本发明通常涉及在个人护理配方中用作抗氧化剂的化合物及组合物。所述化合物为含有硝酮和酚官能团的聚合硝酮。
背景技术：
对于大多数消费者来说，个人护理组合物是很重要的产品。个人护理组合物含有多种能给此类组合物带来很多益处的添加剂。
在个人护理组合物常用的添加剂中包括抗氧化剂。抗氧化剂有助于保护皮肤免受紫外线暴晒等各种环境应激所产生的自由基的损伤作用。自由基包括，例如，单线态氧。自由基会对皮肤造成损伤，最终导致皮肤失去弹性和皱纹的出现，造成皮肤的过早老化。
基于老化过程的生理机理，由于活性氧簇(ROS)水平的提高、尤其是生理应激或太阳紫外线辐射而导致的氧化应激会加速皮肤老化。有证据表明，内在和外在老化(即，光致老化)具有几种相互交迭的生化和分子机理。I型胶原蛋白构成真皮结缔组织的主要结构成分，并且为真皮提供抗拉强度和稳定性。已有报道称真皮中胶原蛋白的降解发生在内在老化的和光致老化的皮肤中。此外，促成活性氧簇导致的光致老化的一种主要的信号途径是基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的上调，其导致真皮胶原蛋白降解，与老化斑和皱纹有关联。因此，需要更强的抗氧化剂作为潜在的抗衰老成分来提供保护。
一种已经研究过的、在WO2012/150370中公开的此类抗氧化剂是白藜芦醇(3,5,4'-三羟基-反式-二苯乙烯)。白藜芦醇是一种在葡萄及其它水果的果皮中发现的、自然存在的多酚化合物。已经对其潜在的、抗紫外线暴晒造成的皮肤损伤和活性氧簇引起的、与大脑功能、心脏病和癌症相关的损伤的化学预防性质进行了研究。然而，白藜芦醇的天然丰度很低，因而它非常昂贵。
因此，需要开发新的抗氧化组合物用于个人护理，包括减少皮肤中胶原蛋白降解的组合物。
技术实现要素：
目前，我们已经发现，聚合多羟基硝酮在较低浓度下具有与自由基清除剂同等的效力(按抗氧化保护期限测量)，或者与传统抗氧化剂相比在同等浓度下具有更高的效力(更低的氧化性损伤和/或更持久的抗氧化保护)。同时还发现，无法通过简单地添加两种不同的抗氧化剂(例如，一种具有酚官能团并且另一种具有硝酮官能团)来获得硝酮的性能。更确切地说，在同一种分子中存在两种官能团是其良好性能的一个重要方面。
因此，本发明的一个方面提供一种抗氧化聚合硝酮组合物，其包含以下聚合单元：
(a)式I丙烯酸酯：
其中
R1是H或CH3，并且
R2是C1-C6烷基、苯基、羟基C1-C6烷基、二羟基C1-C6烷基、聚氧亚烷基、N,N-二甲氨基C2-C6烷基、N,N-二乙氨基C2-C4烷基；以及
(b)式II含侧硝酮的酯：
其中
R3是H或-COOH，
R4是H或CH3，并且
Z是式III硝酮取代基：
其中
R5、R6、R7、R8和R9是独立的H、-OH、C1-C6烷氧基、-COOH、-COO-M+或-O-M+，其中M+是钠、钾或铵离子，
R10、R11、R12、R13和R14是独立的H、-OH、C1-C6烷氧基、-COOH、-COO-M+或-O-M+，其中M+是钠、钾或铵离子或式IV取代基：
其中
R15、R16、R17、R18和R19是独立的H、-OH、C1-C6烷氧基、-COOH、-COO-M+或-O-M+，其中M+是钠、钾或铵离子；
其中，式II的酯在式III硝酮上的苯环中的任意一个处附接于硝酮，其条件是，如果R10、R11、R12、R13或R14是式IV取代基，那么式II的酯在与式IV取代基所附接的苯环相对的环处附接于式III硝酮，并且条件是，R10、R11、R12、R13或R14中不超过一个可以是式IV取代基，并且进一步的条件是，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的至少两个是-OH，其中，m+n的和为10到50中的一个数字，并且m与n的比为1:1到20:1。
