用于治疗癌症的核苷衍生物的制作方法

文档序号:12284475阅读:620来源:国知局

本文提供核苷衍生物、包含所述化合物的药物组合物、其制备方法、及其用于治疗癌症的使用方法。

背景

癌症为一种特征主要在于源自给定正常组织的异常细胞的不受控分裂以及这些恶性细胞侵袭相邻组织的疾病。血液或淋巴运输可以将癌细胞扩散到身体的其它部分,导致局部淋巴结,和远处部位(转移)。癌症为一个复杂的多步骤过程,从轻微的肿瘤前变化开始,这可能在某些条件下进展到瘤形成。有100多种不同类型的癌症,可以分为更广泛的类别。主要类别包括:癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤,以及中枢神经系统癌症。随着新的癌症的发展,以及随着易感人群(例如,感染AIDS或过度暴露于阳光的人群)增加,癌症的发病率继续随着一般人群的老龄化而攀升。因此,对于可用于治疗患有癌症的患者的新方法和组合物存在巨大的需求。

血液或造血恶性肿瘤是血液或骨髓的癌症,包括白血病和淋巴瘤。白血病是一类血液癌症,其特征在于未成熟白细胞的异常积累。有四种类型的白血病:急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。急性白血病是一种快速进展的疾病,导致骨髓和血液中未成熟的无功能细胞的积累。骨髓经常停止产生足够的正常红细胞、白细胞和血小板。另一方面,慢性白血病进展更慢,并允许制备更多数量的更成熟的功能性细胞。

白血病可以影响任何年龄的人。大多数白血病病例的原因尚不清楚。特殊剂量的辐射和某些癌症治疗是可能的原因。在成人中诊断出约90%的白血病。在2000年,世界各地约256,000名儿童和成人发展出某种形式的白血病,其中209,000人死于白血病。慢性白血病病例比急性白血病病例多4.5%。成人中最常见的白血病类型是急性骨髓性白血病(AML),2013年估计有14,590例新病例,和慢性淋巴细胞性白血病(CLL),2013年约有15,680例新病例。慢性骨髓性白血病(CML)在2013年估计影响约5,920人(数据来自Leukemia and Lymphoma Society,Facts 2013,2013年8月)。

在20世纪后半期血癌治疗的显著改善主要是化疗的结果。此外,有50多种药物单独用于治疗这些病症,并且许多潜在的新疗法正在临床试验中进行研究。虽然目前的化疗可以导致完全缓解,但白血病,特别是AML的长期无病存活率为低的。例如,从2003到2009年,AML的总体相对存活率估计为约59%。因此,对于治疗血癌包括白血病的有效治疗方法存在明确且未满足的需求。

发明概述

提供多种治疗剂的衍生物,在一个实施方案中为氨基磷酸酯衍生物和环状磷酸酯衍生物,以及治疗多种癌症(包括造血性恶性肿瘤)的药物组合物和方法。治疗剂是例如抗癌剂,其包括或已经衍生化为包括用于连接氨基磷酸酯和环状磷酸酯部分的反应性基团例如羟基。这样的治疗剂包括但不限于核苷和核苷类似物,包括无环核苷。核苷类似物是指结构修饰的核苷。在一个实施方案中,通过从羟基去除氢以掺入氨基磷酸酯和环状磷酸酯基团,在5'-和/或3'-位置处衍生核苷或核苷类似物。在一个实施方案中,通过从羟基去除氢以掺入氨基磷酸酯和环状磷酸酯基团,在5'-和/或2'-位置处衍生核苷或核苷类似物。在一个实施方案中,提供核苷和核苷类似物的二氨基磷酸酯。在其它实施方案中,所述化合物是S -新戊酰基-2-硫基乙基氨基磷酸酯或S -羟基新戊酰基-2-硫基乙基氨基磷酸酯。在另一个实施方案中,提供核苷的和核苷类似物的S -新戊酰基-2-硫基乙基二硫化物氨基磷酸酯或S-2,2-二甲基-3-氧代丙酸酯2-硫基乙基苄基氨基磷酸酯或苄基氨基磷酸酯。在其它实施方案中,衍生物是1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲氧基甲基N -苄基氨基磷酸酯或5-硝基呋喃-2-甲氧基甲基N -苄基氨基磷酸酯。在一个实施方案中,衍生物是3',5'-环状磷酸酯。在另一个实施方案中,衍生物是2',5'-环状磷酸酯。

提供各种抗癌剂的氨基磷酸酯和环状磷酸酯化合物。抗癌剂包括但不限于修饰的核苷。在另一个实施方案中,抗癌剂是氯法拉滨、阿糖胞苷、isocladribine、克拉屈滨、氟达拉滨或奈拉滨。在另一个实施方案中,抗癌剂是氯法拉滨、阿糖胞苷、isocladribine、克拉屈滨或氟达拉滨。在另一个实施方案中,抗癌剂是氯法拉滨或阿糖胞苷。

发明详述

定义

为了便于理解本文所阐述的本公开,下面定义了许多术语。

通常,本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是本领域公知和常用的那些。除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

除非另有说明,如本文所用,术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。在一个实施方案中,烷基是伯、仲或叔烃。在一个实施方案中,烷基包括1-10个碳原子,即C1至C10烷基。在一个实施方案中,烷基为甲基、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、乙基、CH2CF3、CF2CF3、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基或2,3-二甲基丁基。该术语包括取代和未取代的烷基,包括卤代烷基,优选未取代或卤代的烷基。在一个实施方案中,烷基为氟化烷基。可用于取代烷基的基团的非限制性实例包括卤素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,其是未保护的,或根据需要进行保护,如本领域技术人员已知的那样,例如,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中教导的,其通过引用并入本文。

除非另有说明,如本文所用,术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和直链或支链烃,即C1至C6烷基。在一个实施方案中,低级烷基是伯、仲或叔烃。该术语包括取代的和未取代的基团,优选未取代的。

除非另有说明,如本文所用,术语“环烷基”是指饱和环烃。在一个实施方案中,环烷基可以是饱和的和/或桥连的和/或非桥连的和/或稠合的双环基团。在一个实施方案中,环烷基包括3至10个碳原子,即C3至C10环烷基。在一些实施方案中,环烷基具有3至15(C3-15),3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。在一个实施方案中,环烷基是环丙基,环丁基,环戊基,环戊基甲基,环己基,环己基甲基,环庚基,双环[2.1.1]己基,双环[2.2.1]庚基,十氢萘基或金刚烷基。该术语包括取代和未取代的环烷基,包括卤代环烷基。可用于取代环烷基的基团的非限制性实例包括卤素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,其是未保护的,或根据需要进行保护,如本领域技术人员已知的那样,例如,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中教导的,其通过引用并入本文。在优选的实施方案中,环烷基是未取代的或被一个或多个卤素取代。

“烯基”是指一价烯属不饱和烃基,在某些实施方案中,具有至多约11个碳原子、2至8个碳原子或2至6个碳原子,其可以是直链或支链的并且具有至少1或1至2个烯属不饱和位点。术语“烯基”包括本领域普通技术人员所理解的具有“顺式”或“反式”构型或其混合物,或者“Z”或“E”构型或其混合物的基团。例如,C2-6烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和一价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方案中,烯基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。该术语包括取代和未取代的亚烯基,包括卤代环烷基,优选未取代或卤代的环烷基。可用于取代亚烯基的基团的非限制性实例包括卤素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,其是未保护的,或根据需要进行保护,如本领域技术人员已知的那样,例如,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中教导的,其通过引用并入本文。

除非另有说明,如本文所用,术语“环烯基”是指不饱和环烃并且包括取代和未取代的环烯基,优选未取代的。可用于取代环烯基的基团的非限制性实例包括卤素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,其是未保护的,或根据需要进行保护,如本领域技术人员已知的那样,例如,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中教导的,其通过引用并入本文。

术语“亚烯基”是指直链或支链的二价烃基,其含有一个或多个,在一个实施方案中,一个、两个、三个、四个或五个,在另一个实施方案中,一个或两个碳-碳双键。术语“亚烯基”包括本领域普通技术人员所理解的具有“顺式”或“反式”构型或其混合物,或者“Z”或“E”构型或其混合物的基团。例如,C2-6亚烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方案中,亚烯基是2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链二价烃基。亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基、亚烯丙基(allylene)、亚丙烯基、亚丁烯基和4-甲基亚丁烯基。该术语包括取代和未取代的基团,包括卤化基团,优选未取代的。可用于取代亚烯基的基团的非限制性实例包括卤素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,其是未保护的,或根据需要进行保护,如本领域技术人员已知的那样,例如,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中教导的,其通过引用并入本文。

“炔基”是指炔属不饱和烃基,在某些实施方案中,具有至多约11个碳原子或2至6个碳原子,其可以是直链或支链的并且具有至少1或1至2个炔基不饱和位点。炔基的非限制性实例包括炔属(acetylenic)、乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。该术语还包括取代和未取代的炔基,优选未取代的。可用于取代炔基的基团的非限制性实例包括卤素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,其是未保护的,或根据需要进行保护,如本领域技术人员已知的那样,例如,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中教导的,其通过引用并入本文。

除非另有说明,如本文所用,术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基。该术语包括取代和未取代的基团。芳基可以被任何所述基团取代,包括但不限于选自以下的一个或多个基团:卤素(氟、氯、溴或碘)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,其是未保护的,或根据需要进行保护,如本领域技术人员已知的那样,例如,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中教导的。

“烷氧基”是指基团–OR’,其中R’为烷基或环烷基,其中烷基和环烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。

“芳氧基”是指基团–OR’,其中R’是芳基或杂芳基,其中芳基和杂芳基如本文所定义。

“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-烷氧基,其中烷氧基如本文所定义。

“氨基”是指基团–NH2

“羧基”(“Carboxyl”或“carboxy”)是指基团-C(O)OH。“羰基”是指基团–C(O)–。

术语“烷基氨基”、“芳基氨基”或“烷基芳基氨基”是指分别具有一个或两个烷基取代基(–NHR’或–NR’R’,其中R’是如本文所定义的烷基)、一个或两个芳基取代基(–NHR’或–NR’R’,其中R’是如本文所定义的芳基)或一个烷基取代基和一个芳基取代基(–NR’R”,其中R’和R”之一是如本文所定义的烷基且另一个为如本文所定义的芳基)的氨基。在一个实施方案中,烷基取代基为低级烷基。在另一个实施方案中,烷基或低级烷基未被取代。

“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。

“氧代”是指=O或→O。

“硫基烷氧基”是指基团–SR’,其中R’为烷基或环烷基,其各自如本文所定义。“硫基芳氧基”是指基团–SR’,其中R’是芳基或杂芳基,其各自如本文所定义。

“烷基二硫基”是指基团R’–S–S–,其中R’为烷基或环烷基,其各自如本文所定义。

术语“杂环基”或“杂环的”是指含有至少一个非芳族环的一价单环非芳族环系和/或多环系统,其中一个或多个非芳族环原子是独立地选自O、S或N的杂原子;并且剩余的环原子是碳原子。在某些实施方案中,杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。杂环基通过非芳族环与分子的其余部分键合。在某些实施方案中,杂环基是单环、双环、三环或四环环系,其可包括稠合或桥环系统,且其中所述氮或硫原子可以任选被氧化,氮原子可以任选被季铵化,并且一些环可以是部分或完全饱和的,或芳族的。杂环基可以在导致产生稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接到主结构。这种杂环基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基(azepinyl)、苯并二氧杂环己烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、1,4-二硫杂环己基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、氧杂环丙基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三硫杂环己基。该术语还包括取代和未取代的杂环基。可用于取代杂环基的基团的非限制性的实例包括卤素(氟、氯、溴或碘)、氧代、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硫基烷氧基、硫基芳氧基、烷基二硫基、酰基、羟基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,其是未保护的,或根据需要进行保护,如本领域技术人员已知的那样,例如,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中教导的,其通过引用并入本文。

术语“杂芳基”是指含有至少一个芳环的一价单环芳基和/或多环芳基,其中至少一个芳环在环中含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基通过芳环与分子的其余部分键合。杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一至四个N原子,条件是每个环中杂原子的总数为四个或更少,并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中,杂芳基具有5至20个、5至15个或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。杂芳基可以被任何所述基团取代,所述基团包括但不限于选自以下的一个或多个基团:卤素(氟,氯,溴或碘),氧代,烷基,卤代烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,羟基,氨基,烷基氨基,芳基氨基,烷基芳基氨基,烷氧基,芳氧基,硫基烷氧基,硫基芳氧基,烷基二硫基,酰基,羟基羰基,烷氧基羰基,芳氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基芳基氨基羰基、酰氧基、酰基硫基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,其是未保护的,或根据需要进行保护,如本领域技术人员已知的那样,例如,如Greene等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第二版,1991中教导的。

术语“烷基芳基”是指具有烷基取代基的芳基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”包括具有芳基取代基的烷基。

术语“烷基杂环基”是指具有烷基取代基的杂环基。术语“烷基杂环基”包括具有杂环基取代基的烷基。

术语“烷基杂芳基”是指具有烷基取代基的杂芳基。术语“烷基杂芳基”包括具有杂芳基取代基的烷基。

除非另有定义,如本文所用,术语“保护基”是指加入到氧、氮或磷原子中以防止其进一步反应或用于其它目的的基团。多种氧和氮保护基是有机合成领域技术人员已知的。

“药学上可接受的盐”是指本文提供的化合物的任何盐,其保留其生物学性质,并且其是无毒的或不会以其它方式不适于药物使用。这样的盐可以衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子。这样的盐包括但不限于:(1)与有机或无机酸形成的酸加成盐,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟乙酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、酞酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸、粘康酸等酸;或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子(a)被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子,或碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡、氨替代时形成的盐或(b)与有机碱如脂族、脂环族或芳族有机胺如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、N -甲基葡糖胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等配位时形成的盐。

药学上可接受的盐进一步包括,仅例如但不限于钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等,并且当化合物含有碱性官能团时,包括无毒的有机或无机酸的盐,例如氢卤化物,例如盐酸盐和氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐、1,2-乙烷-二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate,besylate)、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐、粘康酸盐等。

术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基是指但不限于腺嘌呤、鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、6-氯嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基为C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔属嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤、N6-硫基烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶,包括6-氮杂胞嘧啶,2-和/或4-硫基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶,包括5-氟尿嘧啶,C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔属嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-碘代嘧啶、C6-碘代-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、5-氮杂胞苷(5-azacytidinyl)、5-氮杂尿嘧啶、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。可以根据需要或期望保护碱基上的官能氧和氮基团。合适的保护基是本领域技术人员熟知的,并且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。

术语“酰基”或“O-连接的酯”是指式-O C(O)R’的基团,其中R’为烷基或环烷基(包括低级烷基),氨基酸的羧酸酯残基,芳基,包括苯基,烷芳基,芳基烷基,包括苄基,烷氧基烷基,包括甲氧基甲基,芳氧基烷基,例如苯氧基甲基。例如,R’可以是取代的烷基(包括低级烷基),芳基,包括任选被氯,溴,氟,碘,C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基,磺酸酯例如烷基或芳基烷基磺酰基,包括甲磺酰基,单、二或三磷酸酯,三苯甲基或单甲氧基-三苯甲基,取代的苄基,烷芳基,芳基烷基,包括苄基,烷氧基烷基,包括甲氧基甲基,芳氧基烷基,例如苯氧基甲基。酯中的芳基最佳地包含苯基。特别是,酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、甲基乙酰基、环丙基乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、新庚酰基、苯基乙酰基、2-乙酰氧基-2-苯基乙酰基、二苯基乙酰基、α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰基、溴乙酰基、2-硝基-苯乙酰基、4-氯-苯乙酰基、2-氯-2,2-二苯基乙酰基、2-氯-2-苯基乙酰基、三甲基乙酰基、氯二氟乙酰基、全氟乙酰基、氟乙酰基、溴二氟乙酰基、甲氧基乙酰基、2-噻吩乙酰基、氯磺酰基乙酰基、3-甲氧基苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、叔丁基乙酰基、三氯乙酰基、单氯-乙酰基、二氯乙酰基、7H-十二氟-庚酰基、全氟-庚酰基、7H-十二-氟庚酰基、7-氯十二氟-庚酰基、7-氯-十二氟-庚酰基、7H-十二氟庚酰基、7H-十二-氟庚酰基、九氟-3,6-二氧杂-庚酰基、九氟-3,6-二氧杂庚酰基、全氟庚酰基、甲氧基苯甲酰基、甲基3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧基、3,6-二氯-2-甲氧基-苯甲酰基、4-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯甲酰基、2-溴-丙酰基、ω-氨基辛酰基、癸酰基、正十五酰基、硬脂酰基、3-环戊基-丙酰基、1-苯-羧基、O-乙酰基杏仁酰基、新戊酰基乙酰基、1-金刚烷-羧基、环己烷-羧基、2,6-吡啶二羧基、环丙烷-羧基、环丁烷-羧基、全氟环己基羧基、4-甲基苯甲酰基、氯甲基异噁唑基羰基、全氟环己基羧基、巴豆酰基、1-甲基-1H-吲唑-3-羰基、2-丙烯基、异戊酰基、1-吡咯烷羰基、4-苯基苯甲酰基。

