本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一种内酰胺类衍生物及其应用，更具体地，本发明涉及内酰胺类衍生物、包含该内酰胺类衍生物的药物组合物以及该组合物和该内酰胺类衍生物在制备预防或治疗精神分裂症中的用途。
背景技术：
精神分裂症作为一种独立的疾病单元已有百余年历史。在1896年Kraepelin在总结前人工作基础上，把此前提出的几种临床现象归纳成一种疾病，称之为早发痴呆；20世纪初，Bleuler陈述其新观点，认为本病存在联想、情感、意志和孤独性等方面的障碍其核心为精神分裂，并且一直沿用至今。
精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1-2％。精神分裂症患者终生患病率为0.7-0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2-3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。
现有精神分裂药物主要有两大类：典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物。典型抗精神分裂药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)阻断多巴胺D2受体，对精神分裂症阳性症状具有良好疗效。但由于强烈阻断多巴胺受体，导致了锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应，而且对精神分裂症阴性症状无效。
非典型抗精神分裂药物，是以氯氮平和利培酮为代表，不仅对多巴胺(D2)受体有较强作用，同时对5-羟色胺(5-HT2A)受体也有较强作用。与典型抗精神分裂药物相比这类药物有很大的优势：对精神分裂症阳性症状有良好疗效；锥体外系反应和迟发性运动障碍等副作用显著降低；部分非典型抗精神分裂药物对阴性症状和认知障碍有一定改善作用。然而，目前临床应用的非典型抗精神分裂药物都有不同程度的QT间期延长和高泌乳素等不良反应]。因此，寻找新的既能有效地治愈精神分裂症而且副作用小的药物是非常重要。
经过几十年的研究，发现D2，5-HT1A，5-HT2A和H1等五个受体对精神分裂症非常重要的作用。与D2受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5-羟色胺受体5-HT1A和5-HT2A。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。5-HT1A与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。5-HT2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。
同时在治疗精神分裂的长期服药过程中，部分药物易于引起体重增加的副作用，研究表明这些副作用与组胺H1受体密切相关。
因此，现在寻找一个多受体结合的方式，提高抗精神分裂药物的作用范围，并且能降低EPS和体重增加等副作用。
技术实现要素：
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种具有药物活性的内酰胺类衍生物。
本发明的一个方面，本发明提供一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐：
其中：
X为C，O，NH；
Z为取代或未取代的-(CH2)n-，n为2～7的整数，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基和卤素中的至少之一；
R1或R2分别独立地为氢、任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素；
R3为氢、卤素或任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素；
P为CH或N；
Ar为式II-VII中一种；
L和M为CH或N；
Q和Y为O或S；
R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为氢、卤素、任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，任选取代的含有1～5个碳原子的烷氧基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素中的一种或几种。
发明人惊奇地发现，本发明的化合物对多巴胺D2，5-HT1A和5-HT2A受体具有较高的亲和力，具有抗神经精神类疾病活性，也即具有治疗神经精神类疾病、特别是具有抗精神分裂症的潜力。动物试验结果显示，这类化合物既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS。表明其有明显的抗精神分裂作用。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，该药物组合物含有前面所述的化合物。发明人惊奇地发现，含有对前述化合物的本发明的药物组合物，能够有效应用于治疗和预防包括神经精神类疾病，特别是用于治疗精神分裂症。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了前面所述的化合物或者药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗预防包括神经精神类疾病，特别是用于治疗精神分裂症。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
定义和一般术语
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》(第75版，1994)一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。根据本发明的一些实施例，“患者”是指人。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
像本发明所描述的，本发明中的“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基和C5烷基。
除非明确描述，本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。根据本发明的一个实施例，烷基基团含有1-12个碳原子；根据本发明的另一个实施例，烷基基团含有1-6个碳原子；根据本发明的一个实施例，烷基基团含有1-4个碳原子；根据本发明的另一个实施例，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)， 3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“含有1～5个碳原子的烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-5个碳原子。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施例中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施例中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施例中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施例中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
化合物
本发明提供一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐：
其中：
X为C，O，NH；
Z为取代或未取代的-(CH2)n-，n为2～7的整数，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基和卤素中的至少之一；
R1或R2分别独立地为氢、任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素；
R3为氢、卤素或任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素；
P为CH或N；
Ar为式II-VII中一种；
L和M为CH或N；
Q和Y为O或S；