本发明的另一个方面提供一种个人护理组合物，其包含：(a)上述的抗氧化聚合硝酮，以及(b)皮肤病学上可接受的载体。
在另一个方面，本发明提供一种护理皮肤的美容方法，所述方法包括将如本文中所描述的聚合硝酮组合物涂覆在皮肤上。
在又一个方面，提供一种抑制胶原蛋白降解的方法，所述方法包括将有效量的如本文中所描述的抗氧化聚合硝酮组合物局部施用于皮肤。
在另一个方面，提供一种减少明显老化迹象的方法，所述方法包括将如本文中所描述的抗氧化聚合硝酮组合物涂覆在需要此种护理的皮肤上。
具体实施方式
除非另有说明，数值范围(例如，“从2到10”)包括定义此范围的数字(例如，2和10)。除非另有说明，比率、百分率和份数等是以重量为单位。本说明书中所使用的“室温”是指环境温度，例如，20℃到25℃。
本说明书中所使用的“烷基”包括具有指定数量的碳原子的直链和支链脂肪族烃基。如果没有指定数量，那么预期是1-6烷基碳。除非另有说明，烷基可选地由1、2或3个、优选地由1或2个或更优选地由1个与本文所描述的综合体兼容的取代基所取代。此类取代基包括但不限于硝基、卤素、羧酸(例如，C0-C6-COOH)、C2-C6烯烃、氰基、氨基和/或酯。除非另有说明，上述取代基本身不可进一步被取代。
如上面所提到的，在一个方面，本发明提供一种抗氧化聚合硝酮组合物，其包含以下聚合单元：(a)式I丙烯酸酯，以及(b)式II含侧硝酮的酯，其中，m+n的和为10到50中的一个数字，并且m与n的比为1:1到20:1。在某些优选实施例中，m+n的和是从10到35中以及更优选地是从15到25中的一个数字。在某些优选实施例中，m与n的比为5:1到10:1。在某些实施例中，所述聚合物包含足够的丙烯酸酯聚合物而部分地可溶于水。本文中所使用的术语“部分地可溶于水”指的是，按所述组合物总重量计，至少0.5重量％的聚合硝酮在室温下可溶于水。
在某些实施例中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19中的至少三个是-OH。
在某些实施例中，R10、R11、R12、R13和R14是独立的H、-OH、C1-C6烷氧基、-COOH、-COO-M+或-O-M+，其中M+是钠、钾或铵离子。在某些此类的实施例中，式III硝酮包含表1所指定的那些中的一个：
表1.式III指定的硝酮
在某些实施例中，R10、R11、R12、R13和R14中的一个是式IV取代基，并且式II的酯在与式IV取代基所附接的苯环相对的环处附接于式III硝酮。在某些此类的实施例中，式III硝酮包括表2所指定的那些中的一个：
表2.式III指定的硝酮
在某些优选实施例中，式I丙烯酸酯是：
并且，式II含侧硝酮的酯是：
在某些优选实施例中，式I丙烯酸酯是：
并且，式II含侧硝酮的酯是：
本领域的技术人员可以轻易地使用已知的合成技术来制备式III硝酮取代基。其中R10、R11、R12、R13和R14没有一个是式IV取代基的某些实施例可以，例如，通过苯基醛化合物(在苯基上含有一个或多个羟基，如4-羟基苯甲醛)与苄基羟胺化合物(同样在苯基上含有一个或多个羟基，如3,4-二羟基苄基羟胺)之间的反应，随后通过所需的产物的分离和提纯而制得。其中R10、R11、R12、R13和R14中的一个是式IV取代基的某些实施例可以，例如，通过二苯乙烯醛化合物(可能含有一个或多个羟基，如(E)-2-羟基-5-(4-羟基-3-甲氧基苯乙烯基)苯甲醛)与苄基羟胺化合物(同样可能在苯基上含有一个或更多的羟基，如3,4-二羟基苄基羟胺)之间的反应，随后通过所需的产物的分离和提纯而制得。
