使用酮溶剂制备依法韦仑的方法与流程

文档序号:12480780阅读:353来源:国知局
本发明涉及用于制备称为依法韦仑(Efavirez)的活性药物成分的改进的方法。
背景技术
:依法韦仑是众所周知的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)并且用于高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)中以治疗人类免疫缺陷性病毒(HIV)1型,并且从1998年开始上市用于此种用途。依法韦仑化学描述为(S)-6-氯-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯丙噁嗪-2-酮并且具有化学式(I):现有技术中已知有多种方法以从式(II)的中间体开始生产这种活性物质:在碱性条件下,使这一中间体,(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇作为游离碱与氯甲酸酯衍生物反应,从而在反应1至6小时之后,得到氨基甲酸烷基酯中间体(中间体(II)的胺部分与氯甲酸酯衍生物反应),然后将其环化以得到依法韦仑。尽管这种类型的反应允许获得具有可接受杂质曲线的依法韦仑,但是由于反应时间的长度和/或相当复杂的操作(work-up)它具有一些缺点,因为在进行环化步骤之前,必须分离氨基甲酸烷基酯中间体或者至少必须分离和浓缩反应混合物。因此,已经开发了从式(II)的化合物作为游离碱开始的一锅合成(one-potsynthesis),将此种化合物在适合有机溶剂或溶剂混合物中进行光气化反应。特别地,通过处于THF中的光气(参见JournalofOrganicChemistry1998,第63卷第8536-8543页(1998))或使用处于THF和庚烷的混合物中的三氯甲基氯甲酸酯(双光气)(参见专利公开WO2010/085978),将式(II)的化合物环化以提供依法韦仑。这些方法的主要缺点是,四氢呋喃溶剂能够与由光气化反应产生的氢氯酸反应,由此提供副产物4-氯-1-丁醇以及有关的与式(II)化合物的加成产物,这些加成产物被归类为致突变物质。因此,非常重要的是完全避免形成杂质4-氯-1-丁醇以及有关杂质,所述有关杂质能够在酸性或中性或碱性/缓冲的pH下以ppm水平形成,在后两种情况下,由于在光气化反应期间释放的氢氯酸生成的酸性微环境所致。专利EP2384324B1已经公开了除去微量杂质4-氯-1-丁醇的方法,尽管以另一种方式解决这一问题会更好,即避免形成这些杂质而非将它们除去。公开WO2010/032259在实施例2中公开了在1体积丙酮和2体积碳酸氢钠水溶液中从式(II)的化合物制备依法韦仑的方法,加入溶解于2体积丙酮中的三光气。与现有技术方法不同,依法韦仑是通过添加水(其促进依法韦仑沉淀)、然后通过过滤悬浮液来分离的。所宣称的依法韦仑的纯度为99.84%,尽管如此,在同样的条件下精确的重复这一实验(参见实施例6),并且根据如本申请实施例7中描述的用来分析本发明的所有依法韦仑样品的分析方法对产物进行分析,如此制备的依法韦仑显示HPLC纯度为99.21%a/a且HPLC检测仅为96.62%wt/wt。在WO2010/032259的实施例5中,光气化反应在丙腈中进行,实现了99.66%的纯度水平,低于通过根据申请人的实施例1的依法韦仑实现的纯度水平。WO2010/032259的实施例2和5中公开的方法具有如下缺点:所制备的依法韦仑具有相对低的化学纯度,即低于99.80%HPLCa/a%以及低于98.0%的HPLC检测wt/wt。公开WO2010/085978公开了用于制备依法韦仑的方法,其中使用双光气将处于2.6体积THF、2.6体积庚烷和7体积碳酸氢钠水溶液的混合物中的式(II)的化合物转化为依法韦仑。以93%摩尔产率获得依法韦仑并且显示HPLC纯度高于99.8%。