本发明涉及一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的制备和纯化方法，具体涉及曲格列汀和阿格列汀的制备和纯化方法。
背景技术：
曲格列汀(Trelagliptin),化学名称为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，其结构式为：
；
阿格列汀（Alogliptin），化学名称为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，其结构式为：
。
曲格列汀和阿格列汀都属于二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，由日本Takeda公司研发，用于治疗Ⅱ型糖尿病。这两者药物结构相似，其制备方法也相似。如专利CN101360723A中公开的制备方法为：
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化合物Ⅲ的纯化方法有如下几种：一是将粗产物在异丙醇中打浆、洗涤、干燥，得到纯品；二是将粗品通过柱色谱法纯化得到纯品；三是以N-甲基吡咯烷酮(NMP)为反应溶剂，反应完成后，直接加入纯水，进行打浆纯化，异丙醇洗涤，真空下干燥16h以上得到纯品。
化合物Ⅲ易溶于异丙醇和NMP,不溶于水。方法一为粗产物在单一良溶剂中打浆纯化，但经研究该纯化方法得到的化合物Ⅲ收率和纯度都较低，纯化效果不好；方法二操作繁琐，产物收率低，不适合大规模生产；方法三为粗产物在良溶剂-不良溶剂的混合溶剂中打浆纯化，使用了高沸点难处理溶剂NMP，使得溶剂易残留，不易清除。
化合物Ⅲ与化合物Ⅳ反应制备化合物Ⅴ，用醇类,或异丙醇与水混合作为溶剂。当醇类作为溶剂，反应体系需在密封的管中进行，且反应温度为80-110℃，该反应条件对设备要求高，不适合工业化生产；专利CN101360723A中公开异丙醇和水以体积比138:1作为溶剂，经研究发现该反应时间长，最少要16h，产物收率和纯度都较低。
因此，需要一种简洁有效的制备和纯化二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的方法，使产品达到高纯度、高收率的同时工艺流程简单易行，有利于大规模生产。本发明的目的是提供一种新的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的制备和纯化方法。
技术实现要素：
本发明提供一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂中间体的纯化方法，包括以下步骤：
a.化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在碱性条件下，反应制得化合物Ⅲ粗品；
b.用不良溶剂对化合物Ⅲ粗品进行打浆纯化；
其中R1为F或H，R2为Br或Cl。
化合物Ⅰ与化合物Ⅱ反应制备化合物Ⅲ，为胺的烷基化反应。胺的烷基化作用可以在本领域已知的条件下进行，包括使用一种碱，例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸铯，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，三正丁胺等；其反应溶剂为常用溶剂，包括单一溶剂和混合溶剂，例如DMSO，NMP，DMF，THF或其混合。
化学药物的制备包括有机合成和分离纯化。在有机合成反应过程中总会伴随或多或少的副产物以及未反应完全的原料，因此，反应后的处理步骤非常关键，这关系到是否能从反应混合体系中分离出纯的且收率高的终产品。同一反应，分离纯化所采用的步骤、溶剂、方法不同，将直接导致其收率和纯度也不同。
化学药物的分离纯化包括：萃取、分馏、重结晶、打浆、吸附分离、膜分离、柱层析、沉淀法等。柱层析不适合大规模生产，工业上用的较多的为重结晶、打浆和沉淀法。打浆是原料中加入少量溶剂，使其得到淤浆的状态，搅拌后过滤或离心，除去杂质的过程。打浆一般可除去附着在产物表面的杂质，溶剂用量少，产品损失小；但打浆一般只作为产物的初步纯化，其产物的纯度往往达不到纯品的要求，后续还需通过其他的纯化方法进行进一步的纯化，例如打浆之后再进行重结晶、柱层析等。打浆纯化的溶剂可为良溶剂，不良溶剂，或良溶剂与不良溶剂的混合。由于良溶剂能更好地溶解产物，使得吸附在产物上的杂质也溶解得更多，故采用良溶剂打浆纯化后产物的纯度会更高。同为打浆纯化，采用良溶剂，产物纯度最高，收率最低；采用良溶剂和不良溶剂的混合，产物纯度和收率次之；采用不良溶剂，产物纯度最低，收率最高。
本发明对产物化合物Ⅲ的物理化学性质进行研究，最终发现不结合其他纯化方法，仅采用不良溶剂对化合物Ⅲ粗品进行打浆纯化，不仅使产物的收率得到提高，且产物的纯度也得到提高。本发明中的良溶剂是指化合物能很好的溶解在该溶剂中，不良溶剂是指化合物不能很好溶解或不能溶解在该溶剂中。经过发明人大量研究，确定化合物Ⅲ的良溶剂有：DMF、DMSO、CHCl3、CH2Cl2、乙醇、四氢呋喃、甲醇、异丙醇、乙腈等；不良溶剂有：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚、石油醚、乙酸正丁酯、环己烷、乙醚等。