R4、R5、R6、R7或R8分别独立地为氢、卤素、任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，任选取代的含有1～5个碳原子的烷氧基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素中的一种或几种。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述的R1、R2分别独立地为氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述的R3为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、正丁基或异丁基。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述的R4、R5和R8为氢、卤代的C1-C5的烷基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氯、氟或溴中的一种。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述的卤代的C1-C5的烷基为三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基或三氟丁基。
根据本发明的实施例，所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
根据本发明的实施例，所述的X为C，O，NH；
Z为取代或未取代的-(CH2)n-，n为2～5的整数，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子，其中所述取代的取代基为羟基；
R1为氢、甲基、乙基；
R2为氢、甲基、乙基；
R3为氢、甲基、氟。
根据本发明的实施例，所述化合物为下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一的药学上可接受的盐或它的前药：
用途
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，该药物组合物含有前面所述的化合物。发明人惊奇地发现，含有前述化合物的本发明的药物组合物，能够有效应用于治疗和预防神经精神类疾病，特别是精神分裂症。
根据本发明的实施例，本发明的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了前面所述的化合物或者药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗神经精神系统疾病。
根据本发明的实施例，所述神经精神系统疾病为精神分裂症。
根据本发明的实施例，本发明的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料(如载体和/或赋形剂等)，该药物组合物是含有足以产生治神经精神系统疾病的化合物。
根据本发明的实施例，有效剂量的本发明化合物可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优选的药物组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
根据本发明的实施例，本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
根据本发明的实施例，本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。 通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
根据本发明的实施例，本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
根据本发明的实施例，本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
根据本发明的实施例，当用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对多巴胺D2，5-HT1A和5-HT2A受体具有较高的亲和力，与H1(降低慢性下的肥胖风险治疗)亲和力低，可以增加药物的作用(如改善阴性症状)降低副作用(如EPS,乳泌素增加，体重增加和QI间隙延长)。
动物试验结果显示，这类化合物既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS。表明其有明显的抗精神分裂作用。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是精神分裂症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对精神分裂症有治疗作用。各化合物详细药理数据见表2。
一般合成方案
通式(I)化合物中当X为C，Y为N时的通用合成方法是4-甲氧基苯乙胺与氯甲酸乙酯反应，然后在甲磺酸和五氧化二磷的条件下自身环合，再用碘甲烷对酰胺的N上进行甲基化反应，用氢溴酸水溶液脱去甲氧基上的甲基，再分别于1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷反应，最后与相应的哌嗪和哌啶反应得到本发明的实施例反应得到目标产物，具体反应路线如下：
反应条件:(a)Et3N,CH2Cl2,0℃-rt；(b),P2O5,MSA,10h；(c)CH3I,NaH,DMF；(d)HBr/H2O；
(e)K2CO3,acetone；(f)K2CO3,CH3CN。
通式(I)化合物中当X为N，Y为O或N时的通用合成方法是2-氨基-5羟基苯甲酸分别与乙酸酐和N-甲基甲酰胺反应得到产物，再分别与1,3-二溴丙烷或1,4-二溴丁烷反应，最后与相应的哌嗪和哌啶反应得到本发明的实施例反应得到目标产物。
反应条件:(a)Pyrrolidine,CH3CN,(b)K2CO3,acetone；(c)K2CO3,CH3CN。
合成实施例
以下合成实施例1-31，均是基于上述的一般方法进行的，其中各实施例制备的化合物见表1。
实施例1、7-(4-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶基-1-基)丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1)
(1)4-甲氧基苯乙胺(0.1mol)溶解在300ml二氯甲烷中，冰浴冷至0℃，三乙胺20ml加入，然后向其中缓慢滴加入氯甲酸乙酯(0.15mmol)，加完后在室温下反应12h。反应完毕，反应液用水洗，10％稀盐酸溶液洗，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，剩余物再用石油醚洗，干燥后得黄色油状物20.3g，收率91％，MS(ESI)m/z 223.3([M+H]+)。
(2)将0.2mol五氧化二磷溶于200ml甲磺酸中，取第一步制备的黄色油状物0.1mol分批加入其中，140℃反应，反应完毕，将反应液倒入500ml冰水中萃灭，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和碳酸钠洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，剩余物过柱(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得褐色油状物12.9g，收率73％，MS(ESI)m/z 177.1([M+H]+)。
(3)取第二步制备的无色油状物0.1mol，加入溶解了0.2mol氢化钠的200mlN，N-二甲基甲酰胺中，冰浴中搅拌反应0.5h，向其中缓慢滴加0.15mol碘甲烷，滴加完毕，将反应置于室温中反应10h，反应完毕，将反应液倒入1L冰水中萃灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得棕色固体17.8g，收率93％，MS(ESI)m/z 191.1([M+H]+)。
(4)取第三步制备的棕色固体0.1mmol，100ml 48％氢溴酸水溶液，100℃反应10h，反应完毕，加水萃灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗，有机层用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，剩余物过柱(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得褐色固体8.1g，收率46％，MS(ESI)m/z 177.2([M+H]+)。
(5)取第四步制备的褐色固体0.1mol，0.12mol 1，3-二溴丙烷和0.3mol碳酸钾于200ml丙酮中，回流反应12h，反应完毕，抽滤得有机溶液，减压蒸干，剩余物柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得浅黄色油状物26.4g，收率89％，MS(ESI)m/z 297.0([M+H]+)。