本领域的技术人员可以使用已知的合成技术，例如，通过本体聚合或乳液聚合来轻易地制备本发明的聚合硝酮。其中式II含侧硝酮的酯的R3和R4是-COOH和H的某些实施例可以分别，例如，通过使用2,2'-偶氮二异丁腈作为引发剂来对式I丙烯酸酯(例如，丙烯酸甲酯)和乙酸乙酯中的顺丁烯二酸酐进行共聚合，使得所述乙酸乙酯被1,4-二恶烷所取代，并且所述共聚物溶液与式III硝酮进行反应而制得。式II含侧硝酮的酯的R3和R4都是H且式I丙烯酸酯是，例如，二乙二醇甲基醚丙烯酸酯的某些实施例可以，例如，通过使用2,2'-偶氮二异丁腈作为引发剂在四氢呋喃中来对丙烯酰氯进行溶液聚合以获得聚丙烯酰氯，使得所述四氢呋喃被1,4-二恶烷所取代，接着首先与二乙二醇甲醚和三乙胺进行反应，然后与式III硝酮和三乙胺进行反应而制得。
在另一个方面，本发明提供一种个人护理组合物，其包含：(a)本文所描述的抗氧化聚合硝酮组合物，以及(b)皮肤病学上可接受的载体。通过结合适用领域的常识以及所需的常规实验，本领域的普通技术人员可以轻易地确定为提供本文中所描述的益处(例如，清除自由基以及抑制胶原蛋白降解)而在特定的组合物中应当使用的、所述发明的抗氧化聚合硝酮的有效量。举一个非限制性的实例，按所述组合物的总重量计，本发明的所述组合物中的所述聚合硝酮的用量可以在从0.01重量％到5重量％、优选地从0.05重量％到3重量％以及更优选地从0.1重量％到1重量％的范围内。
本发明的组合物还包含皮肤病学上可接受的载体。此种材料通常以载体或稀释剂为特征，其不会对皮肤产生明显的刺激，也不会消除所述组合物中活性剂的活性和性质。可用于本发明的、皮肤病学上可接受的载体实例包括但不限于乳剂类、霜剂类、水溶液类、油类、油膏类、糊剂类、凝胶类、洗液类、乳剂类、泡沫类、悬浮液类、粉末类或者其的混合物。在一些实施例中，按所述组合物的总重量计，所述组合物含有从约99.99重量％至约50重量％的所述皮肤病学上可接受的载体。
本发明的所述皮肤病学上可接受的载体还可以包括，例如，水、增稠剂、润肤剂、乳化剂、湿润剂、表面活性剂、悬浮剂、成膜剂、增泡剂、防腐剂、消泡剂、紫外线滤色器类、芳香剂、低单醇多元醇、高沸点溶剂、喷射剂、着色剂、颜料、甘油、矿物油、硅树脂滑爽剂类、甘油三酸酯类、聚烯烃类、蜡类、防腐剂类、润肤剂类或者其的混合物。
其它添加剂可以包含于本发明的组合物，如(但不限于)研磨剂类、吸收剂类、美化组分类(如芳香剂类)、颜料类、着色剂类/染色剂类)、精油类、皮肤感知剂类、收敛剂类(例如，丁香油、薄荷醇、樟脑、桉叶油、丁子香酚、乳酸薄荷酯、金镂梅精华)、抗结块剂类、消泡剂类、抗菌剂类(例如，碘丙炔丁基氨甲酸酯)、其它抗氧化剂类、粘合剂类、生物添加剂类、缓冲剂类、填充剂类、螯合剂类、化学添加剂类、染色剂类、化妆用收敛剂类、化妆用生物杀灭剂类、变性剂类、药物收敛剂类、外用止痛剂类、成膜剂类或材料(例如，聚合物类，用于辅助所述组合物(例如，二十烯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物)的成膜性和直接性)、乳浊剂类、pH调节剂类、喷射剂类、还原剂类、多价螯合剂类、皮肤漂白及美白剂类(例如，对苯二酚、曲酸、抗坏血酸、维生素C磷酸酯镁、抗坏血酸葡糖胺)、皮肤调节剂类(例如，湿润剂类，包括混杂的和闭塞的)、皮肤舒缓和/或愈合剂类(例如，泛酰醇及衍生物(例如，乙基泛酰醇)、芦荟、泛酸及其衍生物、尿囊素、没药醇以及甘草酸二钾)、皮肤护理剂类、增稠剂类以及维生素类(例如，维生素C)及其衍生物。
