氨基‑取代的异噻唑的制作方法

发明背景本发明涉及抑制有丝分裂检验点(也称为纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的化合物。所述有丝分裂检验点为确保有丝分裂期间合适的染色体分离的监察机制。每个分裂细胞必须确保复制的染色体相等的分离入两个子细胞。在进入有丝分裂之后，染色体在它们的动粒上连接至纺锤体装置的微管。只要存在未并连的动粒，有丝分裂检验点就是有活性的并防止有丝分裂细胞进入后期并从而用未并连染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk和Kops,BiochemicaetBiophysicaActa,2008,1786,24-31;Musacchio和Salmon,NatRevMolCellBiol.,2007,8,379-93]。缺少连接导致产生后期促进复合体/细胞周期体(APC/C)的分子抑制剂，标记细胞周期素B的E3泛素连接酶和用于蛋白酶体降解的分离酶抑制蛋白[PinesJ.Cubismandthecellcycle:themanyfacesoftheAPC/C.Nat.Rev.Mol.CellBiol.12,427-438,2012]。一旦全部动粒以正确的双定向(amphitelic)（即两极）方式与有丝分裂纺锤体连接，则满足检验点，APC/C激活，并且细胞进入后期并继续有丝分裂。在分子基础上，APC/C的抑制剂，有丝分裂检验点复合体(MCC)代表有丝分裂阻滞缺陷(Mad)-2、不受苯并咪唑抑制的出芽(Bub)-相关的-1(BubR-1)/Mad-3和直接结合并失活必要APC/C刺激辅因子Cdc20的Bub3的复合体。蛋白激酶单极纺锤体-1(Mps1)通过Mad1刺激MCC组装，并因此代表纺锤体组装检验点的关键激活物[近期在Vleugel等人.Evolutionandfunctionofthemitoticcheckpoint.Dev.Cell23,239-250,2012中综述]。此外，蛋白激酶Bub1通过Cdc20的磷酸化有助于APC/C抑制。存在联系降低但不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生的充分证据[Weaver和Cleveland,CancerResearch,2007,67,10103-5;King,BiochimicaetBiophysicaActa,2008,1786,4-14]。相比之下，已经意识到例如通过检验点的蛋白组分的敲低导致的有丝分裂检验点的完全抑制导致肿瘤细胞中严重的染色体不分离(missegregation)和诱导细胞凋亡[Kops等人,NatureReviewsCancer,2005,5,773-85;Schmidt和Medema,CellCycle,2006,5,159-63;Schmidt和Bastians,DrugResistanceUpdates,2007,10,162-81]。已经意识到由化学物质干扰细胞周期调控作为用于治疗增殖性障碍包括实体瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤或与不受控细胞增殖相关的其它障碍的治疗策略很长时间了。典型方式专注于抑制有丝分裂进展（例如采用抗微管蛋白药物、抗代谢物或CDK-抑制剂）。近期，新方式已经聚焦于抑制有丝分裂检验点[Manchado等人,CellDeathandDifferentiation,2012,19,369-377;Colombo和Moll,ExpertOpin.Ther.Targets,2011,15(5),595-608;Janssen和Medema,Oncogene,2011,30(25),2799-809]。预期有丝分裂检验点的取消增加癌细胞中错误的染色体分离，其导致严重的非整倍性和细胞死亡。已经公布了Mps1激酶活性的化学抑制剂[Lan和Cleveland,JCellBiol,2010,190,21-24;Colombo等人,CancerRes.,2010,70,10255-64;Tardif等人.CharacterizationofthecellularandantitumoreffectsofMPI-0479605,asmall-moleculeinhibitorofthemitotickinaseMps1.Mol.CancerTher.10,2267-2275,2011]。WO2011/063908(BayerIntellectualPropertyGmbH)涉及三唑并吡啶化合物，其为单极纺锤体1激酶(MPS-1或TTK)抑制剂。WO2012/080230(BayerIntellectualPropertyGmbH)涉及取代的咪唑并吡嗪化合物，其为单极纺锤体1激酶(MPS-1或TTK)抑制剂。这些Mps1-激酶涉及的化合物示出细胞测定中诺考达唑诱导的有丝分裂检验点活性的快速抑制、染色体分离缺陷和抗增殖活性，以及异种移植物模型中肿瘤生长抑制效果。本发明涉及抑制细胞测定中有丝分裂检验点而不直接干扰Mps1激酶活性或报道参与有丝分裂检验点的任何其它激酶诸如Bub1、BubR1、AuroraA-C、或CDK1的化合物。因此，本发明公开了化学干扰有丝分裂检验点功能的新方式。WO2011/003793(BASFSE)涉及用于控制无脊椎虫的哒嗪化合物，涉及控制无脊椎虫的方法，涉及保护植物繁殖材料和/或从其生长的植物的方法，涉及包含至少一种此类化合物的植物繁殖材料，涉及处理或保护动物免于受寄生虫侵袭或感染的方法，和涉及包含至少一种此类化合物的农用组合物。WO2002/068406(AmgenInc.)涉及用于预防和治疗疾病，例如血管发生介导疾病的取代的胺衍生物。然而，上述现有技术没有描述具体的本文中定义的本发明的通式(I)的取代的异噻唑化合物，即异噻唑部分，其具有：-在其3-位，C1-C3-烷基，和-在其4-位，以下结构的基团:其中:-*表示所述基团与该分子其余部分的连接点，和-R2代表苯基或吡啶基，其任选如本文定义取代，和-在其5-位，以下结构的基团:其中:-*表示所述基团与该分子其余部分的连接点，和-A代表杂芳基--其中*表示所述杂芳基的连接点，其如本文定义并且其任选如本文中定义被取代；或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐、或它们的混合物，如本文描述和定义的和如下文称为“本发明化合物”的，或者它们的药理学活性。如今已发现，本发明的所述化合物具有令人惊奇和有利的特性，并且这构成本发明的基础。特别地，令人惊奇地已发现本发明的所述化合物有效地抑制纺锤体组装检验点，并且可以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。技术实现要素：根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物：，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1、X2和X3之一表示作为环原子的N、O或S和其它的X1、X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或者X4、X5、X6和X7之一表示N原子，和其它的X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、五元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，所述苯基和五元杂芳基任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、或C1-C3-烷基-、或C1-C3-烷氧基-基团，R1表示C1-C3-烷基-基团，R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S-、R14S(=O)-、R14S(=O)2-、R14S(=NR15)(=O)-、R14S-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C1-C6-烷基)-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、(C1-C6-烷基)-S(=O)2N(H)-、芳基-S(=O)2N(H)-、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯基和苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、或C1-C3-卤代烷氧基-基团，或者一次或二次地、相同或不同地被两个位于彼此邻位并且形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的取代基取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基或卤素原子，R3表示:氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，R4表示:氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，R5表示:氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，或，R4和R5与它们所连接的氮一起表示:五至六元杂环烷基，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，R6表示:氢原子、C1-C6-烷基-基团或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基(halolkoxy))-(C2-C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12，或者-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，或，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素原子或氰基，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，R9表示:氢原子、或C1-C6-烷基，R10表示:氢原子、C1-C6-卤代烷基、或C1-C6-烷基，R11和R12彼此独立地选自：氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，或R11和R12与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团或五元至七元的杂环烷基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-，杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-或-C(=O)OR6、所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，R13表示：C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，R14表示选自如下的基团：C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、或C3-C6-环烷基，R15表示选自如下的基团：氢原子、氰基或-C(=O)R16，R16表示选自如下的基团：C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，R17表示C1-C6-烷基，其被选自如下的取代基二次地、相同或不同地取代：羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19，R18和R19彼此独立地选自：氢原子、或C1-C3-烷基，或者R18和R19与它们所连接的氮一起表示:五至六元杂环烷基，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物。在本文中提及的术语优选具有如下的含义：术语“卤素原子”、“卤素-”或“卤代(Hal)-”理解为是指氟、氯、溴或碘原子。术语“C1-C6-烷基”理解为是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、饱和的、单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基-或异丙基。术语“C1-C6-卤代烷基”理解为是指直链或者支链的饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如前定义，并且其中一个或者多个氢原子被卤素原子替换，相同或者不同地（即一个卤素原子独立于另一个）。特别地，所述卤素原子为F。所述的C1-C6-卤代烷基例如是–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH(CH2F)2。术语“C1-C6-烷氧基”理解为是指式-O-烷基的直链或者支链的饱和的单价烃基，其中术语“烷基”如前定义，例如是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异-戊氧基、或者正-己氧基或者它们的异构体。术语“C1-C6-卤代烷氧基”理解为是指如前定义的直链或者支链的饱和的单价C1-C6-烷氧基，其中一个或者多个氢原子相同或者不同地被卤素原子替换。特别地，所述卤素原子为F。所述C1-C6-卤代烷氧基例如是–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或者-OCH2CF3。术语“C3-C6-烯基”理解为是指含有一个或多个双键和具有3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、单价烃基，特别地具有3个碳原子(“C3-烯基”)，在所述烯基含有多于一个双键的情况下，则理解为所述双键可以是彼此分离的或共轭的。所述烯基例如是烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团是烯丙基。术语“C3-C6-炔基”理解为是指含有一个或多个三键和具有3、4、5或6个碳原子的直链或支链的、单价烃基，特别地具有3个碳原子(“C3-炔基”)。所述C3-C6-炔基例如是丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是炔丙基。术语“C3-C6-环烷基”理解为是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的、单价的、单环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C6-环烷基例如为单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。术语“C3-C6-环烷基氧基”理解为是指式–O-环烷基的饱和的、单价的、单环烃基，其中术语“环烷基”如上定义，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。术语“杂芳基”理解为是指具有5或6个环原子的单环-、芳环体系(“5-或6-元杂芳基”基团)，其含有一个氮原子，所述“5-元杂芳基”含有一个另外的杂原子，为例如氧、氮或硫，所述“6-元杂芳基”任选含有一个另外的氮原子，所述“5-或6-元杂芳基”任选缩合成第二个5-或6-元环，该环任选含有一个另外的杂原子，为例如氧、氮或硫，该第二个环为不饱和或部分饱和的，从而形成二环环系。具体地，“杂芳基”，其为如上定义的“5-或6-元杂芳基”，其缩合成另一如上定义的5-或6-元环，从而形成二环环系，选自咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基，和其增环的衍生物，例如苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、噻吩并嘧啶基等。术语“含有1至3个杂原子的杂芳基”理解为是指具有5或6个环原子的单价的、单环芳族体系（一个“5至6元杂芳基”基团），其含有一个、两个或三个可以为相同或不同的杂原子，所述杂原子例如是氧、氮或硫。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。术语“5-至6-元杂环烷基”，理解为是指含有一个氮原子和4或5个碳原子的饱和的、单价的、单环的环，其中一个碳原子任选被选自N、O和S的另外的杂原子替代或被含有杂原子的基团S(=O)、S(=O)2、NRa替代，其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基。所述5-至6-元杂环烷基为例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、或哌嗪基。术语“五元至七元的杂环烷基”理解为是指含有一个氮原子或一个NH基团和4至6个碳原子的饱和或部分不饱和的、单价的、单环的环，其中一个碳原子任选地被C(=O)替代，和其中一个碳原子任选地被另一个选自N、O和S的杂原子或被含有杂原子的基团NH、S(=O)或S(=O)2替代。所述五元至七元的杂环烷基例如是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基；环己亚胺基、二氮杂环庚烷基或氮杂氧杂环庚烷基；对于所述杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子连接到分子的其余部分。通常，除非另外述及，否则杂芳基包括其全部可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。本文通篇使用的术语“C1-C6”，例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，理解为表示具有限定数目的1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。进一步理解，所述术语“C1-C6”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C1-C6、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，甚至更特别是C1-C2。类似地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C2-C6”理解为表示具有限定数目的2至6个碳原子，即2、3、4、5或者6个碳原子的烯基或者炔基。进一步理解，所述术语“C2-C6”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。进一步地，如本文使用的，本文通篇使用的术语“C3-C6”，例如在定义“C3-C6-环烷基”的上下文中，理解为表示具有限定数目的3至6个碳原子，即3、4、5或者6个碳原子的环烷基。进一步理解，所述术语“C3-C6”解读为包含于其中的任何的子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。术语“取代的”表示一个或者多个在指定原子上的氢被选自指出的基团替换，条件是在存在的情况中不超过该指定的原子的正常化合价，并且该取代产生稳定的化合物。只要这样的组合产生稳定的化合物，取代基和/或变体（variables）的组合就是可行的。术语“任选取代的”表示被特定的基团、基或者部分任选取代。环体系取代基是指连接至芳族或非芳族环体系的取代基，其例如代替在该环体系上可获得的氢。如本文使用的术语“一或多”，例如在本发明的通式化合物的取代基定义中，理解为表示“一、二、三、四或者五，特别是一、二、三或者四，更特别是一、二或者三，甚至更特别是一或者二”。本发明也包括本发明化合物的所有的合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为一个这样的变体，在其中至少一个原子被具有相同原子序数，但是原子质量不同于通常或者主要存在于自然中的原子质量的原子替换。可以并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H（氘）、3H（氚）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如其中含有一个或者多个放射性同位素，例如3H或者14C的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性，氚化的和碳-14，即14C同位素是特别优选的。此外，用例如氘的同位素取代可以提供源于更大代谢稳定性的一定的治疗优点，例如在体内增大的半衰期或者减小的剂量需求，并且因此在某些情况下是优选的。通常可以通过由本领域技术人员已知的传统步骤，例如通过说明性的方法或者通过描述于之后的实施例中的制备使用合适试剂的适当的同位素变体，制备本发明化合物的同位素变体。本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，也意于表示单个的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。“稳定的化合物”或者“稳定的结构”表示这样的化合物，其足够稳固以承受从反应混合物中分离为有用的纯度和配制到有效的治疗剂中。根据所希望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物任选包含一个或者多个不对称中心。不对称的碳原子可以以(R)或者(S)构型存在，这在单个不对称中心的情况中导致外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况中导致非对映混合物。在某些实例中，也可以由于在给定键（例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键）周围的受限旋转存在不对称。本发明化合物任选含有结构上不对称的硫原子，例如不对称的亚砜：例如，其中*表示分子的其余部分可以键合到其上的原子。环上的取代基也可以以顺式或者反式的形式存在。意于将所有的这样的构型（包括对映异构体和非对映异构体）包含于本发明的范围内。优选的化合物是产生更大的所希望的生物活性的那些。本发明化合物的经分离、纯化或者部分纯化的异构体和立体异构体或者外消旋混合物或者非对映混合物也包含于本发明的范围内。可以通过本领域公知的标准技术，实现这样的物质的纯化和分离。根据传统工艺，可以通过拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或者碱来形成非对映异构的盐或者形成共价的非对映异构体，获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学的差异，可以通过本领域公知的方法，例如通过色谱法或者分级结晶，将非对映异构体的混合物分离成它们各自的非对映异构体。然后，从分开的非对映异构的盐中，释放该光学活性的碱或者酸。分离光学异构体的不同工艺涉及使用手性色谱法（例如手性HPLC柱），其有或者无传统的衍生，最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，尤其例如均常规可选的ChiracelOD和ChiracelOJ。有或者无衍生的酶促分离也是有用的。同样能够使用光学活性的起始物质通过手性合成，获得本发明的光学活性的化合物。为了限定彼此不同类型的异构体，参见IUPACRulesSectionE（PureApplChem45，11-30，1976）。本发明包含以单独的立体异构体或者所述立体异构体的任何混合物的形式的本发明化合物的所有可能的立体异构体，例如以任何比例的R-或者S-异构体，或者E-或者Z-异构体。可以通过任何合适的现有技术方法，例如色谱法，特别是手性色谱法实现分离本发明化合物的单独的立体异构体，例如单独的对映异构体或者单独的非对映异构体。此外，本发明化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，含有吡唑基团作为杂芳基的任何本发明化合物例如可以以1H互变异构体、或者2H互变异构体、或者甚至任何量的两种互变异构体的混合物的形式存在，即：。本发明包含本发明化合物的所有可能的互变异构体，作为单独的互变异构体或者所述互变异构体的任何比例的任何混合物。此外，本发明化合物可以以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物的至少一个氮是氧化的。本发明包含所有这样的可能的N-氧化物。本发明也涉及本文公开的化合物的有用的形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和共沉淀物。本发明化合物可以以水合物或者溶剂合物的形式存在，其中本发明化合物含有极性溶剂，特别例如是水、甲醇或者乙醇，作为该化合物的晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量或者非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂合物的情况中，例如水合物、半-、（半-）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或者水合物分别是可行的。本发明包含所有这样的水合物或者溶剂合物。此外，本发明化合物可以以游离的形式，例如以游离的碱、或者游离的酸或者两性离子的形式存在，或者可以以盐的形式存在。所述的盐可以是有机或者无机加成盐的任何盐，特别是通常用于制药业的任何的药学上可接受的有机或者无机加成盐。术语“药学上可接受的盐”涉及本发明化合物的相对无毒的无机或者有机酸加成盐。例如参见S.M.Berge等人.“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐例如可以是例如在链中或者在环中带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，其是足够碱性的，例如与无机酸的酸加成盐，该无机酸例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸（bisulfuricacid）、磷酸或者硝酸，例如，或者与有机酸的酸加成盐，例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸（digluconicacid）、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸（hemisulfuricacid）或者硫氰酸。此外，足够酸性的本发明化合物的其它的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或者钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或者镁盐、铵盐，或者与提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。另外，碱性含氮基团可以被试剂季胺化，所述试剂例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、和硫酸二丁酯；和硫酸二戊酯，长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。本领域技术人员将进一步认可，可以经由许多已知方法的任何一种，通过使该化合物与适当的无机或者有机酸反应来制备要求保护的化合物的酸加成盐。替代地，经由多种已知的方法，通过使本发明化合物与适当的碱反应来制备酸性的本发明化合物的碱金属盐和碱土金属盐。本发明包含本发明化合物的所有可能的盐，作为单独的盐或者所述盐的任何比例的任何混合物。在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当提及的化合物作为与相应的碱或酸的盐形式，所述盐形式（正如通过相应的制备和/或纯化过程而获得的）的准确化学计量组成在大多数情况下是未知的。除非另外说明，化学名称或结构式的后缀例如"盐酸盐"、"三氟乙酸酯"、"钠盐"或"xHCl"、"xCF3COOH"、"xNa+"例如理解为不是化学计量的说明，而仅仅理解为盐形式。类似地，这适用于如下情况，其中已通过所述的制备和/或纯化过程获得合成中间体或实施例化合物或其盐作为溶剂合物，例如水合物，其具有（如果确定）未知的化学计量组成。如本文使用的术语“在体内可水解的酯”理解为表示包含羧基或者羟基的本发明化合物的在体内可水解的酯，例如在人体或者动物体中水解以产生母体酸（parentacid）或者醇的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的酯对于羧基而言例如包含烷基酯、环烷基酯和任选地取代的苯基烷基酯，特别是苄酯、C1-C6烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯、C1-C6烷酰基氧基甲酯例如新戊酰基氧基甲酯、酞酸酯（phthalidylesters），C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-C6-烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙酯，并且可以在本发明化合物的任何羧基处形成。含有羟基的本发明化合物的在体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和[α]-酰基氧基烷基醚，和源于体内的酯分解水解而得到母体羟基的相关化合物。[α]-酰基氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。形成羟基的基团的在体内可水解的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基（得到碳酸烷基酯）、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基（得到氨基甲酸酯）、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有这样的酯。此外，本发明涵盖本发明化合物的所有可能的晶形或多晶型物，或者作为单独的多晶型物或者作为多于一种多晶型物的任何比例的混合物。根据第一方面的第二实施方案，本发明涉及上述的通式(I)化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1、X2和X3之一表示作为环原子的N、O或S和其它的X1、X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或者X4、X5、X6和X7之一表示N原子，和其它的X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、五元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，所述苯基和五元杂芳基任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、或C1-C3-烷基-、或C1-C3-烷氧基-基团，R1表示甲基-基团，R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S-、R14S(=O)-、R14S(=O)2-、R14S(=NR15)(=O)-、R14S-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C1-C6-烷基)-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、(C1-C6-烷基)-S(=O)2N(H)-、芳基-S(=O)2N(H)-、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯基和苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、或C1-C3-卤代烷氧基-基团，或者一次或二次地、相同或不同地被两个位于彼此邻位并且形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的取代基取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基或卤素原子，R3表示:氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，R4表示:氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，R5表示:氢原子或选自C1-C6-烷基的基团，或，R4和R5与它们所连接的氮一起表示:五至六元杂环烷基，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，R6表示:氢原子、C1-C6-烷基-基团或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12，或者-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，或，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素原子或氰基，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，R9表示:氢原子、或C1-C6-烷基，R10表示:氢原子、C1-C6-卤代烷基、或C1-C6-烷基，R11和R12彼此独立地选自：氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团或五元至七元的杂环烷基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，R13表示：C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，R14表示选自如下的基团：C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、或C3-C6-环烷基，R15表示选自如下的基团：氢原子、氰基或-C(=O)R16，R16表示选自如下的基团：C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，R17表示C1-C6-烷基，其被选自如下的取代基二次地、相同或不同地取代：羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19，R18和R19彼此独立地选自：氢原子、或C1-C3-烷基，或者R18和R19与它们所连接的氮一起表示:五至六元杂环烷基，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物。根据本发明的第三实施方案，本发明涉及上述的通式(I)化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X2和X3或X6和X7任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素原子、氰基，R1表示甲基-基团，R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S-、R14S(=O)-、R14S(=O)2-、R14S(=NR15)(=O)-、R14S-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C1-C6-烷基)-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、(C1-C6-烷基)-S(=O)2N(H)-、芳基-S(=O)2N(H)-、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯基和苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、或C1-C3-卤代烷氧基-基团，或者一次或二次地、相同或不同地被两个位于彼此邻位并且形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的取代基取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基或卤素原子，R6表示:氢原子、C1-C6-烷基-基团或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12，或者-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，或，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素原子或氰基，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，R9表示:氢原子、或C1-C6-烷基，R10表示:氢原子、C1-C6-卤代烷基、或C1-C6-烷基，R11和R12彼此独立地选自：氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团或五元至七元的杂环烷基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，R13表示：C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，R14表示选自如下的基团：C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、或C3-C6-环烷基，R15表示选自如下的基团：氢原子、氰基或-C(=O)R16，R16表示选自如下的基团：C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，R17表示C1-C6-烷基，其被选自如下的取代基二次地、相同或不同地取代：羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19，R18和R19彼此独立地选自：氢原子、或C1-C3-烷基，或者R18和R19与它们所连接的氮一起表示:五至六元杂环烷基，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物。根据本发明的第四实施方案，本发明涉及上述的通式(I)化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X2和X3或X6和X7任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素原子、氰基，R1表示甲基-基团，R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-或(C1-C3-卤代烷基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷氧基或卤素原子，R6表示:氢原子、C1-C6-烷基-基团或苯基-(C1-C6-烷基)-基团，R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷氧基、卤素、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-卤代烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-卤代烷基、卤素原子或-C(=O)OR6，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：卤素或氰基，R9表示:氢原子、或C1-C6-烷基，R10表示:C1-C6-卤代烷基、或C1-C6-烷基，R11和R12彼此独立地选自：氢原子、或C1-C6-烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：卤素原子或-C(=O)OR6，R13表示：C1-C6-烷基，R14表示选自如下的基团：C1-C6-烷基、或C1-C3-卤代烷基，R17表示C1-C6-烷基，其被选自如下的取代基二次地、相同或不同地取代：羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19，R18和R19彼此独立地选自：氢原子、或C1-C3-烷基，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物。根据本发明的第五实施方案，本发明涉及上述的通式(I)化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X2和X3或X6和X7任选地形成另外的不饱和六元环的一部分，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、三氟甲基、氰基，R1表示甲基-基团，R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C3-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C4-烷基)-、氰基甲基-、R6O(C=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C3-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C3-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、(五元至七元的杂环烷基)-(甲氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基-或(三氟甲基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C3-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-C(=O)OR6、(C1-C3-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：甲氧基或卤素原子，R6表示:氢原子、C1-C4-烷基-基团或苯甲基-基团，R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、炔丙基、环丙基、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、HO-(C2-C3-烷基)-、甲氧基-(C2-C3-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C2-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、苯基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C2-烷基)-或R17，其中苯基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷氧基、卤素、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C3-卤代烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基、卤素原子或-C(=O)OR6，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、甲氧基-(C1-C2-烷基)-、苯基、杂芳基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、乙酰基、苯基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：卤素或氰基，R9表示:氢原子或甲基，R10表示:C1-C3-卤代烷基、或C1-C4-烷基，R11和R12彼此独立地选自：氢原子、或C1-C3-烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：卤素原子或-C(=O)OR6，R13表示：C1-C4-烷基，R14表示选自如下的基团：C1-C4-烷基、或C1-C3-卤代烷基，R17表示C1-C3-烷基，其被选自如下的取代基二次地、相同或不同地取代：羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19，R18和R19彼此独立地选自：氢原子或甲基，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物。