本发明对化合物Ⅲ粗品进行纯化采用的不良溶剂优选乙酸乙酯，乙酸异丙酯，正庚烷，正己烷，甲基叔丁基醚，石油醚，乙酸正丁酯，环己烷,乙醚中的一种或几种；更优选乙酸乙酯。
纯化的温度优选15-35℃,其得到的化合物Ⅲ的纯化产物收率和纯度更高。
化合物Ⅲ粗品的质量与不良溶剂的体积比优选1：2-10（g/ml），其得到的化合物Ⅲ的纯化产物收率和纯度更高。
本发明还提供一种二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在碱性条件下反应制备化合物Ⅴ，反应溶剂为异丙醇和水，其中，异丙醇和水的体积比为1-8:1；R1为F或H。
化合物Ⅲ与化合物Ⅳ反应制备化合物Ⅴ，为胺的烷基化反应。化合物Ⅳ可以游离态或其盐酸盐的形式参与反应。可以理解的是，胺的烷基化作用可以在本领域已知的条件下进行，包括使用一种碱，例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸铯，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，三正丁胺等。
发明人发现，上述反应中的异丙醇和水的比例直接会影响反应的效果，包括反应时间，产物化合物Ⅴ的收率和纯度。因此，发明人研究得出当反应溶剂为异丙醇和水，且溶剂比为1-8:1时，得到化合物Ⅴ粗品的收率和纯度都有较大的提高，且其反应时间缩短。
优选溶剂异丙醇和水的比例为5:1，反应温度优选为55-65℃，其反应速率更快，得到化合物Ⅴ粗品的收率和纯度更高。
化合物Ⅴ粗品的收率和纯度直接影响纯品的收率和纯度，通过本发明制备的化合物Ⅴ粗品，经进一步纯化能得到更高纯度的纯品。上述所述的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的制备或纯化方法，R1为F或H。当R1为H时，化合物Ⅴ为阿格列汀；当R1为F时，化合物Ⅴ为曲格列汀。
具体实施方式
实施例1
将7.27g 2-氰基-5-氟溴苄(R1为F,R2为Br)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、5.10g碳酸钾溶于78ml DMSO和THF的混合溶液中，升温至50℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品8.84g，收率为88.60%。在20℃下，化合物Ⅲ粗品用17.7ml正庚烷打浆，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品8.54g，纯化收率96.61%。化合物Ⅲ总收率85.59%，纯度99.20%。
实施例2
将6.34g 2-氰基-5-氟氯苄(R1为F,R2为Cl)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、4.40g碳酸钠溶于78ml DMSO溶液中，升温至60℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品9.73g，收率为88.66%。在35℃下，化合物Ⅲ粗品用48.6ml石油醚和48.7ml乙酸异丙酯混合溶剂打浆，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品8.96g，纯化收率92.09%。化合物Ⅲ总收率81.64%，纯度99.00%。
实施例3
将8.42g 2-氰-5-氟基溴苄(R1为F,R2为Br)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、3.50g碳酸氢钠溶于78ml NMP溶液中，升温至65℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品9.77g，收率为89.02%。在25℃下，化合物Ⅲ粗品用39.0ml乙酸乙酯打浆，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品9.56g，纯化收率97.85%。化合物Ⅲ总收率87.11%，纯度99.5%。
实施例4
将6.66g 2-氰基溴苄(R1为H,R2为Br)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、3.80g碳酸氢钾溶于78ml DMF溶液中，升温至65℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品8.27g，收率为88.30%。在30℃下，化合物Ⅲ粗品用41.3ml正己烷打浆，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品7.95g，纯化收率96.13%。化合物Ⅲ总收率84.88%，纯度99.30%。