术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的α、β、γ或δ氨基酸,且包括但不限于在蛋白质中发现的氨基酸,即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在一个实施方案中,所述氨基酸处于L-构型。或者,所述氨基酸可以是丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、苯丙氨酰基、色氨酰基、甲硫氨酰基、甘氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、半胱氨酰基、酪氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰胺酰基、天冬氨二酰基、戊二酰基、赖氨酰基、精氨酰基、组氨酰基、β-丙氨酰基、β-缬氨酰基、β-亮氨酰基、β-异亮氨酰基、β-脯氨酰基、β-苯丙氨酰基、β-色氨酰基、β-甲硫氨酰基、β-甘氨酰基、β-丝氨酰基、β-苏氨酰基、β-半胱氨酰基、β-酪氨酰基、β-天冬酰胺酰基、β-谷氨酰胺酰基、β-天冬氨二酰基、β-戊二酰基、β-赖氨酰基、β-精氨酰基或β-组氨酰基的衍生物。

关于核苷组合物的术语“基本上不含”或“基本上不存在”是指这样的核苷组合物,其包括至少85或90重量%,在某些实施方案中包括95%、98%、99%或100重量%的指定核苷、这种核苷的指定的非对映异构体或这种核苷的指定的对映异构体。在一个实施方案中,在本文提供的方法和化合物中,化合物基本上不含其它化合物、其它核苷、其它非对映异构体或其它对映异构体,其是未指定的。

类似地,关于核苷组合物的术语“分离的”是指这样的核苷组合物,其包括至少85、90%、95%、98%、99%至100重量%的核苷,余量包含其他化学物质或对映异构体。

“溶剂化物”是指本文提供的化合物或其盐,其还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。当溶剂是水时,溶剂化物是水合物。

“同位素组成”是指给定原子存在的每种同位素的量,且“天然同位素组成”是指给定原子的天然存在的同位素组成或丰度。含有其天然同位素组成的原子在本文中也可以称为“非富集”原子。除非另有说明,本文所述化合物的原子意在表示该原子的任何稳定同位素。例如,除非另有说明,当位置具体指定为“H”或“氢”时,该位置被理解为在其天然同位素组成上具有氢。

“同位素富集”是指分子中给定原子处的特定同位素的掺入量的百分比,其代替原子的天然同位素丰度。例如,在给定位置的1%的氘富集是指给定样品中的1%的分子在指定位置含有氘。由于氘的天然存在分布为约0.0156%,在使用非富集原料合成的化合物中的任何位置处的氘富集为约0.0156%。本文提供的化合物的同位素富集可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来确定,包括质谱法和核磁共振光谱法。

“同位素富集的”是指同位素组成不同于该原子的天然同位素组成的原子。“同位素富集的”还可以指含有至少一个原子的化合物,该原子的同位素组成不同于该原子的天然同位素组成。

本文所用的“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫基烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”基团任选地在存在氢原子的一个或多个位置上包含氘,并且其中一个或多个原子的氘组成不同于天然同位素组成。

同样,本文所用的“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“羧基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、“硫基烷氧基”、“杂环基”、“杂芳基”、“烷基杂环基”、“烷基杂芳基”、“酰基”、“芳烷基”、“烷芳基”、“嘌呤”、“嘧啶”、“羧基”和“氨基酸”基团任选包含碳-13,其含量不同于天然同位素组成。

此外,作为可用于取代某些官能团的基团的实例包括的“烷基”、“环烷基”、“烯基”、“环烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂环基”和“杂芳基”基团可进一步被取代。

术语“增殖性病症或疾病”是指导致对多细胞有机体的损害(即,不适或降低的预期寿命)的多细胞有机体中一个或多个细胞子集的不期望的细胞增殖。增殖性病症或疾病可以在不同类型的动物和人中发生。例如,如本文所用的“增殖性病症或疾病”包括肿瘤性病症和其他增殖性病症。

术语“肿瘤病症或疾病”或“癌症”是指由异常或不受控制的细胞生长引起的肿瘤。肿瘤性病症的实例包括但不限于造血障碍,例如骨髓增生性病症、血小板增多症、原发性血小板增多症(ET)、血管生成髓样化生、骨髓纤维化(MF)、骨髓纤维化伴骨髓化生(MMM)、慢性特发性骨髓纤维化(IMF)、真性红细胞增多症(PV)、血细胞减少症和恶变前骨髓增生异常综合征;癌症,例如胶质瘤癌症、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和血液恶性肿瘤。

术语“血液恶性肿瘤”是指身体的血液形成和免疫系统-骨髓和淋巴组织的癌症。血液恶性肿瘤的实例包括例如骨髓增生异常、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴细胞白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞白血病(JMML)、成人T细胞ALL、AML伴三系病态造血(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性病症(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。

术语“白血病”是指造血组织的恶性肿瘤,包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病和急性成髓细胞性白血病。白血病可以复发、难治或对常规治疗有抗性。

术语“复发”是指其中在治疗后已经减轻癌症的个体或哺乳动物重新具有癌细胞的情形。

术语“难治性或抗性”是指即使在强化治疗后,个体或哺乳动物在其身体中具有残留癌细胞的情形。

术语“耐药性”是指当疾病对一种或多种药物的治疗不响应时的状况。耐药性可以是内在的,这是指疾病从未对一种或多种药物有响应,或者可以是获得的,这是指疾病停止响应该疾病先前应答的一种或多种药物。在某些实施方案中,耐药性是内在的。在某些实施方案中,耐药性是获得的。

如本文所用,术语“EC50”是指特定测试化合物的剂量、浓度或量,其在由特定测试化合物诱导、引发或增强的特定响应的最大表达的50%时引起剂量依赖性响应。

如本文所用,术语“Emax”是指在测量这种响应的测定中实现最大响应的100%抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。

如本文所用,术语“Eo”是指在测量这种响应的测定中实现最大响应的0%抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。

如本文所用,术语“个体”和“患者”在本文中可互换使用。术语“个体”是指动物,例如哺乳动物,包括非灵长类动物(例如,牛,猪,马,猫,狗,大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如,猴如食蟹猴,黑猩猩和人),以及例如人。在另一个实施方案中,个体是农场动物(例如,马,牛,猪等)或宠物(例如,狗或猫)。在一个实施方案中,个体是人。

如本文所用,术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指任何药剂、化合物或其药物组合物,其可用于治疗或预防病症或其一种或多种症状。在某些实施方案中,术语“治疗剂”包括本文提供的化合物。在一个实施方案中,治疗剂是已知可用于或已经或正在用于治疗或预防病症或其一种或多种症状的药剂。

“治疗有效量”是指当施用于个体用于治疗疾病时足以实现这种疾病治疗的化合物或组合物的量。“治疗有效量”可以取决于特别是化合物、疾病及其严重性,以及待治疗的个体的年龄、体重等而变化。

在一个实施方案中,“治疗(treating或treatment)”任何疾病或病症是指改善个体中存在的疾病或病症。在另一个实施方案中,“治疗”包括改善个体不可识别的至少一个物理参数。在又一个实施方案中,“治疗”包括物理上(例如,可辨别的症状的稳定)或生理上(例如,物理参数的稳定)或两者调节疾病或病症。在又一个实施方案中,“治疗”包括延迟疾病或病症的发作。

如本文所用,所用的术语“预防剂”是指可用于预防病症或其一种或多种症状的任何药剂。在某些实施方案中,术语“预防剂”包括本文提供的化合物。在某些其它实施方案中,术语“预防剂”不是指本文提供的化合物。例如,预防剂是已知可用于或已经或正在用于预防或阻止病症的发作、发展、进展和/或严重性的药剂。

如本文所用,短语“预防有效量”是指足以导致预防或减少与病症相关的一种或多种症状的发展、复发或发作的治疗(例如,预防剂)的量或者增强或改善另一种治疗(例如,另一种预防剂)的预防效果。

化合物

可以使用本领域可获得的方法和本文公开的那些方法形成多种治疗剂的前药化合物。治疗剂可以衍生化以包括用于连接磷酸酯基团的反应性基团。这种治疗剂包括但不限于核苷和核苷类似物,包括无环核苷。

如本文所用,“治疗剂的氨基磷酸酯或环状磷酸酯化合物”包括衍生化为包括氨基磷酸酯或环状磷酸酯基团的治疗剂。治疗剂是例如包括或已经衍生化为包括用于连接氨基磷酸酯和环状磷酸酯基团的反应性基团例如羟基的抗癌剂。这样的治疗剂包括但不限于核苷和核苷类似物,包括无环核苷。核苷类似物是指结构修饰的核苷。在一个实施方案中,通过从羟基去除氢以包括包含氨基磷酸酯和环状磷酸酯基团的磷酸酯基团,在5’-和/或3’-位置处衍生核苷或核苷类似物。在另一个实施方案中,通过从羟基去除氢以包括包含氨基磷酸酯和环状磷酸酯基团的磷酸酯基团,在5’-和/或2’-位置处衍生核苷或核苷类似物。

包括包含本文所述的天然和非天然核苷的核苷类似物的氨基磷酸酯和环状磷酸酯衍生物的修饰的磷酸酯衍生物可以如本文所述形成并用于治疗癌症。在一个实施方案中,衍生部分可以在3’位。在另一个实施方案中,衍生部分可以在5’位。在另一个实施方案中,衍生部分可以在3’,5’位连接在一起形成环状衍生物。在一个实施方案中,前药部分可以在2’,5’位连接在一起形成环状衍生物。

在一个实施方案中,本文提供式I的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构、互变异构或多晶型形式,其中

X和Y中的每一个独立地为氢、–ORa、–NRaRb、N-连接或O-连接的氨基酸残基或氨基酸衍生物的N-连接的或O-连接的残基;

其中Ra和Rb在每次出现时独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基;

R为核碱基;

R1为氢、卤素、氰基、炔基或─OR6;且

R6为氢、烷基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或烷基芳基氨基羰基。

在一个实施方案中,R1为氢、卤素或─OR6

在一个实施方案中,当X和Y之一为羟基时,另一个不为羟基。

在一个实施方案中,本文提供式I的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构、互变异构或多晶型形式,其中

Y为

p-NO2PhCH2O─、─NHCH2Ph、─N(CH3)CH2Ph、─NHR2、─NH(CH2)5N(CH3)2、─BH3

X为OH、OR3

p-NO2PhCH2O─、NHCH2Ph、─N(CH3)CH2Ph、─NHR2

─NH(CH2)5N(CH3)2、─BH3

R为

Rz为H或C(O)Z,其中Z为选自棕榈油酸、油酸、亚油酸或花生四烯酸的脂肪酸链;

W为NH2、卤素、OMe或OH;

T为NH2、F、Cl或氢;

R1为氢、卤素、OH、保护的OH、氰基或炔基;

Q为OR3

E为CR4R5

L为H、p-Me、p-OMe、p-Cl或3,4-Cl;

n为1;

m为1或2;

p不存在或为O;

Ry为烷基、烯基、炔基、烷氧基羰基或羟烷基,各自独立地任选被取代;

R2为氢或烷基;

R3为氢、烷基、烯基、炔基、烷基羰基或芳烷基;

R4和R5选自:

i) R4和R5各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基,其中所述烷基任选被烷氧基取代;或

ii) R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环;

R6为氢、,或

R6与X和Y之一连同它们所连接的原子一起组合形成六元杂环,其中R6和X和Y之一一起表示单个二价–O–;或

R6与X和Y之一连同它们所连接的原子一起组合形成7-12元杂环;

其中,当R为,且X和Y均为时,则至少一个Ry不为烷基。

在一个实施方案中,本文提供式I的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构、互变异构或多晶型形式,其中

Y为

p-NO2PhCH2O─、─NHCH2Ph、─N(CH3)CH2Ph、─NHR2、─NH(CH2)5N(CH3)2、─BH3

X为OH、

p-NO2PhCH2O─、NHCH2Ph、─N(CH3)CH2Ph、─NHR2

─NH(CH2)5N(CH3)2、─BH3

R为

Rz为H或C(O)Z,其中Z为选自棕榈油酸、油酸、亚油酸或花生四烯酸的脂肪酸链;

W为NH2、Cl、OMe或OH;

T为NH2、F、Cl或氢;

R1为氢、OH、F、氰基或炔基;

Q为OR3

E独立地为CR4R5

L为H、p-Me、p-OMe、p-Cl或3,4-Cl;

n为1;

m为1或2;

p不存在或为O;

Ry为烷基、烯基、炔基、烷氧基羰基或羟烷基,各自独立地任选被取代;

R2为氢或烷基;

R3为氢、烷基、烯基、炔基或芳烷基;

R4和R5选自:

i) R4和R5各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基,其中烷基任选被烷氧基取代;或

ii) R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环;

其中,当R1为,且X和Y均为时,则至少一个Ry不为烷基。

在上述实施方案中的每一个的实施方案中,

Y不为或

X不为或

R不为或

T不为氢;

W不为OH;

R1不为氰基或炔基;且

R3不为芳烷基。

本文提供的变量X、Y、Z、E、L、Q、W、T、n、m、p、R、Ry、Rz、R1、R2、R3、R4、R5和R6如下定义。这样的实施方案的所有组合在本公开的范围内。

在一个实施方案中,Ry为烷基、烯基或炔基。在一个实施方案中,Ry为烷基。

在一个实施方案中,Ry为烯基。在一个实施方案中,Ry为炔基。在一个实施方案中,Ry为羟烷基。在一个实施方案中,Ry为2-羟基甲基丙-2-基。

在一个实施方案中,Q为OR3,其中R3如本文所定义。在一个实施方案中,Q为OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2或OCH2苯基。在一个实施方案中,Q为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2

在一个实施方案中,Rz为氢。

在一个实施方案中,R3为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2苯基。

在一个实施方案中,E为CR4R5,其中R4和R5各自如本文所定义。在一个实施方案中,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为低级烷基。在一个实施方案中,R4或R5为甲基。在一个实施方案中,R4或R5为异丁基。在一个实施方案中,R4或R5为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为环戊基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为低级烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为甲基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为异丁基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为环戊基。

在一个实施方案中,Z为油酸链。

在一个实施方案中,W为NH2且T为Cl或F。在一个实施方案中,W为Cl或OMe且T为NH2。在一个实施方案中,W为OMe且T为NH2。在一个实施方案中,W为Cl且T为NH2

在一个实施方案中,R1为羟基或氟。在一个实施方案中,R1为羟基。在一个实施方案中,R1为氟。

在一个实施方案中,R2为氢或烷基。在一个实施方案中,R2为低级烷基。在一个实施方案中,R2为甲基。在一个实施方案中,R2为氢。

在一个实施方案中,R6为氢。

当R为时,其为和中的任一个。

在一个实施方案中,R为,

在某些实施方案中,选择式(I)的化合物,使得当R为,X和Y均为时,则Ry不为烷基。

在某些实施方案中,选择式(I)的化合物,使得当X和Y均为时,则Ry不为烷基。

在某些实施方案中,选择式(I)的化合物,使得当R为;X或Y中至少一个不为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为p-NO2PhCH2O─。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为

在一个实施方案中,当X为OH时,Y为。

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在一个实施方案中,当X为时,Y为p-NO2PhCH2O─。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

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在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHR2

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在一个实施方案中,当X为时,Y为─BH3

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在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─BH3

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在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHCH2Ph。

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在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─BH3

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在一个实施方案中,当X为时,Y为p-NO2PhCH2O─。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─BH3

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在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

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在一个实施方案中,当X为时,Y为p-NO2PhCH2O─。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为p-NO2PhCH2O─。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为p-NO2PhCH2O─。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为p-NO2PhCH2O─。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为p-NO2PhCH2O─时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为─NHCH2Ph。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y选自OH、

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为,且Ry为烷基。在一个实施方案中,Ry为羟烷基。在一个实施方案中,Ry为2-羟基甲基丙-2-基。

在一个实施方案中,当X为─NHCH2Ph时,Y为,且Q为OR3。在一个实施方案中,R3为烷基。在一个实施方案中,Q为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为─N(CH3)CH2Ph。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─N(CH3)CH2Ph时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为─NHR2

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NHR2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为─NH(CH2)5N(CH3)2

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─NH(CH2)5N(CH3)2时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为─BH3

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为─BH3时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为或时,Y为或。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为,且Q为OR3,其中n、R2、R3、R4、R5、R6和所有其它变量如本文别处所述。在一个实施方案中,Q为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为,R2为氢,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为异丁基。在一个实施方案中,R4或R5为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为环戊基。在一个实施方案中,Q为OR3,其中R3和所有其它变量如本文别处所述。

在一个实施方案中,当X为时,Y为,R2为氢,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基。在一个实施方案中,R4或R5为异丁基。在一个实施方案中,Q为OR3。在一个实施方案中,R3为烷基。在一个实施方案中,Q为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为,m为1,且Q为OR3,其中n、R2、R3、R4、R5、R6和所有其它变量如本文别处所述。在一个实施方案中,Q为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为,m为1,R2为氢,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为异丁基。在一个实施方案中,R4或R5为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为环戊基。在一个实施方案中,Q为OR3,其中R3和所有其它变量如本文别处所述。

在一个实施方案中,当X为时,Y为,m为1,R2为氢,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基。在一个实施方案中,R4或R5为异丁基。在一个实施方案中,Q为OR3。在一个实施方案中,R3为烷基。在一个实施方案中,Q为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当R为;X和Y均为时,则至少一个Ry不为烷基,且其它变量如本文别处所述。

在一个实施方案中,当R为;X和Y均为时,Ry为羟烷基。在一个实施方案中,Ry为2-羟基甲基丙-2-基,且其它变量如本文别处所述。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为,且Q为OR3,其中n、R2、R3、R4、R5、R6和所有其它变量如本文别处所述。在一个实施方案中,Q为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为,R2为氢,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为甲基。在一个实施方案中,R4或R5为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为环戊基。在一个实施方案中,Q为OR3,其中R3和所有其它变量如本文别处所述。

