本发明属于化学领域，具体涉及一价铑金属催化的有机硼试剂对4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑类底物及其衍生物的不对称1,2-加成反应构建含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的方法。
背景技术：
磺内酰胺是一类非常重要的化合物，其在有机化学、药物化学及材料科学中都有着非常广泛的应用。因此，关于磺内酰胺类化合物的合成研究一直是化学研究领域的前沿。作为磺内酰胺中的重要一类，1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物因其药效学及结构上的独特性质，受到化学家和药物化学家们的关注，因此实现1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物及衍生物的高效不对称合成将有助于进一步促进这类化合物在相关领域的应用研究。
目前，国内外获得手性1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的方法主要是依靠手性拆分或者手性源合成两种方式，这些方法存在着，如：拆分效率不高、手性源不易得、合成步骤较为繁琐等问题，具有较大的局限性。
近年来，利用过渡金属催化的有机硼试剂对亚胺的不对称加成策略构建官能团化的手性胺类化合物是化学家们关注的一个研究方向。将该策略用于相应的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的高效不对称合成，目前国际上并未有成功的报道。Hayashi等采用以铑/手性双烯复合物作为催化剂，尝试了4-甲基苯硼酸酯对4-苯基-3-氧代-1,2,5-噻二唑的不对称1,2-加成反应，由于反应的对映选择性并不理想，仅构建了两个产物(Nishimura,T.；Ebe,Y.；Fujimoto,H.；Hayashi,T.Chem.Commun.2013,49,5504.)。因此，发展新的、高效实用的催化体系催化有机硼试剂对4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑类底物及其衍生物的不对称1,2-加成，以实现高光学活性的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的合成仍是该领域迫切需要解决的问题。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高选择性制备1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的方法。
本发明的第一方面，提供了一种制备式3和/或式ent-3所示的含季碳手性中 心的化合物的方法，所述方法包括步骤：
无氧条件下，在有机溶剂中，在添加剂和一价铑金属化合物与手性磷烯配体形成的配合物催化剂的存在下，用式1的有机硼试剂和式2底物进行不对称加成反应，得到式3和/或式ent-3所示的含季碳手性中心的化合物：
式中，
R1选自下组：取代或未取代的C6-30芳基，取代或未取代的C4-12杂芳基，其中，所述的取代是指基团上的氢原子被一个或多个(如1-5个)取代基取代，所述的杂芳基含有的杂原子为氧或硫；
所述的取代基选自下组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苄氧基、未取代或取代的C6-10芳基、或其组合；所述卤素为F、Cl、Br或I；
R2为无，或C1-6烷基；
R3选自下组：取代或未取代的C6-30芳基，取代或未取代的C4-12杂芳基，其中，所述的取代是指基团上的氢原子被一个或多个(如1-5个)取代基取代，所述的杂芳基含有的杂原子为氧或硫；
所述的取代基选自下组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苄氧基、未取代或取代的C6-10芳基、或其组合；所述卤素为F、Cl、Br或I；
R4为无、或者C1-3的直链或支链的烷基；
[B]选自下组：B(OR)2或(BO)3，其中R为H、或者C1-3的直链或支链的烷基；
虚线表示化学键或不存在。
在另一优选例中，所述的反应式如下所示：
其中，各基团的定义同前。
在另一优选例中，所述的反应式如下所示：
其中，各基团的定义同前。
在另一优选例中，所述的R1为取代或未取代的苯基、萘基、或者C4-12杂芳基，其中杂原子为氧或硫。
在另一优选例中，所述的R2为C1-6的直链或支链的烷基，例如，甲基。
在另一优选例中，所述的R3为取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，所述的R4为C1-3的直链或支链的烷基，例如，乙基。
在另一优选例中，所述的[B]为B(OH)2。
在另一优选例中，按化合物4-取代-3-氧代-1,2,5-噻二唑类底物2的用量计，所述的一价铑金属催化剂用量为1～30mol％；和/或所述的手性磷烯配体用量为1～30mol％。
在另一优选例中，所述的手性磷烯配体具有如下结构式(优选地，所述的式I和式II互为对映异构体)：
式中，
R6和R7连接形成取代或未取代的-(CH2)n-，其中，n为3或4，或者与其相连的碳原子连接形成取代或未取代的苯基，其中，所述的取代是指基团上的氢原子被一个或多个(如1-5个)取代基取代，所述的取代基选自下组：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；
R8为H或取代或未取代的C6-30芳基，其中，所述的取代是基团上的氢原子被一个或多个(如1-5个)取代基取代，所述的取代基选自下组：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；
R9为位于苯环任意位置上的选自下组的基团：氢、卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；
R5选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的苯基、萘基或其它芳基，其中，所述的取代是指基团上的氢原子被一个或多个(如1-5个)取代基取代，所述的取代基选自下组：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基。
在另一优选例中，所述的R6和R7连接形成取代或未取代的-(CH2)n-，其中，n为4。
在另一优选例中，所述的R8为C6-30芳基。
在另一优选例中，所述的R9为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在另一优选例中，所述的R5为氢、卤素、C1-6烷基、或取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，所述的手性磷烯配体选自下组：
在另一优选例中，所述的一价铑金属化合物选自下组：[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(C2H4)2OH]2、[Rh(COE)2Cl]2、[Rh(COE)2OH]2，或其组合。
在另一优选例中，所述的式1有机硼试剂中，[B]为B(OR)2或(BO)3，其中R为H、或者C1-3的直链或支链的烷基；
在另一优选例中，所述的方法还具有选自下组的一个或多个特征：
(1)反应所用的添加剂为浓度为0.5mol/L～5mol/L的选自下组的盐的水溶液：KF、KOH、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、K2HPO4；
(2)反应添加剂的用量为50mol％～500mol％；
(3)反应所用的有机溶剂选自下组：二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(Toluene)、氯仿(CHCl3)、1，4-二氧六环(Dioxane)、四氢呋喃(THF)，或其组合；
(4)反应的温度为0～100℃；
(5)反应时间为3～12小时。
本发明的第二方面，提供了一种结构式3或ent-3所示的化合物，所述的化 合物具有如下结构式：
其中，R1、R2、R3、R4的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述式3或ent-3化合物的ee值≥84％，较佳地≥90％，更佳地≥95％。
