沃替西汀半盐酸盐晶体及其组合物与制备和应用的制作方法

本发明涉及药物晶体，具体涉及抗抑郁药沃替西汀半盐酸盐晶体及其组合物与制备方和应用。
背景技术：
：抑郁症是一种高患病率、高复发率、高自杀率的精神疾患，易发生机体功能障碍和认知损害，给个人和家庭造成巨大的危害。世界卫生组织报告显示，预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大疾病。沃替西汀(Vortioxetine)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，该药可抑制5-羟色胺再摄取，具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用。因该药作用的多样性使其对多个神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。沃替西汀的多模式作用属性(multimodalactivityprofile)，预计将成为单相抑郁症市场中成功的新药，有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重性抑郁症患者带来益处。2013年9月，沃替西汀氢溴酸盐在美国批准上市，商品名为：Brintellix，其口服片剂含沃替西汀氢溴酸盐作为药物活性成分，规格有5mg、10mg、15mg和20mg。专利文献CN101472906和WO2014044721公开了呈晶体形态的沃 替西汀的氢溴酸盐、盐酸盐、盐酸盐一水合物、甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸氢盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐以及它们的制备方法及表征，同时，该专利文献指出上述公开的氢溴酸沃替西汀β晶型最稳定，具有高熔点、较低的溶解度和良好的非吸湿性，特别适用于制备片剂。专利文献WO2015035802公开了呈晶体形态的沃替西汀半氢溴酸以及沃替西汀氢溴酸盐异丙醇溶剂化合物以及它们的制备方法及表征，该专利指出CN101472906报道的最稳定的晶体(氢溴酸沃替西汀β晶型)在水中或乙醇中的晶浆，不能维持原有的结晶形态，而是转变成半氢溴酸盐晶体。另外，从美国FDA橙皮书和中国药典的统计数据可看出，收载的成盐药物中，盐酸盐和钠盐的出现频率最高。究其原因，是由于这两种盐不仅便于制备，且钠离子和氯离子均是内源性的，为机体中最丰富的电解质。本发明人对沃替西汀盐酸盐作进一步研究，研究发现了一种沃替西汀半盐酸盐晶体，与专利文献CN101472906公开的沃替西汀盐酸盐晶型相比，本发明所述的沃替西汀半盐酸盐晶体具有更高的API(药物有效含量)含量，更高的稳定性和安全性等，宜进一步研究。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计具有更好稳定性以及适于长期储存的沃替西汀盐。为解决上述技术问题，本发明提供一种沃替西汀半盐酸盐晶体，所述的沃替西汀半盐酸盐是沃替西汀和盐酸以摩尔比2:1形成的化合 物，分子式为C36H45N4S2·Cl，结构式如下所示，其最小不对称单元中含有一个沃替西汀分子和半个盐酸，盐酸上的氢离子转移至沃替西汀的胺基氮原子上，并通过分子内氢键相连接。沃替西汀半盐酸盐的晶体属于单斜晶系，P21/c空间群，晶胞参数为β＝93.067(2)°，晶胞体积晶胞内分子数＝2，分子式C36H45N4S2·Cl。本发明提供的沃替西汀半盐酸盐晶体，在296K下用单晶X射线衍射仪分析并确定了晶体结构。晶胞参数见表1；原子坐标见表2。根据结晶学数据表明：沃替西汀半盐酸盐的晶体的最小不对称单元中有1个质子化沃替西汀分子和0.5个氯离子，氯离子正好处于晶胞轴上，并通过N2—H2A···Cl1氢键同时与2个质子化沃替西汀分子紧密地连接在一起，见表3，其晶体结构如图1所示，图2为氢键连接图。