在一个实施方案中,当X为时,Y为,R2为氢,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基。在一个实施方案中,R4或R5为甲基。在一个实施方案中,Q为OR3。在一个实施方案中,R3为烷基。在一个实施方案中,Q为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2

在一个实施方案中,当X为时,Y为、或。在一个实施方案中,L为氢。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。在一个实施方案中,L为氢。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。在一个实施方案中,L为氢。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。在一个实施方案中,L为氢。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,当X为时,Y为。

在一个实施方案中,L为氢。

在一些实施方案中,当氨基磷酸酯被至少一个氨基酸基团取代时,氨基酸为L-构型。在一个实施方案中,氨基酸为丙氨酸。在一个实施方案中,氨基酸为亮氨酸。

在一些实施方案中,本文提供的氨基磷酸酯化合物具有手性磷中心。在一些实施方案中,氨基磷酸酯为非对映异构富集的。

在一些实施方案中,本文提供:

(a) 如本文所述的化合物,例如式I的化合物及其药学上可接受的盐和组合物;

(b) 如本文所述的化合物,例如式I的化合物及其药学上可接受的盐和组合物,其用于治疗;

(c) 如本文所述的化合物,例如式I的化合物及其药学上可接受的盐和组合物,其用于治疗和/或预防癌症,包括白血病;

(d) 用于制备如本文所述的化合物,例如式I化合物的方法,如本文别处更详细描述的;

(e) 包含如本文所述的化合物,例如式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物;

(f) 用于治疗和/或预防癌症,在一个实施方案中为白血病,的方法,包括施用有效量的如本文所述的化合物,例如式I的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。

(g) 包含有效量的如本文所述的化合物,例如式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种、两种、三种或更多种其它治疗剂,例如抗癌剂的组合。

在一个实施方案中,本文提供式IIa的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构、互变异构或多晶型形式,其中

Y为OH、或OR7

R为或;

Rz为H或C(O)Z,其中Z为选自棕榈油酸、油酸、亚油酸或花生四烯酸的脂肪酸链;

W为NH2、卤素或OMe;

T为NH2、F或Cl;

R1为氢、卤素、OH或保护的OH;

Q为OR3

E为CR4R5

n为1;

R7为烷基、烯基或炔基,其各自任选被取代;

R3为氢、烷基、烯基、炔基或芳烷基;

R4和R5选自:

i) R4和R5各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基,其中所述烷基任选被烷氧基取代;或

ii) R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。

在一个实施方案中,R3不为芳烷基。

在一个实施方案中,本文提供式IIa的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构、互变异构或多晶型形式,其中

Y为OH、或OR7

R为或;

Rz为H或C(O)Z,其中Z为选自棕榈油酸、油酸、亚油酸或花生四烯酸的脂肪酸链;

W为NH2或Cl;

T为NH2、F或Cl;

R1为氢、OH或F;

Q为OR3

E为CR4R5

n为1;

R7为烷基、烯基或炔基,其各自任选被取代;

R3为氢、烷基、烯基、炔基或芳烷基;

R4和R5选自如下:

i) R4和R5各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基,其中烷基任选被烷氧基取代;或

ii) R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。

在一个实施方案中,R3不为芳烷基。

本文提供的变量X、Y、Z、E、Q、W、T、n、R、Ry、Rz、R1、R2、R3、R4、R5和R7如本文所定义。

在一个实施方案中,E为CR4R5,其中R4和R5各自如本文所定义。在一个实施方案中,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为低级烷基。在一个实施方案中,R4或R5为甲基。在一个实施方案中,R4或R5为异丁基。在一个实施方案中,R4或R5为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为环戊基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为低级烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为甲基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为异丁基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为环戊基。

在一个实施方案中,Z为油酸链。

在一个实施方案中,W为NH2,T为Cl或F。在一个实施方案中,W为Cl,T为NH2。在一个实施方案中,W为OMe,T为NH2。

在一个实施方案中,R1为氢。在一个实施方案中,R1为羟基或卤素。在一个实施方案中,R1为氟。

在一个实施方案中,R2为氢或烷基。在一个实施方案中,R2为低级烷基。在一个实施方案中,R2为甲基。在一个实施方案中,R2为氢。

在一个实施方案中,R3为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2苯基。

在一个实施方案中,Y为。在一个实施方案中,Y为OR7,其中R7如本文所定义。在一个实施方案中,Y为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。在一个实施方案中,Q为OCH(CH3)2。在一个实施方案中,Q为OCH2CH3或OCH2苯基。

在一些实施方案中,当氨基磷酸酯被氨基酸基团取代时,氨基酸为L-构型。在一个实施方案中,氨基酸为丙氨酸。在一个实施方案中,氨基酸为亮氨酸。

在一些实施方案中,本文提供的氨基磷酸酯化合物具有手性磷中心。在一些实施方案中,氨基磷酸酯为非对映异构富集的。

在一个实施方案中,本文提供式IIb的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构、互变异构或多晶型形式,其中

Y为OH、或OR7

R为;

Rz为H或C(O)Z,其中Z为选自棕榈油酸、油酸、亚油酸或花生四烯酸的脂肪酸链;

Q为OR3

E为CR4R5

n为1;

R7为烷基、烯基或炔基,其各自任选被取代;

R3为氢、烷基、烯基、炔基或芳烷基;

R4和R5选自:

i) R4和R5各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基,其中烷基任选被烷氧基取代;或

ii) R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。

在一个实施方案中,R3不为芳烷基。

本文提供的变量X、Y、Z、E、Q、W、T、n、R、Ry、Rz、R1、R2、R3、R4、R5和R7如本文所定义。

在一个实施方案中,E为CR4R5,其中R4和R5各自如本文所定义。在一个实施方案中,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为低级烷基。在一个实施方案中,R4或R5为甲基。在一个实施方案中,R4或R5为异丁基。在一个实施方案中,R4或R5为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为环戊基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为低级烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为甲基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为异丁基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为环戊基。

在一个实施方案中,Z为油酸链。

在一个实施方案中,R2为氢或烷基。在一个实施方案中,R2为低级烷基。在一个实施方案中,R2为甲基。在一个实施方案中,R2为氢。

在一个实施方案中,R3为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2苯基。

在一个实施方案中,Y为。在一个实施方案中,Y为OR7,其中R7如本文所定义。在一个实施方案中,Y为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。在一个实施方案中,Q为OCH(CH3)2。在一个实施方案中,Q为OCH2CH3或OCH2苯基。

在一个实施方案中,本文提供式IIc的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构、互变异构或多晶型形式,其中

Y为OH、或OR7

R为;

Rz为H或C(O)Z,其中Z为选自棕榈油酸、油酸、亚油酸或花生四烯酸的脂肪酸链;

Q为OR3

E为CR4R5

n为1;

R7为烷基、烯基或炔基,其各自任选被取代;

R3为氢、烷基、烯基、炔基或芳烷基;

R4和R5选自:

i) R4和R5各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基,其中烷基任选被烷氧基取代;或

ii) R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环。

在一个实施方案中,R3不为芳烷基。

本文提供的变量X、Y、Z、E、Q、W、T、n、R、Ry、Rz、R1、R2、R3、R4、R5和R7如本文所定义。

在一个实施方案中,E为CR4R5,其中R4和R5各自如本文所定义。在一个实施方案中,R4或R5为氢。在一个实施方案中,R4或R5为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为低级烷基。在一个实施方案中,R4或R5为甲基。在一个实施方案中,R4或R5为异丁基。在一个实施方案中,R4或R5为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4或R5为环烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为烷基或环烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为低级烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为甲基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为异丁基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为C3-C5环烷基。在一个实施方案中,R4和R5之一为氢且另一个为环烷基。

在一个实施方案中,Z为油酸链。

在一个实施方案中,R2为氢或烷基。在一个实施方案中,R2为低级烷基。在一个实施方案中,R2为甲基。在一个实施方案中,R2为氢。

在一个实施方案中,R3为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2苯基

在一个实施方案中,Y为。在一个实施方案中,Y为OR7,其中R7如本文所定义。在一个实施方案中,Y为OCH3、OCH2CH3或OCH(CH3)2。在一个实施方案中,Q为OCH(CH3)2。在一个实施方案中,Q为OCH2CH3或OCH2苯基。

在一些实施方案中,当氨基磷酸酯被氨基酸基团取代时,氨基酸为L-构型。在一个实施方案中,氨基酸为丙氨酸。在一个实施方案中,氨基酸为亮氨酸。

在一些实施方案中,本文提供的氨基磷酸酯化合物具有手性磷中心。在一些实施方案中,氨基磷酸酯为非对映异构富集的。

在一个实施方案中,本文提供式IId的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构、互变异构或多晶型形式,其中R和R1如本文所定义。

在一个实施方案中,本文提供式IIe的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构体、互变异构体或多晶型,其中R、R1、R2、R6、E、n和Q如本文所定义。

在一个实施方案中,R2为氢;R3为烷基;R4为氢且R5为烷基或环烷基;或R4为烷基或环烷基,且R5为氢。

在一个实施方案中,本文提供式IIf的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构体、互变异构体或多晶型,其中R、R1、R2、R6、E、m、n和Q如本文所定义。

在一个实施方案中,R2为氢;R3为烷基;R4为氢且R5为烷基或环烷基;或R4为烷基或环烷基,且R5为氢。

在一个实施方案中,本文提供式IIg的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构体、互变异构体或多晶型,其中R、R1和R6如本文所定义。

在一个实施方案中,本文提供式IIh的化合物:

或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构体、互变异构体或多晶型,其中R、R1、R2、R6、E、n和Q如本文所定义。

在一个实施方案中,R2为氢;R3为烷基;R4为氢且R5为烷基,或R4为烷基且R5为氢。

在一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

其中E、Q、n、Rz、R2和R6如式I所述。

在另一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

其中Ry、Rz和R6如式I所述。

在另一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

其中E、Q、R2、Rz和R6如式I所述。

在另一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

其中E、Q、R2和Rz如式II所述。

在另一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

其中Q和Rz如式II所述。

在另一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

其中E、Q、R2和Rz如式IIb所述。

在另一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

其中Q和Rz如式IIb所述。

在一个实施方案中,可以衍生化以包括氨基磷酸酯,例如在5'位置的核苷包括:

在一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

在一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

或。

在一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

在一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

在一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

在一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

在一个实施方案中,本文提供的化合物为下式之一的化合物:

或。

光学活性化合物

应当理解,本文提供的化合物具有几个手性中心,并且可以以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可以显示多晶型。应当理解,本文提供的具有本文所述的有用性质的化合物的任何外消旋、光学活性、非对映异构、多晶型或立体异构形式或其混合物在本发明的范围内。本领域熟知如何制备光学活性形式(例如,通过重结晶技术拆分外消旋形式,通过从光学活性原料合成,通过手性合成或通过使用手性固定相的色谱分离)。

特别地,由于核苷的1’和4’碳是手性的,它们的非氢取代基(分别为碱基和CHOR基团)可以就糖环系统而言是顺式的(在相同侧)或反式的(在相对侧)。因此,四种光学异构体由以下构型表示(当在水平面中定向糖部分使得氧原子在后面时):顺式(两个基团“向上”,其对应于天然存在的ß-D核苷的构型),顺式(两个基团“向下”,其是非天然存在的ß-L构型),反式(C2’取代基“向上”和C4’取代基“向下”)和反式(C2’取代基“向下”和C4’取代基“向上”)。“D-核苷”是天然构型的顺式核苷,“L-核苷”是非天然存在构型的顺式核苷。

同样,大多数氨基酸为手性的(命名为L或D,其中L对映异构体是天然存在的构型),并且可以作为单独的对映异构体存在。

获得光学活性材料的方法的实例是本领域已知的,并且至少包括以下。

i) 晶体的物理分离 - 一种技术,其中手工分离单个对映异构体的肉眼可见晶体。如果存在单独的对映异构体的晶体,即该材料是凝聚物,并且晶体在视觉上不同,则可以使用该技术;

ii) 同时结晶 - 一种技术,其中单独的对映异构体从外消旋体的溶液中单独结晶,只有当外消旋体是固态的凝聚物时才可能;

iii) 酶拆分 - 一种技术,其中由于对映异构体与酶的不同反应速率而部分或完全分离外消旋体;

iv) 酶不对称合成 - 一种合成技术,其中合成的至少一个步骤使用酶反应以获得所需对映异构体的对映异构纯的或富集的合成前体;

v) 化学不对称合成 - 一种合成技术,其中在产物中产生不对称(即,手性)的条件下由非手性前体合成所需对映异构体,其可以使用手性催化剂或手性助剂实现;

vi) 非对映异构体分离 - 一种技术,其中外消旋化合物与对映异构纯试剂(手性助剂)反应,其将单个对映异构体转化为非对映异构体。然后通过色谱法或结晶分离所得的非对映异构体,因为它们现在具有更明显的结构差异,并且随后除去手性助剂以获得所需的对映异构体;

vii) 一级和二级不对称转化 -一种这样的技术,其使非对映异构体相对于外消旋体平衡以使在溶液中非对映异构体比期望的对映异构体占优势,或者其中非对映异构体相对于期望的对映异构体的优先结晶会扰乱该平衡,使得最终基本上所有物质都从期望的对映异构体转化为结晶性的非对映异构体。然后从非对映异构体释放期望的对映异构体;

viii) 动力学拆分 - 该技术是指通过对映异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下的不等的反应速率实现部分或完全拆分外消旋体(或部分拆分的化合物的进一步拆分);

ix) 从非外消旋前体的对映特异性合成 - 一种合成技术,其中所需的对映异构体从非手性原料获得,并且其中立体化学完整性在合成过程中不被或仅仅最小限度地损害;

x) 手性液相色谱 – 一种技术,其中通过其与固定相的不同相互作用,在液体流动相中分离外消旋体的对映异构体。固定相可以由手性材料制成或者流动相可以含有另外的手性材料以引起不同的相互作用;

xi) 手性气相色谱 - 一种技术,其中外消旋体挥发,并且对映异构体通过其在气相流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附相的柱的不同相互作用而分离;

xii) 用手性溶剂萃取 - 一种技术,其中通过一种对映异构体优先溶于特定手性溶剂中而分离对映异构体;

xii) 跨手性膜运输 - 一种技术,其中使外消旋体与薄膜屏障接触。所述屏障通常分离两种可混溶流体,一种含有外消旋体,并且诸如浓度或压力差的驱动力导致跨膜屏障的优先传输。作为膜的非外消旋手性性质的结果而发生分离,其仅允许外消旋体的一种对映异构体通过。

在一些实施方案中,提供本公开的组合物,其基本上不含核苷或核苷衍生物的未指定的对映异构体。在一个实施方案中,在本发明的方法和化合物中,化合物基本上不含未指定的对映异构体。在一些实施方案中,组合物包括为至少85%、90%、95%、98%、99%至100重量%的指定化合物的化合物,剩余物包含其它化学物质或对映异构体。

同位素富集的化合物

本文还提供同位素富集的化合物,包括但不限于同位素富集的核苷衍生物。

之前已经用一些类别的药物证明了药物的同位素富集(例如,氘化)会改善药代动力学(“PK”),药效学(“PD”)和毒性特征。参见,例如,Lijinsky等人,Food Cosmet. Toxicol.20:393 (1982);Lijinsky等人,J. Nat. Cancer Inst.,69:1127 (1982);Mangold等人,Mutation Res. 308:33 (1994);Gordon等人,Drug Metab. Dispos.,15:589 (1987);Zello等人,Metabolism43:487 (1994);Gately等人,J. Nucl. Med.,27:388 (1986);Wade D,Chem. Biol. Interact. 117:191 (1999)。

药物的同位素富集可以用于例如(1)减少或消除不需要的代谢物,(2)增加母体药物的半衰期,(3)减少实现期望效果所需的剂量的数目,(4)减少实现期望效果所需的剂量的量,(5)增加活性代谢物的形成,如果形成活性代谢物的话,和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或建立用于联合治疗的更有效的药物和/或更安全的药物,无论联合治疗是有意的还是无意的。

用其一种同位素替换原子通常会导致化学反应的反应速率的变化。这种现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。例如,如果在化学反应中的速率确定步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)期间断裂C-H键,则氘代替该氢将导致反应速率的降低,并且进程会减慢。这种现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见,例如,Foster等人,Adv. Drug Res.,vol. 14,pp. 1-36 (1985);Kushner等人,Can. J. Physiol. Pharmacol.,vol. 77,pp. 79-88 (1999))。

DKIE的量级可以表示为其中C-H键断裂的给定反应的速率与其中氘代替氢的相同反应速率之间的比率。DKIE的范围可以为约1(无同位素效应)至非常大的数,例如50或更多,这意味着当氘代替氢时,反应可以慢五十倍或更多倍。不限于特定理论,高DKIE值可部分地归因于称为隧道作用的现象,其是不确定性原理的结果。隧道作用归因于氢原子的小质量,并且因为有时在不存在所需的活化能的情况下形成涉及质子的过渡态而发生。因为氘比氢具有更大的质量,所以它在统计学上具有低得多的经历这种现象的可能性。

氚(“T”)为氢的放射性同位素,用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物中。氚是在核中具有2个中子且具有接近3的原子量的氢原子。它以非常低的浓度天然存在于环境中,最常见地作为T2O发现。氚缓慢衰变(半衰期=12.3年)并且发射不能穿透人皮肤外层的低能β粒子。内部暴露是与该同位素相关的主要危险,但它必须大量摄入,从而造成显著的健康风险。与氘相比,在达到危险水平之前必须消耗较少量的氚。用氚(“T”)代替氢导致比氘甚至更强的键并且给出数字上更大的同位素效应。类似地,同位素替代其它元素,包括但不限于13C或14C置换碳,33S、34S或36S置换硫,15N置换氮和17O或18O置换氧,可以导致类似的动力学同位素效应。