在另一优选例中，所述的R1、R2、R3、R4等基团分别为实施例中各具体化合物中所对应的基团。
在另一优选例中，所述的化合物为实施例中所制备的化合物。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第二方面所述的式3或ent-3所示 的化合物的用途，用于：
(a)对式3化合物进行开环，脱除磺酰基，从而形成光学活性保持的α,α-二芳基氨基酰胺4；
(b)对式3化合物进行开环，从而形成α,α-二芳基氨基酰胺4，随后环化形成苯妥因类似物5，化合物5再经过硫代和氨化两步反应，从而形成式7化合物；
在上述各式中，R1，R2，R3的定义同上。
在另一优选例中，所述的式3化合物为式3aa化合物，且所述的式3aa化合物用于：
(a-1)在四氢呋喃溶剂中，将式3aa化合物在回流(优选70℃)条件下用四氢铝锂处理，得到相应的光学活性保持的α,α-二芳基氨基酸酰胺4a。
在另一优选例中，所述的式3化合物为式3ia化合物，且所述的式3ia化合物用于：
(b-1)式3ia化合物经四氢锂铝处理得到式4b化合物；式4b化合物用三光气处理，得到相应的苯妥因类似物式5a化合物；式5a化合物通过劳森反应，得到硫代产物式6a化合物；硫代产物式6a化合物通过Suzuki偶联和氨化两步反应，制备得到BACE-1抑制剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现，利用一价铑/手性磷烯配合物作为催化剂，催化有机硼试剂对4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑类底物及其衍生物的不对称1,2-加成反应，可以高效制备含季碳手性中心的高光学活性1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物。此外，通过选择不同构型的手性磷烯配体，本发明方法可以得到构型相反的手性1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物。在此基础上完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“烷基”指直链或支链烷基，优选为C1-6的烷基，在本发明中，烷基还包括烷基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：卤素、取代或未取代的苯基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。应理解，该术语还包括C3-10取代或未取代的环烷基。
如本文所用，术语“烷氧基”指C1-6的直链或支链的烷氧基，在本发明中，烷氧基还包括烷基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：卤素、取代或未取代的苯基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“芳基”或“Ar”指C6-30的芳基，代表性的例子为苯基、萘基、蒽基、菲基。在本发明中，芳基还包括芳基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：卤素、苯基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基。
如本文所用，术语“杂芳基”指C4-12的杂芳基，其中杂原子为氧或硫，代表性的例子为呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。在本发明中，杂芳基还包括芳基上的一个或多个H被选自下组的取代基所取代的基团：卤素、苯基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基。
如本文所用，术语“一个或多个”通常指1-6个，较佳地1-5个，更佳地1-3个。
如本文所用，术语“Ph”表示苯基。
如本文所用，术语“RT”表示室温，例如10～40℃。
制备方法
本发明的合成方法可以由下述典型反应式表示:
反应底物1为有机硼试剂，其中，R1为取代或未取代的C6-30芳基或C4-12杂芳 基，其中所述的取代是指具有一个或多个(如1-5个)取代基，杂原子为氧或硫，所述的取代基选自下组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苄氧基、未取代或取代的C6-10芳基、或其组合；所述卤素为F、Cl、Br或I；[B]为B(OR)2或(BO)3，其中R为H、或者C1-3的直链或支链的烷基；
反应底物2为4-取代-3-氧代-1,2,5-噻二唑，其中，R2为无、或者C1-6的直链或支链的烷基；R3为取代或未取代的C6-30芳基或C4-12杂芳基，其中所述的取代是指具有一个或多个(如1-5个)取代基，杂原子为氧或硫，所述的取代基选自下组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苄氧基、未取代或取代的C6-10芳基、或其组合；所述卤素为F、Cl、Br或I；R4为无、或者C1-3的直链或支链的烷基；虚线表示化学键或不存在。
[Rh(I)]指一价铑金属催化剂，代表性的例子包括(但并不限于)；[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(C2H4)2OH]2、[Rh(COE)2Cl]2、[Rh(COE)2OH]2、或其组合。
本发明中，代表性的手性磷烯配体具有如下结构式：
式中，
R6和R7连接形成取代或未取代的-(CH2)n-，其中，n为3或4，或者与其相连的碳原子连接形成取代或未取代的苯基，其中，所述的取代是指具有一个或多个(如1-5个)取代基，所述的取代基选自下组：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；
R8为取代或未取代的苯基、萘基或其它芳基，其中，所述的取代是指具有一个或多个(如1-5个)取代基，所述的取代基选自下组：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；
R9为氢、卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基；
R5为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的苯基、萘基或其它芳基，其中，所述的取代是指具有一个或多个(如1-5个)取代基，所述的取代基选自下组：卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基或未取代的或被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基。
在本发明中，手性磷烯配体的典型化合物的结构式包括(但并不限于)：
在本发明中，所述的添加剂可以是浓度为0.5mol/L～5mol/L的KF、KOH、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、K2HPO4等水溶液；
在本发明中，所述的添加剂的用量可以为50mol％～500mol％；
在本发明中，所述的有机溶剂可以是二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(Toluene)、氯仿(CHCl3)、1,4-二氧六环(Dioxane)或四氢呋喃(THF)等；
在本发明中，反应温度没有特别限制，可以为0～100℃，较佳地为10～60℃，更佳地为25～40℃。
在本发明中，反应时间没有特别限制，可以为3～12小时，较佳地为6-12小时。
在本发明的一个优选例中，代表性的合成方法可描述如下：