这一方法的主要缺点是为了分离依法韦仑需要将由溶解于庚烷和THF中的依法韦仑组成的有机相蒸馏多次,从而去除THF(直到THF含量低于0.1%(GC)),以便能够产生依法韦仑多晶型I。所述方法的其它缺点是:-由于THF的存在,导致潜在地存在微量的杂质4-氯-1-丁醇和与化合物(II)有关的杂质;-用来进行所述反应的相对高体积的溶剂,对所述方法的生产力具有负面影响。申请WO2012/048886公开了从式(II)的化合物制备依法韦仑的方法,通过使用酯溶剂(例如乙酸酯)与庚烷的混合物,因此替代THF,解决了与杂质4-氯-1-丁醇相关的上述问题。另外,这些特定的溶剂混合物以相对于许多先前已知方法高产率以及改进的纯度提供依法韦仑(但在WO2010/085978中公开的方法的相同水平)。最后,所述光气化反应是在相对低体积的溶剂中进行的,对于所述方法的生产力具有正面影响。这种最后改进的方法的主要缺点是,如通过化合物(II)的光气化制备依法韦仑的其它先前方法(诸如WO2010/085978中公开的),在反应结束之后以及在操作(workup)过程中,需要进行有机溶剂的蒸馏以分离产物(参见实施例6-11,其中进行蒸馏以实现包含3-7w/w%之间的乙酸乙酯含量)。特别地,在公开WO2010/085978和WO2012/048886中公开的方法中,在有机相的第一蒸馏之后,进一步添加新鲜庚烷,随后进行蒸馏以除去分别为THF或乙酸酯的其它共溶剂(co-solvent)。在工业规模上,有机相的蒸馏需要非常长的时间、额外大量的新鲜庚烷并且代表了大工业生产依法韦仑的实际瓶颈。另外,其直接影响了工艺的生产力以及产品的全部成本。技术实现要素:因此,本发明解决的问题是提供用于制备依法韦仑的改进的方法,其具有提高的生产力以及更低的产品的成本,特别地,允许避免有机相的蒸馏步骤,同时保持了:-非常高的产品化学纯度,即高于99.80%HPLCa/a%以及高于98.0%HPLC检测wt/wt,-高摩尔产率,-在光气化反应过程中使用的溶剂低体积,-并且避免形成基因毒性杂质,如例如4-氯-1-丁醇和有关杂质。通过所附权利要求书中描述的用于制备依法韦仑的方法解决了这一问题,其定义是本说明书的组成部分。根据本发明所述的方法的进一步特征和优点将产生于下文的描述,其报告了实现本发明的实施例。具体实施方式本发明的目的是用于制备式(I)的依法韦仑[(4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-1,4-二氢-2H-3,1-苯并恶嗪-2-酮]的方法,包括使式(II)的化合物或其盐与光气化剂的光气化反应,并且该反应是在由含水碱性或中性相和有机相构成(consistin)的两相系统中进行的,其特征在于所述有机相包含C5-8直链或支链或环状的脂族溶剂或它们的混合物以及按体积计至少20%的C3-5酮溶剂。现在已经惊奇地发现,通过在两相系统中使中间体(II)与光气化剂反应,其中有机相包含C5-8直链或支链或环状的脂族溶剂或它们的混合物以及按体积计至少20%的C3-5酮溶剂,能够以高摩尔产率、非常高的化学纯度制备依法韦仑,避免了溶剂的蒸馏以分离依法韦仑,并且总体上提高了生产力,因此降低了依法韦仑的成本。实际上,存在的C3-5酮溶剂提供了两种效果,第一种效果是降低了用来进行光气化反应的溶剂体积,从而也能够在2.5-4.0体积的有机溶剂中进行此种反应,因此,考虑到相同的反应器容量,能够增加生产的批量大小(batchsize)。第二种效果是,能够除去几乎完全的C3-5酮溶剂,而无需进行任何溶剂蒸馏。在先前的方法中,诸如例如WO2012/048886和WO2010/085978的那些方法,在操作的过程中,进行有机相(典型地由庚烷构成)的蒸馏旨在除去在该反应过程中使用的几乎全部的共溶剂,所述共溶剂的存在对增溶依法韦仑或式(II)的化合物是绝对必要的。