在路易斯酸存在下，通过中间体(结构式(II))制成。
此外，本发明同样涉及具有结构式(II)的新中间体。
索非布韦结构式如下
其IUPAC名称为(S)-异丙基2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸甲酯，它是抑制丙型肝炎病毒进行RNA复制所需RNA聚合酶的一种药物。
通常采用核苷化合物取代氨基磷酸酯化合物上的离去基(LG)来制备索非布韦及类似核苷氨基磷酸酯。该技术中使用的离去基可以是氯原子或至少被一个诸如卤素和硝基的吸电基团取代的芳氧基。特别地，使用对硝基苯酚作为LG。
在专利WO 2008/121634中，公开了一种核苷氨基磷酸酯化合物的制备方法。通过采用核苷/核糖的羟基取代氨基磷酸酯化合物上的氯原子(作为离去基)得到相应的核苷氨基磷酸酯，从而制备核苷氨基磷酸酯，。相对于核苷/核糖，过量使用氨基磷酸酯(3.4-6倍当量)。在取代反应中，N-甲基咪唑作为碱进行使用。
该取代反应不具选择性。已发现它会导致生成副产物，因为核苷部分(核糖)可能在核糖环的3'或2'位置含有一个羟基(仲醇)，该基团和位于5位的伯羟基竞争。因此，形成例如3'-O-氨基磷酸酯和/或3'，5'-双-O-氨基磷酸酯的副产物。
在专利WO 2011/123668、WO 2010/135569和WO 2011/123645中，公开了一种制备核苷酸氨基磷酸酯化合物的方法。通过采用核苷的羟基取代氨基磷酸酯化合物上的离去基得到相应的核苷氨基磷酸酯制备核苷氨基磷酸酯，在取代反应中使用诸如格氏试剂的一种碱性试剂。公开的离去基为至少被一个诸如卤素和硝基的吸电基团取代的芳氧基。在专利WO2010/135569的实施例15中，为了解决3'-O-氨基磷酸酯或3'，5'-双-O-氨基磷酸酯副产物形成的问题，建议采用乙酰丙酸酐保护核糖环的3'位，然后再对其进行去保护。或者，用叔丁基-二甲基甲硅烷基对3'位进行保护。
在专利WO 2011/123672中，公开了一种制备核苷氨基磷酸酯化合物的方法。通过核苷上的羟基取代氨基磷酸酯上的离去基团，得到相应的核苷氨基磷酸酯，从而制备核苷氨基磷酸酯。在取代反应中使用诸如格氏试剂的一种碱性试剂。公开的离去基为至少被一个诸如卤素和硝基的吸电基团取代的芳氧基。或者，离去基为苯并[d]噻唑-2(3H)-硫酮。
在专利WO2014/047117中，公开了依照过制备核苷氨基磷酸酯化合物的方法。该方法为两步工艺。第一步是通过核苷的羟基取代膦基硼烷衍生物或硫代氨基磷酸酯化合物上诸如对硝基苯酚离去基团，得到相应的核苷-硼烷-或硫代氨基磷酸酯。在碱性条件下发生取代反应(三乙胺或DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯))。在下一步中，核苷硼烷-或硫代-氨基磷酸酯氧化生成相应的核苷氨基磷酸酯。
由于磷原子的亲核性，根据上述方法制备的核苷氨基磷酸酯包含两种非对映异构体。例如，对于索非布韦，存在两种具有结构式(SP-1)和式(SP-II)的非对映异构体：
上述专利WO2010/135569公开了一种制备索非布韦的方法，其中得到非对映异构体混合物中SP-1和SP-II的比例约为3：1。鉴于该项公开，期望给出具有更加非对映立体选择性的一种合成方法。
上述合成的另一个问题涉及所使用的离去集团。对硝基苯酚和离去基团一般在最终核苷氨基磷酸酯化合物中可能以痕量杂质形式存在。FDA认为对硝基苯酚和通常被吸电子基团取代的芳氧基是有毒物质，特别是遗传毒性物质。FDA要求这些混合物在产品中存在的含量例如小于20ppm。对最终API进行纯化去除这些有毒离去基团满足FDA要求可能会存在一些困难。
因此，本发明的潜在问题是提供了一种用于制备核苷氨基磷酸酯的新方法，该方法具有选择性，并在温和和简单条件下进行，并且比较经济，生成的核苷氨基磷酸酯收率高，非对映选择性好。此外，该方法可以用无毒试剂。
出乎意料地发现可以通过在路易斯酸提供的酸性条件下制备核苷氨基磷酸酯的方法来解决该问题。
因此，本发明涉及制备结构式(I)化合物的方法，包括其所有异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体
及其盐，方法包括
a)提供的混合物含有结构式(II)化合物，
和结构式(III)的化合物
b)将a)中提供的混合物在一种或多种路易斯酸的存在下进行反应，得到含有结构式(I)化合物
的混合物。
优选的是，本发明涉及所述方法，其中每次出现时Ar为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、卤素、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH2和COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；
R2和R3独立为H或视情况至少被OH、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、F、Cl、Br、I、NO2、COOH、CHO、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)(芳基)、COO(C1-C6烷基)、COONH 2、COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代的C1-C6烷基，；R 6为C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基其中至少一个所取代的C 3-C 10环烷基，。
碱基是根据式(III)通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基；
R7和R8独立为H，OH，F，Cl，Br，I，叠氮化物，腈，NH2，NHR26，NR26R24，(CO)-NH2，(CO)-NHR26，(CO)-NR26R24，或被C1-C6烷基视情况取代的C1-C6烷基，或被C1-C6烷基视情况所取代的C 3-C 10环烷基，其中R 26和R 24各自为C1-C6烷基；
R 9为H，OH，C1-C6烷氧基，OC(O)R 25或视情况被C1-C6烷基或芳基取代的C1-C6烷基，其中R 25为C1-C6烷基或芳基。
此外，本发明涉及包含可通过上文定义的方法可获得或获得的式(I)化合物所有异构体，立体异构体，对映异构体和非对映异构体及其盐的混合物
此外，本发明涉及含有结构式(I)化合物，包括其异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体及其盐，优选由式(I-A)的化合物组成，基于该组合物的重量，其重量百分比至少是99.90％，优选的是至少为99.92％的组成。
其中所述组成含有基于该组成总重量，小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选小于10ppm的被一个或多个吸电子基团取代的芳基-OH化合物，其中一个或多个吸电子基团优选选自F，Cl，Br，I，NO2，CF3基团及其组合，其中芳基-OH化合物优选自含有2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组。
此外，本发明涉及一种方法，其包括
(i)提供的混合物包含结构式(IV)化合物
和化合物R1(-Y)nH；
(ii)将(i)中提供的混合物进行反应，获得包含结构式(II)化合物的混合物
优选的是，本发明涉及所述方法，其中在每次出现时
Ar是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，CHO，C1-C6烷基)，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；
R 2和R 3独立为H或视情况被OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基，C 3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，NO 2，COOH，CHO，C1-C6烷基)，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代的C1-C6烷基；R 6为C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基其中至少一个所取代的C 3-C 10环烷基。
此外，本发明涉及可通过上述方法可获得或获得包含结构式(II)化合物的混合物。
此外，本发明涉及含有结构式(II)化合物，其重量百分比至少是99.90％，优选的是至少为99.92％的组成。
其中所述组成含有基于该组成总重量，小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选小于10ppm的被一个或多个吸电子基团取代的芳基-OH化合物，其中一个或多个吸电子基团优选选自F，Cl，Br，I，NO 2，CF 3基团及其组合，其中芳基-OH化合物优选自含有2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组。
此外，本发明涉及式(II)的化合物
Ar是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，CHO，C1-C6烷基)，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代；
R 2和R 3独立为H或视情况被OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基，C 3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代的C1-C6烷基；R 6为C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基其中至少一个所取代的C 3-C 10环烷基；
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；
其中，n是1，
R 1是烷基，芳基或杂芳基，独立视情况被一个或多个吸电子基团取代，优选的是为被一个或多个吸电子基团视情况取代的芳基，更优选被一个或多个吸电子基团视情况取代的苯基，更优选被一个或多个吸电子基团视情况取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选为F，Cl，Br，I或NO 2；或
R1是结构式(A)的残基
结构式(B)的残基
结构式(C)的残基
或结构式(D)的残基
或其中，n是0，
R1是结构式(A1)的残基
其中，每次出现时
X1和X2为独立的O或S；
R4和R5独立是H，OH，NH2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R 4和R 5与根据式(A)的结构-CNC-一起形成视情况被取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和环，其中所述环视情况与5-或6元视情况取代环稠合，其中包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的C 5-C 6环烷基，芳基或杂环；
R 17是吸电子基团，优选为F，Cl，Br，I，NO 2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN或COCl；
R 18和R 18'各自为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基；
每个Q各自是C或N，其中至少一个Q是N；
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基；
或
R 19和R 19'一起形成视情况被取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环视情况与5或6元视情况取代环稠合，其中为C6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5-或6-元视情况取代环优选杂芳基；
R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或视情况被OH和NH 2其中至少一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；或R 20和R 22，或R 20和R 23，或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选为苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
定义
在本发明的上下文中，术语“C1-C6烷基”是指具有1个碳原子(C 1)，两个碳原子(C 2)，三个碳原子(C 3)，四个碳原子(C 4)，五个碳原子(C 5)或六个碳原子(C 6)的直链或支链饱和单价无环烃基。通过非限制性示例，C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，异丙基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
在本发明的上下文中，术语“C1-C6烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基是如上所定义的C1-C6烷基。通过非限制性示例，C1-C6烷基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正己氧基，异丙氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的上下文中，术语“卤素”是指卤素原子，例如I，Br，Cl和F.
在本发明的上下文中，术语“芳基”是指具有一个，两个，三个，四个，五个或六个环，优选是稠合的或双环的一个，两个或三个环的一价不饱和芳族碳环基团。最佳芳基包括含有6个碳原子的芳族单环，含有7，8，9或10个碳原子的芳族双环或稠环系统；含有10，11，12，13或14个碳原子的芳族三环系统。芳基的非限制性示例包括苯基和萘基。这些化合物可包括取代基，优选是那些独立选自羟基(-OH)，酰基(R'-C(＝O))，酰氧基(R'-C(O)-O-)，硝基)，氨基(-NH 2)，羧基(-COOH)，氰基(-CN)，巯基(-SH)，-Cl，-Br，F-，-I，-SO 3H，-SH，-SR'(其中R'包括卤素)，C1-C 6烷氧基和C1-C6烷基的取代基。
在本发明的上下文中，术语“杂环”或“杂环的”是指未取代的或取代的杂环，并且还指任何稳定的单环，双环或三环，这些环是饱和的，不饱和的或芳族的，并且包含碳原子和一个或多个环杂原子，例如1或1至2，或1至3，或1至4，或1至5，或1至6个包括N，O，S的杂原子。双环或三环杂环具有一个或多个位于一个环中的杂原子，或者杂原子可位于多个环中。
氮和硫杂原子可以视情况地被氧化(即N(O)和S(O)p，其中p＝1或2)。当环中包含氮原子时，其为N或NH，这取决于其是否连接到环中的双键(即，如果需要需存在氢原子以维持氮原子的三价)。氮原子可以是取代或未取代的(即N或NR，其中R是H或另一种合适的取代基)。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。本文所述的杂环可以在碳上或氮原子上被取代。杂环中的氮可以视情况地进行季铵化。
在本发明的上下文中，除非另有说明，本发明的取代基是选自OH，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH，CN，NO2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和芳基，其中芳基优选为苯基和杂芳基。当取代基存在时，取代基至少是一个取代基，优选一个取代基。因此，术语“视情况取代的”是指化学基团视情况带有至少一个上述取代基。
在本发明的上下文中，术语“嘌呤或嘧啶碱基”是指核苷酸碱基，例如腺嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮杂嘧啶，包括6-氮杂胞嘧啶，和/或4-巯基嘧啶，尿嘧啶，5-卤尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，5-氮杂胞苷，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括鸟嘌呤，腺嘌呤，次黄嘌呤，2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。根据本发明式中的术语“碱”的天然存在或经修饰的嘌呤和嘧啶通过碱的氮原子或碳原子与核糖连接。碱基上的氧和氮官能团可以视情况地采用本领域技术人员已知的合适的保护基团进行保护，包括三甲基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基，烷基和酰基，例如乙酰基和丙酰基，甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
在本发明的上下文中，术语“非对映异构体富集的”是指一个例子，其中由于在磷原子上立体化学信息，一种非对映异构体(Rp或Sp)的摩尔量超过另一种非对映异构体的摩尔量。本发明化合物中的磷原子是立体异构的。因此，术语“立体化学富集的”是指具有51mol-％至100mol-％的一种非对映异构体(具有Sp或Rp的磷的立体化学)和49mol-％至0mol-％的另一种非对映异构体(Rp或Sp)成分的组合物。
在该含义内，术语“非对映异构富集”包括由60mol％一种非对映异构体和40mol％另一种非对映异构体，70mol％一种非对映异构体和30mol％另一种非对映异构体，80mol％一种非对映异构体和20mol％另一种非对映异构体，90mol％一种非对映异构体和10mol％另一种非对映异构体，95mol％一种非对映异构体和5mol％另一种非对映异构体，97mol％一种非对映异构体和5mol％另一种非对映异构体，98mol％一种非对映异构体和2mol％另一种非对映异构体，99mol％一种非对映异构体和1mol％另一种非对映异构体，99.5mol％一种非对映异构体和0.5mol％另一种非对映异构体，99.9mol％一种非对映异构体和0.1mol-％另一种非对映异构体成分的组合物。
在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的盐”是指一种化合物的药学上可接受的盐，该盐可以衍生自本领域已知的各种有机和无机对离子，并且示例中的钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵，当分子含有碱性官能团时，有机或无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐和草酸盐等。
制备结构式(I)的化合物方法
步骤a)
根据a)，提供的混合物包含结构式(II)化合物
以及结构式(III)的化合物
结构式(II)的化合物
(Y-)nR1
根据本发明，残基(Y-)nR1是适合于亲核取代反应的离去基团。在下面更加详细描述的依据b)的反应中，式(III)化合物，特别是结构式(III)化合物的伯醇部分，充当亲核试剂，取代式(II)化合物中的残基(Y-)nR1，生成本发明的式(I)化合物。
对于基团(Y-)nR1的化学性质没有特别限制，其限制条件为(Y-)nR1是用于上述取代反应的合适的离去基团。
对于离去基团，Y可以存在，也可以不存在。如果存在Y，则系数n为1；如果Y不存在，则系数n为0。因此，离去基团可以是Y-R1或R1。如果存在Y，优选的是为O，N或S，更优选为O或N，更优选为O.因此，如果存在Y，最佳离去基团是O-R 1。
n是1
如果存在Y，则对于R 1的化学性质没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。
根据第一最佳替代方案，在n为1的情况下，R 1为烷基，优选是C1-C6烷基，芳基或杂芳基，各自视情况被一个或多个吸电子基团取代，优选的是被一个或多个吸电子基团取代的芳基，更优选被一个或多个吸电子基团取代的苯基。优选的是，R 1是烷基，优选的是，C1-C6烷基，芳基或杂芳基，各自被一个或多个吸电子基团取代，优选的是被一个或多个吸电子基团取代的芳基，更优选被一个或多个吸电子基团取代的苯基。对于一个或多个吸电子基团的化学性质，没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应即可。优选的是，一个或多个吸电子基团是F，Cl，Br，I和NO2中的一种或多种。更优选的是，一个或多个吸电子基团是F，Cl，Br和I中的一个或多个，更优选F和Cl中的一个或多个，更优选为F。更优选的是，根据第一替代方案，在n为1的情况下，R 1是被一个或多个F取代的苯基，更优选的是，离去基团是O-R 1，其中R 1是被一个或多个F取代的苯基。
根据第二最佳替代方案，在n为1的情况下，R1为式(A)的残基，
对于X1，X2，R4和R5的化学性质，没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。
优选的是，X 1和X 2独立是O或S.更优选的是，X 1和X 2都是O.