实施例5
将5.66g 2-氰基氯苄(R1为H,R2为Cl)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、5.30gN,N-二异丙基乙胺溶于78ml DMSO的溶液中，升温至60℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品9.08g，收率为88.14%。在15℃下，化合物Ⅲ粗品用72.6ml乙醚打浆，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品8.82g，纯化收率97.14%。化合物Ⅲ总收率85.62%，纯度99.10%。
实施例6
将7.71g 2-氰基溴苄(R1为H,R2为Br)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、4.20g三乙胺溶于78ml DMSO和THF的混合溶液中，升温至50℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品9.15g，收率为88.81%。在35℃下，化合物Ⅲ粗品用9.2ml甲基叔丁基醚和18.3ml乙酸正丁酯打浆，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品8.83g，纯化收率96.50%。化合物Ⅲ总收率85.70%，纯度99.20%。
对比实施例1
将8.42g 2-氰基-5-氟溴苄(R1为F,R2为Br)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、3.50g碳酸氢钠溶于78ml NMP溶液中，升温至65℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品9.78g，收率为89.11%。在30℃下，化合物Ⅲ粗品用乙酸乙酯-CHCl3的混合溶剂进行打浆，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品6.60g,纯化收率67.48%。化合物Ⅲ总收率60.14%，纯度90.80%。
对比实施例2
将5.66g 2-氰基氯苄(R1为H,R2为Cl)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、5.30gN,N-二异丙基乙胺溶于78ml DMSO的混合溶液中，升温至60℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品9.08g，收率为88.14%。在20℃下，化合物Ⅲ粗品用少量异丙醇打浆，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品6.03g，纯化收率66.41%。化合物Ⅲ总收率58.53%，纯度92.60%。
对比实施例3
将7.27g 2-氰基-5-氟溴苄(R1为F,R2为Br)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、5.10g碳酸钾溶于78ml DMSO和THF的混合溶液中，升温至50℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品8.82g，收率为88.40%。在50℃下，化合物Ⅲ粗品用乙醇溶解，降温至10℃进行重结晶，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品4.28g。纯化收率48.53%。化合物Ⅲ总收率42.90%，纯度97.50%。
对比实施例4
将6.34g 2-氰基-5-氟氯苄(R1为F,R2为Cl)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、4.40g碳酸钠溶于60ml DMSO溶液中，升温至60℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品9.75g，收率为88.84%。在40℃下，化合物Ⅲ粗品用CH2Cl2-庚烷溶解，降温至10℃进行重结晶，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品6.36g。纯化收率65.23%。化合物Ⅲ总收率57.95%，纯度97.20%。
对比实施例5
将6.66g 2-氰基溴苄(R1为H,R2为Br)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、3.80g碳酸氢钾溶于78ml DMF溶液中，升温至65℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品8.27g，收率为88.30%。化合物Ⅲ粗品中加入165ml乙酸乙酯，回流状态下溶解，降温至15℃进行重结晶，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品6.85g,纯化收率82.83%。化合物Ⅲ总收率73.14%，纯度99.10%。
