量)，HOAt(2.0 当量)的DMF(6mL)溶液用异-Pr2NEt(4.0当量)处理。在室温下搅拌混合物15小时。除去溶剂。将残余部分分布在CHCl3和饱和NaHCO3水溶液。洗涤有机相(H2O)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过色谱法纯化粗制产品(FC，正相或反相制备型HPLC)，提供大环酰胺。

程序M

通过还原胺化制备N,N-二乙基氨基大环

在0℃，将NaBH(OAc)3(5当量)和乙醛(1mL)加入氨基大环(游离胺或盐酸盐；0.09mmol)的THF(1mL)溶液。在0℃至室温，搅拌混合物15小时。混合物用CHCl3稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过色谱法纯化粗制产品(FC，正相或反相制备型HPLC)，提供二乙基氨基大环。

程序N

甲基酯裂解

在室温下，将甲基酯(57μMol)的THF(1.5mL)和MeOH(0.5mL) 溶液用H2O(0.5mL)和氢氧化锂一水合物(3当量)处理2小时。加入含水1M HCl酸化混合物，浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制产品。

合成A-c1片段

1.合成(S)-5-烯丙基1-苄基2-(5-氟-2-羟基-N-甲基苯甲酰氨基)戊二酸酯(54)(方案4)

按照程序A(步骤A.1-A.3)，在DMF(50μL)存在下，在无水CH2Cl2 (516mL)中将2-乙酰氧基-5-氟苯甲酸(2，11.78g，59mmol)和草酰氯(18 mL，206mmol)反应，提供2-乙酰氧基-5-氟苯甲酰氯(52)。

在异-Pr2NEt存在下(23mL，137mmol)，在THF(260mL)中将酰氯52与(S)-5-烯丙基1-苄基2-(甲基氨基)戊二酸酯盐酸盐(27·HCl，15.0g， 46mmol)反应，产生乙酸酯53(19.35g，90％)，在THF(200mL)中将其用3-二甲基氨基-1-丙胺(23mL，185mmol)处理，在水性后处理之后 (EtOAc，0.1M HCl水溶液，饱和NaCl水溶液)和在FC(己烷/EtOAc 8:2 至7:3)之后提供苯酚54(14.4g，81％)。

54的数据：C23H24FNO6(429.4)。HPLC(30％CH3CN)：Rt＝3.79 (87％)。LC-MS(方法9a)：Rt＝2.09，430([M+H]⁺)。

2.合成(R)-5-烯丙基1-苄基2-(5-氟-2-羟基-N-甲基苯甲酰氨基)戊二酸酯(56)(方案4)

按照程序A(步骤A.1-A.3)，在DMF(50μL)存在下将2-乙酰氧基 -5-氟苯甲酸(2，13.0g，67mmol)和草酰氯(20mL，233mmol)在无水 CH2Cl2(585mL)中反应，提供2-乙酰氧基-5-氟苯甲酰氯(52)。

在异-Pr2NEt(27mL，156mmol)存在下，将酰氯52与(R)-5-烯丙基1-苄基2-(甲基氨基)戊二酸酯盐酸盐(29·HCl，17.0g，52mmol)在THF (280mL)中反应，产生55(21.5g，88％)，将其用3-二甲基氨基-1-丙胺 (26mL，205mmol)在THF(200mL)中处理，在水性后处理(EtOAc，0.1 M HCl水溶液，饱和NaCl水溶液)之后和在FC(己烷/EtOAc 8:2至7:3) 之后提供苯酚56(14.8g，75％)。

56的数据：C23H24FNO6(429.4)。HPLC(30％CH3CN)：Rt＝3.79 (89)。LC-MS(方法9c)：Rt＝2.11，430([M+H]⁺)。

3.合成(S)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(3-羟基-N-甲基苯甲酰氨基)丙酸酯(59)(方案4)

按照程序A(步骤A.1-A.3)，在DMF(50μL)存在下将3-乙酰氧基苯甲酸(3，6.0g，33mmol)和草酰氯(14mL，164mmol)在无水二乙醚(216 mL)中反应，提供3-乙酰氧基苯甲酰氯(57，7.0g，定量)。

在2,4,6-三甲基吡啶(12.8mL，96mmol)存在下，将57(7.0g，35 mmol)与(S)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基)丙酸酯盐酸盐 (32·HCl，10.5g，32mmol)在CH2Cl2中(285mL)反应，产生58(12.34g， 82％)。

乙酸酯58(12.82g，28.2mmol)用3-二甲基氨基-1-丙胺(10.6mL，84.6mmol)在THF(114mL)中处理，提供苯酚59(10.45g，90％)。

59的数据：C22H24N2O6(412.4)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.91 (96)。LC-MS(方法9a)：Rt＝1.77，413([M+H]⁺)。

4.合成(R)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(3-羟基-N-甲基苯甲酰氨基)丙酸酯(61)(方案4)

按照程序A(步骤A.1-A.3)，在DMF(50μL)存在下，将3-乙酰氧基苯甲酸(3，5.82g，32.3mmol)和草酰氯(11.1mL，129mmol)在无水二乙醚(210mL)中反应，提供3-乙酰氧基苯甲酰氯(57，6.5g，100％)。

在2,4,6-三甲基吡啶(10.3mL，77.6mmol)存在下，将57(6.5g， 32.3mmol)与(R)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基)丙酸酯盐酸盐 (36·HCl，8.5g，26mmol)在CH2Cl2中(220mL)反应，产生60(10.73g， 92％)。

乙酸酯60(15.46g，34mmol)用3-二甲基氨基-1-丙胺(12.8mL， 102mmol)在THF(140mL)中处理，提供苯酚61(12.92g，92％)。

61的数据：C22H24N2O6(412.4)。LC-MS(方法2)：Rt＝1.77(98)， 413([M+H]⁺)。

5.合成(S)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-4-(3-羟基-N-甲基苯甲酰氨基)丁酸酯(63)(方案4)

按照程序A(步骤A.1-A.3)，在DMF(300μL)存在下，将3-乙酰氧基苯甲酸(3，7.65g，43mmol)和草酰氯(18.2mL，213mmol)在无水 CH2Cl2(140mL)中反应，在室温下3小时之后提供3-乙酰氧基苯甲酰氯 (57)。

在异-Pr2NEt(15mL，85mmol)存在下，将这样获得的57与(S)- 烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-5-(甲基氨基)丁酸酯盐酸盐(40·HCl，8.7g， 28mmol)在THF(140mL)中反应，产生62(8.1g，61％)。

乙酸酯62(4.85g，10mmol)用3-二甲基氨基-1-丙胺(3.8mL，31 mmol)在THF(90mL)中处理，提供苯酚63(4.23g，95％)。

63的数据：C23H26N2O6(426.5)。LC-MS：(方法6)：Rt＝1.06(99)， 427([M+H]⁺)。

6.合成(S)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-5-(3-羟基-N-甲基苯甲酰氨基)戊酸酯(65)(方案4)

按照程序A(步骤A.1-A.3)，在DMF(500μL)存在下，将3-乙酰氧基苯甲酸(3，10g，58mmol)和草酰氯(19mL，218mmol)在无水CH2Cl2 (450mL)中反应，提供3-乙酰氧基苯甲酰氯(57)。

在异-Pr2NEt(25mL，145mmol)存在下，将这样获得的57与(S)- 烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-5-(甲基氨基)戊酸酯盐酸盐(44·HCl，17.3g， 48mmol)在THF(200mL)中反应，产生64(12.08g，51％)，将其用3- 二甲基氨基-1-丙胺(9.3mL，75mmol)在THF(240mL)中处理，在水性后处理(EtOAc，1M HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液)之后提供苯酚65(10.84g，98％)。

65的数据：C24H28N2O6(440.5)。LC-MS(方法6)：Rt＝1.15(91)， 441([M+H]⁺)。

7.合成(S)-5-烯丙基1-苄基2-(4-羟基-N-甲基苯甲酰氨基)戊二酸酯 (68)(方案4)

按照程序A(步骤A.1-A.3)，在DMF(50μL)存在下，将4-乙酰氧基苯甲酸(4，10.7g，59.5mmol)和草酰氯(17.7mL，206mmol)在无水 CH2Cl2(350mL)中反应，提供4-乙酰氧基苯甲酰氯(66)。

在异-Pr2NEt(23.3mL，137mmol)存在下，将66与(S)-5-烯丙基 1-苄基2-(甲基氨基)戊二酸酯盐酸盐(27·HCl，15.0g，46mmol)在THF (250mL)中反应，产生67(16.24g，78％)。

将67(15.2g，33.5mmol)用3-二甲基氨基-1-丙胺(12.6mL，101 mmol)在THF(140mL)中处理，提供苯酚68(14.86g，定量；产品被9％ EtOAc污染)。

68的数据：C23H25NO6(411.4)。LC-MS(方法9b)：Rt＝1.96，412 ([M+H]⁺)。

8.合成(S)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(5-羟基-N-甲基烟酰胺基) 丙酸酯(71)(方案4)

在95℃，将5-羟基烟酸(5，3.5g，25.1mmol)和乙酸酐(23mL， 243mmol)的混合物加热45分钟，冷却至室温。过滤混合物。洗涤(H2O，二乙醚)固体，真空干燥得到5-乙酰氧基烟酸(6；3.76g，82％)(方案1)

将5-乙酰氧基烟酸(6；5.7g，31.5mmol)悬浮于CHCl3(用戊烯稳定化，230mL)。加入草酰氯(9.0mL，105mmol)，随后DMF(约50μL)。在室温下搅拌混合物15小时，然后浓缩，与无水CH2Cl2共蒸，真空干燥，提供5-乙酰氧基烟酰氯(69)。加入(S)-烯丙基2-(苄氧基羰基氨基)-3-(甲基氨基)丙酸酯盐酸盐(32，8.6g，26.2mmol)和THF(225mL)。将混合物冷却至0℃。缓慢加入Et3N(13mL，92mmol)。在0℃至室温搅拌混合物18小时。加入3-二甲基氨基-1-丙胺(9.9mL，78.6mmol)，在室温下继续搅拌2小时。将混合物分布在EtOAc与1M NaH2PO4水溶液之间。分开有机层，洗涤(饱和NaCl水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(CH2Cl2/MeOH 19:1)，提供苯酚71(8.81g，81％)。

71的数据：C21H23N3O6(413.4)。LC-MS(方法6)：Rt＝0.94(92)， 414([M+H]⁺)。

9.合成烯丙基(2S)-2-[(苄氧基)羰基]氨基-3-[((2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-羟基-1,2,3,4-四氢-2-萘基羰基)(甲基)氨基]丙酸酯

(72)(方案4)

将10(3.0g，9.76mmol)，HATU(5.57g，14.6mmol)，HOAt(1.99 g，14.6mmol)和32·HCl(6.4g，19.5mmol)的混合物溶于DMF(113mL)。加入异-Pr2NEt(8.36mL，48.8mmol)。在室温下搅拌混合物3d。将混合物分布在H2O和EtOAc之间。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。 FC(己烷/EtOAc 75:25至50:50)，提供72(2.58g，45％)。

72的数据：C31H39N3O8(581.3)。LC-MS(方法7)：Rt＝1.27(97)， 582([M+H]⁺)。

10.合成5-烯丙基1-苄基(2S)-2-[[(8-羟基-2-喹啉基)羰基](甲基)氨基]戊二酸酯(75)

(方案4)

按照程序A(步骤A.1-A.3)，将8-乙酰氧基喹啉-2-羧酸(8，2.22g 9.6 mmol)和草酰氯(2.1mL，24mmol)在无水CH2Cl2(90mL)(不加DMF) 中反应，在室温下2小时之后提供乙酰氧基喹啉-2-羧酰氯(73)。

在异-Pr2NEt(5.5mL，32mmol)存在下，将73与(S)-5-烯丙基1- 苄基2-(甲基氨基)戊二酸酯盐酸盐(27·HCl，2.3g，8.0mmol)在CH2Cl2中(200mL)反应，在室温下2.5小时并通过FC(己烷/EtOAc梯度)纯化之后产生74(3.03g，74％)，将其用3-二甲基氨基-1-丙胺(2.3mL，18 mmol)在THF(54mL)中处理，在水性后处理(EtOAc，1M HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液)之后提供苯酚75(2.79g，99％)。

75的数据：C26H26N2O6(462.5)。LC-MS(方法7)：Rt＝1.29(94)， 463([M+H]⁺)。

11.合成N-烯丙基-3-羟基-N-甲基苯甲酰胺(77)

(方案4)

按照程序A(步骤A.1-A.3)，在DMF(100μL)存在下，将3-乙酰氧基苯甲酸(3，23.7g，132mmol)和草酰氯(45.3mL，527mmol)在无水二乙醚(800mL)中反应，提供3-乙酰氧基苯甲酰氯(57)。

在2,4,6-三甲基吡啶(42mL，316mmol)存在下，将这样获得的57 与N-烯丙基甲胺(10.1ml，105mmol)在CH2Cl2中(500mL)反应，产生 76(24g，98％)。

乙酸酯76(10.9g，46.7mmol)用3-二甲基氨基-1-丙胺(17.5mL， 140mmol)在THF(90mL)中处理，在水性后处理(EtOAc，1M HCl水溶液，饱和NaCl水溶液)之后提供苯酚77(9.0g，100％)。

77的数据：C11H13NO2(191.2)。LC-MS(方法2)：Rt＝1.52(99)， 192([M+H]⁺)。

12.合成(S)-5-烯丙基-1-苄基2-(3-巯基-N-甲基苯甲酰氨基)戊二酸酯(80)

(方案4)

在0℃，将乙酸酐(0.46mL，4.86mmol)加入3-巯基苯甲酸(11，250 mg，1.62mmol)的1M NaOH水溶液(5.0mL，5.0mmol)溶液。在0℃搅拌混合物1小时。形成沉淀。加入1M HCl水溶液酸化混合物，过滤。真空干燥固体，提供3-(硫乙酰基)苯甲酸(12；280mg，88％)。

将草酰氯(0.34mL，3.97mmol)加入12(260mg，1.33mmol)和 CHCl3(用戊烯稳定化；16mL)的混合物。加入DMF(7μL)。在室温下搅拌混合物2小时。蒸发挥发物，提供3-(硫乙酰基)苯甲酰氯(78)。

