本发明涉及1,3-取代的2-氨基吲哚衍生物及类似物、其制备方法、含其的药物组合物及其在治疗中的应用，尤其是在治疗或预防与GPR43受体有关的病症，如糖尿病、肥胖症和炎症性肠病中的应用。
背景技术：
：目前许多正在开发的药物项目着眼于靶向厌食和降糖肠肽的释放，因为越来越多的证据表明，肠道L-细胞中肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌增强可以对糖尿病患者和肥胖症患者带来有益效果。已知在生理条件下，健康对象的结肠中由尾区肠道的粗纤维材料的细菌发酵形成的短链脂肪酸(SCFA)达到高浓度。不易消化的和发酵性的膳食纤维，以及SCFA自身，已被证实能增加人体内GLP-1和PYY的分泌(Zhouetal.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2008,vol.295(5),pp.E1160-E1166)，而PYY分泌增强被认为是联系腔内SCFA与改变肠蠕动之间的纽带(Dumoulinetal.,Endocrinology,1998,vol.139(9),pp.3780-3786)。SCFA起到本地营养源的作用，同时还能通过激活G蛋白偶联游离脂肪酸受体，GPR41(FFAR3)和GPR43(FFAR2)来触发细胞特异性信号传导(Brownetal.,J.Biol.Chem.,2003,vol.278(13),pp.11312-11319)。这两种受体通过免疫染色分布在结肠L细胞的发现(Tazoeetal.,Biomed.Res.,2009,vol.30(3),pp.149-156)，表明短链脂肪酸可以利用这个途径来调节L细胞功能。除了L细胞，GPR43也在胰岛，白色脂肪组织、骨髓和脾脏中表达。GPR43敲除小鼠糖耐量受损，并伴随胰岛素分泌减少和GLP-1分泌降低(Tolhurstetal.,Diabetes,2012,vol.61,pp.364-371)。它们增加了脂肪量和轻度增加了食物摄入量。由此可以推断，GPR43受体的激活可带来有益于糖尿病和肥胖症治疗的效果。GPR43也在多种免疫细胞中表达，因此可为一种潜在治疗某些炎症性疾病和病症的方案(BindelsLB,DewulfEM,DelzenneNM.,TrendsPharmacolSci.,2013,34(4),pp.226-32；MaciaLetal.,NatCommun,2015,6,article6734；andSmith,PMetal.,Science,2013,341(6145),pp.569-573)。因此，目前亟需激活GPR43受体的化合物。本领域中已知某些3-取代的2-氨基吲哚类似物。WO2004/060893描述了一大类能用于治疗通过钾通道调节的多种疾病的此类化合物。其他取代吲哚类似物从WO2012/064897、WO2005/023818、WO2011/140164、WO2011/153553和US2014/0018361中知晓。技术实现要素：根据本发明，提供了一种如式(I)所示的化合物：或其药学可接受的盐，其中，Q代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-；R代表氢原子或C1-C6烷基；m为1或2；X4代表N或CR4；X5代表N或CR5；X6代表N或CR6；X7代表N或CR7；条件是：X4、X5、X6和X7中的一个或两个代表氮原子；R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被至少一个卤原子取代；R3代表可包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3-10元环，所述的3-10元环可选地被至少一个独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基C(O)NR14-、苯基、(卤代)苯甲酰基、苯氧基、苄基、苄氧羰基，以及饱和或不饱和的4-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个C1-C6烷基所取代；且当Q代表-SO2NR-时，R3还可代表C1-C6烷基，其可选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基，以及饱和或不饱和的4-6元杂环基的取代基所取代；R4、R5和R6各自独立地代表氢原子或卤原子、或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、NR12R13、C3-C8环烷基或C5-C8环烯基；R7代表氢原子或卤原子、羟基、氰基、NR9R10、或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C5-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、苄氧基、3-11元饱和杂环基、3-11元饱和杂环基氧基、C6-C10芳基或杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基，以及饱和或不饱和的4-6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基，或饱和或不饱和的4-6元杂环基本身各自可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基的取代基所取代；R8代表可包含至少一个独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和3-8元环，所述的3-8元环可选地被至少一个独立地选自：卤素、羟基和C1-C6烷基的取代基所取代；或者，R8代表可选地被至少一个独立地选自：苯基和C3-C6环烷基的取代基所取代的C1-C6烷基，所述的环烷基本身可选地被至少一个C1-C6烷基所取代；R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C6烷基或-(CH2)p-R11，上述各取代基可任选地被至少一个独立地选自：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基所取代；p为0或1；R11代表C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基；且R12、R13和R14各自独立地代表氢原子或C1-C6烷基。本发明中，除非另有说明，“烷基”取代基或取代基中的烷基结构可以是直链或支链。烷基取代基/结构的实例包括甲基、乙基、正丙基，异丙基，正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。“卤代烷基”取代基或取代基中的卤代烷基部分是指烷基取代基或结构中一个或多个，如一个、两个、三个、四个或五个，氢原子独立地被卤素原子所替代，例如被氟、氯、溴或碘原子所替代。卤代烷基取代基/结构的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。“羟烷基”取代基或取代基中的羟烷基结构是指烷基取代基或结构中一个或多个，如一个、两个、三个、四个或五个，氢原子被羟基所替代，其实例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH和-CH(CH2OH)2。术语“(卤代)苯甲酰基”是指可选地被1-5个独立地选自卤素原子所取代的苯甲酰基，其中一个实例为氟代苯酰甲基。“环烷基”取代基或取代基中的环烷基结构是指包含，如3-8个碳原子，的饱和烃基环，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。除非另有说明，环烷基取代基或结构可以包括单环、双环(例如稠或螺)和多环烃基环。“烯基”取代基或取代基中的烯基结构是指具有一个或多个碳碳双键的不饱和烷基或结构。烯基取代基/结构的例子包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基。“环烯基”取代基或取代基中的环烯基结构是指具有一个或多个碳碳双键且含有，如3-8个碳原子，的不饱和烃基环，其实例包括环戊-1-烯-1-基、环己-1-烯-1-基和环己-1,3-二烯-1-基。除非另有说明，环烯基取代基或结构可以包括单环、双环(例如稠或螺)和多环烃基环。“C6-C10芳基”取代基是指源自含有6-10个碳原子的芳香烃取代基。所述的芳基可以是单环或多环(例如双环)，其两个或两个以上的环互相稠合，实例包括苯基、1-萘基和2-萘基。正如本文中所用，术语“芳基”也包括一芳香环与一个或多个非芳香环，如茚满基和四氢萘基，稠合得到的取代基。芳基取代基可在任何合适的环原子上成键。“杂芳基”取代基是5-10元芳基，其中1-4个环碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所替代。所述的杂芳基可以在任何合适的环原子(即在所述的杂芳基环系的任何碳或杂原子)上成键。杂芳基取代基的实例包括：G＝O、S或NH术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。当取代基或结构被描述为是“不饱和的”，应该理解，所述的取代基或结构可以是部分或完全不饱和的，因此可能具有脂肪族或芳香族特性。考虑到本发明的目的，当结构的组合是指，如芳基烷基或烷氧基羰基，的取代基时，最后提到的结构包含取代基与分子其余部分相连接的原子。芳基烷基的一个实例是苄基，烷氧基羰基的一个实例是-C(O)OCH3。应理解，本发明不包含任何不稳定结构或任何二价的-O-O-、-O-S-或-S-S-结构。当任一化学结构或取代基被描述为可选地被取代时，应理解为所述的结构或取代基可为未取代或被一个或多个指定的取代基所取代。应理解，取代基的个数和性质为避免空间上非理想组合而有所选择。在本发明一实施例中，X4、X5、X6和X7中的一个为N，如X4为N或X7为N。在本发明另一实施例中，X4、X5、X6和X7中的两个为N，如X4和X7为N，X5为CR5以及X6为CR6，或X5和X7为N，X4为CR4以及X6为CR6，或X4和X6为N，X5为CR5以及X7为CR7，或X6和X7为N，X4为CR4以及X5为CR5。在一特别实施例中，X4和X7为N，X5为CR5以及X6为CR6。如上所述，Q代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-。当Q代表SO2NR-、-SO2(CH2)m-或-SO2O-时，所述取代基通过硫原子与中心环系相连。在本发明一实施例中，Q代表-SO2-或-SO2NR-。R代表氢原子或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基。在一实施例中，R代表氢原子或甲基。在进一步的实施例中，Q代表-SO2-。如上所述，R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基，C3-、C4-、C5-或C6-C8环烷基或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被至少一个卤原子所取代，如一个、二个、三个或四个独立地选自于氟和氯原子的卤原子所取代。在一实施例中，R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷基，C3-C6环烷基或C1-C6、或C1-C4、或C1-C2烷氧基羰基，上述各取代基可任选地被一个或两个独立地选自于氟和氯原子的卤原子所取代。在另一实施例中，R1和R2各自独立地代表氢原子。在进一步的实施例中，R1和R2中的一个代表氢原子，另一个代表C1-C2烷基(如甲基)、C3-C6环烷基(如环己基)或C1-C2烷氧基羰基(如甲氧基羰基)，上述各取代基可任选地被一个或两个氟原子所取代。R1和R2取代基的实例包括氢原子和甲基、4,4-二氟环己基和甲氧基羰基。如上所述，R3代表可包含至少一个(如，1、2、3或4个环杂原子)独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和或不饱和的3-10元环(如，3元、4元、5元或6-7元、8元、9元或10元)，所述的3-10元环可选地被至少一个(如1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、C3-C6环烷基C1-C6烷氧基(如，环丙基C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，具体地为环丙基甲氧基)、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(如C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基甲基，具体地为甲氧基甲基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基C(O)NR14-、苯基、(卤代)苯甲酰基、苯氧基、苄基、苄氧羰基，以及饱和或不饱和的4-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代，且当Q代表-SO2NR-时，R3还可代表C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，其可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的4-6元杂环基的取代基所取代。R3中，所述的饱和或不饱和的3-10元环可包含一个或多个(如，1、2、3或4个)独立地选自于N、O和S的环杂原子。所述的环可以是单环或多环(如双环)，其两个或多个环互相稠合、桥接或螺联。若所述的环是不饱和的，它可以是部分或完全不饱和。所述的环可以通过任一合适的环上原子与Q成键(即通过所述的环的任一碳原子或杂原子)。R3中，饱和或不饱和的3-10元环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、苯基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁二唑基(如1,2,4-噁二唑基)、四氢呋喃基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二噁茂基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噁唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基)，2,3-二氢茚基、1,4-氧氮杂环庚基、氮杂环庚基、2,3-二氢苯丙呋喃基、2,3-二氢异吲哚基、四氢吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。在一方面，R3中，所述的饱和或不饱和的3-10元环选自苯基、噻吩基、环丙基、环己基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环丁基、1,4-氧氮杂环庚基、氮杂环庚基、硫代吗啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、2,3-二氢异吲哚基、氮杂双环[3.2.1]辛基和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基。如R3中存在饱和或不饱和的4-6元杂环基取代基，其包含1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其实例包括氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。本发明一实施例中，R3代表可包含至少一个(如，1、2、3或4个环杂原子)独立地选自于N、O和S的环杂原子的饱和的或3元、4元、5元或6元环，其中，所述的3元、4元、5元或6元环可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2羟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C6环烷基C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C2烷基、C1-C2烷基C(O)NR14-、苯基、(卤代)苯甲酰基、苯氧基、苄基、苄氧羰基和饱和或不饱和的4-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个(如1个或2个)互相可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。且当Q代表-SO2NR-时，R3还可代表C1-C4烷基，其可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的4-6元杂环基的取代基所取代。在另一实施例中，R3代表可包含一个或两个独立地选自于N、O和S的环杂原子的饱和4-6元环(例如，环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或吗啉基)，其中所述的饱和4-6元环可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、羟基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2羟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C6环烷基C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C2烷基、C1-C2烷基C(O)NR14-、苯基、氟代苯甲酰基、苯氧基、苄基和饱和或不饱和的4-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个C1-C2烷基所取代。在另一实施例中，R3代表可包含至少一个(如，1、2、3或4个环杂原子)独立地选自于N、O和S的环杂原子的不饱和的，如芳香的，6-10元环，其中所述的不饱和的6-10元环可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个，如1个或2个，互相可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。在进一步的实施例中，R3代表苯基或吡啶基，其可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟或氯)、氰基、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基(如三氟甲基)、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷氧基(如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、苄氧羰基和饱和或不饱和的5-6元杂环基(如吗啉基)的取代基所取代，所述的杂环基本身可选地被至少一个，如1个或2个，互相可相同或不同的，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。在更进一步的实施例中，R3代表苯基，其可选地被一个或两个独立地选自：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和C1-C3烷氧基的取代基所取代。在另一实施例中，R3代表未取代的苯基。在另一实施例中，当Q代表-SO2NR-时，R3代表C1-C4烷基，其可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如，氟、氯、溴或碘)、C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的4-6元杂环基(如，氧杂环丁基、四氢呋喃基或噻唑基)的取代基所取代。在本发明一特别的实施例中，R3代表如下任一结构或选自包含任意两个以上下述结构的基团：(i)1-N-苄基羧酸酯-哌啶-4-基，(ii)2,3-二氟苯基，(iii)2-氟-4-甲氧基苯基，(iv)2-氟-4-甲基苯基，(v)2-氟苯基，(vi)2-甲氧基苯基，(vii)2-甲基苯基，(viii)3,4-二氟苯基，(ix)3,5-二氟苯基，(x)3-氯-4-甲氧基苯基，(xi)3-氟-4-甲氧基苯基，(xii)3-氟苯基，(xiii)3-甲氧基苯基，(xiv)3-甲基苯基，(xv)4-(二氟甲氧基)苯基，(xvi)4-(三氟甲氧基)苯基，(xvii)4-(丙-2-基氧基)苯基，(xviii)4-(三氟甲基)苯基，(xix)4-溴-2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-苯基，(xx)4-溴-2-氟苯基，(xxi)4-氯-2-氟苯基，(xxii)4-氯-3-氟苯基，(xxiii)4-氯苯基，(xxiv)4-氟-2-甲氧基苯基，(xxv)4-氟-2-甲基苯基，(xxvi)4-氟苯基，(xxvii)4-甲氧基苯基，(xxviii)4-甲基苯基，(xxix)4-氰基苯基，(xxx)6-甲氧基吡啶-3-基，(xxxi)四氢呋喃基甲基，(xxxii)2-甲氧基乙基，(xxxiii)(1,3-噻唑-2-基)乙基，(xxxiv)丙基，(xxxv)3,3,3-三氟丙基，(xxxvi)丁基，(xxxvii)环丙基，(xxxviii)环丙基甲基，(xxxix)环丁基甲基，(xl)环己基，(xli)四氢吡喃-4-基，(xlii)四氢呋喃-3-基，(xliii)苯基，(xliv)2-苯基乙基，(xlv)吡啶-2-基，(xlvi)吡啶-3-基，(xlvii)苄基，(xlviii)噻吩基，(xlix)氮杂环丁基，(l)3-甲氧基氮杂环丁-1-基，(li)3-苯氧基氮杂环丁-1-基，(lii)3-(哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基，(liii)3-(吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基，(liv)吡咯烷基，(lv)2-甲基吡咯烷-1-基，(lvi)3-甲基吡咯烷-1-基，(lvii)3,3-二甲基吡咯烷-1-基，(lviii)3-甲氧基吡咯烷-1-基，(lix)3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基，(lx)3-苯基吡咯烷-1-基，(lxi)哌啶基，(lxii)4-羟基哌啶-1-基，(lxiii)4-羟基甲基哌啶-1-基，(lxiv)3-甲基哌啶-1-基，(lxv)4-甲基哌啶-1-基，(lxvi)3,3-二甲基哌啶-1-基，(lxvii)4,4-二甲基哌啶-1-基，(lxviii)4-甲氧基哌啶-1-基，(lxix)4-乙氧基哌啶-1-基，(lxx)4,4-二氟哌啶-1-基，(lxxi)4-(三氟甲基)哌啶-1-基，(lxxii)4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基，(lxxiii)4-苯基哌啶-1-基，(lxxiv)4-苯氧基哌啶-1-基，(lxxv)4-苄基哌啶-1-基，(lxxvi)哌嗪基，(lxxvii)4-甲基哌嗪-1-基，(lxxviii)(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基，(lxxix)2,2,2-三氟乙基哌嗪基，(lxxx)吗啉基，(lxxxi)2,6-二甲基吗啉-4-基，(lxxxii)硫代吗啉基，(lxxxiii)1,4-氧氮杂环庚基，(lxxxiv)氮杂环庚基，(lxxxv)4-(甲基乙酰氨基)哌啶-1-基，(lxxxvi)氧杂环丁基，(lxxxvii)氧杂环丁-3-基甲基，(lxxxviii)四氢异喹啉基，(lxxxix)2,3-二氢异吲哚-2-基，(xc)氮杂双环[3.2.1]辛基，(xci)(羟基)氮杂双环[3.2.1]辛基，和(xcii)2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基。如果存在，R4、R5和R6各自独立地代表氢原子或卤原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基(如甲氧基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基(如甲硫基)、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基(如三氟甲基)、NR12R13(如二甲胺基)、C3-C8环烷基(如环丙基或环己基)或C5-C8环烯基(如环己烯基)。在本发明一实施例中，R4代表氢原子。在本发明一实施例中，R5代表氢原子或卤原子(如氯)、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)。