无氧条件下，将一价铑催化剂、手性磷烯配体、有机硼试剂、4-取代-3-氧代-1,2,5-噻二唑溶于有机溶剂中，于室温下配位反应30分钟，随后，加入添加剂并继续反应3-12小时不等，可以获得本发明所述高光学纯度含季碳手性的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物。在该反应中，添加剂可以是浓度为0.5mol/L～5mol/L的KF、KOH、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、K2HPO4等水溶液，优选2.5mol/L K3PO4水溶液；添加剂的用量可以为50mol％～500mol％，优选100mol％；有机溶剂可以是二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(Toluene)、氯仿(CHCl3)、1,4-二氧六环(Dioxane)或四氢呋喃(THF)等，优选甲苯(Toluene)；一价铑金属催化剂可以为[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(C2H4)2OH]2、[Rh(COE)2Cl]2、[Rh(COE)2OH]2、或其组合，优选[Rh(COE)2Cl]2；一价铑金属催化剂用量为1～30mol％，优选3mol％；手性磷烯配体用量为1～30mol％，优选3mol％；有机硼试剂1可以为硼酸、硼酸酯、硼酐、氟硼酸钾、四芳基硼钠等，优选硼酸；有机硼试剂1和4-取代-3-氧代-1,2,5-噻二唑2的摩尔比为(1-3)：1，优选2：1；反应温度为25～60℃，优选25℃。
高光学纯度的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物
通过本发明的方法，可高效制备高光学纯度的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物。
在本发明中，一些代表性的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物列于表1和表2中。
以甲苯作为溶剂，1个当量(100mol％)的浓度为2.5mol/L的K3PO4水溶液作为添加剂，一价铑[Rh(COE)2Cl]2和手性磷烯配体(R)-4t形成的复合物作为催化剂为例，催化有机硼酸1对4-芳基-3-羰基-1,2,5-噻二唑类底物2a-d的不对称1,2-加成反应，可高效制得所需的反应产物，收率(yield)良好，对映选择性(ee)优秀，最高可以达到98％的ee值。
表1.一价铑催化有机硼酸1对4-芳基-3-羰基-1,2,5-噻二唑2a-d的不对称1,2-加成反应
所述的方法还可以用于以下底物的拓展。优选地，在所述方法中，以甲苯作为溶剂，1个当量(100mol％)的浓度为1.5mol/L的KF水溶液作为添加剂，一价铑[Rh(COE)2Cl]2和手性磷烯配体(R)-4t形成的复合物作为催化剂为例，催化有机硼酸1对4-芳基-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑类底物2e-h的不对称1,2-加成反应，可高效制得所需的反应产物，收率(yield)良好，对映选择性(ee)优秀，最高可以达到99％的ee值。
表2.一价铑催化有机硼酸1对4-芳基-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑2e-h的不对称1,2-加成反应
含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物的应用
本发明还提供了本发明中的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物的应用，尤其在制备具有高光学纯度的α,α-二芳基氨基酸衍生物和活性化合物方面的应用。
在本发明中，一种代表性的用途如下所示：
在该应用中，对本发明的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物3进行开环，脱除磺酰基，从而形成光学活性保持的α,α-二芳基氨基酰胺4。
另一种代表性的用途如下所示：
在该应用中，对本发明中的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物3进行开环，从而形成α,α-二芳基氨基酰胺4，随后环化形成苯妥因类似物5，化合物5再经过硫代和氨化两步反应，从而形成BACE-1抑制剂7，可用于阿尔茨海默病的治疗。
在上述各式中，R1，R2，R3的定义同上。
在另一优选例中，代表性的用途如下所示：
将有机硼试剂对4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑类底物进行不对称加成反应所得到的产物在回流(70℃)条件下经四氢铝锂处理，得到相应的光学活性保持的α,α-二芳基氨基酸酰胺。
在另一优选例中，代表性的用途如下所示：
将有机硼试剂对4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑类底物进行不对称加成反应所得到的产物依次经四氢锂铝和三光气处理，得到相应的苯妥因类似物，随后，通过劳森反应得到硫代产物，最后，硫代产物通过Suzuki偶联和氨化两步反应后得到由默克公司研发的BACE-1抑制剂，可用于阿尔茨海默病的治疗。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明以一价铑金属与简单手性磷烯配体形成的复合物作为催化剂，实现了廉价的有机硼试剂对4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑类底物及其衍生物的不对称1,2-加成反应；
(2)本发明的方法可制备各种含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氢-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物，进一步还可以应用于结构重要的高光学纯度的α,α-二芳基氨基酸衍生物和活性化合物的合成；
(3)本发明的方法底物普适性好，对于各种不同类型的有机硼试剂和4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑类底物及其衍生物都能取得较好的结果；
(4)本发明的方法反应条件温和，操作简便；
(5)本发明的反应产物的立体选择性高，具有工业应用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
化合物3aa的合成：
氩气保护下，将4-苯基-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2a(0.25mmol,100mol％)，4-甲基苯硼酸1a(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3aa，为白色固体，99％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.40(m,2H),7.37–7.31(m,3H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),5.40(s,1H),3.11(s,3H),2.33(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.8,139.3,138.2,135.4,129.6,129.2,128.8,127.7,127.6,75.4,26.2,21.2；HRMS(ESI)for C16H15O3N2S[M-H]-calcd 315.0809,found 315.0816.
实施例2
化合物3ba的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为4-氯苯硼酸1b，其余实验操作同实施例1。得到产物3ba，为白色固体，95％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.41–7.28(m,7H),5.40(s,1H),3.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,138.3,136.2,135.5,129.6,129.23,129.17,129.1,127.6,75.0,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2SCl[M-H]-calcd 335.0263,found 335.0267.