加入(S)-5-烯丙基1-苄基2-(甲基氨基)戊二酸酯盐酸盐(27·HCl，434 mg，1.33mmol)和无水THF(5mL)。将混合物冷却至0℃，随后加入异 -Pr2NEt(0.79mL，4.6mmol)。在室温下搅拌混合物16小时，分布在 EtOAc与1M HCl水溶液之间。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(己烷/EtOAc 2:1)，提供乙酸酯79(420mg，67％)。

在室温下，将79(246mg，0.52mmol)的脱气THF(3.6mL)溶液用3-二甲基氨基-1-丙胺(0.13mL，1.05mmol)处理1小时。将混合物分布在EtOAc与1M HCl水溶液之间。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(己烷/EtOAc 2:1)，提供80(153mg，68％)。

80的数据：C23H25NO5S(427.5)：LC-MS(方法7)：Rt＝1.39(84)， 428([M+H]⁺)。

合成c2-B片段

1.合成烯丙基N-2-[(2S,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(羟基甲基) 四氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基-N-甲基氨基甲酸酯(81)(方案5)

将(2-((烯丙基氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(47，8.0g，46mmol)和氨基醇13(11.0g，51mmol)的DMF(120mL)溶液冷却至0℃。加入2,4,6- 三甲基吡啶(11mL，82mmol)，随后HATU(22g，58mmol)。在0℃搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌16小时，随后分布在EtOAc与饱和Na2CO3水溶液之间。洗涤有机相(1M HCl溶液，饱和NaCl水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(EtOAc/MeOH 100:0至95:5)，提供酰胺基醇81(14.7g，86％)。

81的数据：C17H29N3O6(371.4)。HPLC(20％CH3CN)：Rt＝2.94 (97)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.55；743([2M+H]⁺)，372([M+H]⁺)。

2.合成烯丙基N-2-[(2S,4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(羟基甲基) 四氢-1H-吡咯-1-基]-2-氧代乙基-N-甲基氨基甲酸酯(82)(方案5)

按照程序D，在HCTU(40.9g，98.9mmol)，Cl-HOBt(1.68g， 9.89mmol)和异-Pr2NEt(33.6mL，198mmol)存在下，将氨基醇17·HCl (10.0g，39.6mmol)和2-((烯丙基氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(47，15.1g， 87mmol)在DMF(100mL)中反应，在FC(己烷/EtOAc 20:80至0:100) 之后提供相应酰胺基酯中间体(13.7g)，将其用氢氧化锂一水合物(3.28g， 78.1mmol)在THF(350mL)和H2O(90mL)中皂化，产生酰胺基醇82 (8.89g，61％)。

82的数据：C17H29N3O6(371.4)。LC-MS(方法9b)：Rt＝1.57；372 ([M+H]⁺)，316，272([M+H-Boc]⁺)，156。

3.合成

叔丁基(3R)-4-{2-[[(烯丙基氧基)羰基](甲基)氨基]乙酰基}-3-(羟基甲基)四氢-1(2H)-吡嗪羧酸酯(84)(方案5)

按照程序D，在HCTU(81.0g，195mmol)，Cl-HOBt(3.3g，19 mmol)和异-Pr2NEt(67mL，390mmol)存在下，将(R)-叔丁基3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐(83·HCl，19.7g，78mmol)和3-((烯丙基氧基羰基)(甲基)氨基)乙酸(47，30g，172mmol)在DMF(188mL)中反应，在 FC(EtOAc)之后提供相应酰胺基酯中间体(40g)，将其用氢氧化锂一水合物(9.5g，228mmol)在THF(1020mL)和H2O(245mL)中皂化，FC (EtOAc)之后产生酰胺基醇84；22.8g，79％)。

84的数据：C17H29N3O6(371.4)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.99(93)， 372([M+H]⁺)。

4.合成苄基N-((1S)-1-[(2S,4S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(羟基甲基)四氢-1H-吡咯-1-基]羰基-3-丁烯基)氨基甲酸酯(85)(方案5)

将氨基醇-盐酸盐13·HCl(3.7g，14.7mmol)加入酸51(5.22g，14.7 mmol)的DMF(80ml)溶液。将混合物冷却至0℃。加入HATU(7.0g， 18.4mmol)和2,4,6-三甲基吡啶(3.51ml，26.4mmol)。在0℃至室温将溶液搅拌17小时，随后分布在EtOAc与饱和Na2CO3水溶液之间。洗涤有机相(1M HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(己烷/EtOAc 30:70至20:80)，提供酰胺基醇(85，5.78g，88％)

85的数据：C23H33N3O6(447.5)。LC-MS(方法2)：Rt＝1.92(92)， 448([M+H]⁺)。

5.合成烯丙基N-3-[(2S,4R)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(羟基甲基) 四氢-1H-吡咯-1-基]-3-氧代丙基-N-甲基氨基甲酸酯(86)(方案5)

按照程序D，在HCTU(31.0g，75.0mmol)，Cl-HOBt(1.27g， 7.5mmol)和异-Pr2NEt(25.6mL，150mmol)存在下，将氨基醇17·HCl (7.5g，30mmol)和3-((烯丙基氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸(49，12.3g，66 mmol)在DMF(77mL)中反应，在FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至97:3)之后提供相应酰胺基酯中间体(17.1g)将其用氢氧化锂一水合物(3.8g，90 mmol)在THF(388mL)和H2O(105mL)中皂化，产生酰胺基醇86(10.48 g，86％)。

86的数据：C18H31N3O6(385.4)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.49 (88)。LC-MS(方法9a)：Rt＝1.62；386([M+H]⁺)，330([M+H-tBu]⁺)， 286([M+H-Boc]⁺)。

核心01：合成实施例1(方案6)

合成Mitsunobu产品87

在0℃，在N2气氛下，向54(350mg，0.82mmol)，16(590mg， 1,7mmol)和PPh3(1069mg，4.08mmol)的无水脱气CHCl3(11mL)溶液一批加入ADDP(1028mg，4.08mmol)。在室温下搅拌所得混合物16 小时。过滤混合物，浆料用二乙醚进一步洗涤。真空浓缩经合并的滤液。粗制残余部分通过FC(CH2Cl2/EtOH 100:0至99:1)纯化，提供87(1.05 g，含有三苯基膦氧化物；用于后续步骤，不加进一步纯化)。

合成氨基酸88

按照程序B.2，将87(441mg，污染了三苯基膦氧化物，约0.5 mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(219mg，1.4mmol)和Pd(PPh3)4(34mg)在 EtOAc/CH2Cl2(55:45，10mL)中反应，在1,5小时和随后的FC (CH2Cl2/MeOH 100:0至80:20)之后产生氨基酸88(267mg，72％)。

88的数据：C31H42FN3O8Si(631.7)。LC-MS(方法9a)：

Rt＝2.02，632([M+H]⁺)。HPLC(30％CH3CN)：Rt＝3.41(96)。

合成大环内酰胺实施例1

根据程序F.1.1，在4小时内将氨基酸88(75mg，0.12mmol)的无水CH2Cl2(6mL)溶液加入T3P(50％，EtOAc中，0.21mL，0.36mmol) 和异-Pr2NEt(0.1mL，0.59mmol)的无水CH2Cl2(6mL)溶液，在FC (CH2Cl2/MeOH 100:0至96:4)之后得到大环内酰胺实施例1(45mg， 61％)。

实施例1的数据：C31H40FN3O7Si(613.7)。LC-MS(方法7)：

Rt＝1.45(41)，614([M+H]⁺)；1.47(44)，614([M+H]⁺)。

¹H-NMR(DMSO-d6)：复杂谱，数种异构体；7.45-7.01(m，8H)， 6,78-6.58(2m，1H)，5.42-5.06(m，3H)，4.50-3.50(数种m，7H)，3.30-1.40 (数种m，7H)，2.84，2.70，2.66(s，3H),0.97-0.82(m，2H)，0.03， 0.02，0.00(s 9H)。

核心02：合成实施例2(方案11)

合成经保护的大环内酰胺实施例2

在2小时内，将T3P(50％，EtOAc中，0.75mL，1.27mmol)和异-Pr2NEt(0.36mL，2.2mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液加入氨基酸 98(250mg，0.43mmol)的无水CH2Cl2(730mL)溶液。在室温下搅拌溶液20小时，随后用饱和Na2CO3水溶液萃取。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至95:5)，提供实施例2(187mg， 77％)。

实施例2的数据：C30H36FN3O7(569.6)LC-MS(方法7)：

Rt＝1.35(62)，570([M+H]⁺)；1.39(15)，570([M+H]⁺)

¹H-NMR(DMSO-d6)：复杂谱，数种异构体；7.46-7.30(m，5H)， 7.27-7.06(m，2H)，6.98-6.67(4dd，1H)，5.54-5.06(m，3H)，4.68-3.48 (m，6H)，3.05-1.98(m 10H；s于2.82，2.69，2.64)，1.44-1.41(3s，9 H)。

核心03：合成实施例3，实施例4，和实施例5(方案7)

合成Mitsunobu产品89

按照程序E.1.1，将苯酚54(7.8g，18mmol)，醇81(16g，43mmol)， DEAD(40％，甲苯中，37mL，82mmol)，和PPh3(21g，80mmol)在无水苯(250mL)中反应，在FC(CH2Cl2/EtOH 100:0至95:5)之后提供经保护的氨基酸89(15.9g，污染了约30％三苯基膦氧化物；用于后续步骤，不加进一步纯化)。

合成氨基酸90

按照程序E.2，将89(9.6g，污染了三苯基膦氧化物，约9mmol)， 1,3-二甲基巴比土酸(5.0g，32.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.4g)在 EtOAc/CH2Cl2(55:45，266mL)中反应，在1,5小时之后和在FC (CH2Cl2/MeOH 90:10至50:50)之后产生氨基酸90(4.34g，76％)。

90的数据：C33H43FN4O9(658.7)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.87 (99)。LC-MS(方法9a)：Rt＝1.77，659([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例3

根据程序F.1.2，将氨基酸90(2.5g，3.80mmol)的无水DMF(50mL) 溶液用FDPP(2.51g，6.53mmol)的DMF(400mL)溶液处理，在FC (EtOAc/MeOH 100:0至95:5)之后提供大环内酰胺实施例3(2.29g， 94％)。

实施例3的数据：C33H41FN4O8(640.7)。HPLC(30％CH3CN)： Rt＝3.20(96)。LC-MS(方法9c)：Rt＝2.06，641([M+H]⁺)。¹H-NMR (CDCl3)：7.45-7.32(m，5H)，7.06(m，1H)，6.94-6.88(m，2H)，5.57 (dd，J＝2.8，12.6，1H)，5.42(宽m，1H)，5.26(d，J＝12.2，1H)， 5.15(d，J＝12.2，1H)，4.90(dd，J＝2.5，11.0，1H)，4.34(d，J＝17.2， 1H)，4.35-4.11(m，3H)，3.82(宽t，J约8.5，1H)，3.65(d，J＝17.3， 1H)，3.29(t，J约8.8，1H)，3.14(s，3H)，2.65(s，3H)，2.51-1.98(数种m，5H)，1.76(td，J＝8.2，12.7，1H)，1.36(s，9H)。

合成酸实施例4：

根据程序H，在催化剂(1g)存在下，将酯实施例3(2.0g，3.1mmol) 在MeOH(120mL)/THF(40mL)中氢化2小时，提供实施例4(1.68g， 97％)。

实施例4的数据：C26H35FN4O8(550.6)。HPLC(5％CH3CN)：Rt＝3.60(86)。LC-MS：(方法9c)：Rt＝1.53；551([M+H]⁺)，451([M+H-Boc]⁺)。

合成胺实施例5：

根据程序J，将酯实施例3(100mg，0.16mmol)的二噁烷(3mL) 溶液用4M HCl-二噁烷(3mL)处理，提供实施例5·HCl(100mg，定量)。

实施例5的数据·HCl：C28H33FN4O6·HCl(540.6，游离碱)。LC-MS： (方法9c)：Rt＝1.44，541([M+H]⁺)。

核心04：合成实施例56和实施例57(方案8)

合成Mitsunobu产品91

按照程序E.1.1，将苯酚54(8.0g，19mmol)，醇82(16.0g，43 mmol)，DEAD(40％，甲苯中，38mL，84mmol)，和PPh3(22g，84mmol) 在无水苯(260mL)中反应，在FC之后提供保护的氨基酸91(33.5g，污染了三苯基膦氧化物。物质用于后续步骤，不加进一步纯化)。

合成氨基酸92

按照程序E.2，将91(33.5g，不纯物)，1,3-二甲基巴比土酸(16g， 102mmol)和Pd(PPh3)4(0.2g)在EtOAc/CH2Cl2(45:55，340mL)中反应，在3小时之后和在FC(CH2Cl2/EtOH 100:0至70:30然后CH2Cl2/MeOH 90:10至70:30)之后产生氨基酸92(4.8g，两步共39％，基于苯酚54)。

92的数据：C33H43FN4O9(658.7)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.80 (95)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.81，659([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例56

根据程序F.1.1，将氨基酸92(3.8g，5.80mmol)的无水CH2Cl2(40 mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，6.8mL，12mmol)和异-Pr2NEt(4.0 mL，23mmol)的无水CH2Cl2(510mL)溶液处理，在FC(EtOAc/MeOH 100:0至95:5)之后提供大环内酰胺实施例56(3.23g，87％)。

实施例56的数据：C33H41FN4O8(640.7)。HPLC(30％CH3CN)： Rt＝3.49(88)。LC-MS(方法9c)：Rt＝2.02，641([M+H]⁺)。¹H-NMR (CDCl3)：7.41-7.32(m，5H)，7.04(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，5.54 (dd，J＝3.0，12.7，1H)，5.25(d，J＝12.2，1H)，5.14(d，J＝12.2， 1H)，4.89(dd，J＝2.1，11.0，1H)，4.63(宽m，1H)，4.39-4.10(m， 4H)，3.79-3.64(m，2H)，3.49(宽m，1H)，3.12(s，3H)，2.64(s，3 H)，2.51-2.36(m，2H)，2.23-1.98(m，4H),1.44(s，9H)。

合成酸实施例57：

根据程序H，在催化剂(1.1g)存在下，将酯实施例56(2.25g，3.5 mmol)在MeOH(120mL)/THF(40mL)中氢化2小时，在用温热(50℃) MeOH/THF 3:1-洗涤过滤残余部分酸之后提供实施例57(1.9g，98％)。