例如,DKIE用于通过假设性地限制活性物质如三氟乙酰氯的产生来降低氟烷的肝毒性。然而,该方法可能不适用于所有药物类别。例如,氘掺入可导致代谢转换。代谢转换的概念认为,在化学反应(例如,氧化)之前,异种物(xenogen)当被I期酶隔离时可以以多种构象短暂地结合和再结合。该假设被许多I期酶中相对巨大尺寸的结合槽(binding pocket)和许多代谢反应的混杂性质所支持。代谢转换可能潜在地导致不同比例的已知代谢物以及全新代谢物。这种新的代谢概况可以赋予或多或少的毒性。

动物体表达多种酶,目的是从其循环系统中消除外来物质,例如治疗剂。这些酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶,以与这些外来物质反应并将其转化为更大极性的中间体或代谢物用于肾排泄。药物化合物的一些最常见的代谢反应涉及碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。所得代谢物在生理条件下可以是稳定的或不稳定的,并且相对于母体化合物可以具有基本上不同的药代动力学、药效学以及急性和长期毒性概况。对于许多药物,这种氧化是快速的。因此,这些药物通常需要施用多个或高的每日剂量。

因此,与具有天然同位素组成的类似化合物相比,本文提供的化合物的某些位置处的同位素富集将产生可检测的KIE,其将影响本文提供的化合物的药代动力学、药理学和/或毒理学概况。

化合物的制备

在一些情况下,本文提供的化合物可以通过本领域技术人员显而易见的任何方法制备、分离或获得。本领域技术人员将认识到,本文提供的化合物可以通过例如在所述抗癌药物的羟基处的反应,例如通过缩合或脱水来设计或制备。

在其他情况下,本文提供的化合物可以根据下面提供的示例性制备方案制备。在某些实施方案中,本文提供的化合物可以根据方案1-6制备。在示例性制备方案中未提供的反应条件、步骤和反应物对于本领域技术人员是显而易见的,并且是本领域技术人员已知的,因此在本公开的范围内。

一般程序A

步骤1:在-10℃下向化合物22a或22b(9.97mmol)的THF(10mL/mmol)搅拌溶液中加入磷酰氯(11.96mmol)。将反应混合物从-10℃至室温搅拌过夜,然后在0℃下加入试剂B1(9.97mmol)和三乙胺(49.85mmol)的乙腈(2.4mL/mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后,在0℃下加入试剂B2(29.91mmol)和DMAP(29.91mmol),并将反应混合物从0℃至室温搅拌2小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释,用1N HCl溶液、水和盐水洗涤。将有机层过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱(DCM/甲醇:0至5%)纯化,得到预期的化合物。

步骤2:在-80℃下在氮气下向化合物23a-c(2.40mmol)的DCM(50mL/mmol)搅拌悬浮液中加入1.0M三氯化硼的DCM(12.02mmol)溶液。将反应混合物从-80℃至-40℃搅拌4小时。然后在-80℃下加入MeOH(2mL),并将反应混合物在25℃下减压浓缩。粗残余物通过RP18色谱(H2O/CH3CN)纯化,得到预期的化合物,为固体。在一些情况下,非对映异构体的混合物通过手性HPLC纯化,得到预期的非对映异构体。

一般程序B

步骤1:在-10℃下在氮气下向化合物22a(1.86mmol)的THF(10mL/mmol)搅拌溶液中加入磷酰氯(2.23mmol)。将反应混合物从-10℃至室温搅拌过夜,然后冷却至0℃。然后,在0℃下加入试剂B3(3.72mmol)和三乙胺(9.31mmol)的乙腈(2.4mL/mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NH4Cl溶液洗涤。将有机层过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱(DCM/甲醇:0至3%)纯化,得到预期的化合物。

步骤2:根据一般程序A的步骤2。

一般程序C

步骤1:在0℃下向化合物1b(2.20mmol)的THF(10mL/mmol)溶液中加入1M叔丁基氯化镁的THF(4.60mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时,然后冷却至0℃。向该反应混合物中加入适当的试剂C1(2.40mmol)的THF(10mL/mmol)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时,并在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释,并用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥,过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱(DCM/甲醇)纯化,得到预期的中间体,为非对映异构体的混合物;

步骤2:向先前中间体(0.52mmol)的DCM(30mL/mmol)溶液中加入三氟乙酸(10.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时,并通过硅胶快速色谱(DCM/甲醇:0至20%),然后通过RP18色谱(H2O/CH3CN)纯化,得到预期的化合物,为非对映异构体的混合物。该混合物通过MS-制备型HPLC或通过手性HPLC纯化,得到2个预期的非对映异构体,为纯的固体化合物。

一般程序D

步骤1:在-80℃下在氮气下向4-硝基苯酚(29.36mmol)和磷酰氯(14.68mmol)的乙醚(10mL/mmol)搅拌溶液中加入三乙胺(29.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后,在0℃下在氮气下加入DCM(10mL/mmol)和适当的L-丙氨酸酯盐酸盐(14.68mmol)。在0℃下向反应混合物中滴加三乙胺(29.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜,然后过滤。将滤液减压浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱(PE/Et2O:0至50%)纯化,得到预期的中间体9。

步骤2:在室温下在氮气下向化合物1a(1.55mmol)的THF(7mL/mmol)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.71mmol)的乙腈(12mL/mmol)溶液,然后加入适当的化合物9(1.86mmol)的DCM(12mL/mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜,然后在pH=7的磷酸盐棉塞(tampon phosphate)上淬灭。反应混合物用DCM萃取,将有机层干燥,过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱(DCM/甲醇:0至10%)纯化,得到预期的化合物,为非对映异构体的混合物。该混合物通过MS-制备型HPLC纯化,得到纯的非对映异构体。

化合物10和11

(2个非对映异构体)

(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-7-氟-2-氧代-4a,6,7,7a-四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基]氨基]丙酸乙酯

化合物10和11根据方案3和一般程序D由化合物1a合成。

化合物21

[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-N-苄基-氨基磷酸

化合物21根据方案6和以下一般程序合成:

在0℃下向2’OCBz氟达拉滨(3.38mmol)和2-(2,2-二甲基-3-三苯甲基氧基丙酰基)-硫基乙氧基次膦酸(5.08mmol)的吡啶(12mL/mmol)溶液中缓慢加入新戊酰氯(6.77mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时,在室温下搅拌2小时。通过LC/MS监测反应。反应混合物用1M NH4Cl溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥,过滤并减压浓缩,得到预期的中间体17。

在室温下向化合物17(1.1mmol)的四氯化碳(20mL/mmol)和DCM(15mL/mmol)的溶液中加入苄胺(5.5mmol)和三乙胺(6.6mmol)。将反应混合物搅拌过夜,然后减压浓缩,并通过硅胶快速色谱(DCM/甲醇)纯化,得到预期的中间体18。

在氮气下向化合物18(0.49mmol)的DCM(30mL/mmol)溶液中加入三氟乙酸(7.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜,通过硅胶快速色谱(DCM/甲醇:0至20%),然后通过MS-制备型HPLC纯化,得到非对映异构体19的混合物。

在氮气下向化合物19的EtOH(5mL/mmol)溶液中加入钯黑。在几次冲洗N2/真空和真空/H2后,将反应混合物在室温下在H2气氛下搅拌6小时。将反应混合物在硅藻土上过滤并减压浓缩,得到预期的中间体20。

将化合物20(0.35mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(50mL/mmol)中,并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩,并通过RP-18色谱(H2O+TEAB/CH3CN)纯化,得到预期的化合物,为固体。

化合物24a

(2个非对映异构体)

4-氨基-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(苄基氨基)-[(3-甲基-2-硝基-咪唑-4-基)甲氧基]磷酰基]氧基甲基]-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮

化合物24a根据方案7和一般程序A由化合物22a与试剂B1和B2合成。

化合物24a:(非对映异构体1):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 7.54 (d,J =7.51Hz,1H),7.32-7.27 (m,4H),7.26-7.21 (m,1H),7.20 (s,1H),7.11 (brs,1H),7.01 (brs,1H),6.09 (d,J =3.69Hz,1H),5.80 (dt,J =12.73Hz和7.20Hz,1H),5.64 (d,J =7.51Hz,1H),5.59-5.53 (m,2H),5.05 (dd,J =13.26Hz和7.79Hz,1H),5.00 (dd,J =13.26Hz和7.34Hz,1H),4.14-3.88 (m,7H),3.86 (s,3H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 10.27 (s,1P);MS (ESI) m/z = 550.1 (MH-)。

化合物24a:(非对映异构体2):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 7.59 (d,J =7.43Hz,1H),7.323-7.29 (m,4H),7.26-7.20 (m,1H),7.19 (s,1H),7.11 (brs,1H),7.01 (brs,1H),6.10 (d,J =3.74Hz,1H),5.80 (dt,J =12.55Hz和7.14Hz,1H),5.63 (d,J =7.43Hz,1H),5.58-5.56 (m,2H),5.05 (dd,J =13.24Hz和7.83Hz,1H),4.99 (dd,J =13.24Hz和7.31Hz,1H),4.16-4.09 (m,1H),4.06-3.91 (m,5H),3.90-3.88 (m,1H),3.85 (s,3H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 10.19 (s,1P);MS (ESI) m/z = 552.1 (MH+)。

化合物24b

[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基双[(2-硝基噻唑-5-基)甲基]磷酸酯

化合物24b根据方案7和一般程序B由化合物22a与试剂B3合成。

化合物24b:1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 8.07 (s,1H);8.05 (s,1H);7.56 (d,J =7.46Hz,1H),7.11 (brs,1H),7.01 (brs,1H),6.11 (d,J =3.48Hz,1H),5.64-5.58 (m,3H),5.47-5.40 (m,4H),4.32-4.21 (m,2H),4.00-3.91 (m,2H),3.90-3.84 (m,1H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) -1.37 (s,1P);MS (ESI) m/z = 608.0 (MH+)。

化合物24c

(非对映异构体64/36的混合物)

[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基 (3-甲基-2-硝基-咪唑-4-基)甲基 (2-硝基噻唑-5-基)甲基磷酸酯

化合物24c根据方案7和一般程序A由化合物22a与试剂B2和B3合成。

化合物24c:1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 8.06 (s,0.64H),8.04 (s,0.36H),7.57 (d,J =7.49Hz,0.64H),7.56 (d,J =7.49Hz,0.36H),7.31-7.25 (m,1H),7.11 (brs,1H),7.02 (brs,1H),6.10 (d,J =3.48Hz,1H),5.65-5.57 (m,3H),5.44-5.37 (m,2H),5.28-5.21 (m,2H),4.28-4.18 (m,2H),3.98-3.83 (m,6H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) -1.43 (s,1P);MS (ESI) m/z = 605.2 (MH+)。

化合物24d

(2个非对映异构体)

4-氨基-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(苄基氨基)-[(5-硝基-2-噻吩基)甲氧基]磷酰基]氧基甲基]-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮

化合物24d根据方案7和一般程序A由化合物22b与试剂B1和B5合成。

化合物24d:(非对映异构体1):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 8.02 (d,J =4.21Hz,1H),7.54 (d,J =7.49Hz,1H),7.35-7.26 (m,4H),7.26-7.20 (m,1H),7.19 (d,J=4.21Hz,1H),7.10 (brs,1H),7.00 (brs,1H),6.09 (d,J =3.69Hz,1H),5.85 (dt,J =12.62Hz和7.13Hz,1H),5.62 (d,J =7.50Hz,1H),5.58-5.53 (m,2H),5.17 (dd,J =13.81Hz和8.51Hz,1H),5.11 (dd,J =13.81Hz和8.51Hz,1H),4.15-3.87 (m,7H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 10.37 (s,1P);MS (ESI) m/z = 554.2 (MH+)。

化合物24d:(非对映异构体2):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 8.01 (d,J =4.20Hz,1H),7.59 (d,J =7.49Hz,1H),7.33-7.28 (m,4H),7.25-7.21 (m,1H),7.18 (d,J=4.18Hz,1H),7.09 (brs,1H),7.00 (brs,1H),6.10 (d,J =3.66Hz,1H),5.89-5.82 (m,1H),5.61 (d,J =7.51Hz,1H),5.57-5.55 (m,2H),5.17 (dd,J =13.90Hz和8.62Hz,1H),5.11 (dd,J =13.90Hz和8.43Hz,1H),4.17-4.11 (m,1H),4.07-3.92 m,5H),3.89-3.88 (m,1H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 10.28 (s,1P);MS (ESI) m/z = 554.2 (MH+)。

化合物24e

[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基双[(5-硝基-2-呋喃基)甲基] 磷酸酯

化合物24e根据方案7和一般程序B由化合物22a与试剂B4合成。

化合物24e:1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 7.65 (d,J =3.77Hz,1H),7.64 (d,J =3.77Hz,1H),7.54 (d,J =7.48Hz,1H),7.11 (brs,1H),7.02 (brs,1H),6.97 (d,J=3.77Hz,1H),6.94 (d,J =3.77Hz,1H),6.09 (d,J =3.48Hz,1H),5.63 (d,J =7.48Hz,1H),5.60 (d,J =3.92Hz,1H),5.58 (d,J =4.82Hz,1H),5.21-5.14 (m,4H),4.27-4.21 (m,2H),3.98-3.90 (m,2H),3.89-3.84 (m,1H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) -1.27 (s,1P);MS (ESI) m/z = 574.2 (MH+)。

化合物24f

(2个非对映异构体)

(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-[(5-硝基-2-噻吩基)甲氧基]磷酰基]氨基]丙酸苄酯

化合物24f根据方案9和一般程序A步骤1由化合物22c与试剂B6和B5合成。在这种情况下,加入磷酰氯,然后加入质子海绵。根据一般程序C的步骤2进行步骤2。

化合物24f:(非对映异构体1):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 8.03 (d,J =4.21Hz,1H),7.53 (d,J =7.41Hz,1H),7.38-7.28 (m,5H),7.21 (d,J =4.21Hz,1H),7.11 (brs,1H),7.02 (brs,1H),6.08 (d,J =3.69Hz,1H),5.90 (dd,J =9.96Hz和12.07Hz,1H),5.64 (d,J =7.41Hz,1H),5.58-5.54 (m,2H),5.20-5.15 (m,2H),5.15-5.07 (m,2H),4.13-4.03 (m,2H),3.99-3.80 (m,4H),1.31 (d,J =7.17Hz,3H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 8.57 (s,1P);MS (ESI) m/z = 626.2 (MH+)。

化合物24f: (非对映异构体2):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 8.02 (d,J=4.21Hz,1H),7.57 (d,J =7.41Hz,1H),7.38-7.28 (m,5H),7.19 (d,J =4.21Hz,1H),7.10 (brs,1H),7.01 (brs,1H),6.10 (d,J =3.69Hz,1H),5.95 (dd,J =10.15Hz和12.64Hz,1H),5.61 (d,J =7.41Hz,1H),5.59-5.55 (m,2H),5.20-5.06 (m,4H),4.19-4.03 (m,2H),3.99-3.91 (m,2H),3.90-3.78 (m,2H),1.31 (d,J =7.17Hz,3H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 8.16 (s,1P);MS (ESI) m/z = 626.2 (MH+)。

化合物25

(2个非对映异构体)

4-氨基-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(苄基氨基)-[(5-硝基-2-呋喃基)甲氧基]磷酰基]氧基甲基]-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮

化合物25根据方案8和一般程序C用试剂C1合成。

化合物25:(非对映异构体1):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 7.66 (d,J =3.74Hz,1H),7.54 (d,J =7.40Hz,1H),7.33-7.28 (m,4H),7.25-7.21 (m,1H),7.11 (brs,1H),7.03 (brs,1H),6.88 (d,J =3.74Hz,1H),6.09 (d,J =3.69Hz,1H),5.81(dt,J =12.52Hz和7.15Hz,1H),5.63 (d,J =7.40Hz,1H),5.58-5.56 (m,2H),5.04-4.94 (m,2H),4.10-4.05 (m,2H),4.02-3.88 (m,5H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 10.49 (s,1P);MS (ESI) m/z = 538 (MH+)。

化合物25:(非对映异构体2):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 7.65 (d,J =3.78Hz,1H),7.58 (d,J =7.43Hz,1H),7.33-7.28 (m,4H),7.25-7.21 (m,1H),7.10 (brs,1H),7.02 (brs,1H),6.87 (d,J =3.78Hz,1H),6.09 (d,J =3.65Hz,1H),5.82(dt,J =12.45Hz和7.17Hz,1H),5.63 (d,J =7.43Hz,1H),5.58-5.56 (m,2H),5.04-4.93 (m,2H),4.15-4.09 (m,1H),4.06-3.91 (m,5H),3.89-3.87 (m,1H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 10.39 (s,1P);MS (ESI) m/z = 538 (MH+)。

化合物26:

(2个非对映异构体)

(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-7-氟-2-氧代-4a,6,7,7a-四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基]氨基]丙酸苄酯