实施例3
化合物3ca的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为4-甲氧基苯硼酸1c，其余实验操作同实施例1。得到产物3ca，为白色固体，99％产率，92％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),7.36(dd,J＝6.1,2.8Hz,4H),7.31(s,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),5.30(s,1H),3.78(s,3H),3.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.0,160.2,138.3,130.3,129.2,129.1,128.9,127.7,114.3,75.3,55.5,26.3；HRMS(ESI)for C16H15O4N2S[M-H]-calcd 331.0758,found 331.0762.
实施例4
化合物3ca’的合成：
将实施例3中所用的磷烯配体(R)-4t换为(S)-4t，其余实验操作同实施例3。得到产物3ca’，为白色固体，99％产率，-92％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),7.35(dd,J＝6.1,2.8Hz,4H),7.29(s,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),5.32(s,1H),3.77(s,3H),3.14(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.1,160.3,138.4,130.3,129.2,129.0,128.9,127.8,114.3,75.4,55.5,26.4；HRMS(ESI)for C16H15O4N2S[M-H]-calcd 331.0758,found 331.0762.
实施例5
化合物3da的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为4-氟苯硼酸1d，其余实验操作同实施例1。得到产物3da，为白色固体，94％产率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54–7.46(m,2H),7.39(s,5H),7.13–7.00(m,2H),5.46(s,1H),3.17(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.6,163.1(d,1JCF＝248.8Hz),138.4,133.7,129.8(d,3JCF＝8.4Hz),129.5,129.1,127.6,115.8(d,2JCF＝21.3Hz),75.0,26.3；HRMS(ESI)for C15H12O3N2FS[M-H]-calcd 319.0558,found 319.0560.
实施例6
化合物3ea的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为4-溴苯硼酸1e，其余实验操作同实施例1。得到产物3ea，为白色固体，96％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.29(m,6H),5.34(s,1H),3.16(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,138.3,136.7,132.0,129.7,129.5,129.3,127.6,123.8,75.1,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2BrS[M-H]-calcd 378.9757,found 378.9766.
实施例7
化合物3ea’的合成：
将实施例6中所用的磷烯配体(R)-4t换为(S)-4t，其余实验操作同实施例6。得到产物3ea’，为白色固体，96％产率，-96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.27(m,6H),5.33(s,1H),3.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,138.5,136.7,132.1,123.0,129.5,129.3,127.5,123.7,75.2,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2BrS[M-H]-calcd 378.9757,found 378.9766.
实施例8
化合物3fa的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为4-苯基苯硼酸1f，其余实验操作同实施例1。得到产物3fa，为白色固体，96％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝12.0,5.7Hz,5H),7.50–7.40(m,4H),7.40–7.24(M,5H),5.42(s,1H),3.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,142.1,140.0,138.2,137.0,129.4,129.0,128.97,128.1,127.9,127.7,127.6,127.2,75.4,26.3；HRMS(ESI)for C21H17O3N2S[M-H]-calcd 377.0965,found 377.0973.
实施例9
化合物3fa’的合成：
将实施例8中所用的磷烯配体(R)-4t换为(S)-4t，其余实验操作同实施例8。得到产物3fa’，为白色固体，96％产率，-96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J＝12.0,5.7Hz,5H),7.51–7.41(m,4H),7.41–7.23(M,5H),5.43(s,1H),3.15(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,142.1,140.2,138.1,137.1,129.4,129.2,128.9,128.1,127.9,127.7,127.5,127.4,75.4,26.3；HRMS(ESI)for C21H17O3N2S[M-H]-calcd 377.0965,found 377.0973.
实施例10
化合物3ga的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为3-氟苯硼酸1g，其余实验操作同实施例1。得到产物3ga，为白色固体，91％产率，95％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.30(m,7H),7.29–7.20(m,1H),7.12–7.00(m,1H),5.39(s,1H),3.17(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.2,162.8(d,1JCF＝246.3Hz),140.1(d,3JCF＝7.2Hz),138.2,130.5(d,3JCF＝8.2Hz),129.6,129.2,127.6,123.4(d,4JCF＝2.9Hz),116.4(d,2JCF＝20.0Hz),115.2(d,2JCF＝23.8Hz),75.0,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2FS[M-H]-calcd 319.0558,found 319.0562.
实施例11
化合物3ga’的合成：
将实施例10中所用的磷烯配体(R)-4t换为(S)-4t，其余实验操作同实施例10。得到产物3ga’，为白色固体，90％产率，-95％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.32(m,7H),7.30–7.21(m,1H),7.12–7.01(m,1H),5.40(s,1H),3.16(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,162.9(d,1JCF＝246.3Hz),140.0(d,3JCF＝7.2Hz),138.3,130.6(d,3JCF＝8.2Hz),130.0,129.2,127.6,123.5(d,4JCF＝2.9Hz),116.5(d,2JCF＝20.0Hz),115.2(d,2JCF＝23.8Hz),75.1,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2FS[M-H]-calcd 319.0558,found 319.0562.
实施例12
化合物3ha的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为3-甲基苯硼酸1h，其余实验操作同实施例1。得到产物3ha，为白色固体，96％产率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54–7.43(m,2H),7.40–7.33(m,3H),7.27–7.13(m,4H),5.17(s,1H),3.17(s,3H),2.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,138.9,138.3,138.1,130.2,129.3,128.9,128.1,127.7,124.8,75.6,26.3,21.6；HRMS(ESI)for C16H15O3N2S[M-H]-calcd 315.0809,found 315.0817.