残基R 4和R 5可以是单独的残基，或者可以连接形成环结构，优选连接成5-，6-或7-元环结构。该环结构可以依次稠合到至少一个另外的环，优选一个另外的环，优选是5或6元环。如果R 4和R 5是单独残基，则R 4和R 5优选是独立H，OH，NH 2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。如果R 4和R 5连接形成环结构，则优选的是R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，所述环为C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环。如果R 4和R 5连接形成环结构，更优选R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元饱和环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其中所述环为C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个独立地为N，O或S的杂原子的杂环。如果R 4和R 5连接形成环结构，更优选R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成5元饱和环，其中所述环视情况与6元视情况取代的环稠合，其中所述环是芳基。
根据本发明的优选实施例，在n为1的情况下，R 1为式(IIc)的残基，
其中X1和X2优选O。更优选的是，离去基团为O-R1，其中R1为式(IIc)的残基。
根据本发明的优选实施例，在n为1的情况下，R 1为式(IIb)的残基，
其中X1和X2优选O。更优选的是，离去基团是O-R1，其中R1是结构式(IIb)的残基。
根据第三最佳替代方案，在n为1的情况下，R 1为式(B)的残基，
对于R17的化学性质，没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。优选的是，R 17是吸电子基团，更优选R 17选自F，Cl，Br，I，NO 2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN和COCl基团，更优选为F，Cl，NO 2，更优选为NO 2。还可能在式(B)的残基中可以存在多个吸电子基团R 17，例如2或3个吸电子基团R 17。如果在式(B)的残基中存在多个吸电子基团R 17，则它们可以具有相同或不同的化学性质，并且优选选自上述基团。如果存在一个吸电子基团R 17，这种情况是最佳的，优选的是R 17在吡啶环的氮原子间位的位置。
通常，吡啶残基(B)可以在吡啶环的2-，3-或4-位连接到Y上，优选的是在2-位。
更优选的是，离去基团为O-R 1，其中R 1为式(B)的残基。
根据第四最佳替代方案，在n为1的情况下，R 1为式(C)的残基，
对于Q，R18和R18'的化学性质，没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。优选的是，R 18和R 18'独立选自F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基，优选的是为甲氧基。优选的是，每个Q独立为C或N，其中至少一个Q，例如一个Q，两个Q或三个Q为N。更优选的是，离去基团为O-R 1，其中R 1为式(C)。
根据第五替代方案，在n为1的情况下，R 1为式(D)的残基，
对于Q，R 19和R 19的化学性质，没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。残基R 19和R 19'可以是单独残基，或者可以连接形成环结构，优选连接成5-，6-或7-元环结构。该环结构可以依次稠合到至少一个另外的环，优选一个另外的环，优选是5或6元环。
如果R 19和R 19'是单独残基，则R 19和R 19'优选独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷基，或视情况被OH和NH 2总至少一个取代的C1-C6烷氧基。
如果R 19和R 19'连接形成环结构，优选R 19和R 19与式(D)的结构-CC-一起形成视情况取代的5元，6元或7-饱和或部分不饱和的环或芳环，其中所述芳环优选为苯并，其中所述环视情况与5或6元视情况取代的环稠合，其中所述环为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环。如果R 19和R 19连接形成环结构，则更优选R 19和R 19与式(D)的结构-CC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，所述环包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环
视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和环或芳环的取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基，CN，NO2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和芳基，其中芳基优选为苯基。当取代基存在时，取代基至少是一个取代基，优选一个取代基。
如果R 19和R 19'连接形成苯并结构，则优选苯并被至少一个取代基取代，优选为一个取代基，其中取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C6烷基，C1-C6烷氧基和芳基，其中芳基优选为苯基和杂芳基。
更优选的是，离去基团是O-R1，其中R1是选自式(IIb)，式(IIc)或结构式(D)的残基。
n是0
如果不存在Y，则对于R1的化学性质没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。
优选的是，在n为0的情况下，R1为式(A1)的残基，
对于R 20，R 21，R 22和R 23的化学性质，没有特别限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。残基R20，R21，R22和R23可以是单个残基。或者这些残基中的两个是单个残基，并且这些残基中的两个残基连接形成环结构。
如果这些残基是单独残基，则R 20，R 21，R 22和R 23优选的是为各自独立为H，芳基或视情况被至少一个视情况被OH和NH 2，更优选为芳基或烷基中的一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。优选的是，如果R 22和R 23为单独残基，则各自独立为H，芳基或视情况被至少一个视情况被OH和NH 2中的一个取代的C1-C6烷氧基取代的C 1-C 2或C 4-C 6烷基。更优选的是，如果R 22和R 23是单独残基，则各自独立为H，芳基或被至少一个视情况被OH和NH 2中的一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
如果这些残基中的两个残基是单独残基，并且这些残基中的两个残基连接形成环结构，则优选R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其为芳基，优选为苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，所述5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳香环优选杂芳基，且其它两个没有形成环结构的残基R 21和R 23或R 21和R 22，或R 20和R 23，或R20和R 22，优选各自独立为H，芳基或视情况被至少一个视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立N，O或S的杂原子的杂环芳基的视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环的取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中芳基优选苯基和杂芳基。当取代基存在时，取代基至少是一个取代基，优选一个取代基。
如果R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23连接形成苯并结构，则优选苯并被至少一个取代基所取代，优选一个取代基，其中取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO2，-NH2，NR27R28，其中R27和R28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，其中芳基优选苯基，杂芳基。
根据本发明，优选n为1，离去基团为Y-R 1，其中R 1为选自如上定义的的式(A)的残基，式(B)的残基，式(C)的残基和式(D)的残基。优选n为0，离去基团为Y-R 1，其中R 1为如上定义的式(A1)的残基。
根据本发明，优选n为1，离去基团为Y-R 1，其中R 1为式(IIc)的残基。优选n为1，离去基团为O-R 1，其中R 1为式(IIc)的残基。
根据本发明，优选n为1，离去基团为Y-R 1，其中R 1为式(IIb)的残基。优选n为1，离去基团为O-R 1，其中R 1为式(IIb)的残基。
残基R2和R3
优选的是，R 2和R3独立为H或视情况被OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，NO 2或羰基中的至少一个取代的C1-C6烷基。更优选的是，R 2和R 3独立为H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基优选为甲基。更优选的是，残基R 2和R 3中一个是H，另一个是甲基。更优选的是，残基R 2和R 3中一个是H，另一个是甲基，使根据Cahn-Ingold-Prelog(CIP)系统的带有R 2和R 3的碳原子的手性是S.