(6)取第五步制备的浅黄色油状物2mmol，2mmol6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑和6mmol碳酸钾 与50ml乙腈中，回流反应10h，反应完毕，抽滤，得到有机溶液，蒸干乙腈，剩余物柱层析(洗脱剂CH2Cl2：甲醇＝10:1)得到黄色油状物0.38g，收率87％，MS(ESI)m/z 437.2([M+H]+).结构式如表1中编号(1)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.74-1.87(m,8H),2.05-2.19(m,6H),2.48(t,2H,J＝12Hz),2.93(t,2H,J＝12Hz),3.07-3.11(m,2H),3.16(s,3H),3.55(t,2H,J＝12Hz),4.06(t,2H,J＝6Hz),6.96-6.98(m,1H),7.04-7.09(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.61(d,1H,J＝6Hz),7.73-7.74(m,1H).MS(ESI)m/z 452.2([M+H]+)。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.74-1.86(m,8H),2.55-2.56(m,2H),2.71-2.73(m,2H),2.93(t,2H,J＝12Hz),3.10(t,2H,J＝12Hz),3.14(s,3H),3.53(t,2H,J＝12Hz),4.03(t,2H,J＝6Hz),6.94-6.97(m,2H),7.05-7.
16(m,3H),7.58(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 462.1([M+H]+)。
实施例2、7-(4-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2)
用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(2)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.72-1.86(m,4H),2.50(t,2H,J＝12Hz),2.69-2.70(m,3H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.12-3.16(m,2H),3.18(s,3H),3.54(t,2H,J＝12Hz),3.87(s,3H),4.05(t,2H,J＝6Hz),6.86-6.88(m,1H),6.91-7.07(m,5H),7.61(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 424.3([M+H]+)。
实施例3、2-甲基-7-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3)
用1-(3-(三氟甲基)苯基)代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(3)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.73-1.88(m,4H),2.21-2.22(m,2H),2.50(t,2H,J＝12Hz),2.64-2.66(m,3H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.18(s,3H),3.26-3.28(m,3H),3.55(t,2H,J＝12Hz),4.06(t,2H,J＝6Hz),6.96-6.98(m,1H),7.06-7.10(m,3H),7.12-7.14(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.61(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 462.2([M+H]+)。
实施例4、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶基-1-基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(4)
用2-(氯甲基)环氧乙烷代替1，4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(4)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.22-1.25(m,2H),2.09-2.13(m,4H),2.24-2.26(m,1H),2.53-2.65(m,3H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.13-3.17(m,4H),3.19(s,3H),3.21-3.23(m,2H),3.53(t,2H,J＝12Hz),4.05-34.17(m,2H),7.03-7.11(m,3H),7.21-7.26(m,1H),7.64(d,1H,J＝6Hz),7.70-7.72(m,1H).MS(ESI)m/z 453.3([M+H]+)。
实施例5、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(5)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(5)所示。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.02-2.19(m,8H),2.60(t,2H,J＝12Hz),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.11(m,3H),3.18(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.98-7.00(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.24-7.26 (m,1H),7.64(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,1H).MS(ESI)m/z 438.2([M+H]+)。
实施例6、2-甲基-7-(3-(4-(萘-1-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(6)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(萘-1-基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(6)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.83-2.07(m,4H),2.58-2.67(m,4H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.16(s,3H),3.21-3.25(m,4H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.89-7.10(m,6H),7.27-7.29(m,2H),7.62(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,2H).MS(ESI)m/z 430.2([M+H]+)。
实施例7、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-乙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(7)
用碘乙烷代替碘甲烷，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(7)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.78(t,3H,J＝12Hz),2.01-2.18(m,8H),2.61(t,2H,J＝12Hz),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.14(m,5H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,1H),7.07-7.10(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.65(d,1H,J＝6Hz),7.75-7.77(m,1H).MS(ESI)m/z 453.2([M+H]+)。