根据本发明的第六实施方案，本发明涉及上述的通式(I)化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X2和X3或X6和X7任选地形成另外的不饱和六元环的一部分，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基、氰基，R1表示甲基-基团，R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C3-烷氧基)-、(甲氧基)-(C2-C3-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C4-烷基)-、氰基甲基-、R6O(C=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C3-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C3-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C2-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基-或(三氟甲基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C2-C3-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C2-C4-烷基、C2-C3-卤代烷基、-C(=O)OR6、乙酰基-基团或氟原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：甲氧基或氟原子，R6表示:氢原子、C1-C4-烷基-基团或苯甲基-基团，R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C4-烷基、C2-C3-卤代烷基、炔丙基、环丙基、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、HO-(C2-C3-烷基)-、甲氧基-(C2-C3-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C2-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、苯基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，其中苯基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：甲氧基、氟原子，-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C2-卤代烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C2-卤代烷基、氟原子或-C(=O)OR6，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C2-C3-卤代烷基、2-甲氧基(乙基)-、苯基、杂芳基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、乙酰基、苯基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：氟原子或氰基，R9表示:氢原子或甲基，R10表示:三氟甲基-或甲基-基团，R11和R12彼此独立地选自：氢原子、或C1-C2-烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，R13表示：C1-C4-烷基，R14表示甲基，R17表示C1-C3-烷基，其被选自如下的取代基二次地、相同或不同地取代：羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19，R18和R19彼此独立地选自：氢原子或甲基，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1、X2和X3之一表示作为环原子的N、O或S和其它的X1、X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或者X4、X5、X6和X7之一表示N原子，和其它的X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X1和X2或X2和X3或X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、五元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，所述苯基和五元杂芳基任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、或C1-C3-烷基-、或C1-C3-烷氧基-基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1、X2和X3之一表示作为环原子的N、O或S和其它的X1、X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X1和X2或X2和X3任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、五元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，所述苯基和五元杂芳基任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、或C1-C3-烷基-、或C1-C3-烷氧基-基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或者X4、X5、X6和X7之一表示N原子，和其它的X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X4和X5或X5和X6或X6和X7任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、五元杂芳基、-C(=O)OR3、-C(=O)(NR4)R5、-N(R4)R5，所述苯基和五元杂芳基任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、或C1-C3-烷基-、或C1-C3-烷氧基-基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X2和X3或X6和X7任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素原子、氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X2和X3任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素原子、氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X6和X7任选形成额外的五元环或六元环的一部分，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子，和其环是不饱和的或部分饱和的，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素原子、氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X2和X3或X6和X7任选地形成另外的不饱和六元环的一部分，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、三氟甲基、氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X2和X3任选地形成另外的不饱和六元环的一部分，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、三氟甲基、氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X6和X7任选地形成另外的不饱和六元环的一部分，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、三氟甲基、氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X2和X3或X6和X7任选地形成另外的不饱和六元环的一部分，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基、氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X1表示作为环原子的S和X2和X3表示作为环原子的碳，和其中X2和X3任选地形成另外的不饱和六元环的一部分，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基、氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:A表示选自如下的杂芳基：其中X4、X5、X6和X7表示作为环原子的碳或X5表示N原子，和X4、X6和X7表示作为环原子的碳，和其中X6和X7任选地形成另外的不饱和六元环的一部分，和其中*表示所述基团与分子的其余部分的连接点，所述杂芳基是单环或双环，其任选被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基、氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R1表示C1-C3-烷基-基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R1表示甲基-基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S-、R14S(=O)-、R14S(=O)2-、R14S(=NR15)(=O)-、R14S-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C1-C6-烷基)-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、(C1-C6-烷基)-S(=O)2N(H)-、芳基-S(=O)2N(H)-、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯基和苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、或C1-C3-卤代烷氧基-基团，或者一次或二次地、相同或不同地被两个位于彼此邻位并且形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的取代基取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基或卤素原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：苯基，所述苯基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S-、R14S(=O)-、R14S(=O)2-、R14S(=NR15)(=O)-、R14S-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C1-C6-烷基)-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、(C1-C6-烷基)-S(=O)2N(H)-、芳基-S(=O)2N(H)-、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯基和苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、或C1-C3-卤代烷氧基-基团，或者一次或二次地、相同或不同地被两个位于彼此邻位并且形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的取代基取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基或卤素原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：吡啶基，所述吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C1-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、R7(R8)N-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、R7(R8)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S-、R14S(=O)-、R14S(=O)2-、R14S(=NR15)(=O)-、R14S-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C1-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C1-C6-烷基)-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、(C1-C6-烷基)-S(=O)2N(H)-、芳基-S(=O)2N(H)-、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯基和苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、或C1-C3-卤代烷氧基-基团，或者一次或二次地、相同或不同地被两个位于彼此邻位并且形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的取代基取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-卤代烷氧基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基或卤素原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-或(C1-C3-卤代烷基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷氧基或卤素原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：苯基，所述苯基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-或(C1-C3-卤代烷基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6，-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷氧基或卤素原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：吡啶基，所述吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C6-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷基)-、氰基-(C1-C6-烷基)-、R6O(C=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C6-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C6-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基-或(C1-C3-卤代烷基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、氰基、-C(=O)OR6、-C(=O)NR11R12、HC(=O)-或(C1-C6-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷氧基或卤素原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C3-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C4-烷基)-、氰基甲基-、R6O(C=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C3-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C3-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、(五元至七元的杂环烷基)-(甲氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基-或(三氟甲基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C3-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-C(=O)OR6、(C1-C3-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：甲氧基或卤素原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：苯基，所述苯基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C3-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C4-烷基)-、氰基甲基-、R6O(C=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C3-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C3-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、(五元至七元的杂环烷基)-(甲氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基-或(三氟甲基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C3-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-C(=O)OR6、(C1-C3-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述苯基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：甲氧基或卤素原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：吡啶基，所述吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C3-烷氧基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C4-烷基)-、氰基甲基-、R6O(C=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C3-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C3-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、(五元至七元的杂环烷基)-(甲氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基-或(三氟甲基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C1-C3-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-C(=O)OR6、(C1-C3-烷基)C(=O)-基团或卤素原子，和，所述吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：甲氧基或卤素原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C3-烷氧基)-、(甲氧基)-(C2-C3-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C4-烷基)-、氰基甲基-、R6O(C=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C3-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C3-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C2-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基-或(三氟甲基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C2-C3-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C2-C4-烷基、C2-C3-卤代烷基、-C(=O)OR6、乙酰基-基团或氟原子，和，所述苯基和吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：甲氧基或氟原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：苯基，所述苯基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C3-烷氧基)-、(甲氧基)-(C2-C3-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C4-烷基)-、氰基甲基-、R6O(C=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C3-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C3-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C2-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基-或(三氟甲基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C2-C3-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C2-C4-烷基、C2-C3-卤代烷基、-C(=O)OR6、乙酰基-基团或氟原子，和，所述苯基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：甲氧基或氟原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R2表示选自如下的基团：吡啶基，所述吡啶基被选自如下的基团一次或二次地、相同或不同地取代：HO-(C2-C3-烷氧基)-、(甲氧基)-(C2-C3-烷氧基)-、R6O(C=O)-(C1-C4-烷基)-、氰基甲基-、R6O(C=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R7(R8)N-(C2-C3-烷氧基)-、-C(=O)OR6、-N(R7)R8、-N(R9)C(=O)R10、-N(R9)C(=O)OR13、-C(=O)N(R7)R8、R13OC(=O)N(R9)-(C2-C3-烷氧基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷氧基)-、R14S(=O)2-、-S(=O)2N(R11)R12、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C2-烷氧基)-、(五元至七元的杂环烷基)-O-、苯氧基、杂芳基、杂芳基-O、氮杂环丁烷基-S(=O)2N(H)-基团或(五元至七元的杂环烷基)-S(=O)2N(H)-基团，所述苯氧基被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：三氟甲基-或(三氟甲基)-S-基团，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，和任选地被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：C1-C4-烷基-基团，所述氮杂环丁烷基任选地被选自如下的取代基取代：C2-C3-卤代烷基-基团，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C2-C4-烷基、C2-C3-卤代烷基、-C(=O)OR6、乙酰基-基团或氟原子，和，所述吡啶基任选地另外被选自如下的取代基一次或二次地、相同或不同地取代：甲氧基或氟原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R3表示:氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R4表示:氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R5表示:氢原子或选自C1-C6-烷基的基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R4和R5与它们所连接的氮一起表示:五至六元杂环烷基，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R6表示:氢原子、C1-C6-烷基-基团或苯基-(C1-C6-烷基)-基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R6表示:氢原子、C1-C4-烷基-基团或苯甲基-基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12，或者-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，或，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素原子或氰基，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-卤代烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R14S-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)-(C2-C6-烷基)-、R14S(=O)2-(C2-C6-烷基)-、R14S(=NR15)(=O)-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-N(R11)R12，或者-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基、乙烷-1,2-二基双氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)、-苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素原子或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷氧基、卤素、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-卤代烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-卤代烷基、卤素原子或-C(=O)OR6，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：卤素或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-环烷基、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C6-烷基)-、杂芳基-(C1-C6-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷氧基、卤素、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-卤代烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-卤代烷基、卤素原子或-C(=O)OR6。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C6-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：卤素或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、炔丙基、环丙基、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、HO-(C2-C3-烷基)-、甲氧基-(C2-C3-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C2-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、苯基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C2-烷基)-或R17、其中苯基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷氧基、卤素、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C3-卤代烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基、卤素原子或-C(=O)OR6，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、甲氧基-(C1-C2-烷基)-、苯基、杂芳基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、乙酰基、苯基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：卤素或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、炔丙基、环丙基、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、HO-(C2-C3-烷基)-、甲氧基-(C2-C3-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C2-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、苯基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C2-烷基)-或R17，其中苯基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷氧基、卤素、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C3-卤代烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-卤代烷基、卤素原子或-C(=O)OR6。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、甲氧基-(C1-C2-烷基)-、苯基、杂芳基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、乙酰基、苯基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：卤素或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C4-烷基、C2-C3-卤代烷基、炔丙基、环丙基、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、HO-(C2-C3-烷基)-、甲氧基-(C2-C3-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C2-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、苯基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，其中苯基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：甲氧基、氟原子、-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C2-卤代烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C2-卤代烷基、氟原子或-C(=O)OR6，或者，R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C2-C3-卤代烷基、2-甲氧基(乙基)-、苯基、杂芳基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、乙酰基、苯基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：氟原子或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8彼此独立地选自：氢、C1-C4-烷基、C2-C3-卤代烷基、炔丙基、环丙基、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、HO-(C2-C3-烷基)-、甲氧基-(C2-C3-烷基)-、R6OC(=O)-(C1-C2-烷基)-、R10C(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)(R9)N-(C2-C3-烷基)-、苯基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、氮杂环丁烷-基团、五元至七元的杂环烷基、(五元至七元的杂环烷基)-(C1-C3-烷基)-或R17，其中苯基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：甲氧基、氟原子，-N(R11)R12或-NR9C(=O)R10，由此所述苯基的两个取代基如果位于彼此的邻位，则它们以这样的方式彼此连接从而共同地形成甲烷二基双氧基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C2-卤代烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C2-卤代烷基、氟原子或-C(=O)OR6。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R7和R8与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C2-C3-卤代烷基、2-甲氧基(乙基)-、苯基、杂芳基、苯甲基-、杂芳基-(C1-C2-烷基)-、乙酰基、苯基-C(=O)-、-N(R11)R12、R11(R12)N-(C2-C3-烷基)-、-NR9C(=O)R10、-C(=O)N(R11)R12、R11(R12)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：氟原子或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R9表示:氢原子、或C1-C6-烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R9表示:氢原子或甲基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R10表示:氢原子、C1-C6-卤代烷基、或C1-C6-烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R10表示:C1-C6-卤代烷基、或C1-C6-烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R10表示:C1-C3-卤代烷基、或C1-C4-烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R10表示:三氟甲基-或甲基-基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12彼此独立地选自：氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团或五元至七元的杂环烷基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-或-C(=O)OR6、所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12彼此独立地选自：氢原子、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12与它们所连接的氮一起表示:氮杂环丁烷基团或五元至七元的杂环烷基，所述氮杂环丁烷基团任选地被选自如下的取代基取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、氰基、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-、-C(=O)OR6或者被两个卤素原子取代，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、羟基、卤素原子、苯基、杂芳基、苯基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-(C1-C3-烷基)-、HC(=O)-、(C1-C6-烷基)-C(=O)-、苯基-C(=O)-、杂芳基-C(=O)-或-C(=O)OR6，所述杂芳基是含有1至3个杂原子的杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被选自如下的取代基一次、二次或三次地、相同或不同地取代：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素或氰基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12彼此独立地选自：氢原子、或C1-C6-烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：卤素原子或-C(=O)OR6。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：卤素原子或-C(=O)OR6。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12彼此独立地选自：氢原子、或C1-C3-烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基，所述五元至七元的杂环烷基任选地被选自如下的取代基一至三次地、相同或不同地取代：卤素原子或-C(=O)OR6。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12彼此独立地选自：氢原子、或C1-C3-烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12彼此独立地选自：氢原子、或C1-C2-烷基，或者R11和R12与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12彼此独立地选自：氢原子、或C1-C2-烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R11和R12与它们所连接的氮一起表示:五元至七元的杂环烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R13表示：C1-C6-烷基或苯基-(C1-C6-烷基)-基团。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R13表示：C1-C6-烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R13表示：C1-C4-烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R14表示选自如下的基团：C1-C6-烷基、C1-C3-卤代烷基、或C3-C6-环烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R14表示选自如下的基团：C1-C6-烷基、或C1-C3-卤代烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R14表示选自如下的基团：C1-C4-烷基、或C1-C3-卤代烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R14表示甲基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R15表示选自如下的基团：氢原子、氰基或-C(=O)R16。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R16表示选自如下的基团：C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R17表示C1-C6-烷基，其被选自如下的取代基二次地、相同或不同地取代：羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R17表示C1-C3-烷基，其被选自如下的取代基二次地、相同或不同地取代：羟基、(C1-C4-烷氧基)、-C(=O)OR6或-C(=O)N(R18)R19。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R18和R19彼此独立地选自：氢原子、或C1-C3-烷基，或者R18和R19与它们所连接的氮一起表示:五至六元杂环烷基，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R18和R19彼此独立地选自：氢原子、或C1-C3-烷基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R18和R19与它们所连接的氮一起表示:五至六元杂环烷基，其任选包含选自O、N和S的另一个杂原子。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:R18和R19彼此独立地选自：氢原子或甲基。在上述方面的另一个实施方案中，本发明涉及根据上述实施方案任一项的式(I)化合物，其形式为或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物。可以理解，本发明涉及在上述通式(I)化合物的任意实施方案或方面内的任意分组合(sub-combination)。还更加特别地，本发明涉及在下文的实施例部分中公开的通式(I)化合物。根据另一个方面，本发明涉制备本发明的化合物的方法，该方法包括在本文实验部分中描述的步骤。根据另一个方面，本发明涉及在制备本发明的通式(I)化合物中，特别是在本文描述的方法中有用的中间体化合物。特别地，本发明涉及通式(II)的化合物：，其中R1和R2如上述通式(I)的化合物所定义的。根据还另一个方面，本发明涉及通式(II)的中间体化合物用于制备如上述的通式(I)化合物的用途：，其中R1和R2如上述通式(I)的化合物所定义的。实验部分就其没有在文本中解释而言，下表列出在本段中和中间体实施例和实施例部分中使用的缩写。NMR峰形式随着它们在谱图中出现而被述及，尚未考虑可能更高级别的效果。选择的实施例的1H-NMR数据以1H-NMR峰值列表的形式列出。对于每个信号峰值，δ值以ppm给出，接着是在圆括号中记录的信号强度。不同峰值的δ值信号强度对通过逗号分开。因此，峰值列表的描述通式为：δ1(强度1),δ2(强度2),...,δi(强度i),...,δn(强度n)。在打印出的NMR谱图中，尖信号的强度与信号的高度（单位cm）相关。当与其它信号比较时，该数据可以与信号强度的实际比例相关。在宽信号的情况下，显示了沿着它们相对强度（相比于在该谱图中显示的最强信号）多于一个峰值或者信号中心。1H-NMR峰值列表类似于传统的1H-NMR读出，因此通常含有所有的在传统的NMR解释中列出的峰值。此外，类似于传统的1H-NMR输出，峰值列表会显示溶剂信号、源自于目标化合物的立体异构体（也是本发明的主题）的信号和/或杂质的峰值。立体异构体的峰值和/或杂质的峰值所显示出的强度通常小于目标化合物（例如纯度>90%）的峰值。这些立体异构体和/或杂质对于特定的制备方法可能是典型的，因此它们的峰值可以有助于辨别基于“副产物指纹峰”的我们的制备方法的再现。通过已知的方法（MestReC，ACD模拟，或者利用经验评估的期望值）计算目标化合物的峰值的技术人员会任选地使用额外的强度过滤器分离出所需目标化合物的峰值。这样的操作类似于传统1H-NMR解释中的峰选取（peak-picking）。峰值列表形式的NMR数据的报道的具体描述可以参见出版物"CitationofNMRPeaklistDatawithinPatentApplications"(参照ResearchDisclosureDatabaseNumber605005,2014,01Aug2014,或者http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。如在“theResearchDisclosureDatabaseNumber605005”中所描述的，在峰选取过程中，参数“最小高度”可以调节1%至4%。根据化学结构和/或根据测量的化合物的浓度，可以合理地设定参数“最小高度”<1%。使用ACDlabs的ICS命名工具生成化学名称。在一些情况下，使用可商购试剂的通常接受的名称代替ICS命名工具生成的名称。缩写含义Br宽峰CI化学电离D双峰Dd双峰的双峰Dt三峰的双峰COMU(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳正离子六氟磷酸盐DAD二极管阵列检测器DCM二氯甲烷DMFN,N-二甲基甲酰胺Eq当量ESI电喷雾(ES)电离H一个或多个小时HATU2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐[CASRN:148893-10-1]HPLC高效液相色谱LC-MS液相色谱-质谱M多峰Min一或多分钟MPLC中效液相色谱MS质谱MTBE甲基叔丁基醚NMR核磁共振波谱法:提供以ppm计的化学位移(δ)。通过设定DMSO信号至2.50ppm校准化学位移，除非另外指明。Q四峰Rt室温Rt保留时间(如采用HPLC或UPLC测试)，以分钟计S单峰sbr单峰，宽峰(NMR)SM起始材料T三峰Tt三峰的三峰T3P2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷杂环己烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物[CASRN:68957-94-8]THF四氢呋喃TFA三氟乙酸UPLC超效液相色谱Xantphos4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(CAS-RN:22131-51-7)其它缩写具有它们本身被技术人员习惯的含义。通过并非意在以任何方式限制本发明的以下实施例示例本申请中所述的本发明的各个方面。化合物合成(综述):可以如以下部分中所述制备本发明化合物。以下所述的方案1和程序示例本发明的通式(I)的化合物的一般合成路径而并非意在限制。本领域技术人员很清楚，方案1中示例的转变次序可以各种方式变化。因此，方案1中示例的转变次序并非意在限制。另外任何取代基的互变现象，A和R2可以在示例性转变之前和/或之后完成。这些改变可以为例如引入保护基、保护基断裂、交换、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转变包括引入允许取代基的进一步互变现象的官能团的那些。合适的保护基和它们的引入和裂解是本领域技术人员熟知的（参见例如T.W.Greene和P.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley1999）。在随后的段落中描述具体实施例。此外，可以进行两个或更多个连续步骤，而不在所述步骤之间进行操作，例如“一锅”反应，如本领域技术人员熟知的。方案1:其中A、R1和R2如上文定义，和X代表卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或全氟烷基磺酸酯基，例如三氟甲基磺酸酯基或九氟丁基磺酸酯基或硼酸。在第一步骤中，式(1)的羧酸，其在文献[CAS-RN:22131-51-7，对于合成，请参见:J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.]中记载，或其可以类似于文献中记载的程序制备，可以与亚硫酰氯在升高的温度例如80℃下反应以在除去挥发性组分之后提供式(2)的相应羧酰氯。在第二步骤中，式(2)化合物与式(3)胺反应（其可以商购或为已知的[CAS-RN:578-54-1,CAS-RN:6628-77-9,CAS-RN:3863-11-4]或其可以在叔胺例如三乙胺存在下通过本领域中技术人员熟知的方法制备）以提供通式(II)的化合物。在第三步骤中，通式(II)的化合物与通式(III)的化合物反应，其可以商购或为已知的或可以在钯催化的偶联反应中使用例如乙酸钯(II)在合适的配体存在下使用例如Xantphos在碳酸铈存在下在溶剂例如二氧杂环己烷或DMF或其混合物中在升高的温度下优选使用微波炉通过本领域技术人员熟知的方法制备，其导致获得通式(I)的化合物。或者，本发明化合物可以通过文献[对于用于合成生物活性化合物的N-芳基成键的综述文章，请参见，C.Fischer,B.Koenig,BeilsteinJ.Org.Chem.(2011),7,59–74]中示例的其它钯-或铜-催化的N-芳基化条件或策略获得。通式(II)的化合物充当引入各种杂芳基A的中心中间体，其导致获得通式(I)的化合物。取决于A和R2的性质，可能需要引入在官能团（其可能干扰期望的反应）上承载合适保护基的A。也可能需要使用R2官能团上的保护基，其可能干扰期望的反应。根据一个实施方案，本发明还涉及制备如上定义的通式(I)化合物的方法，所述方法包括如下步骤：使通式(II)的中间体化合物,其中R1和R2如上述通式(I)的化合物所定义的，与通式(III)的化合物反应：,其中A如上述通式(I)的化合物所定义的，和X表示卤素原子，例如氯、溴或碘原子或全氟烷基磺酸酯基团，例如三氟甲基磺酸酯基团或九氟丁基磺酸酯基团或硼酸,由此得到通式(I)的化合物：,其中A、R1和R2如上述通式(I)的化合物所定义的。通用部分UPLC-MS标准程序使用UPLC-MS方法1进行分析UPLC-MS，除非另外指明。从正模式电喷雾离子化报道质量(m/z)，除非指出负模式(ES-)。方法1:仪器:WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;柱:AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱液A:水+0.1%甲酸，洗脱液B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B;流速0.8mL/min;温度:60℃;注射量:2µL;DAD扫描:210-400nm;ELSD方法2:仪器:WatersAcquityUPLC-MSSQD3001;柱:AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱液A:水+0.2%氨，洗脱液B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B;流速0.8mL/min;温度:60℃;注射量:2µL;DAD扫描:210-400nm;ELSD方法3:仪器:WatersAcquityUPLC-MSSQD;柱:AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱液A:水+0.05%甲酸(98%)，洗脱液B:乙腈+0.05%甲酸(98%);梯度:0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B;流速0.8ml/min;温度:60℃;注射量:2µl;DAD扫描:210-400nm;ELSD方法4:仪器:WatersAcquityUPLC-MSSQD;柱:AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱液A:水+0.1%Vol.甲酸(99%)，洗脱液B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B;流速0.8ml/min;温度:60℃;注射量:2µl;DAD扫描:210-400nm;ELSD方法5:仪器:WatersAcquityUPLC-MSSQD;柱:AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm;洗脱液A:Wasser+0.1%Vol.