残基R6
优选的是，R 6是C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基中的至少一个取代C 3-C 10环烷基。更优选的是，R 6是C1-C6烷基，更优选为甲基，乙基，异丙基或叔丁基，更优选为异丙基。
残基Ar
优选的是，Ar是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，CHO C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中的至少一个所取代。更优选的是，Ar是苯基或萘基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中的至少一个所取代。更优选的是，Ar是未取代的苯基，未取代的萘基，取代的苯基或取代的萘基，其中在每种情况下取代基是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，其中C1-C6烷基优选是甲基，而C1-C6烷氧基优选为甲氧基。更优选的是，Ar是未取代的苯基或未取代的萘基，更优选为未取代的苯基。
因此，根据本发明的一个特别最佳的实施例，关于式(II)的化合物，
R6是异丙基，残基R2和R3中一个是H，另一个是甲基，这样根据Cahn-Ingold-Prelog(CIP)系统带有R2和R3的碳原子的手性是S，Ar是苯基，n是1，Y是O，并且R 1优选的是是选自如上所述的式(A)的残基，式(B)的残基，式(C)的残基和式D)的残基，更优选结构式(IIb)或(IIc)的残基，甚至更优选结构式(IIb)的残基，
其中X1和X2均为O。
根据本发明，式(II)的化合物包括磷原子在内的立体原子。优选异构体是其中式(II)化合物的立体中心和式(II')中的立体中心一致的异构体
优选的是，其中Ar，R 6，R 2，R 3和R 1如上所述，R 1优选的是选自如上所述的式(A)的残基，式(B)的残基，式(C)的残基和式(D)的残基，更优选结构式(IIb)或(IIc)的残基，甚至更优选结构式(IIb)的残基，
其中X1和X2均为O。
根据本发明，可以根据Cahn-Ingold-Prelog系统(CIP)确定每个立体中心的手性。
根据本发明中更优选的实施例，对于式(II)化合物，所述化合物是结构式(II-A)化合物，
其中R 1是选自如上所述的式(A)的残基，式(B)的残基，式(C)的残基和式(D)的残基，更优选R 1是结构式(IIb)的残基
其中X1和X2均为O。
通常，式(II-A)的化合物可以通过任何可想到的和合适的方法制备。例如，一种制备结构式(II-A)化合物的可能方法公开在专利WO2011/123672J.Org.Chem 2011，76，8311。下文详述了根据本发明最佳方法。
结构式(III)的化合物
根据本发明，a)中提供的混合物含有结构式(III)的化合物，
优选的是，R 7和R 8独立是H，OH，F，Cl，Br，I，叠氮化物，腈，NH 2，NHR 26，NR 26R 24，(CO)-NH 2，(CO)-NHR 26，视情况被C1-C6烷基取代的C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基取代的C 3-C 10环烷基，其中R 26和R 24独立为C1-C6烷基。更优选的是，R 7和R 8独立为F，Cl，Br，I或C1-C6烷基。更优选的是，R 7和R 8独立为F或甲基。更优选的是，两个残基R 7和R 8中一个是F，而另一个残基是甲基。
优选的是，R 9是H，OH，C1-C6烷氧基，OC(O)R 25或视情况被C1-C6烷基或芳基取代的C1-C6烷基，其中R 25是C1-C6烷基或芳基。更优选的是，R 9是H或OH，更优选是OH。
优选的是，碱是通过C或N原子，最佳通过N原子连接到根据式(III)的呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基。
根据第一优选实施例，碱是结构式(B1)的残基，
对于残基R10和R11，没有具体限制。优选的是，R 10和R 11是独立H，F，Cl，Br，I，OH，OR，SH，氨基，视情况取代C1-C6烷基或视情况取代C1-C6烷氧基。更优选的是，R 10和R 11独立为H或视情况取代C1-C6烷基。更佳的情况下，R10和R11为H。
根据第二优选实施例，碱是结构式(B2)的残基，
关于残基R12，R13和R14，没有具体的限制。优选的是，R 12，R 13和R 14是H，F，Cl，Br，I，OH，OR，SH，氨基，视情况取代的C1-C6烷基或视情况取代的C1-C6烷氧基。更优选的是，R 12，R 13和R 14独立为H或视情况取代的C1-C6烷基。更优选的是，R12，R13和R14为H。
根据第三优选实施例，碱是结构式(B3)的残基，
对于残基R15，没有具体限制。优选的是，R 15，R 13和R 14是H，F，Cl，Br，I，OH，OR，SH，氨基，视情况取代的C1-C6烷基或视情况取代的C1-C6烷氧基。更优选的是，R 15是视情况取代的C1-C6烷氧基。更优选的是，R 15是甲氧基，乙氧基或异丙氧基，优选是甲氧基。
根据第四优选实施例，碱是结构式(B4)的残基，
对于残基R 16，优选R 16是H，F，Cl，Br，I，OH，OR，SH，氨基，视情况取代的C1-C6烷基或视情况取代的C1-C6烷氧基。更优选的是，R 16是H或视情况取代的C1-C6烷基。更优选的是，R16为H。
根据本发明，优选碱是结构式(B1)的残基或结构式(B3)的残基。优选碱为式(B1)的残基。
因此，根据本发明的一个特别优选实施例，对于式(III)的化合物，
碱是结构式(B1)的残基，两个残基R 7和R 8中的一个是F，R 7和R 8的另一个残基是甲基，R 9是OH。
根据本发明，式(III)化合物包括其所有异构体，立体异构体，对映异构体和非对映异构体，其中式(III)化合物包含至少一个立体异构原子。优选异构体是其中式(III)化合物的立体中心和式(III')立体中心一致的异构体
根据本发明，可以根据Cahn-Ingold-Prelog系统(CIP)确定每个立体中心的手性。
因此，根据本发明的一个特别优选实施例，对于式(III)的化合物，所述化合物是结构式(III)化合物，
其中碱是结构式(B1)残基，两个残基R 7和R 8中的一个是F，R 7和R 8的另一个残基是甲基，R 9是OH。
根据本发明一个甚至更优选实施例，对于式(III)化合物，所述化合物是结构式(III-A)化合物，
通常，式(III-A)的化合物可以通过任何可想到的和合适的方法制备。例如，一种制备结构式(III-A)化合物的可能方法公开在J.Med.Chem.2005，48，5504和J.Org.Chem.2009，74，6819。
因此，根据本发明，优选a)中提供的混合物含有结构式(II)化合物和式(III)化合物，其中式(II)化合物是结构式(II-A)的化合物)
其中，R1是结构式(IIb)的残基
其中X1和X2都是O，并且式(III)化合物是结构式(III-A)的2'-脱氧-2'-氟-2'C-甲基-尿苷化合物，
对于式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比，没有具体限制，其限制条件为在b)中得到式(I)化合物。优选的是，在a)中提供的混合物中，在b)中反应之前，式(II)的化合物相对于式(III)的化合物的摩尔比在0.5：1至5：1范围内，更优选在0.8：1至2：1的范围内，更优选在0.9：1至1.2：1的范围内。
根据本发明，优选a)中提供的混合物中除了包含结构式(II)化合物和式(II)化合物以外，还包含一种或多种溶剂。优选的是，一种或多种溶剂是有机溶剂。更优选的是，一种或多种有机溶剂是非质子有机溶剂。更优选的是，一种或多种溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺及其两种或更多种的混合物。
根据本发明，优选a)中提供的混合物除了包含结构式(II)的化合物和式(II)的化合物以外，以及一种或多种溶剂，还包含一种或多种碱基。不希望受任何理论束缚，咸信一种或多种碱可以至少部分中和在式(I)化合物和式(II)化合物之间亲核取代反应期间形成的酸性化合物。对于一种或多种碱的化学性质没有具体限制，其限制条件为优选在上述一种或多种溶剂中可以进行b)中的反应。优选的是，所述一种或多种碱是有机碱。更优选的是，所述一种或多种碱选自胺，脒，包含碱性环氮原子的杂芳族化合物及两种或多种的混合物。更优选的是，一种或多种碱选自乙基二异丙胺，三乙胺，二乙胺，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑和两种或多种的混合物。
因此，根据本发明，优选a)中提供的混合物除了含有结构式(I)化合物和式(II)化合物外还包含一种或多种溶剂，溶剂优选来自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲亚砜，二甲基甲酰胺及两种或多种混合物，以及一种或多种优选来自乙基二异丙胺，三乙胺，二乙胺，1，8-二氮杂双环十一烷-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑及两种或多种的混合物。
对于一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比，没有具体限制，其限制条件为在b)中得到式(I)化合物。优选的是，在a)中提供的混合物中，在b)中的反应之前，一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1：1至5：1的范围内，更优选在0.1：1至2：1的范围内，优选的是在0.5：1至1.2：1的范围内。如果在a)中提供的混合物中包含多于一种碱，则摩尔比和所有碱的总摩尔量相关。
根据本发明，特别优选是根据a)，提供一种包含化合物(II)，化合物(III)，一种或多种碱和/或多种溶剂的混合物，其中式(II))化合物为式(II-A)化合物
其中，R1是结构式(IIb)的残基
其中X1和X2都是O，式(III)化合物是结构式(III-A)化合物，
一种或多种碱选自乙基二异丙基胺，三乙基胺，二乙基胺，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑，其中所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺及两种或多种混合物，其中在根据b)进行反应之前，，式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.9：1至1.2：1的范围内，并且一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5：1至1.2：1范围内，其中如果在a)中提供的混合物中包含多个碱，则摩尔比和所有碱的总摩尔量相关。
步骤b)
根据本发明，b)中的反应在一种或多种路易斯酸的存在下进行。因此，在b)中进行反应的混合物还包含一种或多种路易斯酸。混合式(II)和(III)的化合物，优选是一种或多种溶剂，优选一种或多种碱，而一种或多种路易斯酸的顺序不是特别关键。
优选的是，b)中的反应在合适的吸附剂的存在下进行。因此，除了式(II)化合物，式(III)化合物，优选一种或多种碱，优选一种或多种溶剂，和一种或多种路易斯酸，在b)中反应条件下的混合物还含有吸附剂。优选的是，使用一种或多种分子筛作为吸附剂，其中优选是具有4埃的孔径的一种或多种分子筛。
出乎意料的是，已经发现当在路易斯酸性条件下进行亲核取代反应时，该反应对式(II)化合物的5位伯醇基具有高度区域选择性，如下式所示：
出乎意料的是，已经发现当进行亲核取代反应时，不必保护呋喃糖环的2-或3-位中任何视情况存在的仲醇基，从而取代(Y-)nR1基团，得到式(I)化合物。因此，对于专利WO2011/123668，WO2010/135569和WO2011/123645中公开的现有技术合成，本发明提供了明确有利条件，可避免保护和随后去保护式(II)化合物中呋喃糖环的上仲醇基的需求。
路易斯酸
尽管对其化学性质没有具体限制，但仍优选包含带两个正电荷离子或带三个正电荷离子的路易斯酸。因此，在b)中，可以使用有带两个正电荷离子一种或多种路易斯酸，或包含带三个正电荷离子的一种或多种路易斯酸，或包含带两个正电荷离子的一种或多种的易斯酸组合和包含三个或更多个带正电离子的一种或多种路易斯酸。
优选的是，两个到正电荷的金属离子和带三个正电荷的金属离子是金属离子。因此，优选在b)中，可以使用包含带两个正电荷的金属离子的一种或多种路易斯酸，或包含带三个正电荷的金属离子的一种或多种路易斯酸，或包含带两个正电荷的金属离子的一种或多种路易斯酸的组合和包含带三个正电荷的金属离子的一种或多种路易斯酸。
更优选的是，带两个正电荷的离子是锌离子，镁离子。铜离子或铁离子，更优选锌离子和带三个正电荷的离子为锰离子。
更优选的是，一种或多种路易斯酸是ZnBr2，ZnCl2，ZnI2，MgBr2，MgBr2·OEt2，CuCl2，乙酰丙酮酸铜，富马酸亚铁，乙酰丙酮锰中的一种或多种。
根据本发明，优选所述一种或多种路易斯酸包含Zn离子，其中优选所述一种或多种路易斯酸是ZnBr2。
对于一种或多种路易斯酸碱与式(III)化合物的摩尔比，没有具体限制，其限制条件为在b)中得到式(I)化合物。优选的是，在混合物中，在b)中的反应之前，一种或多种路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1：1至5：1的范围内，更优选在0.2：1至2：1的范围内，更优选在0.5：1至1.2：1的范围内，其中如果混合物中包含多种路易斯酸，则摩尔比和所有路易斯的总摩尔量相关。
因此，根据本发明，特别优选根据a)，提供了包含化合物(II)，化合物(III)，一种或多种碱和/或多种溶剂的混合物，其中式(II)化合物是结构式(II-A)化合物，
其中，R1是结构式(IIb)的残基
其中X1和X2都是O，式(III)化合物是结构式(III-A)化合物，
所述一种或多种碱选自乙基二异丙基胺，三乙基胺，二乙基胺，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑及其一种或多种混合物，一种或多种溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺及两种或多种混合物，其中该混合物在b)中反应条件以ZnBr 2作为路易斯酸存在下进行反应，其中根据b)中反应条件进行反应之前，式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.9：1至1.2：1范围内，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5：1至1.2：1范围内，并且一种或多种碱相对于化合物式(III)范围为0.5：1至1.2：1，其中如果在a)中提供的混合物中包含多于一种碱，则摩尔比和所有碱的总摩尔量相关。
对于进一步反应条件中的反应温度，没有具体限制，其限制条件为在b)中得到式(I)化合物。优选的是，b)中的反应条件包括混合物的温度在0至80℃范围内，更优选在10至65℃范围内，更优选在20至50℃范围内，例如在20至30℃或30至40℃或40至50℃范围内。
对于进一步反应条件中的压力，没有具体限制，其限制条件为在b)中得到式(I)化合物。优选的是，b)中的反应条件包括在0.5至1.5巴范围内的压力，更优选在0.75至1.25巴范围，更优选在0.95至1.05巴范围内。
对于反应条件中的反应时间，没有具体限制，其限制条件为在b)中得到式(I)化合物。优选的是，根据b)中反应条件，混合物在反应条件下反应0.5至48小时，更优选为1至36小时范围，更优选为2至24小时范围。
因此，根据本发明，特别优选根据a)，提供了包含化合物(II)，化合物(III)，一种或多种碱和/或多种溶剂的混合物，其中式(II)化合物是结构式(II-A)化合物
