蛋白酶体抑制剂MLN9708的合成方法与制造工艺

文档序号:11061409
本发明涉及制药工艺,具体涉及蛋白酶体抑制剂MLN9708的合成方法。

背景技术:
MLN9708是一个可口服利用的二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂,可用于多发性骨髓瘤和其他恶性肿瘤的治疗,现正处于临床III期研究阶段。MLN9708作为一个前药,在体内迅速水解为活性结构MLN2238发挥药理活性。MLN9708当前的专利WO2009154737合成路线如下:专利合成路线由2,5-二氯苯甲酰氯为起始原料,经4步反应得到最终产物MLN9708。该合成路线具有如下几个缺点:1)使用2,5-二氯苯甲酰氯作为起始原料,价格较贵,不易操作;2)使用的关键原料氨基硼酸为蒎烷二醇保护的氨基硼酸,该原料合成方法如下:合成过程复杂,成本高昂。3)采用异丁基硼酸脱除蒎烷二醇保护基,首先异丁基硼酸价格较贵,而且该反应需要使用多当量的异丁基硼酸,导致成本更高。而且由于这种置换脱除法反应不完全,导致下一步原料中含有杂质,使终产物的纯化比较困难。

技术实现要素:
根据专利CN103030656A报道,α-氨基硼酸频那醇酯可由下列简便方法制备。专利WO2012177835报道了游离硼酸MLN2238的纯化方法:本发明将专利CN103030656A和WO2012177835拼合,并经过改进,研发出了一种合成MLN9708的新方法,避免了传统合成方法中的诸多弊端。本方法包括如下步骤:a)以2,5-二氯苯甲酸为起始原料,与甘氨酸甲酯通过缩合、皂化得到式(II);缩合反应采用的缩合剂为DCC和HOBT、TBTU、EDC和HOBT、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP,反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺,或者以上的混合溶剂如二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺,所用的有机碱为NMM、TEA或DIPEA,反应温度为-20℃至80℃。其中优选缩合剂为DCC和HOBT,溶剂为二氯甲烷,有机碱为DIPEA,反应温度为20-30℃。皂化反应采用LiOH、NaOH或KOH作为碱,反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、丙酮或乙醇与水的混合溶剂。优选LiOH作为碱,溶剂为四氢呋喃与水。b)式(II)与频哪醇保护的氨基硼酸缩合得到式(III);缩合反应采用EDC和HOBT、TBTU、DCC和HOBT、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP为脱水缩合剂,采用NMM、TEA或DIPEA作为碱,反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺,或者以上混合形成的溶剂,在-20-50℃温度下进行。优选缩合剂为DCC和HOBT,溶剂为二氯甲烷,有机碱为DIPEA,反应温度为-10-30℃。c)式(III)与二乙醇胺络合生成硼酸络合物,经重结晶得到式(IV);反应溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇、丙酮,也可采用上述溶剂的混合溶剂。优选溶剂为乙酸乙酯或者乙腈。用于重结晶的溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮、水,也可采用上述溶剂的混合溶剂。重结晶降温至-20℃-20℃使产物充分析出。优选重结晶溶剂为乙醇,降温至2-6℃。d)式(IV)经水解后即得到式(V);所用溶剂为乙酸乙酯/水,采用盐酸使硼酸络合物式(IV)脱除保护基生成式(V)。e)式(V)与柠檬酸络合得到式(I)化合物;反应的溶剂包括乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或乙醇,反应温度为10℃-100℃。优选反应溶剂为乙酸乙酯,反应温度为60-80℃。本发明提供的方法合成蛋白酶体抑制剂MLN9708,采用2,5-二氯苯甲酸作为起始...
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