化合物26根据方案3和以下程序D由化合物1a合成。

化合物26a(非对映异构体1):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 8.35 (d,J =1.43Hz,1H),7.97 (brs,2H),7.41-7.29 (m,5H),6.60 (dd,J =5.14Hz和6.61Hz,1H),6.14 (dd,J =10.15Hz和13.40Hz,1H),5.80 (td,J =55.34Hz和7.34Hz,1H),5.39-5.26 (m,1H),5.18 (d,J =12.62Hz,1H),5.14 (d,J =12.62Hz,1H),4.63-4.52 (m,1H),4.52-4.42 (m,1H),4.28-4.18 (m,1H),4.00-3.87 (m,1H),1.37 (d,J =7.15Hz,3H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 2.75 (s,1P);19F NMR (DMSO-d6,376MHz) δ (ppm) -199.64 (s,1F);MS (ESI) m/z = 527.0 (MH+)。

化合物26a(非对映异构体2):1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 8.55 (d,J =1.41Hz,1H),7.95 (brs,2H),7.40-7.34 (m,5H),6.60-6.57 (m,1H),6.30 (dd,J =13.69Hz和9.94Hz,1H),5.75 (td,J =55.52Hz和7.13Hz,1H),5.48-5.39 (m,1H),5.19-5.12 (m,2H),4.56-4.51 (m,1H),4.42-4.34 (m,1H),4.08-4.02 (m,1H),3.96-3.86 (m,1H),1.37 (d,J =7.10Hz,3H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 4.82 (s,1P);19F NMR (DMSO-d6,376MHz) δ (ppm) -199.46 (s,1F);MS (ESI) m/z = 527.0 (MH+)。

化合物28a和28b

(2个非对映异构体)

(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧代-4a,6,7,7a-四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基]氨基]丙酸乙酯

化合物28根据方案3bis和程序D由2’OCBz-氟达拉滨合成。在这种情况下,使用H2,Pd/C 5%,在乙醇中的另外的脱保护步骤以得到2个预期的非对映异构体。

化合物28a(非对映异构体1):31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 3.01 (s,1P);MS (ESI) m/z = 447 (MH+)。

化合物28b(非对映异构体2):31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 4.97 (s,1P);MS (ESI) m/z = 447 (MH+)。

化合物29

(非对映异构体的混合物)

(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(2-甲氧基-2-氧代-乙氧基)磷酰基]氨基]-4-甲基-戊酸甲酯

化合物29根据方案10和以下程序合成。

在0℃下向2’OCBz-氟达拉滨(1.19mmol)的THF(10mL/mmol)溶液中加入1M叔丁基氯化镁的THF溶液(3.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时,然后冷却至0℃。加入在THF(10mL/mmol)中的适当的试剂D1(1.31mmol),并将反应混合物在0℃下搅拌1小时,并在室温下搅拌3天。反应混合物用乙酸乙酯稀释,用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤。将合并的有机层干燥,过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱(DCM/乙醇或DCM/甲醇)纯化,得到预期的中间体;

在氮气下向该中间体(0.07mmol)的EtOH(5mL/mmol)溶液中加入钯黑(0.28mmol)。在几次冲洗N2/真空和真空/H2后,将反应混合物在室温下在H2气氛下搅拌1h。将反应混合物在硅藻土上过滤并减压浓缩。将粗残余物在DCM/戊烷混合物中研磨,然后通过硅胶快速色谱(DCM/甲醇:0至5%)纯化,得到预期的固体形式的化合物,为非对映异构体的混合物。

化合物29:1H NMR (DMSO-d6,400MHz) δ (ppm) 8.13 (s,0.4H),8.11 (s,0.6H),7.83 (brs,2H),6.18-6.16 (m,1H),5.78-5.65 (m,2H),4.52-4.44 (m,2H),4.26-4.09 (m,4H),3.99-3.93 (m,1H),3.76-3.69 (m,1H),3.68 (s,1.8H),3.66 (s,1.2H),3.62 (s,1.2H),3.60 (s,1.8H),1.73-1.65 (m,1H),1.52-1.22 (m,2H),0.88-0.82 (m,6H);31P NMR (DMSO-d6,162MHz) δ (ppm) 8.68 (s,0.6P),8.51 (s,0.4P);19F NMR (DMSO-d6,376MHz) δ (ppm) -52.38 (m,1F);MS (ESI) m/z = 565 (MH+)。

本文提供的化合物的表征数据描述于表1中:

使用类似的程序,还制备了以下另外的化合物。

使用类似的程序,还制备了以下另外的化合物:

药物组合物和施用方法

多种治疗剂的衍生物可以使用本领域可获得的方法和本文公开的那些方法配制成药物组合物。可衍生为磷酸酯衍生物的治疗剂包括任何抗癌剂,其包括或已经衍生化以包括用于连接磷酸酯部分的反应性基团,包括但不限于核苷和核苷类似物,包括无环核苷。本文公开的任何化合物可以以适当的药物组合物提供,并通过合适的施用途径施用。

本文提供的方法包括施用药物组合物,其含有至少一种本文所述的化合物,包括通式I、IIa、IIb或IIc的化合物,如果合适为盐形式,其单独使用或以与一种或多种相容的和药学上可接受的载体,例如赋形剂、稀释剂或助剂,或与另一种抗癌剂组合的形式。

在某些实施方案中,第二药剂可以与本文提供的化合物一起配制或包装。当然,当根据本领域技术人员的判断,这种共同配制不应干扰任一药剂的活性或施用方法时,第二药剂将仅与本文提供的化合物一起配制。在某些实施方案中,本文提供的化合物和第二药剂分别配制。它们可以包装在一起或单独包装,以方便本领域技术人员。

在临床实践中,本文提供的活性剂可以通过任何常规途径,特别是口服、肠胃外、直肠或通过吸入(例如以气雾剂的形式)给药。在某些实施方案中,本文提供的化合物是口服给药的。

作为用于口服给药的固体组合物,可以使用片剂、丸剂、硬明胶胶囊、粉剂或颗粒剂。在这些组合物中,将活性产物与一种或多种惰性稀释剂或助剂混合,所述惰性稀释剂或助剂例如蔗糖、乳糖或淀粉。

这些组合物可以包含除稀释剂以外的物质,例如润滑剂,例如硬脂酸镁,或旨在用于控制释放的包衣。

作为用于口服给药的液体组合物,可以使用含有惰性稀释剂如水或液体石蜡的药学上可接受的溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。这些组合物还可以包含除稀释剂以外的物质,例如润湿剂、甜味剂或调味品。

用于肠胃外给药的组合物可以是乳液或无菌溶液。作为溶剂或媒介物,可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油,特别是橄榄油,或可注射的有机酯,例如油酸乙酯。这些组合物还可以含有助剂,特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可以以几种方式进行,例如使用细菌过滤器、通过辐射或通过加热。它们也可以以无菌固体组合物的形式制备,其可以在使用时溶解于无菌水或任何其它可注射的无菌介质中。

用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠胶囊,其除活性成分外还含有赋形剂,例如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。

组合物也可以是气雾剂。为了以液体气雾剂的形式使用,组合物可以是在使用时在无热原无菌水、盐水或任何其它药学上可接受的媒介物中溶解的稳定的无菌溶液或固体组合物。为了以意欲直接吸入的干燥气雾剂的形式使用,将活性成分细分并与水溶性固体稀释剂或媒介物例如葡聚糖、甘露醇或乳糖组合。

在一个实施方案中,本文提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本文提供的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防或治疗剂(例如,本文提供的化合物,或其它预防或治疗剂)和典型的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个具体实施方案中且在本上下文中,术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物,更特别是用于人的。术语“载体”包括与治疗剂一起施用的稀释剂、助剂(例如,弗氏助剂(完全和不完全))、赋形剂或媒介物。这样的药物载体可以是无菌液体,例如水和油,包括石油、动物、植物或合成来源的那些,例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时,水可用作载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液体载体,特别是用于可注射溶液。合适的药物载体的实例描述于E.W. Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中。

典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员公知的,合适的赋形剂的非限制性实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。特定赋形剂是否适合掺入药物组合物或剂型中取决于本领域众所周知的多种因素,包括但不限于将剂型施用于个体的方式和剂型中的具体活性成分。如果需要的话,组合物或单一单位剂型也可以含有少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。

本文提供的不含乳糖的组合物可包含本领域熟知的和例如在美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列出的赋形剂。通常,不含乳糖的组合物包含药学上相容的和药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。示例性的不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。

本文还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型,因为水可以促进一些化合物的降解。例如,加入水(例如,5%)在药物领域中被广泛接受作为模拟长期储存以便确定特性例如储存期或制剂随时间的稳定性的手段。参见,例如,Jens T. Carstensen,Drug Stability:Principles & Practice,2d. Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp. 379-80。实际上,水和热加速了一些化合物的分解。因此,由于在制剂的制造、处理、包装、储存、运输和使用期间通常遇到水分和/或湿度,水对制剂的影响可能是非常重要的。

本文提供的无水药物组合物和剂型可以使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度条件制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿度实质接触,则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型可以是无水的。

无水药物组合物应该被制备和储存,以便保持其无水性质。因此,可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物,使得它们可以包含在合适的规定试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于气密密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条状包装。

还提供了包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文中被称为“稳定剂”,包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。

药物组合物和单一单位剂型可以采取溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、缓释制剂等形式。口服制剂可以包括标准载体,例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的组合物和剂型将含有预防或治疗有效量的预防或治疗剂,在某些实施方案中,以纯化的形式,以及合适量的载体,以便提供用于向个体适当施用的形式。制剂应该适合施用方式。在某些实施方案中,药物组合物或单一单位剂型是无菌的,并且是用于施用于个体,例如动物个体,例如哺乳动物个体,例如人个体的合适形式。

将药物组合物配制成与其预期的给药途径相容。给药途径的实例包括但不限于肠胃外,例如静脉内、真皮内、皮下、肌内、皮下、口服、经颊、舌下、吸入、鼻内、经皮、局部、经粘膜、肿瘤内、滑膜内和直肠给药。在一个具体的实施方案中,根据常规程序将组合物配制为适于静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部施用于人类的药物组合物。在一个实施方案中,根据用于皮下给予人类的常规程序配制药物组合物。通常,用于静脉内施用的组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时,组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因(lignocamne)以减轻注射部位的疼痛。

剂型的实例包括但不限于:片剂;囊片;胶囊,诸如软的弹性明胶胶囊;扁囊剂;糖锭;锭剂;分散体;栓剂;软膏剂;泥敷剂(敷剂);糊剂;粉剂;敷料剂;乳膏剂;硬膏剂;溶液;贴剂;气雾剂(例如,鼻腔喷雾剂或吸入器);凝胶;适于口服或粘膜施用于个体的液体剂型,包括悬浮液(例如,水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂;适于肠胃外施用于个体的液体剂型;和可以重构以提供适于肠胃外施用于个体的液体剂型的无菌固体(例如,结晶或无定形固体)。

本文提供的剂型的组成、形状和类型通常将根据其用途而变化。例如,用于病毒感染的初始治疗中的剂型可以含有比用于维持治疗相同感染的剂型更大量的一种或多种其包含的活性成分。类似地,肠胃外剂型可以含有比用于治疗相同疾病或病症的口服剂型更少量的一种或多种其包含的活性成分。本文包括的具体剂型彼此不同的这些和其它方式对于本领域技术人员是容易明白的。参见,例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA (2000)。

通常,组合物的成分以单位剂型单独或混合在一起供应,例如作为干燥冻干粉末或无水浓缩物在气密密封容器例如指示活性剂的量的安瓿或小袋中供应。当组合物通过输注施用时,其可以用含有无菌药物级水或盐水的输注瓶分配。当组合物通过注射施用时,可以提供安瓿的无菌注射用水或盐水,以便可以在施用前混合成分。

典型的剂型包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物,其范围为每天约0.1mg至约1000mg,作为单次每日一次剂量在早晨给药或作为分份剂量在一天中与食物一起施用。特定剂型可具有约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000mg的活性化合物。

(a)口服剂型

适合于口服给药的药物组合物可以以离散剂型存在,例如但不限于片剂(例如,咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如,调味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分,并且可以通过本领域技术人员熟知的药学方法制备。参见通常,Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA (2000)。

在某些实施方案中,口服剂型是固体并且在无水条件下用无水成分制备,如上面部分中详细描述的。然而,本文提供的组合物的范围延伸到无水的固体口服剂型以外。因此,本文描述了其它形式。

典型的口服剂型通过将一种或多种活性成分与至少一种赋形剂根据常规药物配混技术在紧密混合物中混合而制备。根据给药所需的制剂形式,赋形剂可以采取多种形式。例如,适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如,粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

由于它们易于给药,片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式,在这种情况下使用固体赋形剂。如果需要的话,片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。这样的剂型可以通过任何药学方法制备。通常,药物组合物和剂型通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合,然后必要时将产品成形为所需的外观来制备。

例如,片剂可以通过压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分,任选与赋形剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。

可用于口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如,乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如,Nos. 2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。

适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如,颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以药物组合物或剂型的约50至约99重量%存在。

微晶纤维素的合适形式包括但不限于以AVICEL PH 101、AVICEL PH 103 AVICEL RC 581、AVICEL PH 105 (可得自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)销售的材料及其混合物。特定的粘合剂是以AVICEL RC 581销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL PH 103™和Starch 1500 LM。

崩解剂用于组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂可在储存中崩解,而含有太少崩解剂的片剂可能不以所需速率或在所需条件下崩解。因此,既不太多也不太少而不利地改变活性成分的释放的足够量的崩解剂应当用于形成固体口服剂型。所使用的崩解剂的量基于制剂的类型而变化,并且对于本领域普通技术人员是容易辨别的。典型的药物组合物包含约0.5至约15重量%的崩解剂,特别是约1至约5重量%的崩解剂。

可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。

可用于药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如,花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL 200,由Baltimore,MD的W.R. Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由Plano,TX的Degussa Co.销售)、CAB O SIL(由Boston,MA的Cabot Co.销售的热原二氧化硅产品)及其混合物。如果真要使用的话,润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型的约1重量%的量使用。

(b)延迟释放剂型

活性成分例如本文提供的化合物可以通过控释方式或通过本领域普通技术人员公知的递送装置施用。实例包括但不限于以下美国专利号中描述的那些:3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;5,639,480;5,733,566;5,739,108;5,891,474;5,922,356;5,972,891;5,980,945;5,993,855;6,045,830;6,087,324;6,113,943;6,197,350;6,248,363;6,264,970;6,267,981;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;和6,699,500;其每一篇通过引用整体并入本文。这样的剂型可以用于提供一种或多种活性成分的缓慢或受控释放,使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合,以提供不同比例的所需释放特性。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂,包括本文所述的那些,可以容易地选择用于与本文提供的活性成分一起使用。因此,本文包括适合于口服施用的单一单位剂型,例如但不限于适于控释的片剂、胶囊、囊形片(gelcap)和囊片。

所有控释药物产品具有改善药物治疗的共同目标,超过其非控制对应物所实现的。理想地,在医学治疗中使用最佳设计的控制释放制剂的特征在于在最少量的时间内使用最少的药物物质来治愈或控制病状。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低的给药频率和增加的个体顺应性。此外,控释制剂可以用于影响作用开始的时间或其它特征,例如药物的血液水平,并且因此可以影响副(例如,不利的)作用的发生。

大多数控释制剂被设计为最初释放迅速产生所需治疗效果的量的药物(活性成分),并逐渐和连续释放其它量的药物以在延长的时间段内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内维持这种恒定的药物水平,药物必须以代替从体内代谢和排泄的药物的量的速率从剂型释放。活性成分的控制释放可以通过各种条件来刺激,包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。

在某些实施方案中,可以使用静脉内输注、可植入渗透泵、经皮贴剂、脂质体或其它施用模式施用药物。在一个实施方案中,可以使用泵(参见,Sefton,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201 (1987);Buchwald等人,Surgery88:507 (1980);Saudek等人,N. Engl. J. Med. 321:574 (1989))。在另一个实施方案中,可以使用聚合材料。在又一个实施方案中,可以将控释系统置于个体中由技术人员确定的适当部位,即因此仅需要全身剂量的一部分(参见,例如,Goodson,Medical Applications of Controlled Release,vol. 2,pp. 115-138 (1984))。其它控释系统在Langer的综述(Science249:1527-1533 (1990))中讨论。活性成分可分散在固体内基质中,例如,聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅氧烷碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯,其被不溶于体液的外部聚合物膜例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯环氧丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物包围。然后,活性成分在释放速率控制步骤中扩散通过外部聚合物膜。在这种肠胃外组合物中活性成分的百分比高度取决于其具体性质以及个体的需要。

(c)肠胃外剂型

在一个实施方案中,提供了肠胃外剂型。肠胃外剂型可以通过各种途径给予个体,包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内。因为它们的施用通常绕过个体对污染物的天然防御,所以肠胃外剂型通常是无菌的或能够在施用于个体之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于准备注射的溶液、准备溶解或悬浮于药学上可接受的注射用媒介物中的干燥产品、准备注射的悬浮液和乳液。

可用于提供肠胃外剂型的合适媒介物是本领域技术人员熟知的。在某些实施方案中,合适的媒介物的实例包括但不限于:注射用水USP;水性媒介物,例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液;水溶性媒介物,例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非水性媒介物,例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物也可以掺入肠胃外剂型中。

经皮、局部和粘膜剂型

还提供了经皮、局部和粘膜剂型。经皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶、溶液、乳液、悬浮液或本领域技术人员已知的其它形式。参见,例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th,18th和20th eds.,Mack Publishing,Easton PA (1980,1990 & 2000);和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphia (1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制为漱口剂或口服凝胶。此外,经皮剂型包括“储库型”或“基质型”贴剂,其可以施用于皮肤和佩戴特定时间段,以允许渗透所需量的活性成分。