甲酸(99%)，洗脱液B:乙腈;梯度:0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B;流速0.8ml/min;温度:60℃;注射量:2µl;DAD扫描:210-400nm;ELSD方法6:仪器MS:WatersZQ;仪器HPLC:WatersUPLCAcquity;柱:YMC-TriartC18，50mmx2.0mm，1.9µm;洗脱液A:Water+0,1vol%甲酸，洗脱液B:乙腈(Sigma-Adrich);梯度:0.0min99%A–1.6min1%A–1.8min1%A–1.81min99%A–2.0min99%A;炉:60℃;Flow:0.800ml/min;UV-检测PDA210-400nm。制备型HPLC标准程序方法A:仪器:Waters自动纯化系统SQD;柱:WatersXBrigdeC185µ100x30mm;洗脱液A:水+0.1%Vol.甲酸(99%)，洗脱液B:乙腈;梯度:1-100%B(梯度按照分开的样品的需要个别调节)。方法B:仪器:Waters自动纯化系统SQD;柱:WatersXBrigdeC185µ100x30mm;洗脱液A:水+0.2%Vol.氨(32%)，洗脱液B:乙腈;梯度:1-100%B(梯度按照分开的样品的需要个别调节)。中间体中间体15-氨基-N-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.00g,6.32mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(4.15mL,56.8mmol,9.0eq)的混合物在80℃下搅拌2h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。再次重复该过程。将如此观察到的酰基氯(402mg,2.28mmol,1.0eq)溶解在THF(15mL)。然后，添加3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺[US2003/212276(WyethHoldings公司)](731mg,3.87mmol,1.7eq)和三乙胺(0.63mL,4.55mmol,2.0eq)。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。在添加水之后，将粗制的反应混合物用1M的盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤。在通过Whatman过滤器进行相分离之后，除去挥发性组分。将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;50gNH2-SNAP筒:己烷/乙酸乙酯8/2->乙酸乙酯3/7)以得到320mg(~43%理论产率，基于酰基氯中间体)的标题化合物。中间体22-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-5-硝基吡啶将2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醇[CAS-RN:102229-10-7](10.0g,56.7mmol,1.1eq)溶解在40mLTHF。然后，将氢化钠(2.47g,61.9mmol,1.2eq)以小份添加。在搅拌10分钟之后，添加2-氯-5-硝基吡啶[CAS-RN:4548-45-2](8.17g,51.6mmol,1.0eq)。将获得的反应混合物在室温下过夜搅拌。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机相用盐水洗涤。相分离通过使用Whatman过滤器实施。在真空下除去挥发性的组分。将所述反应在30.9mmol规模上重复两次(基于使用的氯吡啶)。然后，通过制备型MPLC纯化合并的粗制样品(BiotageIsolera;SNAP筒:己烷->己烷/乙酸乙酯2/1)得到11.7g(38%理论产率，基于使用的2-氯-5-硝基吡啶总量)的标题化合物。中间体36-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡啶-3-胺将2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-5-硝基吡啶[中间体2](5.00g,16.7mmol,1.0eq)溶解在70mL乙醇/水(7/1)。然后，将铁粉(3.00g,53.6mmol,3.2eq)和氯化铵(4.30g,80.4mmol,4.8eq)加入。在回流温度下搅拌2h之后，将反应混合物通过小的硅胶垫过滤。在真空下除去溶剂和将粗制的材料分配在水和乙酸乙酯之间。将水相用乙酸乙酯萃取和将合并的有机相用盐水洗涤和通过Whatman过滤器过滤。使用旋转蒸发仪除去挥发性组分以得到3.7g(84%理论产率)的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。中间体45-氨基-N-[6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2.00g,12.6mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(8.30mL,113.6mmol,9.0eq)的混合物在80℃下搅拌2h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。再次重复该过程。将如此观察到的酰基氯(798mg,4.52mmol,1.0eq)溶解在THF(22mL)。然后，将6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡啶-3-胺[中间体3](2.45g,9.04mmol,2.0eq)和三乙胺(1.26mL,9.04mmol,2.0eq)加入。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。在添加水之后，将所述溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机相用1M盐酸和盐水洗涤。在通过Whatman过滤器进行相分离之后，除去挥发性组分。将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;NH2-SNAP筒:己烷/乙酸乙酯2/1->己烷/乙酸乙酯1/1)以得到228mg(12%理论产率，基于酰基氯中间体)的标题化合物。中间体5N-[6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将在4.5mL二噁烷/DMF(7/1)中的5-氨基-N-[6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体4](225mg,0.52mmol,1.2eq)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑[CAS-RN:898784-15-7](103mg,0.43mmol,1.0eq)和碳酸铯(323mg,0.99mmol,2.3eq)的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(10mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(25mg,0.04mmol,0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却之后，将反应混合物分配在二氯甲烷和水之间。在通过Celite过滤之后，将有机相分离，用盐水洗涤和在真空下浓缩以得到349mg的含有标题产物的粗制产物，纯度大约>90%(UPLC面积%)，其未经进一步纯化而使用。中间体65-氨基-N-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2.00g,12.6mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(8.30mL,113.6mmol,9.0eq)的混合物在80℃下搅拌2h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。再次重复该过程。将如此观察到的酰基氯(2230mg,12.63mmol,1.0eq)溶解在THF(19mL)。然后，将6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺[WO2006/77414(AstexTherapeuticsLimited)](4.24g,25.3mmol,2.0eq)和三乙胺(3.52mL,25.3mmol,2.0eq)加入。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。在添加水之后，将所述溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机相用1M盐酸和盐水洗涤。在通过Whatman过滤器进行相分离之后，除去挥发性组分。将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;NH2-SNAP筒:己烷/乙酸乙酯2/1->己烷/乙酸乙酯1/1)以得到80mg(2%理论产率，基于酰基氯中间体)的标题化合物。中间体75-氨基-N-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-3-氟苯基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2.00g,12.6mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(8.30mL,113.6mmol,9.0eq)的混合物在80℃下搅拌2h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。再次重复该过程。将如此观察到的酰基氯(647mg,3.66mmol,1.0eq)溶解在THF(21mL)。然后，将4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-3-氟苯胺[WO2009/32667(SmithklineBeecham公司)](1.15g,4.03mmol,1.1eq)和三乙胺(1.53mL,11.0mmol,3.0eq)加入。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。在添加水之后，将所述溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机相用1M盐酸和盐水洗涤。在通过Whatman过滤器进行相分离之后，除去挥发性组分。将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;SNAP筒:己烷/乙酸乙酯9/1->己烷/乙酸乙酯1/1)以得到300mg(19%理论理论产率，基于酰基氯中间体)的标题化合物。中间体8N-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-3-氟苯基]-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将在9.1mL二噁烷/DMF(7/1)中的5-氨基-N-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-3-氟苯基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体7](450mg,1.06mmol,1.2eq)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑[CAS-RN:898784-15-7](209mg,0.88mmol,1.0eq)和碳酸铯(660mg,2.03mmol,2.3eq)的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(20mg,0.09mmol,0.1eq)和Xantphos(51mg,0.09mmol,0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的环境温度下过夜搅拌。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。然后对粗制的材料进行制备型MPLC(BiotageIsolera;NH2-SNAP筒:己烷/乙酸乙酯4/1->己烷/乙酸乙酯1/1)以得到180mg(24%理论产率，基于酰基氯中间体)的标题化合物。中间体9N-甲基-N-{2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基}乙酰胺向在2.0mLTHF中的氢化钠(295mg,7.38mmol,1.2eq)悬浮液添加N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙酰胺[CAS-RN:15567-95-0](720mg,6.15mmol,1.0eq)在2.0mLTHF中的溶液。在搅拌10分钟之后，将2-氯-5-硝基吡啶[CAS-RN:4548-45-2](947mg,6.15mmol,1.0eq)加入和将获得的反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用30mLTHF/水(4/1)稀释且另外搅拌5min。将20mL的水加入和然后将反应混合物用二氯甲烷萃取(3x)。将有机相用盐水洗涤和将各相使用Whatman过滤器分离。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;SNAP筒:己烷/乙酸乙酯2/1->乙酸乙酯)以得到886mg(57%理论产率)的标题化合物。中间体10N-{2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙基}-N-甲基乙酰胺将溶解在乙酸乙酯中的N-甲基-N-{2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基}乙酰胺[中间体9](883mg,3.69mmol)和钯碳(70mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下过夜搅拌(1atm,气球)。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;SNAPNH2-筒:己烷->己烷/乙酸乙酯2/1->乙酸乙酯)以得到761mg(97%理论产率)的标题化合物。中间体11N-(6-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙氧基}吡啶-3-基)-5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.00g,6.3mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(4.15mL,56.9mmol,9.0eq)的混合物在80℃下搅拌2h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。再次重复该过程。将如此观察到的酰基氯样品(578mg,3.27mmol,1.0eq)溶解在THF(21mL)中和加入三乙胺(0.910mL,6.54mmol,2.0eq)。然后，将在10mlTHF中的N-{2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙基}-N-甲基乙酰胺[中间体10](753mg,3.60mmol,1.1eq)溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;SNAP筒:己烷/乙酸乙酯1/1->乙酸乙酯->乙酸乙酯/EtOH4/1->EtOH)以得到790mg的油状物，对其然后进行制备型HPLC(柱:ChromatorexC18,洗脱液:乙腈/0.1%甲酸,30/70→70/30)以得到278mg(13%理论产率)的标题化合物，纯度大约60%(UPLC面积%)，其未经进一步纯化而使用。中间体124-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(757mg,18.9mmol,1.5eq)在0℃下悬浮在8mLTHF中和将溶解在8mLTHF中的反应物4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:109384-19-2)(3174mg,15.8mmol.1.25eq)和溶解在8mLTHF的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(2000mg,12.6mmol,1eq)加入。使反应混合物温热到室温，和然后将其再次冷却到0℃大约10min和在室温下过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;50gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇97:3)以得到3160mg(78%理论产率)的标题化合物。中间体134-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将溶解在200mL甲醇中的4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体12](3.16g,9.8mmol)和钯碳(312mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌2h(1atm,气球)。在2h之后，除去氢气气球和将反应混合物在室温下过夜搅拌。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性组分以得到2.80g(98%理论产率)的标题化合物。未经进一步纯化而使用所述粗制产物。中间体144-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2.6g,16.4mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(13.2mL,181mmol,11eq)混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯样品(2033mg,9.5mmol,1.0eq)溶解在THF(27mL)中和加入三乙胺(4mL,28.6mmol,3.0eq)。然后，将4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体13](2.80g,9.5mmol,1.0eq)在27mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;110gNH-筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇94:6)以得到2.94g(71%理论产率)的标题化合物。中间体153-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(757mg,18.9mmol,1.5eq)在0℃下悬浮在8mLTHF中和将溶解在8mLTHF中的反应物3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:85275-45-2)(3174mg,15.8mmol.1.25eq)和溶解在8mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(2.00g,12.6mmol,1eq)加入。使反应混合物温热到室温和过夜搅拌。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇97:3)以得到2.33g(57%理论产率)的标题化合物。中间体163-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将3-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体15](2.33g,7.2mmol)溶解在147mL甲醇中和加入钯碳(230mg,10%w/w)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌4h(1atm,气球)。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性组分以得到2.02g(96%理论产率)的标题化合物。未经进一步纯化而使用所述粗制产物。中间体173-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2.6g,16.4mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(13.2mL,181mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(1470mg,6.9mmol,1.0eq)溶解在THF(20mL)中和加入三乙胺(2.9mL,20.7mmol,3.0eq)。然后，将3-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体16](2.02g,6.9mmol,1.0eq)在20mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇94:6)以得到1.62g(54%理论产率)的标题化合物。中间体18{3-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(656mg,16.4mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在8mLTHF中和将溶解在8mLTHF中的反应物(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS-RN:58885-58-8)(2321mg,13.2mmol.1.05eq)和溶解在8mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(2.00g,12.6mmol,1eq)加入。使反应混合物温热到室温且搅拌2.5天。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;50gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇97:3)以得到2.95g(79%理论产率)的标题化合物。中间体19{3-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯{3-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯[中间体18](2.95g,9.9mmol)溶解在203mL甲醇和加入钯碳(317mg,10%w/w)。将反应混合物在氢气气氛下搅拌3h(1atm,气球)。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性组分以得到2.64g(99.5%理论产率)的标题化合物。未经进一步纯化而使用所述粗制产物。中间体20{3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.6g,9.9mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(8mL,101mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(2.10g,9.9mmol,1.0eq)溶解在THF(28mL)中和加入三乙胺(4.1mL,29.7mmol,3.0eq)。然后，将{3-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯[中间体19](2643mg,9.9mmol,1.0eq)在28mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇94:6)以得到2.41g(60%理论产率)的标题化合物。中间体213-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](11.5g,72.8mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(58mL,801mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(14.6g,69mmol)未经进一步纯化而使用。将3-氨基苯甲酸叔丁酯[CAS-RN:92146-82-2](13.2g,68.5mmol,1.0eq)在200mlTHF中的溶液和三乙胺(29mL,206mmol,3.0eq)在室温下搅拌，然后滴加溶解在THF(90mL)中的酰基氯(14.6g,69mmol,1.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌三小时和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera:正己烷/乙酸乙酯70:30->正己烷/乙酸乙酯50:50)以得到9.5g(41%理论产率)的标题化合物。中间体223-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](3g,19mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(15.2mL,209mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(3.2g)未经进一步纯化而使用。将3-氨基苯甲酸甲酯[CAS-RN:4518-10-9](355mg,2.3mmol,1.0eq)在5mLTHF中的溶液和三乙胺(1mL,7mmol,3.0eq)在室温下搅拌，然后滴加溶解在THF(5mL)中的酰基氯(0.5g,2.3mmol,1.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌两小时和在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera:正己烷/乙酸乙酯1:1)以得到130mg(19%理论产率)的标题化合物。中间体234-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](3.2g,20.2mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(16.2mL,222mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(4.3g,20.2mmol)未经进一步纯化而使用。将4-氨基苯甲酸叔丁酯[CAS-RN:18144-47-3](3.9g,20.2mmol,1.0eq)在70mLTHF中的溶液和三乙胺(8.4mL,60.5mmol,3.0eq)在室温下搅拌，然后滴加溶解在THF(25mL)中的酰基氯(44.3g,20.2mmol,1.0eq)。将反应混合物在室温下搅拌2.5天和在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera:二氯甲烷→二氯甲烷/乙醇97:3)以得到1.44g(21%理论产率)的标题化合物。中间体243-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(328mg,8.2mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在4mLTHF中和将溶解在4mLTHF中的反应物3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:114214-69-6)(1333mg,6.6mmol.1.05eq)和溶解在4mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(1.00g,6.3mmol,1eq)加入。使反应混合物温热到室温并且过夜搅拌。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空中除去有机相的挥发性组分以得到2.10g(定量的产率)的标题化合物作为粗制产物，其未经进一步纯化而使用。中间体253-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体24](2g,6.3mmol)溶解在130mL甲醇中和钯碳(201mg,10%w/w)加入。将反应混合物在室温下在氢气气氛下过夜搅拌(1atm,气球)。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性组分以得到1.7g(91%理论产率)的标题化合物。未经进一步纯化而使用所述粗制产物。中间体263-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.95g,12.3mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(10mL,136mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重复两次以得到2.60g(12.2mmol)的粗制的酰基氯。将3-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体25](1.69g,5.8mmol,1.0eq)溶解在17mlTHF中和三乙胺(2.4mL,17.3mmol,3.0eq)加入，然后将溶解在THF(17mL)中的酰基氯(1.35g,6.3mmol,1.1eq)加入和将反应混合物在室温下再搅拌72h。之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;SNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇94:6)以得到610mg(24%理论产率)的标题化合物。中间体275-氨基-3-甲基-N-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.8g,11.4mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(9.1mL,125mmol,11.0eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重复一次以得到2.4g的粗制的酰基氯。将4-氨基-N-甲基苯磺酰胺[CAS-RN:1709-52-0](0.7g,3.7mmol,1.0eq)和三乙胺(15.8mL,113mmol,3.0eq)溶解在31mLTHF，然后将溶解在THF(32mL)中的0.8g(3.7mmol,1.0eq)酰基氯加入。将反应混合物在室温下搅拌48小时。在除去挥发性组分之后通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;SNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇80:20)以得到333mg(27%理论产率)的标题化合物。中间体285-氨基-3-甲基-N-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.2g,7.6mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(6mL,83.4mmol,11.0eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯[1.5g,~80%纯度(LC-MS面积%),~7mmol]用THF(6mL)稀释和使3mL的该酰基氯溶液与(3-氨基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮[CAS-RN:160647-74-5](370mg,3.5mmol,1eq)反应和将三乙胺(1.5mL,10.6mmol,3.0eq)加入。将反应混合物在室温下搅拌2.5天。在除去挥发性组分之后使用旋转蒸发仪将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;NH-筒:二氯甲烷/乙醇100/0→95/5)以产生176mg(15%理论产率)的标题化合物。中间体295-氨基-3-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](0.9g,5.8mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(4.7mL,64mmol,11.0eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯[1.24g,~80%纯度(LC-MS面积%),~5.8mmol]用THF(11mL)稀释和与4-(甲基磺酰基)苯胺[CAS-RN:5470-49-5](1g,5.8mmol,1eq)反应和将三乙胺(2.4mL,17.5mmol,3.0eq)加入。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。在除去挥发性组分之后使用旋转蒸发仪将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;NH-筒:二氯甲烷/乙醇100/0→94/6)以产生600mg(33%理论产率)的标题化合物。中间体305-氨基-N-[4-(乙基氨磺酰基)苯基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.2g,7.6mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(6.1mL,83.4mmol,11.0eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重复一次以得到1.6g的粗制的酰基氯，将其使用THF(8mL)稀释和将4mL的该酰基氯溶液与溶解在8mLTHF中的4-氨基-N-乙基苯磺酰胺[CAS-RN:1709-53-1](0.75g,3.8mmol,1.0eq)和三乙胺(1.5mL,11.3mmol,3.0eq)反应。将反应混合物在室温下过夜搅拌和将反应混合物在50℃下搅拌另外3.5h。在除去挥发性组分之后通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;NH-筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇95:5)以得到212mg(17%理论产率)的标题化合物。中间体315-氨基-3-甲基-N-{6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](3.5g,22mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(17.8mL,243mmol,11.0eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯[3.6g,~80%纯度(LC-MS面积%),~16.8mmol]用THF(35mL)稀释和使5mL的该酰基氯溶液与6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-胺[CAS-RN:25935-33-5](716mg,2.8mmol,1.2eq)反应和将三乙胺(1mL,7mmol,3.0eq)加入。将反应混合物在室温下搅拌2h。在除去挥发性组分之后使用旋转蒸发仪将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;NH-筒:正己烷/乙酸乙酯70/30→50/50)以产生310mg(34%理论产率)的标题化合物。中间体325-氨基-3-甲基-N-[6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](3.5g,22mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(17.8mL,243mmol,11.0eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯[3.6g,~80%纯度(LC-MS面积%),~16.8mmol]用THF(35mL)稀释和使5mL的该酰基氯溶液与6-(吡啶-3-基氧基)吡啶-3-胺[CAS-RN:99185-50-9](527mg,2.8mmol,1.2eq)反应和将三乙胺(1mL,7mmol,3.0eq)加入。将反应混合物在室温下搅拌2h。在除去挥发性组分之后使用旋转蒸发仪将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;NH-筒:正己烷/乙酸乙酯70/30→50/50)和然后通过制备型HPLC纯化(方法1)以产生230mg(30%理论产率)的标题化合物。中间体33(3R)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(328mg,8.2mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在6mLTHF中和将溶解在6mLTHF中的反应物(3R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[CAS-RN:138108-72-2](1269mg,6.3mmol.1.0eq)和溶解在6mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶[CAS-RN:4548-45-2](1000mg,6.3mmol,1eq)加入。使反应混合物温热到室温且在室温下搅拌3小时。将所有的挥发性组分在真空下除去和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空中除去有机相的挥发性组分以得到2.1g(定量的理论产率)的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。中间体34(3R)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3R)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体5](2.0g,6.3mmol)溶解在129mL甲醇中和将钯碳(201mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌3h(1atm,气球)。在3h之后除去氢气气球和将反应混合物在室温下过夜搅拌。通过Celite过滤除去催化剂和在真空中除去挥发性组分和将粗制的材料通过制备型MPLC纯化(BiotageIsolera;55gNH筒:己烷->己烷/乙酸乙酯3/2->乙酸乙酯)以得到1800mg(98%理论产率)的标题化合物。中间体35(3R)-3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7](2.4g,15.1mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(12.2mL,166.6mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(1.1eq)溶解在THF(18mL)中和将三乙胺(2.6mL,18.5mmol,3.0eq)加入。然后，将(3R)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体34](1.8g,6.2mmol,1.0eq)在18mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下搅拌4天和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;55gNH-筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇94:6)以得到1.2g(44%理论产率)的标题化合物。中间体36(3S)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）[CAS-RN:7646-69-7](328mg,8.2mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在6mLTHF中和将溶解在6mLTHF中的反应物(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[CAS-RN:199174-24-8](1269mg,6.3mmol.1.0eq)和溶解在6mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶[CAS-RN:4548-45-2](1000mg,6.3mmol,1eq)加入。使反应混合物温热到室温和在室温下过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空中除去有机相的挥发性组分以得到2.0g(定量的理论产率)的标题化合物，其未经进一步纯化而使用。中间体37(3S)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3S)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体36](2.1g,6.5mmol)溶解在135mL甲醇中和将钯碳(208mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌3h(1atm,气球)。在3h之后除去氢气气球和将反应混合物在室温下过夜搅拌。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性组分以得到1900mg的粗制产物(99%理论产率)，其未经进一步纯化而使用。中间体38(3S)-3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7](2.4g,15.1mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(12.2mL,166.6mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的一半酰基氯(1.1eq)溶解在THF(17mL)中和将三乙胺(2.6mL,18.5mmol,3.0eq)加入。然后，将(3S)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体37](1.7g,5.8mmol,1.0eq)在17mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;55gNH-筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇94:6)以得到1.8g(72%理论产率)的标题化合物。中间体39(3S,4R)-3-氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(429mg,10.7mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在20mLTHF中和将根据Shaw等(JOC,2013,78,8892-97.)合成的溶解在10mLTHF中的反应物(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:955028-88-3)(1900mg,8.7mmol.1.05eq)和溶解在10mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(1308mg,8.3mmol,1eq)加入。使反应混合物温热到室温，和然后将其再次冷却到0℃大约10min且在室温下搅拌5h。将所有的挥发性组分在真空下除去和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;100gKP筒:正己烷/乙酸乙酯:1:9→2:8)以得到2.4g(85%理论产率)的标题化合物。中间体40(3S,4R)-4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯将(3S,4R)-3-氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体39](2.4g,7.0mmol)溶解在144mL甲醇中和钯碳(224mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌(1atm,气球)。在1.5h之后除去氢气气球。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性组分以得到2.40g(定量的理论产率)的标题化合物。未经进一步纯化而使用所述粗制产物。中间体41(3S,4R)-4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.25g,7.9mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(6.3mL,87mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(1.6g,7.7mmol,1.0eq)溶解在THF(20mL)中和三乙胺(2.7mL,19.3mmol,2.5eq)加入。然后，将(3S,4R)-4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体40](2.40g,7.7mmol,1.0eq)在20mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;110gNH-筒:正己烷/乙酸乙酯:100/0→50:50)以得到1.3g(37%理论产率)的标题化合物。中间体42(3R,4S)-3-氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(350mg,8.8mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在15mLTHF中和将根据Shaw等(JOC,2013,78,8892-97.)合成的溶解在10mLTHF中的反应物(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:1174020-42-8)(1550mg,7.1mmol.1.05eq)和溶解在10mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(1067mg,6.7mmol,1eq)加入。使反应混合物温热到室温，和然后将其再次冷却到0℃大约10min且在室温下搅拌5h。将所有的挥发性组分在真空下除去和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;100gKP筒:正己烷/乙酸乙酯:1:9→2:8)以得到1.9g(83%理论产率)的标题化合物。中间体43(3R,4S)-4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯将(3R,4S)-3-氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体42](1.9g,5.6mmol)溶解在114mL甲醇中和钯碳(278mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌(1atm,气球)。在2.5h之后除去氢气气球。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性组分以得到1.7g(定量的理论产率)的标题化合物。未经进一步纯化而使用所述粗制产物。中间体44(3R,4S)-4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](0.9g,5.7mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(4.6mL,62.6mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(1.2g,5.5mmol,1.0eq)溶解在THF(15mL)中和将三乙胺(1.9mL,13.7.3mmol,2.5eq)加入。然后，将(3R,4S)-4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体43](1.7g,5.5mmol,1.0eq)在15mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;110gNH-筒:正己烷/乙酸乙酯:100/0→50:50)以得到0.95g(39%理论产率)的标题化合物。