在本发明一实施例中，R6代表氢原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基或乙基)。在进一步实施例中，R5和R6各自独立地代表氢原子或氯原子或甲基。如上所述，R7代表氢原子或卤原子、羟基、氰基、NR9R10，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，C3-、C4-或C5-至C6-、C7-或C8-环烷基，C2-C6或C2-C4烯基、C5-C8或C5-C6环烯基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基，C3-、C4-或C5-至C6-、C7-或C8-环烷基氧基，苄氧基、3-11元饱和杂环基、3-11元饱和杂环基氧基、C6-C10芳基或杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素、氰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C3-C8或C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基取代基本身各自可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6环烷基的取代基所取代。R7中，所述的3-11元饱和杂环基的基团或结构包含1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子。并且，所述的基团或结构可以是单环或多环(如双环)，其两个或多个环互相稠合、桥接或螺联。R7中，所述的饱和杂环基可通过任一合适的环上原子与中心环系相连(即通过所述的杂环基的任一碳原子或杂原子)。所述3-11元饱和杂环基的基团或结构的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、6-氮杂螺[2.5]辛基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基和八氢环戊二烯并[b]吗啉基。R7中，所述的杂芳基包含1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子。所述的杂芳基可以是单环、或稠合而成的双环。R7中，所述的杂芳基的具体实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋吖基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、四嗪基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、7-氮杂吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基。如果存在，R7中，所述的饱和或不饱和5-6元杂环基取代基包含1-4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊烷基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。在本发明一实施例中，R7代表氢原子或卤原子(如氟、氯或溴)、羟基、氰基、NR9R10、或C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C5-C6环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氧基、苄氧基、3-11元饱和杂环基、3-6元饱和杂环基氧基、C6-C10芳基或5-6元杂芳基，上述各取代基可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基的取代基所取代，其中所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基取代基各自本身可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如氟或氯)、C1-C3烷基(如甲基)、C1-C3烷氧基(如甲氧基)和C3-C6环烷基(如环丙基)的取代基所取代。在一第二实施例中，R7代表氢原子或卤原子(如氟、氯或溴)、羟基、氰基、NR9R10、或C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基、C5-C6环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氧基、苄氧基、3-6元饱和杂环基(如，氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基)、5-6元饱和杂环基氧基(如，四氢呋喃基氧基或四氢吡喃基氧基)、苯基、吡唑基或吡啶基，上述各取代基可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基和饱和或不饱和的5-6元杂环基(如四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和噁唑基)的取代基所取代，其中所述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基各自本身可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如氟或氯)、C1-C3烷基(如甲基)、C1-C3烷氧基(如甲氧基)和C3-C6环烷基(如环丙基)的取代基所取代。如果R7代表NR9R10，则如上所述，R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基或-(CH2)p-R11，上述各取代基可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如氟或氯)、C1-C3烷基(如甲基)和C1-C3烷氧基(如甲氧基)的取代基所取代。如上所述，p为0或1，且R11代表C3-C6环烷基、苯基或饱和或不饱和的5-6元杂环基。R11中，所述的饱和或不饱和的5-6元杂环基与如R7中所述定义相同。在一个方面，R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C4烷基或R11，上述各取代基可任选地被如前述定义的取代基所取代。在另一方面，R9和R10各自独立地代表氢原子、或C1-C4烷基或选自于环丙基、四氢呋喃基和四氢吡喃基的R11，上述各取代基可任选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自氟和甲基的取代基所取代。在另一方面，R9和R10中的一个代表氢原子或C1-C6烷基(如甲基)，另一个代表-(CH2)p-R11，上述各取代基可任选地被如前述定义的取代基所取代。在另一方面，R9和R10中的一个代表氢原子或甲基，R9和R10中的另一个代表可选地被如前述定义的取代基所取代的-(CH2)p-R11，其中，R11选自噁唑基、吡啶基、二氧杂环戊基、苯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环己基、呋喃基、环丙基和吡唑基。在一第三实施例中，R7为如下式所示的取代基：其中，XA代表N或CH；XB各自独立地代表单键或-C(R14)2-，且至少有一个XB代表-C(R14)2-；R14各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；XC代表-O-、-S-、-C(R15)2-或-NR15-；R15各自独立地代表氢原子或卤原子或C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，或两个R15可一起代表-(C(R18)2)n-，其中R18各自独立地代表氢原子或卤原子且n为2、3、4或5；R16各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；或两个R16可一起代表-(C(R19)2)q-，其中R19各自独立地代表氢原子或卤原子且q为2、3、4或5；且，R17各自独立地代表氢原子或卤原子或氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；或两个R17可一起代表-(C(R20)2)t-，其中R20各自独立地代表氢原子或卤原子且t为2、3、4或5。在一实施例中，式(A)中的XA代表N。在另一实施例中，式(A)中两个XB结构均代表CH2。在进一步的实施例中，式(A)中，一个XB代表CH2且另一个XB代表CH(CH3)；或一个XB代表CH2且另一个XB代表单键。在一实施例中，式(A)中XC代表-O-或-S-。在一实施例中，式(A)中，两个R16均代表氢原子且至少一个R17不为氢原子；或者两个R17均代表氢原子且至少一个R16不为氢原子。在另一实施例中，式(A)中，至少一个R16不为氢原子且至少一个R17不为氢原子。在一实施例中，如果在式(A)中存在，每个R18代表氢原子且n为2。在一实施例中，如果在式(A)中存在，每个R19代表氢原子且q为2、3或4。在一实施例中，如果在式(A)中存在，每个R20代表氢原子且t为2、3或4。在一第四实施例中，R7为如式(A)所示的取代基，其中，XA代表N；XB各自独立地代表单键或-C(R14)2-，且至少有一个XB代表-C(R14)2-；R14各自独立地代表氢原子或甲基；XC代表-O-；R16各自独立地代表氢原子或卤原子(如氟)、或C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)或苯基；或两个R16可一起代表-(CH2)q-且其中q为2、3或4；且，R17各自独立地代表氢原子或卤原子(如氟)、或C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基(如三氟甲基)或苯基；或两个R17可一起代表-(CH2)t-且其中t为2、3或4。在一第五实施例中，R7为如式(A)所示的取代基，其中，XA代表N；XB各自独立地代表单键或-C(R14)2-，且至少有一个XB代表-C(R14)2-；R14各自独立地代表氢原子或甲基；XC代表-O-；R16各自独立地代表氢原子或氟原子或甲基、三氟甲基或苯基；或两个R16可一起代表-(CH2)q-，其中q为2、3或4；且，R17各自独立地代表氢原子或氟原子或甲基、三氟甲基或苯基；或两个R17可一起代表-(CH2)t-，其中t为2、3或4。在一第六实施例中，R7代表氢原子或卤原子(如氟、氯或溴)、羟基、氰基、NR9R10(如甲基胺基或二甲基胺基)、或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基或苄氧基。在本发明一特定实施例中，R7代表如下任一结构或选自包含任意两个以上下述结构的基团：氢、溴、和氯原子和(1-甲基环丙基)甲氧基、(2,2-二氟环丙基)甲氧基、(2,6-二甲基四氢吡喃-4-基)氧基、(2-甲基环丙基)甲氧基、(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、(2R)-2-甲基吗啉-4-基、(2R)-2-苯基吗啉-4-基、(2R,5R)-2,5-二甲基吗啉-4-基、(2R,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基、(2S)-2-甲基吗啉-4-基、(2S)-2-苯基吗啉-4-基、(2S,5S)-2,5-二甲基吗啉-4-基、(3,3-二氟环丁基)甲氧基、(3R)-氧杂环戊-3-基氧基、(3S)-氧杂环戊-3-基氧基、(4,4-二氟环己基)氧基、(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基、(二甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基、(E)-2-环丙基乙烯基、1-(吡啶-2-基)乙氧基、1,4-氧氮杂环庚-4-基、1-环戊基乙氧基、1-环丙基乙氧基、1H-吡唑-1-基、1-苯基乙氧基、2-(2-甲基丙基)吗啉-4-基、2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基、2-(丙-2-基)吗啉-4-基、2-(三氟甲基)吗啉-4-基、2,2-二乙基吗啉-4-基、2,2-二甲基吗啉-4-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吗啉-4-基、2,6-二甲基硫代吗啉-4-基、2-氰基-吗啉-4-基、2-环丙基乙基、2-环丙基吗啉-4-基、2-乙基-2-甲基吗啉-4-基、2-乙基吗啉-4-基、2-乙基硫代吗啉-4-基、2-甲氧基乙氧基、2-甲基吗啉-4-基、2-甲基苯基、2-甲基哌啶-1-基、2-甲基硫代吗啉-4-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基、3,3-二甲基吡咯烷-1-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基、3-乙氧基哌啶-1-基、3-甲氧基哌啶-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、3-甲基吗啉-4-基、3-甲基苯基、3-甲基哌啶-1-基、4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基、4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基、4,4-二氟环己-1-烯-1-基、4,4-二氟环己基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-氟哌啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-甲基苯基、4-甲基哌啶-1-基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬-8-基、6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、氮杂环庚-1-基、氮杂环丁-1-基、苄氧基、环丁氧基、环己-1-烯-1-基、环己基、环己基甲氧基、环己基氧基、环戊-1-烯-1-基、环戊基、环戊基甲氧基、环戊基氧基、环丙基甲氧基、乙基胺基、吗啉-4-基、N-(1,3-二氧环戊-2-基甲基)-N-甲基-胺基、N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-胺基、N-(2,2-二甲基氧杂环己-4-基)-N-甲基-胺基、N-(环己基甲基)-N-乙基胺基、N-(环丙基甲基)-4-N-(氧杂环戊-2-基甲基)-胺基、N-(环丙基甲基)-胺基、N,N-二乙基胺基、N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-胺基、N-[(3-氯苯基)甲基]-N-甲基-胺基、N-环丙基-N-甲基-胺基、N-乙基-4-N-(呋喃-2-基甲基)-胺基、N-乙基-4-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-胺基、N-乙基-N-(氧杂环己-4-基甲基)-胺基、N-乙基-N-甲基-胺基、N-甲基-4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-胺基、N-甲基-N-(氧杂环己-2-基甲基)-胺基、N-甲基-N-(氧杂环己-4-基)-胺基、N-甲基-N-(丙-2-基)-胺基、N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-胺基、八氢环戊二烯并[b]吗啉-4-基、氧杂环己-2-基甲氧基、氧杂环己-3-基甲氧基、氧杂环己-4-基甲氧基、氧杂环己-4-基氧基、氧杂环戊-3-基甲氧基、戊-3-基氧基、苯基、哌啶-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡咯烷-1-基、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、N-甲基胺基和N-二甲基胺基。正如前所述，R8代表可包含至少一个(如，1、2、3或4个环杂原子)独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和3-8元环，所述的3-8元环可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基的取代基所取代；或者，R8代表C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，其可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：苯基和C3-C6环烷基的取代基所取代，所述的环烷基本身可选地被至少一个C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基所取代。R8中，所述的饱和3-8元环可包含一个以上(如，1、2、3或4个)独立地选自N、O和S的环杂原子。所述的环可以是单环或两个以上环稠合、桥接或螺联的双环，且其通过环碳原子与中心环系的氮原子相连。此类环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、氧氮杂环庚基和双环[2.2.1]庚基。在本发明一实施例中，R8代表可包含至少一个(如，1、2、3或4个环杂原子)独立地选自N、O和S的环杂原子的饱和的4-7元环，所述的4-7元环可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基和C1-C2烷基的取代基所取代；或者，R8代表C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，其可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：苯基和C3-C6环烷基的取代基所取代，所述的环烷基本身可选地被至少一个(如，一个或两个独立地选自于)C1-C2烷基所取代。在一个方面，R8代表C4-C6环烷基，其可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：氟、羟基和甲基的取代基所取代。在另一个方面，R8代表C1-C2烷基，其可选地被至少一个(如，1、2、3或4个取代基)独立地选自：苯基和C3-C6环烷基的取代基所取代，所述的环烷基本身可选地被一个或两个独立地选自于C1-C2烷基基团所取代。在本发明一特定实施例中，R8代表如下任一结构或选自包含下述任意两个以上结构的基团：(i)环己基，(ii)环庚基，(iii)环戊基，(iv)4,4-(二氟)环己基，(v)4-四氢吡喃基，(vi)环丁基，(vii)(2-甲基)环己基，(viii)正丁基，(ix)苯乙基，(x)2-(羟基)环己基，(xi)(环丙基)乙基，(xii)(环丁基)乙基，(xiii)3-四氢吡喃基，(xiv)3,3-(二甲基)丁基，(xv)双环[2.2.1]庚基，(xvi)(环戊基)甲基，(xvii)(乙基)环丙基甲基，和(xviii)2,2-(二甲基)环丙基甲基。如前所述，R12和R13各自独立地代表氢原子，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基)。在本发明一实施例中，R12和R13均代表甲基。如前所述，R14代表氢原子，或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(如甲基)。在本发明一实施例中，R14代表甲基。在本发明一实施例中，如(I)所示的化合物中：Q代表-SO2-、-SO2NH-或–SO2N(CH3)-；X4代表N；X5代表CR5；X6代表CR6；X7代表N；R1和R2各自独立地代表氢原子；R5代表氢原子或卤原子、或C1-C6烷基；R6代表氢原子或C1-C6烷基；R8代表可选地被至少一个独立地选自于氟、羟基和甲基的取代基所取代的C4-C6环烷基；以及R3和R9-R13如前述所定义。本发明的化合物的实例包括：7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环庚基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环庚基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环戊基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，7-[(4-氯苯)磺酰基]-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-{[4-(丙-2-基氧)苯]磺酰基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(噻吩-2-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺，1-环戊基-3-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺，1-环己基-3-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺，7-(环己基磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(4,4-二氟环己基)-7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，1-(4,4-二氟环己基)-3-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺，3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺，3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺，3-(苯磺酰基)-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺，7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺，3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺，3-(苯磺酰基)-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺，1-(4,4-二氟环己基)-3-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺，3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺，N-[7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基]氨基甲酸甲酯，3-(苯磺酰基)-1-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺，7-(苯磺酰基)-5-环己基-4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺，5-(苯磺酰基)-3-氯-7-环己基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-胺，5-(苯磺酰基)-7-环己基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-胺，7-(苯磺酰基)-5-(4,4-二氟环己基)-4-乙氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺，7-(苯磺酰基)-4-(苄氧基)-5-(4,4-二氟环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺，6-氨基-5-(4,4-二氟环己基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇，7-(苯磺酰基)-4-氯-5-(4,4-二氟环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺，7-(苯磺酰基)-5-(4,4-二氟环己基)-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺，7-(苯磺酰基)-5-环己基-4-N,4-N-二甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺，7-(苯磺酰基)-5-环戊基-4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺，3-(苯磺酰基)-1-环己基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺，6-氨基-7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲腈，5-环己基-7-(2-氟苯磺酰基)-4-甲氧基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺，5-环己基-7-(3-氟苯磺酰基)-4-甲氧基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺，7-(苯磺酰基)-4-甲氧基-5-(氧杂环己-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺，6-氨基-5-环己基-N-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，6-氨基-5-环己基-N-(吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，5-环丁基-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(2-甲基环己基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-丁基-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-苯乙基-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，2-(6-氨基-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)环己醇，5-(2-环丙基乙基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(4,4-二氟-环己基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(2-环丁基乙基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，7-(苯磺酰基)-5-(四氢-2H-吡喃-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(3,3-二甲基丁基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-((1R*,2R*,4S*)-双环[2.2.1]庚-2-基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-(环戊基甲基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-((1-乙基环丙基)-甲基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-((2,2-二甲基环丙基)甲基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(哌啶-1-基磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-环己基-N-丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，6-氨基-5-环己基-N-甲基-N-丙基-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，5-环己基-7-(吗啉磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-((4-甲基哌啶-1-基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-((3-甲氧基氮杂环丁-1-基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-((4-乙氧基哌啶-1-基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-((4,4-二甲基哌啶-1-基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-((3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-((2-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-N-苄基-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，6-氨基-N,5-二环己基-N-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，5-环己基-7-(1,4-氧氮杂环庚-4-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(4-甲氧基哌啶-1-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-N-(环丁基甲基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，5-环己基-7-(3,3-二甲基吡咯烷-1-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(2,6-二甲基吗啉-4-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，7-(氮杂环庚-1-磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(硫代吗啉-4-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，N-(1-{6-氨基-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺，6-氨基-5-环己基-N-(氧杂环丁-3-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，7-(4-苄基哌啶-1-磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-环己基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，5-环己基-7-(4-苯基哌啶-1-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-环己基-N-(2-苯基乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，5-环己基-7-(4-苯氧基哌啶-1-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(3-苯基吡咯烷-1-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-[4-(三氟甲基)哌啶-1-磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-环己基-N-(环丙基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，6-氨基-5-环己基-N-(2-甲氧基乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，5-环己基-7-(3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(3,3-二甲基哌啶-1-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，1-{6-氨基-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰基}哌啶-4-醇，5-环己基-7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-N-(丁-2-基)-5-环己基-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，6-氨基-5-环己基-N-(氧杂环戊-2-基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，5-环己基-7-(2,3-二氢-1H-异吲哚-2-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-{4-[(4-氟苯基)羰基]哌嗪-1-磺酰基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(3-苯氧基氮杂环丁-1-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-[3-(哌啶-1-基)氮杂环丁-1-磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-[3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(3-甲基哌啶-1-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，6-氨基-5-环己基-N-[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺，8-{6-氨基-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇，5-环己基-7-[4-(2,2,2-三氟乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，(1-{6-氨基-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰基}哌啶-4-基)甲醇，5-环己基-7-[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-[(4-甲氧基苯)-磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(环丙烷磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-[(3-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-[(2-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-[(3-甲氧基苯)-磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，4-{6-氨基-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰基}苯甲腈，7-[(3-氯-4-甲氧基苯)-磺酰基]-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(6-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-{[4-(三氟甲氧基)-苯]磺酰基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-6-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，5-环己基-7-{[4-(二氟甲氧基)-苯]磺酰基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺，及上述任一化合物的药学上可接受的盐。应当注意的是，上面列出的每个化合物代表本发明一个特定且独立的方面。本发明进一步提供了如上所定义的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：(a)当NR1R2代表NH2时，将如下式(II)所示的化合物与如式(III)，H2NR8，所示的化合物或其盐(如盐酸盐)反应；式(II)中，L1代表离去基团(如卤原子或三氟甲磺酸酯基团)，X4、X5、X6、X7、Q和R3如式(I)中所定义；式(III)中，R8如式(I)中所定义；或(b)当NR1R2代表NH2时，将如式(IV)所示的化合物与如式(V)所示的化合物反应；式(IV)中，L2代表离去基团(如卤原子或三氟甲磺酸酯基团)，X4、X5、X6、X7和R8如式(I)中所定义；式(V)中，Q和R3如式(I)中所定义；其中，化合物(II)、(III)、(IV)或(V)可任选地被保护；并且可选地随后进行一个以上下列步骤：●除去任意保护基；●将一式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；●形成药学上可接受的盐。在方法(a)中，在溶剂如无水N-甲基吡咯烷酮中，碱如三乙胺或乙基二(丙-2-基)胺存在的条件下，所述式(II)所示的化合物可方便地与式(Ⅲ)所示的胺或其盐结合，从而得到式(I)所示的化合物。一般反应混合物在微波下被加热至如约170℃。在溶剂如1,2-二甲氧基乙烷，二噁烷或2-甲基四氢呋喃中，通常为无水溶剂，在碱如氢化钠或双(三甲基硅基)胺基钠，和金属催化剂如钯(0)存在的条件下，通常所述的金属催化剂以过渡金属配合物的形式存在，如四(三苯基膦)钯和/或二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]–膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦，方法(b)可方便地通过将式(IV)所示的化合物与式(V)所示的取代乙腈反应，得到式(I)所示的化合物。通常反应混合物在常规加热或微波下被加热至如约70-150℃。可选地，所述的钯(0)催化剂可以现场制得，如从Pd(II)乙酸酯和2,8,9-三(2-甲基丙基)-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷。式(II)所示的化合物可以通过将如式(VI)所示的化合物与如上定义的式(V)所示的化合物反应制备得到，式(VI)中，L3各自独立地代表离去基团(如，卤原子或三氟甲磺酸酯基团)，X4、X5、X6和X7如上述所定义。所述反应可方便地在溶剂如无水1,2-二甲氧基乙烷中，在碱如氢化钠以及金属催化剂如钯(0)存在的条件下，典型的所述的金属催化剂为过渡金属配合物形式如四(三苯基膦)钯，得到可经分离或不经分离的式(II)所示的化合物。通常反应混合物在常规加热或微波下被加热至如约70-140℃。在一实施例中，一如式(I)所示的化合物或其盐或其保护形式，可转化为另一如式(I)所示的化合物或其盐或其保护形式。例如，一如式(I)所示的化合物或其盐或其保护形式，其中R1和R2均为氢原子，可转化为另一如式(I)所示的化合物或其盐或其保护形式，其中R1和R2中的一个或两个不为氢原子，通常用式R1-L和/或R2-L所示的化合物来反应，其中，R1和R2均如前述定义但不为氢原子且L如上文中L1的定义。在一简便反应过程中，在碱如丁基锂存在的条件下，在溶剂如无水THF中，如式(I)所示的化合物或其盐，其中R1和R2均为氢原子，可与式(C1-C6烷基)-L’所示的化合物结合，其中L’为如氯、溴或碘原子的离去基团。通常反应混合物被冷却至如约0℃。在另一简便反应过程中，在碱如乙基双(丙-2-基)胺存在的条件下，在溶剂如无水二氯甲烷中，如式(I)所示的化合物或其盐，其中R1和R2均为氢原子，可与如式L”-COO-(C1-C6烷基)所示的化合物结合，其中L”为如氯、溴或碘原子的离去基团。通常反应混合物被加热至如约30-50℃。取代基R4、R5、R6和R7在如式(I)所示的化合物形成后也可被修饰和/或替代。例如，当R4、R5、R6或R7代表选自氯、溴或碘的卤原子，所述的卤原子可被取代，生成另一如式(I)所示的化合物。当所述的新取代基需要形成碳碳键，在一简便的反应过程中，在碱如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾，和金属催化剂如钯(0)存在的条件下，通常所述的金属催化剂以过渡金属配合物的形式存在，如四(三苯基膦)钯和/或二叔丁基[二氯({二叔丁基[4-(二甲胺基)苯基]–膦})钯][4-(二甲胺基)苯基]膦，如式(I)所示的化合物，其中例如，R7代表氯、溴或碘原子，可与硼酸衍生物如R7a-B(OH)2、R7a-B(嚬那醇酯)或R7a-BF3-K+结合，其中R7a代表通过碳-硼键连接到所述的硼原子R7的替换。可使用的溶剂如二噁烷/水混合溶剂，反应混合物通常在常规加热或微波下加热至如约100-160℃。当所述的新取代基需要形成碳-氮键，在一简便的反应过程中，如式(I)所示的化合物，其中例如，R7代表氯、溴或碘原子，可与式R7aH所示的伯或仲胺结合，其中R7a代表R7的替换且包含氮原子，所述的R7a将通过该氮原子连接至所述的如式(I)所示的化合物的剩余部分。R7aH的实例包括吗啉、哌啶、吡咯烷及其被取代的衍生物。可选地，所述的反应在另一额外的碱如三乙胺或乙基双(丙-2-基)胺存在的条件下进行。可使用的溶剂如乙醇、无水THF、无水N-甲基吡咯烷酮或无水DMF，反应混合物通常在常规加热或微波下加热至如约60-200℃。在一类似的反应过程中，当需要在杂环胺的合适的环氮原子上形成碳-氮键时，在碱如氢化钠存在的条件下，和溶剂如无水DMF中，如式(I)所示的化合物，其中例如，R7代表氯、溴或碘原子，可与所述的杂环胺结合。反应混合物通常在常规加热或微波下加热至如约200℃。当所述的新取代基需要形成碳-氧键时，在一简便的反应过程中，在碱如氢化钠存在的条件下，和溶剂如无水THF中，如式(I)所示的化合物，其中例如，R7代表氯、溴或碘原子，可与所述的想要的醇结合。反应混合物通常在常规加热或微波下加热至如约60-120℃。上述针对取代基R4、R5、R6或R7的反应过程，当R4、R5、R6或R7最初代表如氯、溴或碘原子的离去基团时，在它们与式(V)所示的化合物反应之前，也可应用于合适取代的如式(IV)或式(VI)所示的化合物的合成。同样地，在它们与式(III)所示的胺或其盐反应之前，也可应用于式(II)所示的中间体以替换取代基。通过在还原剂如亚硫酸钠，和碱如碳酸氢钠存在的条件下，在溶剂如水/丙-2-醇或水/四氢呋喃混合物中，将R3SO2Cl化合物与ClCH2CN化合物反应，可方便地合成如式(V)所示的化合物，其中Q为-SO2-。反应混合物通常在常规加热或微波下加热至如约100-120℃。在另一反应过程中，通过在碱如三乙胺和溶剂如无水二氯甲烷存在的条件下，将相应的胺R3H与氰基甲磺酰氯反应，可合成如式(V)所示的化合物，其中Q为-SO2-且R3为通过氨基中氮原子与化合物其余部分相连的氨基。通常，所述的反应在20-30℃下进行。如式(III)、(IV)、(V)和(VI)所示的化合物为市售可得，或在文献中已知或可使用已知的技术制备。已表明，在上述反应过程中，反应试剂中的某些官能团如苯酚、羟基或氨基可能需要保护基的保护。因此，如式(I)所示的化合物的制备可能涉及，在适当的阶段，引入和/或去除一个以上保护基。官能团的保护和脱保护在'ProtectiveGroupsinOrganicChemistry',editedbyJ.W.F.McOmie,PlenumPress(1973)和'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',3rdedition,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中被描述。上述如式(I)所示的化合物可以转化为其药学上可接受的盐，优选地为酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(besylate)、糖精(如单糖糖精)、三氟醋酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、甲磺酸盐或对甲苯磺盐。在本发明的一个方面，如式(I)所示的化合物可能带有一个以上放射性标记。此类放射性标记可通过在化合物合成中使用含有放射性标记物的试剂被引入，或可通过将化合物与能够结合放射性金属原子的螯合基团偶联来引入。此类经放射性标记过的化合物可用于，例如，诊断影像研究。除非另有说明，此处指定的任何原子也可能是所述原子的同位素。例如，术语“氢”包含1H、2H和3H。同样地，碳原子被理解为包括12C、13C和14C，氮原子被理解为包括14N和15N，氧原子被理解为包括16O、17O和18O。在本发明的另一方面，如式(I)所示的化合物可经同位素标记。本文所使用的“同位素标记”的化合物是指在分子中处于一特定原子位置的一特定核素的丰度高于它在自然界中的水平。在另一个方面，本发明提供了所述的如式(I)所示的化合物的前药。此处所用术语“前药”是指一化合物的一活性形式的衍生物，当对受试者给药后，其逐渐转变为活性形式以产生更好的疗效和/或降低毒性水平。在一般情况下，前药是此处所公开的化合物的官能化衍生物，其在体内可随时转化为从理论上推导源自于的化合物。前药包括但不限于酰基酯、碳酸酯、磷酸酯和聚氨酯。这些组别是举例并非限定范围，本领域技术人员可制备得到其他已知种类的前药。前药，例如，可利用羟基、巯基、氨基或羧基基团构成。例如，可利用本发明化合物中的NH2，在碱存在的条件下，且可选地在惰性溶剂(如在酰氯的吡啶溶液中)中，用活化的酸酰化得到。合适的前药的选择和制备的常规过程可在如"DesignofProdrugs"ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中找到相关描述。在本发明的一个方面，如式(I)所示的化合物及其盐可以水合物或溶剂化物形式存在。所述溶剂化物可通过常见的有机溶剂形成，其包括但不限于，醇类溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇。应理解，当如式(I)所示的化合物能以立体异构体形式存在，本发明包括所述化合物的所有几何和光学异构体(包括位阻异构体)及其混合物，包括消旋体，的应用。互变异构体及其混合物的应用同样构成本发明的一个方面。光学纯的形式是特别理想的。如式(I)所示的化合物和它们的盐可为无定形或多晶型或其任意混合物形式，每一种形式均为本发明的一个方面。如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐具有药物活性，尤其是作为GPR43受体激动剂和/或作为GPR43受体阳性变构调节剂。因此，它们可用于治疗肥胖症；糖尿病，特别是糖尿病，如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病；代谢综合征；动脉粥样硬化；肠易激综合征；自身免疫性疾病包括炎症性肠道疾病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。所述的化合物也可用于哮喘、肝纤维化，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、神经炎症、多发性硬化症和结肠癌的治疗。本文所用的术语“肥胖”是指具有大于或等于30kg/m2的身体质量指数(BMI)的人。所述的BMI可通过将病人的体重，以千克计，除以其身高，以米计，的平方计算得到(kg/m2)。因此，本发明提供了如上文所定义的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的应用，尤其是在治疗发展或症状与GPR43受体活性有关的病症中的应用。本发明还提供了如上文所定义的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗发展或症状与GPR43受体活性有关的病症的药物中的应用。在本发明中，除非具有相反指示，术语“疗法”和“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”、“在治疗上”和“治疗”应据此相应解释。预防被认为与治疗具有本文所述疾病或病症前期症状，或被认为对本文所述疾病或病症具有高风险的人群尤其有关。具有发展特定疾病或病症的风险的人群一般包括那些具有该疾病或病症家族患病史的、或那些已经由基因检测或筛选确定为特别容易患该类疾病或病症的或那些处于疾病初期阶段的人群。特别地，本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)可用于治疗肥胖症和/或糖尿病(包括糖尿病如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病)。在一个实施例中，本发明的化合物(包括药学上可接受的盐)可用于治疗肥胖的糖尿病患，包括那些患有I型糖尿病，II型糖尿病或妊娠期糖尿病的患者。