实施例8、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2,5-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(8)用2-甲基-4-甲氧基苯乙胺代替4-甲氧基苯乙胺，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(8)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.01-2.18(m,8H),2.60(t,2H,J＝12Hz),2.71(s,3H),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.12(m,3H),3.18(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.96-7.00(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.24-7.25(m,1H),7.66(d,1H,J＝6Hz),7.75-7.78(m,1H).MS(ESI)m/z 453.1([M+H]+)。
实施例9、5-氟-7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(9)
用2-氟-4-甲氧基苯乙胺，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(9)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.03-2.20(m,10H),2.62(t,2H,J＝12Hz),2.97(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.12(m,3H),3.19(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.12(t,2H,J＝6Hz),7.02-7.11(m,2H),7.24-7.27(m,1H),7.66(d,1H,J＝6Hz),7.75-7.78(m,1H).MS(ESI)m/z 453.3([M+H]+)。
实施例10、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-2,4-二甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(10)
用2-(4-甲氧基苯基)丙-1-胺代替4-甲氧基苯乙胺，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(10)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.75(d,3H,J＝8Hz),2.01-2.19(m,8H),2.61(t,2H,J＝12Hz),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.08-3.10(m,3H),3.17(s,3H),3.55(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,1H),7.05-7.10(m,2H),7.24-7.25(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,1H).MS(ESI)m/z 438.2([M+H]+)。
实施例11、6-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-3-甲基-2H-苯并[e][1,3]恶嗪-4(3H)-酮(11) 用(4-甲氧基苯氧基)甲胺代替4-甲氧基苯乙胺，1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(11)所示。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.01-2.19(m,4H),2.62(t,2H,J＝12Hz),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.10-3.12(m,3H),3.19(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.12(t,2H,J＝6Hz),4.18(s,2H),7.00-7.09(m,3H),7.24-7.27(m,1H),7.66(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.77(m,1H).MS(ESI)m/z 440.2([M+H]+)。
实施例12、7-(3-(4-(6-氟苯并[d]异恶唑-3-基)哌啶基-1-基)丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(12)
不用碘甲烷，用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(12)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.03-2.20(m,8H),2.61(t,2H,J＝12Hz),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.08-3.11(m,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,1H),7.07-7.10(m,2H),7.25-7.27(m,1H),7.64(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,1H).MS(ESI)m/z 424.3([M+H]+)。
实施例13、7-(3-(4-(苯并[d][1,3]二恶-5-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(13)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(苯并[d][1,3]二恶茂-5-基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(13)所示。δ1.80-2.02(m,8H),2.57(t,2H,J＝12Hz),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.15(m,2H),3.19(s,3H),3.58(t,2H,J＝12Hz),4.12(t,2H,J＝6Hz),4.20(s,2H),6.98-7.00(m,1H),7.06-7.15(m,3H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.98-8.02(m,2H).MS(ESI)m/z424.3([M+H]+)。
实施例14、7-(3-(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(14)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(14)所示。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.01-2.18(m,6H),2.61(t,2H,J＝12Hz),2.97(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.13(m,4H),3.18(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,2H),7.07-7.10(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.75-7.77(m,1H).MS(ESI)m/z 438.2([M+H]+)。
实施例15、7-(3-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(15)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，3-(哌嗪-1-基)苯并[d]异噻唑代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(14)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.81-2.06(m,4H),2.59-2.65(m,4H),2.94(t,2H,J＝12Hz),3.18(s,3H),3.21-3.25(m,4H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.56-6.58(m,1H),6.85-7.10(m,5H),7.26-7.27(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,2H).MS(ESI)m/z 431.2([M+H]+)。