在表3A中列出的化合物类似于上述的化合物，使用上述的过程、起始于市购可得的起始材料或根据本领域技术人员已知的文献而制备。表3A：中间体52(3S)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(5.00g,31.2mmol,1.0eq)和(3S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:69610-40-8)(6.41g,31.2mmol,1.0eq)溶解在44mLDMSO。然后，将叔丁醇钠(3.40g,62.4mmol,2.0eq)加入和将反应混合物在室温下搅拌7h。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。使用Whatman过滤器分离有机相。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;100gSNAP-筒:正己烷→正己烷/乙酸乙酯2/1)以得到3.86g(38%理论产率)的标题化合物。中间体535-硝基-2-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶将(3S)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体52)(3.86g,11.9mmol,1.0eq)溶解在17.8mL二氯甲烷。然后，将氯化氢(在环戊基甲基醚中的3M溶液,23.9mL,71.6mmol,6.0eq)加入和将反应混合物在室温下过夜搅拌。为了完全转化，将另一份的氯化氢(在环戊基甲基醚中的3M溶液,10.0mL,30.0mmol,2.5eq)和10mL的甲醇加入。在搅拌1.5h之后形成了沉淀。然后，将乙醚(~30mL)加入和通过过滤分离沉淀物。在干燥之后获得1.72g(6.49mmol,54%理论产率)的5-硝基-2-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶盐酸盐，将其溶解在42mL的THF。然后，2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(3.86g,7.14mmol)和三乙胺(3.62mL,25.9mmol)加入。将反应混合物在70℃下搅拌4h。将另一份的2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.30g,2.47mmol)和三乙胺(1.50mL,10.7mmol)加入和保持加热另外1.5h。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。使用Whatman过滤器分离有机相。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;25gSNAP-筒:正己烷→正己烷/乙酸乙酯2/1)以得到1.30g(61%理论产率，基于5-硝基-2-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶盐酸盐)的标题化合物。中间体546-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-胺将5-硝基-2-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶[中间体53](1.30g,3.96mmol)溶解在60mL二氯甲烷中和钯碳(80mg,10%w/w)加入。将反应混合物在室温下在氢气气氛下过夜搅拌(1atm,气球)。为了完全转化，将另一份的催化剂加入(80mg,10%w/w)和保持在氢气气氛下的搅拌另外23h。将反应混合物通过Celite过滤和在真空下除去挥发性组分以得到1.07g(97%理论产率)的标题化合物。未经进一步纯化而使用所述粗制产物。中间体555-氨基-3-甲基-N-(6-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](0.45g,2.85mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(1.87mL,25.6mmol,9eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重复两次以得到0.45g的粗制5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羰基氯。将6-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-吡啶-3-胺[中间体54](1.07g,3.77mmol,2.0eq)溶解在12.2mlTHF中和将三乙胺(0.53mL,3.77mmol,2.0eq)加入。然后，将溶解在THF(12mL)中的预制酰基氯(0.33g,1.89mmol,1.0eq)加入和将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。将观察到的粗制标题产物(700mg,82%理论产率,92%纯度(UPLC-面积%))接下来未经进一步纯化而使用。中间体561-{3,3-二氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2,2,2-三氟乙酮将1-(3,3-二氟-4-羟基哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(CAS-RN:1206540-61-5)(2.50g,10.2mmol,1.1eq)溶解在7.84mLTHF中和氢化钠(60%分散液在矿物油中,444mg,11.1mmol.1.2eq)缓慢地加入。在室温下搅拌45min之后，将2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(1.47g,9.26mmol.1.0eq)加入。使反应混合物温热到室温并且过夜搅拌。然后，将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将水相用乙酸乙酯萃取和将合并的相用盐水洗涤。使用Whatman过滤器分离有机相。使用旋转蒸发仪除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;50gSNAP-筒:正己烷/乙酸乙酯9/1→正己烷/乙酸乙酯1/1)以得到2.26g(61%理论产率)的标题化合物。中间体572-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶将1-{3,3-二氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}-2,2,2-三氟乙酮(中间体56)(2.20g,6.19mmol,1.0eq)溶解在24mL甲醇/水(5/1)。然后，将碳酸钾(2.59g,18.6mmol,3.0eq)加入和将反应混合物在室温下过夜搅拌。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。使用Whatman过滤器分离有机相。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;25gSNAP-筒:二氯甲烷→二氯甲烷/乙醇95/5)以得到630mg(45%理论产率)的标题化合物。中间体582-[(1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶将2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶[中间体57](590mg,2.28mmol,1eq)、溴乙烷(CAS-RN:74-96-4)(0.20mL,2.73mmol,1.2eq)和DIPEA(0.94mL,5.69mmol,2.5eq)溶解在12mL乙腈。将反应混合物在70℃下过夜搅拌。在冷却之后，将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。使用Whatman过滤器分离有机相。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;25gSNAP-筒:二氯甲烷→二氯甲烷/乙醇95/5)以得到580mg(83%理论产率)的标题化合物。中间体596-[(1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-胺将2-[(1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-硝基吡啶[中间体58](580mg,2.02mmol)溶解在20mL乙酸乙酯中和将钯碳(215mg,10%w/w)加入。将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌6h(1atm,气球)。将反应混合物通过Celite过滤和在真空下除去挥发性组分以得到470mg(73%理论产率,80%纯度基于UPLC-面积%)的标题化合物。未经进一步纯化而使用所述粗制产物。中间体605-氨基-N-{6-[(1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](0.45g,2.85mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(1.87mL,25.6mmol,9eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重复两次以得到0.45g的粗制5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羰基氯。然后，将如此观察到的5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羰基氯(0.33g,1.89mmol,1.0eq)和三乙胺(0.53mL,3.77mmol,2.0eq)溶解在THF(12mL)和将6-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-吡啶-3-胺[中间体54](1.07g,3.77mmol,2.0eq)在12.2mlTHF中的溶液缓慢地加入。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。使用Whatman过滤器分离有机相。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;25gSNAP-筒:二氯甲烷→二氯甲烷/乙醇95/5)以得到240mg(28%理论产率)的标题化合物。中间体612-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-5-硝基吡啶将2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(CAS-RN:276862-11-4)(1.55g,8.9mmol,1.1eq)溶解在6.86mLTHF和将氢化钠(60%分散液在矿物油中,389mg,9.73mmol,1.2eq)缓慢地加入。在室温下搅拌45min之后，将2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(1.29g,8.10mmol.1.0eq)加入。使反应混合物温热到室温并且过夜搅拌。然后，将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将水相使用乙酸乙酯萃取和将合并的相用盐水洗涤。使用Whatman过滤器分离有机相。使用旋转蒸发仪除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;50gSNAP-筒:正己烷→正己烷/乙酸乙酯2/1)以得到1.19g(51%理论产率)的标题化合物。中间体626-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]吡啶-3-胺将2-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-5-硝基吡啶[中间体61](1.19g,4.14mmol)溶解在32.3mL乙酸乙酯和将钯碳(86mg,10%w/w)加入。将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2.5h(1atm,气球)。将反应混合物通过Celite过滤和在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;50gSNAP-筒:正己烷→乙酸乙酯)以得到971mg(92%理论产率)的标题化合物。中间体635-氨基-N-{6-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.20g,7.59mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(4.98mL,68.3mmol,9eq)的混合物在80℃下搅拌2h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。该过程再重复两次以得到1.00g的粗制5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羰基氯。然后，将如此观察到的5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-羰基氯(0.673g,3.81mmol,1.0eq)和三乙胺(1.06mL,7.62mmol,2.0eq)溶解在THF(55mL)和将6-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]吡啶-3-胺[中间体62](0.980g,3.81mmol,1.0eq)在14mlTHF中的溶液缓慢地加入。将反应混合物在60℃下搅拌3h。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机相用盐酸(1M)和盐水洗涤。相分离通过使用Whatman过滤器实施。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC进行纯化(BiotageIsolera;50gSNAP-筒:正己烷→乙酸乙酯)以得到685mg(56%理论产率)的标题化合物(85%纯度，UPLC-面积%)，其未经进一步纯化而使用。中间体64(3S,4R)-3-氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(139mg,3.5mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在6mLTHF中和将根据Shaw等(JOC,2013,78,8892-97.)起始于3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:101385-93-7)而合成的溶解在6mLTHF中的反应物(3S,4R)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:1174020-48-4)(547mg,2.7mmol.1.0eq)和溶解在6mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(423mg,2.7mmol,1eq)加入。将反应混合物在0℃下搅拌3h。然后使其温热到室温和在室温保持16h。将所有的挥发性组分在真空下除去和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;25g筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到520mg(60%理论产率)的标题化合物。中间体65(3R,4S)-3-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3S,4R)-3-氟-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体64](0.5g,1.5mmol)溶解在32mL甲醇中和将钯碳(49mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌(1atm,气球)。在3h之后除去氢气气球。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性组分在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;11gNH筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到410mg(89%理论产率)的标题化合物。中间体66(3R,4S)-3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.0eq)和亚硫酰氯(11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(0.32g,1.5mmol,1.1eq)溶解在THF(4mL)中和将三乙胺(1mL,4.1mmol,2.5eq)加入。然后，将(3R,4S)-3-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体65](410mg,1.4mmol,1.0eq)在4mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;28gNH-筒:二氯甲烷/乙醇:100/0→94:6)以得到230mg(38%理论产率)的标题化合物。中间体67(3R)-3-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将2-氟-5-硝基苯酚(CAS-RN:22510-08-3)(2.1g,13.6mmol,1eq)、(3R)-3-溴吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:569660-97-5)(6.8g,27.2mmol,2eq)和碳酸钾(9.4g,68mmol,5eq)溶解在49mLDMF和在120℃下过夜搅拌。将反应混合物用乙酸乙酯稀释和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;100g筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到2.7mg(62%理论产率)的标题化合物。中间体68(3R)-3-(5-氨基-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3R)-3-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体67](2.7g,8.6mmol)溶解在173mL甲醇中和将钯碳(270mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌(1atm,气球)。在2.5h之后除去氢气气球。通过Celite过滤除去催化剂。在真空下除去有机相的挥发性组分。粗制产物2.4g(96%理论产率)未经纯化而用于接下来的合成。中间体69(3R)-3-(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.4g,8.9mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(7.1mL,97mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌2.5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(1.7g,8.1mmol,1eq)溶解在THF(21mL)中和将三乙胺(3.4mL,24.3mmol,3eq)加入。然后，将(3R)-3-(5-氨基-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体68](2.4g,8.1mmol,1.0eq)在21mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;100gKP-筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到2.3g(65%理论产率)的标题化合物。中间体70(3S)-3-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将2-氟-5-硝基苯酚(CAS-RN:22510-08-3)(2g,12.8mmol,1eq)、(3S)-3-溴吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:569660-89-5)(6.4g,25.6mmol,2eq)和碳酸钾(8.8g,68mmol,5eq)溶解在46mLDMF和在120℃下过夜搅拌。将反应混合物用乙酸乙酯稀释和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;100g筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到2.5mg(60%理论产率)的标题化合物。中间体71(3S)-3-(5-氨基-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3S)-3-(2-氟-5-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体70](2.5g,7.6mmol)溶解在157mL甲醇中和将钯碳(245mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌(1atm,气球)。在2.5h之后除去氢气气球。通过Celite过滤除去催化剂。在真空下除去有机相的挥发性组分。粗制产物2.4g(定量的理论产率)未经纯化而用于接下来的合成。中间体72(3S)-3-(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.4g,8.9mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(7.1mL,97mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌2.5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(1.7g,8.1mmol,1eq)溶解在THF(21mL)中和将三乙胺(3.4mL,24.3mmol,3eq)加入。然后，将(3S)-3-(5-氨基-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体71](2.4g,8.1mmol,1.0eq)在21mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;100gKP-筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到2.5g(71%理论产率)的标题化合物。中间体73(3S)-3-[(2-氟-5-硝基苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将2-氟-5-硝基苯酚(CAS-RN:22510-08-3)(2g,12.7mmol,1eq)、(3S)-3-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:158406-99-6)(7.1g,25.5mmol,2eq)和碳酸钾(8.8g,64mmol,5eq)溶解在40mLDMF和在120℃下过夜搅拌。将反应混合物用乙酸乙酯稀释和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;340g筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到3.5mg(78%理论产率)的标题化合物。中间体74(3S)-3-[(5-氨基-2-氟苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将(3S)-3-[(2-氟-5-硝基苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体73](3.5g,9.9mmol)溶解在202mL甲醇中和将钯碳(315mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌(1atm,气球)。在4h之后除去氢气气球。通过Celite过滤除去催化剂。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。粗制产物3.2g(定量的理论产率)未经纯化而用于接下来的合成。中间体75(3S)-3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}-2-氟苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.6g,10.1mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(8.1mL,111mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(2.1g,9.8mmol,1eq)溶解在THF(26mL)中和将三乙胺(4.1mL,29.6mmol,3eq)加入。然后，将(3S)-3-[(5-氨基-2-氟苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体74](3.2g,9.8mmol,1.0eq)在26mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下搅拌72h和在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;100g-筒:二氯甲烷/乙醇)以得到1.8g(39%理论产率)的标题化合物。中间体764-[(5-硝基吡啶-2-基)乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将2-溴-5-硝基吡啶(CAS-RN:4487-59-6)(203g,1mmol)、CuI(CAS-RN:7681-65-4)(4mg,0.02mmol)和PdCl2(PPh3)2(CA-RN:13965-03-2)(7mg,0.01mmol)合并在THF(5mL)，和将氩气鼓泡通过该悬浮液几分钟。将三乙胺(0.7mL,5mmol)和加入，接着滴加溶解在5mLTHF中的4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:287192-97-6)(220mg,1.05mmol)。将该反应在环境温度下搅拌72h。将所述混合物用乙酸乙酯稀释和通过Celite过滤。然后将该垫(pad)彻底地使用乙酸乙酯洗涤和将合并的滤液用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;10g筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到313mg(95%理论产率)的标题化合物。中间体774-[2-(5-氨基吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-[(5-硝基吡啶-2-基)乙炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体76](311mg,0.9mmol)溶解在19mL甲醇中和将钯碳(30mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌(1atm,气球)。在4h之后除去氢气气球。通过Celite过滤除去催化剂。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。粗制产物299mg(定量的理论产率)未经纯化而用于接下来的合成。中间体784-[2-(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.3g,8.5mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(6.8mL,93mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(1.8g,8.5mmol,1eq)溶解在THF(35mL)中和将三乙胺(3mL,21mmol,3eq)加入。然后，将4-[2-(5-氨基吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体77](2.2g,7.1mmol,1.0eq)在35mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下搅拌48h和在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;100g-筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到710mg(23%理论产率)的标题化合物。中间体79(3R)-3-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(328mg,8.2mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在6mLTHF中和将溶解在6mLTHF中的反应物(3R)-3-溴吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:569660-97-5)(1181mg,6.3mmol.1.0eq)和溶解在6mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(1000mg,6.3mmol,1eq)加入。将反应混合物在0℃下搅拌3h。然后使其温热到室温和在室温下保持16h。将所有的挥发性组分在真空下除去和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。粗制产物2g(定量的理论产率)的标题化合物未经进一步纯化而使用。中间体80(3R)-3-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3R)-3-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体79](2g,6.3mmol)溶解在129mL甲醇中和将钯碳(201mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌(1atm,气球)。在3h之后除去氢气气球。通过Celite过滤除去催化剂。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;28gNH-筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到1.5g(87%理论产率)的标题化合物。中间体81(3R)-3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](1.9g,12mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(9.6mL,131.4mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(1.4g,6.5mmol,1eq)溶解在THF(16mL)中和将三乙胺(2.3mL,16.4mmol,3eq)加入。然后，将(3R)-3-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体80](1.5g,5.5mmol,1.0eq)在16mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下搅拌72h和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;55ggNH-筒:二氯甲烷/乙醇)以得到1.3g(57%理论产率)的标题化合物。中间体82(3R)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(328mg,8.2mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在6mLTHF中和将溶解在6mLTHF中的反应物(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:140695-85-8)(1358mg,6.3mmol.1.0eq)和溶解在6mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(1000mg,6.3mmol,1eq)加入。将反应混合物在0℃下搅拌3h。然后使其温热到室温和在室温下保持16h。将所有的挥发性组分在真空下除去和将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。粗制产物2.3g(定量的理论产率)的标题化合物未经进一步纯化而使用。中间体83(3R)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯将(3R)-3-{[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体82](2.3g,6.3mmol)溶解在129mL甲醇中和将钯碳(201mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌(1atm,气球)。在3h之后除去氢气气球。通过Celite过滤除去催化剂。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;28gNH-筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到1.93g(99%理论产率)的标题化合物。中间体84(3R)-3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2.4g,15.1mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(12.2mL,167mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(1.6g,7.5mmol,1eq)溶解在THF(18mL)中和将三乙胺(2.6mL,19mmol,3eq)加入。然后，将(3R)-3-{[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体83](1.9g,6.3mmol,1.0eq)在18mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下搅拌17h和在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;55gNH-筒:二氯甲烷/乙醇)以得到1.6g(57%理论产率)的标题化合物。中间体85甲基{2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯将氢化钠（60%分散液在矿物油中）(CAS-RN:7646-69-7)(328mg,8.2mmol,1.3eq)在0℃下悬浮在12mLTHF和将溶解在6mLTHF中的反应物(2-羟基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(CAS-RN:57561-39-4)(1160mg,6.6mmol.1.05eq)和溶解在6mLTHF中的2-氯-5-硝基吡啶(CAS-RN:4548-45-2)(1.00g,6.3mmol,1eq)加入。使反应混合物温热到室温和在室温下过夜搅拌。将所述反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空中除去有机相的挥发性组分以得到2g(定量的理论产率)的标题化合物。将该粗制材料未经纯化而使用。中间体86{2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯将甲基{2-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[中间体85](2g,6.8mmol)溶解在139mL甲醇中和将钯碳(216mg,10%w/w)加入。将反应混合物在氢气气氛下搅拌72h(1atm,气球)。通过Celite过滤除去催化剂和在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;55gNH筒:二氯甲烷/乙醇)以得到1.53g(84%理论产率)的标题化合物。中间体87{2-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](0.5g,3.2mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(2.6mL,36mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的酰基氯(0.7g,3.2mmol,1.0eq)溶解在THF(10mL)中和将三乙胺(1.1mL,8.1mmol,3.0eq)加入。然后，将{2-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯[中间体86](0.72g,2.7mmol,1.0eq)在10mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下搅拌72h和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera:55gNH筒,二氯甲烷/乙醇)以得到437g(40%理论产率)的标题化合物。中间体885-氨基-N-{6-[(3,4-二氟苯基)氨基]吡啶-3-基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2g,12.6mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(10.2mL,139mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的一半酰基氯(1g,4.9mmol,1.0eq)溶解在THF(14mL)中和将三乙胺(2mL,14.6mmol,3.0eq)加入。然后，将N2-(3,4-二氟苯基)吡啶-2,5-二胺(972mg,4.4mmol,0.9eq)在14mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下过夜搅拌和除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera:110gNH筒,二氯甲烷/甲醇)以得到320mg(20%理论产率)的标题化合物。中间体89{2-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2g,12.6mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(10.2mL,139mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的一半酰基氯(845g,4mmol,1.0eq)溶解在THF(12mL)中和将三乙胺(1.7mL,11.9mmol,3.0eq)加入。然后，将{2-[(5-氨基吡啶-2-基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(950mg,3.6mmol,0.9eq)在12mlTHF中的溶液逐滴加入。将反应混合物在室温下搅拌72h。然后将反应混合物在50℃下搅拌5h和在室温下过夜搅拌。然后除去挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera:110gNH筒,二氯甲烷/甲醇)以得到214mg(15%理论产率)的标题化合物。中间体90N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸[CAS-RN:22131-51-7，对于该合成请参见：J.Goerdeler,H.Horn,Chem.Ber.(1963),96,1551-1560.](2g,12.6mmol,1.0eq)和亚硫酰氯(10.2mL,139mmol,11eq)的混合物在80℃下搅拌5h。在冷却之后，在真空下除去挥发性的组分。将粗制的酰基氯用甲苯稀释和在旋转蒸发仪上浓缩。将该过程再重复两次。将如此观察到的一半酰基氯(1g,4.7mmol,1.0eq)溶解在THF(14mL)中和将三乙胺(2mL,11.9mmol,3.0eq)加入。然后，滴加N-(5-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(CAS-RN:29958-14-3)(859mg,5.7mmol,1.2eq)在14mlTHF中的溶液。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera:110gSNAP筒,二氯甲烷/甲醇)以得到360mg(26%理论产率)的标题化合物。实施例实施例1N-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-N-[3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体1](75mg,0.23mmol,1.2eq)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑[CAS-RN:898784-15-7](46mg,0.19mmol,1.0eq)和碳酸铯(144mg,0.44mmol,2.3eq)在2.0mL二噁烷/DMF(7/1)中的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(4mg,0.02mmol,0.1eq)和Xantphos(11mg,0.02mmol,0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物分配在二氯甲烷和水之间。在通过Celite过滤之后，分离有机相和在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型HPLC在酸性条件下纯化(柱:ChromatorexC18,洗脱液:乙腈/水(2/1)→乙腈)以得到50mg(40%理论产率)的标题化合物。实施例2N-[6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺向N-[6-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体5](236mg,0.37mmol,1.0eq)在5.3mLTHF中的混合物加入氟化四正丁基铵水合物(582mg,1.84mmol,5.0eq)。将反应混合物在室温下过夜搅拌。然后，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将水相使用乙酸乙酯萃取(3x)和将合并的有机相用盐水洗涤。使有机相通过Whatman过滤器和在真空下浓缩。将粗制材料采用冰冷的甲醇结晶。将沉淀物通过过滤分离和通过一小份冰冷的甲醇洗涤。将获得的固体在高真空下干燥以得到80mg(42%理论产率)的标题化合物。实施例3N-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-N-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体6](393mg,1.02mmol,80%纯度,1.2eq)、2-氯-4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑[CAS-RN:898784-15-7](202mg,0.85mmol,1.0eq)和碳酸铯(638mg,1.96mmol,2.3eq)在8.8mL二噁烷/DMF(7/1)中的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(19mg,0.09mmol,0.1eq)和Xantphos(49mg,0.09mmol,0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，在真空下除去挥发性的组分。然后将粗制材料通过制备型HPLC(柱:ChromatorexC18,洗脱液:乙腈/水(2/1)→乙腈)以得到282mg(54%理论产率)的标题化合物。实施例4N-[3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺向N-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-3-氟苯基]-3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体8](178mg,0.28mmol,1.0eq)在4.1mLTHF中的混合物加入氟化四正丁基铵水合物(448mg,1.84mmol,5.0eq)。将反应混合物在室温下过夜搅拌。然后，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将水相使用乙酸乙酯萃取(3x)和将合并的有机相用盐水洗涤。使有机相通过Whatman过滤器和在真空下浓缩。将粗制材料采用冰冷的甲醇结晶。将沉淀物通过过滤分离和通过一小份冰冷的甲醇洗涤。将获得的固体在高真空下干燥以得到99mg(67%理论产率)的标题化合物。实施例54-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体14](199.5mg,0.46mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(70mg,0.38mmol,1.0eq)和碳酸铯(287mg,0.88mmol,2.3eq)在3.9mL二噁烷/DMF(5.5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(8.6mg,0.038mmol,0.1eq)和Xantphos(22mg,0.038mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;10gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇91:9)以得到220mg不纯材料的标题化合物。最后通过制备型MPLC纯化该不纯材料(BiotageIsolera;11gNH-筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇50:50)以得到35mg的标题化合物，其悬浮在甲基叔丁基醚。将上层清液通过移液管除去。将固体残余物在真空下干燥以得到32mg(13%理论产率)的标题化合物。在更大的批次中，将4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体14](800mg,1.85mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(281mg,1.54mmol,1.0eq)和碳酸铯(1152mg,3.54mmol,2.3eq)在15.6mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(34.5mg,0.15mmol,0.1eq)和Xantphos(89mg,0.15mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC对该粗制材料进行最后纯化(BiotageIsolera;50gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)以得到886mg(几乎定量的理论产率)的标题化合物。实施例63-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将4-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例5](557mg,0.96mmol,1.0eq)悬浮在18.5mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(1.5mL,19.2mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将粗制反应混合物溶解在混合有甲苯的二氯甲烷和甲醇(1:1)混合物中和在真空下除去挥发性的组分。