在另一个实施例中，本发明的化合物(包括药学上可接受的盐)可用于治疗炎症性肠病。本发明还提供了一种治疗肥胖症、糖尿病(包括糖尿病如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病)或炎症性肠病的方法，其包括：将治疗有效量的所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐施药于有需要的患者。对于上述的治疗的用途，给药剂量，当然，依所使用的化合物、给药方式、所需的治疗和针对的疾病而定。例如，本发明的化合物的每日剂量，如果是吸入的，可以是在0.05微克每公斤体重(μg/kg)到100微克每公斤体重(μg/kg)的范围内。或者，如果所述的化合物是口服给药，则本发明的化合物的每日剂量可以是在0.01微克每公斤体重(μg/kg)到100毫克每公斤体重(mg/kg)的范围内，较佳的是0.01-1mg/kg体重。如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐可单独用药，但通常以药物组合物的形式给药，其中如式(I)所示的化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体结合。因此，本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包含所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，并结合药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。本发明进一步还提供了本发明药物组合物的制备方法，其包括：将所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。合适的药物制剂的筛选和制备的常规过程在如"Pharmaceutics-TheScienceofDosageFormDesign",M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中被描述。可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，为那些常规用于制剂领域的传统的药物药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，其包括但不限于：糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲液物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物油脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素-基质物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、石蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本发明药物组合物可以口服、注射、吸入喷雾、直肠、鼻腔、口腔、阴道或通过植入性药囊给药。优选口服给药。本发明的药物组合物可包含任意常规无毒的药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。此处所述的术语“注射”包括皮下、皮内、静脉、肌肉、关节、滑膜内、胸腔内、鞘内、病灶内及颅内注射或输液技术。所述的药物组合物可以是无菌注射剂形式，如，注射用无菌水或油性悬浮液。所述的悬浮液可根据本领域已知技术使用合适的分散或润湿剂(如吐温80)和悬浮剂配制而成。所述的无菌注射剂也可以是注射用无菌溶液或悬浮液的无毒注射用可接受的稀释剂或溶剂的溶液，如1,3-丁二醇的溶液。所述的可接受的稀释剂和溶剂中可使用的为甘露醇、水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，任何温和的非挥发性油包括合成的单或双甘油酯均可用。脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物常用于注射剂制备中，正如天然药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙烯化的形态。这些油性溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释液或分散剂。本发明的药物组合物可以以任何可接受的口服剂型进行口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、粉末、颗粒和水性悬浮液和溶液。这些剂型是根据药物制剂领域已知技术制备得到。在口服片剂中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也会添加润滑剂如硬脂酸镁。以胶囊形式口服给药的，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当以水性悬浮液形式口服给药时，所述的活性成分与乳化剂和悬浮剂相结合。如有需要，可能也会添加某些甜味剂和/或香料和/或着色剂。本发明的药物组合物也可以用栓剂的形式进行直肠给药。这些组合物可以通过将活性成分与合适的无刺激性的辅料混合来制备，其中，所述的辅料在室温下为固态但在直肠温度下为液态，因此会融化在直肠中释放所述的活性成分。这些材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药物组合物可通过鼻腔喷雾剂或吸入剂给药。此类组合物是是根据药物制剂领域已知技术制备得到，且可制备为生理盐水溶液，并添加本领域中已知的苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度、氟碳化合物、和/或其他增溶或分散剂。根据给药模式，所述的药物组合物优选包括0.05-99w％(重量％)、更优选0.05-80w％、最优选0.10-70w％、甚至更优选0.10-50w％的活性成分，所有重量百分数均基于总体组合物。本发明的化合物(即如式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐)也可与其他化合物联合给药用以治疗上述病症，例如，双胍类药物(如二甲双胍)、胰岛素(合成的胰岛素类似物)、口服抗高血糖药(分为餐时血糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)和磺脲类药物(如格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列甲嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲糖宁、醋酸己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列丁噻唑，格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列环脲和甲磺吖庚脲)。优选所述的磺脲类药物为格列美脲或格列本脲(优降糖)。另外，本发明的化合物可与二肽基肽酶-4(DPPIV)抑制剂(如阿格列汀)；或磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂(如咯利普兰、罗氟司特或阿普斯特)；或安非拉酮/纳曲酮(“Contrave”)；或盐酸洛卡色林(“Lorqess”)；或苯丁胺/托吡酯(“Qsymia”)联合给药。本发明通过下述列举实施例被进一步解释。在列举实施例中，合成的化合物均已命名并列举了结构。虽然已尽最大努力确保化学名称和化学结构相一致，但如有任何不一致的情况则以化学结构为准，除非所示的化学结构在化学上是不可能的。本发明所用的化合物的合成方法如下述列举通式反应式及后续制备例所示。用于制备这些化合物的起始原料和试剂可由商业购买。这些通式反应式只是为了说明可用于本发明的化合物的合成方法，本领域技术人员根据所公开的内容，会想到以及可对其进行多种改变。具体实施方式核磁共振(NMR)谱按照其说明在400MHz或300MHz下进行记录，并且如无其他说明其在300.3K下检测；化学位移(δ)以百万分之一为记录单位。谱图由Bruker400AVANCE仪器配备5mmBBFO探头并由BrukerTopSpin2.1软件控制仪器来记录，或由Bruker400AVANCE-III仪器配备5mmBBFO探头并由BrukerTopSpin3.0软件控制仪器来记录，或由Bruker300MHzAVANCEII仪器配备5mmDUL探头并由BrukerTopSpin1.3软件控制仪器来记录。纯度由以下一种或多种方式测定：●UPLC-UV(二极管阵列)检测宽波长范围，通常为220-450nm，在50或60℃下采用WatersACQUITYUPLC系统配备ACQUITYUPLCBEH或HSSC18柱(2.1mm内径X50mm长度)检测。流动相通常由乙腈或甲醇混合含有0.1％甲酸或0.025％NH3的水组成。质谱用WatersSQD单四极杆质谱仪使用大气压电离方式检测。●UPLC-UV(二极管阵列)检测宽波长范围，通常为200-500nm，采用通过Empower-2软件控制的WatersACQUITYH-ClassUPLC系统检测。质谱用WatersSQD单四极杆质谱仪使用电喷雾电离方式检测。流动相由5mm含有0.1％甲酸的水和乙腈溶液的醋酸铵组成，并使用ACQUITYUPLCBEH或HSSC18柱(2.1mm内径X50mm长度)。●LCMS-UV(二极管阵列)检测宽波长范围，通常为200-500nm且检测也在波长260nm和带宽80进行，其使用LabSolution控制的ShimandzuNexeraLCMS-2020系统检测。质谱用单四极杆质谱仪使用电喷雾电离方式检测。流动相由20mm乙酸铵混合水和甲醇组成，并使用WatersX-bridge柱(C18，5μm，4.6mm内径×150mm)。●LCMS-UV(二极管阵列)检测宽波长范围，通常为200-500nm，其使用Empower-1控制的WatersZQ-2000系统检测。质谱用WatersZQ单四极杆质谱仪使用电喷雾电离方式检测。流动相由0.1％的NH3混合水和乙腈组成，并使用WatersX-bridge柱(C18，5μm，4.6mm内径×150mm)。化合物以正相硅胶色谱法，使用Biotage或IsoluteKPSIL固萃柱或KinesisTelosSilica固萃柱，或在基础硅胶上，使用Biotage或IsoluteKP-NH固萃柱，或以反向色谱法，使用Biotage或IsoluteKP-C18-HS固萃柱，或使用SCX-2catch-release固萃柱纯化，或使用制备HPLC。制备HPLC采用以下一个或多个条件进行：●AgilentTechnologies1100Series系统或WatersautopurificationLC/MS系统，通常在室温下采用Waters19mm内径×250mm长度C18柱如XBridge或SunFire5μm材料。●Shimadzu制备HPLC系统，通常在室温下采用19mm内径×150mm长度C18柱5μM或20mm内径×250mm长度C8柱5μM材料。Shimadzu制备HPLC系统由LC-Solution控制。除非另有说明，流动相通常由乙腈或甲醇与含有0.1％甲酸或0.1％NH3的水混合而成。在下面的例子中，室温表示20℃-25℃。在具体实例中，使用的缩写含义如下：Ac乙酰基aq水相、含水的Bn,Bzl苄基BOC,Boc叔丁氧基羰基bp沸点br宽峰(光谱)Bu,n-Bu正(伯)丁基t-Bu叔丁基Bz苯甲酰基CBZ,Cbz苄氧基羰基CD2Cl2氘代二氯甲烷CDCl3氘代氯仿CHCl3氯仿m-CPBA间氯过氧苯甲酸Cy环己基δ从四甲基硅烷的低场以ppm为单位计的化学位移d天；双峰(光谱)DCE1,2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DMAP4-(N,N-二甲胺基)吡啶DME1,2-二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜DMSO-d6六氘代二甲亚砜DPPF1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁ES电喷射Et乙基H-fritBiotage分离器(Part#120-1908-F)h小时HPLC高分辨液相色谱Hz赫兹L升LDA二异丙基氨基锂μ微m多重峰(光谱)；米；毫M摩尔(摩尔数/升)；106Me甲基mg毫克MgSO4硫酸镁min分钟；最小mL毫升mmol毫摩尔mmolar毫摩尔的(毫摩尔数/升)mol摩尔；分子的(如，分子量)mp熔点Ms,mesyl甲磺酰基MS质谱MTBE甲基叔丁基醚MW分子量m/z质荷比NaHCO3碳酸氢钠NaHMDS二(三甲基硅基)氨基钠nm纳米NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振Pd(amphos)2Cl2双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)Ph苯基PMB对甲氧基苄基ppm百万分之Pr,n-Pr丙-1-基iPr异丙基q四重峰(光谱)rt室温s单重峰(光谱)；秒Sat.饱和的t三重峰(光谱)t时间；以摄氏度为单位的温度(℃)TEA三乙胺Tf,trifyl三氟甲磺酰基TFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐THF四氢呋喃THP四氢吡喃-2-基TMEDAN,N,N,N′-四甲基-1,2-乙二胺Ts,tosyl对甲苯磺酰基UV紫外1.中间体反应式1中间体12-(苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈在搅拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；1.4mL,13mmol)和2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；2.4g,13mmol)的DMSO(8mL)溶液中，加入DBU(4.1mL,27mmol)。反应在微波条件下100℃反应45mins。反应混合物用水和食盐水稀释，然后以乙酸乙酯萃取。水相进一步用DCM萃取。合并后的有机相以MgSO4干燥，真空浓缩。粗品装载于短硅胶柱(10g)上并用0-100％EtOAc/石油醚洗脱。产品部分经真空浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DCM-d2)δppm6.01(s,1H)7.62-7.72(m,2H)7.83-7.91(m,3H)8.51-8.59(m,2H)MSES+:294反应式2中间体22-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈在搅拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；360μL,3.4mmol)和2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈(CAS5697-44-9；736mg,3.8mmol)的乙腈(7mL)溶液中，加入DBU(620μL,4.1mmol)。反应在微波中，80℃加热30mins。反应混合物蒸干并用柱层析法(C18-硅胶0-30％乙腈+0.05％NH3/水+0.1％NH3)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.46(s,3H)7.00(s,1H)7.50(d,J＝1Hz,2H)7.62(d,J＝1Hz,2H)8.64-8.75(m,2H)MSES+:308反应式3中间体32-(4-氯苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈在搅拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；156μL,1.50mmol)和2-(4-氯苯磺酰基)乙腈(CAS1851-09-8；323mg,1.50mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入DBU(452μL,3.00mmol)。反应在微波中，100℃加热30mins。反应混合物用氯化铵水溶液稀释，以乙酸乙酯/THF(2:1)萃取，合并的有机相干燥(Hfrit)并蒸干。粗品经硅胶柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+：328反应式4中间体42-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-氟苯磺酰基)乙腈按照2-(4-氯苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中间体3)的方法制备，在搅拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；156μL,1.50mmol)和2-(4-氟苯磺酰基)乙腈(CAS32083-66-2；299mg,1.50mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入DBU(452μL,3.00mmol)。反应在微波中，100℃加热30mins。粗品经柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:312反应式5中间体52-(3-氯吡嗪-2-基)-2-[4-(丙-2-基氧基)苯磺酰基]乙腈按照2-(4-氯苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中间体3)的方法制备，在搅拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；156μL,1.50mmol)和2-(4-异丙氧基苯磺酰基)乙腈(CAS886499-39-4；359mg,1.50mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入DBU(452μL,3.00mmol)。反应在微波中，100℃加热30mins。粗品经柱层析法(硅胶,0-40％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:352反应式6中间体62-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(噻吩-2-磺酰基)乙腈按照2-(4-氯苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中间体3)的方法制备，在搅拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；156μL,1.50mmol)和2-(噻吩-2-基磺酰基)乙腈(CAS175137-62-9；281mg,1.50mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入DBU(452μL,3.00mmol)。反应在微波中，100℃加热30mins，然后125℃加热30mins。粗品经柱层析法(C18-硅胶,0-30％乙腈+0.05％NH3/水+0.1％NH3)纯化得到标题化合物。MSES+:300反应式7中间体72-溴-N-环己基吡啶-3-胺在0℃和N2保护条件下，向搅拌的环己酮(CAS108-94-1；851mg,8.67mmol)和2-溴吡啶-3-胺(CAS39856-58-1；500mg,2.89mmol)的DCM(8mL)溶液中，滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.18mL,3.18mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h后降温至在0℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g,8.67mmol)，然后反应升温至室温搅拌一周末。反应混合物缓慢倒入水中淬灭，以DCM萃取。有机相分离后真空浓缩。粗品经柱层析法(硅胶,0-40％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:255反应式8中间体82-(4-甲基苯磺酰基)-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙腈0℃下，向搅拌的叔丁醇钾(3.5g,32mmol)的丙-2-醇(25mL)溶液中，加入2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈(CAS5697-44-9；3.69g,18mmol)，所得的反应混合物搅拌30min。加入2-氯-3-硝基吡啶(CAS5470-18-8；2.5g15.8mmol)，反应混合物在65℃下搅拌6h。反应混合物冷却并真空浓缩。所得的残余物置于水中以乙酸乙酯萃取。有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗品经柱层析法(硅胶,25-30％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.45(s,3H),6.93(s,1H),7.45-7.55(m,2H),7.55-7.65(m,3H),8.05-8.15(m,1H),8.50-8.60(m,1H)MSES+:318中间体92-氨基-3-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-醇将搅拌下的2-(4-甲基苯磺酰基)-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙腈(中间体8；1.2g,11mmol)和Pd/C(10％w/w)(60mg,0.55mmol)的乙酸(0.5mL)和乙酸乙酯(50mL)悬浮液置于氢气氛下。反应在室温下搅拌10h。反应过滤，滤液真空浓缩。所得残余物置于水中并以饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后再以乙酸乙酯萃取。有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗品经柱层析法(硅胶,2-5％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.30(s,3H),6.90-7.00(m,1H),7.10(s,2H),7.25-7.35(m,2H),7.35-7.45(m,1H),7.85-7.95(m,2H),8.05-8.15(m,1H),11.50(s,1H)MSES+:304中间体103-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺将搅拌下2-氨基-3-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-醇(中间体9；400mg)和Pd/C(10％w/w)(50mg)的乙酸(2mL)和乙酸乙酯(10mL)悬浮液置于100psi的氢气氛下。8h后，反应用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离有机相并干燥(Na2SO4)。有机相真空浓缩。粗品经正己烷打浆并过滤得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.32(s,3H)6.82-6.97(m,3H)7.27-7.40(m,3H)7.86-7.96(m,2H)8.02-8.09(m,1H)MSES+:288反应式9中间体112-(2-氯吡啶-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈向搅拌的2-氯-3-碘吡啶(CAS78607-36-0；4.9g,20.5mmol)的甲苯(15mL)溶液中，加入叔丁醇钾(2.81g,25.0mmol),Pd2dba3(1.53g,1.70mmol)和2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈(CAS5697-44-9；2.64g,14.6mmol)。反应在125℃加热4h。反应倾覆于冰上并以乙酸乙酯萃取。分离有机相、干燥并真空浓缩。