其中，R1是结构式(IIb)的残基
其中X1和X2都是O，式(III)化合物是结构式(III-A)化合物
所述一种或多种碱选自乙基二异丙基胺，三乙基胺，二乙基胺，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑及其两种或多种混合物，其中一种或多种溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺及其两种或多种的混合物，其中该混合物在b0中反应条件下以ZnBr2为路易斯酸存在下进行反应，其中在根据b)中反应条件进行反应之前，式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.9：1至1.2：1范围内，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5：1至1.2：1的范围内，并且一种或多种碱相对于化合物式(III)化合物在0.5：1至1.2：1范围内，其中如果在a)中提供的混合物中包含多种碱，则摩尔比和所有碱总摩尔量相关，其中b)中反应条件包括所述混合物的温度在20至50℃范围内，压力在0.95至1.05巴范围内，其中所述混合物在所述反应条件下反应时间为2至24小时。
优选的是，根据本发明，在式(II)化合物中，离去基团(Y-)nR1是离去基团，其中残基R 1是结构式(A)的残基，式(B)的残基，式(C)的残基，式(D)的残基或结构式(A1)的残基。因此，优选由b)反应得到的含有结构式(I)化合物混合物中芳香醇基化合物的含量，按混合物重量计，至多优选的是小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选至多小于10ppm，所述芳香醇基化合物选自2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚-苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组。更优选的是，由b)反应得到的含有结构式(I)化合物混合物中芳香醇基化合物的含量，按混合物重量计，至多优选的是小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选至多小于10ppm。所述芳香醇基化合物为被选自F，Cl，Br，I，NO 2，CF 3及其组合的一个或多个吸电子基团所取代的芳香醇基化合物。更优选的是，由b)反应得到的含有结构式(I)化合物混合物中芳香醇基化合物的含量，按混合物重量计，至多优选的是小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选至多小于10ppm。所述芳香醇基化合物为被一个或多个吸电子基团所取代的芳香醇基化合物。
根据本发明的方法，达到了按照起始化合物(II)的摩尔数计算的由式(II)化合物至式(I)化合物40&至100％的总转化率。根据本发明的方法，当使用ZnBr 2作为路易斯酸在Et 3N中进行本发明的反应时，达到了按照起始化合物(II)的摩尔数计算的由式(II)化合物至式(I)化合物70％至100％的总转化率。根据本发明的方法，当使用ZnBr 2作为路易斯酸在DBU中进行本发明的反应时，达到了按照起始化合物(II)的摩尔数计算的由式(II)化合物至式(I)化合物90％至100％的总转化率。根据本发明的方法，当使用ZnCl2作为路易斯酸在Et 3N中进行本发明的反应时，达到了按照起始化合物(II)的摩尔数计算的由式(II)化合物至式(I)化合物90％至100％的总转化率。
按式(II)起始化合物的总转化率计，生成呋喃糖环伯醇基上正确区域异构体的区域选择性为80％至100％。
式(I)的化合物
根据本发明，(i)中获得的混合物包含结构式(I)化合物。式(I)化合物包括包含磷原子在内的几个立体原子。根据本发明，式(I)化合物通常包括其所有异构体，立体异构体，对映异构体和非对映异构体。最佳式(I)化合物是其中式(I)化合物的立体中心如式(I')中所公开的异构体
根据本发明，可以根据Cahn-Ingold-Prelog系统(CIP)确定每个立体中心的手性。
根据上述式(II)和(III)的最佳化合物，式(I)化合物最佳为式(I')化合物
其中，碱是结构式(B1)的残基
R 10和R 11独立为H或视情况取代的C1-C6烷基，其中更优选R 10和R 11为H，两个残基R 7和R 8中一个为F，R 7和R 8的另一个残基为甲基，R 9为OH，R6是异丙基，残基R 2和R 3中的一个是H，另一个是甲基，这样根据Cahn-Ingold-Prelog(CIP)系统，带有R 2和R 3的碳原子的手性是S，并且Ar是苯基。
更优选的是，式(I)化合物是结构式(I-A)化合物
步骤c)
优选的是，从b)中获得的混合物中分离式(I)化合物，并且本发明的方法进一步包括
c)从步骤b)中获得的混合物中分离式(I)化合物。
更优选的是，根据c)的分离步骤包括将从b)中反应优选以无定形形式获得的式(I)化合物进行结晶。优选的是，在结晶后，从其母液中分离式(I)化合物结晶。因此，本发明还涉及上述方法，其包括：
c1)在b)中得到的混合物中式(I)化合物结晶，在其母液中得到式(I)化合物结晶；
c2)从其母液中分离式(I)化合物。
在根据c1)进行结晶之前，优选将式(I)化合物与b)中获得的混合物液相进行分离，优选的是包括过滤或离心在内的操作，更优选采用过滤操作。此外，在进行c1)操作之前，优选将通过过滤或离心(优选进行过滤)获得的式(I)固体化合物进行洗涤和/或干燥，优选的是采用洗涤并干燥。对洗涤剂没有具体限制。最佳洗涤剂包括乙酸异丙酯。对干燥条件没有具体限制。最佳干燥条件包括低于1巴的压力，优选在真空中干燥。在(c1)操作之前，将由此优选所得式(I)固体化合物溶解在例如甲苯和乙酸异丙酯的一种或多种溶剂中。
进一步在根据c1)操作进行结晶之前，可将溶解得到的式化合物进行提取，包括例如用氯化钠水溶液提取，优选的是从除去溶剂中获得有机相，然后将式(I)固体化合物溶于一种或多种其它溶剂中。如果进行提取，举例来说，优选在从b)中获得的混合物的液相中分离并干燥后，在第一种有机溶剂(例如乙酸异丙酯)中溶解式(I)化合物，将所得溶液进行提取，例如用氯化钠水溶液进行提取，从其中适当地除去溶剂，得到有机相，并将由此获得的式(I)固体化合物溶解在第二种有机溶剂(例如甲苯)中。
在c1)中结晶过程中，优选可加入合适晶种，优选结构式(I)化合物的晶种。
在c1)在其母液中式(I)化合物结晶的结晶步骤之后，优选将式(I)化合物结晶适当地从其母液中分离，例如通过过滤或离心操作进行分离。可对分离得到的式(I)化合物结晶进行洗涤，其中优选的洗涤剂包括甲基叔丁基醚，二氯甲烷及其混合物，并对视情况洗涤后的式(I)化合物结晶进行干燥。最佳干燥条件包括温度在10至60℃范围，优选30至50℃范围内，压力低于环境压力。
因此，c)中的分离优选包括
c1)将b)中所得混合物中式(I)化合物进行结晶，得到在其母液中式(I)化合物结晶，视情况包括加晶种在内的结晶步骤；
c2)从其母液中分离式(I)化合物，包括
c21)将含有结构式(I)化合物结晶的母液过滤；
c22)视情况对含有结构式(I)化合物的滤饼进行洗涤；
c23)干燥含有结构式(I)化合物经过视情况洗涤的滤饼。
此外，如上所述，c)中的分离可以包括
c01)从b)中获得的混合物液相中分离式(I)化合物，优选包含
c011)将含有结构式(I)化合物的b)中获得的混合物进行过滤；
c012)视情况对含有结构式(I)化合物的滤饼进行洗涤；
cO13)干燥含有结构式(I)化合物经过视情况洗涤的滤饼。
c02)将干燥后的滤饼溶解在一种或多种有机溶剂中；
c1)在c02中所得溶液中对式(I)化合物进行结晶，得到母液中式(I)化合物的结晶，视情况包括加晶种在内的结晶步骤；
c2)从其母液中分离式(I)化合物，包括
c21)将含有结构式(I)化合物结晶的母液过滤；
c22)视情况洗涤滤饼；
c23)干燥视情况经过洗涤的滤饼。
此外，如上所述，c)中的分离可以包括
c01)从b)中获得的混合物液相中分离式(I)化合物，优选包含
c011)将含有结构式(I)化合物的b)中获得的混合物进行过滤；
c012)视情况对含有结构式(I)化合物的滤饼进行洗涤；
cO13)干燥含有结构式(I)化合物经过视情况洗涤的滤饼。
c02)将干燥后的滤饼溶解在一种或多种有机溶剂中；
c03)将c02)中所得溶液进行提取，优选包括
c031)提取，优选用氯化钠水溶液，得到含有结构式(I)化合物的有机相；
c032)从c031)中所得有机相中除去溶剂；
c04)将c032)中所得式(I)化合物溶解在一种或多种溶剂中；
c1)将c04)中所得溶液中式(I)化合物进行结晶，得到母液中式(I)化合物结晶，视情况包括加晶种在内的结晶步骤；
c2)从其母液中分离式(I)化合物，包括
c21)将含有结构式(I)化合物结晶的母液过滤；
c22)视情况洗涤滤饼；
c23)干燥视情况经过洗涤的滤饼。
根据本发明，优选由c)或c2)所得组合物中一种或多种路易斯酸的含量，所述路易斯酸包含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，优选的是带两个正电荷的离子，更优选为Zn离子，按组合物总重量以及一种或多种路易斯酸所含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，优选的是带两个正电荷的离子，更优选Zn离子的重量计，优选最多小于1350ppm，其中在组合物含有多种路易斯酸情况下，所述ppm值涉及每种单个路易斯酸，其中所述含量更优选至多小于600ppm，更优选至多小于100ppm。根据本发明，用ICP-MS(电感耦合等离子体质谱)仪器检测M2+含量，优选是Zn2+含量，在结晶后测量M2+含量，优选是Zn2+含量。
制备结构式(II)的化合物方法
根据本发明，优选由式(IV)化合物制备结构式(II)化合物，
和化合物R1(-Y)nH。因此，本发明还涉及如上定义的方法，还包括根据a)提供混合物，所述方法包括：
(i)提供包含结构式(IV)化合物的混合物
化合物R1(-Y)nH；
(ii)将(i)中提供的混合物进行反应，得到含有结构式(II)化合物的混合物。
此外，本发明还涉及制备结构式(II)化合物的方法，
该方法包含
(i)提供包含结构式(IV)化合物的混合物
化合物R1(-Y)nH；
(ii)将(i)中提供的混合物进行反应，得到含有结构式(II)化合物的混合物。
关于R2，R3，R6，Ar，n和Y的定义和最佳定义，参考上文的讨论和下文的实施例部分。
步骤i)
通常，式(IV)化合物可以通过所有想到的合适方法制备。例如，对于最佳式(IV)化合物，其中R 6是异丙基，R 2和R 3残基之一是H，另一个是甲基，并且Ar是苯基，可以参考J.Org.Chem.2011，76，8311。
在任何实施例和优选实施例中，化合物R1(-Y)nH，R1，Y和n如上所定义。通常，式R1(-Y)nH化合物可以通过所有想到的合适方法制备。例如，对于最佳R 1(-Y)n H化合物，其中在n为1的情况下，Y为O，R 1为式(IIb)残基，
其中X 1和X 2都是O，可参考西面体通讯1987年，第28卷，第2375页。
关于式(IV)化合物相对于化合物R 1(-Y)n H的摩尔比，没有具体限制，其限制条件为在ii)中得到式(II)化合物。优选的是，在i)中提供的混合物中，在ii)中反应之前，式(IV)化合物相对于化合物R 1(-Y)n H的摩尔比在0.5：1至2：1范围，在0.7：1至1.3：1范围内更佳，在0.9：1至1.1：1范围内更佳。
根据本发明，优选i)中提供的混合物除式(IV)化合物和化合物R1(-Y)nH外还包含一种或多种溶剂。优选的是，一种或多种溶剂是有机溶剂。更优选的是，一种或多种有机溶剂是非质子有机溶剂。更优选的是，一种或多种溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺及其两种或更多种的混合物。
根据本发明，优选i)中提供的混合物除含有结构式(IV)化合物和化合物R1(-Y)nH之外，优选的是还含有一种或多种溶剂之外，还包含一种或多种更多碱。对于一种或多种碱的化学性质没有具体限制，其下限制条件为可根据ii)进行反应，优选的是，在上述一种或多种溶剂中进行反应。优选的是，所述一种或多种碱是有机碱。更优选的是，所述一种或多种碱选自胺，脒，包含碱性环氮原子的杂芳族化合物及两种或多种的混合物。更优选的是，一种或多种碱选自乙基二异丙基胺，三乙胺，二乙基胺，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑和其两种或多种混合物。
因此，根据本发明，优选i)中提供的混合物除式(IV)化合物和化合物R1(-Y)nH外，还包含一种或多种溶剂，这些溶剂优选选自由甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺及其两种或更多种的混合物组成的组中，以及一种或多种碱，这些碱优选选自由乙基二异丙基胺，三乙胺，二乙胺，1，8-二氮杂双环-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑及其两种或更多种的混合物组成的组中。
关于一种或多种碱相对于化合物R1(-Y)nH的摩尔比，没有具体限制，其限制条件为在ii)中得到式(II)化合物。优选的是，在i)中提供的混合物中，在ii)中反应之前，一种或多种碱相对于化合物R 1(-Y)n H的摩尔比在0.05：1至5：1范围内，在0.1：1至2：1的范围内更佳，在0.5：1至1.2：1的范围内更佳。如果在i)中提供的混合物中包含多种碱，则摩尔比和所有碱的总摩尔量相关。
步骤ii)
关于进一步反应条件中的反应温度，没有具体限制，其限制条件为在ii)中得到式(II)的化合物。优选的是，根据ii)的反应条件包括混合物的温度在0至30℃范围内，在0至20℃范围内更佳，在0至10℃的范围内更佳。
对于进一步反应条件中的压力，没有具体限制，其限制条件为在b)中得到式(I)化合物。优选的是，b)中的反应条件包括在0.5至1.5巴范围内的压力，更优选在0.75至1.25巴范围，更优选在0.95至1.05巴范围内。
对于反应条件中的反应时间，没有具体限制，其限制条件为在b)中得到式(I)化合物。优选的是，根据b)中反应条件，混合物在反应条件下反应0.5至48小时，更优选为1至36小时范围，更优选为2至24小时范围。
步骤iii)
优选的是，根据本发明，从混合物中分离包含在ii)中所得混合物中的式(II)化合物。因此，本发明的方法优选还包括iii)从ii)中所得混合物中分离式(II)化合物。
在按照iii)进行分离过程中，式(II)化合物优选进行结晶。更优选的是，将所得结晶化合物适当地从其母液中分离。
因此，本发明方法的分离优选还包括
iii1)在(ii)中所得混合物中使式(II)化合物结晶，得到母液中的式(II)化合物结晶；
iii2)优选通过过滤从其母液中分离式(II)化合物。
优选的是，在iii)中分离包括
iii1)在(ii)中所得混合物中使式(II)化合物结晶，得到母液中的式(II)化合物结晶；视需要结晶可包括加晶种操作；
iii2)从其母液中分离式(II)化合物，包括
iii21)将含有结构式(II)化合物结晶的母液进行过滤；
ii22)视情况洗涤滤饼；
iii23)对视需要进行洗涤的滤饼进行干燥。
优选的是，在根据iii1)进行结晶之前，将含有结构式(II)化合物的ii)中所得混合物进行提取，包括例如用水提取，得到优选从中除去溶剂后的有机相，然后式(II)固体化合物溶于一种或多种其它溶剂中，优选这些溶剂含有甲基叔丁基醚。
在iii1)结晶期间，优选加入合适的晶种，优选采用式(II)化合物的晶种。此外，在结晶期间，可以进行至少两次先溶解随后结晶操作。