实施例16、2-甲基-7-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(16)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-苯基哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施 例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(17)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.81-2.07(m,4H),2.59-2.67(m,4H),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.17(s,3H),3.22-3.25(m,4H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.85-7.10(m,4H),7.26-7.27(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz),7.74-7.76(m,2H).MS(ESI)m/z 380.2([M+H]+)。
实施例17、7-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(17)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(4-氯苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(17)所示。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.03-2.08(m,2H),2.61-2.69(m,6H),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.12(m,4H),3.19(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),4.10(t,2H,J＝6Hz),6.97-7.00(m,1H),7.06-7.10(m,4H),7.39-7.42(m,2H),7.65(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 414.2([M+H]+)。
实施例18、7-(3-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(18)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(2-氯苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(18)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.02-2.07(m,2H),2.60-2.69(m,6H),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.09-3.11(m,4H),3.18(s,3H),3.55(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.96-7.00(m,1H),7.06-7.10(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.35-7.38(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 414.3([M+H]+)。
实施例19、7-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(19)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(4-氟苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(19)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ2.04-2.08(m,2H),2.61-2.69(m,6H),2.97(t,2H,J＝12Hz),3.10-3.12(m,4H),3.19(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.12(t,2H,J＝6Hz),6.99-7.02(m,1H),7.07-7.10(m,3H),7.40-7.44(m,2H),7.66(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 398.2([M+H]+)。
实施例20、7-(3-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(20)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(2-氟苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(23)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.73-2.07(m,4H),2.60-2.69(m,6H),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.13-3.15(m,4H),3.17(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.947.10(m,6H),7.63(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 398.2([M+H]+)。
实施例21、7-(3-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(21)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(21)所示。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.75-2.05(m,4H),2.61-2.69(m,6H),2.95(t,2H,J＝12Hz),3.11-3.14(m,4H),3.17(s,3H),3.56(t,2H,J＝12Hz),3.79(s,3H),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.85-7.00(m,5H),7.08-7.10(m,1H),7.63(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 410.2([M+H]+)。
实施例22、7-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(22)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(22)所示。
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.07-2.05(m,4H),2.61-2.68(m,6H),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.13-3.15(m,4H),3.18(s,3H),3.57(t,2H,J＝12Hz),3.78(s,3H),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.88-7.10(m,6H),7.64(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 410.3([M+H]+)。
实施例23、2-甲基-7-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(23)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，1-(吡啶-2-基)哌嗪代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(23)所示。δ1.98-2.03(m,2H),2.54-2.67(m,6H),2.91(t,2H,J＝12Hz),3.13(s,3H),3.50-3.55(m,6H),4.08(t,2H,J＝6Hz),6.58-6.84(m,2H),6.94-7.06(m,2H),7.44-7.46(m,1H),7.60(d,1H,J＝6Hz),8.16-8.18(m,1H).MS(ESI)m/z 381.2([M+H]+)。
