蛋白酶体抑制剂MLN9708的合成方法与流程

技术特征：

1.一种合成MLN9708(I)的方法，其特征在于包括如下步骤：

a)以2，5-二氯苯甲酸为起始原料，与甘氨酸甲酯通过缩合、皂化得到式(II)；

b)式(II)与频哪醇保护的氨基硼酸缩合得到式(III)；

c)式(III)与二乙醇胺络合生成硼酸络合物，经重结晶得式(IV)；

d)式(IV)经水解后即得到式(V)；

e)式(V)与柠檬酸络合得到式(I)化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：a)步缩合反应采用的缩合剂为DCC和HOBT、TBTU、EDC和HOBT、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP；反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺，或者以上的混合溶剂如二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺；所用的有机碱为NMM、TEA或DIPEA；反应温度为-20-80℃；皂化反应采用LiOH、NaOH或KOH作为碱，反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、丙酮或乙醇与水的混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：b)步反应采用EDC和HOBT、TBTU、DCC和HOBT、HBTU、HCTU、TCTU、HATU或PyBOP为脱水缩合剂；采用NMM、TEA或DIPEA作为碱； 反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺，或者以上混合形成的溶剂；在-20-50℃温度下进行。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：c)步反应溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇、丙酮，也可采用上述溶剂的混合溶剂；用于重结晶的溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮、水，也可采用上述溶剂的混合溶剂。重结晶降温至-20℃-20℃使产物充分析出。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：d)步反应中在乙酸乙酯/水中采用盐酸使硼酸络合物式(IV)脱除保护基生成式(V)。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：e)步反应的溶剂包括乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或乙醇；反应温度为10℃-100℃。