在其母液中获得式(II)化合物结晶的iii1)中结晶操作之后，优选将式(II)化合物结晶适当地与其母液分离，例如通过过滤或离心进行分离。将所得分离得到的式(II)化合物结晶进行洗涤，其中较佳洗涤剂包括甲基叔丁基醚，二氯甲烷及其混合物，并将视情况进行洗涤的式(II)化合物结晶进行干燥。最佳干燥条件包括温度在10至60℃范围，优选30至50℃范围内，压力低于环境压力。
因此，本发明还涉及上述方法，其中iii)中的分离包括
iii0)将ii)中所得混合物进行提取，优选包括
iii01)提取，优选用水进行提取，得到含有结构式(II)化合物的有机相；
iii02)从iii01)中所得有机相中除去溶剂；
iii03)将iii02)中所得固体溶解在一种或多种溶剂中；
iii1)在iii03)中所得混合物中式(II)化合物进行结晶，得到其母液中的式(II)化合物结晶，结晶步骤视情况可可以包含加晶种操作；
iii2)从其母液中分离式(II)化合物，包括
iii21)将含有结构式(II)化合物结晶的母液进行过滤；
ii22)视情况洗涤滤饼；
iii23)对视需要进行洗涤的滤饼进行干燥。
化合物，组合物和混合物
式(II)的化合物
另外，本发明提供了式(II)化合物
其中
Ar是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代
R 2和R 3独立为H或视情况被OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基，C 3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代的C1-C6烷基；R 6为C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基其中至少一个所取代的C 3-C 10环烷基；
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；其中，在n为1的情况下，
R1是烷基，芳基或杂芳基，各自视情况被一个或多个吸电子基团取代，优选的是是被一个或多个吸电子基团视情况所取代的芳基，更优选是被一个或多个吸电子基团视情况所取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选是F，Cl，Br，I或NO2；或者
R1是结构式(A)的残基
式(B)的残基
式(C)的残基
或结构式(D)的残基
或其中，n是0，
R1是结构式(A1)的残基
其中，每次出现时
X1和X2为独立的O或S；
R4和R5独立是H，OH，NH2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R 4和R 5与根据式(A)的结构-CNC-一起形成视情况被取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和环，其中所述环视情况与5-或6元视情况取代环稠合，其中包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的C 5-C 6环烷基，芳基或杂环；
R17是吸电子基团，优选是F，Cl，Br，I，NO2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基l，CN，或者COCl；
R18和R18'各自为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基；
每个Q各自是C或N，其中至少一个Q是N；
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个所取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个所取代的C1-C6烷氧基；或R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环视情况与5元或6元视情况被取代的环稠合，C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5或6元视情况被取代的环优选是杂芳基；
R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或视情况被OH和NH 2其中至少一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；或R 20和R 22，或R 20和R 23，或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选为苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
根据本发明，优选结构式(II)化合物是其中n为1且离去基团为Y-R 1的化合物，其中R1为选自由式(A)残基，式(A)残基，式(B)，式(C)残基和式(D)残基组成的组中。根据本发明，优选结构式(II)化合物也是其中n为0且离去基团为Y-R 1的化合物，其中R 1为如上定义的式(A1)的残基。
根据本发明，优选结构式(II)化合物是其中n为1且离去基团为Y-R 1的化合物，其中R1为如上所定义的式(A)残基。
根据本发明，优选结构式(II)化合物是其中n为1且离去基团为Y-R 1的化合物，其中R1为如上所定义的式(B)残基。
根据本发明，优选结构式(II)化合物是其中n为1且离去基团为Y-R 1的化合物，其中R1为如上所定义的式(C)残基。
根据本发明，优选结构式(II)化合物是其中n为1且离去基团为Y-R 1的化合物，其中R1为如上所定义的式(D)残基。
根据本发明，优选结构式(II)化合物是其中n为0且离去基团为Y-R 1的化合物，其中R1为如上所定义的式(A1)残基。
根据本发明，优选结构式(II)化合物是其中n为1且离去基团为Y-R 1的化合物，其中R1为式(IIc)残基。更佳式(II)化合物是n为1且离去基团为O-R 1的式(II)化合物，其中R 1为式(IIc)残基。
根据本发明，优选结构式(II)化合物是其中n为1且离去基团为Y-R 1的化合物，其中R1为式(IIb)残基。更佳式(II)化合物是n为1且离去基团为O-R 1的式(II)化合物，其中R 1为式(IIb)残基。
根据本发明，优选结构式(II-I)化合物是具有结构式(II'-I)所述的立体化学结构的化合物，
其中R 1，R 2，R 3，R 6和Ar如式(II-I)所定义。
根据本发明，优选结构式(II)或(II'-I)化合物是其中R 1是结构式(A)残基的化合物，
对于X1，X2，R4和R5的化学性质，没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。
优选的是，X 1和X 2独立是O或S.更优选的是，X 1和X 2都是O.
残基R 4和R 5可以是单独的残基，或者可以连接形成环结构，优选连接成5-，6-或7-元环结构。该环结构可以依次稠合到至少一个另外的环，优选一个另外的环，优选是5或6元环。如果R 4和R 5是单独残基，则R 4和R 5优选是独立H，OH，NH 2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。如果R 4和R 5连接形成环结构，则优选R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况与5元或6元视情况被取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环。R 4和R 5连接形成环结构，优选R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元饱和环，其中所述环视情况和至5元或6元视情况取代环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环。如果R 4和R 5连接形成环结构，优选R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成5元饱和环，其中所述环视情况与6元视情况取代环稠合，其为是芳香环，其中所述芳香环优选苯并结构。
根据本发明较佳的式(II)或(II'-I)化合物是其中R 1是结构式(IIc)残基的化合物，
其中X1和X2优选O。更优选的是，离去基团为O-R1，其中R1为式(IIc)的残基。
根据本发明，优选结构式(II)或(II'-I)化合物是其中R 1是结构式(IIb)残基的化合物，
其中X1和X2优选O。更优选的是，离去基团是O-R1，其中R1是结构式(IIb)的残基。
根据本发明，优选结构式(II)或(II'-I)化合物是其中当n是1时，R 1是结构式残基，R 1是结构式(B)的残基
对于R17的化学性质，没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。优选的是，R 17是吸电子基团，更优选R 17选自F，Cl，Br，I，NO 2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN和COCl基团，更优选为F，Cl，NO 2，更优选为NO 2。还可能在式(B)的残基中可以存在多个吸电子基团R 17，例如2或3个吸电子基团R 17。如果在式(B)的残基中存在多个吸电子基团R 17，则它们可以具有相同或不同的化学性质，并且优选选自上述基团。如果存在一个吸电子基团R 17，这种情况是最佳的，优选的是R 17在吡啶环的氮原子间位的位置。
通常，吡啶残基(B)可以在吡啶环的2-，3-或4-位连接到Y上，优选的是在2-位。
更优选的是，离去基团为O-R 1，其中R 1为式(B)的残基。
根据本发明，优选结构式(II)或(II'-I)化合物是其中R 1是结构式(C)残基的化合物，
对于Q，R18和R18'的化学性质，没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。优选的是，R 18和R 18'独立选自F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基，优选的是为甲氧基。优选的是，每个Q独立为C或N，其中至少一个Q，例如一个Q，两个Q或三个Q为N。更优选的是，离去基团为O-R 1，其中R 1为式(C)。
根据本发明，优选结构式(II)或(II'-I)化合物是其中R 1为结构式(D)残基的化合物，
对于Q，R 19和R 19的化学性质，没有具体限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。残基R 19和R 19'可以是单独残基，或者可以连接形成环结构，优选连接成5-，6-或7-元环结构。该环结构可以依次稠合到至少一个另外的环，优选一个另外的环，优选是5或6元环。
如果R 19和R 19'是单独残基，则R 19和R 19'优选独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷基，或视情况被OH和NH 2总至少一个取代的C1-C6烷氧基。
如果R 19和R 19'连接形成环结构，优选R 19和R 19'与式(D)的结构-CC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，所述环为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环。如果R 19和R 19'连接形成环结构，则优选R 19和R 19与式(D)的结构-CC-一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和环或芳环，其中所述芳环优选苯并，其中所述环视情况与5-或6-元视情况取代环稠合，所述环为包括一个或多个独立地为N，O或S的杂原子的杂环。
视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和环或芳环的取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基，CN，NO2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和芳基，其中芳基优选为苯基。当取代基存在时，取代基至少是一个取代基，优选一个取代基。
如果R 19和R 19'连接形成苯并结构，则优选苯并被至少一个取代基取代，优选为一个取代基，其中取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C6烷基，C1-C6烷氧基和芳基，其中芳基优选为苯基和杂芳基。
更优选的是，离去基团是O-R1，其中R1是选自式(IIb)，式(IIc)或结构式(D)的残基。
根据本发明，优选结构式(II)或(II'-I)化合物是其中n＝0，R 1是结构式(A1)残基的化合物，
对于R 20，R 21，R 22和R 23的化学性质，没有特别限制，其限制条件为离去基团适合于上述反应。残基R20，R21，R22和R23可以是单个残基。或者这些残基中的两个是单个残基，并且这些残基中的两个残基连接形成环结构。
如果这些残基是单独残基，则R 20，R 21，R 22和R 23优选的是为各自独立为H，芳基或视情况被至少一个视情况被OH和NH 2，更优选为芳基或烷基中的一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。优选的是，如果R 22和R 23为单独残基，则各自独立为H，芳基或视情况被至少一个视情况被OH和NH 2中的一个取代的C1-C6烷氧基取代的C 1-C 2或C 4-C 6烷基。更优选的是，如果R 22和R 23是单独残基，则各自独立为H，芳基或被至少一个视情况被OH和NH 2中的一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
如果这些残基中的两个残基是单独残基，并且这些残基中的两个残基连接形成环结构，则优选R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳香环，其为芳基，优选为苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，所述5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳香环优选杂芳基，且其它两个没有形成环结构的残基R 21和R 23或R 21和R 22，或R 20和R 23，或R20和R 22，优选各自独立为H，芳基或视情况被至少一个视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
芳基(优选苯并)或包含一个或多个独立N，O或S的杂原子的杂环芳基的视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环的取代基选自H，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中芳基优选苯基和杂芳基。当取代基存在时，取代基至少是一个取代基，优选一个取代基。
如果R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23连接形成苯并结构，则优选苯并被至少一个取代基所取代，优选一个取代基，其中取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO2，-NH2，NR27R28，其中R27和R28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，其中芳基优选苯基，杂芳基。
根据本发明，最优选结构式(II)或(II'-I)化合物是其中R1是结构式(IIc)残基的化合物。优选在式(IIc)残基中X 1是O且X 2是O.
根据本发明，最优选结构式(II)或(II'-I)化合物是其中R 1是结构式(IIb)残基的化合物。优选在式(IIb)残基中，X 1是O并且X 2是O.