实施例13
化合物3ha’的合成：
将实施例12中所用的磷烯配体(R)-4t换为(S)-4t，其余实验操作同实施例12。得到产物3ha’，为白色固体，97％产率，-94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55–7.43(m,2H),7.41–7.32(m,3H),7.28–7.13(m,4H),5.20(s,1H),3.16(s,3H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,139.0,138.4,138.0,130.1,129.4,128.9,128.1,127.8,124.8,75.7,26.2,21.5；HRMS(ESI)for C16H15O3N2S[M-H]-calcd 315.0809,found 315.0817.
实施例14
化合物3ia的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为3-溴苯硼酸1i，其余实验操作同实施例1。得到产物3ia，为白色固体，98％产率，93％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,2H),7.44–7.32(m,5H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),5.21(s,1H),3.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.1,139.9,138.2,132.5,130.7,130.4,129.7,129.3,127.6,126.4,123.1,74.9,26.5；HRMS(ESI)for C15H13O3N2BrSNa[M+Na]+calcd 402.9722,found 402.9729.
实施例15
化合物3ja的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为2-萘基苯硼酸1j，其余实验操作同实施例1。得到产物3ja，为白色固体，98％产率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.85–7.74(m,3H),7.55–7.47(m,2H),7.47–7.39(m,3H),7.35(dt,J＝4.9,2.6Hz,3H),5.44(s,1H),3.13(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.6,138.2,135.2,133.3,132.8,129.4,129.04,129.01,128.7,127.8,127.7,127.3,127.1,126.9,124.8,75.7,26.3；HRMS(ESI)for C19H15O3N2S[M-H]-calcd 351.0809,found 351.0814.
实施例16
化合物3ka的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为1-萘基苯硼酸1k，其余实验操作同实施例1。得到产物3ka，为白色固体，93％产率，84％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.0Hz,1H),7.66–7.46(m,4H),7.44–7.21(m,5H),5.60(s,1H),3.13(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.7,138.5,135.3,133.4,131.1,129.6,129.0,128.9,127.0,126.8,126.2,125.3,125.0,76.6,26.3；HRMS HRMS(ESI)for C19H15O3N2S[M-H]-calcd 351.0809,found 351.0811.
实施例17
化合物3la的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为2-甲基苯硼酸1l，其余实验操作同实施例1。得到产物3la，为白色固体，90％产率，85％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝6.3,2.6Hz,2H),7.42–7.30(m,3H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝6.7Hz,2H),5.43(s,1H),3.10(s,3H),2.00(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,137.6,137.1,136.8,133.3,129.8,128.82,128.78,128.7,127.3,126.4,76.2,26.2,21.0；HRMS(ESI)for C16H15O3N2S[M-H]-calcd 315.0809,found 315.0815.
实施例18
化合物3ma的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为3-噻吩硼酸1m，其余实验操作同实施例1。得到产物3ma，为白色固体，45％产率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.57(m,2H),7.40–7.27(m,4H),6.29(d,J＝3.1Hz,1H),6.21(d,J＝3.3Hz,1H),5.53(s,1H),3.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.8,141.4,137.9,129.8,129.1,128.2,127.8,127.4,127.1,72.7,26.5；HRMS(ESI)for C13H11O3N2S2[M-H]-calcd 307.0217,found 307.0222.
实施例19
化合物3na的合成：
将实施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a换为3-呋喃硼酸1n，其余实验操作同实施例1。得到产物3na，为白色固体，72％产率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.57(m,2H),7.40–7.27(m,4H),6.29(d,J＝3.1Hz,1H),6.21(d,J＝3.3Hz,1H),5.53(s,1H),3.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.2,149.5,144.4,134.5,129.6,128.8,127.1,112.5,111.1,70.9,26.3；HRMS(ESI)for C13H11O4N2S[M-H]-calcd 291.0445,found 291.0451.
实施例20
化合物3ob的合成：
氩气保护下，将4-(4-甲基苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2b(0.25mmol,100mol％)，苯硼酸1o(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3ob，为白色固体，96％产率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53–7.44(m,2H),7.41–7.35(m,3H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.06(s,1H),3.19(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.9,139.5,138.2,135.5,129.8,129.3,129.0,127.7,127.6,75.6,26.4,21.3；HRMS(ESI)for C16H17N2O3S[M+H]+calcd 317.0954,found 317.0959.
实施例21
化合物3bb的合成：
氩气保护下，将4-(4-甲基苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2b(0.25mmol,100mol％)，4-氯苯硼酸1b(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3bb，为白色固体，95％产率，95％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.39–7.32(m,2H),7.19(d,J＝3.3Hz,4H),5.06(s,1H),3.19(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.6,139.9,136.2,135.6,135.5,130.0,129.2,129.1, 127.5,75.0,26.5,21.3；HRMS(ESI)for C16H16O3N2ClS[M+H]+calcd 351.0565,found 351.0558.
实施例22
化合物3db的合成：
氩气保护下，将4-(4-甲基苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2b(0.25mmol,100mol％)，4-氟苯硼酸1d(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3db，为白色固体，94％产率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),5.06(s,1H),3.19(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.8,163.2(d,1JCF＝248.8Hz),139.8,135.7,133.7,130.0,129.8(d,3JCF＝8.8Hz),127.5,115.9(d,2JCF＝22.5Hz),115.8,75.1,26.4,21.3；HRMS(ESI)for C16H16O3N2FS[M+H]+calcd 335.0860,found 335.0856.
实施例23
化合物3oc的合成：
氩气保护下，将4-(4-氯苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2c(0.25mmol,100mol％)，苯硼酸1o(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3oc，为白色固体，98％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.44–7.30(m,7H),5.13(s,1H),3.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,138.4,136.2,135.6,129.7,129.3,129.2,129.1,127.6,75.1,26.5；HRMS(ESI)for C15H14O3N2ClS[M+H]+calcd 337.0408,found 337.0404.