将粗制的标题化合物的三氟乙酸盐未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。将TFA盐样品溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物和将三乙胺加入。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法B)以得到作为游离碱的标题化合物。实施例6-13-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与盐酸的盐将4-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例5](300mg,0.52mmol,1.0eq)悬浮在13mL二噁烷和将在二噁烷中的2.6mL氯化氢溶液(4.0M)(CAS-RN:7647-01-0)(1.5mL,19.2mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将标题化合物的粗制盐酸盐的沉淀物通过过滤而分离(350mg)和未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例7N-(6-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制TFA盐[实施例6](134mg,50%纯度,0.14mmol,1.0eq)、2-氟4-甲基苯磺酸乙酯(CAS-RN:383-50-6)(46mg,0.21mmol,1.5eq)、碳酸钾(97mg,0.67mmol,5.0eq)和碘化钾(2mg,0.01mmol,0.1eq)在6mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。在真空下减少反应混合物的体积和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到47mg(58%理论产率)的标题化合物。实施例8N-(6-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制TFA盐[实施例6](121mg,54%纯度,0.14mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(43mg,0.20mmol,1.5eq)、碳酸钾(94mg,0.68mmol,5.0eq)和碘化钾(2mg,0.01mmol,0.1eq)在3.6mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。之后，将在5mL乙腈中的另外1.5eq2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS74427-22-8)(39mg,0.18mmol)和另外2eq碳酸钾(34mg,0.24mmol)加入和将该瓶密封和将反应混合物在氩气气氛下在70℃的环境温度下再搅拌另外18h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。在真空下减少反应混合物的体积和通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)。将收集级分的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到30mg(39%理论产率)的标题化合物。实施例93-甲基-N-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制TFA盐[实施例6](100mg,54%纯度,0.13mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(39mg,0.17mmol,1.5eq)碳酸钾(78mg,0.56mmol,5.0eq)和碘化钾(2mg,0.01mmol,0.1eq)在8mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到44mg(65%理论产率)的标题化合物。实施例103-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制盐酸盐[实施例6-1](300mg,70%纯度,0.51mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(206mg,0.77mmol,1.5eq)、碳酸钾(353mg,2.56mmol,5.0eq)和碘化钾(8.5mg,0.05mmol,0.1eq)的混合物溶解在13.5mL乙腈。之后，将反应混合物在氩气气氛下在70℃的环境温度下搅拌17h。将另外0.5eq的3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS2342-67-8)(70mg,0.26mmol)加入和将反应混合物搅拌另外24小时。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到189mg(64%理论产率)的标题化合物。实施例11N-{6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制TFA盐[实施例6](114mg,54%纯度,0.13mmol,1.0eq)、吡啶(CAS110-86-1)(208µL,2.6mmol,20eq)和乙酸酐(CAS-RN:108-24-7)(242µL,2.6mmol,20eq)的混合物放置在微波瓶中和将反应混合物在室温下过夜搅拌。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)以得到50mg(75%理论产率)的标题化合物。实施例124-[(5-{[(3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体14](500mg,1.15mmol,1.2eq)、2-碘-6-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:141492-94-6)(263mg,0.96mmol,1.0eq)和碳酸铯(720mg,2.2mmol,2.3eq)在9.7mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氮气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(21mg,0.09mmol,0.1eq)和Xantphos(56mg,0.09mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;SNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)以得到25mg(几乎定量的理论产率)的标题化合物。实施例133-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将4-[(5-{[(3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例12](557mg,0.96mmol,1.0eq)悬浮在18.5mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(1.5mL,19.2mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将反应混合物溶解在甲醇和甲苯(1:1)的混合物和在真空下除去挥发性的组分。将粗制的标题化合物的三氟乙酸盐未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。将TFA盐样品溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物和将三乙胺加入。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法B)以得到作为游离碱的标题化合物。实施例14N-(6-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制TFA盐[实施例13](128mg,50%纯度,0.13mmol,1.0eq)、2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:383-50-6)(44mg,0.2mmol,1.5eq)、碳酸钾(92mg,0.67mmol,5.0eq)和碘化钾(2mg,0.01mmol,0.1eq)在6mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到37mg(48%理论产率)的标题化合物。实施例15N-(6-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制TFA盐[实施例13](117mg,50%纯度,0.12mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(39mg,0.18mmol,1.5eq)、碳酸钾(84mg,0.61mmol,5.0eq)和碘化钾(2mg,0.01mmol,0.1eq)在3.2mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。之后，将于5mL乙腈中的另外1.5eq2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(39mg,0.18mmol)和另外2eq碳酸钾(34mg,0.24mmol)加入和将该瓶密封和将反应混合物在氩气气氛下在70℃的环境温度下再搅拌另外18h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;SNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)。将收集级分的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法A)以得到25mg(36%理论产率)的标题化合物。实施例163-甲基-N-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制TFA盐[实施例13](100mg,50%纯度,0.14mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(36mg,0.16mmol,1.5eq)、碳酸钾(72mg,0.52mmol,5.0eq)和碘化钾(2mg,0.01mmol,0.1eq)在2.8mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到45mg(71%理论产率)的标题化合物。实施例17N-{6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制TFA盐[实施例13](100mg,0.11mmol,1.0eq)、吡啶(CAS-RN:110-86-1)(179µL,2.2mmol,20eq)和乙酸酐(CAS-RN:108-24-7)(209µL,2.2mmol,20eq)的混合物放置在微波瓶中和将反应混合物在室温下过夜搅拌。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;SNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)。将收集级分的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法A)以得到29mg(48%理论产率)的标题化合物。实施例184-{[5-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体14](200mg,0.46mmol,1.2eq)、2-氯喹喔啉(CAS-RN:1448-87-9)(63mg,0.38mmol,1.0eq)和碳酸铯(288mg,0.9mmol,2.3eq)在3.8mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(22mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到32mg(14%理论产率)的标题化合物。实施例193-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将4-{[5-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例18](158mg,0.28mmol,1.0eq)悬浮在5.5mL二氯甲烷中和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(0.4mL,19.2mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法B)以得到107mg(78%理论产率)作为游离碱的标题化合物。实施例20N-(6-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例19](210mg,50%纯度,0.23mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(73mg,0.34mmol,1.5eq)、碳酸钾(158mg,1.1mmol,5.0eq)和碘化钾(4mg,0.02mmol,0.1eq)在6mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。之后，将在5mL乙腈中的另外1.5eq2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS74427-22-8)(73mg,0.34mmol)和另外2eq碳酸钾(63mg,0.44mmol)加入和将该瓶密封和将反应混合物在氩气气氛下在70℃的环境温度下再搅拌另外18h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)。将收集级分的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到52mg(40%理论产率)的标题化合物。实施例213-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-N-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例19](36mg,0.08mmol,1.0eq)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(CAS-RN:353-83-3)(33mg,0.16mmol,1.5eq)和碳酸钠(17mg,0.16mmol,2.0eq)在2mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在60℃的环境温度下搅拌三小时。之后，将该混合物在120℃下过夜搅拌。在加入1eq1,1,1-三氟-2-碘乙烷(CAS-RN:353-83-3)(22mg,0.1mmol)和2eq碳酸钠(17mg,0.16mmol)之后，将反应混合物搅拌另外24小时。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法A)以得到6mg(13%理论产率)的标题化合物。实施例22N-{6-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺的三氟乙酸盐[实施例19](164mg,50%纯度,0.18mmol,1.0eq)、吡啶(CAS-RN:110-86-1)(288µL,3.6mmol,20eq)和乙酸酐(CAS-RN:108-24-7)(336µL,3.2mmol,20eq)的混合物放置在微波瓶中和将反应混合物在室温下搅拌2.5天。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)以得到53mg(53%理论产率)的标题化合物。实施例234-({5-[({5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体14](200mg,0.46mmol,1.2eq),2-氯异烟酰腈(CAS-RN:33252-30-1)(53mg,0.38mmol,1.0eq)和碳酸铯(288mg,0.9mmol,2.3eq)在3.8mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(22mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到12mg(6%理论产率)的标题化合物。实施例245-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺将4-({5-[({5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例23](152mg,0.28mmol,1.0eq)悬浮在5.5mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(0.4mL,0.57mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将反应混合物溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物(1:1)和在真空下除去挥发性的组分。将该TFA盐溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物和三乙胺加入。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法B)以得到46mg(35%理论产率)作为游离碱的标题化合物。实施例255-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺的三氟乙酸盐[实施例24](200mg,70%纯度,0.32mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(112mg,0.48mmol,1.5eq)、碳酸钾(222mg,1.6mmol,5.0eq)和碘化钾(5mg,0.32mmol,0.1eq)在7.5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将该反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法A)以得到76mg(43%理论产率)的标题化合物。实施例265-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-{6-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺的三氟乙酸盐[实施例24](200mg,70%纯度,0.32mmol,1.0eq)、4-甲基苯磺酸乙酯(CAS-RN:80-40-0)(97mg,0.48mmol,1.5eq)、碳酸钾(222mg,1.6mmol,5.0eq)和碘化钾(5mg,0.32mmol,0.1eq)在7.5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将该反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法A)以得到25mg(17%理论产率)的标题化合物。实施例274-({5-[({5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体14](200mg,0.46mmol,1.2eq)、6-氯烟酰腈(CAS-RN:33252-28-7)(53mg,0.38mmol,1.0eq)和碳酸铯(288mg,0.9mmol,2.3eq)在3.8mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氮气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(22mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到18mg(8%理论产率)的标题化合物。实施例285-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺将4-({5-[({5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例27](153mg,0.29mmol,1.0eq)悬浮在5.5mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(0.4mL,0.57mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将反应混合物溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物(1:1)和在真空下除去挥发性的组分。将该TFA盐溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物和三乙胺加入。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法B)以得到62mg(49%理论产率)作为游离碱的标题化合物。实施例295-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例28](200mg,70%纯度,0.32mmol,1.0eq)、2-氟乙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:383-50-6)(105mg,0.48mmol,1.5eq)、碳酸钾(222mg,1.6mmol,5.0eq)和碘化钾(5mg,0.03mmol,0.1eq)在7.5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将该反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到39mg(23%理论产率)的标题化合物。实施例305-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例28](32mg,85%纯度,0.06mmol,1.0eq)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(CAS-RN:353-83-3)(26mg,0.13mmol,2eq)和碳酸钠(13mg,0.13mmol,2.0eq)在1.5mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在60℃的环境温度下搅拌三小时。之后，将该混合物在120℃下过夜搅拌。在加入1eq1,1,1-三氟-2-碘乙烷(CAS353-83-3)(13mg,0.06mmol)和2eq碳酸钠(13mg,0.13mmol)之后，将反应混合物搅拌另外24小时。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法A)以得到9mg(26%理论产率)的标题化合物。实施例313-{[5-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯将3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体17](200mg,0.46mmol,1.2eq)、2-氯喹喔啉(CAS-RN:1448-87-9)(63mg,0.38mmol,1.0eq)和碳酸铯(288mg,0.9mmol,2.3eq)在3.8mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(22mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法A)以得到18mg(8%理论产率)的标题化合物。实施例323-甲基-N-[6-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-{[5-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例31](162mg,0.29mmol,1.0eq)悬浮在5.5mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(0.4mL,5.7mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法A)以得到127mg(91%理论产率)标题化合物。实施例33N-(6-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例32](32mg,0.07mmol,1.0eq)、1,1-二氟-2-碘乙烷(CAS598-39-0)(40mg,0.21mmol,3eq)和碳酸钠(29mg,0.28mmol,4.0eq)在1.5mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在120℃的环境温度下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将所有的挥发性组分在真空下除去和最后通过制备型HPLC对该粗制材料进行纯化(方法A)以得到2.5mg(6%理论产率)的标题化合物。实施例343-({5-[({5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体17](200mg,0.46mmol,1.2eq)、2-氯异烟酰腈(CAS-RN:33252-30-1)(53mg,0.38mmol,1.0eq)和碳酸铯(288mg,0.9mmol,2.3eq)在3.8mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(22mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化100mg的粗制产物(方法A)以得到10mg(4%理论产率)的标题化合物。将另外300mg的粗制产物未经进一步纯化而使用。实施例355-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-({5-[({5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例34](154mg,0.29mmol,1.0eq)悬浮在5.5mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(0.4mL,5.7mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法A)以得到12mg(9%理论产率)标题化合物。实施例363-({5-[({5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体17](200mg,0.46mmol,1.2eq)、6-氯烟酰腈(CAS-RN:33252-28-7)(53mg,0.38mmol,1.0eq)和碳酸铯(288mg,0.9mmol,2.3eq)在3.8mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(22mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化109mg的粗制产物(方法A)以得到36mg(16%理论产率)的标题化合物。将另外271mg的粗制产物未经进一步纯化而使用。实施例375-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-({5-[({5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例36](146mg,0.27mmol,1.0eq)悬浮在5.5mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(0.4mL,5.5mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法A)以得到92mg(74%理论产率)标题化合物。实施例385-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-{[1-(2-氟乙基)哌啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例37](94mg,0.22mmol,1.0eq)、2-氟4-甲基苯磺酸乙酯(CAS-RN:383-50-6)(71mg,0.32mmol,1.5eq)、碳酸钾(149mg,1.08mmol,5.0eq)和碘化钾(3.4mg,0.02mmol,0.1eq)在5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将该反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到41mg(37%理论产率)的标题化合物。实施例395-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例37](34mg,85%纯度,0.07mmol,1.0eq),1,1-二氟-2-碘乙烷(CAS-RN:598-39-0)(25mg,0.13mmol,2eq)和碳酸钠(14mg,0.13mmol,2eq)在2mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在60℃的环境温度下搅拌3h和在120℃下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将所有的挥发性组分在真空下除去和最后通过制备型HPLC对该粗制材料进行纯化(方法A)以得到7mg(18%理论产率)的标题化合物。实施例405-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-[6-(哌啶-3-基氧基)吡啶-3-基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例37](94mg,0.22mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(75mg,0.32mmol,1.5eq)、碳酸钾(149mg,1.08mmol,5.0eq)和碘化钾(3.6mg,0.02mmol,0.1eq)在5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到40mg(34%理论产率)的标题化合物。实施例413-{[5-({[3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯将3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体17](200mg,0.46mmol,1.2eq)、2-氯吡嗪(CAS-RN:14508-49-7)(44mg,0.38mmol,1.0eq)和碳酸铯(288mg,0.9mmol,2.3eq)在3.8mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氮气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(22mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化120mg的粗制产物(方法A)以得到5mg(2%理论产率)的标题化合物。将另外160mg的粗制产物未经进一步纯化而使用。实施例42(3-{[5-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯将{3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯[中间体20](200mg,0.49mmol,1.2eq)、2-氯喹喔啉(CAS-RN:1448-87-9)(67mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸铯(307mg,0.9mmol,2.3eq)在4.2mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化100mg的粗制产物(方法A)以得到41mg(18%理论产率)的标题化合物。将另外165mg的粗制产物未经进一步纯化而使用。实施例43[3-({5-[({5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯将{3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯[中间体20](200mg,0.46mmol,1.2eq)、2-氯异烟酰腈(CAS-RN:33252-30-1)(57mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸铯(307mg,0.9mmol,2.3eq)在4.2mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化100mg的粗制产物(方法A)以得到28mg(12%理论产率)的标题化合物。将另外350mg的粗制产物未经进一步纯化而使用。实施例44N-[6-(3-氨基丙氧基)吡啶-3-基]-5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将[3-({5-[({5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯[实施例43](162mg,0.32mmol,1.0eq)悬浮在6mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(0.5mL,6.4mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法A)以得到90mg(66%理论产率)标题化合物。实施例455-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-(6-{3-[(2,2-二氟乙基)氨基]丙氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-[6-(3-氨基丙氧基)吡啶-3-基]-5-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例44](33mg,0.08mmol,1.0eq)、1,1-二氟-2-碘乙烷(CAS-RN:598-39-0)(31mg,0.16mmol,2eq)和碳酸钠(17mg,0.16mmol,2eq)在2mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在60℃的环境温度下搅拌3h和在120℃下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将所有的挥发性组分在真空下除去和最后通过制备型HPLC对该粗制材料进行纯化(方法A)以得到4mg(10%理论产率)的标题化合物。实施例46[3-({5-[({5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯将{3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯[中间体20](200mg,0.49mmol,1.2eq)、6-氯烟酰腈(CAS-RN:33252-28-7)(57mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸铯(307mg,0.9mmol,2.3eq)在4.2mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化100mg的粗制产物(方法A)以得到26mg(12%理论产率)的标题化合物。将另外161mg的粗制产物未经进一步纯化而使用。实施例47(3-{[5-({[3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯将{3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯[中间体20](200mg,0.46mmol,1.2eq)、2-氯吡嗪(CAS-RN:14508-49-7)(47mg,0.41mmol,1.0eq)和碳酸铯(307mg,0.9mmol,2.3eq)在4.2mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(9mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(24mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化100mg的粗制产物(方法A)以得到4mg(2%理论产率)的标题化合物。将另外128mg的粗制产物未经进一步纯化而使用。实施例48N-[6-(3-氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将(3-{[5-({[3-甲基-5-(吡嗪-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯[实施例47](128mg,0.26mmol,1.0eq)悬浮在5mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(0.4mL,5.3mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法A)以得到7mg(7%理论产率)标题化合物。实施例493-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸叔丁酯将3-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯[中间体21](107mg,0.32mmol,1.2eq)、2-氯喹喔啉(CAS-RN:1448-87-9)(44mg,0.27mmol,1.0eq)和碳酸铯(200mg,0.62mmol,2.3eq)在2.7mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(6mg,0.027mmol,0.1eq)和Xantphos(15.5mg,0.027mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化该粗制材料(方法1)以得到72mg(58%理论产率)的标题化合物。在更大批次中，将3-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯[中间体21](9.3g,27.9mmol,1.2eq)、2-氯喹喔啉(CAS-RN:1448-87-9)(3.8g,23.2mmol,1.0eq)和碳酸铯(17.4g,53.5mmol,2.3eq)在235mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(522mg,2.3mmol,0.1eq)和Xantphos(1.3g,2.3mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera)二氯甲烷/乙醇梯度)以得到9.4g(88%理论产率)的标题化合物。实施例503-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯将3-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯[中间体22](65mg,0.22mmol,1.2eq)、2-氯喹喔啉(CAS-RN:1448-87-9)(31mg,0.19mmol,1.0eq)和碳酸铯(139mg,53.5mmol,2.3eq)在2mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(4mg,0.02mmol,0.1eq)和Xantphos(11mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化该粗制产物(方法A)以得到28mg(32%理论产率)的标题化合物。实施例513-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸将实施例50(58mg,0.14mmol,1.0eq)溶解在2.8mLTHF/水(2:1)和用氢氧化锂水解(10mg,0.42mmol,3.0eq)。将所有的挥发性组分在真空下除去和将反应混合物再溶于水和将pH调节到3。然后用二氯甲烷将该水溶液萃取三次。在用硫酸钠干燥之后减少合并的有机相体积直至干燥。最后通过制备型HPLC纯化该粗制产物(方法A)以得到7mg(11%理论产率)的标题化合物。实施例51-13-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸,与三氟乙酸的盐将3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸叔丁酯[实施例49](9.43g,20.4mmol,1.0eq)悬浮在400mL二氯甲烷。然后将31.5mL三氟乙酸(409mmol,20.0eq)加入和将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。在真空下除去挥发性的组分。在添加甲苯之后，再次除去所有挥发性组分。分离出15.1g的三氟乙酸盐和将其未经进一步纯化而使用。实施例523-甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)苯基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸的粗制TFA盐[实施例51-1](150mg,0.37mmol,1.0eq)溶解在DMF(2mL)，然后将HATU(CAS-RN:148893-10-1)(47mg,0.41mmol,1.0eq)和N,N-二异丙基乙胺(97µL,0.56mmol,1.5eq)加入和将该混合物在室温下搅拌10min。之后，将溶解在1mLDMF中的吗啉(97µL,1.1mmol,3eq)加入和将该反应混合物在室温下搅拌3h。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型HPLC纯化该粗制产物(方法A)以得到59mg(33%理论产率)的标题化合物。类似于实施例52而制备下列的实施例，其中使用合适的伯胺或仲胺：表1:实施例58N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基甲酰基}苯基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺向61mg(0.15mmol)的3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸的粗制TFA盐[实施例51-1]和50mg(0.39mmol)N,N-二异丙基乙胺在1mL的DMF中的混合物加入在0.34mLDMF中的20mg(0.195mmol)N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺和在0.4mLDMF中的84mg(0.195mmol)COMU。将所述混合物在室温下摇动16h。过滤掉沉淀的材料。将甲醇加入以调节混合物的体积为2mL。对该混合物进行HPLC纯化以得到5mg的标题化合物作为固体材料。类似于实施例58而制备下列的实施例，其中使用合适的伯胺或仲胺：表2:实施例964-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯将4-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯[中间体23](300mg,0.9mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(137mg,0.9mmol,1.0eq)和碳酸铯(562mg,8.3mmol,2.3eq)在7.5mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(17mg,0.075mmol,0.1eq)和Xantphos(43mg,0.075mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。最后通过制备型HPLC对该粗制材料进行纯化(方法1)以得到53mg(14%理论产率)的标题化合物。在更大批次中，将4-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯[中间体23](1440mg,4.3mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(657mg,3.6mmol,1.0eq)和碳酸铯(2.7g,8.3mmol,2.3eq)在36.5mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(81mg,0.36mmol,0.1eq)和Xantphos(208mg,0.36mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇97:3)以得到1.6g(92%理论产率)的标题化合物。实施例974-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸将4-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯[实施例96](284mg,0.59mmol,1.0eq)悬浮在11.5mL二氯甲烷，然后将0.9mL三氟乙酸(11.9mmol,20.0eq)加入和将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。在真空下除去挥发性的组分。将粗制产物再用二氯甲烷和甲苯(1:1)的混合物溶解和在真空下减少体积直至干燥。最后通过制备型HPLC纯化标题化合物(方法1)以得到186mg(67%理论产率)的标题化合物。实施例97-14-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸,与三氟乙酸的盐在更大的批次中，将4-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯[实施例96](1.58g,3.3mmol,1.0eq)悬浮在64mL二氯甲烷，然后将5mL三氟乙酸(66mmol,20.0eq)加入和将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。在真空下除去挥发性的组分。将粗制产物再用二氯甲烷和甲苯(1:1)的混合物溶解和在真空下减少体积直至干燥，以得到1.85g的标题化合物的三氟乙酸盐。实施例984-[({5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸叔丁酯将4-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸叔丁酯[中间体23](300mg,0.9mmol,1.2eq)、6-氯烟酰腈(CAS-RN:33252-28-7)(104mg,0.75mmol,1.0eq)和碳酸铯(562mg,1.73mmol,2.3eq)在7.5mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(17mg,0.08mmol,0.1eq)和Xantphos(43mg,0.08mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC纯化该粗制材料(方法A)以得到49mg(14%理论产率)的标题化合物。实施例99N-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酰基]甘氨酸将N-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酰基]甘氨酸叔丁酯[实施例54](190mg,0.37mmol,1eq)悬浮在7mL二氯甲烷和将0.6mL三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)加入。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC纯化该粗制材料(方法A)以得到50mg(27%理论产率)的标题化合物。