粗品经柱层析法(硅胶,20-22％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.45(s,3H),6.76(s,1H),7.50-7.58(m,2H),7.60-7.65(m,1H),7.65-7.75(m,2H),7.90-8.00(m,1H),7.55-7.65(m,1H)MSES+:307反应式10中间体122-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)乙腈2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；0.100mL,0.958mmol),2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)乙腈(CAS132276-87-0；220mg,0.958mmol)和DBU(0.289mL,1.916mmol)的无溶剂混合物在85℃下加热1.5h。反应混合物用稀释的枸橼酸和乙酸乙酯处理。相分离，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用稀释的枸橼酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并浓缩。粗品从DCM/MeOH中以MgSO4吸附，以柱层析法(硅胶,0-40％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DCM-d2)δppm3.96(s,3H)5.99(s,1H)7.10(d,J＝9Hz,2H)7.76(d,J＝9Hz,2H)8.49-8.60(m,2H)MSES+:324反应式11中间体132-(2-氯吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)乙腈在氮气氛下，向搅拌的Pd(Ph3P)4(0.058g,0.050mmol)的无水DME(1.5mL)脱气溶液中，加入2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)乙腈(CAS132276-87-0；0.232g,1.10mmol)和NaH(0.084g,2.10mmol)的无水DME(4mL)溶液。所得的混合物在室温下搅拌10min，随后加入2-氯-3-碘吡啶(CAS78607-36-0；0.239g,1mmol)。反应在微波中，90℃-110℃加热2.5h。再加入Pd(Ph3P)4(0.029g,0.025mmol)，反应在微波中，115℃-120℃加热1.5h。减压条件下除去溶剂，所得残余物用水稀释，并以2M氯化氢水溶液中和，以DCM萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用柱层析法(硅胶,10-40％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm3.90(s,3H)5.72(s,1H)7.03(d,J＝9Hz,2H)7.33-7.45(m,1H)7.74(d,J＝9Hz,2H)7.89-7.99(m,1H)8.41-8.55(m,1H)MSES+:323反应式12中间体142-(苯磺酰基)-2-(2-氯吡啶-3-基)乙腈在氮气氛下，向搅拌的Pd(Ph3P)4(0.116g,0.100mmol)的无水DME(1.5mL)脱气溶液中，加入2-(苯磺酰基)乙腈(0.399g,2.20mmol)和NaH(0.168g,4.20mmol)的无水DME(4mL)溶液。所得的混合物在室温下搅拌10min，随后加入2-氯-3-碘吡啶(0.479g,2.00mmol)。反应混合物在120℃下加热1.5h。减压条件下除去溶剂，所得残余物用水稀释，并以2M氯化氢水溶液中和，以DCM萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用柱层析法(硅胶,10-40％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm5.73(s,1H)7.36-7.45(m,1H)7.56-7.71(m,2H)7.76-7.86(m,1H)7.87-7.94(m,2H)7.95-8.03(m,1H)8.45-8.60(m,1H)MSES+:293反应式13中间体15N-环己基-5-碘嘧啶-4-胺环己胺(CAS108-91-8；0.114mL,0.998mmol),4-氯-5-碘嘧啶(CAS63558-65-6；200mg,0.832mmol)和Cs2CO3(407mg,1.248mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)悬浮液在微波中，100℃加热搅拌1h。反应混合物倾入水中并以EtOAc(x2)萃取。合并的萃取液以水、稀释的枸橼酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并浓缩。粗品再以柱层析法(硅胶,0-20％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.21-1.37(m,3H)1.39-1.54(m,2H)1.63-1.73(m,1H)1.73-1.85(m,2H)1.99-2.12(m,2H)3.96-4.10(m,1H)5.19(br.s.,1H)8.44(s,1H)8.46(s,1H)MSES+:304反应式14中间体164-氯-N-环己基嘧啶-5-胺0℃下，向搅拌的4-氯嘧啶-5-胺(CAS54660-78-5；150mg,1.16mmol)和环己酮(CAS108-94-1；360μL,3.47mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入TiCl4溶液(1.0M在DCM中,1.27mL,1.27mmol)。反应在室温下搅拌2h。然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(736mg,3.47mmol)。在室温下搅拌并保持2h。反应混合物倾入水中并以EtOAc(x2)萃取。合并的有机提取液用水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-15％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.21-1.52(m,5H)1.62-1.96(m,3H)1.99-2.17(m,2H)3.29-3.47(m,1H)4.11-4.27(m,1H)8.06(s,1H)8.33(s,1H)MSES+:212反应式15中间体17N-环己基-4-碘吡啶-3-胺在0℃和氮气氛下，向搅拌的环己酮(CAS108-94-1；1.34g,13.6mmol)和4-碘吡啶-3-胺(CAS105752-11-2；1g,4.55mmol)的DCM(15mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1.0M在DCM中,5.00mL,5.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.89g,13.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物缓慢倒入水中淬灭并以DCM萃取。分离有机相并浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.07-1.49(m,4H)1.56-1.76(m,4H)1.89-1.97(m,2H)3.42-3.53(m,1H)4.28(d,J＝8Hz,1H)7.48(d,J＝5Hz,1H)7.65(d,J＝5Hz,1H)7.90(s,1H)MSES+:303反应式16中间体182-溴-N-(4,4-二氟环己基)吡啶-3-胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向搅拌的4,4-二氟环己酮(CAS22515-18-0；2.33g,17.3mmol)和2-溴吡啶-3-胺(CAS39856-58-1；1g,5.78mmol)的DCM(15mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,6.36mL,6.36mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h，然后冷却至0℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.68g,17.3mmol)，然后反应在室温下搅拌72h。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:291反应式17中间体193-溴-N-环己基吡啶-4-胺3-溴-4-氟吡啶(200mg,1.14mmol)和环己胺(CAS108-91-8；650μL,5.68mmol)的无溶剂混合物在微波中，120℃加热45min。反应混合物溶于EtOAc并用水和食盐水洗涤、MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.24-1.49(m,4H)1.60-1.73(m,2H)1.74-1.88(m,2H)1.95-2.16(m,2H)3.18-3.46(m,1H)4.71(br.s,1H)6.48(d,J＝6Hz,1H)8.12(d,J＝6Hz,1H)8.34(s,1H)MSES+:255反应式18中间体20N-[7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基]-N-(甲氧羰基)氨基甲酸甲酯在-78℃和氮气氛下，向搅拌的7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺(实施例1；0.135g,0.38mmol)的无水THF(5mL)溶液中，逐滴加入丁基锂(0.152mL,0.380mmol)的正己烷(2.5M)溶液。所得的混合物在-78℃下搅拌10min，后在-78℃下加入氯甲酸甲酯(0.294ml,3.80mmol)淬灭，升至室温。反应在二乙醚和水间分配。两相分离，水层用二乙醚萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化使用层析法(制备HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％甲酸))得到标题化合物。1HNMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.18-1.48(m,3H)1.65-1.99(m,5H)2.40-2.67(m,2H)3.76(s,6H)4.04-4.29(m,1H)7.39-7.65(m,3H)8.07-8.25(m,2H)8.38(d,J＝2Hz,1H)8.66(d,J＝2Hz,1H)MSES+:473反应式19中间体213-溴-2-((4,4-二氟环己基)胺基)-6-甲基吡啶1-氧化物向搅拌的3-溴-2-氯-6-甲基吡啶1-氧化物(CAS185017-76-9；0.309g,1.39mmol)和二氟环己胺盐酸盐(CAS675112-70-6；0.309g,1.80mmol)的NMP(3mL)溶液中，加入Cs2CO3(1.22g,3.74mmol)，所得的反应混合物在微波反应器中，110℃-140℃加热6h。反应在乙酸乙酯和水间分配。分离相，水相用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有机相用水、食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,20-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:321中间体222-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-3-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物氮气氛下，向搅拌的Pd(Ph3P)4(18mg,0.016mmol)的无水DME(1mL)脱气溶液中，加入2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；62mg,0.343mmol)和NaH,60％分散于油相(26mg,0.654mmol)的无水DME(1mL)溶液。所得的混合物在室温下搅拌10min后，加入3-溴-2-((4,4-二氟环己基)胺基)-6-甲基吡啶1-氧化物(中间体21；100mg,0.311mmol)的无水DME(1mL)溶液。反应混合物120℃加热1.5h。减压下除去溶剂，所得残余物以水稀释，并用2M氯化氢水溶液中和，DCM萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。MSES+:422反应式20中间体234-氯-N-环己基-6-甲氧基嘧啶-5-胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向搅拌的4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-胺(CAS15846-19-2；0.15g,0.940mmol)和环己酮(CAS108-94-1；0.294ml,2.82mmol)的无水DCM(5mL)溶液中，加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.66mL,3.66mmol)。反应在室温下搅拌2h。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.94g,9.15mmol)，反应在室温下搅拌16h。粗品用柱层析法(硅胶,0-20％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:242反应式21中间体244-溴-6-氯-N-环己基哒嗪-3-胺在0℃和氮气氛下，向搅拌的环己酮(CAS108-94-1；1060mg,10.8mmol)和4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(CAS446273-59-2；750mg,3.60mmol)的THF(10mL)溶液中，逐滴加入异丙氧基钛(IV)(1.16mL,3.96mmol)。反应在室温下搅拌2h后冷却至0℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4580mg,21.6mmol)，然后室温下搅拌。反应倾入水中并以DCM萃取。分离有机相并浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:292反应式22中间体254-氯-N-(4,4-二氟环己基)-6-乙氧基嘧啶-5-胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向搅拌的4,4-二氟环己酮(CAS22515-18-0；1480mg,11.1mmol)和4-氯-6-乙氧基嘧啶-5-胺(CAS63291-59-8；960mg,5.53mmol)的DCM(15mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,6.08mL,6.08mmol)。反应在室温下搅拌2h后冷却至0℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2340mg,11.06mmol)，然后反应在室温下搅拌过夜。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.41(m,3H)1.51-1.64(m,2H)1.77-1.89(m,4H)2.00-2.09(m,2H)3.66-3.81(m,1H)4.39-4.47(m,3H)8.08(s,1H)MSES+:292反应式23中间体264-(苄氧基)-6-氯嘧啶-5-胺0℃下，向搅拌的苄醇(CAS100-51-6；791mg,7.32mmol)的THF(10mL)溶液中，分批加入NaH,60％分散在油相(0.305g,7.62mmol)。所得的悬浮液搅拌15min。然后缓慢加入4,6-二氯嘧啶-5-胺(CAS5413-85-4；1g,6.10mmol)，反应升至室温搅拌过夜。反应混合物倾入水中并用DCM萃取。分离相，有机层真空浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.45(s,2H)5.49(s,2H)7.31-7.36(m,1H)7.38-7.44(m,2H)7.47-7.52(m,2H)7.92(s,1H)MSES+:236中间体274-(苄氧基)-6-氯-N-(4,4-二氟环己基)嘧啶-5-胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向搅拌的4,4-二氟环己酮(CAS22515-18-0；1.59g,11.9mmol)和4-(苄氧基)-6-氯嘧啶-5-胺(中间体26；1.4g,5.94mmol)的DCM(15mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,6.53mL,6.53mmol)。反应在室温下搅拌2h后冷却至0℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.52g,11.9mmol)，然后反应在室温下搅拌过夜。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.74-1.82(m,2H)1.89-1.98(m,2H)2.26-2.39(m,2H)2.40-2.46(m,2H)3.64-3.78(m,1H)4.47-4.53(m,1H)5.47(s,2H)7.30-7.46(m,3H)7.46-7.54(m,2H)8.12(s,1H)MSES+:354反应式24中间体286-氯-5-N-环己基-4-N,4-N-二甲基嘧啶-4,5-二胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向搅拌的6-氯-N4,N4-二甲基嘧啶-4,5-二胺(CAS130623-81-3；560mg,3.24mmol)和环己酮(CAS108-94-1；1.016mL,9.73mmol)的无水DCM(18mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.66mL,3.66mmol)。反应在室温下搅拌2h。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.94g,9.15mmol)，反应在室温下搅拌16h。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:255反应式25中间体294-氯-N-环戊基-6-甲氧基嘧啶-5-胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向搅拌的4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-胺(CAS15846-19-2；200mg,1.25mmol)和环戊酮(CAS120-92-3；0.33mL,3.76mmol)的无水DCM(6mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,1.4mL,1.38mmol)。反应在室温下搅拌2h。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(797mg,3.76mmol)，反应在室温下搅拌16h。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.33-1.53(m,2H)1.55-1.82(m,4H)1.83-2.00(m,2H)3.73(d,J＝9Hz,1H)4.04(s,3H)4.18-4.42(m,1H)8.08(s,1H)MSES+:228反应式26中间体304-氯-N-环己基-2-甲氧基吡啶-3-胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向搅拌的4-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(CAS934180-49-1；250mg,1.58mmol)和环己酮(CAS108-94-1；309mg,3.15mmol)的无水DCM(10mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,1.73mL,1.73mmol)。反应在室温下搅拌2h。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(668mg,3.15mmol)，反应在室温下搅拌过夜。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.46-1.71(m,6H)1.75-2.01(m,4H)3.54-3.64(m,1H)3.89(s,3H)4.02-4.08(m,1H)6.97(d,J＝6Hz,1H)7.54(d,J＝6Hz,1H)MSES+:241反应式27中间体314-(苄氧基)-6-氯-N-环己基嘧啶-5-胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向环己酮(CAS108-94-1；2.68g,27.3mmol)和4-(苄氧基)-6-氯嘧啶-5-胺(中间体26；3.22g,13.66mmol)的DCM(50mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,15mL,15mmol)。反应在室温下搅拌2h后降温至0℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.79g,27.3mmol)，反应在室温下搅拌过夜。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:318中间体327-(苯磺酰基)-4-(苄氧基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺0℃下，向搅拌的2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；1.96g,10.8mmol)的DME(3mL)溶液中，加入NaH,60％分散在油相(866mg,21.7mmol)。10min后，将所得悬浮液加入至Pd(Ph3P)4(313mg,0.27mmol)和Pd(amphos)2Cl2(192mg,0.271mmol)的DME(2mL)的脱气溶液中。所得的悬浮液在室温下搅拌20min。然后加入4-(苄氧基)-6-氯-N-环己基嘧啶-5-胺(中间体31；3.44g,10.8mmol)，反应混合物在微波120℃下反应2h。反应混合物倾入水中并以乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥并浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:346中间体336-氨基-5-环己基-7-(苯磺酰基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮7-(苯磺酰基)-4-(苄氧基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体32；2.6g,5.62mmol)和Pd/C(598mg,0.562mmol)的MeOH(20mL)悬浮液在氢气氛下搅拌过夜。反应混合物用硅胶短柱过滤，所得滤液浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.96(m,9H)2.41-2.55(m,2H)7.47-7.62(m,4H)7.63-7.70(m,2H)7.83(s,1H)8.04-8.11(m,2H)MSES+:373中间体347-(苯磺酰基)-4-氯-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺6-氨基-5-环己基-7-(苯磺酰基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮(中间体33；2.1g,5.64mmol)的POCl3(8mL,86mmol)溶液在80℃下搅拌过夜。反应混合物冷却后真空浓缩。将粗品置于DCM中并用水洗涤。