本发明的所述组合物可以是，例如，油、凝胶、固体棒、洗液、霜剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、泡沫、摩丝、油膏或脂肪膏或粉末的形式。
本发明的组合物可以用于多种个人护理应用，如用于化妆和护肤(例如，洗液类、霜类、油类、外用药物以及防晒霜类)。
本发明的所述组合物可以通过本领域公知的工艺制得，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、乳化、包胶、包埋或冻干工艺。
如上面所提到的，本发明包含式I化合物的组合物作为自由基清除剂非常有效。与之前已知的用于个人护理应用的抗氧化剂相比，其表现出明显更优的抗氧化特性。而且，已经发现，无法通过简单地添加两种不同的抗氧化剂(一种具有酚官能团并且另一种具有硝酮官能团)来获得具有酚基的硝酮的性能。更确切地说，在同一种分子中存在两种官能团是其良好性能的一个重要方面。
本发明的所述美容组合物用于皮肤护理和保护皮肤免受，例如，长波紫外线和中波紫外线等紫外线暴晒产生的自由基以及其它有害辐射形式(如长波红外线)的损伤。
这样，例如，所述美容组合物可用于一种抑制胶原蛋白降解的方法。根据这种方法，可将有效量的所述组合物局部施用于需要此种护理的皮肤。
所述组合物还可以用于一种通过在需要此种护理的皮肤上涂覆所述组合物来减少明显老化迹象的方法，由自由基引起的、皮肤中胶原蛋白的降解可导致明显老化迹象。明显老化迹象可包括，例如，组织不连续性(如皱纹和粗深皱纹)的形成、肤纹、裂纹、肿块、毛孔粗大、或不平坦或粗糙、细纹减少、皮肤失去弹性(功能性皮肤弹性蛋白流失和/或失去活性)、松垂(包括眼部区域和下颌浮肿)、皮肤失去结实度、皮肤失去紧实度、皮肤失去变形恢复能力、褪色(包括黑眼圈)、起斑、肤色灰黄、皮肤色素沉着过度的区域(如老年斑和雀斑)、角化病、分化异常、角化过度、弹性组织变性以及角质层、真皮、表皮、皮肤血管系统(例如，毛细血管扩张或蜘蛛状血管)以及皮下组织(尤其是那些紧挨着皮肤的组织)中的其它组织学的变化。
在实施本发明的所述几种方法时，通常通过将所述组合物涂覆或撒在皮肤上来在局部施用所述美容组合物。本领域的普通技术人员可以轻易地确定应当涂覆所述美容组合物的次数。涂覆次数可取决于，例如，个人在指定的一天内可能受到的日照量和/或这个人对阳光的敏感度。举一个非限制性的实例，每天至少涂覆一次或许比较合适。
现在将通过以下实例对本发明的一些实施例进行详细的描述。
实例
实例1
聚丙烯酸酯聚合物基质的合成：聚甲基丙烯酸酯-顺丁烯二酸酐共聚物(PMA-c-MAnh)
为一个100mL单颈烧瓶配备一根搅拌棒和一个三通瓶塞。在所述烧瓶里，将丙烯酸甲酯(MA，9.56克，0.111摩尔)和顺丁烯二酸酐(MAnh，3.3克，0.0337摩尔)溶入50mL的乙酸乙酯。用氮气净化所述烧瓶，将其密封，并在干冰/异丙醇槽中将其冷却。在冷冻之后，将所述烧瓶放置在真空中，再次将其密封，然后将其升至室温。这个过程再重复四次。将所述净化后的单体溶液与0.46克偶氮二异丁腈(AIBN)混合。再次将所述烧瓶密封，然后加热到50℃持续18小时。凝胶渗透色谱法显示存在微量的MAnh。得到的所述聚合物溶液体积为63.8mL，其中含有0.111摩尔MA(1.74毫摩尔/mL)以及0.0337摩尔MAnh(0.528毫摩尔/mL)。