可用于提供本文包括的经皮、局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如,载体和稀释剂)和其它材料是制药领域技术人员熟知的,并且取决于将向其施用给定药物组合物或剂型的特定组织。考虑到这一事实,典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物,以形成无毒的和药学上可接受的洗剂、酊剂、乳膏剂、乳液、凝胶剂或软膏剂。如果需要的话,也可将增湿剂或保湿剂加入药物组合物和剂型中。这种另外的成分的实例是本领域熟知的。参见,例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th,18th和20th eds.,Mack Publishing,Easton PA (1980,1990 & 2000)。

取决于待治疗的特定组织,可以在用提供的活性成分治疗之前、同时或之后使用另外的组分。例如,渗透增强剂可以用于帮助将活性成分递送到组织。合适的渗透增强剂包括但不限于:丙酮;各种醇,如乙醇,油基和四氢呋喃基;烷基亚砜如二甲基亚砜;二甲基乙酰胺;二甲基甲酰胺;聚乙二醇;吡咯烷酮如聚乙烯吡咯烷酮;Kollidon等级(Povidone,Polyvidone);脲;和各种水溶性或不溶性糖酯如吐温80(聚山梨酯80)和司盘60(脱水山梨醇单硬脂酸酯)。

也可以调节药物组合物或剂型或施用药物组合物或剂型的组织的pH以改善一种或多种活性成分的递送。类似地,可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力以改善递送。化合物例如硬脂酸盐也可以加入到药物组合物或剂型中,以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性,从而改善递送。在这方面,硬脂酸盐可以充当制剂的脂质媒介物,充当乳化剂或表面活性剂,以及充当递送增强剂或渗透增强剂。活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物可用于进一步调节所得组合物的性质。

使用方法

在一个实施方案中,本文提供了用于治疗个体的增殖性疾病的方法,其包括向个体施用治疗有效量的本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约100mg/kg/天、约0.1至约50mg/kg/天、约0.1至约40mg/kg/天、约0.1至约30mg/kg/天、约0.1至约25mg/kg/天、约0.1至约20mg/kg/天、约0.1至约15mg/kg/天、约0.1至约10mg/kg/天或约0.1至约5mg/kg/天。在一个实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约100mg/kg/天。在另一个实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约50mg/kg/天。在另一个实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约40mg/kg/天。在另一个实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约30mg/kg/天。在另一个实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约25mg/kg/天。在另一个实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约20mg/kg/天。在另一个实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约15mg/kg/天。在另一个实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约10mg/kg/天。在另一个实施方案中,治疗有效量的范围为约0.1至约5mg/kg/天。

应当理解,施用剂量也可以以mg/kg/天以外的单位表示。例如,用于肠胃外施用的剂量可以表示为mg/m2/天。本领域普通技术人员将容易地知道如何将剂量从mg/kg/天转换为mg/m2/天以给出个体的身高或体重或两者(参见,www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如,对于65kg的人,1mg/m2/天的剂量约等于38mg/kg/天。

在某些实施方案中,个体为哺乳动物。在某些实施方案中,个体为人。

在一个实施方案中是用于治疗的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其立体异构、互变异构或多晶型形式。

在某些实施方案中,增殖性疾病为癌,包括但不限于Kit-介导的癌、腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、畸胎癌、头颈癌、脑癌、颅内癌、成胶质细胞瘤(包括PDGFR-介导的成胶质细胞瘤)、多形性成胶质细胞瘤(包括PDGFR-介导的多形性成胶质细胞瘤)、成神经细胞瘤、喉癌、多发性内分泌瘤2A和2B(MENS 2A和MENS 2B)(包括RET-介导的MENS)、甲状腺癌(包括散发性和家族性甲状腺髓样癌)、乳头状甲状腺癌、甲状旁腺癌(包括任何RET-介导的甲状腺癌)、滤泡甲状腺癌、未分化甲状腺癌、支气管类癌、燕麦细胞癌、肺癌、小细胞肺癌(包括FLT3和/或Kit-介导的小细胞肺癌)、非小细胞肺癌、胃/胃癌、胃肠癌、胃肠道间质瘤(GIST)(包括Kit-介导的GIST和PDGFR α-介导的GIST)、结肠癌、结直肠癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、肝脏/肝癌、向肝脏的转移、膀胱癌、肾细胞癌(包括PDGFR-介导的肾细胞癌)、泌尿生殖道癌、卵巢癌(包括Kit-介导的和/或PDGFR-介导的卵巢癌)、子宫内膜癌(包括CSF-1R-介导的子宫内膜癌)、宫颈癌、乳腺癌(包括FLT3-介导的和/或PDGFR-介导的乳腺癌)、前列腺癌(包括Kit-介导的前列腺癌)、生殖细胞肿瘤(包括Kit-介导的生殖细胞肿瘤)、精原细胞瘤(包括Kit-介导的精原细胞瘤)、无性细胞瘤(包括Kit-介导的无性细胞瘤)、黑色素瘤(包括PDGFR-介导的黑色素瘤)、向骨的转移(包括CSF-1R-介导的骨转移)、转移性肿瘤(包括VEGFR-介导的肿瘤)、间质瘤、神经内分泌瘤、肿瘤血管发生(包括VEGFR-介导的肿瘤血管发生)和中胚叶混合瘤。

在某些实施方案中,增殖性疾病为肉瘤,包括但不限于PDGFR-介导的肉瘤、骨肉瘤、骨源性肉瘤、骨癌、神经胶质瘤(包括PDGFR-介导的和/或CSF-1R-介导的神经胶质瘤)、星形细胞瘤、血管瘤(包括VEGFR-介导的血管瘤)、卡波西肉瘤、癌肉瘤、血管肉瘤(包括VEGFR3-介导的血管肉瘤)和淋巴管肉瘤(包括VEGFR3-介导的淋巴管肉瘤)。

在某些实施方案中,增殖性疾病为血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为复发性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为难治性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为耐药性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为多药耐药性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为伊马替尼抗性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为达沙替尼抗性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为尼罗替尼抗性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为伯舒替尼抗性血液恶性肿瘤。在某些实施方案中,增殖性疾病为阿糖胞苷抗性血液恶性肿瘤。

在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为骨髓瘤、白血病、骨髓增生性疾病、急性髓性白血病(AML)(包括FLT3介导的和/或KIT-介导的和/或CSF1R-介导的急性髓性白血病)、慢性髓性白血病(CML)(包括FLT3-介导的和/或PDGFR-介导的慢性髓性白血病)、骨髓增生异常白血病(包括FLT3-介导的骨髓增生异常白血病)、骨髓增生异常综合征(包括FLT3介导的和/或Kit-介导的骨髓增生异常综合征)、特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)(包括PDGFR-介导的HES)、慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)(包括PDGFR-介导的CEL)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、肥大细胞白血病(包括Kit-介导的肥大细胞白血病)或全身性肥大细胞增多症(包括Kit-介导的全身性肥大细胞增多症)。

在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为淋巴瘤、淋巴组织增殖性疾病、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、自然杀伤(NK)细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤。

在一个实施方案中,血液恶性肿瘤为骨髓增生异常综合征(MDS)。

在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为朗格汉斯组织细胞增多症(包括CSF-1R-介导的和/或FLT3-介导的朗格汉斯组织细胞增多症)、肥大细胞肿瘤或肥大细胞增多症。

在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为复发性白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为难治性白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为耐药性白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为多药耐药性白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为伊马替尼抗性白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为达沙替尼抗性白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为尼罗替尼抗性白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为伯舒替尼抗性白血病。在某些实施方案中,血液恶性肿瘤为阿糖胞苷抗性白血病。

在某些实施方案中,白血病为急性白血病。在某些实施方案中,白血病为复发性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为难治性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为耐药性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为多药耐药性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为伊马替尼抗性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为达沙替尼抗性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为尼罗替尼抗性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为伯舒替尼抗性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为阿糖胞苷抗性急性白血病。在某些实施方案中,白血病为遗传性白血病。在某些实施方案中,遗传性白血病为重度先天性中性白细胞减少症(SCN)。在某些实施方案中,遗传性白血病为家族性血小板异常伴急性骨髓性白血病(FDP/AML)。在某些实施方案中,白血病为由LEF1引起的。在某些实施方案中,白血病为由LEF1介导的。在某些实施方案中,白血病为由GSK3引起的。

在某些实施方案中,白血病为ALL。在某些实施方案中,白血病为复发性ALL。在某些实施方案中,白血病为难治性ALL。在某些实施方案中,白血病为耐药性ALL。在某些实施方案中,白血病为多药耐药性ALL。在某些实施方案中,白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性ALL。在某些实施方案中,白血病为伊马替尼抗性ALL。在某些实施方案中,白血病为达沙替尼抗性ALL。在某些实施方案中,白血病为尼罗替尼抗性ALL。在某些实施方案中,白血病为伯舒替尼抗性ALL。在某些实施方案中,白血病为阿糖胞苷抗性ALL。

在一个实施方案中,ALL为起源于骨髓(B细胞)、胸腺(T细胞)或淋巴结的胚细胞的白血病。根据法国-美国-英国(FAB)形态学分类方案,ALL分类为L1成熟表现的(L1-mature-appearing)淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)、L2-不成熟的和多形的(不同形状的)淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)和L3-淋巴母细胞(B细胞;Burkitt细胞)。在另一个实施方案中,ALL起源于骨髓(B细胞)的胚细胞。在又一个实施方案中,ALL起源于胸腺(T细胞)。在又一个实施方案中,ALL起源于淋巴结。在又一个实施方案中,ALL为以成熟表现的淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L1型。在又一个实施方案中,ALL为以不成熟的和多形的(不同形状的)淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)为特征的L2型。在再一个实施方案中,ALL为以淋巴母细胞(B细胞;Burkitt细胞)为特征的L3型。

在某些实施方案中,白血病为AML。在某些实施方案中,白血病为复发性AML。在某些实施方案中,白血病为难治性AML。在某些实施方案中,白血病为耐药性AML。在某些实施方案中,白血病为多药耐药性AML。在某些实施方案中,白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性AML。在某些实施方案中,白血病为伊马替尼抗性AML。在某些实施方案中,白血病为达沙替尼抗性AML。在某些实施方案中,白血病为尼罗替尼抗性AML。在某些实施方案中,白血病为伯舒替尼抗性AML。在某些实施方案中,白血病为阿糖胞苷抗性AML。在某些实施方案中,AML具有RAS突变。在某些实施方案中,RAS突变为NRAS、KRAS或HRAS。在某些实施方案中,RAS突变为NRAS。在某些实施方案中,RAS突变为KRAS。在某些实施方案中,RAS突变为HRAS。

在某些实施方案中,AML为未分化AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])、粒单核细胞性白血病(伴嗜酸粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])、单核细胞性白血病(M5)、红白血病(M6)或巨核母细胞白血病(M7)。在一个实施方案中,AML为未分化AML(M0)。在另一个实施方案中,AML为成髓细胞白血病(M1)。在又一个实施方案中,AML为成髓细胞白血病(M2)。在又一个实施方案中,AML为早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])。在又一个实施方案中,AML为粒单核细胞性白血病(伴嗜酸粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])。在又一个实施方案中,AML为单核细胞性白血病(M5)。在又一个实施方案中,AML为红白血病(M6)。在再一个实施方案中,AML为巨核母细胞白血病(M7)。

在某些实施方案中,白血病为慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为复发性慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为难治性慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为耐药性慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为多药耐药性慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为伊马替尼抗性慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为达沙替尼抗性慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为尼罗替尼抗性慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为伯舒替尼抗性慢性白血病。在某些实施方案中,白血病为阿糖胞苷抗性慢性白血病。

在某些实施方案中,白血病为CLL。在某些实施方案中,白血病为复发性CLL。在某些实施方案中,白血病为难治性CLL。在某些实施方案中,白血病为耐药性CLL。在某些实施方案中,白血病为多药耐药性CLL。在某些实施方案中,白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性CLL。在某些实施方案中,白血病为伊马替尼抗性CLL。在某些实施方案中,白血病为达沙替尼抗性CLL。在某些实施方案中,白血病为尼罗替尼抗性CLL。在某些实施方案中,白血病为伯舒替尼抗性CLL。在某些实施方案中,白血病为阿糖胞苷抗性CLL。

在某些实施方案中,白血病为CML。在某些实施方案中,白血病为复发性CML。在某些实施方案中,白血病为难治性CML。在某些实施方案中,白血病为耐药性CML。在某些实施方案中,白血病为多药耐药性CML。在某些实施方案中,白血病为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性CML。在某些实施方案中,白血病为伊马替尼抗性CML。在某些实施方案中,白血病为达沙替尼抗性CML。在某些实施方案中,白血病为尼罗替尼抗性CML。在某些实施方案中,白血病为伯舒替尼抗性CML。在某些实施方案中,白血病为阿糖胞苷抗性CML。在某些实施方案中,白血病为幼年型CML。在某些实施方案中,白血病为具有一个或多个NF-1突变的幼年型CML。

在某些实施方案中,白血病为T细胞白血病。在一个实施方案中,T细胞白血病为外周性T细胞白血病、T细胞淋巴母细胞性白血病、皮肤T细胞白血病和成人T细胞白血病。在另一个实施方案中,T细胞白血病为外周性T细胞白血病。在又一个实施方案中,T细胞白血病为T细胞淋巴母细胞性白血病。在又一个实施方案中,T细胞白血病为皮肤T细胞白血病。在再一个实施方案中,T细胞白血病为成人T细胞白血病。

在某些实施方案中,白血病为费城染色体阳性的。在一个实施方案中,费城染色体阳性白血病为费城染色体阳性AML,包括但不限于未分化AML(M0)、成髓细胞白血病(M1)、成髓细胞白血病(M2)、早幼粒细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])、粒单核细胞性白血病(伴嗜酸粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])、单核细胞性白血病(M5)、红白血病(M6)或巨核母细胞白血病(M7)。在另一个实施方案中,费城染色体阳性白血病为费城染色体阳性ALL。

在某些实施方案中,增殖性疾病为癌症,包括但不限于头颈癌(起源于嘴唇、口腔、口咽、下咽部、喉、鼻咽、鼻腔、鼻旁窦或唾液腺)、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胃肠道癌(包括食管癌)、胃癌、结直肠癌、肛门癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、肝外胆管癌、法特氏壶腹癌、乳腺癌、妇科癌症(包括宫颈癌)、子宫体癌、阴道癌、外阴癌、卵巢癌、妊娠性滋养层细胞瘤形成、睾丸癌、泌尿道癌(包括肾癌)、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、神经病学肿瘤、内分泌瘤(包括类癌和胰岛细胞瘤)、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质癌、甲状旁腺腺癌和向内分泌腺的转移。

癌症的其他实例为基底细胞癌、鳞状细胞癌、软骨肉瘤(软骨细胞中产生的癌症)、间充质-软骨肉瘤、软组织肉瘤(包括可以在任何中胚层组织(肌肉、腱、运载血液或淋巴的管、关节和脂肪)中出现的恶性肿瘤)、软组织肉瘤(包括腺泡状软组织肉瘤)、血管肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、血管外皮细胞瘤、间充质瘤、神经鞘瘤、外周性神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、妊娠性滋养层细胞瘤(其中在怀孕之后子宫中形成的组织变成癌的恶性肿瘤)、霍奇金淋巴瘤和喉癌。

在某些实施方案中,增殖性疾病为非恶性增殖性疾病,包括但不限于动脉粥样硬化(包括PDGFR-介导的动脉粥样硬化)、血管成形术后的再狭窄(包括PDGFR-介导的再狭窄)和纤维增殖性病症(闭塞性细支气管炎和特发性骨髓纤维化)。

在某些实施方案中,增殖性疾病为与免疫功能障碍、免疫缺陷或免疫调节有关的炎性疾病或病症,包括但不限于自身免疫疾病、组织移植排斥反应、移植物抗宿主病、伤口愈合、肾病、多发性硬化、甲状腺炎、1型糖尿病、结节病、过敏性鼻炎、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC))、全身性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。

在某些实施方案中,增殖性疾病为传染病。在某些实施方案中,传染病为真菌感染。在某些实施方案中,传染病为浅表真菌病(例如,花斑癣)。在某些实施方案中,传染病为皮肤真菌病(例如,表皮)。在某些实施方案中,传染病为皮下真菌病。在某些实施方案中,传染病为全身性真菌病。

在某些实施方案中,增殖性疾病为白血病、成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、胶质瘤(giloma)、肝癌、肾癌、结直肠癌、横纹肌肉瘤、舌癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、甲状腺癌、表皮样癌、肺癌、NSC肺癌或大细胞肺癌。

在某些实施方案中,增殖性疾病为成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、胶质瘤、肝癌、肾癌、结直肠癌、横纹肌肉瘤、舌癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、甲状腺癌、表皮样癌、NSC肺癌或大细胞肺癌。

在某些实施方案中,增殖性疾病为白血病、成人T-细胞白血病、早幼粒细胞性白血病、前B细胞白血病、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、结直肠癌、舌癌、多发性骨髓瘤或大细胞肺癌。