实施例57的数据：C26H35FN4O8(550.6)。HPLC LC-MS：(方法 2)：Rt＝1.54(82)，551([M+H]⁺)。

核心05：合成实施例85和实施例86(方案9)

合成Mitsunobu产品93

按照程序E.1.1，将苯酚56(6.6g，15mmol)，醇81(13g，35mmol)， DEAD(40％，甲苯中，32mL，69mmol)，和PPh3(18g，69mmol)在无水苯(220mL)中反应，在FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至94:6)之后提供保护的氨基酸93(34.5g，污染了三苯基膦氧化物和二乙基肼-1,2-二羧酸酯；用于后续步骤不加进一步纯化是可接受的)。

合成氨基酸94

按照程序E.2，将93(34.5g，不纯物)，1,3-二甲基巴比土酸(17g， 106mmol)和Pd(PPh3)4(0.1g)在EtOAc/CH2Cl2(55:45，350mL)中反应，在3小时之后和在FC(CH2Cl2/EtOH 100:0至70:30然后CH2Cl2/MeOH 90:10至70:30)之后产生氨基酸94(5.6g，两步共55％，基于苯酚56)。

94的数据：C33H43FN4O9(658.7)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.79 (96)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.77，659([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例85

根据程序F.1.1，将氨基酸94(2.75g，4.2mmol)的无水CH2Cl2(35 mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，4.9mL，8.3mmol)和异-Pr2NEt(2.9 mL，17mmol)的无水CH2Cl2(355mL)溶液处理，在FC(EtOAc/MeOH 100:0至95:5)之后产生大环内酰胺实施例85(2.47g，92％)。

实施例85的数据：C33H41FN4O8(640.7)。HPLC(30％CH3CN)： Rt＝3.52(96)。LC-MS(方法9c)：Rt＝2.06；641([M+H]⁺)，541 ([M+H-Boc]⁺)。¹H-NMR(CDCl3)：两种异构体，比率85:15，7.42-7.31(m， 5H)，7.08-6.77(m，3H)，5.33(d，J＝8.3，1H)，5.23(d，J＝12.2，1 H)，5.17(d，J＝12.1，1H)，4.84(dd，J＝2.9，8.9，1H)，4.37-4.25(m， 3H)，4.11(dd，J＝4.2，12.0，1H)，3.89(t，J＝8.3，1H)，3.80(d， J＝8.9，1H)，3.61(d，J＝17.1，1H)，3.16(t，J＝9.1，1H)，3.13(s， 2.55H，主要异构体的NCH3)，3.03(s，0.45H，次要异构体的NCH3)，2.98(s，2.55H，主要异构体的NCH3)，2.87(0.45H，次要异构体的NCH3)， 2.64-2.41(m，2H)，2.27-2.09(m，1H)，1.98-1.83(m，2H)，1.79-1.66 (m，2H)，1.45(s，7.65H，Boc，主要异构体)，1.35(s，1.35H，Boc，次要异构体)。

合成酸实施例86：

根据程序H，在催化剂(1g)存在下将酯实施例85(2.0g，3.1mmol) 在MeOH(120mL)/THF(40mL)中氢化2小时，在用温热(50℃) MeOH/TFH 3:1洗涤过滤残余部分之后提供酸实施例86(1.67g，97％)。

实施例86的数据：C26H35FN4O8(550.6)。LC-MS：(方法3)：Rt＝ 1.10(83)，551([M+H]⁺)；1.17(15)，551([M+H]⁺)。

核心06：合成实施例104和实施例105(方案10)

合成Mitsunobu产品95

按照程序E.1.2，将苯酚56(13.1g，30.5mmol)，醇82(13.6g， 36.6mmol)，和CMBP(14.7g，61mmol)在无水甲苯(500mL)中反应，在FC(己烷/EtOAc 50:50至30:70)之后提供保护的氨基酸95(16g， 67％)。

合成氨基酸96

按照程序E.2，将95(16.0g，20mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(8g， 49mmol)和Pd(PPh3)4(0.1g)在EtOAc/CH2Cl2(55:45，220mL)中反应，在3小时之后和在FC(CH2Cl2/EtOH 100:0至70:30然后CH2Cl2/MeOH 90:10至70:30)之后产生氨基酸96(11g，81％)。

96的数据：C33H43FN4O9(658.7)。LC-MS(方法2)：Rt＝1.63(97)， 659([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例104

根据程序F.1.1，将氨基酸96(4.0g，6.1mmol)的无水CH2Cl2(40 mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，7.2mL，12.1mmol)和异-Pr2NEt(4.2 mL，24.3mmol)的无水CH2Cl2(1160mL)溶液处理，在FC (CH2Cl2/MeOH 100:0至95:5)之后得到大环内酰胺实施例104(2.32g， 60％)。

实施例104的数据：C33H41FN4O8(640.7)。LC-MS(方法7)：Rt＝1.21 (47)，641([M+H]⁺)；1.24(53)，641([M+H])。¹H-NMR(DMSO-d6)：复杂谱，异构体混合物，7.44-6.65(m，9H)，5.32-5.05(m，2H)，4.70-3.30 (数种m，9H)，2.92(s，主要异构体的NCH3)，2.84(s，主要异构体的 NCH3)，2.30-1.70(数种m，6H)，1.40，1.38(2s，9H)。

合成酸实施例105：

根据程序H，在催化剂(1.07g)存在下，将酯实施例104(2.15g， 3.3mmol)在MeOH(215mL)中氢化4小时，提供酸实施例105(1.72g， 93％)。

实施例105的数据：C26H35FN4O8(550.6)。LC-MS：(方法7)：Rt＝0.91(45)，551([M+H]⁺)；0.95(38)，551([M+H]⁺)。

核心07：合成实施例115和实施例116(方案11)

合成Mitsunobu产品97

将苯酚54(6.42g，14.9mmol)，醇22(4.04g，13.5mmol)，和PPh3 (9.73g，37.1mmol)的混合物真空干燥15分钟，溶于无水脱气氯仿(130 mL)。将溶液冷却至0℃。缓慢加入ADDP(9.36g，37.1mmol)的氯仿(20 mL)溶液。在室温下搅拌混合物3小时，随后加入更多的22(4.04g，13.5 mmol)和PPh3(5.97g，22.8mmol)的氯仿(20mL)溶液。将混合物冷却至 0℃。缓慢加入ADDP(5.74g，22.7mmol)的氯仿(20mL)溶液。在室温下搅拌溶液16小时，浓缩。残余部分悬浮于二乙醚，过滤。固体用二乙醚洗涤。浓缩经合并的滤液和洗涤液。FC(CH2Cl2/EtOAc 10:1)，提供 97(7.73g，73％)。

合成氨基酸98

按照程序B.2，将97(7.72g，11mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(4.1g， 26.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.63g)在EtOAc/CH2Cl2(53:47，190mL)中反应，在2小时之后和在FC(EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 95:5至90:10) 之后产生氨基酸98(4.31g，67％)。

98的数据：C30H38FN3O8(587.6)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.86 (84)。LC-MS(方法9a)：Rt＝1.76；588([M+H]⁺)，488([M+H-Boc]⁺)。

合成Alloc保护的氨基酸99

按照程序C.1，将氨基酸98(4.3g，7.3mmol)，氯甲酸烯丙基酯(0.86 mL，8.0mmol)和Na2CO3(1.2g，11mmol)在二噁烷(62mL)和H2O(60 mL)中反应，提供酸99(5.07g，100％)。

合成经保护的二酰胺100

按照程序C.2，将酸99(4.9g，7.3mmol)与肌氨酸烯丙基酯对-甲苯磺酸盐(46.对-TsOH，2.6g，8.8mmol)，HOAt(1.5g，11mmol)，HATU (4.2g，11mmol)和异-Pr2NEt(6.2mL，36mmol)在DMF(75mL)中反应，提供保护的氨基酸100(4.37g，76％)。

100的数据：C40H51FN4O11(782.8)。HPLC(50％CH3CN)：Rt＝3.56 (99)。LC-MS(方法9a)：Rt＝2.45；783([M+H]⁺)，683([M+H-Boc]⁺)。

合成脱保护的氨基酸101

按照程序C.3，将保护的氨基酸100(4.36g，5.6mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(2.1g，13mmol)和Pd(PPh3)4(0.32g)在EtOAc/CH2Cl2 (45:55，106mL)中反应，产生氨基酸101(3.46g，93％)。

101的数据：C33H43FN4O9(658.7)。LC-MS(方法9b)：Rt＝1.74； 659([M+H]⁺)，559([M+H-Boc]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例115

根据程序F.1.1，将氨基酸101(3.44g，5.2mmol)的无水CH2Cl2(50 mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，6.2mL，10mmol)和异-Pr2NEt(3.6 mL，21mmol)的无水CH2Cl2(470mL)溶液处理，在FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)之后得到大环内酰胺实施例115(2.95g，90％)。

实施例115的数据：C33H41FN4O8(640.7)。HPLC(20％CH3CN)： Rt＝4.05(93)。LC-MS(方法9c)：Rt＝2.08；641([M+H]⁺)。¹H-NMR (DMSO-d6)：复杂谱，异构体混合物，7.38(s，5H)，7.35-6.95(数种m， 2H)，6.81-6.72(数种m，0.4H)，6.64(dd，J＝3.1，8.2，0.25H)，6.39 (dd，J＝3.2，7.7，0.25H)，6.30(dd，J＝3.3，8.2，0.1H)，5.37-4.99(m， 3H)，4.60-3.60(数种m，9H)，3.20-2.60(数种m和s，8H)，2.40-1.70 (数种m，4H)，1.45，1.43，1.42，1.38(4s，Boc)。

合成酸实施例116：

根据程序H，在催化剂(0.6g)存在下，将酯实施例115(1.2g，1.9 mmol)在MeOH(120mL)中氢化2小时，提供酸实施例116(1.02g， 99％)。

实施例116的数据：C26H35FN4O8(550.6)。HPLC(10％CH3CN)： Rt＝3.47(20)，3.55(75)。LC-MS：(方法9c)：Rt＝1.53，1.58；551([M+H]⁺)。

核心08：合成实施例132和实施例133(方案12)

合成Mitsunobu产品102

按照程序E.1.2，将苯酚56(2.0g，4.7mmol)，醇84(2.08g，5.6 mmol)，和CMBP(2.25g，9.3mmol)在无水甲苯(80mL)中反应，在3 小时之后和在FC(己烷/EtOAc 1:1至1:2)之后提供保护的氨基酸102 (2.06g，56％)。

合成氨基酸103

按照程序E.2，将102(2.05g，2.6mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(1.0 g，6.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.15g)在EtOAc/CH2Cl2(55:45；45mL)中反应，在2小时之后和在FC(EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 95:5至70:30) 之后产生氨基酸103(1.45g，85％)。

103的数据：C33H43FN4O9(658.7)。HPLC(5％CH3CN)：Rt＝4.04 (97)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.87，659([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例132

根据程序F.1.1，将氨基酸103(1.44g，2.19mmol)的无水CH2Cl2 (40mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，2.6mL，4.37mmol)和异-Pr2NEt (1.5mL，8.74mmol)的无水CH2Cl2(170mL)溶液处理，在FC (CH2Cl2/MeOH 95:5)之后得到大环内酰胺实施例132(1.36g，96％)。

实施例132的数据：C33H41FN4O8(640.7)。LC-MS(方法2)：Rt＝1.93 (100)，641([M+H]⁺)；LC-MS(方法9c)：Rt＝2.12，641([M+H]⁺)。¹H-NMR (DMSO-d6)：复杂谱，异构体混合物，7.38(s，5H)，7.35-6.99(数种m， 2H)，6.85-6.73(数种m，0.4H)，6.65(dd，J＝3.1，8.2，0.25H)，6.39 (dd，J＝3.1，7.9，0.25H)，6.30(dd，J＝3.3，8.1，0.1H)，5.37-4.99(m， 3H)，4.6-3.6(数种m，9H)，3.2-2.6(数种m和s，8H)，2.4-1.7(数种 m，4H)，1.45，1.43，1.41，1.38(4s，Boc)。

合成酸实施例133：

根据程序H，在催化剂(0.56g)存在下，将酯实施例132(1.13g， 1.7mmol)在MeOH(110mL)中氢化4小时，提供酸实施例133(0.92g， 94％)。

实施例133的数据：C26H35FN4O8(550.6)。HPLC(5％CH3CN)： Rt＝3.65(27)，3.72(71)。LC-MS：(方法9c)：Rt＝1.53，551([M+H]⁺)； 1.57，551([M+H]⁺)。

核心09：合成实施例142和实施例143(方案13)

合成Mitsunobu产品104

按照程序E.1.2，将苯酚54(3.1g，7.2mmol)，醇86(3.34g，8.7 mmol)，和CMBP(3.49g，14.4mmol)在无水甲苯(123mL)中反应，在 3小时之后和在FC(己烷/EtOAc 1:1至1:2)之后提供保护的氨基酸104 (4.11g，71％)。

合成氨基酸105

按照程序E.2，将104(4.07g，5.1mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(1.9 g，12mmol)和Pd(PPh3)4(0.3g)在EtOAc/CH2Cl2(45:55，90mL)中反应，在2小时之后和在FC(EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 95:5至70:30) 之后产生氨基酸105(3.19g，93％)。

105的数据：C34H45FN4O9(672.7)。HPLC(5％CH3CN)：Rt＝3.96 (88)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.83，673([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例142

根据程序F.1.1，将氨基酸105(2.4g，3.6mmol)的无水CH2Cl2(40 mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，4.2mL，7.1mmol)和异-Pr2NEt(2.4 mL，14.2mmol)的无水CH2Cl2(300mL)溶液处理，在FC(CH2Cl2/MeOH 95:5)之后得到大环内酰胺实施例142(1.92g，82％)。

实施例142的数据：C34H43FN4O8(654.7)。HPLC(30％CH3CN)： Rt＝3.50(89)。LC-MS(方法9b)：Rt＝2.01；655([M+H]⁺)，599 ([M+H-tBu]⁺)，555([M+H-Boc]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：复杂谱，异构体混合物，7.41-7.38(m，5H)，7.37-7.14(m，3H)，6.80-6.67(m，1 H)，5.45-5.13(m，3H)，4.60-3.30(数种m，8H)，3.10-2.50(数种m和 s，8H)，2.50-1.80(数种m，6H)，1.39，1.38，1.36(3s，Boc)。