含侧硝酮的聚丙烯酸酯聚合物的合成：聚甲基丙烯酸酯-顺丁烯二酸酐-硝酮1-(3,4-二羟基苯基)-N-(2-羟基苯亚甲基)甲胺氧化物共聚物(PMA-c-MAnh-C-SAL-34DHBzHAA)
将1.3mL小份的、上面所制备的聚合物基质PMA-c-MAnh转移至一个小瓶中。这份中含有0.528毫摩尔MAnh。在干氮气流下，去除所述乙酸乙酯。将所述残留物与5.0mL的干1,4-二恶烷和0.1369克(0.528毫摩尔)溶解在另外10mL的1,4-二恶烷中的所述硝酮1-(3,4-二羟基苯基)-N-(2-羟基苯亚甲基)甲胺氧化物(SAL-34DHBzHA)的溶液结合。将所述小瓶密封，并将其放入温度保持在75℃的烤箱。24小时后，将所述小瓶从所述烤箱中取出，并冷却至室温。对所述反应混合物所进行的凝胶渗透色谱法分析表明，无自由硝酮残存。通过旋转蒸发法，将所述溶剂从所述反应混合物中去除，得到0.767克深红色油产物。1H-NMR分析表明，按甲酯与芳基氢的比计，顺丁烯二酸与硝酮的比为约5到1。
实例2
聚丙烯酸酯聚合物基质的合成：聚二乙二醇甲基醚丙烯酸酯-丙烯酰氯共聚物(PA C-c-DEGMEA)
在一个烧瓶中，将新蒸馏出的丙烯酰氯(AC，11.4克，0.126摩尔)与25mL的无抑制剂、无水的四氢呋喃(THF)混合。用氮气净化所述烧瓶，将其密封，并在一个干冰/异丙醇槽中将其冷却。在冷冻之后，将所述烧瓶放置在真空中，再次将其密封，然后将其升至室温。这个过程再重复四次。将所述净化后的单体溶液与0.48克的偶氮二异丁腈(AIBN)结合，并且在50℃下将所述混合物加热一整夜，得到一溶液，其在四氢呋喃(3.5毫摩尔/mL)中含有3.5M的聚丙烯酰氯。
按照W.Zou等人的《国际聚合物(Polymer International)》,60(5),751(2011)中所描述的步骤制备所述聚丙烯酰氯-二乙二醇甲基醚丙烯酸酯共聚物。将1.0mL小份的、上述四氢呋喃中的聚丙烯酰氯溶液转移至一个小瓶中，并且在干氮气流下将所述四氢呋喃去除。然后将干1,4-二恶烷(5.0mL)加入所述溶液中，接着加入0.245克(2.04毫摩尔)二乙二醇甲醚。将所述小瓶密封，并将其放入温度保持在75℃的烤箱。24小时后，将所述小瓶从烤箱中取出，并冷却至室温。所述PAC-c-DEGMEA溶液含有约2.04毫摩尔的二乙二醇甲基醚丙烯酸酯和1.46毫摩尔约1.46毫摩尔的丙烯酰氯。
含侧硝酮的聚丙烯酸酯聚合物的合成：聚二乙二醇甲基醚丙烯酸酯-硝酮1-(2,4-二羟基苯基)-N-(2,4-二羟基苯亚甲基)甲胺氧化物共聚物(PDEGMEA-c-24DHBz-24DHBzHAA)
将1.0mL小份的、上面所制备的聚合物基质PAC-c-DEGMEA转移至一个小瓶中。这份中含有1.46毫摩尔丙烯酰氯。在干氮气流下，去除所述四氢呋喃。将所述残留物与5.0mL的1,4-二恶烷和0.413克(1.46毫摩尔)的、溶解在另外10mL的1,4-二恶烷中的硝酮1-(2,4-二羟基苯基)-N-(2,4-二羟基苯亚甲基)甲胺氧化物24DHBz-24DHBzHA)的溶液结合。将所述小瓶密封，并将其放入温度保持在75℃的烤箱。稍后，在75℃下检查所述反应混合物，发现所述硝酮未完全溶解。将DMSO(1.5mL)加入所述混合物，得到清澈的溶液。将所述小瓶重新放入所述烤箱。