分离有机相并浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33-1.44(m,3H)1.58-1.65(m,1H)1.76-1.91(m,4H)2.25-2.38(m,2H)4.83-4.99(m,1H)7.51-7.68(m,5H)8.04-8.11(m,2H)8.42(s,1H)MSES+:391反应式28中间体354-氯-N-环己基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向搅拌的环己酮(CAS108-94-1；565mg,5.76mmol)和4-氯-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺(CAS88474-31-1；500mg,2.88mmol)的DCM(10mL)溶液中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.17ml,3.17mmol)。反应在室温下搅拌2h后冷却至0℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.22g,5.76mmol)，然后反应在室温下搅拌过夜。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.11-1.30(m,4H)1.49-1.57(m,1H)1.62-1.69(m,2H)1.72-1.81(m,3H)2.40(s,3H)3.39-3.49(m,1H)3.88-3.96(m,4H)MSES+:256反应式29中间体364-氯-6-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-胺按照N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17)的方法制备，在0℃和氮气氛下，向搅拌的4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-胺(CAS15846-19-2；0.572mL,6.19mmol)和氧杂环己-4-酮(CAS29943-42-8；0.33mL,3.76mmol)的无水DCM(6mL)中，逐滴加入TiCl4溶液(1M在DCM中,3.41mL,3.41mmol)。反应在室温下搅拌1h。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.31g,6.19mmol)，反应在室温下搅拌一周末。粗品用柱层析法(硅胶,50-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.40-1.53(m,2H)1.69-1.77(m,2H)3.26-3.35(m,>2Hduetooverlapwithwaterpeak)3.68-3.79(m,1H)3.79-3.87(m,2H)3.98(s,3H)4.38(d,J＝10Hz,1H)8.10(s,1H)MSES+:244反应式30中间体376-氨基-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；10g,67.1mmol)、碳酸铯(24g,73.8mmol)和丙二腈(CAS109-77-3；4.88g,73.8mmol)的DMSO(150mL)混合物在125℃搅拌90min，然后冷却至室温。加入环己胺(CAS108-91-8；150mL,1.31mol)，反应混合物在130℃下搅拌4天。冷却至室温后，加入2M氢氧化钠溶液(200mL,0.4mol)，混合物在115℃下搅拌24h。冷却后，混合物以水稀释，并用乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有机萃取液以食盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.33(m,1H)1.35-1.47(m,2H)1.64-1.78(m,3H)1.81-1.89(m,2H)2.37-2.49(m,2H)4.32-4.44(m,1H)7.08(br.s.,1H)7.42(br.s.,1H)7.77-7.89(m,3H)8.04(d,J＝3Hz,1H)MSES+:260.中间体385-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺甲酸盐将6-氨基-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺(中间体37；13.9g,53.6mmol)的50％硫酸水溶液(100mL)的溶液100℃加热2h。反应混合物冷却至室温后倾入水中，以2MNaOH碱化至pH10。所得的混合物以DCM(x3)萃取，有机萃取液真空浓缩。粗品用柱层析法(C18-硅胶5-95％甲醇/水+0.1％甲酸)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.25-1.46(m,3H)1.64-1.73(m,3H)1.80-1.89(m,2H)2.42-2.54(m,2H)4.21-4.32(m,1H)5.34(s,1H)6.48(br.s.,2H)7.61(d,J＝3Hz,1H)7.86(d,J＝3Hz,1H)8.16(s,1H)MSES+:217中间体392-{5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮将5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺甲酸盐(中间体38；5g,19.1mmol)的DCM(100mL)溶液用三乙胺(12.9mL,92mmol)处理后，加入邻苯二甲酰氯(CAS88-95-9；4.93g,24.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h后倾入水中，以DCM萃取。分离有机层后浓缩得到标题化合物，未进一步纯化而直接使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.00-1.09(m,2H)1.16-1.41(m,3H)1.58-1.65(m,1H)1.73-1.86(m,4H)4.22-4.32(m,1H)6.84(s,1H)7.96-8.02(m,2H)8.04-8.10(m,2H)8.37-8.41(m,1H)8.48-8.54(m,1H)中间体405-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酸将2-{5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体39；8.63g,24.9mmol)和乙酸酐(23.5mL,249mmol)的DCM(100mL)溶液冷却至0℃，然后逐滴加入硫酸(6.64mL,125mmol)。2h后，反应混合物以水稀释并用DCM萃取。有机相浓缩后与甲苯共沸得到标题化合物。MSES+:427。中间体415-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰氯将5-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酸(中间体40；10.63g,24.9mmol)的POCl3(50mL,536mmol)溶液用PCl5(5.42g,26.0mmol)处理，并加热至80℃反应1.5h。反应混合物倒入温水中缓慢淬灭。该含水混合物冷却至室温，以DCM萃取。有机相浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.49(m,3H)1.63-1.68(m,1H)1.75-1.93(m,4H)2.53-2.64(m,2H)4.81(s,1H)8.04-8.09(m,2H)8.13-8.19(m,2H)8.78(d,J＝2.27Hz,1H)8.90(d,J＝2.53Hz,1H)MSES+:445中间体425-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-N-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺向搅拌的5-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰氯(中间体41；100mg,0.225mmol)的THF(1mL)溶液中，加入DMAP(28mg,0.225mmol)和苯胺(CAS62-53-3；42mg,0.450mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物以水稀释并用DCM萃取。分离有机层并浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19-1.28(m,1H)1.30-1.47(m,2H)1.56-1.69(m,1H)1.72-1.81(m,3H)2.40-2.48(m,3H)4.52-4.65(m,1H)6.84-6.93(m,1H)6.96-6.70(m,2H)7.06-7.12(m,2H)8.01-8.10(m,2H)8.11-8.17(m,2H)8.57(d,J＝3Hz,1H)8.69(d,J＝3Hz,1H)10.67(s,1H)MSES+:502中间体435-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-N-(吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺向搅拌的5-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰氯(中间体41；100mg,0.225mmol)的THF(1mL)溶液中，加入DMAP(28mg,0.225mmol)和吡啶-3-胺(CAS462-08-8；42mg,0.450mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物以水稀释，用DCM萃取。粗品用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。MSES+:503反应式31中间体442-(5-环己基-7-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)异吲哚啉-1,3-二酮将三氟甲磺酸银(45mg,0.173mmol)、4-甲氧基苯-1-磺酰氯(36mg,0.173mmol)和2-{5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(中间体39；30mg,0.087mmol)的硝基苯(0.5mL)混合物置于微波条件下加热至120℃反应40min。反应混合物在水和DCM间分配，然后有机相真空浓缩，残余物用硅胶柱层析法(硅胶,5-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.22-1.32(m,2H)1.32-1.46(m,2H)1.60-1.67(m,1H)1.70-1.85(m,5H)3.81(s,3H)4.63-4.74(m,1H)7.08-7.16(m,2H)7.89-7.96(m,1H)8.04-8.10(m,1H)8.14-8.21(m,2H)8.60(d,J＝2Hz,1H)8.72(d,J＝2Hz,1H)MSES+:517。中间体45至54通过类似方法制备，其数据在表1中给出。当反应无法完全进行时，可进一步加入磺酰氯并按需要升温(最高至150℃)。也可采用常规的封管加热方式。表1：2.终产品实施例17-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺向搅拌的2-(苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中间体1；50g,170mmol)和环己胺(CAS108-91-8；97mL,850mmol)的DMSO(100mL)溶液中，加入三乙胺(26mL,190mmol)。反应加热至170℃搅拌48h。再加入环己胺(97mL,850mmol)和三乙胺(26mL,190mmol)，反应加热至185℃搅拌24h。反应冷却，并以食盐水稀释。所得的混合物以乙酸乙酯萃取，有机层先后用水和水/食盐水(1:1)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并在真空浓缩。粗品加载在短硅胶柱(10g)上并用0-50％EtOAc/PE洗脱。产品部分浓缩，且此纯化过程再重复三次。产品部分浓缩。所得的残余物在热乙醇中重结晶，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.29(m,1H)1.33-1.48(m,2H)1.62-1.76(m,3H)1.77-1.88(m,2H)2.39-2.48(m,2H)4.33-4.47(m,1H)7.52-7.64(m,5H)7.86-7.91(m,1H)8.01-8.07(m,2H)8.07-8.12(m,1H)MSES+:357实施例25-环庚基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈(中间体2；109mg,0.35mmol)和环庚烷胺(CAS5452-35-7；1.13mL,8.85mmol)的无溶剂混合物在微波条件下170℃加热1小时45分钟。反应混合物浓缩后以柱层析法(制备HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.40-1.75(m,8H),2.32(s,3H),2.35-2.47(m,2H)2.95-3.07(m,2H)4.45–4.60(br.m.,1H)7.33(d,J＝8Hz,2H)7.54(br.s.,2H)7.82(d,J＝3Hz,1H)7.91(d,J＝8Hz,2H)8.(d,J＝3Hz,1H)MSES+:385实施例35-环己基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺按照5-环庚基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺(实施例2)的方法制备，2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈(中间体2；109mg,0.35mmol)和环己胺(CAS108-91-8；1.01mL,8.85mmol)的无溶剂混合物在微波条件下170℃加热1小时45分钟。反应混合物浓缩后以柱层析法(制备HPLC,30-70％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.15-1.31(m,1H)1.32-1.48(m,2H)1.60-1.76(m,3H)1.77-1.87(m,2H)2.33(s,3H)2.37-2.48(m,2H)4.32-4.44(m,1H)7.35(d,J＝8Hz,2H)7.57(s,2H)7.88(d,J＝3Hz,1H)7.92(d,J＝8Hz,2H)8.08(d,J＝3Hz,1H)MSES+:371实施例45-环戊基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺按照5-环庚基-7-[(4-甲基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺(实施例2)的方法制备，2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈(中间体2；109mg,0.35mmol)和环戊胺(CAS1003-03-8；0.873mL,8.85mmol)的无溶剂混合物在微波条件下170℃加热1小时45分钟。反应混合物浓缩后以柱层析法(制备HPLC,30-70％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.69-1.85(m,2H)1.96-2.16(m,4H)2.21-2.35(m,2H)2.40(s,3H)4.80-4.92(m,1H)6.08(br.s.,2H)7.27-7.33(m,2H)7.92(d,J＝3Hz,1H)8.10(d,J＝8Hz,2H)8.26(d,J＝3Hz,1H)MSES+:357实施例57-[(4-氯苯)磺酰基]-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(4-氯苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中间体3；218mg,0.664mmol)和环己胺(CAS108-91-8；228μL,1.99mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(l.3mL)溶液在微波条件下170℃搅拌加热2h。然后再加入环己胺(228μL,1.99mmol)，反应在微波条件下170℃加热2h。反应混合物用EtOAc稀释，以食盐水和水洗涤，干燥(Hfrit)并蒸干。粗品用柱层析法(硅胶,0-30％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.24-1.54(m,3H)1.74-1.83(m,1H)1.84-1.93(m,2H)1.93-2.01(m,2H)2.29-2.46(m,2H)4.17-4.33(m,1H)6.14(br.s.,2H)7.46(d,J＝9Hz,2H)7.95(d,J＝3Hz,1H)8.16(d,J＝9Hz,2H)8.25(d,J＝3Hz,1H)MSES+:391实施例65-环己基-7-[(4-氟苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-氟苯基磺酰基)乙腈(中间体4；101mg,0.324mmol)和环己胺(CAS108-91-8；111μL,0.972mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(650μL)在微波条件下170℃搅拌加热2h。再加入环己胺(200μL,1.75mmol)，反应在微波条件下170℃加热2h。反应混合物用EtOAc稀释，以食盐水和水洗涤，干燥(Hfrit)并蒸干。粗品用柱层析法(硅胶,0-30％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm1.26-1.57(m,3H)1.69-1.83(m,3H)1.86-1.98(m,2H)2.48-2.64(m,2H)4.25-4.38(m,1H)7.19-7.27(m,2H)7.90(d,J＝3Hz,1H)8.03(d,J＝3Hz,1H)8.10-8.18(m,2H)MSES+:375实施例75-环己基-7-{[4-(丙-2-基氧基)苯]磺酰基}-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(4-异丙氧基苯磺酰基)乙腈(中间体5；204mg,0.580mmol)和环己胺(CAS108-91-8；199μL,1.74mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1.1mL)溶液在微波条件下170℃搅拌加热2h。再加入环己胺(200μL,1.75mmol)，反应在微波条件下170℃加热2h。反应混合物用EtOAc稀释，以食盐水和水洗涤，干燥(Hfrit)并蒸干。粗品用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.25(d,J＝6Hz,6H)1.32-1.48(m,2H)1.62-1.76(m,3H)1.77-1.87(m,2H)2.36-2.49(m,3H)4.32-4.44(m,1H)4.62-4.73(m,1H)7.03(d,J＝9Hz,2H)7.54(br.s,2H)7.88(d,J＝3Hz,1H)7.94(d,J＝9Hz,2H)8.08(d,J＝3Hz,1H)MSES+:415实施例85-环己基-7-(噻吩-2-磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-(噻吩-2-基磺酰基)乙腈(中间体6；74mg,0.247mmol)和环己胺(CAS108-91-8；282μl,2.47mmol)的DMSO(120μL)溶液在微波条件下170℃搅拌加热2.5h。反应混合物用DMSO稀释，并用柱层析法(制备HPLC,30-70％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm1.29-1.59(m,3H)1.71-1.86(m,3H)1.90-1.99(m,2H)2.52-2.67(m,2H)4.28-4.40(m,1H)7.06-7.11(m,1H)7.68-7.73(m,1H)7.81-7.85(m,1H)7.93(d,J＝3Hz,1H)8.06(d,J＝3Hz,1H)MSES+:363实施例93-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺在0℃和氮气流下，向搅拌的2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；555mg,3.07mmol)的DME(3mL)溶液中，加入NaH(60％分散在油相,223mg,5.57mmol)，所得的悬浮液搅拌10min。在另一反应瓶中将Pd(Ph3P)4(CAS014221-01-3；161mg,0.139mmol)的DME(3mL)溶液以氮气进行脱气处理。将预先制备好的2-(苯磺酰基)乙腈的钠盐悬浮液加入至第二容器。再搅拌10min后，加入2-溴-N-环己基吡啶-3-胺(中间体7；711mg,2.79mmol)，将反应混合物置于微波条件下120℃反应1.5h。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，有机相以食盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥并真空浓缩。所得残余物用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/DCM)纯化得到粗品。所得的粗品再用热的异丙醇打浆、过滤、干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.13-1.37(m,1H)1.38-1.54(m,2H)1.73-1.85(m,1H)1.86-2.16(m,6H)3.91-4.04(m,1H)5.88(br.s.,2H)6.89-6.98(m,1H)7.40-7.59(m,4H)8.13-8.20(m,2H)8.22-8.30(m,1H)MSES+:356实施例101-环戊基-3-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺向搅拌的3-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺(中间体10；250mg,0.7mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入DBU(264mg,1.4mmol)和环戊基溴(194mg,1.0mmol)。反应在80℃下封管加热。反应混合物倾入水中并以乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗品用柱层析法(制备HPLC,5-95％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.61-1.71(m,2H)1.90-2.02(m,6H)2.32(s,3H)4.84-4.92(m,1H)6.87-6.94(m,1H)7.13(s,2H)7.33(d,J＝8Hz,2H)7.48-7.55(m,1H)7.95(d,J＝8Hz,2H)8.11-8.18(m,1H)MSES+:356实施例111-环己基-3-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺2-(2-氯吡啶-3-基)-2-(4-甲基苯磺酰基)乙腈(中间体11；600mg,2.0mmol)、三乙胺(500mg,4.9mmol)和环己胺(CAS108-91-8；2.43g,24.5mmol)的DMSO(5mL)溶液在微波条件下加热至160℃搅拌3h。反应倾覆于冰上并用乙酸乙酯萃取。有机相真空浓缩。所得的残余物用柱层析法(制备HPLC,5-95％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.33(m,2H)1.34-1.48(m,3H)1.60-1.71(m,3H)1.78-1.87(m,2H)2.33(s,3H)4.29-4.40(m,1H)6.96-7.09(m,3H)7.32-7.36(m,2H)7.70-7.74(m,1H)7.80-7.85(m,2H)7.92-7.98(m,1H)MSES+:370实施例127-(环己基磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺向搅拌的2,3-二氯吡嗪(CAS4858-85-9；1.8g,12.1mmol)和2-(环己基磺酰基)乙腈(CAS797036-54-5；2.7g,14.4mmol)的DMSO(2mL)溶液中，加入DBU(1.85g,12.1mmol)，反应在微波条件下加热至130℃反应3h。