因此,通常需要进行较长的有机相的蒸馏和置换,特别地,每次使用新鲜庚烷置换它的一部分,以便残留共溶剂(通常为THF)达到低于2%(v/v)的限度。遵守此种限度,实际上允许制备具有结晶型I并且具有高产率的依法韦仑。尽管在操作的过程中,存在两个相,一个为水相,一个为由C5-8直链或支链或环状的脂族溶剂构成的有机相(典型地是庚烷的混合物),通过使用水洗涤有机相数次快速地从该有机相中除去C3-5酮溶剂,从而可以避免通过蒸馏的去除,然后能够极大地改善生产力。相反地,其它有机溶剂(诸如例如乙酸酯或醚)保留在有机相中,即通过使用水洗涤不能将它们除去,从而必须需要进行一些蒸馏以从有机相的脂族溶剂中将所述溶剂除去。另外,由于有机相包含脂族溶剂,这不同于WO2010/032259公开的方法(其中未使用脂族溶剂),添加水不会促进依法韦仑的沉淀,从而不能通过沉淀来分离依法韦仑,由此避免了蒸馏。同时,WO2010/032259公开的方法(其中通过水沉淀依法韦仑)不能获得所述产品的化学纯度的希望的水平,如通过WO2012/048886和WO2010/085978的方法实现的高于99.80%a/a%的HPLC纯度和高于98.0%wt/wt的HPLC检测。上述两种效果确定影响生产力,因此允许以更低的成本生产具有结晶型I的依法韦仑。所述光气化剂可以选自光气、二氯甲基氯甲酸酯(双光气)、三光气、羰基二咪唑等。所述两相系统是包含两种不混溶相的反应系统。在本方法中,一个相是含水碱性相,且另一个相是有机相。所述含水碱性相是包含一种或多种无机或有机碱的水溶液。无机碱可以选自Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3等,优选NaHCO3。所述C5-8直链或支链或环状的脂族溶剂或它们的混合物可以选自戊烷、己烷、庚烷或辛烷、环己烷、环辛烷、环戊烷等等,它们的异构体及其混合物。庚烷的混合物(也称为庚烷)是用于本发明方法的优选脂族溶剂。本发明方法的有机相包含按体积计至少20%的C3-5酮溶剂。这意味着这种有机相包含20%至99.9%的C3-5酮。按体积计值20%是指有机相由1体积份C3-5酮和4体积份C5-8直链或支链或环状的脂族溶剂构成。例如,1mL丙酮和4mL庚烷。具有按体积计50%C3-5酮溶剂的有机相是指例如1升C3-5酮溶剂和1升脂族溶剂。C3-5酮溶剂是这样的酮溶剂,其可以是直链、支链或环状的并且选自包含丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮等的组。根据一个更优选的实施方式,使用包含按体积计20%至80%C3-5酮溶剂的有机相进行本发明的方法。根据一个更优选的实施方式,使用包含按体积计30%至70%C3-5酮溶剂的有机相进行本发明的方法。根据又一更优选的实施方式,使用包含按体积计40%至60%C3-5酮溶剂的有机相进行本发明的方法。根据一个优选的实施方式,相对于式(II)的化合物,使用2.5至4.0体积的有机相体积进行本发明的方法。这意味着,例如,对于1Kg式(II)的化合物,使用2.5至4.0升有机相。更优选地,相对于式(II)的化合物,使用3.0至3.5体积的有机相的体积进行所述方法。根据一个优选的实施方式,使用包含按体积计20%至80%C3-5酮溶剂的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为2.5至4.0体积。根据一个优选的实施方式,使用包含按体积计30%至70%C3-5酮溶剂的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为2.5至4.0体积。更优选地,根据一个更优选的实施方式,使用包含按体积计40%至60%C3-5酮溶剂的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为2.5至4.0体积。