对比实施例6
将7.71g 2-氰基溴苄(R1为H,R2为Br)，6.00g 3-甲基-6-氯代尿嘧啶、4.20g三乙胺溶于78ml DMSO和THF的混合溶液中，升温至50℃下搅拌反应1h,反应冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅲ粗品9.15g，收率为88.81%。在25℃下，化合物Ⅲ粗品用乙酸乙酯淋洗，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅲ纯品8.94，纯化收率97.90%。化合物Ⅲ总收率86.77%，纯度89.70%。
根据上述实施例，纯化溶剂及纯化方式的不同，其化合物Ⅲ的纯化产物的收率和纯度总结如下表：
实施例1-6采用单一或混合的不良溶剂进行打浆纯化，对比实施例1为良溶剂-不良溶剂混合打浆纯化，对比实施例2为良溶剂打浆纯化，对比实施例3-5分别为良溶剂、良溶剂-不良溶剂、不良溶剂的重结晶纯化，对比实施例6为不良溶剂淋洗纯化。不同的纯化方式以及采用的溶剂不同，其纯化的收率和纯度均不同。由上述结果可以看出，打浆纯化时，不良溶剂比良溶剂、良溶剂-不良溶剂的纯化产物的收率和纯度要高；同为不良溶剂纯化产物，打浆比重结晶的收率要高，比淋洗的纯度要高。
实施例7
将5.0g 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基］-4-氟苯甲腈（化合物Ⅲ，R1为F）、3.09g(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐和10.40g碳酸钾溶于50ml异丙醇和10ml水的混合溶液中，升温至55℃下搅拌反应12h。反应冷却至室温，缓慢滴加60ml乙腈和庚烷的混合溶液，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅴ粗品5.41g，收率为88.91%，纯度为96.50%。将化合物Ⅴ粗品用乙醇重结晶，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅴ纯品4.79g,纯化收率88.54%。化合物Ⅴ总收率78.72%，纯度99.80%。
实施例8
将5.0g 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基］-4-氟苯甲腈（化合物Ⅲ，R1为F）、3.24g(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐和7.94g碳酸钠溶于56ml异丙醇和7ml水的混合溶液中，升温65℃下搅拌反应14h。反应冷却至室温，缓慢滴加60ml乙腈和庚烷的混合溶液，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅴ粗品5.19g，收率为85.30%，纯度为96.40%。将化合物Ⅴ粗品溶于少量乙醇，加入三氟乙酸酸化，搅拌析出晶体。淤浆过滤，洗涤滤饼、干燥得到化合物Ⅴ的三氟乙酸盐5.80g,纯化收率84.72%。化合物Ⅴ总收率72.27%，纯度99.60%。
实施例9
将5.0g 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基］-4-氟苯甲腈（化合物Ⅲ，R1为F）、2.95g(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐和24.40g碳酸铯溶于30ml异丙醇和30ml水的混合溶液中，升温至65℃下搅拌反应12h。反应冷却至室温，缓慢滴加60ml乙腈和庚烷的混合溶液，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅴ粗品5.24g，收率为86.12%，纯度为95.20%。将化合物Ⅴ粗品用甲醇和乙酸乙酯重结晶，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅴ纯品4.68g,纯化收率89.31%。化合物Ⅴ总收率76.91%，纯度99.90%。
实施例10
将5.0g 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基］苯甲腈（化合物Ⅲ，R1为H）、3.30g(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐和8.00g三乙胺溶于60ml异丙醇和1ml水的混合溶液中，升温至60℃下搅拌反应13h。反应冷却至室温，缓慢滴加60ml乙腈和庚烷的混合溶液，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅴ粗品5.23g，收率为84.97%，纯度为95.80%。将化合物Ⅴ粗品用异丙醇重结晶，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅴ纯品4.48g,纯化收率85.66%。化合物Ⅴ总收率72.79%，纯度99.50%。