在一个实施方案中,可以通过本文所述的化合物治疗的癌症包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病;急性髓性白血病;肾上腺皮质癌;AIDS相关淋巴瘤;AIDS相关恶性肿瘤;肛门癌;星形细胞瘤;胆管癌;膀胱癌;骨癌,骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤;脑干胶质瘤;脑肿瘤,小脑星形细胞瘤;脑肿瘤,大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤;脑肿瘤,室管膜瘤;脑肿瘤,成神经管细胞瘤;脑肿瘤,幕上原始神经外胚层肿瘤;脑肿瘤,视觉通路和下丘脑神经胶质瘤;乳腺癌;支气管腺瘤/类癌;类癌肿瘤;胃肠道类癌肿瘤;肾上腺皮质癌;胰岛细胞癌;原发性中枢神经系统淋巴瘤;脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤;宫颈癌;慢性淋巴细胞性白血病;慢性骨髓性白血病;慢性骨髓增生性病症;腱鞘的透明细胞肉瘤;结肠癌;结直肠癌;皮肤T细胞淋巴瘤;子宫内膜癌;室管膜瘤;卵巢上皮癌;食道癌;食道癌;尤因家族肿瘤;颅外生殖细胞肿瘤;肝外胆管癌;眼癌,眼内黑色素瘤;眼癌,视网膜母细胞瘤;胆囊癌;胃癌;胃肠类癌肿瘤;儿童颅外生殖细胞肿瘤;性腺外生殖细胞肿瘤;卵巢生殖细胞肿瘤;妊娠性滋养层细胞肿瘤;儿童脑干胶质瘤;儿童视觉通路和下丘脑胶质瘤;毛细胞白血病;头颈癌;肝细胞(肝)癌;霍奇金淋巴瘤;下咽癌;下丘脑和视觉通路胶质瘤;眼内黑色素瘤;胰岛细胞癌(内分泌胰腺);卡波西肉瘤;肾癌;喉癌;急性淋巴母细胞性白血病;急性髓性白血病;慢性淋巴细胞性白血病;慢性骨髓性白血病;毛细胞性白血病;唇和口腔癌;肝癌;非小细胞肺癌;小细胞肺癌;淋巴母细胞性白血病;AIDS相关淋巴瘤;中枢神经系统(原发性)淋巴瘤;皮肤T细胞淋巴瘤;霍奇金淋巴瘤;怀孕期间霍奇金淋巴瘤;非霍奇金淋巴瘤;原发性中枢神经系统淋巴瘤;瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症;男性乳腺癌;恶性间皮瘤;恶性胸腺瘤;儿童成神经管细胞瘤;黑色素瘤;眼内黑色素瘤;默克尔细胞癌;恶性间皮瘤;原发性隐匿性转移性颈部鳞状细胞癌;儿童多发性内分泌肿瘤综合征;多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤;蕈样真菌病;骨髓增生异常综合征;慢性骨髓性白血病;髓性白血病;多发性骨髓瘤;慢性骨髓增生性病症;鼻腔和鼻旁窦癌;鼻咽癌;神经母细胞瘤;非霍奇金淋巴瘤;非小细胞肺癌;口腔癌;口腔和唇癌;口咽癌;骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤;卵巢上皮癌;卵巢生殖细胞肿瘤;卵巢低恶性潜能肿瘤;胰腺癌;鼻旁窦和鼻腔癌;甲状旁腺癌;阴茎癌;嗜铬细胞瘤;松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤;垂体肿瘤;浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤;胸膜肺母细胞瘤;妊娠和乳腺癌;妊娠和霍奇金淋巴瘤;妊娠和非霍奇金淋巴瘤;原发性中枢神经系统淋巴瘤;原发性肝癌;前列腺癌;直肠癌;肾细胞(肾)癌;肾盂和输尿管,过渡细胞癌;视网膜母细胞瘤;横纹肌肉瘤;唾液腺癌;肉瘤,尤因家族肿瘤;卡波西肉瘤;肉瘤(骨肉瘤)/骨恶性纤维组织细胞瘤;软组织肉瘤;Sezary综合征;皮肤癌;皮肤癌(黑色素瘤);默克尔细胞皮肤癌;小细胞肺癌;小肠癌;软组织肉瘤;隐匿性原发性转移性颈部鳞状细胞癌;胃癌;幕上原始神经外胚层肿瘤;皮肤T-细胞淋巴瘤;睾丸癌;恶性胸腺瘤;甲状腺癌;肾盂和输尿管的过渡细胞癌;妊娠性滋养层细胞肿瘤;输尿管和肾盂的过渡细胞癌;尿道癌;子宫肉瘤;阴道癌;视觉通路和下丘脑胶质瘤;外阴癌;瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症;和维尔姆斯肿瘤。

在一个实施方案中,与突变IDH酶活性潜在相关的癌症为脑癌,例如星形细胞瘤(例如,毛细胞性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、星形细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、成胶质细胞瘤、继发性胶质母细胞瘤、原发性成人胶质母细胞瘤和原发性儿科胶质母细胞瘤);少突胶质细胞瘤(例如,少突神经胶质瘤和间变性少突神经胶质瘤);少突星形细胞肿瘤(oligodendroglial tumor)(例如,少突星形细胞瘤(oligoastrocytoma)和间变性少突星形细胞瘤);室管膜瘤(例如,粘液乳头型室管膜瘤和间变性室管膜瘤);成神经管细胞瘤;原发性神经外胚层肿瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、非典型脑膜瘤(meatypical meningioma)、间变性脑膜瘤;和垂体腺瘤。在另一个实施方案中,脑癌为胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤或幕上原始神经外胚层肿瘤(sPNET)。

在另一个实施方案中,与突变IDH酶活性潜在相关的癌症为白血病,例如急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、MPN后的AML、MDS后的AML、del(5q)相关的高风险MDS或AML、急变期慢性骨髓性白血病、血管免疫母细胞淋巴瘤和急性淋巴母细胞性白血病。

在一个实施方案中,与突变IDH酶活性潜在相关的癌症为皮肤癌,包括黑色素瘤。在另一个实施方案中,与突变IDH酶活性潜在相关的癌症为前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结肠癌或肺癌。在另一个实施方案中,与突变IDH酶活性潜在相关的癌症为肉瘤,包括中心性软骨肉瘤、中心性和骨膜软骨瘤和纤维肉瘤。在另一个实施方案中,与突变IDH酶活性潜在相关的癌症为胆管癌。

还提供用于本文所述治疗的本文所述的化合物。

还提供本文所述的化合物在制备用于本文所述治疗的药物中的用途。

在某些实施方案中,在施用本文提供的化合物,例如,式I、II或IIa的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物之前,待用本文提供的方法之一治疗的个体尚未用抗癌疗法对于待治疗的增殖性疾病进行治疗。

在某些实施方案中,在施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物之前,待用本文提供的方法之一治疗的个体已经用抗癌疗法对于待治疗的增殖性疾病进行治疗。

在某些实施方案中,待用本文提供的方法之一治疗的个体已经发展对抗癌疗法的耐药性。

本文提供的方法包括治疗个体而不管患者的年龄,尽管一些疾病或病症在某些年龄组中更常见。本文进一步提供了用于治疗已经历手术以试图治疗所讨论的疾病或病状以及没有进行手术的个体的方法。因为患有癌症的个体具有异质性(heterogeneous)临床表现和不同的临床结果,所以给予特定个体的治疗可以根据他/她的预后而变化。熟练的临床医生将能够无需过度实验而容易地确定具体第二试剂、手术类型和非药物基的标准疗法的类型,其可以有效用于治疗患有癌症的独特个体。

根据待治疗的疾病和个体的状况,可以通过口服、肠胃外(例如,肌内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部(topical)(例如,经皮或局部(local))施用途径施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。本文提供的化合物,例如,其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以以适当的剂量单位单独或与适于每种施用途径的药学上可接受的赋形剂、载体、助剂和媒介物一起配制。

在一个实施方案中,口服施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中,肠胃外施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在又一个实施方案中,静脉内施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在又一个实施方案中,肌内施用本文提供的化合物,例如,非对映异构体的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在又一个实施方案中,皮下施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在再一个实施方案中,局部施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以作为单一剂量递送,例如,单次推注,或口服片剂或丸剂;或随时间递送,例如,随时间连​​续输注或随时间分次推注剂量。如果需要的话,本文提供的化合物可以重复施用,例如,直到患者经历稳定的疾病或消退,或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。例如,对于实体肿瘤的稳定疾病通常意味着可测量的病变的垂直直径比上次测量没有增加25%或更多。实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 指南,Journal of theNational Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)。通过本领域已知的方法测定稳定的疾病或其不足,例如评估患者症状、身体检查、已经使用X射线、CAT、PET或MRI扫描和其他公认的评估模式成像的肿瘤的可视化。

本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可每天一次(QD)施用,或分成多个日剂量,例如每日两次(BID)和每日三次(TID)。此外,施用可以是连续的,即每天,或间歇性地。本文所用的术语“间歇性的”或“间歇性地”意指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如,间歇性施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物为每周施用1-6天,以周期施用(例如,每日施用,连续两至八周,然后休息期不施用高达一周),或隔天施用。

在某些实施方案中,向患者周期性施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。周期疗法包括施用活性剂一段时间,然后休息一段时间,并重复这种顺序施用。周期疗法可以减少对一种或多种疗法的抗性的发展、避免或减少一种疗法的副作用和/或改善治疗的功效。

在一个实施方案中是包含有效量的本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物,或其互变异构或多晶型形式和一种、两种、三种或更多种其它治疗剂,例如抗癌剂的组合。

本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物也可以与用于治疗和/或预防本文所述疾病的其它治疗剂组合或组合使用。

如本文所用,术语“组合”包括使用多于一种疗法(例如,一种或多种预防和/或治疗剂)。然而,术语“组合”的使用不限制向患有疾病或病症的个体施用疗法(例如,预防和/或治疗剂)的顺序。第一疗法(例如,预防剂或治疗剂,例如本文提供的化合物)可以向个体施用第二疗法(例如,预防或治疗剂)之前(例如,5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如,5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用。本文还预期三重疗法。

本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用途径不依赖于第二疗法的施用途径。在一个实施方案中,口服施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中,静脉内施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。因此,根据这些实施方案,口服或静脉内施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物;并且可以口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过导管或支架经局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型施用第二疗法。在一个实施方案中,通过相同的施用模式口服或通过IV施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物,和第二疗法。在另一个实施方案中,通过一种施用模式例如通过IV施用本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物,而通过另一种施用模式例如口服施用第二种药剂(抗癌剂)。

在某些实施方案中,本文提供的每种方法可以独立地进一步包括施用第二治疗剂的步骤。在一个实施方案中,第二治疗剂为抗癌剂。在另一个实施方案中,抗癌剂为抗代谢物,包括但不限于5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷(也称为胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)和HDAC(高剂量阿糖胞苷)和氟达拉滨。在又一个实施方案中,抗癌剂为抗微管剂,包括但不限于长春花生物碱(例如,长春新碱和长春碱)、紫杉烷(例如,紫杉醇和多西他赛)和埃坡霉素及其衍生物(例如,伊沙匹隆)。在又一个实施方案中,抗癌剂为烷化剂,包括但不限于环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀和亚硝基脲(例如,双氯乙基亚硝基脲和羟基脲)。在又一个实施方案中,抗癌剂为铂剂,包括但不限于顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂(JM-216)和CI-973。在又一个实施方案中,抗癌剂为蒽环类,包括但不限于多柔比星(doxrubicin)和柔红霉素(daunorubicin)。在又一个实施方案中,抗癌剂为抗肿瘤抗生素,包括但不限于丝裂霉素、伊达比星、阿霉素(adriamycin)和道诺霉素(daunomycin)(也称为柔红霉素)。在又一个实施方案中,抗癌剂为拓扑异构酶抑制剂,例如,依托泊苷和喜树碱。在又一个实施方案中,抗癌剂选自阿霉素、白消安、阿糖胞苷、环磷酰胺、地塞米松、氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、干扰素、奥利默森(oblimersen)、铂衍生物、紫杉酚、托泊替康和长春新碱。

在另一个实施方案中,抗癌剂为Bcr-Abl激酶抑制剂。在一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为伊马替尼、BMS354825(达沙替尼)、AMN107(尼罗替尼)、AP23464、AZD0530、CGP76030、ON012380、INN-0406(NS-187)、SKI-606(伯舒替尼)、VX-680或吡咯并[2,3-d]嘧啶,包括PD166326、PD173955和PD180970。在另一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为伊马替尼。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为达沙替尼。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为尼罗替尼。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为AP23464。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为AZD0530。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为CGP76030。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为SKI-606。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为ON012380。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为INN-0406(NS-187)。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为吡咯并[2,3-d]嘧啶。在另一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为VX-680。在另一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为PD166326。在又一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为PD173955。在再一个实施方案中,Bcr-Abl激酶抑制剂为PD180970。

在再一个实施方案中,抗癌剂为FLT3激酶抑制剂。在一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为PKC 412、MLN 578、CEP-701、CT 53518、CT-53608、CT-52923、D-64406、D-65476、AGL-2033、AG1295、AG1296、KN-1022、PKC-412、SU5416、SU5614、SU11248、L-00021649或CHIR-258。在另一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为PKC 412。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为MLN 578。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为CEP-701。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为CT 53518。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为CT-53608。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为CT-52923。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为D-64406。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为D-65476。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为AGL-2033。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为AG1295。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为AG1296。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为KN-1022。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为KN-1022。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为SU5416。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为SU5614。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为SU11248。在又一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为L-00021649。在再一个实施方案中,FLT3激酶抑制剂为CHIR-258。

可与本文提供的化合物,例如,式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物,组合使用的其它疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(例如,γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如,干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高热和冷冻疗法、减弱任何不良作用的药剂(例如,止吐药)和其它批准的化疗药物,包括但不限于烷化药物(二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑和异环磷酰胺)、抗代谢物(阿糖胞苷(也称为胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)、HDAC(高剂量阿糖胞苷)和甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-硫基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和吉西他滨)、纺锤体毒素(长春碱、长春新碱、长春瑞滨和紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康和托泊替康)、抗生素(柔红霉素、多柔比星、博来霉素和丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫司汀和洛莫司汀)、无机离子(顺铂和卡铂)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、伊马替尼、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。关于更新的癌症疗法的更全面的讨论参见http://www.nci.nih.gov/、在http://www.fda.gov中的FDA批准的肿瘤药物列表以及The Merck Manual,Seventeenth Ed. 1999,其全部内容通过引用并入本文。

在一个实施方案中,其它抗癌剂选自血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、平滑抑制剂(smoothen inhibitor)、烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物、类视黄醇、免疫调节剂,包括不限于抗癌疫苗、CTLA-4、LAG-3、PD-1拮抗剂和BET溴结构域抑制剂。

血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂的实例包括但不限于贝伐单抗(由Genentech/Roche以商标AVASTIN销售)、阿西替尼(N-甲基-2-[[3-[([pound])-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]硫基]苯甲酰胺,也称为AG013736,并描述于PCT公开号WO 01/002369中)、丙氨酸布立尼布((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-氨基丙酸酯,也称为BMS-582664)、莫特沙尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺,并描述于PCT公开号WO 02/068470中)、帕瑞肽(也称为SO 230,并描述于PCT公开号WO 02/010192中)和索拉非尼(以商品名NEXAVAR销售)。

拓扑异构酶II抑制剂的实例包括但不限于依托泊苷(也称为VP-16和磷酸依托泊苷,以商品名TOPOSAR、VEPESID和ETOPOPHOS销售)和替尼泊苷(也称为VM-26,以商品名VUMON销售)。

烷化剂的实例包括但不限于5-氮杂胞苷(以商品名VIDAZA销售)、地西他滨(以商品名DECOGEN销售)、替莫唑胺(由Schering-Plough/Merck以商品名TEMODAR和TEMODAL销售)、更生霉素(也称为放线菌素D,以商品名COSMEGEN销售)、美法仑(也称为L-PAM、L-溶肉瘤素和苯丙氨酸氮芥,以商品名ALKERAN销售)、六甲蜜胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM),以商品名HEXALEN销售)、卡莫司汀(以商品名BCNU销售)、苯达莫司汀(以商品名TREANDA销售)、白消安(以商品名Busulfex(R)和Myleran(R)销售)、卡铂(以商品名Paraplatin(R)销售)、洛莫司汀(也称为CCNU,以商品名CeeNU(R)销售)、顺铂(也称为CDDP,以商品名Platinol(R)和Platinol(R)-AQ销售)、苯丁酸氮芥(以商品名Leukeran(R)销售)、环磷酰胺(以商品名Cytoxan(R)和Neosar(R)销售)、达卡巴嗪(也称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺,以商品名DTIC-Dome(R)销售)、六甲蜜胺(也称为六甲基三聚氰胺(HMM),以商品名Hexalen(R)销售)、异环磷酰胺(以商品名Ifex(R)销售)、丙卡巴肼(以商品名Matulane(R)销售)、二氯甲基二乙胺(也称为氮芥、盐酸氮芥和二氯甲基二乙胺盐酸盐(mechloroethamine hydrochloride),以商品名Mustargen(R)销售)、链唑霉素(以商品名Zanosar(R)销售)、噻替派(也称为硫代磷酰胺、TESPA和TSPA,以商品名Thioplex(R)销售)。

抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于多柔比星(以商品名Adriamycin(R)和Rubex(R)销售)、博来霉素(以商品名lenoxane(R)销售)、柔红霉素(也称为盐酸柔红霉素(dauorubicin hydrochloride)、道诺霉素(daunomycin)和盐酸红比霉素(rubidomycin hydrochloride),以商品名Cerubidine(R)销售)、柔红霉素脂质体(柠檬酸柔红霉素脂质体,以商品名DaunoXome(R)销售)、米托蒽醌(也称为DHAD,以商品名Novantrone(R)销售)、表柔比星(以商品名Ellence(TM)销售)、伊达比星(以商品名Idamycin(R)、Idamycin PFS(R)销售)和丝裂霉素C(以商品名Mutamycin(R)销售)。