合成酸实施例143：

根据程序H，在催化剂(0.53g)存在下，将酯实施例142(1.07g， 1.6mmol)在MeOH(100mL)中氢化4小时，提供酸实施例143(0.92g， 99％)。

实施例143的数据：C27H37FN4O8(564.6)。LC-MS：(方法2)：Rt＝ 1.54(91)，565([M+H]⁺)。

核心10：合成实施例164和实施例165(方案14)

合成Mitsunobu产品106

按照程序B.1.2，将苯酚63(4.2g，9.8mmol)，醇16(4.4g，13mmol)，和CMBP(4.8g，20mmol)在无水甲苯(120mL)中反应，在4小时和FC (己烷/EtOAc 50:50)之后提供保护的氨基酸106(6.37g，86％)。

合成氨基酸107

按照程序B.2，将106(1.18g，1.6mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(0.6 g，3.8mmol)和Pd(PPh3)4(90mg)在EtOAc/CH2Cl2(60:40，15mL)中反应，在3小时之后和在FC(CH2Cl2/EtOH 100:0至80:20)之后产生氨基酸107(0.86g，87％)。

107的数据：C31H44N4O8Si(628.8)。LC-MS：(方法6)：Rt＝1.08(88)， 629([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例164

根据程序F.1.2，将氨基酸107(310mg，0.49mmol)的无水DMF(5 mL)溶液用FDPP(379mg，0.99mmol)的无水DMF(500mL)溶液处理，在FC(己烷/EtOAc/MeOH 50:50:0至0:95:5)之后提供大环内酰胺实施例164(131mg，43％)。

实施例164的数据：C31H42N4O7Si(610.8)。LC-MS：(方法7)：Rt＝1.34(98)，611([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：7.42-7.27(m，8H)， 6.98(dd，J＝1.4，8.2，1H)，6.91(d，J＝7.5，1H)，6.84(s，1H)， 4.98(s，2H)，4.50(d，J＝11.9，1H)，4.35-4.15(m，3H)，4.06-3.96(m， 4H)，3.21(m，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.87(s，3H)，2.30-1.80(m， 4H)，0.91(t，J＝8.3，2H)，0.00(s，9H)。

合成胺实施例165

在0℃，将TBAF的THF(1M，3.9mL，3.9mmol)溶液加入实施例164(1.2g，1.96mmol)的THF(42mL)溶液。在0℃至室温，搅拌溶液15小时，随后加入更多的TBAF的THF(1M，1.18mL，1.18mmol) 溶液。继续搅拌2小时。将溶液分布在CH2Cl2和H2O之间。水相用CH2Cl2反复萃取。干燥经合并的有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC (CH2Cl2/MeOH 100:0至90:10)，提供实施例165(0.76g，83％)。

实施例165的数据：C25H30N4O5(466.52)。LC-MS：(方法4a)： Rt＝1.49(99)，467([M+H]⁺)。

核心11：合成实施例181和实施例182(方案15)

合成Mitsunobu产品108

按照程序B.1.2，将苯酚65(10.7g，24mmol)，醇16(10.0g，29 mmol)，和CMBP(12.0g，49mmol)在无水甲苯(362mL)中反应，在FC (己烷/EtOAc 50:50至70:30)之后提供保护的氨基酸108(14.55g，78％)。

合成氨基酸109

按照程序B.2，将108(14.50g，19mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(7.0 g，47.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.1g)在EtOAc/CH2Cl2(55:45，203mL)中反应，在3小时之后和在FC(CH2Cl2/MeOH 99:1至90:10)之后产生氨基酸109(11.26g，92％)。

109的数据：C32H46N4O8Si(642.8)。LC-MS：(方法6)：Rt＝1.13(94)， 643([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例181

根据程序F.1.1，将氨基酸109(4.0g，6.2mmol)的无水CH2Cl2(100 mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，7.4mL，12.4mmol)和异-Pr2NEt(4.3 mL，24.8mmol)的无水CH2Cl2(560mL)溶液处理。在水性后处理之前，将CH2Cl2用EtOAc替换。FC(己烷/EtOAc 50:50至0:100)，提供大环内酰胺实施例181(2.11g，54％)。

实施例181的数据：C32H44N4O7Si(624.8)。LC-MS(方法7)：Rt＝ 1.37(99)，625([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：7.46(d，J＝8.0，1H)， 7.42(d，J＝7.2，1H)，7.34-7.23(m，6H)，7.06(d，J＝8.2，1H)，6.82 (d，J＝7.4，1H)，6.78(s，1H)，5.02-4.86(m，3H)，4.13(t，J＝8.5， 1H)，4.06-3.67(m，7H)，3.05(宽m，1H)，2.88(宽m，1H)，2.88(s， 3H)，2.15(m，2H)，1.51(宽m，2H)，1.33(宽m，1H)，1.12(宽m， 1H)，0.91(叔类m，J约8.4，2H)，0.00(s，9H)。

合成胺实施例182

根据程序I.2，将氨基甲酸酯实施例181(844mg，1.3mmol)的THF (34mL)溶液用TBAF溶液(4.1mL)处理，在FC(CH2Cl2/MeOH 90:10) 之后提供胺实施例182(620mg，95％)

实施例182的数据：C26H32N4O5(480.5)。LC-MS：(方法2)：Rt＝ 1.35(99)，481([M+H]⁺)。

核心12：线性合成实施例196和实施例197(方案16)

合成Mitsunobu产品110

按照程序B.1.1，将苯酚59(5.22g，12.6mmol)，醇16(5.2g，15.2 mmol)，PPh3(5.0g，19mmol)的无水苯(124mL)溶液和DEAD(40％，甲苯中，7.0mL，15.2mmol)的无水苯(36mL)溶液反应，在FC(己烷 /EtOAc 60:40至40:60)之后提供保护的氨基酸110(8.3g，88％，污染了某些三苯基膦氧化物；是用于后续步骤不加进一步纯化可接受的)。

合成氨基酸111

按照程序B.2，将110(4.15g，5.62mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(2.19 g，14.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.71g)在EtOAc/CH2Cl21:1(60mL)中反应，在1小时之后和在FC(CH2Cl2/EtOH 95:5至90:10然后CH2Cl2/MeOH 90:10至70:30)之后产生氨基酸111(2.75g，80％)。

111的数据：C30H42N4O8Si(614.8)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.82 (99)。LC-MS(方法9a)：Rt＝1.81；615([M+H]⁺)。

合成alloc保护的氨基酸112

按照程序C.1，将氨基酸111(1.5g，2.4mmol)，氯甲酸烯丙基酯 (0.29mL，2.68mmol)和Na2CO3(0.72g，6.83mmol)在二噁烷(40mL) 和H2O(40mL)中反应，提供酸112(1.7g，100％)。

合成经保护的氨基酸113

按照程序C.2，将酸112(1.7g，2.4mmol)与肌氨酸烯丙基酯对- 甲苯磺酸盐(46.对-TsOH，0.88g，2.9mmol)，HOAt(0.5g，3.6mmol)， HATU(1.4g，3.6mmol)和异-Pr2NEt(2.1mL，12mmol)在DMF(25mL) 中反应，提供保护的氨基酸113(1.51g，75％)。

113的数据：C40H55N5O11Si(809.9)。HPLC(40％CH3CN)：Rt＝4.43 (91)。LC-MS(方法9c)：Rt＝2.51，810([M+H]⁺)。

脱保护为氨基酸114

按照程序C.3，将保护的氨基酸113(1.5g，1.85mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(0.72g，4.6mmol)和Pd(PPh3)4(0.23g)在EtOAc/CH2Cl2 (1:1，25mL)中反应，产生氨基酸114(1.05g，83％)。

114的数据：C33H47N5O9Si(685.8)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.85 (95)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.78，686([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例196

根据程序F.1.2，将氨基酸114(1.0g，1.46mmol)的无水DMF(20 mL)溶液用FDPP(1.12g，2.92mmol)的无水DMF(130mL)溶液处理，在FC(EtOAc)之后产生大环内酰胺实施例196(0.61g，63％)。

实施例196的数据：C33H45N5O8Si(667.8)。LC-MS(方法1a)：Rt＝ 2.66(100)，668([M+H]⁺)。LC-MS(方法9c)：Rt＝2.12，668([M+H]⁺)， 640。¹H-NMR(CDCl3)：7.34-7.26(m，6H)，7.17(d，J＝7.6，1H)， 7.02(s，1H)，6.91(d，J＝9.5，1H)，5.49(d，J＝9.5，2H)，5.10(m， 1H)，5.06(s，2H)，4.39-4.13(m，5H)，4.00-3.95(m，2H)，3.65(m， 1H)，3.36(宽s，2H)，3.14(m，2H)，3.09(s，3H)，2.74(s，3H)， 2.45(m，1H)，2.08(m，1H)，0.98(m，2H)，0.00(s，9H)。¹H-NMR (DMSO-d6)：7.98(d，J＝9.9，1H)，7.52(d，J＝7.9，1H)，7.36-7.27(m， 6H)，7.18(s，1H)，7.06(dd，J＝1.8，8.1，1H)，6.83(d，J＝7.5，1 H)，5.12(d，J＝12.5，1H)，5.04(d，J＝12.5，1H)，4.87(d，J＝8.8， 1H)，4.25-3.89(m，8H)，3.71-3.66(m，2H)，3.20(m，1H)，3.02(m， 1H)，2.97(s，3H)，2.65(s，3H)，2.20(m，1H)，2.09(m，1H)，0.92 (t，J＝8.2，2H)，0.00(s，9H)。

合成胺实施例197

根据程序I.1，将氨基甲酸酯实施例196(120mg，0.18mmol)的二噁烷(3mL)溶液用4M HCl-二噁烷(3mL)处理，提供实施例197·HCl(59 mg，58％)。

实施例197的数据·HCl：C27H33N5O6·HCl(523.5，游离碱)。HPLC (5％CH3CN)：Rt＝3.05(83)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.12，524([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：8.53(宽s，NH3⁺)，8.03(d，J＝9.9，1H)，7.41-7.31 (m，7H)，7.15(m，1H)，6.85(d，J＝7.5，1H)，5.14(d，J＝12.5，1 H)，5.04(d，J＝12.5，1H)，4.86(dd，J约2.2，11.0，1H)，4.42-4.13 (m，2H)，4.05(t，J＝8.5，1H)，3.96(d，J＝17.8，1H)，3.85-3.75(m， 2H)，3.65(宽m，1H)，约3.3-3.1(m，3H，被H2O信号部分掩蔽)， 2.97(s，3H)，2.67(s，3H)，2.42(m，1H)，2.18(宽q，J约11.1，1H)。

核心12：汇集合成实施例197和实施例198

(方案17)

合成Mitsunobu产品115

按照程序E.1.1，将苯酚59(4.6g，11mmol)用醇81(5.0g，13 mmol)，DEAD(40％，甲苯中，6.1mL，13mmol)和PPh3(4.4g，17mmol) 在无水苯(150mL)中处理40小时。在2小时之后和在18小时之后，加入更多的PPh3(1.82g，6.9mmol)，醇81(2.04g，5.5mmol)的苯(50mL) 溶液，和DEAD(40％，甲苯中，2.55mL，5.6mmol)的苯(13mL)溶液。 FC(己烷/EtOAc 50:50至90:10)，提供保护的氨基酸115.1(2.5g，29％)。

按照程序E.1.2，将苯酚59(2.9g，7.0mmol)，醇81，(5.7g，15mmol) 和CMBP(5.1g，21mmol)在无水甲苯(121mL)中反应，在FC(己烷 /EtOAc 20:80至90:10)之后提供保护的氨基酸115.2(2.92g，54％)。

合成氨基酸116

按照程序E.2，将115.1(3.17g，4.14mmol)，1,3-二甲基巴比土酸 (1.62g，10.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.53g)在EtOAc/CH2Cl2(1:1，46mL) 中反应，在1小时之后和在FC(CH2Cl2/MeOH 90:10至70:30)之后产生氨基酸116.1(1.86g，70％)。

116.1的数据：C32H43N5O9(641.7)。HPLC(5％CH3CN)：Rt＝3.65 (100)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.60，642([M+H]⁺)。

按照程序E.2，将115.2(2.9g，3.8mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(1.5 g，9.5mmol)和Pd(PPh3)4(0.48g)在EtOAc/CH2Cl2(1:1，46mL)中反应，在1小时之后和在FC(CH2Cl2/MeOH 90:10至70:30)之后产生氨基酸 116.2(2.0g，83％)。

116.2的数据：C32H43N5O9(641.7)。HPLC(5％CH3CN)：Rt＝3.73 (98)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.61，642([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例198

根据程序F.1.1，将氨基酸116.1(1.0g，1.6mmol)的无水CH2Cl2 (200mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，1.8mL，3.1mmol)和异-Pr2NEt (1.1mL，6.2mmol)的无水CH2Cl2(1400mL)溶液处理，在FC (EtOAc/MeOH 95:5至80:20)之后提供大环内酰胺实施例198(含有15％的差向异构体实施例231；0.38g，39％)。

实施例198的数据：C32H41N5O8(623.7)。LC-MS：(方法2)：Rt＝ 1.78(84)，624([M+H]⁺)；1.82(15)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.87，624 ([M+H]⁺)。

¹H-NMR(CDCl3)：7.42-7.25(m，7H)，7.07(s，1H)，7.00(d，J ＝8.2，1H)，5.59(d，J＝9.5，1H)，5.38(宽d，J约7.9，1H)，5.18(dd， J＝2.5，12.2，1H)，5.13(s，2H)，4.43-4.01(m，5H)，3.73(m，1H)， 3.47(d，J＝17.7，1H)，3.33(d，J＝17.7，1H)，3.20-3.11(m，2H)， 3.17(s，3H)，2.81(s，3H)，2.50(m，1H)，2.15(m，1H)，1.51(s， Boc，主要异构体)，1.45(s，Boc，次要异构体)；¹H-NMR(DMSO-d6)： 7.97(d，J＝10.3，1H)，7.41-7.30(m，7H)，7.18(s，1H)，7.09(d，J ＝8.2，1H)，6.85(J＝7.6，1H)，5.12(d，J＝12.5，1H)，5.05(d，J＝ 12.6，1H)，4.89(J＝9.6，1H)，4.30-3.55(m，6H)，3.40(2H，被H2O 信号掩蔽)，3.25-3.00(m，2H)，2.99(s，3H)，2.65(s，3H)，2.22(m， 1H)，2.05(宽q，1H)，1.41，(s，9H)。