向所得的溶液中加入三乙胺(600mg,5.9mmol)和环己胺(CAS108-91-8；6g,60.5mmol)，反应在微波条件下加热至170℃反应3h。反应倾覆于冰上并用乙酸乙酯萃取。有机层真空浓缩。所得残余物用柱层析法(制备HPLC,5-95％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.04-1.30(m,4H)1.33-1.49(m,4H)1.55-1.63(m,1H)1.66-1.80(m,5H)1.80-1.98(m,4H)2.39-2.49(m,2H)3.09-3.24(m,1H)4.32-4.44(m,1H)7.31-7.43(m,2H)7.91(d,J＝3Hz,1H)8.09(d,J＝3Hz,1H)MSES+:363实施例135-(4,4-二氟环己基)-7-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-胺向搅拌的2-(3-氯吡嗪-2-基)-2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)乙腈(中间体12；136mg,0.420mmol)和4,4-二氟环己胺盐酸盐(CAS675112-70-6；433mg,2.52mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.410mL,2.94mmol)。反应在微波条件下加热至180℃反应2h。反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。分离相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水、稀释的枸橼酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，干燥(H-frit)并浓缩。粗产物用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.87-2.11(m,4H)2.24-2.40(m,2H)2.75-2.93(m,2H)3.86(s,3H)4.29-4.44(m,1H)6.20(br.s.,2H)6.99(d,J＝9Hz,2H)7.96(d,J＝3Hz,1H)8.11(d,J＝9Hz,2H)8.22(d,J＝3Hz,1H)MSES+:423实施例141-(4,4-二氟环己基)-3-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺向搅拌的2-(2-氯吡啶-3-基)-2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)乙腈(中间体13；210mg,0.651mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中，加入4,4-二氟环己胺盐酸盐(CAS675112-70-6；670mg,3.90mmol)和三乙胺(0.635mL,4.55mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)溶液，所得的混合物在165-175℃下加热20h。反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。分离相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用稀释的枸橼酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-40％EtOAc/石油醚)纯化，进一步用柱层析法(制备HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.81-2.16(m,4H)2.21-2.49(m,2H)2.53-2.89(m,2H)3.84(s,3H)4.56-4.92(m,1H)5.68(br.s.,2H)6.86-7.14(m,3H)7.77-7.99(m,3H)8.00-8.15(m,1H)MSES+:422实施例153-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺向搅拌的2-(2-氯吡啶-3-基)-2-(苯磺酰基)乙腈(中间体14；100mg,0.342mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中，加入环己胺(CAS108-91-8；0.234mL,2.05mmol)和三乙胺(0.048mL,0.342mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液，所得的混合物在微波反应器中加热至170℃反应5h。反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。分离相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用稀释的枸橼酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品用柱层析法(硅胶,0-40％EtOAc/石油醚)纯化，进一步纯化采用柱层析法(制备HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.20-1.56(m,3H)1.72-2.00(m,5H)2.14-2.51(m,2H)4.49(br.s.,1H)5.70(br.s.,2H)6.89-7.16(m,1H)7.40-7.56(m,3H)7.82-7.91(m,1H)7.92-8.00(m,2H)8.03-8.11(m,1H)MSES+:356实施例163-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺将N-环己基-5-碘嘧啶-4-胺(中间体15；139mg,0.459mmol)和Pd(Ph3P)4(26.5mg,0.023mmol)的干燥的DME(2mL)溶液用氮气脱气处理。在另一瓶中将2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；91mg,0.504mmol)溶于干燥的DME(2mL)中，脱气，冷却至0℃。加入NaH,60％分散于油相(36.7mg,0.917mmol)，搅拌5min。碘嘧啶和Pd催化剂的溶液随后通过套管加入，进一步用干燥的DME淋洗。反应混合物在微波中，110℃加热1h。反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥(H-frit)，并蒸干。粗品用柱层析法(硅胶,0-40％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.32-1.53(m,3H)1.57-1.69(m,1H)1.70-1.90(m,4H)1.98-2.16(m,2H)4.30-4.47(m,1H)7.50-7.65(m,5H)8.01-8.13(m,2H)8.60(s,1H)8.74(s,1H)MSES+:357实施例173-(苯磺酰基)-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺按照3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺(实施例15)的方法制备，2-(2-氯吡啶-3-基)-2-(苯磺酰基)乙腈(中间体14；239mg,0.816mmol)、4,4-二氟环己胺盐酸盐(CAS675112-70-6；662mg,4.90mmol)和三乙胺(0.8mL,5.71mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2.mL)溶液在微波反应器中加热至170℃搅拌5h。粗品用柱层析法(硅胶,0-40％EtOAc/石油醚)纯化，进一步纯化采用柱层析法(制备HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.82-2.14(m,4H)2.17-2.46(m,2H)2.58-2.87(m,2H)4.49-4.90(m,1H)5.76(s,2H)6.97-7.14(m,1H)7.39-7.63(m,3H)7.76-7.93(m,1H)7.97(d,J＝7Hz,2H)8.04-8.14(m,1H)MSES+:392实施例197-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺向搅拌的4-氯-N-环己基嘧啶-5-胺(中间体16；209mg,0.987mmol)的干燥的DME(2mL)经脱气处理的溶液中，加入Pd(Ph3P)4(29mg,0.025mmol)和Pd(amphos)2Cl2(18mg,0.025mmol)。在另一瓶中将2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；197mg,1.09mmol)溶于干燥的DME(2mL)中，脱气，在冰中冷却，用NaH,60％分散于油相(79mg,1.98mmol)处理。在温和的氮气流下，将第二个反应瓶置于冰中搅拌5min，然后室温下搅拌5min。然后通过滴管加入嘧啶和Pd催化剂的溶液，进一步用干燥的DME淋洗。反应在微波中，110℃加热1h。反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水、饱和食盐水洗涤，干燥(H-frit)，并蒸干。粗品用柱层析法(硅胶,50-90％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.32-1.53(m,3H)1.57-1.69(m,1H)1.70-1.90(m,4H)1.98-2.16(m,2H)4.30-4.47(m,1H)7.50-7.65(m,5H)8.01-8.13(m,2H)8.60(s,1H)8.74(s,1H)MSES+:357实施例203-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺在0℃和氮气流下，向搅拌的2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；330mg,1.82mmol)的DME(3mL)溶液中，加入NaH,60％分散在油相(132mg,3.31mmol)，所得的悬浮液搅拌10min。在另一反应瓶中Pd(Ph3P)4(96mg,0.083mmol)的DME(3mL)溶液进行脱气。将第一个反应瓶中的溶液加入至Pd(Ph3P)4的DME溶液中。继续搅拌10min后，加入N-环己基-4-碘吡啶-3-胺(中间体17；500mg,1.66mmol)，反应混合物置于微波条件下加热至120℃反应1.5h。将反应混合物倾入水中并以乙酸乙酯萃取，然后有机相用食盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥并浓缩。粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-20％EtOAc/石油醚)纯化。所得的固体用热的异丙醇/水重结晶得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.28-1.42(m,1H),1.44-1.59(m,2H),1.78-1.89(m,1H),1.92-2.12(m,4H),2.12-2.30(m,2H),3.94-4.10(m,1H),5.89(br.s.,2H),7.45-7.62(m,4H),7.89-8.07(m,2H),8.17–8.22(m,1H),8.68(s,1H)MSES+:356实施例213-(苯磺酰基)-1-(4,4-二氟环己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺按照3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺(实施例20)的方法制备，在0℃和氮气流下，向搅拌的2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；548mg,3.02mmol)的DME(3mL)溶液中，加入NaH,60％分散在油相(220mg,5.50mmol)，所得的悬浮液搅拌10min。在另一反应瓶中将Pd(Ph3P)4(159mg,0.137mmol)的DME(3mL)溶液脱气处理。将第一个反应瓶中的溶液加入至Pd(Ph3P)4的DME溶液中。继续搅拌10min后，加入2-溴-N-(4,4-二氟环己基)吡啶-3-胺(中间体18；800mg,2.75mmol)，反应混合物置于微波条件下加热至120℃反应1.5h。粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-50％DCM/EtOAc)纯化。所得的固体用热的乙醇打浆得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.81-1.93(m,2H)1.95-2.38(m,6H)4.50-4.66(m,1H)6.89-6.97(m,1H)7.17(s,2H)7.47-7.60(m,4H)8.04-8.09(m,2H)8.11-8.15(m,1H)MSES+:392实施例221-(4,4-二氟环己基)-3-[(4-甲氧基苯)磺酰基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-胺按照3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺(实施例20)的方法制备，在0℃和氮气流下，向搅拌的2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)乙腈(CAS132276-87-0；638mg,3.02mmol)的DME(4mL)溶液中，加入NaH,60％分散在油相(220mg,5.50mmol)，所得的悬浮液搅拌10min。在另一反应瓶中将Pd(Ph3P)4(159mg,0.137mmol)的DME(4mL)溶液脱气处理。将第一个反应瓶中的溶液加入至Pd(Ph3P)4的DME溶液中。继续搅拌10min后，加入2-溴-N-(4,4-二氟环己基)吡啶-3-胺(中间体18；800mg,2.75mmol)，反应混合物置于微波条件下加热至120℃反应1.5h。粗品用柱层析法(碱性硅胶,0-100％DCM/EtOAc)纯化。所得的固体用热的乙醇打浆得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.88-2.12(m,4H),2.27-2.39(m,2H),2.44-2.59(m,2H),3.85(s,3H),4.09-4.28(m,1H),5.93(s,2H),6.89-7.05(m,3H),7.50-7.54(m,1H),8.07-8.20(m,2H),8.30-8.34(m,1H)MSES+:422实施例233-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-胺按照3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺(实施例20)的方法制备，在氮气氛下，向搅拌的经脱气处理的Pd(Ph3P)4(73mg,0.063mmol)的无水DME(3mL)溶液中，加入2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；252mg,1.39mmol)和NaH,60％分散在油相(106mg,2.65mmol)的无水DME(4mL)溶液。所得的混合物在室温下搅拌10min，随后加入3-溴-N-环己基吡啶-4-胺(中间体19；322mg,1.262mmol)的无水DME(1mL)溶液，反应混合物加热至120℃反应1.5h。用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚)纯化，进一步纯化用柱层析法(制备HPLC,20-60％乙腈/水(含0.1％甲酸))，得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.19-1.55(m,3H)1.76-2.29(m,7H)3.82-4.19(m,1H)5.75(br.s,2H)7.20(d,J＝6Hz,1H)7.38-7.62(m,3H)7.88-8.09(m,2H)8.23(d,J＝6Hz,1H)8.92(s,1H)MSES+:356实施例24N-[7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基]氨基甲酸甲酯向搅拌的N-[7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基]-N-(甲氧羰基)氨基甲酸甲酯(中间体20；0.214g,0.453mmol)的MeOH(7mL)溶液中，加入甲醇钠(16mg,0.3mmol)，所得的混合物在室温下搅拌3h。再加入另一部分甲醇钠(10mg,0.19mmol)，反应在室温下继续搅拌2h。减压下除去溶剂。残余物在DCM和水间分配，通过相分离器，真空浓缩。使用柱层析法(制备HPLC,10-50％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.27-1.46(m,3H)1.66-2.05(m,5H)2.47-2.73(m,2H)3.89(s,3H)4.09-4.28(m,1H)7.37-7.64(m,3H)8.05-8.21(m,2H)8.27(d,J＝3Hz,2H)8.52(d,J＝3Hz,1H)MSES+:415实施例253-(苯磺酰基)-1-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-胺在氮气氛下，向搅拌的2-氨基-1-(4,4-二氟环己基)-6-甲基-3-(苯磺酰氯)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物(中间体22；65mg,0.154mmol)的氯仿(2mL)溶液中，加入三氯化磷(0.1mL,1.15mmol)。所得的混合物加热至回流反应1h。混合物在DCM和饱和的NaHCO3间分配。分离相，水相用DCM萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。粗品用柱层析法(制备HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化以得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.76-2.19(m,4H)2.22-2.41(m,2H)2.52(s,3H)2.58-2.81(m,2H)4.58-4.87(m,1H)5.57(br.s,2H)6.91(d,J＝8Hz,1H)7.36-7.60(m,3H)7.76(d,J＝8Hz,1H)7.86-8.07(m,2H)MSES+:406实施例267-(苯磺酰基)-5-环己基-4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例19)的方法制备，在氮气氛下，向搅拌的Pd(Ph3P)4(14mg,0.013mmol)和Pd(amphos)2Cl2(9mg,0.013mmol)的无水DME(1mL)的经脱气处理的溶液中，加入2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；100mg,0.550mmol)和NaH,60％分散在油相(44.0mg,1.100mmol)的无水DME(1mL)溶液。所得的混合物在室温下搅拌10min后，加入4-氯-N-环己基-6-甲氧基嘧啶-5-胺(中间体23；121mg,0.5mmol)的无水DME(1mL)溶液。反应混合物加热至120℃反应1.5h。粗品使用柱层析法(制备HPLC,30-70％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.13-1.53(m,4H)1.65-2.51(m,7H)4.09(s,3H)5.86(br.s.,2H)7.42-7.60(m,3H)8.14-8.30(m,2H)8.51(s,1H)MSES+:387实施例275-(苯磺酰基)-3-氯-7-环己基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-胺按照3-(苯磺酰基)-1-环己基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺(实施例20)的方法制备，在0℃下向2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；34mg,0.189mmol)的DME(3mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(14mg,0.344mmol)。10min后将所得的悬浮液加至Pd(Ph3P)4(10mg,8.60μmol)的DME(2mL)经脱气的溶液中。所得的悬浮液在室温下搅拌20min。再加入4-溴-6-氯-N-环己基哒嗪-3-胺(中间体24；50mg,0.172mmol)，反应混合物微波条件下120℃反应2h。使用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.18-1.49(m,3H),1.62-1.77(m,3H),1.77-1.86(m,2H),2.42-2.49(m,2H),4.43(br.s.,1H),7.47(s,1H),7.55-7.70(m,3H),7.96(br.s.,2H),8.00-8.08(m,2H)MSES+:391实施例285-(苯磺酰基)-7-环己基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-胺在40℃下使用10％Pd/Ccat-cart在'fullH2'模式下，将5-(苯磺酰基)-3-氯-7-环己基-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-6-胺(实施例27；31mg,0.079mmol)的THF(2mL)溶液通过H-Cube连续流动氢化仪。反应物以1mL/min的速度通过H-Cube循环2h。随后产物溶液真空浓缩。使用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)、接着柱层析法(硅胶,0-10％MeOH/DCM)、最后在二乙醚中打浆纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.25-1.44(m,3H),1.62-1.71(m,1H),1.75-1.98(m,4H),2.34-2.48(m,2H),4.32(br.s.,1H),6.13(br.s,2H),7.31-7.55(m,4H),7.78-7.89(m,2H),8.57-8.67(m,1H)MSES+:357实施例297-(苯磺酰基)-5-(4,4-二氟环己基)-4-乙氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例19)的方法制备，0℃下向2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；373mg,2.06mmol)的DME(3mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(165mg,4.11mmol)。10min后，将所得的悬浮液加至Pd(Ph3P)4(59mg,0.051mmol)和Pd(amphos)2Cl2(36mg,0.051mmol)的DME(2mL)经脱气的溶液中。所得的悬浮液在室温下搅拌20min。然后加入4-氯-N-(4,4-二氟环己基)-6-乙氧基嘧啶-5-胺(中间体25；600mg,2.06mmol)，反应混合物在微波条件下120℃反应2h。