实施例24、2-甲基-7-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(24)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，2-(哌嗪-1-基)嘧啶代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(24)所示。
δ1.81-2.05(m,4H),2.59-2.67(m,4H),2.96(t,2H,J＝12Hz),3.17(s,3H),3.54(t,2H,J＝12Hz),3.84-3.88(m,4H),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.48-6.51(m,1H),6.97-7.10(m,2H),7.63(d,1H,J＝6Hz),8.32(d,2H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 382.3([M+H]+)。
实施例25、7-(3-(4-(4-氟苯甲酰)哌啶基-1-基)丙氧基)-2-甲基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(25)
用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷，(4-氟苯基)(哌啶基-4-基)甲酮代替6-氟-3-(哌啶基-4-基)苯并[d]异恶唑为原料，按实施例1的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(25)所示。
δ1.82-2.02(m,6H),2.10-2.17(m,2H),2.55(t,2H,J＝12Hz),2.92(t,2H,J＝12Hz),3.00-3.05(m,2H),3.17(s,3H),3.53(t,2H,J＝12Hz),4.06(t,2H,J＝6Hz),6.94-6.97(m,1H),7.05-7.15(m,3H),7.60(d,1H,J＝6Hz),7.95-7.98(m,2H).MS(ESI)m/z 425.3([M+H]+)。
实施例26、6-(4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(26)
(1)2-氨基-5-羟基苯甲酸(0.1mol)和N-甲基甲酰胺在160℃反应10h，反应完毕，用冰水萃灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，剩余物柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得棕色固体13g，，收率74％，MS(ESI)m/z 176.1([M+H]+)。
(2)取第一步制备的棕色固体0.1mol，0.12mol 1,4-二溴丁烷和0.3mol碳酸钾于200ml丙酮中，回流反应12h，反应完毕，抽滤得有机溶液，减压蒸干，剩余物柱层析(洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得浅黄色油状物25.8g，收率87％，MS(ESI)m/z 296.0([M+H]+)。
(3)取第二步制备的浅黄色油状物2mmol，2mmol苄基哌嗪和6mmol碳酸钾与50ml乙腈中，回流反应10h，反应完毕，抽滤，得到有机溶液，蒸干乙腈，剩余物柱层析(洗脱剂CH2Cl2：甲醇＝10:1)得到黄色油状物0.78g，收率90％，1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.72-1.88(m,4H),2.49-2.57(m,8H),2.97(t,2H,J＝12Hz),3.59(s,3H),3.61(s,2H),4.09(t,2H,J＝6Hz),7.22-7.35(m,4H),7.63(d,2H,J＝6Hz),7.95(d,2H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 407.5([M+H]+)。
实施例27、6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1氢)-基)丁氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(27)
用1,2,3,4-四氢异喹啉代替1-苄基哌嗪为原料，按实施例30的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(27)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.81-1.95(m,4H),2.60-2.77(m,4H),2.93(t,2H,J＝12Hz),3.59(s,3H),3.61(s,2H),4.12(t,2H,J＝6Hz),7.02-7.14(m,4H),7.63(d,2H,J＝6Hz),7.95(d,1H,J＝6Hz)..MS(ESI)m/z 364.3([M+H]+)。
实施例28、3-甲基-6-(4-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(28)
用1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替1-苄基哌嗪为原料，按实施例26的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(28)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.75-1.95(m,4H),2.51(t,2H,J＝12Hz),2.64(t,4H,J＝12Hz),3.27(t,4H,J＝12Hz),3.61(s,3H),4.14(t,2H,J＝6Hz),7.06-7.14(m,2H),7.34-7.37(m,2H),7.65(d,2H,J＝6Hz),7.97(s,1H).MS(ESI)m/z 461.3([M+H]+)。
实施例29、6-(4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(29)
用1-(4-氟苯基)哌嗪代替1-苄基哌嗪为原料，按实施例26的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(29)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.72-1.93(m,4H),2.48(t,2H,J＝12Hz),2.63(t,4H,J＝12Hz),3.12(t,4H,J＝12Hz),3.58(s,3H),4.11(t,2H,J＝6Hz),6.86-6.96(m,4H),7.32-7.37(m,2H),7.65(d,1H,J＝6Hz),7.94(s,1H).MS(ESI)m/z 411.2([M+H]+)。
实施例30、3-甲基-6-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(30)
用1-(吡啶-2-基)哌嗪代替1-苄基哌嗪为原料，按实施26的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(30)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.75-1.93(m,4H),2.49(t,2H,J＝12Hz),2.60(t,4H,J＝12Hz),3.57(t,4H,J＝12Hz),3.61(s,3H),4.13(t,2H,J＝6Hz),6.61-6.66(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.65(d,2H,J＝6Hz),7.96(s,1H),8.19(d,1H,J＝6Hz).MS(ESI)m/z 394.3([M+H]+)。
实施例31、2,3-二甲基-6-(3-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(31)
用1,3-二溴丙烷代替1,4-二溴丁烷，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪代替1-苄基哌嗪为原料，按实施26的方法制备目标化合物，结构式如表1中编号(31)所示。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ1.26-1.31(m,6H),2.51(t, 2H,J＝12Hz),2.64(t,4H,J＝12Hz),2.82(s,3H),3.27(t,4H,J＝12Hz),3.35-3.50(m,3H)3.65(s,3H),4.17(t,2H,J＝6Hz),7.09-7.21(m,3H),7.34-7.37(m,2H),7.57(d,1H,J＝6Hz),7.63(d,1H,J＝6Hz),.MS(ESI)m/z 461.3([M+H]+)。
表1 实施例1～32制备的化合物编号及其结构式
B、药理方面的实施例
实施例32