实施例100N-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酰基]甘氨酸甲酯将N-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酰基]甘氨酸[实施例99](43mg,0.09mmol,1eq)溶解在2mL甲醇和将7µL亚硫酰二氯(CAS-RN:7719-09-7)(0.09mmol,1eq)加入。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。将另外0.5eq的亚硫酰二氯(CAS-RN:7719-09-7)(3µL,0.05mmol)、0.5mL的甲醇加入和将反应混合物在35℃下搅拌另外3小时，冷却到室温和在室温下搅拌72h。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC纯化该粗制材料(方法A)以得到10mg(22%理论产率)的标题化合物。实施例1013-甲基-N-[3-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将4-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯[实施例55](190mg,0.33mmol,1eq)悬浮在6mL二氯甲烷和将0.5mL三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)加入。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC纯化该粗制材料(方法A)以得到52mg(32%理论产率)的标题化合物。实施例1023-甲基-N-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[3-(哌嗪-1-基羰基)苯基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例101](45mg,0.1mmol,1eq)、甲醛(27mg,0.9mmol,9.5eq)(CAS-RN:50-00-0)和氰基硼氢化钠(CAS-RN:25895-60-7)(39mg,0.6mmol,6.5eq)悬浮在3mL甲醇和在室温下搅拌3.5h。将反应混合物过滤和将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC纯化该粗制材料(方法A)以得到13mg(25%理论产率)的标题化合物。实施例103N2-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酰基]谷氨酰胺将N2-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酰基]谷氨酸叔丁酯[实施例56](50mg,0.09mmol,1eq)悬浮在1.5mL二氯甲烷和将130µL三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)加入。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。将反应混合物用甲醇和二氯甲烷(1:1)的混合物稀释和在真空下减少体积直至干燥。将沉淀物用乙醚悬浮和通过过滤而分离，以得到30mg(63%理论产率)作为浅黄色固体的标题化合物。实施例104O-叔丁基-N-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酰基]苏氨酸将O-叔丁基-N-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4基]羰基}氨基)苯甲酰基]苏氨酸叔丁酯[实施例57](185mg,0.3mmol,1eq)悬浮在6mL二氯甲烷和将0.5mL三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)加入。将反应混合物在室温下搅拌6.5h。将反应混合物用甲醇和甲苯(1:1)的混合物稀释和在真空下减少体积直至干燥。然后，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将水相使用乙酸乙酯萃取(3x)和将合并的有机相用盐水洗涤。使有机相通过Whatman过滤器和在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化该粗制材料(方法A)以得到24mg(14%理论产率)的标题化合物和23mg(14%理论产率)O-脱保护的羟基化合物[实施例105]实施例105N-[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酰基]苏氨酸。实施例1063-甲基-N-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸的粗制TFA盐[实施例51](200mg,0.49mmol,1.0eq)溶解在DMF(3mL)，然后将1-羟基苯并三唑(CAS-RN:2592-95-2)(200mg,1.48mmol,3.0eq)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(CAS-RN:25952-53-8)(284mg,1.48mmol,3.0eq)和N-羟基乙脒(CAS-RN:25952-53-8)(110mg,1.48mmol,3.0eq)加入和将该混合物在100℃下过夜搅拌。将三种试剂中的每一种再加入3eq.和将反应混合物在100℃下再搅拌3小时。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。然后，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将水相使用乙酸乙酯萃取(3x)和将合并的有机相用盐水洗涤。使有机相通过Whatman过滤器和在真空下浓缩。最后通过制备型HPLC纯化该粗制产物(方法B)以得到8mg(3%理论产率)的标题化合物。实施例107N-[3-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸的粗制TFA盐[实施例51](200mg,0.49mmol,1.0eq)和2,2-二甲基丙烷酰肼(CAS-RN:42826-42-6)(172mg,1.48mmol,3.0eq)溶解在乙酸乙酯(3mL)，然后将三乙胺(CAS-RN:121-44-8)(0.3mL,2.5mmol,5.0eq)和1.3mLT3P-溶液(50%inDMF)(CAS-RN:68957-94-8)(2.2mmol,4.5eq)加入和将该混合物在80℃下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。然后，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将水相使用乙酸乙酯萃取(3x)和将合并的有机相用盐水洗涤。使有机相通过Whatman过滤器和在真空下浓缩。最后通过制备型HPLC纯化该粗制产物(方法A)以得到7mg(17%理论产率)的标题化合物。实施例108N-[3-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯甲酸的粗制TFA盐[实施例51](200mg,0.49mmol,1.0eq)和2,2-二甲基丙脒肟(dimethylpropionamidoxime)(CAS-RN:42956-75-2)(172mg,1.48mmol,3.0eq)溶解在乙酸乙酯(3mL)，然后将三乙胺(CAS-RN:121-44-8)(0.3mL,2.5mmol,5.0eq)和1.3mLT3P-溶液(50%于DMF)(CAS-RN:68957-94-8))(2.2mmol,4.5eq)加入和将该混合物在80℃下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。然后，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间。将水相使用乙酸乙酯萃取(3x)和将合并的有机相用盐水洗涤。使有机相通过Whatman过滤器和在真空下浓缩。最后通过制备型HPLC纯化该粗制产物(方法A)以得到31mg(12%理论产率)的标题化合物。实施例1093-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体26](305mg,0.7mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(107mg,0.59mmol,1.0eq)和碳酸铯(439mg,1.35mmol,2.3eq)在6mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(34mg,0.06mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在过滤之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)以得到125mg(33%理论产率)的标题化合物。实施例1103-{[(5-{[(3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体26](305mg,0.7mmol,1.2eq)、2-碘-6-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:141492-94-6)(161mg,0.59mmol,1.0eq)和碳酸铯(439mg,1.35mmol,2.3eq)在6mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(13mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(34mg,0.06mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在过滤之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制的材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:1)以得到92mg(24%理论产率)的标题化合物。实施例1113-甲基-N-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-N-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体27](55mg,0.17mmol,1.2eq)、2-氯喹喔啉(CAS-RN:1448-87-9)(23mg,0.14mmol,1.0eq)和碳酸铯(105mg,0.32mmol,2.3eq)在1.4mL二噁烷/DMF(6:1)中的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(3mg,0.014mmol,0.1eq)和Xantphos(8mg,0.014mmol,0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将粗制产物通过MPLC纯化(BiotageIsolera:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇94:6)。将获得的产物级分通过制备型HPLC纯化(方法1)以得到3mg(5%理论产率)的标题化合物。从在下文命名为SM1和SM2的起始材料，根据如下所述的过程制备表3中的列出的化合物。典型的反应通常以0.5mmol的规模进行：将SM1(0.5mmol,1.0eq)、SM2(0.8-1.2eq)和碳酸铯(2.3eq)在~5.5mL二噁烷/DMF(7/1)中的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(0.1eq)和Xantphos(0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物分配在二氯甲烷和水之间。在通过Celite过滤之后，分离有机相和在真空下浓缩。粗制产物通常通过制备型HPLC而纯化或者通过从合适的溶剂结晶而纯化。表3:实施例1203-甲基-N-[6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与三氟乙酸的盐将3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[实施例109](1.8g,3.1mmol,1.0eq)悬浮在60mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(4.8mL,62.1mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将粗制反应混合物溶解在混合有甲苯的二氯甲烷和甲醇(1:1)混合物中和在真空下除去挥发性的组分。将粗制的标题化合物的三氟乙酸盐未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例121N-(6-{[1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例120](390mg,0.81mmol,1.0eq)、4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(CAS-RN:383-50-6)(266.3mg,1.22mmol,1.5eq)、碳酸钾(562mg,4.1mmol,5.0eq)和碘化钾(13.5mg,0.08mmol,0.1eq)在12.6mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。在真空下减少反应混合物的体积和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到167mg(37%理论产率)的标题化合物。实施例122N-(6-{[1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噁唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例120](390mg,0.81mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯[CAS-RN:74427-22-8](261mg,1.22mmol,1.5eq)、碳酸钾(562mg,4.1mmol,5.0eq)和碘化钾(13.5mg,0.085mmol,0.1eq)在12.5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中且在70℃下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离和通过制备型HPLC而进行纯化(方法B)。最后通过制备型MPLC而进行纯化(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇9:10)以得到50mg(11%理论产率)的标题化合物。实施例1233-甲基-N-(6-{[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例120](390mg,0.81mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯[CAS-RN:6226-25-1](283mg,1.2mmol,1.5eq)、碳酸钾(562mg,4.1mmol,5.0eq)和碘化钾(13.5mg,0.08mmol,0.1eq)在12.6mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到140mg(29%理论产率)的标题化合物。实施例1243-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-[6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-基]-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例120](390mg,0.81mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯[CAS-RN:2342-67-8](327mg,1.2mmol,1.5eq)、碳酸钾(562mg,4.1mmol,5.0eq)和碘化钾(13.5mg,0.08mmol,0.1eq)溶解在12.6mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到147mg(30%理论产率)的标题化合物。实施例125(3R)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3R)-3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体35](500mg,1.2mmol,1.0eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](210mg,1.2mmol,1.0eq)和碳酸铯(864mg,2.7mmol,2.3eq)在11.5mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(26mg,0.11mmol,0.1eq)和Xantphos(67mg,0.11mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇90:10)以得到597mg(89%理论产率)的标题化合物。实施例1263-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与盐酸的盐将(3R)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[实施例125](597mg,1.0mmol,1.0eq)悬浮在26mL二噁烷和将在二噁烷中的5.2mL氯化氢溶液(4.0M)(CAS-RN:7647-01-0)(1.5mL,20.6mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将标题化合物的粗制盐酸盐沉淀物通过过滤而分离(350mg)和未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例127N-(6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制HCl盐[实施例126](224mg,纯度74%,0.34mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯[CAS-RN:74427-22-8](110mg,0.52mmol,1.5eq)、碳酸钾(237mg,1.7mmol,5.0eq)和碘化钾(5.7mg,0.03mmol,0.1eq)在9mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中且在70℃下搅拌17h。将另外0.5equ2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯[CAS-RN:74427-22-8](37mg)加入和将反应混合物在70℃下搅拌5h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到62mg(30%理论产率)的标题化合物。实施例1283-甲基-N-(6-{[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制HCl盐[实施例126](224mg,纯度74%,0.34mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯[CAS-RN:6226-25-1](120mg,0.52mmol,1.5eq)、碳酸钾(237mg,1.7mmol,5.0eq)和碘化钾(5.7mg,0.03mmol,0.1eq)在9mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17小时。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到45mg(21%理论产率)的标题化合物。实施例1293-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制HCl盐[实施例126](224mg,纯度74%,0.34mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟4-甲基苯磺酸丙酯[CAS-RN:2342-67-8](138mg,0.52mmol,1.5eq)、碳酸钾(237mg,1.7mmol,5.0eq)和碘化钾(5.7mg,0.03mmol,0.1eq)的混合物溶解在5mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌17小时。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到45mg(20%理论产率)的标题化合物。实施例130(3S)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3S)-3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体38](645mg,1.5mmol,1.0eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](272mg,1.5mmol,1.0eq)和碳酸铯(1115mg,3.4mmol,2.3eq)在15mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(33mg,0.15mmol,0.1eq)和Xantphos(86mg,0.15mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇90:10)以得到670mg(78%理论产率)的标题化合物。实施例1313-甲基-N-{6-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与盐酸的盐将(3S)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[实施例130](495mg,0.9mmol,1.0eq)悬浮在222mL二噁烷和将在二噁烷中的4.3mL氯化氢溶液(4.0M)(CAS-RN:7647-01-0)(17.1mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中搅拌3h。将标题化合物的粗制盐酸盐的沉淀物通过过滤而分离(670mg)和未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例132N-(6-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制HCl盐[实施例131](223mg,纯度61%,0.28mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯[CAS-RN:74427-22-8](91mg,0.43mmol,1.5eq)、碳酸钾(196mg,1.4mmol,5.0eq)和碘化钾(4.mg,0.03mmol,0.1eq)在7.5mL乙腈和0.6mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中且在70℃下搅拌17h。将另外0.5equ2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯[CAS-RN:74427-22-8](30mg)加入和将反应混合物在70℃下搅拌4h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到51mg(30%理论产率)的标题化合物。实施例1333-甲基-N-(6-{[(SR)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制HCl盐[实施例131](223mg,纯度61%,0.28mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯[CAS-RN:6226-25-1](99mg,0.43mmol,1.5eq)、碳酸钾(96mg,1.4mmol,5.0eq)和碘化钾(4.7mg,0.03mmol,0.1eq)在7.5mL乙腈和0.6mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17小时。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到83mg(52%理论产率)的标题化合物。实施例1343-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[(3S)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3S)-吡咯烷-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制HCl盐[实施例131](223mg,纯度61%,0.28mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯[CAS-RN:2342-67-8](114mg,0.43mmol,1.5eq)、碳酸钾(196mg,1.42mmol,5.0eq)和碘化钾(4.7mg,0.03mmol,0.1eq)溶解在7.5mL乙腈和0.6mLDMF。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到70mg(39%理论产率)的标题化合物。实施例135(3S,4R)-3-氟-4-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将(3S,4R)-4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体41](400mg,0.9mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(135mg,0.74mmol,1.0eq)和碳酸铯(553mg,1.7mmol,2.3eq)在7.5mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(17mg,0.07mmol,0.1eq)和Xantphos(43mg,0.07mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25gKP-筒:正己烷/乙酸乙酯:100:0→15:85)以得到380mg(86%理论产率)的标题化合物。实施例136N-(6-{[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与三氟乙酸的盐将(3S,4R)-3-氟-4-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例135](380mg,0.64mmol,1.0eq)悬浮在12mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(1mL,12.7mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中搅拌4h。将粗制反应混合物溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物(1:1)和在真空下除去挥发性的组分。将粗制的标题化合物的三氟乙酸盐未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例137N-(6-{[(3S,4R)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例136](143mg,0.29mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(92mg,0.43mmol,1.5eq)、碳酸钾(199mg,1.4mmol,5.0eq)和碘化钾(5mg,0.03mmol,0.1eq)在4.5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌3h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。在真空下除去收集的级分的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到41mg(24%理论产率)的标题化合物。实施例138N-(6-{[(3S,4R)-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例136](143mg,0.29mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(100mg,0.43mmol,1.5eq)、碳酸钾(199mg,1.4mmol,5.0eq)和碘化钾(5mg,0.03mmol,0.1eq)在4.5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌6h。将另外0.5eq的2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(33mg,0.14mmol)加入和将反应混合物在70℃下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到50mg(29%理论产率)的标题化合物。实施例139N-(6-{[(3S,4R)-3-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例136](143mg,0.29mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(116mg,0.43mmol,1.5eq)、碳酸钾(199mg,1.44mmol,5.0eq)和碘化钾(5mg,0.03mmol,0.1eq)的混合物溶解在4.5mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌6h。将另外0.5eq的3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS2342-67-8)(39mg,0.14mmol)加入和将反应混合物在70℃下过夜搅拌。使用0.5eq和0.2eq的3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)重复该过程和每次将反应物在70℃下搅拌另外24h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到50mg(28%理论产率)的标题化合物。实施例140N-(6-{[(3S,4R)-3-氟-1-丙基哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例136](190mg,0.38mmol,1.0eq)、4-甲基苯磺酸丙酯(CAS-RN:599-91-7)(98mg,0.46mmol,1.5eq)、碳酸钾(264mg,1.44mmol,5.0eq)和碘化钾(6mg,0.04mmol,0.1eq)的混合物溶解在5mL乙腈。之后，将该反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到54mg(25%理论产率)的标题化合物。实施例141N-(6-{[(3S,4R)-1-丁基-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3S,4R)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例136](190mg,0.38mmol,1.0eq)、4-甲基苯磺酸丁酯(CAS-RN:778-28-9)(174mg,0.76mmol,2eq)、碳酸钾(264mg,1.9mmol,5.0eq)和碘化钾(6mg,0.04mmol,0.1eq)的混合物溶解在4.5mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌5h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到51mg(23%理论产率)的标题化合物。实施例142(3R,4S)-3-氟-4-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将(3R,4S)-4-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体44](650mg,1.4mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(219mg,1.2mmol,1.0eq)和碳酸铯(899mg,2.8mmol,2.3eq)在12mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(27mg,0.12mmol,0.1eq)和Xantphos(69mg,0.12mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25gKP-筒:正己烷/乙酸乙酯:100:0→15:85)以得到580mg(81%理论产率)的标题化合物。实施例143N-(6-{[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与三氟乙酸的盐将(3R,4S)-3-氟-4-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例142](580mg,0.97mmol,1.0eq)悬浮在19mL二氯甲烷和将三氟乙酸(CAS-RN:76-05-1)(1.5mL,19.4mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中搅拌4h。将粗制反应混合物溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物(1:1)和在真空下除去挥发性的组分。将粗制的标题化合物的三氟乙酸盐未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例144N-(6-{[(3R,4S)-1-(2,2-二氟乙基)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例143](126mg,0.25mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(81mg,0.38mmol,1.5eq)、碳酸钾(175mg,1.3mmol,5.0eq)和碘化钾(4mg,0.03mmol,0.1eq)在4mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将该反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。在真空下除去收集的级分的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到45mg(30%理论产率)的标题化合物。实施例145N-(6-{[(3R,4S)-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例143](126mg,0.25mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(88mg,0.38mmol,1.5eq)、碳酸钾(175mg,1.3mmol,5.0eq)和碘化钾(4mg,0.03mmol,0.1eq)在4mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌6h。将另外0.5eq的2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(58mg,0.13mmol)加入和将反应混合物在70℃下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到49mg(32%理论产率)的标题化合物。实施例146N-(6-{[(3R,4S)-3-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例143](126mg,0.25mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(102mg,0.38mmol,1.5eq)、碳酸钾(175mg,1.3mmol,5.0eq)和碘化钾(4mg,0.03mmol,0.1eq)的混合物溶解在4mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌6h。将另外0.5eq的3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS2342-67-8)(39mg,0.14mmol)加入和将反应混合物在70℃下过夜搅拌。使用0.5eq和0.2eq的3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)重复该过程和每次将反应物在70℃下搅拌另外24h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到42mg(27%理论产率)的标题化合物。实施例147N-(6-{[(3R,4S)-3-氟-1-丙基哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例143](180mg,0.36mmol,1.0eq)、4-甲基苯磺酸丙酯(CAS-RN:599-91-7)(93mg,0.43mmol,1.2eq)、碳酸钾(250mg,1.8mmol,5.0eq)和碘化钾(6mg,0.04mmol,0.1eq)的混合物溶解在4.5mL乙腈。之后，将该反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到57mg(29%理论产率)的标题化合物。实施例148N-(6-{[(3R,4S)-1-丁基-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例143](180mg,0.36mmol,1.0eq)、4-甲基苯磺酸丁酯(CAS-RN:778-28-9)(165mg,0.72mmol,2eq)、碳酸钾(250mg,1.8mmol,5.0eq)和碘化钾(6mg,0.04mmol,0.1eq)的混合物溶解在4mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌5h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到50mg(24%理论产率)的标题化合物。在表3B中列出的化合物与上述化合物非常类似地制备，使用上述的过程，起始于市购可得的起始材料，或根据本领域技术人员已知的文献。表3B:实施例4043-甲基-N-(6-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-N-(6-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体55](100mg,0.22mmol,1.0eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(61mg,0.33mmol,1.5eq)和碳酸铯(144mg,0.44mmol,2.0eq)在2.4mL二噁烷/DMF(3.5:1)中的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(5mg,0.02mmol,0.1eq)和Xantphos(13mg,0.02mmol,0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将粗制产物通过MPLC纯化(BiotageIsolera:10gSNAP-筒:己烷->己烷/乙酸乙酯1:1)以得到70mg(51%理论产率)的标题化合物。实施例4055-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(6-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-3-甲基-N-(6-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体55](100mg,0.22mmol,1.0eq)、6-氯烟酰腈(CAS-RN:33252-28-7)(46mg,0.33mmol,1.5eq)和碳酸铯(144mg,0.44mmol,2.0eq)在2.4mL二噁烷/DMF(3.5:1)中的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(5mg,0.02mmol,0.1eq)和Xantphos(13mg,0.02mmol,0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将粗制产物通过MPLC纯化(BiotageIsolera:10gSNAP-筒:己烷/乙基乙酸酯4/1->己烷/乙酸乙酯1/4)以得到70mg(57%理论产率)的标题化合物。实施例406N-{6-[(1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-N-{6-[(1-乙基-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体60](240mg,0.60mmol,1.0eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(165mg,0.91mmol,1.5eq)和碳酸铯(394mg,1.21mmol,2.0eq)在6.7mL二噁烷/DMF(3.5/1)中的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(14mg,0.06mmol,0.1eq)和Xantphos(35mg,0.06mmol,0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却至室温之后，将粗制产物通过MPLC纯化(BiotageIsolera:25gSNAP-筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇95/5)以得到32mg(10%理论产率)的标题化合物。实施例407N-{6-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-N-{6-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]吡啶-3-基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体63](685mg,1.47mmol,1.0eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:799557-87-2)(294mg,1.61mmol,1.1eq)和碳酸铯(1.09gg,3.37mmol,2.3eq)在14.3mL二噁烷/DMF(7/1)中的混合物放置在微波瓶中和充满氩气。然后，将乙酸钯(II)(33mg,0.15mmol,0.1eq)和Xantphos(85mg,0.15mmol,0.1eq)加入。将所述瓶封盖和将反应混合物在110℃的环境温度下搅拌5h。将反应混合物分配在水和异丙醇/二氯甲烷(4/1)之间。将有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器分离各相。在真空下除去有机相的挥发性组分。将粗制产物通过MPLC纯化(BiotageIsolera:25gSNAP-筒:己烷->己烷/乙酸乙酯2/1)。将如此观察到的产物第二次进行MPLC(BiotageIsolera:25gSNAP-筒:己烷->乙酸乙酯)以得到80mg(10%理论产率)的标题化合物。实施例408N-(6-{[(3R,4S)-4-氟-1-丙基吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制盐酸盐[实施例437](91mg,87%纯度,0.17mmol,1.0eq)、4-甲基苯磺酸丙酯(CAS-RN:599-91-7)(53mg,0.25mmol,1.5eq)、碳酸钾(114mg,0.82mmol,5.0eq)和碘化钾(2.7mg,0.02mmol,0.1eq)的混合物溶解在4mL乙腈和0.5mLDMF。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到22mg(24%理论产率)的标题化合物。实施例409N-(6-{[(3R,4S)-4-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制盐酸盐[实施例437](91mg,87%纯度,0.17mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(66mg,0.25mmol,1.5eq)、碳酸钾(114mg,0.8mmol,5.0eq)和碘化钾(2.7mg,0.02mmol,0.1eq)的混合物溶解在4mL乙腈和0.5mLDMF。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌17h。将另外0.5eq的3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS2342-67-8)(22mg,0.08mmol)加入和将反应混合物在70℃下搅拌17h。使用0.5eq的3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)重复该过程和将该反应在70℃下再搅拌4h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到34mg(34%理论产率)的标题化合物。实施例410N-(6-{[(3R,4S)-4-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制盐酸盐[实施例437](91mg,87%纯度,0.17mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(57mg,0.25mmol,1.5eq)、碳酸钾(114mg,0.8mmol,5.0eq)和碘化钾(2.7mg,0.02mmol,0.1eq)在4mL乙腈和0.5mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到43mg(44%理论产率)的标题化合物。实施例411N-(6-{[(3R,4S)-1-(2,2-二氟乙基)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制盐酸盐[实施例437](91mg,87%纯度,0.17mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(53mg,0.25mmol,1.5eq)、碳酸钾(114mg,0.8mmol,5.0eq)和碘化钾(2.7mg,0.02mmol,0.1eq)在4mL乙腈和0.5mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。将另外0.5eq的2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(17mg,0.08mmol)加入和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。在真空下除去收集的级分的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到35mg(37%理论产率)的标题化合物。实施例412N-(3-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-氟苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将(3R)-3-(2-氟-5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的粗制三氟乙酸盐[实施例439](250mg,75%纯度,0.39mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(125mg,0.58mmol,1.5eq)、碳酸钾(269mg,1.9mmol,5.0eq)和碘化钾(6.5mg,0.04mmol,0.1eq)在5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。