根据本发明，更优选结构式(II)化合物是结构式(II-A)或结构式(II-B)化合物
其中R1如上所定义，其中优选的是，R1是选自式(A)的残基组成的组的残基，其中更优选的是，R1是结构式(IIb)残基
或结构式(II-c)的残基
其中X1为O，X2为O。
此外优选在式(II-A)或(II-B)中，R 1是如上所定义的和式(II'-1)化合物相关联的式(B)残基。
此外优选在式(II-A)或(II-B)中，R 1是如上所定义的和式(II'-1)化合物相关联的式(C)残基。
此外优选在式(II-A)或(II-B)中，R 1是如上所定义的和式(II'-1)化合物相关联的式(D)残基。
优选在式(II-A)或(II-B)中，R 1是结构式(IIc)残基。
由式(I)的化合物组成的混合物
此外，本发明提供了包含结构式(I)化合物(包括其所有异构体，立体异构体，对映异构体和非对映异构体)的混合物
及其盐，其中R 6，R2，R 3，R 7，R 9，Ar和碱如上所定义，优选的是包含结构式(I')化合物
及其盐，更优选包含结构式(I-A)化合物，
及其盐，其混合物可通过本发明的方法可获得或得到，优选通过包括根据c)分离的本发明的方法。优选的是，根据本发明的方法可获得或所得混合物，其中根据如上所述步骤a)和b)，在一种或多种路易斯酸的存在条件下化合物(II)与化合物(III)反应。
优选的是，根据本发明的方法可获得或所得混合物，其中在化合物(II)中n为1且离去基团为Y-R 1，其中R 1为选自由和化合物(II'-1)相关联的如上所定义的式(A)残基组成的组中。
优选的是，根据本发明的方法可获得或所得混合物，其中在化合物(II)中n为1且离去基团为Y-R 1，其中R 1为选自由和化合物(II'-1)相关联的如上所定义的式(B)残基组成的组中。
优选的是，根据本发明的方法可获得或所得混合物，其中在化合物(II)中n为1且离去基团为Y-R 1，其中R 1为选自由和化合物(II'-1)相关联的如上所定义的式(C)残基组成的组中。
优选的是，根据本发明的方法可获得或所得混合物，其中在化合物(II)中n为1且离去基团为Y-R 1，其中R 1为选自由和化合物(II'-1)相关联的如上所定义的式(D)残基组成的组中。
优选的是，根据本发明的方法可获得或所得混合物，其中在化合物(II)中n为0且离去基团为Y-R 1，其中R 1为选自由和化合物(II'-1)相关联的如上所定义的式(A1)残基组成的组中。
另外优选在化合物(II)中n为1，离去基团为Y-R 1，其中R 1为式(IIc)残基。更优选的是，在化合物(II)的方法中n为1，离去基团为O-R 1，其中R 1为式(IIc)残基。另外在更优选的是，n为1，离去基团为Y-R 1，其中R 1为式(IIb)残基。优选n为1，离去基团为O-R1，其中R 1为式(IIb)的残基。
根据本发明，包含结构式(I)化合物的混合物按混合物重量计，至多含有选自2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组中的芳香醇基化合物的含量，优选的是小于100ppm，优选最多小于50ppm，更优选小于10ppm。更优选的是，由b)反应得到的含有结构式(I)化合物混合物中芳香醇基化合物的含量，按混合物重量计，至多优选的是小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选至多小于10ppm。所述芳香醇基化合物为被选自F，Cl，Br，I，NO 2，CF 3及其组合的一个或多个吸电子基团所取代的芳香醇基化合物。更优选的是，由b)反应得到的含有结构式(I)化合物混合物中芳香醇基化合物的含量，按混合物重量计，至多优选的是小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选至多小于10ppm。所述芳香醇基化合物为被一个或多个吸电子基团所取代的芳香醇基化合物。
根据本发明，包含结构式(I)化合物的混合物按混合物总重量计，含有4-硝基苯酚的芳香醇基混合物的含量，优选的是小于100ppm，更优选至多小于50ppm，最优选的是小于5ppm。
根据本发明，包含结构式(I)化合物的混合物按混合物总重量计，含有五氟苯酚的芳香醇基混合物的含量，优选的是小于50ppm，更优选至多小于10ppm，最优选的是小于5ppm。
本发明相对于例如在国际专利申请WO2011/123672和WO 2014/047117中公开的现有技术方法是有优势的，其中为了制备结构式(I)化合物，特别是结构式(IA)的索非布韦，采用芳基氧化物离去基团，其被一个或多个吸电子基团取代，如果这些吸电子基团在产品中含量在高于某阈值，则美国食品药品监督管理局则认为是具有毒性的。本发明提供了简单有效的合成方法，其不一定需要使用被一个或多个吸电子基团取代的芳基氧离去基团。事实上，本发明较佳提供无毒离去基团(Y-)nR1，其中R1选自如上所定义的式(A)至(D)和(A1)残基组成的组中。
由式(II)的化合物组成的混合物
此外，本发明提供了包含结构式(II)化合物
优选结构式(II')的化合物组成的混合物
更优选的是，包含结构式(II-A)化合物，
或由式(II-B)的化合物组成的混合物
其中R 1，R 2，R 3，R 6和Ar如上所定义，并且其中R 1优选的是是选自式(A)残基，式(B)残基，式(C)残基和(D)残基组成的组中，更优选为式(IIb)残基
或结构式(II-c)
其中X1为O，X2为O；
通过本发明的方法可获得或得到该混合物，优选是通过包含a)和b)的方法。
另外优选在式(II)，(II')，(II-A)或(II-B)化合物的混合物中，R 1是如上所定义的和化合物(II'-1)相关下的式(A)残基。
另外优选在式(II)，(II')，(II-A)或(II-B)化合物的混合物中，R 1是如上所定义的和化合物(II'-1)相关下的式(B)残基。
另外优选在式(II)，(II')，(II-A)或(II-B)化合物的混合物中，R 1是如上所定义的和化合物(II'-1)相关下的式(C)残基。
另外优选在式(II)，(II')，(II-A)或(II-B)化合物的混合物中，R 1是如上所定义的和化合物(II'-1)相关下的式(D)残基。
另外优选在式(II)化合物的混合物中，R 1是如上所定义的和化合物(II'-1)相关下的式(A)残基。
优选在式(II)，(II')，(II-A)或(II-B)化合物的混合物中，它是结构式(IIc)残基。
根据本发明，包含结构式(II)化合物的混合物按混合物重量计，至多含有选自2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组中的芳香醇基化合物的含量，优选的是小于100ppm，优选最多小于50ppm，更优选小于10ppm。更优选的是，由包含结构式(II)化合物的a)中反应所得混合物中按混合物重量计含有被选自F，Cl，Br，I，NO 2，CF 3及其组合的一个或多个吸电子基团取代的芳香醇基化合物的含量至多在优选的是小于100ppm，更优选小于50ppm，最多在最佳情况下小于10ppm。更优选的是，由包含结构式(II)化合物的b)中反应所得混合物中按混合物重量计含有被一个或多个吸电子基团取代的芳香醇基化合物的含量至多在优选的是小于100ppm，优选的是小于50ppm，最多在最佳情况下小于10ppm。
根据本发明，由包含结构式(II)化合物的混合物中按混合物总重量计含有4-硝基苯酚的芳香醇基化合物的含量小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选小于10ppm，甚至更优选小于5ppm。
根据本发明，由包含结构式(II)化合物的混合物中按混合物总重量计含有五氟苯酚的芳香醇基化合物的含量小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选小于10ppm，甚至更优选小于5ppm。
由式(I)的化合物组成的组合物
此外，本发明提供了一种组合物，按组合物重量计算，至少为99.90重量％，优选的是为至少99.92重量％，其中由式(I)化合物组成，包括其异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体
及其盐，其中R6 R2 R3 R7 R8 R9，Ar和碱如上所定义，优选的是包括其式(I')化合物，其中包括其异构体，立体异构体，对映体和非对映体
及其盐，更优选包括式(I-A)化合物，
根据本发明，包含结构式(I)化合物的混合物按混合物重量计，至多含有选自2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组中的芳香醇基化合物的含量至多在优选的是小于100ppm，优选最多小于50ppm，更优选小于10ppm。更优选的是，由包含结构式(II)化合物的a)中反应所得混合物中按混合物重量计含有被选自F，Cl，Br，I，NO 2，CF 3及其组合的一个或多个吸电子基团取代的芳香醇基化合物的含量至多在优选的是小于100ppm，更优选小于50ppm，最多在最佳情况下小于10ppm。更优选的是，由包含结构式(II)化合物的b)中反应所得混合物中按混合物重量计含有被一个或多个吸电子基团取代的芳香醇基化合物的含量至多在优选的是小于100ppm，优选的是小于50ppm，最多在最佳情况下小于10ppm。
根据本发明，由包含结构式(II)化合物的混合物中按混合物总重量计含有4-硝基苯酚的芳香醇基化合物的含量小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选小于10ppm，甚至更优选小于5ppm。
根据本发明，由包含结构式(II)化合物的混合物中按混合物总重量计含有五氟苯酚的芳香醇基化合物的含量小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选小于10ppm，甚至更优选小于5ppm。
本发明相对于例如在国际专利申请WO2011/123672和WO 2014/047117中公开的现有技术方法是有优势的，其中为了制备结构式(I)化合物，特别是结构式(IA)的索非布韦，采用芳基氧化物离去基团，其被一个或多个吸电子基团取代，如果这些吸电子基团在产品中含量在高于某阈值，则美国食品药品监督管理局则认为是具有毒性的。本发明提供了简单有效的合成方法，其不一定需要使用被一个或多个吸电子基团取代的芳基氧离去基团。事实上，本发明较佳提供无毒离去基团(Y-)nR1，其中R1选自如上所定义的式(A)至(D)和(A1)残基组成的组中。
优选的是，由式(I)化合物组成的组合物中一种或多种路易斯酸的含量，所述路易斯酸包含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，优选的是为带两个正电荷的离子，更优选为锌离子，至多按组合物总重量计以及所含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，优选的是为带两个正电荷的离子，更加情况下为锌离子的一种或多种路易斯酸重量计，至多在优选的是小于1350ppm，其中在组合物含有多种路易斯酸情况下，所述ppm值涉及每种单个路易斯酸。
优选的是，可根据如上公开的本发明的方法获得或得到组合物。优选的是，可根据本发明的方法获得或得到组合物，其中化合物(II)中n为1且离去基团为Y-R 1，其中R 1为选自式(A)残基，式(B)残基，式(C)残基和式(D)残基组成的组中。另外优选在该方法的化合物(II)中n是0，离去基团是Y-R 1，其中R 1是如上定义的式(A1)的残基。另外优选在化合物(II)中n为1，离去基团为Y-R 1，其中R 1为式(IIc)残基。另外优选在该方法的化合物(II)中n为1，离去基团为O-R 1，其中R 1为式(IIc)残基。另外在更优选的是，n为1，离去基团为Y-R 1，其中R 1为式(IIb)残基。更好的是n为1，离去基团为O-R 1，其中R 1为式(IIc)的残基。
由式(II)的化合物组成的组合物
此外，本发明提供了一种组合物，其按组合物重量计，重量百分比至少为99.90％，优选的是重量百分比至少为99.92％，由式(II)化合物组成，
优选结构式(II')的化合物组成的混合物
更优选的是，包含结构式(II-A)化合物，
或由式(II-B)的化合物组成的混合物
其中R 1，R 2，R 3，R 6和Ar如上所定义，并且其中R 1优选是选自式(A)，式(IIb)
或结构式(II-c)
其中X1为O，X2为O。
在组合物中，化合物(II)，(II')，(II-A)(II-B)也是其中R 1，R 2，R 3，R 6和Ar如上定义的化合物，其中R1优选是选自由与化合物(II'-1)相关的上述定义的式(A)的残基组成的组。
在组合物中，化合物(II)，(II')，(II-A)(II-B)也是其中R 1，R 2，R 3，R 6和Ar如上定义的化合物，其中R1优选是选自与化合物(II'-1)相关的上述定义的式(B)的残基组成的组。
在组合物中，化合物(II)，(II')，(II-A)和(II-B)也是其中R 1，R 2，R 3，R 6和Ar如上定义的化合物，其中R1是选自由与化合物(II'-1)相关的上述定义的式(C)的残基组成的组。
在组合物中，化合物(II)(II')，(II-A)和(II-B)也是其中R 1，R 2，R 3，R 6和Ar如上所定义的化合物，其中R1是选自由与化合物(II'-1)相关的上述定义的式(D)的残基组成的组。
在组合物中，化合物(II)也是其中R 1，R 2，R 3，R 6和Ar如上定义的化合物，并且其中R 1优选是自如下定义的式(A1)的残基(II'-1)的化合物组成的组。
一般用途
通常，本发明还涉及路易斯酸的使用，优选包含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子的一种路易斯酸，更优选包含带两个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子的一种路易斯酸，用于制备结构式(I)化合物，
优选结构式(IA)的化合物
优选的是，本发明涉及上述所定义的用途，其中两个带正电的离子为Zn离子，Mg离子，Cu离子或Fe离子，优选是Zn离子，并且其中带三个正电荷的离子是Mn离子。
更优选的是，根据上述定义的用途，路易斯酸是ZnBr2，ZnCl2，ZnI2，MgBr2，MgBr2·OEt2，CuCl2，Cu(乙酰丙酮化物)2，富马酸(乙酰丙酮化物)3中的一种或多种，优选的是是ZnBr2，ZnCl2，ZnI2，更优选是ZnBr2。
因此，本发明优选涉及ZnBr2用于制备结构式(I-A)化合物的用途
另外，本发明涉及式(I)化合物，
或包含如上定义的式(I)化合物的组合物或包含上述式(I)化合物的混合物，其中式(I)化合物优选为式(I-A)
用于制备药物组合物。
此外，本发明涉及药物组合物，其中包含结构式(I)化合物，
优选结构式(I-A)化合物，
可通过本发明的方法获得或得到，优选是包含c)及至少一种药学上可接受的辅料。
此外，本发明涉及用于治疗人的丙型肝炎的方法中的所述药物组合物。
通过以下实施例以及由各自的附属项和参考给出的实施例的组合来进一步说明本发明。
1.制备结构式(I)化合物的方法，包括其所有异构体，立体异构体，对映异构体和非对映异
构体
及其盐，方法包括
a)提供的混合物包含结构式(II)化合物，
和结构式(III)的化合物
b)将a)中提供的混合物在一种或多种路易斯酸的存在下进行反应，得到含有结构式(I)化合物的混合物。
2.实施例1的方法，其中在每种情况下
Ar是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代；
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；
R 2和R 3独立为H或视情况被OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基，C 3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，NO 2，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中的至少一个所取代的C1-C6烷基，R 6是C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基中至少一个取代的C 3-C 10环烷基；
碱基是根据式(III)通过碳或氮原子连接到呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基；
R7和R8独立为H，OH，F，Cl，Br，I，叠氮化物，腈，NH2，NHR26，NR26R24，(CO)-NH2，(CO)-NHR26，(CO)-NR26R24，或被C1-C6烷基视情况取代的C1-C6烷基，或被C1-C6烷基视情况所取代的C 3-C 10环烷基，其中R 26和R 24各自为C1-C6烷基；
R 9为H，OH，C1-C6烷氧基，OC(O)R 25或视情况被C1-C6烷基或芳基取代的C1-C6烷基，其中R 25为C1-C6烷基或芳基。
3.实施例1或2的方法，其中n为1且R 1为烷基，芳基或杂芳基，各自视情况被一个或多个吸电子基团取代，优选的是视情况被一个或多个吸电子基团取代的芳基，更优选苯基视情况地被一个或多个吸电子基团取代。
4.实施例3的方法，其中n为1，R 1为被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选为F，Cl，Br，I或NO 2。
5.实施例1或2的方法，其中n为1且R 1为式(A)的残基，
式(B)的残基
式(C)的残基
或结构式(D)的残基
其中，每次出现时
X1和X2为独立的O或S；
R 4和R 5独立是H，OH，NH 2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况与5元或6元的视情况取代的环稠合，其是C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个杂原子N，O或S的杂环；
R17是吸电子基团，优选是F，Cl，Br，I，NO2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基l，CN，或者COCl；
R18和R18'各自为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基；
每个Q各自是C或N，其中至少一个Q是N；
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，所述5或6元视情况取代的环优选杂芳基。
6.实施例1或2的方法，其中n为0且R 1为式(A1)的残基，
R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基视情况取代的C1-C6烷基；或者
R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
7.实施例2或6的方法，其中视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环的取代基，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，是至少一个选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基组成的组，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
8.实施例2，6，7中任一项的方法，其中所述芳环是被至少一个取代基取代，优选具有一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基组成的组，其中在每种情况下优选苯基。
9.实施例2或6的方法，其中R 22和R 23各自独立为H，芳基视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
10.实施例1，2，5中任一项的方法，其中n为1且R 1为式(A)的残基，
其中
X1和X2独立为O或S；
R 4和R 5独立是H，OH，NH 2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况和5元或6元的视情况取代的环稠合，其是C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个杂原子N，O或S的杂环。
11.实施例1，2，5，10中任一项的方法，其中R 1是结构式(IIb)的残基，
12.实施例1，2，5，10中任一项的方法，其中R 1是结构式(IIc)的残基，
13.实施例1，2，5，10至12中任一项的方法，其中X 1是O并且X 2是O.
