二甲基四氢咔啉-3-甲酰-Ile-AA-OBzl、其合成、活性和应用的制作方法

本发明涉及(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA-OBzl，涉及它的制备方法、涉及它对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用，因而本发明涉及它作为抗肿瘤药物的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术：

肿瘤是局部组织的细胞异常增生而形成的新生物。所有的恶性肿瘤总称为癌症。恶性肿瘤严重威胁着人类健康。在临床肿瘤的手术治疗、放疗和化疗中，化疗应用最广泛，发明疗效好和毒副作用低的抗肿瘤新药一直是药物研究的热点。在抗肿瘤新药研究中，发明人曾公开下面结构的化合物(式中AA为氨基酸残基)按4.45μmol/kg剂量腹腔单次给药，每天一次，连续给药7天具有抗肿瘤作用。发明人并不满意这种疗效。

为了找到好的先导化合物，发明人完成了大规模计算机轴助的虚拟筛选。最终发现(3s)-1，1-二甲基四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile是优秀的抗肿瘤先导化合物。又经过5年实验研究，发明人发现往(3s)-1，1-二甲基四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile的羧端引入AA-OBzl，得到的(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-AA-OBzl抗肿瘤的有效剂量可以大幅度降低。根据这些研究结果，发明人提出了本发明。

技术实现要素：

本发明的第一个内容是提供下式的(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA-OBzl。

本发明的第二个内容是提供(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA-OBzl的合成方法，该方法包括：

(1)L-色氨酸在稀盐酸催化下与丙酮进行Pictet-Spengler缩合生成(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)Boc-Ile与氨基酸苄酯偶联得到Boc-Ile-AA-OBzl；

(3)Boc-Ile-AA-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到Ile-AA-OBzl；

(4)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Ile-AA-OBzl残基偶联得到(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA-OBzl。

本发明的第三个内容是评价(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA-OBzl对荷S180小鼠肿瘤增长的抑制作用。

附图说明

图1(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉甲酰-Ile-AA-OBzl的合成路线.i)CH3COCH3，H2O，HCl；ii)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃(THF)；iii)4N氯化氢的乙酸乙酯溶液；iv)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃(THF).2a中AA＝Ala残基，2b中AA＝Cys残基，2c中AA＝Asp残基，2d中AA＝Glu残基，2e中AA＝Phe残基，2f中AA＝Gly残基，2g中AA＝Ile残基，2h中AA＝Leu残基，2i中AA＝Met残基，2j中AA＝Asn残基，2k中AA＝Pro残基，2l中AA＝Gln残基，2m中AA＝Arg残基，2n中AA＝Ser残基，2o中AA＝Thr残基，2p中AA＝Val残基，2q中AA＝Trp残基，2r中AA＝Tyr残基，2s中AA＝The残基。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)

冰浴搅拌条件下，向4.08g(20mmol)L-色氨酸与80mL内酮的悬浮液中加入4mL浓盐酸，之后加入2mL蒸馏水，继续搅拌0.5h后。撤去冰浴室温反应24h，TLC监测原料点消失。反应液减压浓缩，残留物加入100mL乙醚，静置，滤出沉淀，得到5.22g(93％)标题化合物，为无色晶体。ESI-MS(m/e)245.1212[M+H]⁺。

实施例2制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ala-OBzl(2a)