表1沃替西汀半盐酸盐的晶体的晶系、空间群和晶胞参数表2沃替西汀半盐酸盐的晶体各原子的原子坐标和温度因子表3沃替西汀半盐酸的晶体中的氢键(and°)本发明沃替西汀半盐酸盐晶体，使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.1角度表示的X-射线粉末衍射图(图3)，在以下位置具有特征峰：4.2、8.4、14.2、14.9、16.7、17.1、17.4、18.8、19.0、21.8、 23.0、24.3、24.8、29.3等。以衍射峰的位置(衍射角2θ表示，单位以度(°)表示)、晶面间距d(单位表示)，峰的强度I/I0(以百分比％表示)。本发明沃替西汀半盐酸盐晶体X-粉末衍射的特征衍射谱线如表4。表4沃替西汀半盐酸盐的晶体的X-粉末衍射的特征衍射谱线本发明沃替西汀半盐酸盐晶体的TGA图谱(图4)显示，该结构中不含溶剂和水；DSC图谱(图5)显示，其熔点约为195℃，分解温度约为269℃。本发明沃替西汀半盐酸盐晶体的傅里叶红外光谱(图6)在波数为3442、3174、2950、2918、2826、2728、2672、1581、1473、1454、1230、1146、1125、1041、925、817、763、735、686、554cm-1有特征峰。本发明的另一目的是提供所述沃替西汀半盐酸盐晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)沃替西汀于有机溶剂中搅拌、加热溶解，备用；所述沃替西汀的重量与溶剂的体积的比为1:3W/V～30W/V，所述回流溶解温度为30℃～80℃；(2)在溶剂回流温度下将浓盐酸溶液缓慢滴加到沃替西汀溶液 中，所述盐酸与沃替西汀的摩尔比为2：1；在加入过程中，观察到自然沉淀，加毕，将所得悬浮液搅拌10min～30min后，在10℃～25℃搅拌0.5h～2h，过滤分离沉淀；(3)沉淀在40℃～50℃的温度下真空干燥，得到沃替西汀半盐酸盐晶体。本发明方法所述的步骤(1)或(2)的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮或四氢呋喃的一种或至少两种以任意比例混合的溶剂，优选的，所述溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或丙酮。所述步骤(1)的回流溶解温度为40℃～70℃。本发明方法所述沃替西汀和盐酸的摩尔比为2:1。本发明方法所述形成沃替西汀溶液和盐酸溶液使用的溶剂可以相同或不同，优选使用相同的溶剂。本发明相对于现有技术有以下有益效果：本发明沃替西汀半盐酸盐晶体与现有的沃替西汀氢溴酸盐相比，有显著的效果：本发明的沃替西汀半盐酸盐晶体含有氯离子是内源性的物质，为机体中最丰富的电解质，相对毒性低；而且本发明的沃替西汀半盐酸盐晶体，含有0.5个氯离子，更减少了非活性成分的摄入(药物有效含量增加了，盐酸的量减少了)，大大提高了有效成分的含量，在制剂中应用更安全、更有效，也更适于高剂量药物的临床适用。本发明沃替西汀半盐酸盐晶体与现有的沃替西汀盐酸盐相比，本 发明的沃替西汀半盐酸盐晶体具有更高的纯度，可有效避免药物在制造、存储、运输等过程中引起的晶型转变的问题。本发明的沃替西汀半盐酸盐晶体具有更好的稳定性，将沃替西汀半盐酸盐晶体混悬于水中5天后，其晶型并未发生改变。因此，本发明的沃替西汀半盐酸盐晶体更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成液体制剂，产品质量保持稳定。通过平衡溶解度实验显示(表5)，本发明的沃替西汀半盐酸盐晶体在37℃的水中的水溶性得到了提高。溶解后可以制成更多的剂型，如口服液、注射液、冲剂、糖浆剂等，丰富了沃替西汀的剂型，提高了该药物的应用范围。表5各种固体形式的沃替西汀在37℃水中的溶解度上述表明：本发明的沃替西汀半盐酸盐晶体化合物具有高稳定性和高溶解度，有利于制备制剂产品。本发明的又一目的是提供了沃替西汀半盐酸盐晶体的药物组合物。所述药物组合物为由沃替西汀半盐酸盐晶体作为活性成分与药用赋形剂组成的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂等剂型。所述药用赋形剂选自稀释剂、甜味剂、缓冲剂、助流剂、矫味剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和增稠剂。也可以使用药物组合物领域中已知的其他赋形剂。