根据程序F.1.1，将氨基酸116.2(0.85g，1.3mmol)的无水CH2Cl2 (170mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，1.56mL，2.6mmol)和异-Pr2NEt (0.91mL，5.3mmol)的无水CH2Cl2(1190mL)溶液处理，在FC (EtOAc/MeOH 95:5至80:20)之后提供大环内酰胺实施例198及其差向异构体实施例231(约1:1混合物；0.61g，73％)。

混合物实施例198/实施例231的数据：C32H41N5O8(623.7)。 LC-MS：(方法2)：Rt＝1.78(44)，624([M+H]⁺)；1.82(56)，624([M+H]⁺)。¹H-NMR(CDCl3)：复杂谱，差向异构体混合物，7.41-7.20(m，6H)， 7.07-6.92(m，3H)5.8-4.8(数种m，5H)，4.3-3.0(数种m，10H)，3.16 (s，NCH3)，2.81(s，NCH3)，2.58-2.45(m，1H)，2.19-2.03(m，1H)， 1.51，1.41(2s，9H)

合成胺实施例197

根据程序J，将氨基甲酸酯实施例198/实施例231(约85:15，749 mg，1.2mmol)的二噁烷(7.5mL)溶液用4M HCl-二噁烷(15mL)处理，提供实施例197·HCl/实施例232·HCl(607mg，90％)。

实施例197·HCl/实施例232·HCl的数据：C27H33N5O6·HCl(523.5，游离碱)。LC-MS(方法2)：Rt＝1.26(75)，1.33(14)；524([M+H]⁺)。

¹H-NMR(DMSO-d6)，主要组分实施例197·HCl：光谱与上文对化合物实施例197·HCl(参见方案16)描述的相同。

根据程序J，将氨基甲酸酯实施例198/实施例231(约1:1，1.32g， 2.12mmol)的二噁烷(13mL)溶液用4M HCl-二噁烷(26mL)处理，通过制备型RP-HPLC(方法1)分离异构体之后提供实施例197.TFA(460 mg，34％)和实施例232.TFA(470mg，35％)。

实施例197.TFA的数据：C27H33N5O6·C2HF3O2(523.5，游离碱)。 LC-MS(方法2)：Rt＝1.25(99)，524([M+H]⁺)。LC-MS(方法7)：Rt＝0.74 (97)，524([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：8.34(宽s，NH3⁺)，8.07(d， J＝9.9，1H)，7.43-7.33(m，6H)，7.20(s，1H)，7.10(dd，J＝1.5， 8.2，1H)，6.87(d，J＝7.4，1H)，5.17(d，J＝12.5，1H)，5.05(d，J ＝12.5，1H)，4.87(宽dd，1H)，4.27-4.16(m，2H)，4.06(t，J＝8.6， 1H)，4.01-3.91(m，2H)，3.82(t类dd，J约8.1，1H)，3.70(宽m，1 H)，3.35-3.20(m，3H)，2.98(s，3H)，2.70(s，3H)，2.49(m，1H)， 2.18(宽q，J约11.0，1H)。

实施例232.TFA的数据：参见下文；核心14。

核心13：合成实施例215和实施例216(方案18)

合成Mitsunobu产品117

按照程序B.1.1，将苯酚59(2.1g，5.1mmol)，醇20(2.1g，6.1 mmol)，PPh3(2.0g，7.6mmol)的无水苯(50mL)溶液和DEAD(40％，甲苯中，2.8mL，6.1mmol)的无水苯(14mL)溶液反应，在进一步加入 PPh3(0.84g，3.2mmol)，醇20(0.88g，2.6mmol)的苯(21mL)溶液和 DEAD(40％，甲苯中，1.2mL，2.6mmol)的苯(6mL)溶液之后和在FC (己烷/EtOAc 50:50)之后提供保护的氨基酸117(3.8g，100％)。

合成氨基酸118

按照程序B.2，将117(7.63g，10.3mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(4.03 g，25.8mmol)和Pd(PPh3)4(1.31g)在EtOAc/CH2Cl2(1:1，110mL)中反应，在1小时之后和在FC(CH2Cl2/MeOH 95:5至70:30)之后产生氨基酸118(3.48g，60％)。

118的数据：C30H42N4O8Si(614.8)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.88 (100)。LC-MS(方法9a)：Rt＝1.80，615([M+H]⁺)。

合成alloc保护的氨基酸119

按照程序C.1，将氨基酸118(3.36g，5.5mmol)，氯甲酸烯丙基酯 (0.64mL，6.0mmol)和Na2CO3(0.87g，8.2mmol)在二噁烷(51mL)和 H2O(51mL)中反应，提供酸119(3.51g，92％)。

合成经保护的氨基酸120

按照程序C.2，将酸119(3.47g，5.0mmol)与肌氨酸烯丙基酯对甲苯磺酸盐(46.对-TsOH，1.8g，6.0mmol)，HOAt(1.0g，7.4mmol)， HATU(2.8g，7.4mmol)和异-Pr2NEt(4.2mL，25mmol)在DMF(108mL) 中反应，提供保护的氨基酸120(3.52g，88％)。

120的数据：C40H55N5O11Si(809.9)。LC-MS：(方法4b)：Rt＝2.51 (95)，810([M+H]⁺)

脱保护为氨基酸121

按照程序C.3，将保护的氨基酸120(3.49g，4.31mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(1.68g，10.8mmol)和Pd(PPh3)4(0.55g)在EtOAc/CH2Cl2 (1:1；50mL)中反应，产生氨基酸121(2.72g,92％)。

121的数据：C33H47N5O9Si(685.8)。LC-MS：(方法4b)：Rt＝1.84 (94)，686([M+H]⁺)

合成经保护的大环内酰胺实施例215

根据程序F.1.2，将氨基酸121(1.33g，1.94mmol)的无水DMF(27 mL)溶液用FDPP(1.49g，3.88mmol)的无水DMF(164mL)溶液处理，在FC(EtOAc/MeOH 95:5)之后产生大环内酰胺实施例215(0.89g， 68％)。

实施例215的数据：C33H45N5O8Si(667.8)。LC-MS：(方法1b)： Rt＝2.60(99)，668([M+H]⁺)。LC-MS：(方法9c)：Rt＝2.14，668([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：7.94(d，J＝9.8，1H)，7.39-7.27(m，7H)，7.11 (s，1H)，6.97(dd，J＝1.5，8.2，1H)，6.82(d，J＝7.5，1H)，5.05(s， 2H)，4.83(宽d，1H)，4.25(宽m，1H)，4.17-3.96(m，5H)，3.73(宽 q，J约16.8，2H)，3.47(m，1H)，3.33(m，1H)，3.19(m，2H)，2.96 (s，3H)，2.67(s，3H)，2.20(m，1H)，2.00(m，1H)，0.91(t，J＝8.4， 2H)，0.00(s，9H)。

合成胺实施例216

根据程序I.1，将氨基甲酸酯实施例215(881mg，1.3mmol)的二噁烷(16mL)溶液用4M HCl-二噁烷(16mL)处理，提供实施例216·HCl (666mg，90％)。

实施例216的数据·HCl：C27H33N5O6·HCl(523.5，游离碱)。HPLC (5％CH3CN)：Rt＝3.11(91)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.19，524([M+H]⁺)。

核心14：合成实施例231和实施例232(方案19)

合成Mitsunobu产品122

将苯酚61(4.6g，11.2mmol)和PPh3(5.27g，20.1mmol)的混合物溶于苯。浓缩溶液，将残余部分真空干燥20分钟。加入醇81，(7.46g， 20.1mmol)的无水脱气苯(120mL)溶液。所得混合物冷却至0℃。缓慢加入DEAD(40％，甲苯中，11.5mL，25.1mmol)的苯(10mL)溶液。在室温下搅拌溶液16小时。加入更多PPh3(1.46g，5.6mmol)，醇81(1.04g， 2.8mmol)；在0℃，加入DEAD(40％，甲苯中，2.6mL，5.7mmol)的苯(2mL)溶液，在室温下继续搅拌7小时。加入更多的PPh3(1.46g，5.6 mmol)，醇81(1.04g，2.8mmol)，在0℃，加入DEAD(40％，甲苯中， 2.6mL，5.7mmol)的苯(2mL)溶液。在室温下继续搅拌16小时。浓缩混合物。FC(己烷/EtOAc 30:70至0:100)，提供122(12.8g，污染了约 40％三苯基膦氧化物，收率约90％)。此物质用于后续步骤不加进一步纯化)

合成氨基酸123

按照程序E.2，将保护的氨基酸122(污染了约40％的三苯基膦氧化物，12.8g，约10mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(3.91g，25.1mmol)和 Pd(PPh3)4(1.27g)在EtOAc/CH2Cl2(1:1，120mL)中反应，在1小时之后和在FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至70:30然后CHCl3/MeOH 70:30)之后产生氨基酸123(2.80g，44％)。

123的数据：C32H43N5O9(641.7)。LC-MS：(方法2)：Rt＝1.56(94)， 642([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例231

根据程序F.1.2，在60℃，在4小时内将氨基酸123(3.29g，5.13 mmol)的无水DMF(150mL)溶液加入FDPP(3.94g，10.3mmol)的无水 DMF(4980mL)溶液，在60℃经过16小时之后和在FC(EtOAc/MeOH 100:0至95:5)之后提供大环内酰胺实施例231(含有约15％的其差向异构体实施例198；2.5g，78％)。

实施例231的数据：C32H41N5O8(623.7)。LC-MS：(方法2)：Rt＝ 1.78(12)，1.82(83)，624([M+H]⁺)。LC-MS：(方法7)：Rt＝1.16(18)， 624([M+H]⁺)；1.18(80)，624([M+H]⁺)。¹H-NMR(CDCl3)：复杂谱，两种差向异构体；7.38-7.22(m，6H)，7.06-6.90(m，3H)，5.80-4.80(数种m，4H)，5.08，5.12(2s，2H)，4.43-2.80(数种宽m，15H)，2.51(m， 1H)，2.19-2.03(m，1H)，1.50，1.42(2s，9H)。

合成胺实施例232

根据程序J，将氨基甲酸酯实施例231(含有15％的差向异构体实施例198；1.42g，2.3mmol)的二噁烷(30mL)溶液用4M HCl-二噁烷(45 mL)处理，在制备型RP-HPLC(方法1)之后提供实施例232.TFA(1.10g， 71％)和实施例197.TFA(0.27g，17％)。

实施例232.TFA的数据：C27H33N5O6·C2HF3O2(523.5，游离碱)。 LC-MS(方法2)：Rt＝1.32(99)，524([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：复杂谱，异构体混合物；8.40(宽s)，8.20(宽s)，7.84(d，J＝7.1)，7.50-6.80 (数种m)，5.25-3.40(数种m，被H2O信号部分掩蔽)，3.30-2.80(m)， 3.04(s，NCH3)，2.98(s，NCH3)，2.67(s，NCH3)，2.64(s，NCH3)，2.6-1.9 (数种m)。

实施例197.TFA的数据：参见上文；核心12。

核心15和核心16：

合成实施例238和实施例239(方案20)

合成Mitsunobu产品124

按照程序E.1.1，将苯酚77(1.63g，8.5mmol)，醇85(5.72g，12.8 mmol)和PPh3(4.02g，15.3mmol)的无水苯(80mL)溶液用DEAD(40％，甲苯中，8.79mL，19.2mmol)处理20小时。通过FC(己烷/EtOAc 20:80 至100:0)然后(己烷/EtOAc 50:50至20:80)纯化，提供保护的氨基酸124 (1.96g，37％)。

合成大环实施例238

二氯-[1,3-二(均三甲苯基)-2-咪唑烷亚基]-(3-苯基-1H-茚-1-亚基)(三环己基膦)钌(II)

将(Umicore M2催化剂；88mg)加入124(1160mg，1.29mmol)的无水脱气CH2Cl2(170mL)溶液。在40℃在密封管中，搅拌溶液68小时，随后在室温下搅拌45小时。在该时间段期间，在20小时、28小时、44 小时和52小时之后加入进一步的催化剂的等分(共350mg)。浓缩溶液。 FC(己烷/EtOAc 70:30至0:100)，提供实施例238(350mg，46％，两种异构体的混合物，比率>9:1，是用于后续步骤可接受的)。将分析样品(69 mg)通过制备型RP-HPLC(方法2)进一步纯化，提供纯的实施例238(主要异构体；45mg)。

实施例238的数据(主要异构体)：C32H40N4O7(592.6)。LC-MS：(方法4a)：Rt＝2.23(92)，593([M+H]⁺)。¹H-NMR(CDCl3)：7.62-7.31(m， 6H)，7.07(d，J＝7.6，1H)，6.99(dd，J＝2.0，7.9，1H)，6.85(s，1 H)，5.69-5.61(m，2H)，5.48(d，J＝8.2，1H)，5.21(m，1H)，5.10(s， 2H)，4.76(d，J＝10.1，1H)，4.54(dt，J＝3.5，7.9，1H)，4.41-4.25(m， 2H)，4.13(d，J＝10.7，1H)，3.97(m，1H)，3.62(m，2H)，3.48(m， 1H)，3.10(s，3H)，2.73(m，1H)，2.60-2.45(m，2H)，2.02(m，1H)， 1.46(s，9H)。

合成胺实施例239

在室温下和在普通压力下，在氢氧化钯/活性炭(湿润至50％H2O； 215mg)存在下，将实施例238(430mg，0.73mmol)的MeOH/THF 1:3， 36mL)溶液氢化3.5小时。过滤混合物通过C盐垫。浓缩滤液得到实施例239(355mg，定量；用于后续步骤，不加进一步纯化)。

将分析样品(68mg)通过制备型RP-HPLC(方法2)纯化，提供纯的实施例239(37mg)。

实施例239的数据：C24H36N4O5(460.6)：LC-MS(方法7)：Rt＝0.88 (97)，461([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：7.36(t，J＝7.8，1H)，7.25 (d，J＝6.1，1H)，7.03(dd，J＝1.6，8.2，1H)，6.88-6.65(m，2H)， 4.51(d，J＝8.3，1H)，4.18(t，J＝10.3，2H)，4.09(宽s，1H)，3.96 (宽m，2H)，3.19-2.72(m，3H)，2.92(s，3H)，2.34(m，2H)，2.05(宽 q，1H)，1.82(m，1H)，1.60-0.85(m，5H)，1.40(s，9H)，0.82(m， 1H)。