冰浴及搅拌下往281mg(1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与20mL无水四氢呋喃的溶液中加入135mg(1mmol)N-羟基苯骈三氮唑，207mg(1mmol)二环己基羰二亚胺和281mg(1mmol)Ile-Ala-OBzl，用N-甲基吗啉调节反应液pH 9。冰浴反应0.5h，然后室温反应至TLC(石油醚∶丙酮＝2∶1，Rf＝0.24)监测反应完成。过滤除去生成的二环己基脲，滤液减压浓缩，所得的残留物用30mL乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，5％硫酸氢钾水溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，碳酸氢钠水溶液洗3次，饱和氯化钠水溶液洗3次，并用无水硫酸钠干燥12h。过滤，滤液减浓缩，残留物经过柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮，梯度洗脱)，得到139mg(27％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp 201-202℃；(c＝0.10，CH3OH)；ESI-MS(m/e)519[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.90(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(m，6H)，7.15(m，2H)，6.63(d，J＝6.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝12.0，21.0Hz，2H)，4.66(t，J＝9.0Hz，1H)，4.39(t，J＝9.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.31(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.97(m，1H)，1.60(m，2H)，1.54(s，3H)，1.47(s，3H)，1.46(s，3H)，1.24(m，1H)，0.96(m，6H)。

实施例3制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Cys(Bzl)-OBzl(2b)

按照实施例2的方法从142mg(0.5mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与207mg(0.5mmol)Ile-Cys(Bzl)-OBzl得到71mg(22％)标题化合物，为黄色固体。Mp 182-183℃；(c＝0.12，CH3OH)；ESI-MS(m/e)641[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.83(s，1H)，7.63(d，J＝6.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(m，10H)，7.15(m，2H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝3.0，18.0Hz，2H)，4.85(d，J＝6.0Hz，1H)，4.39(t，J＝9.0Hz，1H)，3.77(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.32(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，2.93(m，2H)，2.69(t，J＝15.0Hz，1H)，2.00(m，1H)，1.64(m，2H)，1.54(s，3H)，1.45(s，3H)，1.26(m，2H)，0.95(m，6H)。

实施例4制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Asp(OBzl)-OBzl(2c)

按照实施例2的方法从1.12g(4mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.70g(4mmol)Ile-Asp(OBzl)-OBzl得到681mg(26％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：91-92℃；(c＝0.13 CH3OH)；ESI-MS(m/e)653[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.80(s，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(m，10H)，7.15(m，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝3.0，18.0Hz，4H)，4.99(m，1H)，4.39(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝6.0，12.0Hz，2H)，3.31(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，3.02(m，2H)，2.68(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.95(m，1H)，1.61(m，2H)，1.54(s，3H)，1.47(s，3H)，1.20(m，2H)，0.95(m，6H)。

实施例5制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Glu(OBzl)-OBzl(2d)

按照实施例2的方法从471mg(1.5mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与657mg(1.5mmol)Ile-Glu(OBzl)-OBzl得到208mg(21％)标题化合物，为黄色固体。Mp：167-168℃；(c＝0.10 CH3OH)；ESI-MS(m/e)667[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.99(s，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(m，12H)，7.14(m，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，5.18(d，J＝3.0Hz，2H)，5.09(s，2H)，4.67(m，1H)，4.35(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，3.75(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.30(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，2.68(m，2H)，1.95(m，1H)，1.53(s，3H)，1.47(s，3H)，1.20(m，2H)，0.91(m，6H)。

实施例6制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Phe-OBzl(2e)

按照实施例2的方法从1.70g(6mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与2.21g(6mmol)Ile-Phe-OBzl得到854mg(24％)标题化合物，为无色固体。Mp：144-145℃；(c＝0.14 CH3OH)；ESI-MS(m/e)594[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.81(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(m，13H)，6.40(d，J＝6.0Hz，1H)，5.17(dd，J＝12.0，21.0Hz，2H)，4.95(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，4.30(t，J＝9.0Hz，1H)，3.71(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，3.15(m，2H)，2.66(dd，J＝9.0，15.0Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.54(s，3H)，1.48(s，3H)，1.48(m，2H)，1.14(m，1H)，0.90(m，6H)。

实施例7制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Gly-OBzl(2f)