实施例11
将5.0g 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基］苯甲腈（化合物Ⅲ，R1为H）、3.45g(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐和14.80g三正丁胺溶于45ml异丙醇和15ml水的混合溶液中，升温至60℃下搅拌反应13h。反应冷却至室温，缓慢滴加60ml乙腈和庚烷的混合溶液，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅴ粗品5.26g，收率为85.46%，纯度为95.50%。将化合物Ⅴ粗品溶于少量乙醇溶液，加入盐酸酸化，搅拌析出晶体。淤浆过滤，洗涤滤饼、干燥得到化合物Ⅴ的盐酸盐4.89g,纯化收率83.95%。化合物Ⅴ总收率71.74%，纯度99.50%。
对比实施例7
将5.0g 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基］苯甲腈（化合物Ⅲ，R1为H）、3.14g(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐和11.0g碳酸钾溶于60ml异丙醇和4ml水的混合溶液中，升温至65℃下搅拌反应40h。反应冷却至室温，缓慢滴加60ml乙腈和庚烷的混合溶液，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅴ粗品4.16g，收率为67.58%，纯度为89.40%。将化合物Ⅴ粗品用乙醇和甲醇的混合溶剂重结晶，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅴ纯品3.49g,纯化收率83.89%。化合物Ⅴ总收率56.69%，纯度99.40%。
对比实施例8
将5.0g 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基］-4-氟苯甲腈（化合物Ⅲ，R1为F）、3.24g(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐和7.94g碳酸钠溶于54ml异丙醇和6ml水的混合溶液中，升温至60℃下搅拌反应36h。反应冷却至室温，缓慢滴加60ml乙腈和庚烷的混合溶液，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅴ粗品4.21g，收率为69.19%，纯度为89.80%。将化合物Ⅴ粗品溶于少量THF溶液，加入三氟乙酸酸化，搅拌析出晶体。淤浆过滤，洗涤滤饼、干燥得到化合物Ⅴ的三氟乙酸盐4.73g，纯化收率85.17%。化合物Ⅴ总收率58.93%，纯度99.60%。
对比实施例9
将5.0g 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基］苯甲腈（化合物Ⅲ，R1为H）、3.14g(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐和26.00g碳酸铯溶于20ml异丙醇和40ml水的混合溶液中，升温至55℃下搅拌反应42h。反应冷却至室温，缓慢滴加60ml乙腈和庚烷的混合溶液，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅴ粗品3.71g，收率为60.27%，纯度为88.60%。将化合物Ⅴ粗品用乙醇重结晶，过滤，洗涤，干燥得化合物Ⅴ纯品3.28g，纯化收率88.41%。化合物Ⅴ总收率53.28%，纯度99.50%。
对比实施例10
将5.0g 2-[(6-氯-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基］苯甲腈（化合物Ⅲ，R1为H）、3.45g(R)-3-氨基哌啶双盐酸盐和8.00g三乙胺溶于10ml异丙醇和50ml水的混合溶液中，升温至65℃下搅拌反应48h。反应冷却至室温，缓慢滴加60ml乙腈和庚烷的混合溶液，滴毕冰浴下搅拌1h，抽滤，得化合物Ⅴ粗品3.49g，收率为56.70%，纯度为88.20%。将化合物Ⅴ粗品溶于少量乙醇溶液，加入盐酸酸化，搅拌析出晶体。淤浆过滤，洗涤滤饼、干燥得到化合物Ⅴ的盐酸盐3.24g，纯化收率83.83%。化合物Ⅴ总收率47.53%，纯度99.20%。
根据上述实施例，化合物Ⅲ制备化合物Ⅴ，其反应时间、粗品的产物收率和纯度随溶剂异丙醇和水的体积比影响如下表：
当反应溶剂为异丙醇和水，且其体积比为1-8:1时，反应时间缩短，粗产物的收率和纯度都有很大的提高。随着粗产物收率和纯度的提高，其终产物纯品的收率和纯度也得到提高。