而且，药物组合物可以包含以上集合的成员之一内的两种或多种赋形剂的组合。可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜润湿剂包括例如月桂硫酸钠或淀粉羟乙酸钠或属于聚乙二醇山梨坦脂肪酸酯的润湿剂如已知为吐温如吐温20、60或80的润湿剂。可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜粘合剂还包括如烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、淀粉、果胶、甲壳素衍生物、多糖或聚环氧烷等。可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜稀释剂还包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、碳酸钙或磷酸钙。可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜助流剂还包括例如滑石粉、胶态二氧化硅、淀粉或硬脂酸镁。可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜崩解剂还包括例如淀粉、离子交换树脂、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠。可用于包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物的适宜润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉或聚乙二醇。另外，包含本发明的结晶化合物的本发明的药物组合物可以进一步包含其他任选的赋形剂如矫味剂、甜味剂和着色剂。本发明的一种优选的片剂包括片芯，所述片芯包含本发明的结晶化合物、微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁。本发明优选的片剂由下列重量百分配比的原料组成：本发明的一种优选的口服液包含本发明的结晶化合物、蔗糖、草莓香精、甘油、柠檬酸、苯甲酸钠和纯化水。上述沃替西汀半盐酸盐和药物上可接受的稀释剂和载体，用于治疗重性抑郁症的药物组合物。本发明中检测药物晶型结构及性能的仪器如下：单晶衍射：RigakuR-AXIS-RAPID单晶衍射仪，采用MoKα射线，用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正。使用Diamond和Mercury软件获得结构图。粉末X射线衍射(XRD)表征：仪器：RigakuD/Max-2550PC，CuKα辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ3～40°，步宽(stepwidth)0.02°,扫描速度5°/min热重分析(TG)表征:仪器：TA公司SDTQ600，吹扫气：氮气120ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～380℃。差示扫描量热分析(DSC)表征：仪器：TA公司DSCQ100，吹扫气：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～300℃。附图说明图1是实施例1沃替西汀半盐酸盐晶体的晶体结构图图2是实施例1沃替西汀半盐酸盐晶体的氢键连接图图3是实施例1沃替西汀半盐酸盐晶体的X射线粉末衍射(XRD)；横坐标是衍射角(2θ)；纵坐标是相对强度(CPS)图4沃替西汀半盐酸盐晶体的X射线粉末衍射(XRD)图和模拟计算得到的XRD图的对比图；横坐标是衍射角(2θ)；纵坐标是相对强度(CPS)图5是实施例1沃替西汀半盐酸盐晶体的热重分析(TG)图；横坐标是温度(℃)；纵坐标是重量(％)图6是实施例1沃替西汀半盐酸盐晶体的差示扫描分析(DSC)图；横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流(W/g)。图7是实施例1沃替西汀半盐酸盐晶体的傅里叶红外光谱(IR)图；横坐标是波数(cm-1)；纵坐标是透过率(％)。