根据又一个更优选的实施方式,使用包含按体积计40%至60%C3-5酮溶剂的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为3.0至3.5体积。根据又一个更优选的实施方式,使用包含按体积计50%量的C3-5酮溶剂的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为3.0至3.5体积。根据最佳的实施方式,使用包含按体积计50%的量的C3-5酮溶剂的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为3.0体积。可以使用作为游离碱的式(II)的化合物或其盐进行本发明的方法,优选具有式(ll-MSA)的式(II)化合物的盐:根据一个优选的实施方式,所述含水碱性相包含NaHCO3。根据本发明方法的一个优选的实施方式,C3-5酮溶剂是丙酮或甲基乙基酮,更优选甲基乙基酮。根据本发明方法的一个优选的实施方式,所述脂族溶剂是庚烷的混合物。根据本发明方法的一个优选的实施方式,C3-5酮溶剂是甲基乙基酮且脂族溶剂是庚烷的混合物。更优选地,根据一个更优选的实施方式,使用包含按体积计40%至60%甲基乙基酮且余量为庚烷的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为2.5至4.0体积。更优选地,根据又一更优选的实施方式,使用包含按体积计40%至60%甲基乙基酮且余量为庚烷的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为3.0至3.5体积。根据又一更优选的实施方式,使用包含按体积计50%量的甲基乙基酮和50%庚烷的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为3.0至3.5体积。根据最佳的实施方式,使用包含按体积计50%的量的甲基乙基酮和50%庚烷的有机相进行本发明的方法,并且所述有机相的体积相对于式(II)的化合物为3.0体积,即1.5体积甲基乙基酮和1.5体积庚烷。在淬灭所述反应和相分离之后,使用水洗涤有机相3至5次,水的量相对于式(II)的化合物为0.5至5体积,优选1至3体积。优选地,使用约1.5体积水洗涤所述有机相3至5次。更优选地,使用约1.5体积水洗涤所述有机相3次。在淬灭所述反应和相分离之后,在40℃至80℃的温度下进行使用水对有机相的洗涤,优选地在40℃至50℃的温度下进行。根据一个优选的实施方式,相对于式(II)的化合物使用1.5体积的水洗涤有机相3次。根据一个优选的实施方式,使用水在40-50℃下将有机相洗涤3至5次。根据一个更优选的实施方式,相对于式(II)的化合物,可以使用1.5体积的水在40-50℃下将有机相洗涤3次。可选地,在完成有机相的洗涤之后,为了除去残留水,可以蒸馏小于或约10%的有机相。在这种情况下,可以在50℃至80℃的温度下进行所述蒸馏。但是,所述蒸馏对于本发明的方法不是必要的,因为通过使用水对有机相的洗涤已经有效地进行了酮溶剂的去除。因此,C3-5酮溶剂可以用作式(II)化合物或其盐的光气化反应的溶剂:从而提供式(I)的依法韦仑,甲基乙基酮是优选的溶剂。因此,包含C5-8直链或支链或环状的脂族溶剂或它们的混合物以及按体积计至少20%的C3-5酮溶剂的有机相可以用作式(II)化合物或其盐光气化反应以提供式(I)的依法韦仑的溶剂根据优选的实施方式,甲基乙基酮是用于所述有机相的优选溶剂。根据更优选的实施方式,甲基乙基酮和庚烷的混合物是优选的有机相。本领域技术人员能够理解的是,本发明的方法允许避免来源于THF的遗传毒性降解产物,允许提高批量大小并且允许非常快速的制备依法韦仑,原因在于避免了溶剂的蒸馏,所以减少了循环时间,并因此很好地提高了生产力,并最终降低了依法韦仑生产的工业成本。