实施例24
化合物3ac的合成：
氩气保护下，将4-(4-氯苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2c(0.25mmol,100mol％)，4-甲基苯硼酸1a(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5 mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3ac，为白色固体，98％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.39–7.33(m,2H),7.20(d,J＝3.3Hz,4H),5.07(s,1H),3.19(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,139.9,136.2,135.6,135.5,130.0,129.2,129.1,127.5,75.0,26.5,21.3；HRMS(ESI)for C16H16O3N2ClS[M+H]+calcd 351.0565,found 351.0561.
实施例25
化合物3od的合成：
氩气保护下，将4-(4-氟苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2d(0.25mmol,100mol％)，苯硼酸1o(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3od，为白色固体，94％产率，97％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝9.1,5.1Hz,2H),7.38(s,5H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),5.11(s,1H),3.20(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.6,163.2(d,1JCF＝248.8Hz),138.5,133.7,129.8(d,3JCF＝8.4Hz),129.7,129.3,127.6,116.0(d,2JCF＝21.3Hz),75.1,26.5；HRMS(ESI)for C15H14O3N2FS[M+H]+calcd 321.0704,found 321.0706.
实施例26
化合物3bd的合成：
氩气保护下，将4-(4-氟苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2d(0.25mmol,100mol％)，4-氯苯硼酸1b(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3bd，为白色固体，95％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.32(m,6H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),5.12(s,1H),3.20(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,163.3(d,1JCF＝250.0Hz),136.4,135.9,133.8,129.8(d,3JCF＝8.5Hz),129.3,129.1,116.3(d,2JCF＝21.3Hz),74.5,26.5；HRMS(ESI)for C15H12O3N2ClFSNa[M+Na]+calcd 377.0133,found 377.0141.
实施例27
化合物3ad的合成：
氩气保护下，将4-(4-氟苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2d(0.25mmol,100mol％)，4-甲基苯硼酸1a(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3ad，为白色固体，95％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.46(m,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.12–6.99(m,2H),5.05(s,1H),3.19(q,J＝1.1Hz,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.8,163.2(d,1JCF＝247.5Hz),139.8,135.7,133.7,130.0,129.8(d,3JCF＝8.8Hz),127.5,115.9(d,2JCF＝21.3Hz),115.8,75.1,26.4,21.3；HRMS(ESI)for C16H16O3N2FS[M+H]+calcd 335.0860,found 335.0858.
实施例28
化合物3ae的合成：
氩气保护下，将4-苯基-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2e(0.25mmol,100mol％)，4-甲基苯硼酸1a(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3ae，为白色固体，95％产率，99％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(dt,J＝4.6,1.9Hz,5H), 7.25(d,J＝5.9Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),4.87(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),2.37(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.3,139.4,138.2,135.4,129.7,129.3,128.9,127.9,127.8,70.1,21.3,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O3N2NaS[M+Na]+calcd 353.0936,found 353.0927.
实施例29
化合物3ae’的合成：
将实施例28中所用的磷烯配体(R)-4t换为(S)-4t，其余实验操作同实施例28。得到产物3ae’，为白色固体，95％产率，-98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(dt,J＝4.6,1.9Hz,5H),7.24(d,J＝5.9Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),4.88(s,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.4,139.4,138.3,135.3,129.8,129.4,129.0,127.9,127.9,70.2,21.4,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O3N2NaS[M+Na]+calcd 353.0936,found 353.0927.
实施例30
化合物3be的合成：
将实施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a换为4-氯苯硼酸1b，其余实验操作同实施例28。得到产物3be，为白色固体，95％产率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52–7.32(m,7H),7.32–7.24(m,2H),5.14(s,1H),4.51(qd,J＝7.0,3.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.6,138.3,136.2,135.5,129.7,129.5,129.3,129.1,127.7,70.4,13.9；HRMS(ESI)for C16H15O3N2NaSCl[M+Na]+calcd 373.0390,found 373.0400.
实施例31
化合物3be’的合成：
将实施例30中所用的磷烯配体(R)-4t换为(S)-4t，其余实验操作同实施例30。得到产物3be’，为白色固体，95％产率，-98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53–7.32(m,7H),7.31–7.24(m,2H),5.15(s,1H),4.50(qd,J＝7.0,3.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.8,138.4,136.3,135.6,129.6,129.5,129.3,129.1,127.8,70.5,13.9；HRMS(ESI)for C16H15O3N2NaSCl[M+Na]+calcd 373.0390,found 373.0400.
实施例32
化合物3ce的合成：
将实施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a换为4-甲氧基苯硼酸1c，其余实验操作同实施例28。得到产物3ce，为白色固体，97％产率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝3.4Hz,5H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.03(s,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.4,160.3,138.4,130.2,129.30,129.25,129.0,127.9,114.3,70.1,55.5,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O4N2NaS[M+Na]+calcd 369.0885,found 369.0888.
实施例33
化合物3ce’的合成：
将实施例32中所用的磷烯配体(R)-4t换为(S)-4t，其余实验操作同实施例32。得到产物3ce’，为白色固体，98％产率，-98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝3.4Hz,5H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),5.05(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.5,160.3,138.4,130.3,129.3,129.2,129.0,128.0,114.3,70.2,55.6,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O4N2NaS[M+Na]+calcd 369.0885,found 369.0888.
实施例34
化合物3ge的合成：
将实施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a换为3-氟苯硼酸1g，其余实验操作同实施例28。得到产物3ge，为白色固体，93％产率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.35(m,4H),7.35–7.26(m,3H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),4.95(s,1H),4.53(qd,J＝7.1,2.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.5, 162.8(d,1JCF＝246.0Hz),140.2(d,3JCF＝7.2Hz),138.2,130.5(d,3J＝8.2Hz),129.7,129.3,127.7,123.7(d,4J＝2.9Hz),116.4(d,2JCF＝21.0Hz),115.5(d,2JCF＝24.0Hz),70.4,13.9；HRMS(ESI)for C16H15O3N2NaSF[M+Na]+calcd 357.0685,found 357.0687.