核心17：合成实施例248和实施例249(方案21)

合成Mitsunobu产品125

按照程序E.1.1，将苯酚68(6.0g，14.6mmol)，醇82(9.75g，26.2 mmol)，和PPh3(6.88g，26.2mmol)在无水苯(160mL)中用DEAD(40％，甲苯中，15mL，32.8mmol)处理40小时。在18小时之后和在25小时之后，加入更多的PPh3(1.27g，4.8mmol)和DEAD(40％，甲苯中，2.23 mL，4.9mmol)的苯(2mL)溶液。FC(己烷/EtOAc 30:70至20:80)，提供保护的氨基酸125(16.85g，污染了约40％三苯基膦氧化物，收率约 85％)。此物质用于后续步骤不加进一步纯化)

合成氨基酸126

按照程序E.2，将125(16.8g，污染了约40％的三苯基膦氧化物，约12mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(4.80g，30.8mmol)和Pd(PPh3)4(1.56 g)在EtOAc/CH2Cl2(1:1，170mL)中反应，在1小时之后和在FC (CH2Cl2/MeOH 0:100至70:30，然后CHCl3/MeOH 70:30)之后产生氨基酸126(4.15g，约52％)。

126的数据：C33H44N4O9(640.7)。HPLC(10％CH3CN)：Rt＝3.67 (69)。LC-MS(方法9c)：Rt＝1.75，641([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例248

根据程序F.1.1，在3小时内，将氨基酸126(4.55g，7.1mmol)的无水CH2Cl2(120mL)溶液加入T3P(50％，EtOAc中，8.37ml，14.2mmol) 和异-Pr2NEt(4.83ml，28.4mmol)的无水CH2Cl2(6660mL)溶液。在水性后处理之前，将CH2Cl2用EtOAc替换。FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至95:5)，产生大环内酰胺实施例248(2.38g，54％)。

实施例248的数据：C33H42N4O8(622.7)。LC-MS：(方法2)：Rt＝ 1.83(100)，623([M+H]⁺)。LC-MS：(方法9c)：Rt＝1.97，623([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：7.45-7.34(m，5H)，7.15-6.78(m，5H)，5.25(s， 2H)，5.08(d，J＝12.8，1H)，4.62(d，J＝13.5，2H)，4.29(m，1H)，4.09(d，J＝7.3，1H)，3.89(d，J＝12.4，1H)，3.54(宽t，1H)，3.27 (m，1H)，3.07(s，3H)，2.80(m，1H)，2.71(s，3H)，2.28-2.06(m， 4H)，1.94(m，1H)，1.71(m，1H)，1.39(s，9H)。

合成酸实施例249：

根据程序H，在催化剂(1.09g)存在下，将酯实施例248(2.16g， 3.5mmol)在MeOH(130mL)/THF(40mL)中氢化2.5小时，提供酸实施例249(1.83g，99％)。

实施例249的数据：C26H36N4O8(532.6)。LC-MS：(方法2)：Rt＝ 1.42(95)，533([M+H]⁺)。

核心18：合成实施例272，实施例273，和实施例274(方案22)

合成Mitsunobu产品127

按照程序E.1.1，将苯酚71(6.47g，15,7mmol)，醇81(10.5g， 28.2mmol)，DEAD(40％，甲苯中，26mL，56.3mmol)，和PPh3(14.8 g，56.3mmol)在无水苯(380mL)中反应，在室温下经过2小时之后和在水性后处理(EtOAc，饱和Na2CO3水溶液，饱和NaCl水溶液)之后，干燥(Na2SO4)，浓缩有机层和FC(己烷/EtOAc 30:70，0:100，然后 CH2Cl2/MeOH 90:10)提供保护的氨基酸127(12.0g，99％)。

合成氨基酸128

按照程序E.2，将127(12.0g，16mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(5.9 g，38.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.9g)在EtOAc/CH2Cl2(55:45，275mL)中反应，在2小时之后和在FC(EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 90:10至60:40) 之后产生氨基酸128(9.05g，90％)。

128的数据：C31H42N6O9(642.7)。LC-MS：(方法7)：Rt＝0.90(94)， 643([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例272

根据程序F.1.1，将氨基酸128(5.04g，7.8mmol)的无水CH2Cl2 (100mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，9.2mL，16mmol)和异-Pr2NEt (5.4mL，31mmol)的无水CH2Cl2(700mL)溶液处理，在FC (CH2Cl2/MeOH 39:1至19:1)之后提供差向异构的大环内酰胺实施例272 (1.90g，38％)。

实施例272的数据：C31H40N6O8(624.7)。LC-MS：(方法2)：Rt＝ 1.61(99)，625([M+H]⁺)。LC-MS：(方法7)：Rt＝1.01(99)，625([M+H]⁺)。¹H-NMR(DMSO-d6)：8.47(d，J＝2.6，1H)，8.12(s，1H)，7.95(d， J＝9.6，1H)，7.61(s，1H)，7.40-7.29(m，6H)，5.10(d，J＝12.6，1 H)，5.04(d，J＝12.6，1H)，4.98(宽d，J＝10.7，1H)，4.16(宽d，J ＝11.8，1H)，4.10-3.90(m，4H)，3.71(宽t，J约8.4，1H)，3.65-3.40 (m，2H)，3.23(宽dd，J＝11.1，15.2，1H)，3.04(s，3H)，2.92(t，J ＝9.6，1H)，2.66(s，3H)，2.12(m，1H)，2.09(宽q，1H)，1.42(s， 9H)。

合成胺实施例273

根据程序J，将氨基甲酸酯实施例272(3.12g，5mmol)的二噁烷 (31mL)溶液用4M HCl-二噁烷(62mL)处理，提供实施例273.2HCl(2.9 g，97％)

实施例273.2的数据HCl：C26H32N6O6.2HCl(524.5，游离碱)。 LC-MS(方法2)：Rt＝1.31(92)，525([M+H]⁺)。

合成胺实施例274

根据程序K，在催化剂(100mg)存在下，将氨基甲酸酯实施例272 (200mg，0.32mmol)在MeOH(20mL)中氢化，提供实施例274(154mg， 97％)。

实施例274的数据：C23H34N6O6。(490.5)。LC-MS(方法2)：Rt＝ 1.26(98)，(491([M+H]⁺)。

核心19：合成实施例297和实施例298(方案23)

合成Mitsunobu产品129

按照程序E.1.2，将苯酚75(4.58g，9.9mmol)，醇81(5.5g，15 mmol)，和CMBP(4.8g，20mmol)在无水甲苯(24mL)中反应，在FC(己烷/EtOAc 1:3)之后提供保护的氨基酸129(5.54g，68％)。

合成氨基酸130

按照程序E.2，将129(5.53g，6.8mmol)，1,3-二甲基巴比土酸(2.5 g，16mmol)和Pd(PPh3)4(0.39g)在EtOAc/CH2Cl255:45(118mL)中反应，在2小时之后和在FC(CH2Cl2/MeOH 95:5至70:30)之后产生氨基酸130(1.45g，85％)。

130的数据：C36H45N5O9(691.7)。LC-MS(方法7)：Rt＝1.09(96)， 692([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例297

根据程序F.1.1，将氨基酸130(2.57g，3.7mmol)的无水CH2Cl2(40 mL)溶液用T3P(50％，EtOAc中，4.4mL，7.4mmol)和异-Pr2NEt(2.5 mL，14.9mmol)的无水CH2Cl2(330mL)溶液处理，在FC(CH2Cl2/MeOH 99:1至90:10)之后得到大环内酰胺实施例297(2.5g，污染了约20％异 -Pr2NEt；收率80％)。

实施例297的数据：C36H43N5O8(673.7)。LC-MS：(方法7)：Rt＝ 1.18(93)，674([M+H]⁺)。

水性后处理(EtOAc，1M NaH2PO4水溶液)分析样品(100mg)，提供纯的实施例297(81mg)。

LC-MS：(方法2)：Rt＝2.20(93)，674([M+H]⁺)。¹H-NMR (DMSO-d6)：复杂谱，数种异构体，8.51(d，J＝8.5，0.2H)，8.47(d， J＝8.7，0.1H)，8.40(d，J＝8.5，0.55H)，8.32(d，J＝8.5，0.15H)， 7.68-7.10(数种m，10H)，5.96(宽s，0.3H)，5.90(宽s，0.3H)，5.4-5.0 (m，2.4H)，4.8-3.8(数种m，8H)，3.3-2.5(数种m和s，8H)，2.5-1.6 (数种m，4H)，1.42，1.41，1.36，1.26(4s，Boc)。

合成酸实施例298：

根据程序H，在催化剂(1g)存在下，将酯实施例297(2.0g，污染了约20％异-Pr2NEt 2.4mmol)在MeOH(200mL)中氢化3小时。

将粗制产品悬浮于二乙醚(20mL)中，搅拌20分钟，过滤，洗涤(二乙醚)和干燥，提供实施例298(1.63g，污染了15％异-Pr2NEt，定量的收率)。

水性后处理(CH2Cl2，1M NaH2PO4水溶液)分析样品(200mg)，提供纯的实施例298(135mg)。

实施例298的数据：C29H37N5O8(583.6)。LC-MS：(方法4a)：Rt＝ 1.78(86)，584([M+H]⁺)。

核心20：合成实施例311(方案24)

合成Mitsunobu产品131

将苯酚72(200mg，0.34mmol)，醇16(178mg，0.52mmol)和PPh3 (180mg，0.69mmol)的苯(5mL)溶液脱气。在0℃，加入DEAD(40％，甲苯中，0.32mL，0.69mmol)。在室温下搅拌混合物15小时。加入更多的醇16(178mg，0.52mmol)和PPh3(180mg，0.69mmol)。在0℃，加入DEAD(40％，甲苯中，0.32mL，0.69mmol)。搅拌混合物20小时，浓缩。FC(CH2Cl2/EtOAc 100:0至80:20)，提供131(含有约20％的二乙基肼-1,2-二羧酸酯；不加进一步纯化地使用)。

合成氨基酸132

按照程序B.2，将131(250mg，约80％，0.22mmol)，1.3-二甲基巴比土酸(107mg，0.69mmol)和Pd(PPh3)4(16mg)在EtOAc/CH2Cl2 (55:45，4.8mL)中反应，在3小时之后和在FC(EtOAc/MeOH 100:0至 90:10，然后CH2Cl2/MeOH 90:10至80:20)之后产生132(177mg，两步收率共：73％)。

132的数据：C39H57N5O10Si(784.0)：LC-MS：(方法7)：Rt＝1.31， 784.2([M+H]⁺)。

合成alloc保护的氨基酸133

按照程序C.1，将132(150mg，0.19mmol)，氯甲酸烯丙基酯(23μL， 0.21mmol)和Na2CO3(61mg，0.57mmol)在二噁烷(1.5mL)和H2O(1.5 mL)中反应，在0℃经过2小时之后，提供酸133(154mg，92％)。

合成经保护的氨基酸134

按照程序C.2，将酸133(140mg，0.16mmol)与肌氨酸烯丙基酯对甲苯磺酸盐(46·pTsOH，58mg，0.194mmol)，HOAt(33mg，0.24 mmol)，HATU(92mg，0.24mmol)和异-Pr2NEt(0.138mL，0.81mmol) 在DMF(2.4mL)中反应，提供保护的氨基酸134(106mg，67％)。

134的数据：C49H70N6O13Si(979.2)。LC-MS：(方法7)：Rt＝1.68， 979.3([M+H]⁺)。

合成氨基酸135

按照程序C.3，将保护的氨基酸134(100mg，0.10mmol)，1.3-二甲基巴比土酸(38mg，0.25mmol)和Pd(PPh3)4(6mg)在EtOAc/CH2Cl2 (45:55，1.9mL)中反应，在16小时之后和在FC(EtOAc，然后 CH2Cl2/MeOH 90:10)之后产生135(70mg，80％)。

135的数据：C42H62N6O11Si(855.1)。LC-MS：(方法7)：Rt＝1.30， 855.5([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例311

根据程序F.1.1，在2小时内将氨基酸135(60mg，0.07mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液加入T3P(50％，EtOAc中；84μL，0.14mmol) 和异-Pr2NEt(48μL，0.28mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。然后，加入饱和NaHCO3水溶液，混合物用CH2Cl2萃取。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(EtOAc)，提供实施例311(26mg，44％)。

实施例311的数据：(C42H60N6O10Si(837.0)。LC-MS：(方法7)： Rt＝1.51(90)，837.4([M+H]⁺)。¹H-NMR(CDCl3)：7.26(s，5H)，7.09 (t，J＝8.4，1H)，6.78(d类m，1H)，6.61(d，J＝7.4，1H)，5.50-4.90 (数种宽m，5H)，4.90-3.80(数种宽m，8H)，3.69(宽t，J约8.5，1H)， 3.6-2.3(数种宽m，14H)，2.12(m，1H)，1.61(m，1H)，1.38(s，9H)， 1.24(s，2H)，0.93(宽t，J约8.0，2H)，0.00，-0.03(2s，9H)。

核心21：合成实施例312和实施例313(方案25)

合成Mitsunobu产品136

将醇82(217mg，0.58mmol)和CMBP(212mg，0.88mmol)溶于无水脱气甲苯(7mL)，在100℃加热30分钟。滴加80(250mg，0.58mmol) 的甲苯(2mL)溶液。在100℃继续搅拌1小时。蒸发挥发物。FC(己烷 /EtOAc 2:1至1:1)，产生136(290mg，63％)。

合成氨基酸137

按照程序E.2，将136(250mg，0.32mmol)，1,3-二甲基巴比土酸 (120mg，0.77mmol)和Pd(PPh3)4(18mg)在EtOAc/CH2Cl2(45:55，5.5 mL)中反应，在0.5小时之后和在FC(CH2Cl2/MeOH 95:5至70:30)之后产生氨基酸137(164mg，78％)。

137的数据：C33H44N4O8S(656.8)。LC-MS(方法7)：Rt＝1.15(95)， 657([M+H]⁺)。

合成经保护的大环内酰胺实施例312

根据程序F.1.1，在2小时内将氨基酸137(100mg，0.15mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液加入T3P(50％，EtOAc中，0.18mL，0.31mmol) 和异-Pr2NEt(0.1mL，0.61mmol)的无水CH2Cl2(13mL)溶液。在室温下继续搅拌1小时，随后水性后处理(EtOAc，饱和NaHCO3水溶液， Na2SO4)和FC(EtOAc)，提供实施例312(56mg，57％)。