事实上,与本申请的相同申请人在WO2010/085978A1中公开的用于制备依法韦仑的方法(基于THF和庚烷的混合物)相比,本发明的方法(其中,有机相包含C5-8直链或支链或环状的脂族溶剂或它们的混合物以及按体积计至少20%的C3-5酮溶剂)能够减少有待蒸馏的有机溶剂55%的量,由此节省了溶剂的成本。另外,避免蒸馏步骤,大幅地降低了循环时间,由此提高了生产力,同时从而一致地降低了依法韦仑的最终价格。实验部分已经通过实施例7中描述的以及USP1中简化的HPLC方法,确定了根据下列实验制备的依法韦仑所有样品的HPLC纯度a/a%和HPLC检测wt/wt%。用于实验(从实验3至实验6)的起始材料式(II)的化合物(其是作为游离碱的(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇),总是相同的,即来自具有纯度99.8%HPLCA/A%和99.86%HPLC检测wt/wt%的批号的材料。实施例1:用于合成式(I)的依法韦仑的步骤-本发明的举例说明将30.0g作为游离碱的(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇(根据文献已知的方法制备)装入到夹套反应器中。加入45mL(1.5体积)甲基乙基酮和45mL异构体的庚烷混合物(1.5体积),随后加入23.6g(2.71当量)碳酸氢钠和180mL(6体积)纯水的浑浊溶液。在0-10℃下冷却混合物。快速地加入12.4g(0.61当量)三氯甲基氯甲酸酯,保持温度在0℃和20℃之间。在0-20℃将混合物搅拌至少30分钟,然后通过HPLC检查转化(化合物(II)<0.15%)。然后加入3.2mL(0.11体积)30%的氨水,保持温度低于25℃。在15-25℃将混合物搅拌30分钟,然后检查pH(>8)。在25-35℃将澄清两相混合物倾析15-30分钟,并且分层。向有机层加入120mL(4体积)庚烷和45mL(1.5体积)纯水。在40-50℃将混合物加热30分钟,然后在该温度下分离各相。在40-50℃使用45mL纯水(1.5体积)再将有机层洗涤4次,每次搅拌30分钟,然后分离各相。在最后一次相分离结束时,产物倾向于从有机相中结晶。然后,加入312mL庚烷(即,庚烷异构体)(10.4体积),并且在75℃搅拌下加热悬浮液,直到完全溶解。然后混合物具有甲基乙基酮的含量低于2.0%v/v。然后,遵循以下步骤开始冷却斜坡(coolingramp):步骤温度时间搅拌速度注意事项1从75到52℃1h100-200rpm2*从52到42℃2h100-200rpm加晶种(可选的)3从42到-20℃2h300-500rpm4-20℃至少2h200-400rpm如果在48-52℃未发生自发沉淀,加入依法韦仑I型的晶种。一旦完成所述冷却斜坡程序,过滤浆液,使用68mL(2.25体积)在-20℃预冷的庚烷洗涤。在85-90℃在真空中将产物干燥至少8小时。因此收集到29.6g依法韦仑结晶型I,摩尔产率为90.5%。实施例2:用于合成式(I)的依法韦仑的比较性一般步骤-包含溶剂蒸馏的步骤将50.0g作为游离碱的(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇装入到夹套反应器中。加入132mL(2.63体积)适合溶剂(参见以下第二表)和132mL(2.63体积)庚烷,随后加入39.3g(2.71当量)碳酸氢钠和300mL(6体积)纯水的浑浊溶液。在0-10℃下冷却混合物。快速地加入20.7g(0.61当量)三氯甲基氯甲酸酯,将温度保持在0和20℃之间。在0-20℃将混合物搅拌至少30分钟,然后通过HPLC检查转化。然后加入5.3mL(0.11体积)30%的氨水,保持温度低于25℃。在15-25℃将混合物搅拌30分钟,然后检查pH(>8)。