按照实施例2的方法从840mg(3mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与835mg(3mmol)Ile-Gly-OBzl得到300mg(20％)标题化合物，为无色固体。Mp：117-119℃；(c＝0.10 CH3OH)；ESI-MS(m/e)505[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.87(s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(m，5H)，7.10(m，2H)，6.90(t，J＝6.0Hz，1H)5.26(s，1H)，5.19(s，2H)，4.43(t，J＝9.0Hz，1H)，4.12(m，2H)，3.82(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.29(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.71(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，2.02(m，1H)，1.64(m，1H)，1.56(s，3H)，1.48(s，3H)，1.22(m，1H)，0.96(m，6H)。

实施例8制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ile-OBzl(2g)

按照实施例2的方法从1.69g(6mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与2.00g(6mmol)Ile-Ile-OBzl得到838mg(25％)标题化合物，为无色固体。Mp：178-179℃；(c＝0.12 CH3OH)；ESI-MS(m/e)561[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.88(s，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.15(m，2H)，6.49(d，J＝9.0Hz，1H)，5.20(dd，J＝12.0，27.0Hz，2H)，4.65(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，4.36(t，J＝9.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.33(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.63(m，1H)，1.54(s，3H)，1.47(s，3H)，1.39(m，1H)，1.20(m，2H)，0.94(m，12H)。

实施例9制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Leu-OBzl(2h)

按照实施例2的方法从1.71g(6mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与2.01g(6mmol)Ile-Leu-OBzl得到775mg(23％)标题化合物，为无色固体。Mp：186-187℃；(c＝0.14 CH3OH)；ESI-MS(m/e)561[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.85(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(m，6H)，7.16(m，2H)，6.49(d，J＝6.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝12.0，27.0Hz，2H)，4.67(m，1H)，4.34(t，J＝9.0Hz，1H)，3.75(d，J＝9.0Hz，1H)，3.33(dd，J＝9.0，15.0Hz，1H)，2.67(t，J＝15.0Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.67(m，5H)，1.55(s，3H)，1.47(s，3H)，1.21(m，1H)，0.94(m，12H)。

实施例10制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Met-OBzl(2i)

按照实施例2的方法从1.15g(4mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.41g(4mmol)Ile-Met-OBzl得到582mg(25％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：95-96℃；(c＝0.12 CH3OH)；ESI-MS(m/e)579[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.86(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.16(m，2H)，6.88(s，1H)，5.22(dd，J＝3.0，15.0Hz，2H)，4.77(m，1H)，4.36(t，J＝9.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.72(s，1H)，2.50(m，2H)，2.19(m，1H)，2.09(s，3H)，2.00(m，2H)，1.81(m，1H)，1.56(s，3H)，1.49(s，3H)，1.23(m，1H)，0.93(m，6H)。

实施例11制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Asn-OBzl(2j)

按照实施例2的方法从142mg(0.5mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与175mg(0.5mmol)Ile-Asn-OBzl得到58mg(20％)标题化合物，为淡黄色同体。Mp：206-207℃；(c＝0.10 CH3OH)；ESI-MS(m/e)562[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.78(s，1H)，8.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(d，J＝6.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.32(m，6H)，6.97(m，2H)，6.92(d，J＝6.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.68(d，J＝6.0Hz，1H)，4.37(t，J＝9.0Hz，1H)，3.65(s，1H)，2.93(d，J＝15.0Hz，1H)，2.70(m，2H)，1.71(m，2H)，1.47(s，3H)，1.36(s，3H)，1.11(m，1H)，0.81(m，6H)。

实施例12制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Pro-OBzl(2k)

按照实施例2的方法从845mg(3mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与958mg(3mmol)Ile-Pro-OBzl得到394mg(24％)标题化合物，为无色固体。Mp：217-218℃；(c＝0.11 CH3OH)；ESI-MS(m/e)545[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.85(s，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(m，6H)，7.15(m，2H)，5.20(dd，J＝12.0，21.0Hz，2H)，4.71(t，J＝9.0Hz，1H)，4.62(t，J＝6.0Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.77(dd，J＝6.0，12.0Hz，2H)，3.32(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝9.0，15.0Hz，1H)，2.25(m，1H)，2.01(m，4H)，1.61(m，2H)，1.54(s，3H)，1.46(s，3H)，1.46(s，3H)，1.20(m，1H)，0.98(m，6H)。