将观察到的沉淀物通过过滤而分离。在真空下除去收集的级分的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法A)以得到30mg(13%理论产率)的标题化合物。实施例413N-(4-氟-3-{[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将(3R)-3-(2-氟-5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的粗制三氟乙酸盐[实施例439](250mg,75%纯度,0.4mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(135mg,0.6mmol,1.5eq)、碳酸钾(269mg,1.9mmol,5.0eq)和碘化钾(6.5mg,0.04mmol,0.1eq)在5mL乙腈和0.5mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将该反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到60mg(27%理论产率)的标题化合物。实施例414N-(4-氟-3-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将(3R)-3-(2-氟-5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的粗制三氟乙酸盐[实施例439](250mg,75%纯度,0.4mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(156mg,0.6mmol,1.5eq)、碳酸钾(269mg,1.9mmol,5.0eq)和碘化钾(6.5mg,0.04mmol,0.1eq)的混合物溶解在5mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到54mg(22%理论产率)的标题化合物。实施例415N-(4-氟-3-{[(3S)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-{4-氟-3-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例441](200mg,0.4mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(167mg,0.6mmol,1.5eq)、碳酸钾(286mg,2.1mmol,5.0eq)和碘化钾(6.8mg,0.04mmol,0.1eq)的混合物溶解在5mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到48mg(20%理论产率)的标题化合物。实施例416N-(4-氟-3-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-{4-氟-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例441](200mg,0.4mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(144mg,0.6mmol,1.5eq)、碳酸钾(286mg,2.1mmol,5.0eq)和碘化钾(6.8mg,0.04mmol,0.1eq)在5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将该反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到70mg(27%理论产率)的标题化合物。实施例417N-(3-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-氟苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-{4-氟-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例441](200mg,0.4mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(133mg,0.6mmol,1.5eq)、碳酸钾(286mg,2.1mmol,5.0eq)和碘化钾(6.9mg,0.04mmol,0.1eq)在5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到55mg(22%理论产率)的标题化合物。实施例418N-(4-氟-3-{[(3S)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基]甲氧基}苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-{4-氟-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例443](200mg,0.39mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(158mg,0.6mmol,1.5eq)、碳酸钾(270mg,2.0mmol,5.0eq)和碘化钾(6.5mg,0.04mmol,0.1eq)的混合物溶解在4.9mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到98mg(39%理论产率)的标题化合物。实施例419N-(4-氟-3-{[(3S)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基]甲氧基}苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-{4-氟-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例443](200mg,0.39mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(136mg,0.6mmol,1.5eq)、碳酸钾(271mg,2mmol,5.0eq)和碘化钾(6.5mg,0.04mmol,0.1eq)在5mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将该反应混合物在70℃的环境温度下过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到114mg(47%理论产率)的标题化合物。实施例4203-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{2-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]乙基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-{4-氟-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制盐酸盐[实施例445](109mg,0.22mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(89mg,0.33mmol,1.5eq)、碳酸钾(153mg,1.1mmol,5.0eq)和碘化钾(3.7mg,0.02mmol,0.1eq)的混合物溶解在20mL乙腈。之后，将该反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌17h。将另外0.5eq3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(30mg,0.11mmol)加入和将反应混合物在70℃下搅拌另外5h。将反应混合物冷却到室温和在室温下过夜搅拌。将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到12mg(8%理论产率)的标题化合物。实施例4213-甲基-N-(6-{[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制盐酸盐[实施例447](150mg,87%纯度,0.3mmol,1.0eq)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:6226-25-1)(98mg,0.4mmol,1.5eq)、碳酸钾(195mg,1.4mmol,5.0eq)和碘化钾(4.7mg,0.03mmol,0.1eq)在7.5mL乙腈和0.5mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到62mg(36%理论产率)的标题化合物。实施例4223-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制盐酸盐[实施例449](226mg,77%纯度,0.35mmol,1.0eq)、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(142mg,0.5mmol,1.5eq)、碳酸钾(244mg,1.8mmol,5.0eq)和碘化钾(5.8mg,0.04mmol,0.1eq)在9mL乙腈中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。将另外0.5eq3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(47mg,0.17mmol)加入和将反应混合物在70℃下搅拌另外24h。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到62mg(27%理论产率)的标题化合物。实施例4233-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将3-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制盐酸盐[实施例447](150mg,87%纯度,0.3mmol、3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(113mg,0.4mmol,1.5eq)、碳酸钾(195mg,1.4mmol,5.0eq)和碘化钾(4.7mg,0.03mmol,0.1eq)在7.4mL乙腈和0.5mLDMF中的混合物放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。将另外0.5eq3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(CAS-RN:2342-67-8)(38mg,0.14mmol)加入和将反应混合物在70℃搅拌另外5h。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到38mg(22%理论产率)的标题化合物。实施例424N-(6-{[(3R,4S)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-{[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例143](126mg,0.25mmol,1.0eq)、4-甲基苯磺酸乙酯(CAS-RN:80-40-0)(51mg,0.25mmol,1eq)、碳酸钾(175mg,1.26mmol,5.0eq)和碘化钾(4mg,0.03mmol,0.1eq)中的混合物溶解在6mL乙腈。之后，将反应混合物在70℃的环境温度下在氩气气氛下搅拌6h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去和通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到46mg(33%理论产率)的标题化合物。实施例4253-甲基-N-(6-{2-[(三氟乙酰基)氨基]乙氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺在N-(6-{2-[(2,2-二氟乙基)氨基]乙氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例305]的合成中，将标题化合物作为副产物而收集。从N-[6-(2-氨基乙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例197](147mg,纯度36%,0.12mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(37mg,0.18mmol,1.5eq)、碳酸钾(82mg,0.6mmol,5.0eq)和碘化钾(2mg,0.01mmol,0.1eq)在3mL乙腈中的混合物开始，将其放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25g筒:二氯甲烷/乙醇)。通过制备型HPLC进行最后的纯化以得到10mg(15%理论产率)的标题化合物。实施例4263-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与盐酸的盐将3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-N-(6-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例10](84mg,0.15mmol,1.0eq)溶解在1mL二噁烷和将在二噁烷中的37µL氯化氢溶液(4.0M)(CAS-RN:7647-01-0)(0.15mmol,1eq)加入该溶液。在一个小时之后，将在二噁烷中的另外1eq氯化氢溶液(4.0M)(CAS-RN:7647-01-0)(37µL,0.15mmol,1eq)加入反应混合物。将所述混合物搅拌3h，将正己烷加入和将沉淀物通过过滤分离和在真空下干燥以得到84mg(85%理论产率)的标题化合物。实施例427N-(4-氟-3-{3-[(三氟乙酰基)氨基]丙氧基}苯基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺从N-[3-(3-氨基丙氧基)-4-氟苯基]-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐(120mg,0.26mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(82mg,0.38mmol,1.5eq)、碳酸钾(177mg,1.23mmol,5.0eq)和碘化钾(4.2mg,0.03mmol,0.1eq)在3mL乙腈中的混合物开始，将其放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。通过制备型HPLC而进行纯化(方法B)以得到29mg(19%理论产率)的标题化合物。实施例4283-甲基-N-(6-{3-[(三氟乙酰基)氨基]丙氧基}吡啶-3-基)-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺在N-(6-{3-[(2,2-二氟乙基)氨基]丙氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺[实施例293]的合成中，将标题化合物作为副产物而收集。从N-[6-(3-氨基丙氧基)吡啶-3-基]-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例293](80mg,0.18mmol,1.0eq)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(CAS-RN:74427-22-8)(57mg,0.27mmol,1.5eq)、碳酸钾(122mg,0.89mmol,5.0eq)和碘化钾(3mg,0.02mmol,0.1eq)在4.6mL乙腈中的混合物开始，将其放置在充满氩气的微波瓶中。之后，将该瓶密封和将反应混合物在70℃的环境温度下搅拌17h。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25g筒:二氯甲烷/乙醇)。通过制备型HPLC进行最后的纯化以得到20mg(21%理论产率)的标题化合物。实施例429甲基{2-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯将{2-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯[中间体87](355mg,0.9mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](133mg,0.7mmol,1.0eq)和碳酸铯(544mg,1.7mmol,2.3eq)在21mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(16mg,0.07mmol,0.1eq)和Xantphos(42mg,0.07mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25g筒:二氯甲烷/乙醇)。通过制备型HPLC进行最后的纯化以得到230mg(52%理论产率)的标题化合物。实施例430甲基{2-[(5-{[(3-甲基-5-{[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯将{2-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯[中间体87](355mg,0.9mmol,1.2eq)、2-碘-6-(三氟甲基)吡嗪(CAS-RN:141492-94-6)(199mg,0.7mmol,1.0eq)和碳酸铯(544mg,1.7mmol,2.3eq)在21mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(16mg,0.07mmol,0.1eq)和Xantphos(42mg,0.07mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25g筒:二氯甲烷/乙醇)。通过制备型HPLC进行最后的纯化以得到168mg(42%理论产率)的标题化合物。实施例431N-[3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺将4-(2-氟-4-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例217](480mg,0.8mmol,1.0eq)悬浮在15.5mL二噁烷和将1.2mL三氟乙酸(16mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;50gKP筒:二氯甲烷/乙醇)。通过制备型HPLC进行最后的纯化以得到395mg(94%理论产率)的标题化合物。实施例4323-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-N-{3-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺向N-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺的粗制三氟乙酸盐[实施例450](250mg,0.7mmol,1.0eq)和3-(氯磺酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN:1310732-18-3)(340mg,1.3mmol,2eq)在10mL二氯甲烷中的混合物加入0.4mL的吡啶(4.7mmol,7eq)和将反应混合物在室温下过夜搅拌。将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)。在真空下除去挥发性的组分。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera)以得到210mg(60%理论产率)的标题化合物。实施例4335-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-N-{6-[(3,4-二氟苯基)氨基]吡啶-3-基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将5-氨基-N-{6-[(3,4-二氟苯基)氨基]吡啶-3-基}-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体88](106mg,0.29mmol,1.2eq)、6-氯吡啶-3-甲腈(CAS-RN:33252-28-7)(34mg,0.24mmol,1.0eq)和碳酸铯(183mg,0.56mmol,2.3eq)在2.5mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氮气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(5.5mg,0.24mmol,0.1eq)和Xantphos(14mg,0.24mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型MPLC纯化该材料(BiotageIsolera:11gNH筒,二氯甲烷/乙醇)以得到85mg(68%理论产率)的标题化合物。实施例434甲基(2-{[5-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯将{2-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯[中间体89](214mg,0.53mmol,1.2eq)、2-氯喹喔啉(CAS-RN:1448-87-9)(72mg,0.44mmol,1.0eq)和碳酸铯(329mg,1mmol,2.3eq)在4.5mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氮气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(10mg,0.04mmol,0.1eq)和Xantphos(25mg,0.04mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在真空下除去反应混合物的挥发性组分。最后通过制备型MPLC纯化该材料(BiotageIsolera:11gNH筒,二氯甲烷/甲醇)以得到187mg(80%理论产率)的标题化合物。实施例435N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-5-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺将N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺[中间体90](120mg,0.41mmol,1.2eq)、6-氯吡啶-3-甲腈(CAS-RN:33252-28-7)(48mg,0.34mmol,1.0eq)和碳酸铯(257mg,0.79mmol,2.3eq)在3.5mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氮气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(8mg,0.03mmol,0.1eq)和Xantphos(20mg,0.03mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去和将残余物分配在二氯甲烷/2-丙醇(4:1)和水之间。将合并的有机相用盐水洗涤和使用Whatman过滤器干燥。在真空下除去有机相的挥发性组分。通过制备型HPLC进行最后的纯化(方法B)以得到5mg(3%理论产率)的标题化合物。实施例436(3S,4R)-3-氟-4-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3R,4S)-3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体66](290mg,0.7mmol,1.0eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](121mg,0.7mmol,1.0eq)和碳酸铯(497mg,1.5mmol,2.3eq)在6.7mL二噁烷/DMF(5.5/1)中的混合物放置在充满氮气的微波瓶中。然后，将乙酸钯(II)(15mg,0.07mmol,0.1eq)和Xantphos(38mg,0.07mmol,0.1eq)加入。之后，将该瓶密封和将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25gSNAP筒:二氯甲烷->二氯甲烷/乙醇90:10)以得到385mg(99%理论产率)的标题化合物。实施例437N-(6-{[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与盐酸的盐将(3S,4R)-3-氟-4-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[实施例436](385mg,0.7mmol,1.0eq)悬浮在28mL二噁烷和将在二噁烷中的3.3mL氯化氢溶液(4.0M)(CAS-RN:7647-01-0)(13.2mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中搅拌72h。之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。将标题化合物的粗制盐酸盐通过过滤而分离(365mg)和未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例438(3R)-3-(2-氟-5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3R)-3-(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体69](2.3g,5.3mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](801mg,4.4mmol,1.0eq)和碳酸铯(3.3g,10.1mmol,2.3eq)在44mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(99mg,0.4mmol,0.1eq)和Xantphos(254mg,0.4mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;100gKP筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到1.7g(66%理论产率)的标题化合物。实施例439N-{4-氟-3-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺,与三氟乙酸的盐将(3R)-3-(2-氟-5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[实施例438](1.7g,2.9mmol,1.0eq)悬浮在56mL二噁烷和将4.5mL三氟乙酸加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。将标题化合物的粗制三氟乙酸盐分离(1.9g)和未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例440(3R)-3-(2-氟-5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3S)-3-(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}-2-氟苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体72](2.5g,5.7mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](871mg,4.7mmol,1.0eq)和碳酸铯(3.6g,11mmol,2.3eq)在48mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(107mg,0.5mmol,0.1eq)和Xantphos(276mg,0.5mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;100gKP筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到1.8g(65%理论产率)的标题化合物。实施例441N-{4-氟-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺,与三氟乙酸的盐将(3R)-3-(2-氟-5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[实施例440](1.8g,3.1mmol,1.0eq)悬浮在60mL二氯甲烷和将4.8mL三氟乙酸加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。将标题化合物的粗制三氟乙酸盐分离(1.5g)和未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例442(3S)-3-[(2-氟-5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将(3S)-3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}-2-氟苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体75](1.8g,3.9mmol,1.2eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](589mg,3.2mmol,1.0eq)和碳酸铯(2.4g,7.4mmol,2.3eq)在33mL二噁烷/DMF(5.5/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(72mg,0.3mmol,0.1eq)和Xantphos(187mg,0.3mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;50gKP筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到1.72g(87%理论产率)的标题化合物。实施例443N-{4-氟-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺,与三氟乙酸的盐将(3S)-3-[(2-氟-5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例442](1.7g,2.9mmol,1.0eq)悬浮在54mL二氯甲烷和将4.3mL三氟乙酸加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中搅拌2.5h。之后，将所有的挥发性组分在真空下除去。将标题化合物的粗制三氟乙酸盐分离(1.74g)和未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例4444-[2-(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将4-[2-(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体78](0.71g,1.6mmol,1.05eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](277mg,1.5mmol,1.0eq)和碳酸铯(1137mg,3.5mmol,2.3eq)在15mL二噁烷/DMF(6/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(34mg,0.15mmol,0.1eq)和Xantphos(88mg,0.15mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;50g筒:正己烷/乙酸乙酯)以得到504mg(56%理论产率)的标题化合物。实施例445N-{4-氟-3-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]苯基}-3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺,与三氟乙酸的盐将4-[2-(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例444](532mg,0.9mmol,1.0eq)悬浮在23mL二噁烷和将在二噁烷中的4.5mL氯化氢溶液(4.0M)(CAS-RN:7647-01-0)(13.2mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。将标题化合物的粗制盐酸盐分离(327mg,56%理论产率)和未经进一步纯化而用于接下来的衍生化。实施例446(3R)-3-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(3R)-3-[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[中间体81](500mg,1.2mmol,1.0eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](218mg,1.2mmol,1.0eq)和碳酸铯(893mg,2.7mmol,2.3eq)在12mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(27mg,0.1mmol,0.1eq)和Xantphos(69mg,0.1mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25g筒:二氯甲烷/乙醇)以得到480mg(71%理论产率)的标题化合物。实施例4473-甲基-N-{6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与盐酸的盐将(3R)-3-[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[实施例446](480mg,0.9mmol,1.0eq)悬浮在22mL二噁烷和将在二噁烷中的4.2mL氯化氢溶液(4.0M)(CAS-RN:7647-01-0)(17mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。将标题化合物的粗制盐酸盐分离(452mg)和未经纯化而用于接下来的衍生化。实施例448(3R)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯将(3R)-3-{[(5-{[(5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体84](500mg,1.1mmol,1.0eq)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪[CAS-RN:799557-87-2](204mg,1.1mmol,1.0eq)和碳酸铯(837mg,2.6mmol,2.3eq)在11mL二噁烷/DMF(5/1)中的混合物放置在充满氩气的圆底烧瓶中。然后，将乙酸钯(II)(25mg,0.1mmol,0.1eq)和Xantphos(65mg,0.1mmol,0.1eq)加入。之后，将反应混合物在110℃的周围温度下过夜搅拌。在冷却时，将反应混合物稀释在二氯甲烷和乙醇(9/1)和过滤。将所有的挥发性组分在真空下除去。通过制备型MPLC纯化该粗制材料(BiotageIsolera;25g筒:二氯甲烷/乙醇)以得到623mg(94%理论产率)的标题化合物。实施例4493-甲基-N-{6-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]吡啶-3-基}-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-甲酰胺，与盐酸的盐将(3R)-3-{[(5-{[(3-甲基-5-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}-1,2-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例448](632mg,1.1mmol,1.0eq)悬浮在27mL二噁烷和将在二噁烷中的5.3mL氯化氢溶液(4.0M)(CAS-RN:7647-01-0)(17mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去。将标题化合物的粗制盐酸盐分离(678mg)和未经纯化而用于接下来的衍生化。实施例450N-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-甲酰胺将[3-({[3-甲基-5-(喹喔啉-2-基氨基)-1,2-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁酯[实施例178](10.3g,21.6mmol,1.0eq)悬浮在400mL二噁烷和将33.3mL三氟乙酸(432mmol,20eq)加入。将反应混合物在室温下在密封瓶中过夜搅拌。将所有的挥发性组分在真空下除去以得到12.8mg的标题化合物（作为与三氟乙酸的盐）。该粗制产物未经进一步纯化而使用。将TFA盐样品溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物和将三乙胺加入。在真空中除去挥发性组分和通过制备型HPLC进行纯化(方法B)以得到作为游离碱的标题化合物。进一步地，本发明的式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为本文描述的任何盐。类似地，本发明的式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为游离的化合物。本发明化合物的药物组合物本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者是需要治疗具体病况或疾病的哺乳动物包括人。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含(comprisedof)：药学上可接受的载体和药学上有效量的本发明的化合物或其盐。药学上可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学上有效量优选是对正在治疗的具体病况产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂的任意有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与本领域公知的药学上可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、经鼻、经眼(ophthalmically)、经眼(optically)、舌下、直肠、阴道等。对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔体(melt)、粉剂、溶液剂、悬浮剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬壳明胶型或软壳明胶型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与如下组分的组合压片：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，旨在施用后帮助片剂崩解和溶解的崩解剂例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，旨在改善片剂颗粒流动和防止片剂材料与片剂模具和冲床表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，旨在增强片剂的美学品质和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和矫味剂例如薄荷、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入可药用表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在或以其它方式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。可分散粉末和颗粒适于制备含水悬浮剂。它们提供活性成分和分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂为通过上面已经提及的那些举例说明的。也可存在另外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。本发明的药物组合物也可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，例如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。可以通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂也可含有缓和剂和防腐剂，例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和矫味剂和着色剂。本发明的化合物也可以肠胃外给予，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，作为优选在生理上可接受的稀释剂和药物载体中的化合物的可注射剂量给予，药物载体可以是无菌液体或液体的混合物，例如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂例如皂或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂及其它药物助剂。可用于本发明的肠胃外制剂的示例性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂包括脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐，和合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如磺酸的烷基酯、芳基酯和烯烃酯，硫酸的烷基酯、烯烃酯、醚和甘油单酯，和磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐及混合物。本发明的肠胃外组合物的溶液通常含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为使注射部位刺激最小化或将其消除，这样的组合物可含有优选具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。这样的制剂中的表面活性剂的量优选为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或可以是具有需要的HLB的两种或多种组分的混合物。用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类表面活性剂，例如失水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。药物组合物可以是无菌可注射含水悬浮液形式。可以根据已知方法，使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以为天然存在的磷脂例如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯，配制这样的悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，可方便地使用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括合成甘油单酯或甘油二酯的任何非刺激性非挥发油。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。本发明的组合物也可以栓剂形式给予以用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体因而在直肠中熔化释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料为例如可可脂和聚乙二醇。本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公开的第5,023,252号美国专利，其通过引用并入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉动式或按需递送药剂。用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。可能希望或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和用途是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学区域的一种此类可植入递送系统记载于1991年4月30日公开的第5,011,472号美国专利中。本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的混合成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，其各自通过引用并入本文：Powell,M.F.等,"CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998,52(5),238-311;Strickley,R.G"ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999,53(6),324-349;和Nema,S.等,"ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts"PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997,51(4),166-171。适当时，可以用于配制组合物以用于其预定给药途径的常用药物成分包括：酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油(monothioglycerol)、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)着色剂(实例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖和氧化铁红)；澄清剂(实例包括但不限于皂土)；乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；油(实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。本发明的药物组合物可举例如下：无菌IV溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60分钟内以IV输注的形式给药。用于IV给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mgDextran40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂重构至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或IV输注（在15-60分钟内）给药。肌内悬浮剂：可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物5mg/mL羧甲基纤维素钠4mg/mLTWEEN809mg/mL氯化钠9mg/mL苯甲醇。硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(例如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。片剂：通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善精致度(elegance)和稳定性或延迟吸收。速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服，而不用水进行药物的即刻溶出和递送。将活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以制备旨在不需要水的情况下速释的多孔基质。组合疗法在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用术语“组合”，并且可以以固定组合、非固定组合或者部件药盒（kit-of-parts）的形式存在。在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用“固定组合”，并且定义为这样的组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分共同存在于一个单位剂量中或者单个实体中。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于同时施用的混合物中，例如制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合产品，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于一个单位中，而不是在混合物中。在本发明中，如同本领域技术人员已知那般使用非固定组合或者“部件药盒”，并且定义为这样的组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分存在于多于一个单位中。非固定组合或者部件药盒的一个实例是这样的组合，其中所述的第一活性成分和所述的第二活性成分分开存在。非固定组合或者部件药盒的组分可以分开、相继、同时、并行或者按时间顺序错开施用。本发明的化合物可以以单独的药剂或者与一种或者多种其它药剂的组合的形式施用，其中该组合不引起不可接受的不利作用。本发明也涉及这样的组合。例如，本发明化合物可以与已知的化疗剂或者抗癌试剂组合，其例如是抗过度增殖或者其它的适应症药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其它的适应症药剂包括但是不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂或者抗激素。术语“化疗抗癌剂”包括但是不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、ado-曲妥珠单抗emtansine、阿法替尼、aflibercept、阿地白介素、阿仑单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、己基氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anetholedithiolethione)、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞吡坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、belinostat、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、波舒替尼、brentuximabvedotin、白消安、卡巴他赛、cabozantinib、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、capromab、卡铂、carfilzomib、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、ceritinib、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、阿法达贝泊汀、dabrafenib、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地诺单抗、地普奥肽、地洛瑞林、右丙亚胺、二溴螺氯铵、去水卫矛醇、双氯芬酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮他丁、依诺他滨、enzalutamide、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依他铂、艾立布林、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、Glucarpidase、glutoxim、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(IngenolMebutate)、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍（123I）、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、Iasocholine、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基氨基乙酰丙酸盐、甲泼尼龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、nitracrine、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗、omacetaxinemepesuccinate、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白、orilotimod、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、奥唑米星、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕洛诺司琼、帕米磷酸、帕木单抗、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、派姆单抗、培非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、Perflubutane、培磷酰胺、帕妥珠单抗、毕西巴尼、匹鲁卡品、吡柔比星、匹杉琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-k、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高莱、雷贝拉唑、racotumomab、氯化镭223（radium-223chloride）、radotinib、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、ramucirumab、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、来昔决南钐（153Sm）、沙格司亭、沙妥莫单抗、促胰液素、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、康力龙、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝（99mTc）巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺激素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗emtansine、曲奥舒凡、维甲酸、三氟胸苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏林司他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。本发明化合物也可以与蛋白疗法组合给药。适合治疗癌症或其它血管生成障碍并与本发明组合物一起使用的此类蛋白疗法包括但不限于干扰素(例如,干扰素α,β,或γ)超激动单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗、英利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥单抗、地尼白介素、利妥昔单抗、胸腺素α1、贝伐单抗、美卡舍明、美卡舍明-林菲培、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、rinfabate、AS-1402、B43-染料木素、基于L-19的放射免疫疗法、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮他丁、volociximab、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、帕妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、tigapotide、CAT-3888、labetuzumab、释放α-颗粒的放射性同位素-连接的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、tucotuzumabcelmoleukin、galiximab、HPV-16-E7、Javelin–前列腺癌、Javelin–黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、zalutumumab、cintredekinbesudotox、WX-G250、Albuferon、阿柏西普、德尼单抗、疫苗、CTP-37、依芬古单抗、或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白疗法的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达利珠单抗、gentuzumab、阿伦单抗、替伊莫单抗、西妥昔单抗、bevicizumab、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达利珠单抗、曲妥单抗、帕里珠单抗、巴利昔单抗、和英利昔单抗。本文中定义的通式(I)的化合物可以任选与一种或多种以下物质组合给药:ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、雷帕霉素、E-6201、enzastaurin、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福辛、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕霉素、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼、TAK-733、曲美替尼、曲西立滨、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、唑他莫司、ZSTK-474。一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：(1)与给予单独任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，(2)提供给予更少量的所给予的化疗剂，(3)提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的少，(4)提供治疗更广谱的哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型，(5)提供受治疗患者中更高的响应率，(6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，(7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或(8)与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。使细胞对放射敏感的方法在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理的细胞相比更易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物处理细胞。因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。本发明还提供使细胞更易发生细胞死亡的方法，其中在处理细胞前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物处理细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀死所述细胞的目的。在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞将所述细胞杀死。即，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理所述细胞以杀死所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀死。此类方法包括但不限于：激活细胞信号传导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号传导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常蓄积。在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给予细胞本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给予细胞本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导已开始之后立即给予细胞本发明的化合物。在另一方面，细胞在体外。在另一实施方案中，细胞在体内。如上文所述，令人惊奇地已发现本发明的所述化合物有效地抑制纺锤体组装检验点，并且可以因此用于治疗或者预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应受纺锤体组装检验点抑制影响的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是其药学上可接受的盐，或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。前两段中所提及的疾病是不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，或者伴随着不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应”的上下文中，如本文所使用的术语“不适当的”应理解为表示比正常反应更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的反应。优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。治疗过度增殖性障碍的方法本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性障碍的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人的哺乳动物给药一定量的有效治疗所述障碍的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性障碍包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述障碍还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有羽层状变体(fibrolamellarvariant)的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病以及毛细胞白血病。这些障碍已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或障碍的状态等的目的来管理或护理个体。治疗血管生成障碍的方法本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的障碍和疾病的方法。血管生成的不适当表达和异常表达对有机体可能是有害的。许多病理状态与外来(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病变[Aiello等，NewEngl.J.Med.1994,331,1480；Peer等，Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez等Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为反叛细胞(renegadecells)提供了逃脱途径，促进转移和癌症的随后扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其它类型，以及引起这些细胞类型的细胞死亡或凋亡。剂量和给药基于已知用来评价用于治疗过度增殖性障碍和血管生成障碍的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学试验（其用于确定对哺乳动物中上述病症的治疗），并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给予的活性成分的量可以根据如下考量而在很大程度上变化：使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、治疗患者的年龄和性别、治疗病症的性质和程度。待给药的活性成分的总量范围一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。当然每一名患者的具体的起始剂量和持续剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是在接受或未接受肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤中。具体的药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。本文描述的实施例测试实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。生物测定：在所选的生物测定中一次或者多次地测试实施例。当测试多于一次时，以平均值或者中位值的形式报告数据，其中·平均值，也称为算术平均值，表示所得值的和除以测试次数，并且·中位值表示当以升序或者降序排列时的数值组的中间的数。如果在数据集中数值的数目为单数，则中位值为中间的值。如果在数据集中数值的数目为偶数，则中位值为两个中间的值的算术平均数。一次或者多次合成实施例。当多于一次合成时，来自生物测定的数据表示通过使用得自一个或者多个合成批次的测试的数据集而计算的平均值或者中位值。纺锤体组装检验点(SAC)测定所述纺锤体组装检验点确保有丝分裂期间染色体的合适分离。在进入有丝分裂之后，染色体开始缩合，其伴随组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化。组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化在后期开始并在早末期结束。因此，组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化可以用作有丝分裂中细胞的标记物。诺考达唑为微管失稳物质。紫杉醇为微管稳定化合物。因此，诺考达唑和紫杉醇干扰微管动力学并动员纺锤体组装检验点。该细胞有丝分裂中在G2/M转换停滞并展现出在丝氨酸10上的磷酸化的组蛋白H3。纺锤体组装检验点的抑制逆转(overrides)在诺考达唑或紫杉醇存在下的有丝分裂阻滞，所述细胞过早完成有丝分裂，并且它们的核通常展现出多叶表型(multilobedphenotype)。有丝分裂突破点(breakthrough)可以通过具有组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化的细胞减少检测到。该降低用作确定本发明化合物诱导有丝分裂突破点的能力的标记物。在SAC-抑制之后可以通过支持那些发现的图像分析例程监测具有过早完成的有丝分裂的核的典型形态学改变。诺考达唑和紫杉醇变化用于聚焦于能够抑制由微管失稳和微管稳定化诱导的SAC的化合物。当同时提供SAC诱导剂和化合物时，鉴定在形成或终止期间有效阻止SAC的抑制剂。当采用SAC诱导剂孵育细胞和在限定的时间之后提供SAC干扰化合物时，抑制剂被鉴定为有效阻止SAC终止。SAC-形成–诺考达唑诱导的测定在补充有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清的2μlPAAHam’sF12培养基中在1536-孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCCCCL-2)的培养细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将以0.1µg/ml的最终浓度的10µl/孔诺考达唑添加至细胞。以各种浓度(0μM,以及在0.005µM–20μM范围内；溶剂DMSO的最终浓度为0.5%(v/v))添加二甲亚砜(DMSO)中溶解的测试化合物。在测试化合物和诺考达唑的组合存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃下将细胞固定在4%(v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中过夜，然后在室温下在0.1%(v/v)TritonXTM100/PBS中透化20分钟并在室温下在0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)/PBS中封闭15分钟。在用PBS洗涤之后，将5µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋白H3克隆3H10,FITC;Millipore,Cat#16-222;1:1000稀释液)添加至细胞，其在室温下孵育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5µl/孔HOECHST33342染料溶液(5µg/ml)添加至细胞并将细胞在黑暗中在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKINELMEROPERATMHigh-ContentAnalysis读数器获取图像。采用来自Moleculardevices的使用MitoticIndex应用模块的图像分析软件MetaXpressTM分析图像。在该测定中，测量标签HOECHST33342和丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST33342标记DNA并用于计数细胞数。丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的着色测定有丝分裂细胞的数量。在24小时孵育之后，SAC在诺卡达唑存在下的抑制降低表明不适当的有丝分裂进展的有丝分裂细胞的数量。否则，细胞在细胞周期进程的G2/M期下停滞。通过四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。表4:SAC-形成–诺考达唑诱导的测定SAC-形成–紫杉醇诱导的测定在补充有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清的2μlPAAHam’sF12培养基中在1536-孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCCCCL-2)的培养细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将10µl/孔的最终浓度为0.05µM的紫杉醇添加至细胞。以各种浓度(0μM,以及在0.005µM–20μM的范围;溶剂DMSO的最终浓度为为0.5%(v/v))添加溶解在二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物。在测试化合物和紫杉醇的组合存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃下将细胞固定在4%(v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中过夜，然后在室温下在0.1%(v/v)TritonXTM100/PBS中透化20分钟并在室温下在0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)/PBS中封闭15分钟。在用PBS洗涤之后，将5µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋白H3克隆3H10,FITC;Millipore,Cat#16-222;1:1000稀释液)添加至细胞中，其在室温下孵育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5µl/孔HOECHST33342染料溶液(5µg/ml)添加至细胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKINELMEROPERATMHigh-ContentAnalysis读数器获得图像。采用来自Moleculardevices的使用MitoticIndex应用模块的图像分析软件MetaXpressTM分析图像。在该测定中，测量标记HOECHST33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST33342标记DNA并用于计数细胞数。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定有丝分裂细胞的数量。在24小时孵育之后，SAC在紫杉醇存在下的抑制降低表示不适当有丝分裂进展的有丝分裂细胞的数量。否则，细胞在细胞周期进程的G2/M期停滞。通过四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。表5:SAC-形成–紫杉醇诱导的测定SAC-多叶测定在补充有1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清的2μlPAAHam’sF12培养基中在1536-孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCCCCL-2)的培养细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将10µl/孔的最终浓度为0.1µg/ml的诺考达唑添加至细胞。以各种浓度(0μM,以及在0.005µM–20μM的范围;溶剂DMSO的最终浓度为为0.5%(v/v))添加溶解在二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物。在测试化合物和诺考达唑组合的存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃下将细胞固定在4%(v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中过夜，然后在室温下在0.1%(v/v)TritonXTM100/PBS中透化20分钟并在室温下在0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)/PBS中封闭15分钟。之后，用PBS洗涤细胞并将5µl/孔HOECHST33342染料溶液(5µg/ml)添加至细胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKINELMEROPERATMHigh-ContentAnalysis读数器获得图像。采用来自Moleculardevices的使用对示出多叶形状的核的数目定量的图像分析例程的图像分析软件MetaXpressTM分析图像。该数目涉及采用导致多叶指数的计数核应用模块计数的全部核的数量。在该测定中，通过采用HOECHST33342的DNA染色识别核。在24小时孵育之后，SAC在诺考达唑存在下的抑制提高多叶指数，即具有多叶形状的核的数量，其涉及表示不适当有丝分裂进展的全部核。通过四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。SAC-终止测定(AbrogationAssay)在2μl生长培养基中在1536孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将HeLa(宫颈肿瘤;ATCCCCL-2)细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，将2µl/孔的最终浓度为0.1µg/ml的诺考达唑添加至细胞。在24小时孵育之后，细胞在细胞周期进程的G2/M期停滞。以各种浓度(0μM,以及在0.005µM–10μM的范围;溶剂DMSO的最终浓度为0.5%(v/v))添加溶解在二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物。在测试化合物存在下在37℃下孵育细胞4小时。之后，在4℃下将细胞固定在4%(v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中过夜，然后在室温下在0.1%(v/v)TritonXTM100/PBS中透化20分钟并在室温下在0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)/PBS中封闭15分钟。在用PBS洗涤之后，将5µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋白H3克隆3H10,FITC;Millipore,Cat#16-222;1:1000稀释液)添加至细胞，其在室温下孵育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5µl/孔HOECHST33342染料溶液(5µg/ml)添加至细胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKINELMEROPERATMHigh-ContentAnalysis读数器获得图像。采用来自Moleculardevices的使用有丝分裂指数应用模块的图像分析软件MetaXpressTM分析图像。在该测定中，测量标记HOECHST33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST33342标记DNA并用于计数细胞数。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色测定有丝分裂细胞的数量。在24小时孵育之后，SAC在紫杉醇存在下的抑制降低表示不适当的有丝分裂进程的有丝分裂细胞的数量。否则，细胞在细胞周期进程的G2/M期停滞。通过四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。M-停滞测定在2μl生长培养基中在1536孔微量滴定板中以1000个细胞/孔的密度将HeLa(宫颈肿瘤;ATCCCCL-2)细胞铺板。在37℃下孵育过夜之后，以各种浓度(0μM,以及在0.005µM–10μM的范围;溶剂DMSO的最终浓度为为0.5%(v/v))添加溶解在DMSO中的测试化合物。在测试化合物存在下在37℃下孵育细胞24小时。之后，在4℃下将细胞固定在4%(v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中过夜，然后在室温下在0.1%(v/v)TritonXTM100/PBS中透化20分钟并在室温下在0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)/PBS中封闭15分钟。在用PBS洗涤之后，将5µl/孔抗体溶液(抗-磷酸化-组蛋白H3克隆3H10,FITC;Millipore,Cat#16-222;1:1000稀释液)添加至细胞，其在室温下孵育2小时。之后，用PBS洗涤细胞并将5µl/孔HOECHST33342染料溶液(5µg/ml)添加至细胞并在黑暗中将细胞在室温下孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并在4℃下储存直到分析。采用PERKINELMEROPERATMHigh-ContentAnalysis读数器获得图像。采用来自Moleculardevices的使用有丝分裂指数应用模块的图像分析软件MetaXpressTM分析图像。在该测定中，测试标记HOECHST33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。HOECHST33342标记DNA并用于计数细胞数。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色测定有丝分裂细胞的数量。在24小时孵育之后，主要量的细胞已经进入有丝分裂。能够在M期使细胞停滞的化合物提高具有在丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3的核的数量，其通过有丝分裂指数的提高反映。该测定用于排除导致24小时孵育之后大量G2/M-停滞的化合物。通过四参数希尔方程使用Genedata测定分析仪和Condoseo软件进一步分析原始测定数据。通过SAC抑制的细胞多核化的诱导由终止有丝分裂纺锤体检验点的异常有丝分裂能够导致细胞中的多倍体和多核化。由有效(competent)化合物导致的SAC功能的抑制有损于检验点活性并在胞质分裂期间诱导失败。这因此与核增大、核多裂片(multilobulation)和多核细胞有关，导致如所述的具有阻断的SAC活性的几轮细胞周期之后的末端细胞表型。在20μl生长培养基中在384孔微量滴定板中以2500个细胞/孔的密度将骨肉瘤细胞U-2OS(ATCC:HTB-96)铺板。在37℃下孵育过夜之后，将20µl/孔的不同浓度的SAC抑制剂添加至细胞中，一式三份。在测试化合物存在下在37℃下将细胞孵育0h、24h、48h和72h。之后，将细胞固定，然后透化和封闭。通过DNA标记来标记核，并通过抗体标记检测α-微管蛋白结构。采用PERKINELMEROPERATMHigh-ContentAnalysis读数器获取图像。在SAC抑制之后，在测试细胞中将图像用于多核化的定性分析。CDK2/CycE激酶测定使用如以下段落中所述的CDK2/CycETR-FRET测定将本发明的化合物的CDK2/CycE–抑制活性定量。在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过Glutathion-Sepharose亲和色谱法纯化的GST和人CDK2以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinaseGmbH(Freiburg,Germany)。使用用于激酶反应生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-端)的底物，其可以例如商购自公司JERINIpeptidetechnologies(Berlin,Germany)。对于测定，将50nl的测试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液吸取到黑色低容积384孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2µl的CDK2/CycE在含水测定缓冲液中的溶液[50mMTris/HClpH8.0,10mMMgCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.1mM正钒酸钠,0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]并在22℃下孵育该混合物15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后，通过添加3µl三磷酸腺苷(ATP,16.7µM=>在5µl测定体积中的最终浓度为10µM)和底物(1.25µM=>在5µl测定体积中的最终浓度为0.75µM)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，并且所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节CDK2/CycE浓度并对其恰当地选择以具有在线性范围内的测定，通常的浓度为130ng/ml范围。通过在EDTA水溶液(100mMEDTA,0.2%(w/v)的100mMHEPES/NaOH中的牛血清白蛋白pH7.0)中添加5µl的TR-FRET检测试剂的溶液(0.2µM链霉亲和素-XL665[CisbioBioassays,Codolet,France]和1nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体（来自BDPharmingen）[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077,作为替代品，可以使用来自CisbioBioassays的铽-穴状化合物-标记的抗小鼠IgG抗体])使反应停止。在22℃下孵育所得混合物1小时以形成磷酸化生物素化肽和检测试剂之间的复合体。随后，通过测量从Eu-螯合物至链霉亲和素-XL的能量共振转移评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器（例如Rubystar(BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)）中测量在350nm下激发之后在620nm和665nm下的荧光发射。在665nm下和在622nm下的发射比率视为磷酸化底物的量的量度。归一化该数据（没有抑制剂的酶反应=0%抑制，全部其它测定组分但没有酶=100%抑制）。通常，在20µM至0.1nM范围(20µM、5.9µM、1.7µM、0.51µM、0.15µM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在针对通过连续1:3.4稀释得到的在DMSO中的100倍浓缩溶液的水平的测定之前独立地制备稀释液系列)的11种不同浓度下在同一微量滴定板上在各浓度的重复值中对测试化合物进行测试并且通过4参数拟合计算IC50值。Mps-1激酶测定人激酶Mps-1使生物素化底物肽磷酸化。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸化-丝氨酸/苏氨酸抗体至作为受体的采用交联别藻蓝素标记的链霉亲和素(SA-XLent)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现磷酸化产物的检测。测试化合物其激酶活性的抑制。使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶（购自Invitrogen,Karslruhe,Germany,目录号PV4071）。作为激酶反应的底物，使用氨基酸序列生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG的生物素化肽(酰胺形式的C-末端，购自BiosyntanGmbH,Berlin)。对于测定，将50nl的测试化合物在DMSO中的100-倍浓缩溶液吸取到黑色低容积384孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2µl的Mps-1在测定缓冲液中的溶液[0.1mM正钒酸钠,10mMMgCl2,2mMDTT,25mMHepespH7.7,0.05%BSA(w/v),0.001%PluronicF-127]，并将该混合物在22℃下孵育15分钟以在激酶反应开始之前使测试化合物预结合至Mps-1。然后，通过添加3µl16.7µM三磷酸腺苷(ATP,16.7µM=>在5µl测定体积中的最终浓度为10µM)和肽底物(1.67µM=>在5µl测定体积中的最终浓度为1µM)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应并在22℃下将所得混合物孵育60分钟的反应时间。调节测定中的Mps-1的浓度成酶批次的活性并对其进行恰当地选择以具有线性范围内的测定，典型的酶浓度为约0.5nM范围(在5µl测定体积中的最终浓度)。通过添加5µlTR-FRET检测试剂溶液(100mMHepespH7.4,0.1%BSA,40mMEDTA,140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France],1.5nM抗-磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany]使反应停止。代替1.5nM抗-磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体，可以使用2nM未标记抗-磷酸化ser/thr-pro抗体MPM-2[Milliporecat.#05-368]和1nMLANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,productno.AD0077])的混合物。在22℃下孵育所得混合物1小时以使磷酸化肽结合至抗-磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体。随后，通过测量从铕-标记的抗-磷酸化(Ser/Thr)抗体至链霉亲和素-Xlent的能量共振转移评价磷酸化底物的量。因此，在ViewluxTR-FRET读数器(PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm下激发之后在620nm和665nm下的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”（Viewlux特定读出器，类似于在665nm和在622nm下发射的常规比率，其中在计算比率之前，从665nm信号减去空白和Eu-供体串扰）视为磷酸化底物的量的量度。归一化数据（没有抑制剂的酶反应=0%抑制，全部其它测定组分但没有酶=100%抑制）。通常，在20µM至0.1nM范围(20µM、5.9µM、1.7µM、0.51µM、0.15µM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在针对通过连续1:3.4稀释得到的在DMSO中的100倍浓缩溶液的水平的测定之前独立地制备稀释液系列)的11种不同浓度下在同一微量滴定板上在各浓度的重复值中对测试化合物进行测试并且通过4参数拟合计算IC50值。Bub1激酶测定使用如以下段落中所述的Bub1TR-FRET测定对本发明化合物的Bub1–抑制活性定量。使用在昆虫细胞(Hi5)中表达并通过Ni-NTA亲和色谱法随后通过排阻色谱法纯化的N-端His6-标记的人Bub1的重组催化结构域(氨基酸704-1085)作为酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(酰胺形式的C-末端)，其可以例如购自Biosyntan公司(Berlin,Germany)。对于测定，将50nl的测试化合物在DMSO中的100-倍浓缩溶液吸取到黑色低容积384孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)，添加2µl的Bub1在含水测定缓冲液中的溶液[50mMTris/HClpH7.5,10mM氯化镁(MgCl2),200mM氯化钾(KCl),1.0mM二硫苏糖醇(DTT),0.1mM正钒酸钠,1%(v/v)甘油,0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA),0.005%(v/v)TritionX-100(Sigma),1x完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(Roche)]，并将该混合物在22℃下孵育15分钟以在激酶反应开始之前使测试化合物预结合至酶。然后，通过添加3µl三磷酸腺苷(ATP,16.7µM=>在5µl测定体积中的最终浓度为10µM)和底物(1.67µM=>在5µl测定体积中的最终浓度为1µM)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应并在22℃下将所得混合物孵育60分钟的反应时间。根据酶批次的活性调节Bub1的浓度并对其进行恰当地选择以具有线性范围内的测定，典型浓度在200ng/ml范围中。通过在EDTA水溶液(50mMEDTA,0.2%(w/v)在100mMHEPES中的牛血清白蛋白pH7.5)中添加5µlTR-FRET检测试剂溶液(0.2µM链霉亲和素-XL665[CisbioBioassays,Codolet,France]和1nM抗-磷酸化-丝氨酸抗体[MerckMillipore,cat.#35-001]和0.4nMLANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077,作为替代品，可以使用来自CisbioBioassays的铽-穴状化合物-标记的抗小鼠IgG抗体])使反应停止。在22℃下孵育所得混合物1小时以形成磷酸化生物素化肽和检测试剂之间的复合体。随后，通过测量从Eu-螯合物至链霉亲和素-XL的能量共振转移评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Rubystar或Pherastar(都来自BMGLabtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm下激发之后在620nm和665nm下的荧光发射。将在665nm和在622nm下的发射比率视为磷酸化底物的量的量度。归一化数据（没有抑制剂的酶反应=0%抑制，全部其它测定组分但没有酶=100%抑制）。通常，在20µM至0.1nM范围(20µM、5.9µM、1.7µM、0.51µM、0.15µM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在针对通过连续1:3.4稀释得到的在DMSO中的100倍浓缩溶液的水平的测定之前独立地制备稀释液系列)的11种不同浓度下在同一微量滴定板上在各浓度的重复值中对测试化合物进行测试并且通过4参数拟合计算IC50值。表6:Bub1、CDK2和Mps1激酶测定的IC50数据增殖测定:在200μL的补充有10%胎牛血清的其相应的生长培养基中在96-孔微量滴定板中根据相应细胞系的生长速率以1000-5000个细胞/孔的密度将培养的肿瘤细胞（从ATCC排序的细胞，除了HeLa-MaTu和HeLa-MaTu-ADR，其从EPO-GmbH,Berlin排序）铺板。在24小时后，采用结晶紫将一个板（零点板）的细胞染色（见下文），同时用新鲜培养基(200μl)替代其它板的培养基，向其中加入各种浓度(0μM,以及0.001-10μM范围;溶剂二甲亚砜的最终浓度为0.5%)的测试物质。在测试物质存在下将细胞孵育4天。通过采用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：在室温下通过添加20μl/测量点的11%戊二醛溶液固定细胞15分钟。在三个采用水进行的固定细胞的洗涤周期之后，在室温下干燥所述板。通过添加100μl/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)将细胞染色。在三个采用水进行的染色细胞的洗涤周期之后，在室温下干燥所述板。通过添加100μl/测量点的10%乙酸溶液溶解染料。通过在595nm波长下的光度测定确定吸收。通过将测试值对零点板的吸收值(=0%)和未处理(0μm)细胞(=100%)的吸收归一化计算百分比细胞数变化。通过4参数拟合测定IC50值。表7:在以下细胞系中已评价化合物，其示例所列出的亚指征(sub-indication)表8:由根据本发明的化合物进行的HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2和B16F10细胞的增殖抑制。以[mol/L]表示全部IC50(50%最大效果的抑制浓度)值。因此，本发明的化合物有效抑制纺锤体组装检验点和肿瘤细胞增殖，并因此适合治疗或预防不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病，特别是其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或者不适当的细胞炎性反应的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3