抗代谢物的实例包括但不限于克拉屈滨(2-氯脱氧腺苷,以商品名leustatin(R)销售)、5-氟尿嘧啶(以商品名Adrucil(R)销售)、6-硫鸟嘌呤(以商品名Purinethol(R)销售)、培美曲塞(以商品名Alimta(R)销售)、阿糖胞苷(也称为阿拉伯糖胞嘧啶(Ara-C)、以商品名Cytosar-U(R)销售)、阿糖胞苷脂质体(也称为脂质体Ara-C,以商品名DepoCyt(TM)销售)、地西他滨(以商品名Dacogen(R)销售)、羟基脲(以商品名Hydrea(R)、Droxia(TM)和Mylocel(TM)销售)、氟达拉滨(以商品名Fludara(R)销售)、氟尿苷(以商品名FUDR(R)销售)、克拉屈滨(也称为2-氯脱氧腺苷(2-CdA),以商品名Leustatin(TM)销售)、甲氨蝶呤(也称为氨甲蝶呤、甲氨蝶呤钠(MTX),以商品名Rheumatrex(R)和Trexall(TM)销售)和喷司他丁(以商品名Nipent(R)销售)。

类视黄醇的实例包括但不限于阿利维A酸(以商品名Panretin(R)销售)、维甲酸(全反式视黄酸,也称为ATRA,以商品名Vesanoid(R)销售)、异维甲酸(13-c/s-视黄酸,以商品名Accutane(R)、Amnesteem(R)、Claravis(R)、Clarus(R)、Decutan(R)、Isotane(R)、Izotech(R)、Oratane(R)、Isotret(R)和Sotret(R)销售)和贝沙罗汀(以商品名Targretin(R)销售)。

“PD-1拮抗剂”是指阻断癌细胞上表达的PD-L1与免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1结合,并且优选还阻断癌细胞上表达的PD-L2与免疫细胞表达的PD-1结合的任何化学化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括:PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2;PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H;和PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在正在治疗人类个体的本发明的任一治疗方法、药物和用途中,PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1结合,并且优选阻断人PD-L1和PD-L2与人PD-1结合。人PD-1氨基酸序列可以在NCBI Locus No.:NP_005009中找到。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列可以分别在NCBI Locus No.:NP_054862和NP_079515中找到。

可用于本发明的任何治疗方法、药物和用途中的PD-1拮抗剂包括单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段,其特异性结合PD-1或PD-L1,并且优选特异性结合人PD-1或人PD-L1。mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体,并且可以包括人恒定区。在一些实施方案中,人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区,在优选的实施方案中,人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方案中,抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。

结合人PD-1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途中的mAb的实例描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358中。

结合人PD-L1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mAb的实例描述于WO2013/019906、WO2010/077634A1和US8383796中。可在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性抗人PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C和抗体,其包含WO2013/019906的重链和轻链可变区分别为SEQ ID NO:24和SEQ ID NO:21。

可用于本发明的任何治疗方法、药物和用途的其它PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1或PD-L1,优选特异性结合人PD-1或人PD-L1的免疫粘附素,例如,含有与恒定区融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的融合蛋白,所述恒定区例如免疫球蛋白分子的Fc区。特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例描述于WO2010/027827和WO2011/066342中。可在本发明的治疗方法、药物和用途中用作PD-1拮抗剂的特异性融合蛋白包括为PD-L2-FC融合蛋白并结合人PD-1的AMP-224(也称为B7-DCIg)。

其它细胞毒性剂的实例包括但不限于三氧化二砷(以商品名Trisenox(R)销售)、天冬酰胺酶(也称为L-天冬酰胺酶和欧文氏菌L-天冬酰胺酶,以商品名Elspar(R)和Kidrolase(R)销售)。

在一个实施方案中,其它抗癌剂为BET溴结构域抑制剂。BET溴结构域抑制剂的实例包括美国专利号5712274、WO1994006802、美国专利号8476260和WO2009/084693中所述的化合物。

本文提供的化合物也可以使用本领域技术人员公知的包装材料作为制品提供。参见,例如,美国专利号5,323,907;5,052,558;和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器,以及适合于所选择的制剂和预期的施用和治疗模式的任何包装材料。

试剂盒

在某些实施方案中,本文还提供当由医师使用时可以简化向个体施用适量的活性成分的试剂盒。在某些实施方案中,本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的化合物或组合物的剂型,包括其单一对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在某些实施方案中,试剂盒包括容器,其包含本文提供的化合物的剂型,包括其单一对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体或非对映异构体的混合物;或其药学上可接受的盐或溶剂化物,在容器中包含本文所述的一种或多种其它治疗剂。

本文提供的试剂盒可以进一步包括用于施用活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、无针注射器滴注袋(drip bag)、贴片和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于施用活性成分的防护罩。

本文提供的试剂盒可以进一步包括可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。例如,如果活性成分以必须重构用于肠胃外施用的固体形式提供,试剂盒可以包含合适媒介物的密封容器,活性成分可以溶于其中以形成适合于肠胃外施用的无颗粒的无菌溶液。药学上可接受的媒介物的实例包括但不限于:水性媒介物,包括但不限于注射用水USP、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液;水溶性媒介物,包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇;和非水性媒介物,包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

在某些实施方案中,本文提供抑制细胞生长的方法,包括使细胞与本文提供的化合物,例如式I、IIa、IIb或IIc的化合物,包括其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或同位素变体;或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物,接触的步骤。

在某些实施方案中,本文提供的化合物的有效量的范围为约1pM至约1mM、约10pM至约10μM、约100pM至约2μM或约1nM至约1μM。

在某些实施方案中,细胞为哺乳动物细胞。在某些实施方案中,哺乳动物细胞为人细胞。在某些实施方案中,细胞为肿瘤细胞。在某些实施方案中,细胞为哺乳动物肿瘤细胞。在某些实施方案中,细胞为人肿瘤细胞。在某些实施方案中,细胞为癌细胞。在某些实施方案中,细胞为哺乳动物癌细胞。在某些实施方案中,细胞为人癌细胞。在某些实施方案中,癌细胞为转移性癌细胞。在某些实施方案中,癌细胞为转移性微生物细胞。在某些实施方案中,癌细胞为转移性细菌细胞。在某些实施方案中,癌细胞为转移性真菌细胞。

在某些实施方案中,细胞为血液恶性肿瘤细胞。在某些实施方案中,细胞为白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为复发性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为难治性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为耐药性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为多药耐药性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为伊马替尼抗性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为达沙替尼抗性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为尼罗替尼抗性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为伯舒替尼抗性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为阿糖胞苷抗性白血病细胞。

在某些实施方案中,细胞为白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为复发性白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为难治性白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为耐药性白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为多药耐药性白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为伊马替尼抗性白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为达沙替尼抗性白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为尼罗替尼抗性白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为伯舒替尼抗性白血病干细胞。在某些实施方案中,细胞为阿糖胞苷抗性白血病干细胞。

在某些实施方案中,细胞为急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为复发性急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为难治性急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为耐药性急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为多药耐药性急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为伊马替尼抗性急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为达沙替尼抗性急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为尼罗替尼抗性急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为伯舒替尼抗性急性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为阿糖胞苷抗性急性白血病细胞。

在某些实施方案中,细胞为ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为复发性ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为难治性ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为耐药性ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为多药耐药性ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为伊马替尼抗性ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为达沙替尼抗性ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为尼罗替尼抗性ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为伯舒替尼抗性ALL细胞。在某些实施方案中,细胞为阿糖胞苷抗性ALL细胞。

在某些实施方案中,细胞为AML细胞。在某些实施方案中,细胞为复发性AML细胞。在某些实施方案中,细胞为难治性AML细胞。在某些实施方案中,细胞为耐药性AML细胞。在某些实施方案中,细胞为多药耐药性AML细胞。在某些实施方案中,细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性AML细胞。在某些实施方案中,细胞为伊马替尼抗性AML细胞。在某些实施方案中,细胞为达沙替尼抗性AML细胞。在某些实施方案中,细胞为尼罗替尼抗性AML细胞。在某些实施方案中,细胞为伯舒替尼抗性AML细胞。在某些实施方案中,细胞为阿糖胞苷抗性AML细胞。

在某些实施方案中,细胞为慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为复发性慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为难治性慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为多药耐药性慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为伊马替尼抗性慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为达沙替尼抗性慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为尼罗替尼抗性慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为伯舒替尼抗性慢性白血病细胞。在某些实施方案中,细胞为阿糖胞苷抗性慢性白血病细胞。

在某些实施方案中,细胞为CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为复发性CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为难治性CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为耐药性CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为多药耐药性CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为伊马替尼抗性CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为达沙替尼抗性CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为尼罗替尼抗性CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为伯舒替尼抗性CLL细胞。在某些实施方案中,细胞为阿糖胞苷抗性CLL细胞。

在某些实施方案中,细胞为CML细胞。在某些实施方案中,细胞为复发性CML细胞。在某些实施方案中,细胞为难治性CML细胞。在某些实施方案中,细胞为耐药性CML细胞。在某些实施方案中,细胞为多药耐药性CML细胞。在某些实施方案中,细胞为Bcr-Abl激酶抑制剂抗性CML细胞。在某些实施方案中,细胞为伊马替尼抗性CML细胞。在某些实施方案中,细胞为达沙替尼抗性CML细胞。在某些实施方案中,细胞为尼罗替尼抗性CML细胞。在某些实施方案中,细胞为伯舒替尼抗性CML细胞。在某些实施方案中,细胞为阿糖胞苷抗性CML细胞。

在某些实施方案中,细胞为费城染色体阳性白血病细胞。在一个实施方案中,细胞为费城染色体阳性ALL细胞。在另一个实施方案中,细胞为费城染色体阳性AML细胞。在又一个实施方案中,细胞为费城染色体阳性CLL细胞。在再一个实施方案中,细胞为费城染色体阳性CML细胞。

可以通过例如计数与感兴趣的化合物接触的细胞数量,与未与化合物接触的其他方面相同的细胞比较细胞增殖,或确定包围细胞的肿瘤的大小,来测量细胞生长的抑制。可以使用本领域已知的任何方法(例如,台盼蓝排斥和细胞计数,测量3H-胸苷掺入到细胞中的新生DNA)容易地评估细胞的数量以及细胞的大小。

测定方法

患者样品获自非介入和前瞻性研究。该研究包括来自诊断为急性髓性白血病(AML)的超过18岁的成年患者的样品。

在一个实施方案中,数据采集方法如下进行:在第1天接受骨髓(BM)或外周血(PB)患者样品。将小部分与样品的其余部分分离用于验证,而大部分样品用培养基稀释并铺板到预先用所需化合物和化合物组合,例如本文所述的化合物或化合物组合制备的96孔板中。根据每个样品的白血病细胞的百分比,接种在每个孔中的活的白血病细胞的数目固定在8000和32000之间。将这些板孵育72小时并在第4天进行分析。加入抗体以使用基于FSC/SSC的设门策略和不同表面标记物的表达或缺乏表达鉴定白血病细胞。进行单克隆抗体选择以优化每个样品中白血病细胞的鉴定。

在一个实施方案中,生物标志物的非限制性实例,例如生物标志物CD34、CD45、CD117和HLADR,其被称为AML的“骨架标志物”(van Dongen,J.J.和A. Orfao,EuroFlow:Resetting leukemiaand lymphoma immunophenotyping. Basis for companion diagnostics and personalized medicine,白血病,2012,26,1899-907)包括在组合中。

在一个实施方案中,使用抗体组合例如CD117/CD45、CD34/CD45和HLADR/CD45。在不存在膜联蛋白-V-FITC染色的情况下通过它们的光散射性质(FSCint/hi/SSCint)鉴定活的白血病细胞。进行FSC/SSC选择以排除碎片。接收样品后细胞活力的平均百分比为80%,如果活力大于50%,则仅处理样品。

在一个实施方案中,样品验证如下进行:在无菌条件下提取BM和PB样品,并在提取的24小时内在实验室中接收。初步分析评估病理细胞的数量及其活力。将不同体积的样品(1μL、3μL、5μL和7μL)一式两份分装到96孔板中。为了裂解红细胞,将180μL氯化铵裂解溶液加入到每个孔(2g KHCO3,16.58g NH4Cl,0.074g Na2EDTA·2H2O,H2O至1L)中。在4℃下的10min孵育期后,将板以1200rpm离心5min,并除去上清液。进行两次裂解步骤。为了分析,将20μL的膜联蛋白V-FITC(Immunostep,Salamanca,Spain)、结合缓冲液(BB,2.4g HEPES,8.19g NaCl,0.37g Cl2Ca,H2O至1L)和以下单克隆抗体(mAb)的组合加入每个孔中:CD117(克隆104D2)-PE(Becton Dickinson,San Jose,CA,US)、CD34(克隆581)-PerCP(BioLegend,San Diego,CA,US)、HLADR(克隆L243) PB(BioLegend)和CD45(HI30)-PO(Life Technologies,Carlsbad,CA,US)(van Dongen,J.J.等人,EuroFlow antibody panels for standardized n-dimensional flow cytometric immunophenotyping of normal,reactiveand malignant leukocytes,Leukemia,2012,26,1908-75)。在室温下在黑暗中孵育15min后,使用结合缓冲液进行洗涤步骤。将小球重悬于30μL BB中用于在Vivia’s ExviTech©平台中分析。计算细胞计数和出现后的活力,并确定每孔使用的样品的最佳体积。

在一个实施方案中,根据以下方法进行测定:将全部样品用补充有20%(v/v) FBS(Thermo Scientific,Waltham,MA,US)、2% HEPES、1%抗生素(Zell Shield,Labclinics,Barcelona,Spain)和1% L-谷氨酰胺200mM(Lonza,Hopkinton,MA,US)的RPMI 1640稀释至终体积为60μL/孔。使用Multidrop Combi Smart (Thermo Scientific,Waltham,MA,US)将混合物分配到含有本文所述化合物的96孔板中。药物板预先使用Echo 550 Liquid Handler(LabCyte,Sunnyvale,CA,US)制备。对于测试的每个化合物使用五或八个浓度,调整以覆盖跨患者的活性范围。还针对作为对照的相应的母体测试了测试化合物。将板在37℃下在含有5% CO2的湿润空气中孵育48小时或72小时。

在一个实施方案中,用Summit软件(Beckman Coulter)进行数据分析。使用基于FSC/SSC的设门策略和不同mAb标记物的表达或表达缺乏来进行病理细胞的鉴定。消耗被测量为具有本文所述化合物的孔中的活细胞数与不具有化合物的对照孔中的活细胞数之间的差异。然后使用膜联蛋白V来排除垂死细胞并仅测量药物孔和对照孔中的活细胞数。没有膜联蛋白V染色和适当的FSC/SSC的那些细胞被认为是活细胞(Koopman,G.等人,Annexin V for flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on B cells undergoing apoptosis,Blood,1994,84,1415-20)。使用上述参数,使用FCS分析仪测定每一个别化合物的效果。将数据转移至ActivityBase(IDBS,Guildford,UK)用于最终分析。

本公开内容将通过以下非限制性实施例进一步理解。

当孵育板72小时时,化合物对AML样品的离体效应示于表2中:

当孵育板48小时时,化合物对AML样品的离体效应示于表3中:

EC50值提供如下:

A ≤ 1 µM,1 < B ≤ 10 µM,10 < C < 20 µM,D ≥ 20 µM;

Emax值提供如下:

A = 0-10%;B = 10-20%;C > 20%。

体外抑制

材料

以下癌细胞系的细胞在补充有L-谷氨酰胺和10% FBS的RPMI-1640中生长:

CCRF-CEM;CCRF-CEM-阿糖胞苷抗性;HL-60;

方法

以每孔50μL的总体积用每孔的最佳细胞数接种每个细胞系的18、96孔板。将板放置过夜。板孔用100μL培养基接种用于培养基对照。第二天,将细胞暴露于如下所述的测试化合物。在药物暴露的同时,在第18个板上进行CTG测定的0hr计数。

将化合物加入到已经在板上的细胞和培养基中,得到所需的最终浓度。将50μL培养基加入到细胞对照孔中,并将50μL混合物加入到媒介物对照孔中。将10μM多柔比星加入到适当的孔中作为对照。将暴露于测试化合物的细胞在37℃下孵育72hr,然后进行CTG测定。

CellTiter-Glo (CTG)

在72hr暴露期结束时,从37℃、5% CO2培养箱中取出板用于CellTiter-Glo(CTG)测定,并在室温下放置在台上30mins。加入100μL CellTiter-Glo试剂并混合2mins,然后在室温下再孵育10min。使用Synergy 4.0记录发光。

根据该方法测试所有实施例化合物,发现在每个细胞系中具有小于100μM的IC50值。化合物的结果提供在表4中。

表4–CCRF-CEM;CCRF-CEM-阿糖胞苷抗性;和HL-60的体外抑制。

表1中的IC50值如下:

A = < 1 µM

B = ≥ 1和10 ≤ µM

C = > 10和≤ 25 µM

D = > 25和≤ 100 µM。

上述实施方案意图仅仅是示例性的,并且本领域技术人员将认识到或将能够使用不超过常规实验来确定多种具体化合物、材料和程序的等同物。所有这些等同物被认为在所要求保护的主题的范围内,并且被所附权利要求所涵盖。

因为修改对于本领域技术人员将是显而易见的,所以意图要求保护的主题仅由所附权利要求的范围限制。

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