本发明涉及一种有机物，特别是一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
过敏为免疫系统接触环境中部分对一般人影响不大的过敏原因子后，所引发的一系列超敏反应现象，包含过敏性鼻炎、食物过敏、荨麻疹、异位性皮肤炎、哮喘与全身型过敏性反应等；症状可能有红眼、引起搔痒的皮疹、流鼻水、呼吸困难与肿胀等。
过敏是相当常见的症状。在开发中国家，大约20%的人被过敏性鼻炎所困扰，大约6%的人至少有过一次食物过敏的经验，有将近20%的人，一生之中至少经历一次异位性皮肤炎。依据国家的不同，有1%到18%的人有气喘的症状，0.05%到2%的人会经历全身性过敏。许多过敏性的疾病的比例有上升的趋势因此，研发新型高效的抗过敏药物具有重要意义。
技术实现要素：
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗过敏的药物中的应用。
本发明采用的技术方案如下：
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式I如下：
其中，
Ar为结构多样的六元芳杂环；X1，X2，X3，X4各自独立地为O，S，N，NH或CH；
杂环Ar任选被（C1-4）烷基、（C3-7）环烷基、（C3-7）环烷基-（C1-3）烷基取代，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可被-OH单取代。
R1，R2各自独立地为H、（C1-4）烷基，卤素，CF3，NO2、（C1-8）烷氧基
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物，是下列化合物：
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物，是下列化合物之一：
1,6-双（ （S）-2- （甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（ （S）-2- （甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（ （S）-2- （乙基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（ （S）-2- （乙基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1 - （（ S）-2- （叔丁基氨基）丙基） -6 - （（ R）-2-（乙基氨基）-3,3-二甲基丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（ （ R）-3-甲基-2-（甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（ （R） -3,3,3-三氟-2- （甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（ （S）-2- （甲氨基）-2-硝基乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（ （ S）-2-溴-2-（乙基氨基）乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（ （ S）-2-氯-2-（甲基氨基）乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮。
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物的制备方法，步骤如下：
试剂与条件：乙醇钠，DMF，加热回流；
其中Ar，X1，X2，X3，X4，R1和R2的定义通上通式I所述。
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物，通式Ia化合物的制备方法如下：
试剂与条件：(Ia-i)高碘酸，三氧化铬，葡萄糖异构酶，乙腈，室温；(Ia-ii)氢化钠，乙醇，α-淀粉酶，室温；(Ia-iii)硼氢化钠，DMF，加热回流；(Ia-iv)乙醇钠，DMF，加热回流；
其中R1和R2的定义通上通式I所述。
一种抗过敏药物组合物，包含权利要求1-3任意一项权利要求所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物在制备抗过敏的药物中的应用。
实验表明，本发明化合物具有抗过敏的生物活性，可以应用在抗过敏药物中。本发明化合物既可以本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。通式I化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。适合的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸等形成的盐。合适的碱加成盐的离子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖按和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明化合物通式I可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。改药物组合物可通过口服或非常道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非常道途径给药。
在本发明的化合物上进行新的结构修饰及深入研究也有助于开发出新的抗过敏药物。
具体实施方式
为了使发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1,6-双（ （S）-2- （甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮（Ia-1，R1=R2=CH3）
称取1.71g的2- （5-氯-2-甲基苯基）乙-1-醇置于150mL三口瓶中，量取20mL乙腈，在室温条件下搅拌溶解，加入0.4g葡萄糖异构酶，0.2g三氧化铬，在室温下继续搅拌10min，称取2.28g高碘酸溶于10mL乙腈，逐步缓慢滴加至反应体系，室温下继续反应36h。Ia-1反应完全后，停止反应，减压浓缩溶剂，通过柱层析法，展开剂为丙酮：乙醚=1:5，得到Ia-2，1.32g（收率66.3%）。
称取1.99g的2-（5-氯-2-甲酰基苯基）乙酸（Ia-2）置于150mL圆底烧瓶中，量取20mL乙醇，在室温条件下搅拌溶解，加入1.83g的N-二甲基丙-2-胺，加入0.5g的α-淀粉酶，在室温下继续搅拌10min，称取0.48g氢化钠，室温下搅拌18h后，加热回流10h。Ia-2反应完全后，停止反应，冰浴条件下迅速冷却至0℃，产生白色沉淀，过滤，乙醇洗涤，干燥，得到Ia-3，1.48g（产率48.3%）。