5-HT1A膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1％的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2)匀浆，然后加入5ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液，含0.1％的抗坏血酸、10um优降宁和4mM CaCl2)，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml缓冲液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H-8-OH-DPAT(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；5-HT，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
(1)先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的缓冲液呈50ml膜的混悬液，备用。
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
(3)总结合管(TB)加入100μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入5-HT 100μL(终浓度10-5M)， 各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)。
(4)各反应管分别加入放射性配体3H-8-OH-DPAT 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
(5)将各反应管37℃温孵10min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀。
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2
实施例33
5-HT2A膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液：取6.05gTris溶于1000ml双蒸水中，用浓HCl调PH为7.5)匀浆，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，在12000r，4℃离心20min，弃上清液，加入3ml缓冲液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，(重复三次离心)，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；Methysergide，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
(1)先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的缓冲液呈50ml膜的混悬液，备用。
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
(3)总结合管(TB)加入100μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入Methysergide 100μL(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)。
(4)各反应管分别加入放射性配体3H-Ketanserin 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
(5)将各反应管37℃温孵15min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀。
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2。
实施例34
D2膜的制备
大鼠断头，冰上操作，迅速取脑纹状体，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液,含NaCl 120mM、KCl 5mM、MgCl2 1mM、CaCl2 1mM),匀浆，然后加入5ml缓冲液，将匀浆完的试管用天平调整重量，离心，弃上清液，加入3ml缓冲液，用旋涡混合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H-Spiperone(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；Butaclamol，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
(1)先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的缓冲液呈50ml膜的混悬液，备用。
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
(3)总结合管(TB)加入100μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入100μL Butaclamol(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)。
(4)各反应管分别加入放射性配体3H-Spiperone 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
(5)将各反应管37℃温孵20min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀。
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2。
实施例35
5-HT7受体结合实验
5-HT7膜的制备
在冰上将成年SD大鼠断头，迅速取出下丘脑，加入，加入3ml缓冲液(0.05M的Tris-HCl缓冲液：取6.05gTris溶于1000ml双蒸水中，用浓HCl调PH为7.5)于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后加入5ml缓冲液，于37℃孵化10min，孵化完后试管用天平调整重量，4℃离心，弃上清液，加入3ml缓冲液，用旋涡混 合器混匀，再加入5ml缓冲液，离心，(重复三次离心)，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H-5-CT(85.4Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；(±)-pindolol，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。BeckmanLS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法：
(1)先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的缓冲液呈50ml膜的混悬液，备用。
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，缓冲液100μL。
(3)总结合管(TB)加入100μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入(±)-pindolol 100μL(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)。
(4)各反应管分别加入放射性配体3H-5-CT 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
(5)将各反应管25℃温孵120min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀。
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2
实施例36
组胺H1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取豚鼠小脑，加入3mL缓冲液(磷酸二氢钾钾1.36克，0.1mol/L的氢氧化钠79mL，用双蒸水稀释至200mL)，用旋涡混合器混匀，在48000g，4℃离心10min，弃上清液，取沉淀，再加入缓冲液洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料：