24小时后，将所述小瓶从所述烤箱中取出，并冷却至室温。在干氮气流下将所述二恶烷溶剂从所述反应混合物中去除。将所述残留的粘性DMSO溶液与约15mL的水混合，得到两相液体混合物：上层清澈的深琥珀色水溶液；以及下层粘性的棕黄色油相。将所述水性层从所述油中缓慢倒出，并且用另外一份15mL的水洗涤所述油。再次将所述水相缓慢倒出后，将所述油溶入约15mL的四氢呋喃。通过无水硫酸镁将该溶液干燥，并且在干氮气流下去除所述溶剂。在65℃的真空烤箱中将所述残留的油干燥约2小时，得到0.696克红色粘性油产物。
实例3
抗氧化能力
采用氧自由基吸收能力(ORAC)方案对抗氧化能力进行评估。氧自由基吸收能力方法是一种基于氢原子转移(HAT)机制的化学体外方法(参见N.Re等人的《自由基生物学与医学(Free Radical Biology&Medicine)》,26(9/10),1231(1997))。氧自由基吸收能力方法测量针对过氧化氢自由基引起的氧化的抗氧化抑制能力，从而反映出典型的、通过H原子转移机制自由基链破坏抗氧化活性。在本次测试中，所述过氧化氢自由基与一根荧光探针进行反应，形成无荧光产物。采用荧光测量对其定量。按照长时间形成的产物的减少率和数量来确定抗氧化能力。本次测试依据自由基对所述荧光探针造成的损伤，其导致荧光探针的荧光强度发生变化。荧光强度的变化是自由基损伤程度的一个指标。在有抗氧化剂存在的情况下，自由基损伤的抑制能力反映在更高的荧光强度上，并且可以被测定为对抗自由基的抗氧化能力。氧自由基吸收能力测试的独特之处在于使反应很彻底。与其它许多测试中的相对测量不同，氧自由基吸收能力测试可以计算曲线下面积(AUC)并给出抗氧化的绝对定量。
正如所提到的，观察到荧光减弱的时间越长，抗氧化(AO)能力就越高。从给定抗氧化剂的曲线下面积中减去空白部分的曲线下面积得到它的氧自由基吸收能力值。计算得到与奎诺二甲基丙烯酸酯相同的曲线下面积值所需的抗氧化剂的浓度，并用其来表示奎诺二甲基丙烯酸酯等效抗氧化能力(TEAC)。奎诺二甲基丙烯酸酯是((±)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸,CAS#53188-07-1)，并用作内部对照组。
所述氧自由基吸收能力测试在上述表1的含侧二苯乙烯的硝酮化合物(发明的化合物)中进行，而且针对维生素C、维生素E及以下对比化合物进行：
2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)
(Z)-N-亚戊基丙烷-2-氧化胺(VAL-IPHA)
2-苯基-N-叔-丁基硝酮(PBN)
所述ORAC测试溶液中的所述发明的含侧二苯乙烯的硝酮的浓度为100微摩尔，而奎诺二甲基丙烯酸酯、维生素C、维生素E、BHT、PBN+BHT以及VAL-IPHA(Z)-N-亚戊基丙烷-2-氧化胺的浓度为100微摩尔。按所述ORAC值计算出的奎诺二甲基丙烯酸酯等效抗氧化能力值列于表2中。
表2.奎诺二甲基丙烯酸酯等效抗氧化能力值
出乎意料地发现了，与已知的抗氧化剂维生素E或维生素C相比，本发明的所述聚合硝酮显示出明显更高的氧自由基吸收能力值。同样显而易见地是，与本发明的聚合硝酮的奎诺二甲基丙烯酸酯等效AO能力值相比，酚抗氧化剂(如BHT)、非芳香族硝酮(如VAL-IHPA)或芳香族硝酮(如PBN)的奎诺二甲基丙烯酸酯等效AO能力值不是很高。芳香族硝酮和酚抗氧化剂(2-苯基-N-叔-丁基硝酮+2,6-二叔丁基对甲酚)的物理共混物的奎诺二甲基丙烯酸酯等效AO能力值也相对较小。