在25-35℃倾析澄清的两相混合物并且进行层分离。向有机层中加入263mL(5.27体积)庚烷,并且在40-50℃下使用75mL(1.5体积)水洗涤。在40-50℃下使用75mL(1.5体积)再将有机层洗涤两次。在真空中浓缩澄清的有机溶液,将内部温度保持在60-70℃(夹套温度75-80℃),直到体积为约300mL。向混合物中加入520mL(10.4体积)庚烷,并且收集样品进行GC分析。在约75℃下温热混合物并且搅拌直到完全溶解。然后遵循下列步骤进行冷却斜坡:步骤温度时间搅拌速度注意事项1从75到52℃1h100-200rpm2*从52到42℃2h100-200rpm加晶种(可选的)3从42到-20℃2h300-500rpm4-20℃至少2h200-400rpm如果在48-52℃未发生自发沉淀,加入依法韦仑I型的晶种。一旦完成所述冷却斜坡程序,过滤浆液,使用113mL(2.25体积)在-20℃预冷的庚烷洗涤。在85-90℃在真空中将产物干燥至少8小时。产率及品质结果列于下表中。表中的注意事项及图例:-INPUT式(II)化合物游离碱:所有的试验均为50g。-针对SD-573和依法韦仑检测进行摩尔产率校正。-经由内标通过NMR确定式(II)起始化合物的检测。-MEK=甲基乙基酮;THF=四氢呋喃;IPAc=乙酸异丙酯;EtOAc=AcOEt=乙酸乙酯。实施例3:用于合成式(I)的依法韦仑的步骤-使用本发明的溶剂的实验将33.3g作为游离碱的(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇(99.8%HPLCA/A%;99.86%检测HPLCwt/wt%)装入到夹套反应器中。加入50mL(1.50体积)溶剂1(参见以下第二表)和67mL(2.00vol)适合的溶剂2(参见以下第二表),随后加入26.3g(2.71当量)碳酸氢钠和200mL(6.00体积)纯水的浑浊溶液。在0-10℃下冷却混合物。快速地加入14.0g(0.61当量)三氯甲基氯甲酸酯,保持温度在0和20℃之间。在0-20℃下将混合物搅拌至少30分钟,然后通过HPLC检查转化。然后,加入3.6mL(0.11体积)30%的氨水,保持温度低于25℃。在15-25℃将混合物搅拌30分钟,然后检查pH(>8)。在25-35℃下倾析澄清的两相混合物,并且进行层分离。向有机层中加入134mL(4.00体积)溶剂2,并且在40-50℃下使用50mL(1.5体积)水洗涤。再次在40-50℃下用50mL(1.5体积)水洗涤有机层两次。精细过滤(polishfilter)澄清的有机溶液,使用6mL(0.18体积)溶剂1和19mL(0.57体积)溶剂2的混合物洗涤。向混合物中加入347mL(10.40体积)溶剂2,并且采集样品进行GC分析。在约75℃下温热混合物并且搅拌直到完全溶解。然后遵循下列步骤开始冷却斜坡:步骤温度时间搅拌速度注意事项1从75到52℃1h100-200rpm2*从52到42℃2h100-200rpm加晶种(可选的)3从42到-20℃2h300-500rpm4-20℃至少2h200-400rpm如果在48-52℃未发生自发沉淀,加入依法韦仑I型的晶种。一旦完成所述冷却斜坡程序,过滤浆液,使用75mL(2.25体积)在-20℃预冷的溶剂2洗涤。在85-90℃下真空中将产物干燥至少8小时。产率(未校正)和品质结果列于下表中:上表中的结果确定,使用脂族溶剂和酮溶剂混合物的不同组合,本发明提供了相似的结果。参见条目1-3对于不同的酮溶剂的筛选,且参见条目3-5对于不同脂族溶剂的筛选。尽管如此,优选其中酮溶剂为甲基乙基酮的混合物,因为其以最高的化学纯度、最高的检测和最高的摩尔产率提供依法韦仑产物(参见条目1-3)。另外,优选其中脂族溶剂为庚烷的混合物,因为其以最高的检测和最高的摩尔产率提供依法韦仑产物(参见条目3-5)。