实施例312的数据：C33H42N4O7S(638.7)。LC-MS(方法7)：Rt＝1.33 (95)，639([M+H]⁺)。¹H-NMR(CDCl3)：7.37-7.23(m，8H)，6.92(宽s， 1H)，5.25(m，2H)，5.17(s，1H)，4.88(d，J＝16.2，1H)，4.62(宽 m，1H)，4.46(宽t类m，1H)，4.31(宽m，1H)，4.17(dd，J＝4.1， 14.2，1H)，3.72(dd，J＝4.8，10.7，1H)，3.50(m，1H)，3.30-2.80(数种m，2H)，3.14(s，3H)，3.01(s，3H)，2.60-1.90(数种m，6H)， 1.46(s，9H)。

合成砜(sulfon)实施例313

在0℃，将间-CPBA(70％w/w；10mg，41μmol)加入实施例312(20 mg，31μmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液。搅拌混合物15分钟，随后加入间-CPBA(9mg，37μmol)。在1小时内，将混合物温热至室温，用CH2Cl2稀释，用Na2S2O3水溶液并用NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机相 (Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(EtOAc/MeOH 100:0至90:10)，提供实施例313(8mg，38％)。

实施例313的数据：C33H42N4O9S(670.7)。LC-MS(方法6)：Rt＝1.24 (95)，671([M+H]⁺)。¹H-NMR(CDCl3)：7.89(td，J＝1.7，7.3，1H)， 7.71(s，1H)，7.43-7.28(m，7H)，5.17(d，J＝12.0，1H)，5.10(d，J ＝12.0，1H)，5.01(dd，J＝5.9，9.1，1H)，4.96-4.85(m，2H)，4.71(d， J＝15.4，1H)，4.57(宽m，1H)，4.33(宽m，2H)，3.85(dd，J＝7.8， 12.3，1H)，3.25(s，3H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，2,97(s，3H)， 2.73-2.54(m，2H)，2.45-2.23(m，2H)，2.17(m，1H)，1.99(m，1H)， 1.46(s，9H)。

合成最终产品

表21a-36a(方案26)中描述的高级大环中间体和最终产品起始自适宜的前体大环酸或大环胺用上文所述的一般程序(H-N)来制备。与一般程序的区别在表21a-36a指出。

这些中间体和最终产品的分析数据描述于表21b-36b。

全部实施例的IUPAC命名列于表20，21c-36c，和37。

详述所选实施例：

核心03：

合成所选高级中间体和最终产品(方案27)

合成酰胺实施例27

将实施例4(432mg，0.79mmol)，HATU(597mg，1.57mmol)和 HOAt(214mg，1.57mmol)的混合物溶于DMF(6mL)。加入N,N-二甲基乙二胺(173μL，1.57mmol)和异-Pr2NEt(537μL，3.14mmol)。在室温下搅拌溶液15小时，浓缩。将残余部分溶于CHCl3，用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC (CH2Cl2/MeOH/浓NH3水溶液100:0：0至90:10:0.5)，提供实施例27(405 mg，83％)。

实施例27的数据：参见表21b

合成胺实施例28

将实施例27(400mg，0.64mmol)的二噁烷(4mL)溶液在室温下用 4M HCl-二噁烷(8mL)处理2小时。蒸发挥发物。将残余部分溶于 CH2Cl2/MeOH，浓缩，真空干燥，提供实施例28·HCl(343mg，90％)。

实施例28的数据：参见表21b

合成酰胺实施例11

将实施例28·HCl(75mg，0.126mmol)，¹H-吲哚-3-乙酸(44mg， 0.253mmol)，HATU(96mg，0.253mmol)和HOAt(34mg，0.253mmol) 的混合物溶于DMF(2mL)。加入异-Pr2NEt(87μL，0.505mmol)。在室温下搅拌溶液15小时，浓缩。将残余部分溶于CHCl3，用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC (CH2Cl2/MeOH/浓NH3水溶液100:0：0至90:10:1)，提供实施例11(50 mg，58％)。

实施例11的数据：参见表21b

¹H-NMR(DMSO-d6)：10.81(s，1H)，8.26(d，J＝7.4，1H)，7.62 (t，J＝5.5，1H)，7.46(d，J＝7.9，1H)，7.37-7.15(m，4H)，7.09(d， J＝2.2，1H)，7.04(t，J＝7.5，1H)，6.92(t，J约7.4，1H)，5.08(d， J约12.5，1H)，4.74(d，J＝8.9，1H)，4.37(d，J＝11.0，1H)，4.25 (d，J＝17.7，1H)，4.22-4.13(m，2H)，3.97(d，J＝17.6，1H)，3.78 (t，J＝8.3，1H)，3.41(s，2H)，3.24(m，1H)，3.15(m，1H)，2.98(t， J＝9.2，1H)，2.88(s，3H)，2.53(s，3H)，2.41-2.27(m，4H)，2.17 (s，6H)，2.04(m，1H)，1.83(t类m，2H)，1.69(q类m，1H)。

合成酰胺实施例49

将实施例28·HCl(60mg，0.101mmol)，1-萘基乙酸(23mg，0.121 mmol)，和HOBt.H2O(19mg，0.121mmol)的混合物溶于CH2Cl2(1mL)。加入N-环己基-碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.9mmol/g；80mg，0.152 mmol)和异-Pr2NEt(52μL，0.303mmol)。在室温下搅拌混合物15小时。加入(聚苯乙烯基甲基)-三甲基碳酸氢铵(3.5mmol/g；87mg，0.303 mmol)，继续搅拌1小时。混合物用CH2Cl2/MeOH 9:1(2mL)稀释，过滤。聚合物用CH2Cl2/MeOH 8:2(5mL)洗涤两次。浓缩经合并的滤液和洗涤液。通过FC(CH2Cl2/MeOH/浓NH3水溶液100:0：0至90:10:1)纯化粗制产品，提供实施例49(58mg，83％)。

实施例49的数据：参见表21b

¹H-NMR(DMSO-d6)：8.45(d，J＝7.3，1H)，8.00-7.87(m，2H)， 7.79(d，J＝8.0，1H)，7.62(t，J＝5.5，1H)，7.53-7.25(m，6H)，7.19 (dd，J＝3.0，8.4，1H)，5.10(d，J＝12.3，1H)，4.75(d，J＝8.9，1H)， 4.39(d，J＝10.8，1H)，4.27(d，J＝17.8，1H)，4.28-4.08(m，2H)， 3.95(d，J＝17.9，1H)，3.83(m，1H)，3.81(s，2H)，3.24(m，1H)， 3.16(m，1H)，3.03(t，J＝9.2，1H)，2.87(s，3H)，2.54(s，3H)， 2.42-2.27(m，4H)，2.16(s，6H)，2.02(m，1H)，1.84(t类m，2H)， 1.71(q，J约9.4，1H)。

合成酰胺实施例30

将实施例4(400mg，0.73mmol)，HATU(552mg，1.45mmol)， HOAt(198mg，1.45mmol)和色胺(233mg，1.45mmol)的混合物溶于 DMF(6mL)。加入异-Pr2NEt(497μL，2.91mmol)。在室温下搅拌溶液 15小时，随后水性后处理(CHCl3，饱和NaHCO3水溶液，H2O)。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至95:5)，提供实施例30(410mg，81％)。

实施例30的数据：参见表21b

¹H-NMR(DMSO-d6)：10.80(s，1H)，7.91(t，J＝5.6，1H)，7.56 (d，J＝7.7，1H)，7.32(d，J＝8.0，1H)，7.27-7.12(m，5H)，7.06(t， J＝7.5，1H)，6.97(t，J＝7.4，1H)，5.08(d，J＝12.4，1H)，4.75(d， J＝9.3，1H)，4.34(d，J＝10.9，1H)，4.24(d，J＝17.8，1H)，4.10(t 类m，1H)，3.97(d，J＝17.7，1H)，3.86(m，1H)，3.77(m，1H)， 3.42-3.30(m，2H)，2.96-2.83(m，3H)，2.89(s，3H)，2.50(s，3H，被DMSO-d信号掩蔽)，2.27(m，2H)，2.08(m，1H)，1.84(t类m，2 H)，1.65(q，J＝10.8，1H)，1.34(s，9H)。

合成胺实施例55

在室温下将实施例30(380mg，0.55mmol)的二噁烷(4mL)溶液用 4M HCl-二噁烷(8mL)处理4小时。蒸发挥发物。将残余部分溶于二噁烷(4mL)，用4M HCl-二噁烷(8mL)再次处理2小时。蒸发挥发物。将残余部分用二乙醚洗涤，通过FC(CH2Cl2/MeOH/浓NH3水溶液90:10:0 至90:10:1)纯化，提供实施例55(136mg，42％)。

实施例55的数据：参见表21b

合成酰胺实施例12

将实施例55(68mg，0.092mmol)，1H-吲哚-3-乙酸(32mg，0.184 mmol)，HATU(70mg，0.184mmol)和HOAt(25mg，0.184mmol)的混合物溶于DMF(2mL)。加入异-Pr2NEt(63μL，0.367mmol)。在室温下搅拌溶液15小时，浓缩。将残余部分溶于CHCl3，用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过制备型HPLC 用方法1纯化，提供实施例12(38mg，55％)。

实施例12的数据：参见表21b

¹H-NMR(DMSO-d6)：10.81(s，2H)，8.26(d，J＝7.2，1H)，7.93 (t，J＝5.7，1H)，7.57(d，J＝7.8，1H)，7.46(d，J＝7.7，1H)，7.38-6.90 (m，11H)；5.10(d，J＝12.1，1H)，4.76(d，J＝9.3，1H)，4.38(d， J＝10.8，1H)，4.26(d，J＝17.8，1H)，4.23-4.11(m，2H)，3.96(d， J＝18.0，1H)，3.78(t，J＝8.3，1H)，3.7-3.25(m，3H)，3.60(s，2H)， 3.01-2.81(m，2H)，2.88(s，3H)，约2.5(s，3H，被DMSO-d信号掩蔽)，2.33(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(t类m，2H)，1.63(q，J约 10.7，1H)。

合成酰胺实施例16

将实施例55(68mg，0.092mmol)，N,N-二甲基甘氨酸(19mg，0.184 mmol)，HATU(70mg，0.184mmol)和HOAt(25mg，0.184mmol)的混合物溶于DMF(2mL)。加入异-Pr2NEt(63μL，0.367mmol)。在室温下搅拌溶液15小时，浓缩。将残余部分溶于CHCl3，用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过制备型HPLC 方法1纯化，提供实施例16.TFA(40mg，55％)。

实施例16.TFA的数据：参见表21b

¹H-NMR(DMSO-d6)：10.81(s，1H)，9.66(宽s，NH⁺)，8.75(d， J＝6.9，1H)，7.90(t，J＝5.6，1H)，7.56(d，J＝7.8，1H)，7.34-7.14 (m，5H)，7.06(t，J约7.5，1H)，6.97(t，J＝7.4，1H)，5.08(d，J＝12.3，1H)，4.78(d，J＝9.2，1H)，4.39(d，J＝10.7，1H)，4.24(d， J＝17.8，1H)，4.24-4.14(m，2H)，4.00(d，J＝17.8，1H)，3.96-3.75 (m，3H)，3.45-3.35(m，2H)，3.0-2.67(m，3H)，2.90(s，3H)，2.75 (s，6H)，2.50(s，3H，被DMSO-d信号掩蔽)，2.5-2.27(m，2H)，2.08 (m，1H)，1.85(t类m，2H)，1.64(q，J＝10.8，1H)。

合成酰胺实施例53

将吡啶(2mL)和乙酸酐(0.14mL，1.48mmol)加入实施例5^.HCl(95 mg，0.15mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液。在室温下搅拌溶液20小时。溶液用EtOAc稀释，用1M HCl水溶液，饱和NaCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，和饱和NaCl水溶液洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。 FC粗制产品提供实施例53(60mg，70％)。

实施例53的数据：参见表21b

合成酸实施例54

在室温下和普通压力下，在氢氧化钯/活性炭(湿润至50％H2O； 50mg)存在下将实施例53(58mg，0.01mmol)的MeOH(5mL)溶液氢化 2小时。过滤混合物通过C盐垫。洗涤残余部分(MeOH)。浓缩经合并的滤液和洗涤液，真空干燥，产生实施例54(45mg，92％)。

实施例54的数据：参见表21b

合成酰胺实施例9

将实施例54(45mg，0.091mmol)，HATU(52mg，0.137mmol) HOAt(19mg，0.137mmol)和色胺(22mg，0.137mmol)的混合物溶于 DMF(1mL)。加入异-Pr2NEt(47μL，0.274mmol)。在室温下搅拌溶液 20小时，随后水性后处理(CHCl3，饱和NaHCO3水溶液，H2O)。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至86:14)，提供实施例9(36mg，62％)。

实施例9的数据：参见表21b

¹H-NMR(DMSO-d6)：10.81(s，1H)，8.06(d，J＝7.0，1H)，7.93 (t，J＝5.6，1H)，7.56(d，J＝7.8，1H)，7.34-7.14(m，5H)，7.05(t， J约7.5，1H)，6.97(t，J约7.4，1H)，5.09(d，J＝12.4，1H)，4.75(d， J＝9.1，1H)，4.38(d，J＝10.8，1H)，4.26(d，J＝17.7，1H)，4.19-4.10 (m，2H)，3.97(d，J＝17.9，1H)，3.78(t，J＝8.3，1H)，3.43-3.30(m， 2H)，2.96-2.83(m，3H)，2.89(s，3H)，2.50(s，3H，被DMSO-d信号掩蔽)，2.40-2.27(m，2H)，2.08(m，1H)，1.85(m，2H)，1.71(s， 3H)，1.62(q，J约10.6，1H)。

核心11和核心12：

合成所选高级中间体和最终产品(方案28)

合成酰胺实施例184

将实施例182(500mg，1.04mmol)，2-萘基乙酸(232mg，1.25 mmol)，HATU(791mg，2.08mmol)和HOAt(283mg，2.08mmol)的混合物溶于DMF(15mL)。加入异-Pr2NEt(712μL，4.16mmol)。在室温下搅拌溶液20小时，浓缩。将残余部分溶于CHCl3，用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。FC(EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 95:5)，提供实施例184(637mg，94％)。