14.任何实施例1，2，5，10至13的方法，其中所述路易斯酸选自ZnBr 2，ZnCl 2，ZnI 2，MgBr 2，MgBr 2·OEt 2，CuCl 2，乙酰丙酮酸化铜和富马酸亚铁组成的组，优选是ZnBr 2，ZnCl 2和ZnI 2。
15.实施例1，2，5中任一项的方法，其中n为1且R 1为式的残基
16.实施例1，2，5，15中任一项的方法，其中R 17选自F，Cl，Br，I，NO 2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN和COCl组成的组。
17.实施例1，2，5中任一项的方法，其中n为1且R 1为式(C)的残基，
18.实施例1，2，5，17中任一项的方法，其中R 18和R 18'独立为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基，并且每个Q独立为C或N，其中至少一个Q为N。
19.实施例1，2，5中任一项的方法，其中n为1且R 1或结构式(D)的残基
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述芳族环优选为苯并，
其中所述环视情况和5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，5-或6元视情况取代的环，优选杂芳基。
20.实施例1，2，5，19中任一项的方法，其中视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环的取代基是至少一个取代基，优选一个取代基，其选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27 R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，烷氧基，芳基和杂芳基组成的组，并且其中每种情况下的芳基优选苯基。
21.实施例1，2，5，19，20中任一项的方法，其中由R 19和R 19'形成的芳环一起是被至少一个，优选具有一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立地选自H，C1-C6烷基，芳基，杂芳基，并且其中每种情况下的芳基优选苯基。
22.实施例1至21中任一项的方法，其中所述式(II)的化合物是结构式(II-A)化合物，
23.实施例1至22中任一项的方法，其中式(III)化合物是结构式(III-A)化合物，
24.实施例1至23中任一项的方法，其中式(I)化合物是结构式(I-A)化合物，
25.实施例1至21，优选1至13中任一项的方法，其中式(II)化合物是结构式(II-A)化合物，
式(III)化合物是结构式(III-A)化合物，
并且式(I)化合物是结构式(I-A)化合物，
26.实施例1至25中任一项的方法，其中根据b)的一种或多种路易斯酸包含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子。
27.实施例1至26中任一项的方法，其中根据b)的一种或多种路易斯酸包含带两个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子。
28.实施例26或27的方法，其中所述带两个正电荷的离子为Zn离子，Mg离子，Cu离子或Fe离子。
29.根据实施例26至28中任一项所述的方法，其中所述带两个正电荷的离子是Zn离子。
30.实施例1至29中任一项的方法，优选是实施例10至13的方法，其中所述一种或多种路易斯酸是ZnBr 2，ZnCl 2，ZnI 2中的一种或多种。
31.实施例26-30中任一项的方法，其中所述一种或多种路易斯酸优选是ZnBr 2。
32.实施例28的方法，其中所述一种或多种路易斯酸是ZnBr 2，ZnCl 2，ZnI 2，MgBr 2，MgBr 2·OEt 2，CuCl 2，乙酰丙酮酸铜和富马酸亚铁中的一种或多种。
33.实施例26或27的方法，其中所述带三个正电荷的离子是Mn离子。
34.实施例33的方法，其中所述一种或多种路易斯酸是Mn(乙酰丙酮化物)3。
35.实施例1至34中任一项的方法，其中在根据b)进行反应之前，式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比为0.5：1至5：1。
36.实施例35的方法，其中式(II)化合物相对于式(III)化合物的摩尔比在0.8：1至2：1的范围内，优选在在0.9：1至1.2：1范围内。
37.实施例1至36中任一项的方法，其中在根据b)进行反应之前，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1：1至5：1的范围内。
38.实施例37的方法，其中路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.2：1至2：1范围内，组号在0.5：1至1.2：1的范围内。
39.实施例1至38中任一项的方法，其中a)中提供的混合物还包含一种或多种溶剂。
40.实施例39的方法，其中所述一种或多种溶剂是一种或多种有机溶剂。
41.实施例40的方法，其中所述一种或多种有机溶剂是非质子有机溶剂。
42.实施例39至41中任一项的方法，其中所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺及其两种或更多种的混合物组成的组。
43.实施例1至42中任一项的方法，其中a)中提供的混合物还包含一种或多种碱。
44.实施例43的方法，其中所述一种或多种碱是有机碱。
45.实施例43或44的方法，其中所述一种或多种碱选自胺，脒，包含碱性环氮原子的杂芳族化合物及其两种或更多种的混合物组成的组，更优选选自乙基二异丙胺，三乙胺，二乙胺，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑及其两种或更多种的混合物组成的组。
46.实施例43至45中任一项的方法，其中在根据b)进行反应之前，所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比为0.1：1至5：1范围内，其中如果在a)中提供的混合物中包含多于一种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
47.实施例46的方法，其中所述一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1：1至2：1范围内，优选在0.5：1至1.2：1的范围内。其中如果在a)中提供的混合物中包含多种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
48.实施例1至47中任一项的方法，其中a)中提供的混合物还包含一种或多种溶剂和一种或多种碱，其中在根据b)进行反应之前，一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1：1至5：1的范围内。
49.实施例48的方法，其中所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺及其两种或多种混合物组成的组和所述一种或多种碱选自胺，脒，包含碱性环氮原子的杂芳族化合物及其两种或多种的混合物组成的组，更优选选自乙基二异丙基胺，三乙胺，二乙胺，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑及其两种或多种的混合物组成的组。
50.实施例49的方法，其中在根据b)进行反应之前，式(II)的化合物相对于式(III)的化合物的摩尔比在0.9：1至1.2：1的范围内，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5：1至1.2：1的范围内，并且一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比为在0.5：1至1.2：1的范围内，其中如果在a)中提供的混合物中包含多种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
51.实施例50的方法，其中根据b)的反应条件包括混合物的温度在0至80℃的范围内。
52.实施例51的方法，其中温度在10至65℃的范围内。
53.实施例52的方法，其中温度在20至50℃的范围内。
54.实施例1至53中任一项的方法，其中根据b)混合物在反应条件中的时间段在0.5至48小时范围内。
55.实施例54的方法，其中所述一段时间在1至36小时范围内。
56.实施例55的方法，其中所述时间段在2至24小时的范围内。
57.根据实施例1至56中任一项所述的方法，其中根据b)的反应条件包括所述混合物的温度在20至50℃的范围内，其中根据b)，所述混合物在反应条件中的时间段在0.5至48小时范围内。
58.实施例1至57中任一项的方法，其中a)中提供的混合物还包含一种或多种溶剂和一种或多种碱，其中在根据b)进行反应之前，一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比在0.1：1至5：1的范围内。
59.实施例58的方法，其中所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，及其两种或多种溶剂混合物组成的组与一种或多种碱选自胺，脒，包含碱性环氮原子的杂芳族化合物及其两种或多种混合物组成的组，更优选选自乙基二异丙基胺，三乙胺，二乙胺，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑及其两种或多种的混合物组成的组。
60.实施例59的方法，其中在根据b)进行反应之前，式(II)化合物相对于式(III)的化合物的摩尔比在0.9：1至1.2：1的范围内，路易斯酸相对于式(III)化合物的摩尔比在0.5：1至1.2：1的范围内，并且一种或多种碱相对于式(III)化合物的摩尔比为在0.5：1至1.2：1范围内，其中如果在a)中提供的混合物中包含多种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
61.实施例60的方法，其中根据b)的反应条件包括混合物的温度在20至50℃的范围内，其中根据b)，混合物在反应条件中的时间段在2至24小时范围内。
62.实施例1至61中任一项的方法，其中在b)中所得包含结构式(I)化合物的混合物中被一个或多个吸电子基团取代的芳香醇化合物含量按混合物重量计优选最多小于100ppm。
63.实施例62的方法，其中所述一个或多个吸电子基团选自F，Cl，Br，I，NO 2，CF 3及其组合组成的组。
64.实施例62或63的方法，其中所述芳香醇化合物选自2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组。
65.实施例62至64中任一项的方法，其中所述含量优选最多小于50ppm。
66.实施例65的方法，其中所述含量优选最多小于10ppm。
67.实施例1至66中任一项的方法，还包括
c)从步骤b)中获得的混合物中分离式(I)化合物。
68.权利要求67的方法，其中c)中的分离包括
c1)在b)中得到的混合物中式(I)化合物结晶，在其母液中得到式(I)化合物结晶；
c2)从其母液中分离式(I)化合物。
69.实施例68的方法，其中根据c1)的结晶包括加晶种。
70.实施例67至69中任一项的方法，其中根据c)的分离或根据c2)的分离包括过滤，离心，干燥或其两种或多种操作组合。
71.实施例70的方法，其中干燥包括在含有氧，氮或其混合物的空气中进行干燥。
72.实施例70或71的方法，其中干燥包括快速干燥，优选是喷雾干燥
73.实施例68至72中任一项的方法，其中根据c)的分离或根据c2)的分离包括过滤，干燥和视情况进行洗涤。
74.实施例67的方法，其中c)中的分离包括
c1)将b)中所得混合物中式(I)化合物进行结晶，得到在其母液中式(I)化合物结晶，视情况包括加晶种在内的结晶步骤；
c2)从其母液中分离式(I)化合物，包括
c21)将含有结构式(I)化合物结晶的母液过滤；
c22)视情况洗涤滤饼；
c23)干燥视情况经过洗涤的滤饼。
75.实施例67至74中任一项的方法，其中从c)或c2)所得组合物中一种或多种路易斯酸的含量，所述路易斯酸包含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，优选的是为带两个正电荷的离子，更优选为Zn离子，至多按组合物总重量计以及所含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子计，优选的是为带两个正电荷的离子，更加情况下为Zn离子的一种或多种路易斯酸重量计，至多在优选的是小于1350ppm，其中在组合物含有多种路易斯酸情况下，所述ppm值涉及每种单个路易斯酸。
76.实施例75的方法，其中所述含量优选最多小于600ppm。
77.实施例76的方法，其中所述含量优选最多小于100ppm。
78.实施例1至77中任一项的方法，还包括根据a)通过包括以下步骤的方法提供混合物：
i)提供包含结构式(IV)化合物的混合物
和化合物R1(-Y)nH；
ii)使i)中提供的混合物在反应条件下进行反应，得到包含结构式(II)化合物的混合物。
79.制备结构式(II)化合物的方法
其中
Ar是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代；
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；
R 2和R 3独立为H或视情况被OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基，C 3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，NO 2，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中的至少一个所取代的C1-C6烷基，R 6是C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基中的至少一个取代的C 3-C 10环烷基；
该方法包括
i)提供包含结构式(IV)化合物的混合物
和化合物R1(-Y)nH；
ii)使i)中提供的混合物在反应条件下进行反应，得到包含结构式(II)化合物的混合物。
80.实施例79的方法，其中n为1且R 1为烷基，芳基或杂芳基，各自视情况被一个或多个吸电子基团取代，优选的是视情况被一个或多个吸电子基团取代的芳基，更优选视情况被一个或多个吸电子基团取代的苯基，更优选视情况被一个或多个吸电子基团取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选为F，Cl，Br，I或NO 2。
81.实施例79的方法，其中n为1，R 1为式(A)的残基，
式(B)的残基
式(C)的残基
或结构式(D)的残基
其中，每次出现时
X1和X2为独立的O或S；
R4和R5独立是H，OH，NH2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R 4和R 5与根据式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况和5元或6元环视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个独立为杂原子N，O或S的杂环；
R17是吸电子基团，优选是F，Cl，Br，I，NO2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基l，CN，或者COCl；
R18和R18'各自为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基；
每个Q各自是C或N，其中至少一个Q是N；
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，所述5-或6-元视情况取代的环优选杂芳基，其中R优选为式(A)。
82.实施例79的方法，其中n为0，并且R 1为式(A1)的残基，
其中
R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基视情况取代的C1-C6烷基；或者
R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
83.实施例81或82的方法，其中视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环的取代基，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个杂原子独立为N，O或S的杂环，是至少一个选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基组成的组，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
84.实施例81至83中任一项的方法，其中所述芳环中是一个优选具有一个取代基苯并取代的苯并，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基组成的组，中每种情况下芳基优选苯基。
85.实施例81或82的方法，其中R 22和R 23各自独立为H，芳基或被视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基所取代的C 1–C 6烷基。
86.实施例79或81的方法，其中n为1且R 1为式(A)的残基，
其中
X1和X2为独立的O或S；
R4和R5独立是H，OH，NH2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R 4和R 5与根据式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况与5元6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环。
87.实施例81或86的方法，其中R1是结构式(IIb)残基
88.实施例81或86的方法，其中R1是结构式(IIc)残基，
89.实施例81，86至88中任一项的方法，其中X1为O，X2为O。
90.实施例81，86至88中任一项的方法，其中X1为O，X2为S。
91.实施例79或81的方法，其中n为1且R1为式(B)残基
92.实施例81或91的方法，其中R 17选自F，Cl，Br，I，NO 2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN和COCl组成的组。
93.实施例79或81的方法，其中n为1且R 1为式(C)残基，
94.实施例81或93的方法，其中R 18和R 18'独立为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基，并且每个Q独立为C或N，其中至少一个Q为N.