最后,优选庚烷和甲基乙基酮的混合物,因为所述混合物以最高的化学纯度、最高的检测和最高的摩尔产率提供依法韦仑(参见条目3)。实施例4:用于合成式(I)的依法韦仑的步骤-使用不同光气化剂的实验将33.3g作为游离碱的(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇(99.8%HPLCA/A%;99.86%检测HPLCwt/wt%)装入到夹套反应器中。加入50mL(1.50体积)甲基乙基酮和67mL(2.00体积)适合的庚烷,随后加入26.3g(2.71当量)碳酸氢钠和200mL(6.00体积)纯水的浑浊溶液。在0-10℃下冷却混合物。逐份地加入14.0g(0.61当量)碳酸双(三氯甲基)酯(三光气,0.41当量),将温度保持在0和20℃之间。在0-20℃将混合物搅拌至少30分钟,然后通过HPLC检查转化。然后,加入3.6mL(0.11体积)30%的氨水,将温度保持在低于25℃。在15-25℃下将混合物搅拌30分钟,然后检查pH(>8)。在25-35℃下倾析澄清的两相混合物并且进行层分离。向有机层中加入134mL(4.00体积)庚烷,并且在40-50℃下使用50mL(1.5体积)水洗涤。在40-50℃下使用50mL(1.5体积)再洗涤有机层两次。精细过滤澄清的有机溶剂,使用6mL(0.18体积)甲基乙基酮和19mL(0.57体积)庚烷的混合物洗涤。向混合物中加入347mL(10.40体积)庚烷,并且收集样品进行GC分析。在约75℃下温热混合物并且搅拌直到完全溶解。然后遵循下列步骤开始冷却斜坡:步骤温度时间搅拌速度注意事项1从75到52℃1h100-200rpm2*从52到42℃2h100-200rpm加晶种(可选的)3从42到-20℃2h300-500rpm4-20℃至少2h200-400rpm如果在48-52℃未发生自发沉淀,加入依法韦仑I型的晶种。一旦完成所述冷却斜坡程序,过滤浆液,使用75mL(2.25体积)在-20℃预冷的庚烷洗涤。在85-90℃下真空中将产物干燥至少8小时,获得33.4g产物(92.0%产率,HPLC纯度99.89%a/a,HPLC检测100.05%wt/wt).。这一实验确认,使用不同的光气化剂,本发明的方法提供基本相同的结果。尽管如此,比较实施例4与实验4的条目5,双光气是优选的光气化剂,因为其提供更高的摩尔产率和更洁净的产物。实施例5:用于合成式(I)的依法韦仑的步骤-使用不同比例的溶剂的实验将8.5g作为游离碱的(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇(99.8%HPLCA/A%;99.86%检测HPLCwt/wt%)装入到夹套反应器中。加入适合量的甲基乙基酮(MEK)和庚烷(参见以下第二表),随后加入6.7g(2.71当量)碳酸氢钠和51mL(6.00体积)纯水的浑浊溶液。在0-10℃下冷却混合物。快速地加入3.5g(0.61当量)三氯甲基氯甲酸酯,将温度保持在0和20℃之间。在0-20℃将混合物搅拌至少30分钟,然后通过HPLC检查转化。然后,加入0.9mL(0.11体积)30%的氨水,将温度保持在低于25℃。在15-25℃将混合物搅拌30分钟,然后检查pH(>8)。在25-35℃下倾析澄清的两相混合物,并且进行层分离。向有机层中加入34mL(4.00体积)庚烷,并且在40-50℃使用12.8mL(1.5体积)水洗涤。在40-50℃下再次用12.8mL(1.5体积)将有机层洗涤两次。精细过滤澄清的有机溶剂,使用1.6mL(0.18体积)甲基乙基酮和4.8mL(0.57体积)庚烷的混合物洗涤。向混合物中加入88.5mL(10.40体积)庚烷,并且采集样品进行GC分析。在约75℃下温热混合物并且搅拌直到完全溶解。