称取3.07g 的2-（2 - （ （S）-3- （甲基氨基）丁酰基）-5 - （ （S）-2- （甲基氨基）丙基）苯基）乙酸（Ia-3），置于150mL圆底烧瓶中，量取15mL的DMF，在室温条件下搅拌溶解，称取0.57g硼氢化钠，溶于5mLDMF，在冰浴的条件下缓慢滴加到圆底烧瓶中，继续冰浴下搅拌30min，自然恢复至室温，加热回流反应5h。Ia-3反应完全后，停止反应，通过柱层析法，展开剂为甲醇：二氯甲烷=1:4，得到Ia-4，0.64g（收率20.7%）。
称取3.08g的2-（2 - （（3S ）-1-羟基-3-（甲基氨基）丁基） -5 - （ （S）-2- （甲基氨基）丙基）苯基）乙酸（Ia-4），置于150mL圆底烧瓶中，量取15mL的DMF，在室温条件下搅拌溶解，称取1.02g乙醇钠，溶于5mLDMF，在冰浴的条件下缓慢滴加到圆底烧瓶中，继续冰浴下搅拌30min，自然恢复至室温，加热回流反应18h。Ia-4反应完全后，停止反应，通过柱层析法，展开剂为乙醇：乙酸乙酯=1:10，得到Ia-5，0.68g（收率23.4%）。白色固体，mp：215~221℃，MSm/z：291.31（M+H）,313.32（M+Na）；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.42~7.08（m，3H），5.85（d，1H），3.52~3.32（m，4H），3.26（m，2H），3.11（m，1H），2.79~2.54（m，4H），1.92（s，2H），1.11~1.06（m，2H）；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：168.6,，137.5，136.4，132.8，130.5，128.6,136.7，66.3,59.2，52.0,44.7，42.4，36.9,33.7,21.2,20.8.
实施例2
1,6-双（ （S）-2- （甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮（R1= CH3，R2=CH2CH3）
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-甲基丁-2-胺。白色固体，mp：216~220℃，MSm/z： 341.46（M+Na）；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.42~7.09（m，3H），6.85（m，1H），3.52~3.49（d，2H），3.12~3.06（m，4H），2.93~2.54（m，4H），1.92~1.48（m，2H），0.87（t，2H）；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：167.4，138.1，137.3，135.4，132.5，130.9，125.3，68.9，67.9，66.4，58.4，42.2，39.9，36.9，34.0，27.8，10.7。
实施例3
1,6-双（ （S）-2- （乙基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮（R1=R2=CH2CH3）
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-二乙丁基-2-胺。白色固体，mp：201~215℃，MSm/z： 347.09（M+H），369.26（M+Na）；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.37~7.18(m，3H)，5.72（m，1H），3.52~3.38（m，4H），2.91(d，1H)，2.79(d，1H)，2.59~2.54(m，3H)，2.13(m，1H)，1.97~1.53(m，4H) ，1.11(s，2H)，0.84(t，2H)；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：169.4，138.1，136.7，135.4，130.5，128.7，126.9，66.6，62.4，55.9，42.2，40.1，36.9，28.6，27.4，15.9，10.3。
实施例4
1,6-双（ （S）-2- （乙基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮（R1= CH2CH3，R2=CH3）
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-二乙丙基-2-胺。白色固体，mp：226~241℃，MSm/z： 319.39（M+H）；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.61~7.20(m，3H)，6.41（m，1H），3.56~3.11（m，5H），2.79~2.54（m，5H），1.92~1.11（m，6H）；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：169.5，167.9，138.2，134.6，131.2，127.6，126.9，67.5，56.7，49.2，45.0，43.5，42.6，36.1，22.9，15.4。
实施例5
1 - （（ S）-2- （叔丁基氨基）丙基） -6 - （（ R）-2-（乙基氨基）-3,3-二甲基丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮（R1= CH3，R2=异丙基）
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-异丙基-2-甲基丙-2-胺。白色固体，mp：267~281℃，MSm/z： 411.07（M+Na）；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.52~7.09(m，3H)，5.64（d，1H），3.47~3.21（m，2H），2.71（m，2H），2.64（s，1H），2.57~2.31（m，2H），1.92（m，2H），1.22~1.06（m，5H），0.89（t，3H）；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：172.5，150.9，148.2，141.6，132.7，128.9，127.1，75.9，64.1，60.2，43.7，42.5，39.7，37.4，36.2，30.5，27.3，22.4，16.1。
实施例6
1,6-双（ （ R）-3-甲基-2-（甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮（R1=异丙基，R2=CH3）