同位素配基3H-pyrilamine(67.0Ci/mmol)，购自PerkinElmer公司；promethazine，购自RBI公司；GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；Tris进口分装；PPO、POPOP购自上海试剂一厂；脂溶性闪烁液。Beckman LS-6500型多功能液体闪烁计数仪。
实验方法:
第一步：先将制备好的膜用适量的缓冲液，用匀浆机分散均匀，将15只试管混入到100ml的容器中，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。
第三步：总结合管(TB)加入100μL缓冲液，非特异性结合管(NB)加入100μL promethazine(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
第四步：各反应管分别加入放射性配体3H-pyrilamine 10μL(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)。
第五步：将各反应管30℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到3ml闪烁杯中，加入2ml的甲苯闪烁液并混匀；
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数
抑制率(I％)＝(总结合管cpm—化合物cpm)/(总结合管cpm—非特异结合管cpm)×100％
化合物每次实验做两复管，进行两次单独实验。实验结果见表2。
表2 化合物对各受体的Ki(nM)
上述体外实验结果表明大部分化合物对三种受体(D2,5-HT1A,和5-HT2A)有较强的亲和力，其中化合物5对H1的亲和力低，5HT7亲和力高，利培酮相比，产生体重增加的副作用可能性较小。
实施例37、MK-801诱导的高活动性化合物体内抗精神分裂活性
实验动物及试剂
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
抗坏血酸，国药集团化学试剂有限公司；
MK-801，由美国Sigma公司生产，配制方法：用0.1％的维生素C配成1mg/ml的溶液；
受试阳性药物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平；
吐温80，浓度10％。
实验方法
选择体重合格的小鼠，随机分为空白组、模型组、阳性对照组(利培酮组)、药物组。空白组、模型组灌胃10％吐温0.1ml/10g，阳性对照组灌胃给利培酮0.1mg/kg，药物组分别灌胃给与相应剂量药物。给药后 1h空白组腹腔注射0.1％抗坏血酸0.1ml/10g，模型组、阳性对照组(30min)、药物组腹腔注射MK-801溶液0.1mg/kg。其后测定各组小鼠90分钟内自发活动。结果见表3。
实施例38、阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验
实验动物
健康KM小鼠，雄性，体重18～22g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂
受试阳性药物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平；
阿扑吗啡，Sigma公司提供，临用前0.9％NaCl(含0.1％维生素C)溶解，现配现用；
维生素C，F20061113，国药集团化学试剂有限公司；
氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司。
仪器:自制攀爬笼，秒表。
实验方法:阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验
KM小鼠，雄性，体重18～22g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组(利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平、奥氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各剂量组(具体给药剂量见下表)，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物(溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水)，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药1小时后皮下注射阿扑吗啡(1mg/kg)，体积为0.1ml/10g。注射阿扑吗啡后，立即放入攀爬笼中，适应5分钟，观察注射阿扑吗啡后第10-11，20-21，30-31分钟的行为并进行评分，评分标准：四足在地板上得分为0；两前足在网笼上得分为1；四只足在网笼上得分为2。结果见表3。
实施例39
大鼠条件回避(CAR)模型的实验
试验动物：SD大鼠，雄性，1700只左右。
首先用穿梭箱对大鼠进行训练：
①大鼠适应5分钟；
②开始进行20s的条件刺激(CS，光和噪声)，在第10s进行10s的非条件刺激(US，1.5mA电击)；
③每天训练30次，两次间隔时间在20-30s之间随机确定，训练9天；
④观察指标：
在条件刺激期间动物跑到另一个隔间记录为“回避”；
在电击期间动物跑到另一个隔间记录为“逃避”；
在电击期间动物不跑到另一个隔间记录为“逃避失败”；
⑤训练合格标准：连续3天(第7、8、9天)回避率大于80％。
对合格大鼠分组：按照随机原则分为阴性对照组、阳性药各剂量组、化合物各剂量组，每组8只。
给药方法：阴性对照组，灌胃相应溶剂；阳性药各剂量组，灌胃相应剂量阳性药；化合物各剂量组，灌胃相应剂量化合物。
CAR实验：灌胃给药1小时后进行CAR实验，方法同CAR训练。观察指标为回避次数、逃避次数、逃避失败次数。
数据统计处理：实验数据均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用One-way ANOVA结合post-hoc LSD。
采用概率单位法计算ED50。
实施例40、僵住症实验方法
实验动物
健康昆明种小鼠，雌雄各半，(22±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂：受试药、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮
仪器：自制抓棒器材：小鼠盒内放置直径0.3cm,高于工作台5cm的不锈钢棒。
实验方法：
KM小鼠，雌雄各半，体重20～24g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组(利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、奎硫平、奥氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各剂量组，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物(溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水)，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药30min、60min、90min时，将小鼠两只前爪轻柔地放在长20cm,直径0.3cm,高于工作台5.5cm的小棒上,再将动物后肢轻放于盒底面,记录小鼠两只前爪在棒上保持姿势的持续时间，以30s僵直不动为阳性反应。如果小鼠前爪一直没有放下,60s时终止观察。统计每个化合物剂量组阳性反应动物数，结果见表3。
实施例41、急性毒性研究
序贯法之限度实验取KM大(小)鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2-5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。)
半数致死量法预试验取KM小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物500mg/kg、200mg/kg、50mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
结果：化合物5的小鼠灌胃LD50为257.5mg/kg，大鼠灌胃LD50为167.5mg/kg，治疗指数明显高于阳性药利培酮，具有较小的急性毒性。结果见表4
表3.优选化合物体内动物模型试验结果(小鼠)
表4大鼠CAR试验结果
上述动物实验结果表明：与阳性药相比(利培酮)，化合物5、14、22既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，在大鼠的CAR模型中明显优于利培酮，并且在有效剂量下不引起EPS，表明其有明显的抗精神分裂作用。
制剂实施例
实施例42 片剂的制备
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。