实施例13制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Gln-OBzl(2l)

按照实施例2的方法从140mg(0.5mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与187mg(0.5mmol)Ile-Gln-OBzl得到69mg(20％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：114-115℃；(c＝0.10 CH3OH)；ESI-MS(m/e)576[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.93(s，1H)，7.72(s，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.30(m，7H)，7.14(m，2H)，6.24(s，1H)，5.86(s，1H)，5.18(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，4.60(m，1H)，4.38(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.26(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，2.69(t，J＝15.0Hz，1H)，2.30(m，3H)，2.00(m，4H)，1.57(m，1H)，1.55(s，3H)，1.47(s，3H)，1.24(m，1H)，0.95(m，6H)。

实施例14制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Arg(NO2)-OBzl(2m)

按照实施例2的方法从702mg(2.5mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.11g(2.5mmol)Ile-Arg(NO2)-OBzl得到375mg(23％)标题化合物，为无色固体。Mp：200-201℃；(c＝0.12 CH3OH)；ESI-MS(m/e)649[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝10.77(s，1H)，8.53(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(m，6H)，7.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.00(m，2H)，5.75(s，1H)，5.13(s，1H)，4.36(t，J＝9.0Hz，1H)，3.64(m，1H)，3.17(d，J＝6.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，2.43(m，1H)，1.71(m，5H)，1.56(m，1H)，1.54(s，3H)，1.47(s，3H)，1.12(m，1H)，0.85(m，6H)。

实施例15制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Ser-OBzl(2n)

按照实施例2的方法从1.12g(4mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.32g(4mmol)Ile-Ser-OBzl得到470mg(22％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：134-135℃；(c＝0.10 CH3OH)；ESI-MS(m/e)535[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(m，6H)，7.12(m，2H)，5.23(s，2H)，4.75(dd，J＝3.0，6.0Hz，1H)，4.35(t，J＝9.0Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.69(t，J＝6.0Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.89(m，1H)，1.61(m，1H)，1.54(s，3H)，1.46(s，3H)，1.26(m，1H)，1.22(s，3H)，0.88(m，6H)。

实施例16制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Thr-OBzl(2o)

按照实施例2的方法从1.12g(4mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.36g(4mmol)Ile-Thr-OBzl得到542mg(25％)标题化合物，为无色固体。Mp：95-97℃；(c＝0.11 CH3OH)；ESI-MS(m/e)549[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.85(s，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(m，6H)，7.15(m，3H)，5.13(dd，J＝15.0，18.0Hz，2H)，5.08(s，1H)，4.68(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.43(m，2H)，3.85(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.27(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，2.76(dd，J＝12.0，18.0Hz，1H)，1.98(m，1H)，1.64(m，1H)，1.57(s，3H)，1.50(s，3H)，1.25(m，4H)，0.99(m，6H)。

实施例17制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Val-OBzl(2p)

按照实施例2的方法从281mg(1mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与344mg(1mmol)Ile-Val-OBzl得到157mg(29％)标题化合物，为无色固体。Mp：191-192℃；(c＝0.11 CH3OH)；ESI-MS(m/e)547[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝7.88(s，1H)，7.63(d，J＝12.0Hz，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(m，6H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(m，2H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，5.19(dd，J＝12.0，27.0Hz，2H)，4.61(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，4.38(t，J＝9.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.33(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.68(dd，J＝9.0，15.0Hz，1H)，2.24(m，1H)，2.02(m，1H)，1.61(m，1H)，1.54(s，3H)，1.46(s，3H)，1.26(m，1H)，0.97(m，12H)。

实施例18制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Trp-OBzl(2q)