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明做进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以限定本发明的保护范围。实施例1：沃替西汀半盐酸盐晶体的制备取12.5g(41.9mmol)沃替西汀，加入375ml乙醇，搅拌回流，升温至70℃溶清，取2.07g浓盐酸(浓度为37％重量比，20.9mmol)加入20ml乙醇，混合均匀；搅拌条件下，将盐酸的乙醇溶液缓慢滴加至沃替西汀的乙醇溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌15min，冷却至室温25℃，搅拌1h后，抽滤，置于真空干燥箱(40℃～50℃)中烘干，得到沃替西汀半盐酸盐的晶体13.0克。PXRD图谱如图3所示。与单晶衍射分析的模拟PXRD图一致(图4)。说明制备得到的沃替西丁半盐酸晶型是纯的，且与单晶衍射分析所得到的是同一晶型。TG图谱如图4所示。显示，在160℃前无失重，为无水物。DSC图谱如图5所示。显示，在195℃开始熔融。IR图谱如图6所示。实施例2：沃替西汀半盐酸盐晶体的制备取2.5g(8.4mmol)沃替西汀，加入25ml乙酸乙酯，搅拌回流，升温至50℃溶清，取0.42g浓盐酸(浓度为37％重量比，4.2mmol)加入9ml乙酸乙酯，混合均匀；搅拌条件下，将盐酸的乙酸乙酯溶液缓慢滴加至沃替西汀的乙酸乙酯溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌15min，冷却至室温10℃，搅拌1h后，抽滤，置于真空干燥箱(40℃～50℃)中烘干，得到沃替西汀半盐酸盐的晶体2.6克。PXRD图谱与图3一致，TG图谱与图4一致，DSC图谱与图5一致，IR图谱与图6一致。实施例3：沃替西汀半盐酸盐晶体的制备取5g(16.7mmol)沃替西汀，加入15ml丙酮，搅拌回流，升温至40℃溶清，取0.82g浓盐酸(浓度为37％重量比，8.3mmol)加入5ml丙酮，混合均匀；搅拌条件下，将盐酸的丙酮溶液缓慢滴加至沃替西汀的丙酮溶液中，滴加过程中有固体析出，搅拌15min，移至室温15℃，搅拌1h后，抽滤，置于真空干燥箱(40℃～50℃)中烘干，得到沃替西汀半盐酸盐的晶体5.15g。PXRD图谱与图3一致，TG图谱与图4一致，DSC图谱与图5一致，IR图谱与图6一致。实施例4：针对本发明沃替西汀半盐酸盐晶体与沃替西汀盐酸盐无水晶型，进行稳定性竞争实验。所述的稳定性竞争实验是：分别取等量的本发明的沃替西汀半盐酸盐和沃替西汀盐酸盐无水晶型(文献CN101472906公开的沃替西汀盐酸盐无水晶型)，分别置于乙醇、水的中形成悬浊液，在37℃温度下，振摇2周后，进行PXRD表征。实施例5：测定沃替西汀半盐酸盐晶体在水中(37℃)的溶解度，并与沃替西汀游离碱和沃替西汀半氢溴酸盐晶体的溶解度比较。配置一系列已知浓度的沃替西汀及其相关盐型，在226nm处测定吸光度，绘制标准曲线，根据Beer-Lambert定律，标准曲线的斜率即为该药物的摩尔吸光系数。平衡溶解度测定：取5ml水，分别加入过量的沃替西汀及其相关盐型，置于37℃恒温油浴中搅拌，平衡24h，晶0.45μm微孔滤膜过滤，去续滤液，用水稀释至一定浓度，测定吸光度，计算其平衡溶解度。实施例6制备沃替西汀半盐酸盐晶体片剂制备1000片，片重200mg制备方法：将沃替西汀半盐酸盐晶体、一水乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素和羧甲淀粉钠至多向运动混合机(型号kcsh-5)中混合均匀，然后向混合物中加入硬脂酸镁后再混合2-5min得中间体，压片。实施例7口服液的配方(按照规格10mg/ml)制成500瓶，每瓶10ml组成成分用量(g)沃替西汀半盐酸盐晶体(实施例50.01)纯化水3500.0蔗糖50.0草莓香精500.0甘油25.0柠檬酸5.0苯甲酸钠1.25制备方法：将蔗糖和甘油在60-90℃热水中溶解后冷却至室温25℃，加入柠檬酸、草莓香精和苯甲酸钠搅拌使溶解，待溶液澄清后加入沃替西汀半盐酸盐晶体，继续搅拌使溶液澄清，分装得口服溶液。当前第1页1 2 3