实施例35
化合物3ge’的合成：
将实施例34中所用的磷烯配体(R)-4t换为(S)-4t，其余实验操作同实施例34。得到产物3ge’，为白色固体，95％产率，-94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.36(m,4H),7.37–7.25(m,3H),7.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.11(t,J＝8.1Hz,1H),4.97(s,1H),4.53(qd,J＝7.1,2.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.6,162.8(d,1JCF＝246.0Hz),140.3(d,3JCF＝7.2Hz),138.2,130.6(d,3J＝8.2Hz),129.7,129.43,127.8,123.7(d,4J＝2.9Hz),116.5(d,2JCF＝21.0Hz),115.5(d,2JCF＝24.0Hz),70.5,13.9；HRMS(ESI)for C16H15O3N2NaSF[M+Na]+calcd 357.0685,found 357.0687.
实施例36
化合物3he的合成：
将实施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a换为3-甲基苯硼酸1h，其余实验操作同实施例28。得到产物3he，为白色固体，92％产率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝10.7,5.0Hz,5H),7.26(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.16(dd,J＝16.0,9.2Hz,3H),4.88(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.2,139.0,138.3,138.1,130.1,129.3,128.9,128.3,127.9,125.0,70.1,21.7,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O3N2NaS[M+Na]+calcd 353.0936,found 353.0927.
实施例37
化合物3je的合成：
将实施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a换为2-萘硼酸1j，其余实验操作同实施例28。得到产物3je，为白色固体，72％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,3H),7.54(dd,J＝9.1,5.3Hz,2H),7.45–7.32(m,6H),5.01(s,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.1,138.3,135.2,133.4,132.9,129.5,129.1,128.9,128.8,127.9,127.7,127.6,127.4,127.0,125.1,70.3,13.9；HRMS(ESI)for C20H18O3N2NaS[M+Na]+calcd 389.0936,found 389.0938.
实施例38
化合物3me的合成：
将实施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a换为3-噻吩硼酸1m，其余实验操作同实施例28。得到产物3me，为白色固体，87％产率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50–7.44(m,1H),7.44–7.30(m,6H),6.99(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),5.01(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.7,138.5,138.1,129.6,129.2,127.4,127.3,126.8,125.7,74.9,70.2,13.9；HRMS(ESI)for C14H14O3N2NaS2[M+Na]+calcd 345.0344,found 345.0338.
实施例39
化合物3ne的合成：
将实施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a换为3-呋喃硼酸1n，其余实验操作同实施例28。得到产物3ne，为白色固体，50％产率，84％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.59(m,1H),7.47–7.48(m,1H),7.41-7.43(m,5H),6.36-6.37(m,1H),4.99(s,1H),4.47-4.57(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.7,144.4,142.4,137.4,129.7,129.3,127.1,124.0,109.7,72.1,70.2,13.9.
实施例40
化合物3pe的合成：
将实施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a换为2-苯并呋喃硼酸1p，其余实验操作同实施例28。得到产物3pe，为白色固体，80％产率，89％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.48–7.55(m,3H),7.35-7.43(m,3H),7.31(t,J＝6.9Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),5.12(s,1H),4.47-4.55(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.5,156.3,145.5,136.1,129.8,129.3,127.3,125.4,124.8,123.4,121.2,118.9,112.2,72.3,70.4,13.9.
实施例41
化合物3cf的合成：
氩气保护下，将4-(4-甲基)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2f(0.25mmol,100mol％)，4-甲氧基苯硼酸1c(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3cf，为白色固体，93％产率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39–7.23(m,4H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),4.98(s,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),2.36(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.6,160.2,139.4,135.6,130.2,129.7,129.3,127.7,114.2,70.0,55.5,21.2,13.9；HRMS(ESI)for C18H20O4N2NaS[M+Na]+calcd 383.1041,found 383.1050.
实施例42
化合物3df的合成：
氩气保护下，将4-(4-甲基)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2f(0.25mmol,100mol％)，4-氟苯硼酸1d(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3df，为白色固体，92％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.50(m,2H),7.15-7.21(m,4H),7.04-7.10(m,2H),4.89(s,1H),4.47-4.55(m,2H),2.37(s,3H),1.37(t,J ＝7.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.1,163.2(J＝247.5Hz),139.7,135.6,133.6(J＝2.5Hz),130.1,129.9(J＝10Hz),127.6,115.8(J＝21.25Hz),70.2,21.2,13.9.
实施例43
化合物3og的合成：
氩气保护下，将4-(4-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2g(0.25mmol,100mol％)，苯硼酸1o(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3og，为白色固体，98％产率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27–7.31(m,2H),7.35-7.45(m,7H),4.94(s,1H),4.47-4.58(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.7,138.3,136.3,135.5,129.7,129.5,129.3,129.1,127.7,77.0,70.4,13.9.
实施例44
化合物3cg的合成：
氩气保护下，将4-(4-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2g(0.25mmol,100mol％)，4-甲氧基苯硼酸1c(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3cg，为白色固体，94％产率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),5.05(s,1H),4.51(pd,J＝7.5,3.3Hz,2H),3.82(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.9,160.4,136.4,135.4,130.3,129.5,129.1,129.0,114.6,70.3,55.6,13.9；HRMS(ESI)for C17H17O4N2NaSCl[M+Na]+calcd 403.0495,found 403.0496.