按照实施例2的方法从140mg(0.5mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-3-咔啉-3-羧酸与215mg(0.5mmol)Ile-Trp-OBzl得到62mg(20％)标题化合物，为淡粉色固体。Mp：101-103℃；(c＝0.14 CH3OH)；ESI-MS(m/e)547[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.23(s，1H)，7.88(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(m，5H)，7.20(m，6H)，6.94(s，1H)，6.38(d，J＝6.0Hz，1H)，5.08(d，J＝6.0Hz，2H)，4.96(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，4.34(m，1H)，3.31(m，2H)，3.24(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，2.63(t，J＝15.0Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.76(m，1H)，1.53(s，3H)，1.44(s，3H)，1.09(m，1H)，0.89(m，6H)。

实施例19制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-Tyr-OBzl(2r)

按照实施例2的方法从424mg(3mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与1.21g(3mmol)Ile-Tyr-OBzl得到417mg(23％)标题化合物，为淡粉色固体。Mp：120-121℃；(c＝0.13 CH3OH)；ESI-MS(m/e)610[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ/ppm＝8.00(s，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(m，6H)，7.13(m，2H)，6.88(m，2H)，6.65(m，2H)，6.61(d，J＝6.0Hz，1H)，5.16(dd，J＝12.0，24.0Hz，2H)，4.91(dd，J＝6.0，9.0Hz，1H)，4.34(t，J＝9.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.23(dd，J＝6.0，15.0Hz，1H)，3.03(m，2H)，2.65(dd，J＝12.0，15.0Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.52(s，3H)，1.44(s，3H)，1.23(m，1H)，1.12(m，1H)，0.89(m，6H)。

实施例20制备(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Ile-The-OBzl(2s)

按照实施例2的方法从71mg(0.25mmol)(3s)-1，1-二甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与100mg(0.25mmol)Ile-The-OBzl得到32mg(21％)标题化合物，为淡黄色固体。Mp：111-113℃；(c＝0.12 CH3OH)；ESI-MS(m/e)547[M+H]⁺；¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.79(s，1H)，8.57(d，J＝6.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(m，6H)，7.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.01(t，J＝9.0Hz，1H)，6.93(t，J＝9.0Hz，1H)，5.12(t，J＝12.0Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.65(dd，J＝3.0，12.0Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.90(dd，J＝3.0，15.0Hz，1H)，2.16(m，2H)，2.02(m，1H)，1.72(m，1H)，1.47(s，3H)，1.36(s，3H)，1.14(m，1H)，0.98(t，J＝6.0Hz，3H)，0.85(m，6H)。

实验例1评价化合物2a-s抑制S180小鼠肿瘤生长的活性

测定前将化合物2a-s和阿霉素溶用生理盐水溶解。无菌条件下取接种于ICR小鼠10天的S180肉瘤，加适量生理盐水配制成瘤细胞数为1×10⁷个/mL的悬液，接种于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2mL，制造S180小鼠模型。肿瘤接种24h后，小鼠每日腹腔注射1次0.2mL化合物2a-s的生理盐水溶液，剂量为0.4μmol/kg，连续注射9天，或每日腹腔注射1次0.2mL生理盐水，连续注射9天，或每日腹腔注射1次0.2mL阿霉素的生理盐水溶液，剂量为2μmol/kg。实验进行至第10天，称小鼠体重，乙醚麻醉，剖取各组小鼠的肿瘤称重。结果列入表1。结果表明0.4μmol/kg化合物2a-s治疗的S180小鼠的瘤重显著轻于生理盐水治疗的S180小鼠的瘤重。此外，0.4μmol/kg化合物2c，g，i治疗的S180小鼠的瘤重与2μmol/kg阿霉素治疗的S180小鼠的瘤重没有显著差异。说明化合物2a-s具有良好的抗肿瘤活性。与发明背景中提到的已经公开的化合物相比，有效剂量降低了10倍，获得了意想不到的技术效果。

表1化合物对2a-s对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的影响

n＝15；a)和生理盐水比p＜0.01；b)和生理盐水比p＜0.01，和阿霉素比p＞0.05。