使用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/petroleumether)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.34-1.41(m,3H),1.71-1.80(m,2H),1.92-2.21(m,4H),2.44-2.61(m,2H),4.43-4.45(m,3H),7.34(br.s,2H),7.52-7.64(m,3H),8.00-8.10(m,2H),8.30(s,1H)MSES+:437实施例307-(苯磺酰基)-4-(苄氧基)-5-(4,4-二氟环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例19)的方法制备，0℃下向2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；512mg,2.83mmol)的DME(3mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(226mg,5.65mmol)。10min后，将所得的悬浮液加至Pd(Ph3P)4(0.082g,0.071mmol)和Pd(amphos)2Cl2(0.050g,0.071mmol)的DME(2mL)经脱气的溶液中。所得的悬浮液在室温下搅拌20min。然后加入4-(苄氧基)-6-氯-N-(4,4-二氟环己基)嘧啶-5-胺(中间体27；1g,2.83mmol)，反应混合物在微波条件下120℃反应2h。使用柱层析法(硅胶,0-30％EtOAc/petroleumether)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.64-1.78(m,2H),1.83-2.11(m,4H),2.40-2.58(m,2H),4.44-4.57(m,1H),5.55(s,2H),7.26-7.39(m,5H),7.42-7.48(m,2H),7.51-7.66(m,3H),8.02-8.10(m,2H),8.32(s,1H)MSES+:499实施例316-氨基-5-(4,4-二氟环己基)-7-(苯磺酰基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-醇室温下使用10％Pd/Ccat-cart在'fullH2'模式下将7-(苯磺酰基)-4-(苄氧基)-5-(4,4-二氟环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例30；420mg,0.842mmol)的甲醇(17mL)溶液以1mL/min的速度通过H-Cube连续流动氢化仪。将产物溶液浓缩并以乙酸乙酯打浆得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.61-1.71(m,2H),1.85-2.18(m,4H),2.68-2.83(m,2H),4.32-4.52(m,1H),6.94(s,2H),7.51-7.68(m,3H),7.86(s,1H),7.94-8.12(m,2H),12.04(br.s.,1H)MSES+:409实施例327-(苯磺酰基)-4-氯-5-(4,4-二氟环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺6-氨基-7-(苯磺酰基)-5-(4,4-二氟环己基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮(实施例31；75mg,0.184mmol)的POCl3(1mL,10.7mmol)悬浮液在80℃下搅拌过夜。将反应缓慢倒入温水中淬灭。所得的溶液以2MNaOH碱化至pH12。所得的含水混合物用DCM萃取。分离有机相并浓缩。在乙醚中打浆得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.86-2.23(m,4H),2.27-2.68(m,4H),5.41-5.73(m,1H),6.28(br.s.,2H),7.35-7.73(m,3H),8.05-8.32(m,2H),8.56(br.s.,1H)MSES+:427实施例337-(苯磺酰基)-5-(4,4-二氟环己基)-4-N-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺将7-(苯磺酰基)-4-氯-5-(4,4-二氟环己基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例32；40mg,0.094mmol)和甲胺(2M在THF中,0.234mL,0.469mmol)的THF(1mL)溶液置于微波条件下120-160℃总共反应7h。将反应混合物真空浓缩。向粗品中加入甲胺(2M在THF中,2ml)。溶液置于微波条件下160℃继续反应2h。反应混合物倾入饱和碳酸氢钠中并用DCM萃取。分离有机相并浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.95-2.04(m,2H),2.06-2.30(m,4H),2.33-2.48(m,2H),2.95(d,J＝5Hz,3H),4.45-4.58(m,1H),5.84-5.91(m,1H),6.82(s,2H),7.51-7.73(m,3H),8.04-8.15(m,2H),8.23(s,1H)MSES+:422实施例347-(苯磺酰基)-5-环己基-4-N,4-N-二甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺按照7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例19)的方法制备，氮气氛下向搅拌的Pd(Ph3P)4(28mg,0.024mmol)和Pd(amphos)2Cl2(17mg,0.024mmol)的无水DME(3mL)经脱气的溶液中，加入2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；261mg,1.44mmol)和NaH,60％分散在油相(115mg,2.89mmol)的无水DME(3mL)溶液。所得的混合物在室温下搅拌10min后，加入6-氯-5-N-环己基-4-N,4-N-二甲基嘧啶-4,5-二胺(中间体28；245mg,0.962mmol)的无水DME(3mL)溶液。反应混合物加热至125℃反应20h。粗品用柱层析法(制备HPLC,40-80％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm1.03-2.10(m,10H)2.89(s,6H)4.67-4.92(m,1H)6.01(br.s.,2H)7.39-7.63(m,3H)8.11-8.32(m,2H)8.53(s,1H)MSES+:400实施例357-(苯磺酰基)-5-环戊基-4-甲氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例19)的方法制备，氮气氛下向搅拌的Pd(Ph3P)4(32mg,0.027mmol)和Pd(amphos)2Cl2(19mg,0.027mmol)的无水DME(2mL)经脱气的溶液中，加入2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；298mg,1.65mmol)和NaH,60％分散在油相(132mg,3.29mmol)的无水DME(2mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌10min后，再加入4-氯-N-环戊基-6-甲氧基嘧啶-5-胺(中间体29；250mg,1.10mmol)的无水DME(2mL)溶液。反应混合物在120℃加热反应16h。粗品在DMSO/MeOH(1:1)中重结晶得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.46-1.73(m,2H)1.80-2.05(m,6H)3.98(s,3H)4.70-5.01(m,1H)7.25(br.s,2H)7.42-7.72(m,3H)7.94-8.13(m,2H)8.33(s,1H)MSES+:373实施例363-(苯磺酰基)-1-环己基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-胺按照7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例19)的方法制备，氮气氛下向搅拌的Pd(Ph3P)4(23.64mg,0.020mmol)和Pd(amphos)2Cl2(19mg,0.027mmol)的无水DME(2mL)经脱气的溶液中，加入2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；148mg,0.818mmol)和NaH,60％分散在油相(65.5mg,1.637mmol)的无水DME(3mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌10min，然后加入4-氯-N-环己基-2-甲氧基吡啶-3-胺(中间体30；197mg,0.818mmol)的无水DME(1mL)溶液。反应混合物置于微波条件下120℃反应2h。使用柱层析法(C18-硅胶5-95％甲醇/水+0.1％NH3)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.06-1.44(m,4H),1.59-2.10(m,6H),2.14-2.58(m,1H),3.91(s,3H),5.58(br.s.,2H),7.10(d,J＝5Hz,1H),7.32-7.46(m,3H),7.63(d,J＝5Hz,1H),7.79-7.87(m,2H)MSES+:386实施例376-氨基-7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲腈将氰化锌(CAS557-21-1；18mg,0.153mmol)、Pd(Ph3P)4(30mg,0.026mmol)和7-(苯磺酰基)-4-氯-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(中间体34；100mg,0.256mmol)的DMF(1mL)混悬液置于微波条件下150℃搅拌30min。反应混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用食盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.37-1.50(m,3H)1.55-1.72(m,1H)1.80-2.00(m,4H)2.24-2.41(m,2H)4.55-4.82(m,1H)7.52-7.69(m,3H)7.97(br.s.,2H)8.05-8.11(m,2H)8.67(s,1H).MSES+:382实施例385-环己基-7-(2-氟苯磺酰基)-4-甲氧基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例19)的方法制备，向2-(2-氟苯磺酰基)乙腈(CAS59849-52-4；195mg,0.978mmol)的DME(1mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(86mg,2.15mmol)。在另一反应瓶中Pd(Ph3P)4(28mg,0.024mmol)、Pd(amphos)2Cl2(17mg,0.024mmol)和4-氯-N-环己基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺(中间体35；250mg,0.978mmol)在DME(2mL)中搅拌并脱气。向催化剂/底物混合物中加入预先制备的2-(2-氟苯磺酰基)乙腈钠盐，反应在微波条件下130℃反应2h。使用柱层析法纯化(硅胶，0-10％MeOH/DCM)，随后用乙酸乙酯打浆得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.21-1.31(m,1H)1.36-1.49(m,2H)1.63-1.70(m,3H)1.79-1.88(m,2H)2.12-2.24(m,2H)2.35(s,3H)3.97(s,3H)4.28-4.48(m,1H)7.17(br.s.,2H)7.27-7.34(m,1H)7.36-7.42(m,1H)7.60-7.70(m,1H)8.01-8.07(m,1H)MSES+:419实施例395-环己基-7-(3-氟苯磺酰基)-4-甲氧基-2-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺按照7-(苯磺酰基)-5-环己基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺(实施例19)的方法制备，向2-(3-氟苯磺酰基)乙腈(CAS61081-29-6；300mg,1.51mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入NaH,60％分散在油相(133mg,3.31mmol)。在另一反应瓶中Pd(Ph3P)4(70mg,0.060mmol)、Pd(amphos)2Cl2(43mg,0.060mmol)和4-氯-N-环己基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-胺(中间体35；385mg,0.978mmol)在二噁烷(2mL)中搅拌并脱气。向催化剂/底物混合物中加入预先制备的2-(3-氟苯磺酰基)乙腈钠盐，反应加热至回流反应3h。使用柱层析法纯化(C18-硅胶5-95％甲醇/水+0.1％NH3)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.30(m,1H)1.33-1.47(m,2H)1.58-1.70(m,3H)1.77-1.84(m,2H)2.08-2.21(m,2H)2.49(s,3H)3.99(s,3H)4.25-4.46(m,1H)7.19(br.s.,2H)7.42-7.51(m,1H)7.57-7.65(m,1H)7.83-8.00(m,2H)MSES+:419实施例407-(苯磺酰基)-4-甲氧基-5-(氧杂环己-4-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-胺4-氯-6-甲氧基-N-(氧杂环己-4-基)嘧啶-5-胺(249mg,1.02mmol)、2-(苯磺酰基)乙腈(CAS7605-28-9；204mg,1.12mmol)、Pd(Ph3P)4(59mg,0.051mmol)和Pd(amphos)2Cl2(36mg,0.051mmol)的二噁烷(5mL)溶液在搅拌下脱气5min。加入NaHMDS溶液(2M在THF中,1.53mL,3.07mmol)，混合物加热至回流反应1.5h。混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液间分配，然后有机相用食盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩。使用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/石油醚然后0-10％MeOH/DCM)纯化，进一步使用柱层析法(制备HPLC,20-60％乙腈/水(含0.1％NH3))纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.57-1.66(m,2H)2.34-2.47(m,2H)3.45(t,J＝11Hz,2H)3.94-4.03(m,5H)4.56-4.67(m,1H)7.32(br.s,2H)7.51-7.62(m,3H)8.02-8.08(m,2H)8.32(s,1H)MSES+:389实施例416-氨基-5-环己基-N-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺向5-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-N-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺(中间体43；46mg,0.092mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入一水合肼(13μL,0.275mmol)，反应混合物回流搅拌过夜。反应混合物过滤，所得的固体用甲醇淋洗。合并的滤液真空浓缩。使用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DICHLOROMETHANE-d2)δppm1.21-1.49(m,4H)1.67-1.82(m,2H)1.84-1.97(m,2H)2.23-2.39(m,2H)4.04-4.18(m,1H)5.77(br.s.,2H)6.97-7.07(m,3H)7.10-7.20(m,2H)7.32(br.s.,1H)7.90-7.97(m,1H)8.14-8.22(m,1H)MSES+:372实施例426-氨基-5-环己基-N-(吡啶-3-yl)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺向5-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-N-(吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰胺(中间体43；20mg,0.040mmol)的EtOH(1mL)溶液中，加入一水合肼(6μL,0.119mmol)，反应混合物搅拌回流过夜。反应混合物过滤，所得固体用甲醇淋洗。合并的滤液真空浓缩。使用柱层析法(硅胶,0-50％EtOAc/石油醚)纯化得到标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.20-1.29(m,1H)1.33-1.50(m,2H)1.61-1.73(m,3H)1.75-1.88(m,2H)2.35-2.48(m,2H)4.30-4.43(m,1H)7.12-7.22(m,1H)7.36-7.47(m,3H)7.84-7.93(m,1H)8.02-8.13(m,2H)8.21-8.28(m,1H)10.42(s,1H)MSES+:373实施例43至56(见如下表2)根据下述反应过程1、2或3中的一种进行制备。反应过程1将2-(苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中间体1；100mg,0.34mmol)的NMP(0.5mL)溶液以伯胺(0.68mmol)处理，并在微波条件下加热至170℃反应1h。当所用的胺为盐酸盐形式时，反应中加入三乙胺(0.095mL,0.68mmol,2eq.)。另外加入一份每一种胺(1.14mmol,3eq)并重复之前的加热。反应混合物直接用制备HPLC采用以下方法中的一种进行纯化。反应过程2将2-(苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中间体1；110mg,0.326mmol)的DMSO(1mL)溶液用伯胺(1.96mmol,6eq.)和三乙胺(0.045mL,0.326mmol)处理，并加热至180℃反应3h。反应混合物用DMSO(2mL)稀释，过滤，并用制备HPLC采用以下方法中的一种进行纯化。反应过程3将2-(苯磺酰基)-2-(3-氯吡嗪-2-基)乙腈(中间体1；70mg,0.238mmol)的NMP(1.0mL)溶液以伯胺(1.43mmol)和三乙胺(0.033mL,0.238mmol)处理，并在微波条件下加热至180℃反应2.5h。当所用的胺为盐酸盐形式时，反应中加入三乙胺(0.196mmol,1.43mmol)。样品通常以DMSO稀释，过滤并使用制备HPLC采用以下方法中的一种进行纯化。如果含水的后处理过程是必要的，反应以水稀释并以乙酸乙酯萃取)。合并的萃取液用枸橼酸溶液、水、碳酸氢钠溶液、水和食盐水洗涤，然后干燥(H-frit)并蒸干，所得的粗品随后用制备HPLC采用以下方法中的一种进行纯化。HPLC方法梯度(乙腈/水(含0.1％NH3))A5-25％B5-40％C10-50％D20-60％E30-70％F40-80％G55-95％表2：注1:随后用快速色谱法处理(12g硅胶,25-60％EtOAc/PE)注2:含水后处理实施例57至107(见如下表3)按照以下述反应过程4或5中的一种进行制备。反应过程4向5-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰氯(中间体41；50mg,0.112mmol)的THF(1mL)溶液中加入三乙胺(0.089mL,0.635mmol)和伯胺或仲胺(0.175mmol)。反应在室温下搅拌3h，然后加入乙醇(1mL)和一水合肼(0.635mmol)。将反应混合物升温至80℃并在此温度下过夜反应。反应混合物过滤并浓缩。残余物置于DCM中并用水洗涤，然后分离有机相并浓缩，所得粗品通过制备HPLC采用以下方法中的一种或硅胶柱层析法进行纯化。反应过程5向5-环己基-6-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-磺酰氯(中间体41；55mg,0.124mmol)的THF(1mL)溶液中，加入三乙胺(0.052mL,0.371mmol)和伯胺或仲胺(0.247mmol)。2h后，在室温下将混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机相浓缩，再加入乙醇(1mL)和一水合肼(0.018mL,0.371mmol)，将反应混合物升温至70℃反应3h。反应混合物过滤并浓缩，所得残余物使用柱层析法(硅胶,0-100％EtOAc/PE)纯化。HPLC方法梯度(乙腈/水(含0.1％NH3))A5-25％B5-40％C10-50％D20-60％E30-70％F40-80％G55-95％表3：实施例108至118(见如下表4)通过下述通用反应过程6制备。反应过程6将2-(5-环己基-7-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-yl)异吲哚啉-1,3-二酮(中间体44；56mg,0.108mmol)和一水合肼(11μL,0.22mmol)的乙醇(1mL)溶液在一封管中加热至70℃搅拌反应1h。然后将混合物冷却(除另有记载外)，用DCM稀释并过滤。将滤液真空浓缩，粗品用硅胶柱层析法以指定的洗脱剂进行纯化，或按表中指定的制备反相HPLC纯化，得到标题化合物。表:反相制备HPLC方法方法梯度(乙腈/水(除另行说明则含0.1％NH3))A5-25％B5-40％C10-50％D20-60％E30-70％F40-80％G55-95％H30-70％(0.1％甲酸)表4：注1备选的后处理方法：将反应混合物过滤，并用乙醇洗涤沉淀。将滤液用醚稀释并真空浓缩，粗品使用柱层析法(硅胶,10-55％EtOAc/PE梯度)纯化得到标题化合物。注2备选的后处理方法：将反应混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，并用稀释的氢氧化钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。将有机相干燥(H-frit)浓缩得到标题化合物。3.本发明化合物的生物活性筛选方案:钙通量功能测定：激动剂/正向别构调节剂(PAM)活性的测定GPR43激动剂/PAM的活性是通过使用Ca2+离子敏感性的荧光染料测量细胞内钙水平的变化来测定的。荧光信号的变化用FLIPR(由MolecularDevices制造)来监测。GPR43介导的胞内Ca2+离子浓度的增加在用乙酸钠活化时很容易被检测到。在测定之前(24小时)，稳定表达人GPR43的CHO-K1Gα16细胞接种到黑色透明底的384孔板(康宁公司)的细胞培养基中，37℃，5％CO2生长过夜。在测试当天，倒掉细胞培养基，并将细胞转移到用含有25mMHEPES，2.5mM丙磺舒，0.1％BSA的HBSS稀释的钙5染料(MolecularDevices)中，37℃，5％CO2放置一小时。在测试化合物之前，以10mM为起点作乙酸钠的10点半对数浓度响应曲线，以计算产生20％最大反应(EC20)的乙酸钠浓度。在乙酸钠存在下，加入测试化合物(以10μM为起点的10点半对数浓度响应曲线)，以达到由前面试验计算产生的约20％最大响应的最终浓度。加入化合物/EC20乙酸钠混合物时，通过FLIPR监测荧光信号的变化。从十点浓度响应曲线测定EC50的值。使用两个孔的平均值作为每个数据点生成曲线。上述测试未加区分地，对GPR43受体激动剂和GPR43受体的正向别构调节剂进行检测。任一方面的活性在治疗与GPR43受体活性有关的病症中都是有用的。结果：应理解，以上内容仅以实施例的形式来描述本发明。上述实施例并不对本发明保护范围进行限制。在不脱离本发明精神和范围的情况下，可进行各种变化和具体化，这些内容在如下权利要求中已有定义。当前第1页1 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