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-3-二甲基丁-2-胺。白色固体，mp：261~273℃，MSm/z： 347.09（M+H），369.26（M+Na）；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.45~7.16(m，3H)，5.82（m，1H），3.62~3.40（m，4H），2.93(d，1H)，2.71(d，1H)，2.63~2.52(m，3H)，2.21(m，1H)，1.97~1.54(m，4H) ，1.30(s，2H)，0.87(t，2H)；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：168.4，138.7，136.4，135.9，131.5，129.6，127.8，67.1，64.9，57.9，43.2，41.6，37.9，29.3，28.0，16.9，10.3。
实施例7
1,6-双（ （R） -3,3,3-三氟-2- （甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮（R1=三氟甲基，R2=CH3）
制备方法如实施例1，所不同的是使用1,1,1-三氟-N-甲基丙-2-胺。白色固体，mp：317~326℃，MSm/z： 421.42（M+Na）；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.73~7.64(m，3H)，5.84（m，1H），5.11（d，1H），4.61（m，1H），3.59~3.34（m，6H），2.74~2.28（m，4H）；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：172.6，147.3，137.9，134.2，132.6，129.1，128.3，127.5，124.8，72.6，68.6，65.8，37.8，33.7，24.3，22.0。
实施例8
1,6-双（ （S）-2- （甲氨基）-2-硝基乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮（R1=NO2，R2=CH3）
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-甲基-1-乙硝基-1-胺。白色固体，mp：284~295℃，MSm/z： 353.16（M+H），374.26（M+Na）；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.36~7.09(m，3H)，5.46~5.32（t，2H），4.84（d，1H），3.52~3.38（m，3H），3.17~3.10（m，7H），2.56（d，2H）；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：175.4，160.4，139.2，137.6，132.6，128.1，126.7，108.9，100.4，63.4，38.5，36.9，35.1，31.6。
实施例9
1,6-双（ （ S）-2-溴-2-（乙基氨基）乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮（R1=Br，R2=CH2CH3）
制备方法如实施例1，所不同的是使用1-溴-N-二乙基-1-胺。白色固体，mp：326~331℃，MSm/z： 449.01（M+H），471.38（M+Na）； 1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.48~7.26(m，3H)，6.71（d，1H），5.31（m，1H），4.16（s，1H），3.47~3.00（m，6H），2.59~2.44（t，3H），1.54（s，2H）；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：173.8，137.6，136.9，134.1，130.8，129.4，128.6，67.1，66.4，58.4，48.3，46.0，42.9，36.7，14.8。
实施例10
1,6-双（ （ S）-2-氯-2-（甲基氨基）乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮（R1=Cl，R2=CH3）
制备方法如实施例1，所不同的是使用1-氯-N-二甲基-1-胺。白色固体，mp：313~328℃，MSm/z： 354.18（M+Na）； 1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：7.48~7.19(m，3H)，5.83（m，1H），4.99~4.62（t，2H），3.57~3.17（m，4H），3.24（s，2H），3.04（s，1H），2.79（m，1H），2.22（d，2H）；13C-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：170.6，137.1，133.7，132.6，130.8，128.6，126.3，81.1，72.6，64.8，45.8，37.5，31.1。
实施例11
实验内容：测定抗过敏活性实验
测试材料：
1．实验小鼠：昆明种小鼠，体重18~22g，雌雄各半，有四川大学实验动物中心提供，动物级别：一级。
测试方法：
化合物对组胺致小鼠毛细血管通透性的影响
实验方法：每组小鼠10只，各组单次经口给予受试药8mg/kg/10ml，阳性药组口服氯雷他定，空白对照组给予等体积的溶媒0.2％CMC-Na，给药后1h，小鼠尾静脉注射1％伊文思蓝10ml/kg后，立即皮内注射0.1％磷酸组胺0.1ml/只，形成一个小皮丘，30min后小鼠脱颈椎处死，剥下腹部蓝染皮肤，用手术剪剪碎置于试管中，用丙酮-生理盐水2ml(7∶3)浸泡24h，2000r/min离心10min，取其上清液于610nm处比色，记录OD值，并通过伊文思蓝的标准曲线，计算出浓度。生物评价结果列于表1
表1
化合物对二甲苯所致小鼠耳阔肿胀率的影响的影响
取合格小鼠132只，按体重随机分为22组，每组6只，雌雄各半。取化合物1-10阳性对照布洛芬组和模型对照组。化合物的剂量均为4mg/kg，布洛芬组剂量为30mg/kg，模型组给予等容积的0.5％CMC-Na。给药容积为0.4ml/20g，每天给药一次，连续5天。末次给药后0.5小时，于右耳廓正反面均匀涂抹二甲苯，每只鼠0.1ml。一小时后处死动物，沿耳廓基线剪下两耳(左耳作为对照)，用直径9mm的打孔器在同一部位冲下两耳称重(g)，并求出肿胀度及肿胀抑制率(％)。生物评价结果列于表2
肿胀度＝右耳片重量(g)-左耳片重量(g)
肿胀抑制率(％)＝(模型肿胀度平均值-给药肿胀度平均值)/模型组肿胀率×100％
表2
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。