实施例184的数据：参见表29b

¹H-NMR(DMSO-d6)：8.41(d，J＝7.0，1H)，7.90-7.83(m，3H)，7.77(s，1H)，7.53-7.44(m，4H)，7.32-7.22(m，6H)，7.04(d，J＝8.4， 1H)，6.86(d，J＝7.4，1H)，6.81(s，1H)，5.02-4.90(m，3H)，4.19(t， J约8.6，1H)，4.14-3.96(m，2H)，3.83(t类m，2H)，3.63(s，2H)，约3.3(m，1H，被H2O信号掩蔽)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.91 (s，3H)，2.27(m，1H)，2.16(宽q，J约11.3，1H)，1.54(m，2H)， 1.31(m，1H)，1.15(m，1H)。

合成酰胺实施例200

将实施例197.TFA(60mg，0.094mmol)，1H-吲哚-3-乙酸(25mg， 0.14mmol)，HATU(54mg，0.14mmol)和HOAt(19mg，0.14mmol) 的混合物溶于DMF(1.5mL)。加入异-Pr2NEt(81μL，0.471mmol)。在室温下搅拌溶液18小时，浓缩。将残余部分溶于CHCl3，洗涤(饱和 NaHCO3水溶液，H2O)。干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩，随后FC (EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 95:5)，提供实施例200(50mg，78％)。

实施例200的数据：参见表30b

¹H-NMR(DMSO-d6)：10.86(s，1H)，8.42(d，J＝7.8，1H)，8.01 (d，J＝10.0，1H)，7.58(d，J＝7.8，1H)，7.36-7.19(m，9H)，7.07-7.02 (m，2H)，6.97(t，J＝7.1，1H)，6.86(d，J＝7.6，1H)，5.08(s，2H)， 4.88(d，J＝8.7，1H)，4.30-4.10(m，2H)，4.13(d，J＝10.9，1H)， 4.01(t类m，1H)，3.95(d，J＝18.0，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.56(s， 2H)，3.4-3.2(m，2H，被H2O信号部分掩蔽)，3.04(t，J＝9.9，1H)， 2.98(s，3H)，2.65(s，3H)，2.27(m，1H)，2.09(q，J＝11.7，1H)。

合成胺实施例202

在普通压力和在室温下，在氢氧化钯/活性炭(湿润至50％H2O； 158mg)存在下将实施例200(320mg，0.47mmol)的MeOH(28mL)溶液氢化4小时。过滤混合物通过C盐垫。洗涤残余部分(MeOH)。浓缩经合并的滤液和洗涤液，真空干燥，产生实施例202(250mg，97％)。

实施例202的数据：参见表30b

合成酰胺实施例213

将实施例202(60mg，0.11mmol)的无水CH2Cl2(1mL)溶液用吡啶(89μL，1.1mmol)处理。在0℃缓慢加入癸酰氯(46μL，0.22mmol)。在0℃至室温搅拌混合物18小时，随后加入MeOH(0.1mL)。继续搅拌 10分钟。蒸发挥发物。残余部分用甲苯处理三次，蒸发。通过制备型 HPLC方法1纯化，随后FC(EtOAc/MeOH 90:10至80:20)，提供实施例213(27mg，35％)。

实施例213的数据：参见表30b

¹H-NMR(DMSO-d6)：10.86(s，1H)，8.53(d，J＝9.8，1H)，8.44 (d，J＝7.7，1H)，7.57(d，J＝7.7，1H)，7.35-7.30(m，3H)，7.27(s， 1H)，7.19-6.95(m，3H)，6.84(d，J＝7.5，1H)，4.86(dd，J＝2.4， 11.2，1H)，4.60(q，J＝8.4，1H)，4.25(q类m，1H)，4.14(d，J＝10.7， 1H)，4.04-3.82(m，3H)，3.73(t，J约8.5，1H)，3.55(s，2H)，3.24 (d，J＝7.8，2H)，3.09(t，J＝9.5，1H)，2.99(s，3H)，2.67(s，3H)， 2.26(m，1H)，2.15(t，J＝7.2，2H)，2.09(m，1H)，1.51(t类m，2H)， 1.24(s，12H)，0.85(t，J＝6.6，3H)。

核心11：

在固体支持物合成实施例186(方案29)

合成胺139

在室温下和普通压力下，在氢氧化钯/活性炭(15-20％Pd，湿润至 50％H2O；400mg)存在下将实施例181(2.0g，3.2mmol)的MeOH(200 mL)溶液氢化3小时。过滤混合物通过C盐垫。洗涤残余部分(MeOH)。浓缩经合并的滤液和洗涤液，真空干燥得到相应胺(1.57g)，将其溶于 CH2Cl2(8mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2.9mL)和氯甲酸烯丙基酯(0.36 mL，3.43mmol)处理。在室温下搅拌混合物2小时。分离有机相，浓缩。通过FC(EtOAc)纯化残余部分，提供氨基甲酸烯丙基酯138(1.65g， 92％)。

在0℃，将TBAF溶液(1M，THF中，7mL，7mmol)加入138(1.29 g，2.24mmol)的THF(53mL)溶液。在0℃至室温搅拌溶液3小时，浓缩。将残余部分分布在CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液之间。分离水相，用CH2Cl2萃取。干燥经合并的有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余部分溶于CH2Cl2(10mL)，用25％HCl水溶液(0.29mL)处理20分钟。蒸发挥发物，真空干燥残余部分，提供139·HCl(1.14g；污染了约15％四丁基铵盐，不加进一步纯化地使用；收率约90％)

139的数据·HCl：C22H30N4O5·HCl(430.5，游离碱)。LC-MS(方法 4a)：Rt＝1.22(92)，431.3[M+H]⁺。

合成树脂140

将DFPE聚苯乙烯(1％DVB，100-200目，载量0.89mmol/g；200 mg，0.178mmol)在DCE(2mL)泡胀1小时。过滤树脂。将胺盐酸盐 139·HCl(约85％w/w，166mg，0.303mmol)的DCE(1.33mL)和原甲酸三甲基酯(0.66mL，6.02mmol)溶液加入。在室温下振摇树脂1小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化物钠(75mg，0.356mmol)。振摇混合物15 小时，过滤树脂。树脂各用DMF，10％异-Pr2NEt/DMF，DMF，CH2Cl2依次洗涤三次，真空干燥，提供树脂140(293mg)。

合成树脂141

第一酸偶联步骤：将树脂140(载量0.77mmol/g；50mg，0.038 mmol)在DMF(1mL)中泡胀30分钟，过滤。依次加入CH2Cl2(0.5mL)， DMF(0.5mL)，2-萘基乙酸(65mg，0.35mmol)，异-Pr2NEt(0.13mL， 0.76mmol)和HATU(144mg，0.38mmol)。振摇树脂1小时，过滤，用 DMF洗涤。将CH2Cl2(0.5mL)，DMF(0.5mL)2-萘基乙酸(65mg，0.35 mmol)，异-Pr2NEt(0.13mL，0.76mmol)然后HATU(144mg，0.38mmol) 加入树脂。振摇混合物1小时，过滤。树脂用DMF洗涤三次，用CH2Cl2洗涤两次。

裂解Alloc基团：将CH2Cl2(1mL)，苯基硅烷(41mg，0.375mmol) 和Pd(PPh3)4(9mg)加入树脂。振摇混合物15分钟，过滤。树脂用CH2Cl2洗涤，用CH2Cl2(1mL)，苯基硅烷(41mg，0.375mmol)和Pd(PPh3)4(9 mg)再次处理15分钟。过滤树脂，各用CH2Cl2，DMF洗涤三次，用 MeOH和CH2Cl2洗涤两次。

第二酸偶联步骤：将DMF(0.5mL)，CH2Cl2(1mL)，2-萘基乙酸 (70mg，0.375mmol)，异-Pr2NEt(0.13mL，0.75mmol)和PyBOP(195 mg，0.375mmol)加入树脂。振摇混合物1小时，过滤。树脂各用DMF 和CH2Cl2洗涤三次，提供树脂141，将其立即用于后续步骤。

释放酰胺实施例186

将树脂141用20％TFA/CH2Cl2(1mL)处理10分钟，过滤和用 CH2Cl2洗涤。树脂用20％TFA/CH2Cl2(1mL)再次处理10分钟，过滤，用CH2Cl2洗涤三次。浓缩经合并的滤液和洗涤液。残余部分用CH3CN 处理，蒸发，真空干燥，通过制备型HPLC方法3纯化粗制产品，提供实施例186(11mg，收率：基于139共32％)。

实施例186的数据：C42H42N4O5(682.8)。LC-MS(方法4a)：Rt＝2.26 (98)。¹H-NMR(DMSO-d6)：8.38(d，J＝7.0，2H)，7.91-7.69(m，8H)， 7.54-7.27(m，7H)，7.03(dd，J＝1.5，8.2，1H)，6.86-6.82(m，2H)， 4.94(d，J＝12.7，1H)，4.19(t，J＝8.6，1H)，4.11-3.94(m，3H)， 3.71(dd，J＝9.2，16.5，1H)，3.62(s，2H)，3.58(s，2H)，3.08(m，1H)，2.89(m，1H)，2.89(s，3H)，2.5(m，1H，被DMSO-d信号掩蔽)，2.30(m，1H)，2.14(q类m，1H)，1.64-1.49(m，2H)，1.34(m， 1H)，1.14(m，1H)。

¹H-NMR谱与制备于溶液中的样品的谱相同，参见表29

生物学方法

1.制备实施例化合物

在微量天平(Mettler MX5)上称量实施例化合物，溶于100％DMSO 至用于Ca²⁺测定的2.5mM最终浓度。

将实施例化合物溶于DMSO/H2O 90:10至用于血浆稳定性测定和代谢稳定性测定的10mM最终浓度。

2.Ca²⁺测定：GPCR测定，用于胃动素受体，前列腺素F(FP)受体和5-羟基色胺2B(5-HT2B)受体

用FLIPR Tetra(Molecular Devices)进行测定；数据分析和FLIPR Tetra操作软件是ScreenWorks版本2(Molecular Devices)。

测定剂量依赖性激动剂和拮抗剂活性。确定百分比活化值和百分比抑制值。

在初始加入样品化合物之后测定百分比活化，随后在25℃温育10 分钟。在化合物温育之后，以EC80加入参比激动剂以确定百分比抑制。

参比激动剂购买自声誉好的商业经销商并根据各配体的特定说明制备。完成配体的全部处理以在整个实验中确保合适的控制。

试验化合物用DMSO进行系列稀释。一旦获得适当浓度，将化合物稀释为测试缓冲液。

GPCR测试缓冲液：

测试缓冲液是补充的HBSS(Hank平衡盐溶液)。HBSS补充有20 mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-乙磺酸)和2.5mM丙磺舒(Sigma P8761)。

测试板接种：

GPCR测定这样进行：用Ca²⁺优化的造血细胞系(大鼠)，培养物绝不超过90％汇合度。收获细胞并以50000细胞/孔接种(从小于90％汇合度的培养物)于96孔板(12500细胞/孔于384孔板)。在接种之后，在室温下温育测试板四十五(45)分种。在室温温育之后，在测试之前，在37℃ 5％CO2温育测试板24小时。

钙染料载量：

全部GPCR测定用Fluo-8Ca²⁺染料进行。

Ca²⁺染料以1x染料浓度在GPCR测试缓冲液中制备。在温育24小时之后，细胞用GPCR测试缓冲液洗涤，然后加入Ca²⁺-染料 (100μL/well)。

在FLIPR测试之前，在30℃5％CO2温育板90分钟。

激动剂测试：

制备化合物板：在激动剂测试模式期间加入50μL/孔。在FLIPR测试期间，将来自化合物板的50μL/孔稀释3倍为来自染料载量步骤的现有的100μL/孔。因此，全部化合物都制备为测试中希望的最终浓度的3x。

在完成首次单次加入测试操作之后，从FLIPR Tetra移除测试板，在拮抗剂测试之前置于25℃维持七(7)分钟。

拮抗剂测试：

用在激动剂测试期间测得的EC80值，全部预温育样品化合物和参比拮抗剂(如果可行)孔都用EC80的参比激动剂(胃动素；前列腺素F2α)进行刺激。

在加入参比激动剂之后，用FLIPR Tetra监测荧光180秒。

数据分析：

从FLIPR数据，采用阴性对照校正，导出各孔的最大统计，并计算相对Emax对照的百分比活化。

3.血浆稳定性

人血浆(3-5捐供人，Blutspendedienst SRK，Basel)和CD-1小鼠血浆(混合性别库>50只动物，Innovative Research，CA，USA)都是枸橼酸钠稳定化的。以三次重复在10μM化合物浓度和37℃进行测试。于0，15，60，和240分钟取得样品，用2体积乙腈进行沉淀来停止。收集上清液，蒸发，在5％乙腈溶液中重构，通过HPLC/MS/MS分析。所得峰面积计数以0值百分比表达，并用来测定终点稳定性(％)和半衰期 T1/2(分)。为了监测测定的完整性，每次实验组都测试丙胺太林降解。

4.代谢稳定性

来自人类50个捐供人混合性别库的微粒体和来自CD-1小鼠单一性别库的微粒体的1:1混合物购买自Celsis(比利时)。酶促反应在含有 NADPH再生系统和微粒体的具有下述终点浓度的缓冲液中进行：100 mM磷酸钾缓冲剂(全部来自Sigma)，1mg/mL葡萄糖-6-磷酸，1 mg/mLβ-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)，0.65mg/mL氯化镁，0.8 单元/mL葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶(用5mM柠檬酸缓冲剂预先稀释)， 10μM化合物和1mg/ml微粒体蛋白质。在37℃重复地温育化合物，在 0，20和60分钟之后取得样品。在乙腈沉淀(2体积)和HPLC/MS/MS分析之后，代谢翻转以初始0分钟值％表达，计算半衰期T1/2(min)。将维拉帕米用作人类参比而普萘洛尔用作小鼠参比，并在每个实验组中进行测试。

-F.P.Guengerich,Analysis and Characterization of Enzymes；in: Principles and Methods of Toxicology；A.W.Hayes(Ed.)Raven Press: New York,1989,777-813.

-R.Singh et al.,In vitro metabolism of a potent HIV-protease inhibitor(141W94)using rat,monkey and human liver S9,Rapid Commun.Mass Spectrom.1996,10,1019-1026.

5.结果

1.-4.描述的实验(上述)的结果示于下表38和表39。