实施例45
化合物3dg的合成：
氩气保护下，将4-(4-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2g(0.25mmol,100 mol％)，4-氟苯硼酸1d(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3dg，为白色固体，95％产率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.21(m,6H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),5.28(s,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.4,163.3(d,1JCF＝248.8Hz),136.4,135.8,133.8,129.9(d,3J＝8.5Hz),129.3(d,4J＝1.8Hz),116.2(d,2JCF＝21.3Hz),70.5,13.9；HRMS(ESI)for C16H14O3N2NaSClF[M+Na]+calcd 391.0295,found 391.0292.
实施例46
化合物3ch的合成：
氩气保护下，将4-(3-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2h(0.25mmol,100mol％)，4-甲氧基苯硼酸1c(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3ch，为白色固体，96％产率，97％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.29(m,4H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.05(s,1H),4.52(dt,J＝6.3,4.8Hz,2H),3.82(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.7,160.5,139.9,134.9,130.1,129.5,129.1,128.3,126.2,114.6,70.4,55.6,13.9；HRMS(ESI)for C17H17O4N2NaSCl[M+Na]+calcd 403.0495,found 403.0496.
实施例47
化合物3dh的合成：
氩气保护下，将4-(3-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2h(0.25mmol,100mol％)，4-氟苯硼酸1d(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配体(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反应瓶中，加入甲苯(1mL)，于室温下搅拌反应30min后，往体系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，继续反应。TLC监测反应完全之后，旋干反应液，用硅胶柱层析分离得到产物3dh，为白色固体，98％产率，97％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.27(m,6H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),4.94(s,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.2,163.3(d,1JCF＝249.0Hz),139.9,135.2,133.6(d,4J＝3.1Hz),130.4,129.9(d,3J＝6.6Hz),128.1,126.0,116.3(d,2JCF＝21.0Hz),70.6,13.9；HRMS(ESI)for C16H14O3N2NaSClF[M+Na]+calcd 391.0295,found 391.0301.
实施例48
化合物4a的合成：
氩气保护下，将四氢铝锂(0.4mmol,200mol％)和四氢呋喃(2mL)加入反应瓶中，置于0℃下，将化合物3aa(0.2mmol,100mol％)加入到体系中，然后加热回流(70℃)反应三小时。TLC监测反应完全之后，将反应瓶置于冰浴下，依次用水、10％的氢氧化钠溶液淬灭反应，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，加压除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到产物4a，为白色固体，88％产率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.9Hz,2H),7.34–7.17(m,5H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),2.84(d,J＝4.9Hz,3H),2.33(s,3H),2.16(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)174.5,145.5,142.3,137.3,129.1,128.4,127.6,127.5,127.4,68.0,26.7,21.2；HRMS(ESI)for C16H19ON2[M+H]+calcd 255.1492,found 255.1490.
实施例49
化合物4b的合成：
将实施例48中所用的化合物3aa换为化合物3ia，其余实验操作同实施例48。得到产物4b，为白色固体，86％产率。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.38–7.27(m,6H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),2.85(d,J＝4.9Hz,3H),2.04(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.7,147.6,144.5,130.7,130.6,130.0,128.6,127.8,127.5,126.7,122.6,67.9,26.7；HRMS(ESI)for C15H16ON2Br[M+H]+calcd 319.0441,found 319.0436.
实施例50
化合物5a的合成：
氮气保护下，将化合物4b(0.2mmol,100mol％)溶解于四氢呋喃(2mL)中，置于0℃下，依次缓慢加入三光气(0.2mmol,100mol％)和三乙胺(1.0mmol,500mol％)，升温至室温下反应12小时。TLC监测反应完全之后，向反应体系中加入冰水淬灭反应，水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，加压除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到产物5a，为白色固体，71％产率。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.30(m,6H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(s,1H),3.10(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.0,156.7,141.3,138.7,132.0,130.5,130.0,129.2,129.0,126.8,125.9,123.1,69.9,25.3；HRMS(ESI)for C16H14O2N2Br[M+H]+calcd 345.0233,found 345.0229.
实施例51
化合物6a的合成：
氮气保护下，将化合物5a(0.2mmol,100mol％)和Lawesson试剂(0.4mmol,200mol％)溶解于甲苯(5mL)中，加热回流(110℃)反应12小时。TLC监测反应完全之后，减压除去溶剂，经硅胶柱层析分离得到产物6a，为白色固体，95％产率，93％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.59–7.45(m,2H),7.42–7.34(M,3H),7.33–7.20(m,4H),3.33(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.0,173.1,140.0,137.5,132.3,130.6,130.0,129.4,126.9,125.8,123.2,71.9,28.3；HRMS(ESI)for C16H14ON2BrS[M+H]+calcd 361.0005found 360.9999.
实施例52
化合物7a的合成：
氮气保护下，将化合物6a(0.2mmol,100mol％)，3-甲氧基苯硼酸(0.3mmol,150mol％)和四三苯基膦钯(0.02mmol,10mol％)溶解于甲苯(5mL)和乙醇(1mL)中，随后加入2mol/L的碳酸钠水溶液(0.2mL,200mol％)，加热(80℃)反应5小时。TLC监测反应完全之后，加水淬灭反应，水层用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离得到产物7a，为白色固体，92％产率，93％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08-8.13(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.29-7.46(m,7H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),5.30(s,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H)；HRMS(ESI)for C23H21O2N2S[M+H]+calcd 389.1324found 389.1329.
实施例53
BACE-1抑制剂的合成：
氮气保护下，将化合物7a(0.2mmol,100mol％)溶解于甲醇(2mL)中，再依次加入过氧叔丁基醇(1mL)和氨水(1mL)，加热(50℃)反应12小时。TLC监测反应完全之后，加水淬灭反应，水层用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离得到产物BACE-1抑制剂，为白色固体，81％产率。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.44-7.49(m,4H),7.29-7.40(m,5H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.60(s,2H),3.11(s,3H)；HRMS(ESI)for C23H22O2N3[M+H]+calcd 372.1712found 372.1709.
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