然后遵循下列步骤开始冷却斜坡:步骤温度时间搅拌速度注意事项1从75到52℃1h100-200rpm2*从52到42℃2h100-200rpm加晶种(可选的)3从42到-20℃2h300-500rpm4-20℃至少2h200-400rpm如果在48-52℃未发生自发沉淀,加入依法韦仑I型的晶种。一旦完成所述冷却斜坡程序,过滤浆液,使用19mL(2.25体积)在-20℃预冷的庚烷洗涤。在85-90℃下真空中将产物干燥至少8小时产率(未校正)和品质结果列于下表中:实施例6:用于合成式(I)的依法韦仑的步骤-WO2010/032259实施例2的比较实施例将10.0g作为游离碱的(2S)-2-(2-氨基-5-氯苯基)-4-环丙基-1,1,1-三氟丁-3-炔-2-醇(99.8%HPLCA/A%;99.86%检测HPLCwt/wt%)装入到夹套反应器中。加入10.0mL(1.00体积)丙酮,随后加入4.3g(1.48当量)碳酸氢钠和20mL(2.00体积)纯水的溶液。在-10℃下冷却两相浑浊的混合物,并且加入5.0g溶解于20mL丙酮(2.00体积)中的碳酸双(三氯甲基)酯(三光气,0.49当量),保持温度低于-5℃。在-10/-5℃将混合物搅拌至少60分钟。将反应温热到20-25℃并且搅拌30分钟。通过HPLC检查转化。通过加入13.0g固体碳酸氢钠(改编自WO2010/032259:加入饱和溶液需要大量的溶液,>200mL)以将pH调整为7.8。然后,在20-25℃下逐渐的加入80mL(8.00体积)纯水。将混合物冷却到10-15℃,搅拌至少30分钟,在10-15℃下过滤并且使用40.0mL(4.00体积)纯水洗涤。在90℃下在真空中干燥滤饼,获得9.8g产物(89.9%产率,HPLC纯度99.21%a/a,HPLC检测96.62%wt/wt)。(根据WO2010/032259实施例2,产物依法韦仑具有99.84%的纯度,不一致可能由于不同的分析方法所致)。实施例7:通过HPLC确定检测(assay)和纯度(方法1-USP)色谱条件*依法韦仑的保留时间必须在13和18分钟之间(约15分钟)。注意事项1:流动相在进入到柱中之前必须在恒温室中进行预热,以避免保留时间的漂移并且满足关于保留时间的系统控制的要求。注意事项2:在分析之前,在初始条件下将柱平衡30分钟。注意事项3:在每次分析结束时,使用甲醇洗涤系统和柱。溶液的制备流动相A在量筒中,混合900mL水(MilliQ等级)与100mL甲醇和500μL三氟乙酸。在使用之前不要使用真空过滤器过滤流动相A,而是在流动相流动的过程中使用氦进行脱气,或者使用“在线膜脱气器”。流动相B在量筒中,混合900mL甲醇和100mL水(MilliQ等级)和500μL三氟乙酸。在使用之前不要使用真空过滤器过滤流动相B,而是在流动相流动的过程中使用氦进行脱气,或者使用“在线膜脱气器”。稀释液在量筒中,混合等体积的乙腈和水(MilliQ等级)。针洗涤液在量筒中,混合80mL甲醇和20mL水(MilliQ等级)。杂质标准溶液在100mL容量瓶中,将约25mg每种依法韦仑杂质溶解于75mL稀释液中。然后使用稀释液稀释至刻度。鉴定标准溶液将约25mg依法韦仑RS移液到100mL容量瓶中,加入约75mL稀释液并且搅拌30分钟以溶解样品。加入0.5mL杂质标准溶液,使用稀释液稀释至刻度,并且良好地混合。(0.25mg/mL具有0.5%杂质的依法韦仑溶液)。工作标准溶液在100mL容量瓶中移入约25mg精确称量的依法韦仑RS。加入约75mL稀释液并且搅拌30分钟以溶解所述物质。使用稀释液稀释至刻度并且良好地混合(0.25mg/mL溶液)。标准溶液0.5%在100mL容量瓶中移入0.5mL精确测量的工作标准溶液,使用稀释液稀释至刻度并且良好地混合(1.25μg/mL溶液)。当前第1页1 2 3 
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