95.实施例79或81的方法，其中n为1且R 1或结构式(D)残基
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中芳环优选为苯环，
其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，优选杂芳基的5元或6元视情况取代的环，
96.实施例81或95的方法，其中视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环的取代基是至少一个取代基，优选一个取代基，其选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和杂芳基组成的组，并且其中在每种情况下芳基优选苯基。
97.实施例81，95，96中任一项的方法，其中由R 19和R 19'一起形成的芳环是一个至少被一个取代基，优选一个取代基所取代的苯并，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
98.实施例78和79至97中任一项的方法，其中在(i)中提供的混合物中，式(IV)化合物相对于化合物R 1(-Y)n H的摩尔比在0.5：1至2：1范围内。
99.实施例98的方法，其中式(IV)化合物相对于化合物R 1(-Y)n H的摩尔比在0.7：1至1.3：1范围内，优选在0.9：1至1.1：1范围内。
100.实施例78和79至99中任一项的方法，其中i)中提供的混合物还包含一种或多种溶剂。
101.实施例100的方法，其中所述一种或多种溶剂是一种或多种有机溶剂。
102.实施例100或101的方法，其中所述一种或多种有机溶剂是一种或多种非质子有机溶剂。
103.实施例100至102中任一项的方法，其中所述一种或多种溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺及其两种或更多种的混合物组成的组。
104.实施例78和79至103中任一项的方法，其中i)中提供的混合物还包含一种或多种碱。
105.实施例104的方法，其中所述一种或多种碱是一种或多种有机碱。
106.实施例104或105的方法，其中所述一种或多种碱选自胺，脒，包含碱性环氮原子的杂芳族化合物及其两种或更多种的混合物组成的组，优选选自由乙基二异丙胺，三乙胺，二乙胺，1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯，吡啶，喹啉，异喹啉，吖啶，吡嗪，咪唑，苯并咪唑，吡唑及其两种或多种的混合物组成的组。
107.实施例104至106中任一项的方法，其中在i)中提供的混合物中，所述一种或多种碱相对于化合物R1(-Y)nH的摩尔比在0.05：1至5：1范围内，其中如果在i)中提供的混合物中包含多种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
108.实施例107的方法，其中所述一种或多种碱相对于化合物R1(-Y)nH的摩尔比在0.1：1至2：1的范围内，优选在0.5：1至1.2：1的范围内，其中如果在i)中提供的混合物中包含多种碱，则摩尔比涉及所有碱的总摩尔量。
109.实施例78和79至108中任一项的方法，其中根据ii)的反应条件包括混合物的温度在0至30℃的范围内。
110.实施例109的方法，其中温度在0至20℃的范围内。
111.实施例110的方法，其中温度在0至10℃的范围内。
112.实施例78和79至111中任一项的方法，其中根据ii)，使混合物在反应条件中的时间段在0.5至48小时范围内。
113.实施例112的方法，其中所述时间段在1至36小时的范围内。
114.实施例112或113的方法，其中所述时间段在2至24小时的范围内。
115.实施例78和79至114中任一项的方法，其中根据ii)的反应条件包括混合物的温度在0至10℃的范围内，其中根据ii)，混合物在反应条件下的时间段在2至24小时范围内。
116.实施例78和79至115中任一项所述的方法，还包括
iii)从ii)中所得混合物中分离式(II)化合物。
117.实施例116的方法，其中根据(iii)分离中包括iii1)在步骤(ii)中所得混合物中的式(II)化合物结晶，在其母液中式(II)结晶和
iii2)优选通过过滤从其母液中分离式(II)化合物。
118.实施例117的方法，其中根据iii1)的结晶包括加晶种。
119.实施例116或117的方法，其中根据iii)的分离或根据iii2)的分离包括过滤，离心，干燥或其两种或多种操作的组合。
120.实施例119的方法，其中干燥包括在含有氧气，氮气或其混合物的空气中进行干燥。
121.实施例116至120中任一项的方法，其中根据iii)的分离或根据iii2)的分离包括过滤，干燥和视情况进行洗涤。
122.实施例116的方法，其中iii)中的分离包括
iii1)在(ii)中所得混合物中使式(II)化合物结晶，得到母液中的式(II)化合物结晶；视需要结晶可包括加晶种操作；
iii2)从其母液中分离式(II)化合物，包括
iii21)将含有结构式(II)化合物结晶的母液进行过滤；
ii22)视情况洗涤滤饼；
iii23)对视需要进行洗涤的滤饼进行干燥。
123.实施例122的方法，其中iii)中的分离包括
iii0)将ii)中所得混合物进行提取，优选包括
iii01)提取，优选用水进行提取，得到含有结构式(II)化合物的有机相；
iii02)从iii01)中所得有机相中除去溶剂；
iii03)将iii02中所得固体溶解在一种或多种溶剂中；
iii1)在iii03)中所得混合物中式(II)化合物进行结晶，得到其母液中的式(II)化合物结晶，结晶步骤视情况可可以包含加晶种操作；
iii2)从其母液中分离式(II)化合物，包括
iii21)将含有结构式(II)化合物结晶的母液进行过滤；
ii22)视情况洗涤滤饼；
iii23)对视需要进行洗涤的滤饼进行干燥。
124.实施例123的方法，其中根据iii03)的一种或多种溶剂，包括甲基叔丁基醚。
125.实施例117至123中任一项的方法，其中iii1)中的结晶包括至少两次溶解再结晶操作。
126.包含结构式(I)化合物的所有异构体，立体异构体，对映异构体和非对映异构体在内的混合物
及其盐，其可通过根据实施例1至78和实施例98至125中任一项的方法获得或得到，只要实施例98至125取决于实施例78。
127.由式(II)的化合物组成的混合物
可通过根据实施例78至97和98至125中任一项的方法获得或的都，只要实施例98至125取决于实施例78。
128.实施例127的混合物，其中
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；
其中，n是1，
R1是结构式(A)的残基
式(B)的残基
式(C)的残基
或结构式(D)的残基
或其中，n是0，
R1是结构式(A1)的残基
其中，每次出现时
X1和X2为独立的O或S；
R 4和R 5独立是H，OH，NH 2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况与5元或6元的视情况取代的环稠合，其是C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个杂原子N，O或S的杂环；
R17是吸电子基团，优选是F，Cl，Br，I，NO2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN，或者COCl；
R 18和R 18'各自为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基；
每个Q各自是C或N，其中至少一个Q是N；
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，所述5或6元视情况取代的环优选杂芳基；R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或视情况被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基视情况取代的C1-C6烷基；或者
R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
129.实施例127或128的混合物，其中n为0且R 1为式(A1)的残基，
R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基视情况取代的C1-C6烷基；或者
R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
130.实施例128或129的混合物，其中取代基为视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳香环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，是至少一个取代基，优选一个取代基，其选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
131.实施例128-130中任一项的混合物，其中所述芳环是被至少一个，优选一个取代基所取代的苯并，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
132.实施例128或129的混合物，其中R 22和R 23各自独立为H，芳基或视情况地被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
133.实施例127或128的混合物，其中n为1且R1为式(A)的残基，
其中
X1和X2为独立的O或S；
R 4和R 5独立是H，OH，NH 2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况和5元或6元的视情况取代的环稠合，其是C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个杂原子N，O或S的杂环。
134.实施例127，128，133的任一项混合物，其中R1是下式的残基
135.实施例127，128，133的任一项混合物，其中R1是结构式(IIc)的残基
136.实施例127，128，133至135中任一项的混合物，其中X1为O，X2为O。
137.实施例127，128，133至135中任一项的混合物，其中X1为S，X2为S。
138.实施例127或128的混合物，其中n为1且R1为式(B)的残基
139.实施例128或138的混合物，其中R17选自F，Cl，Br，I，NO2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN和COCl组成的组。
140.实施例127或128的混合物，其中n为1且R1为式(C)的残基
141.实施例128或140的混合物，其中R 18和R 18'独立为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基，并且每个Q独立为C或N，其中至少一个Q为N。
142.实施例127或128的混合物，其中n为1且R1或结构式(D)的残基
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述芳族环优选为苯并，
其中所述环视情况和5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，5-或6元视情况取代的环，优选杂芳基。
143.实施例128或142的混合物，其中取代基为视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳香环，优选一个取代基，其选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
144.实施例128，142，143中任一项的混合物，其中由R 19和R 19'一起形成的芳环是一个被至少一个，优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
145.实施例126至144中任一项的混合物中被一个或多个吸电子基团取代的芳香醇化合物的含量，按混合物重量计，优选最多小于100ppm。
146.实施例145的混合物，其中所述一个或多个吸电子基团选自F，Cl，Br，I，NO 2，CF 3及其组合组成的组。
147.实施例145或146的混合物，其中芳香醇化合物选自2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组。
148.实施例145至147中任一项的混合物，其中所述含量优选最多小于50ppm。
149.实施例148的混合物，其中所述含量优选最多小于10ppm。
150.按组合物重量计，组合物中式(I)化合物包括其异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体的重量百分比至少为99.90％。
及其盐(I-A)，优选含有结构式(I-A)的化合物
其中
Ar是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，CHO，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代；
R 2和R 3独立为H或视情况被OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基，C 3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代的C1-C6烷基
R 6是C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基中至少一个取代的C 3-C 10环烷基；
碱基是通过碳或氮原子连接到式(I)的呋喃糖环的嘌呤基残基或嘧啶基残基；
R7和R8独立为H，OH，卤素，叠氮化物，腈，NH 2，NHR 26，NR 26R 24，(CO)-NH2，(CO)-NHR 26，(CO)-NR 26R 24，视情况被C1-C6烷基取代的C1-C6烷基，或视情况被C1-C6烷基取代的C 3-C 10环烷基，其中R 26和R 24独立为C1-C6烷基；
R9是H，OH，C1-C6烷氧基，OC(O)R25或视情况被C1-C6烷基或芳基取代的C1-C6烷基，其中R25是C1-C6烷基或芳基
并且按组合物总重量计，其中所述组合物中被一个或更多的吸电子基团取代的芳香醇化合物的含量小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选小于10ppm，而其中所述一个或多个吸电子基团优选选自F，Cl，Br，I，NO 2，CF 3及其组合组成的组，其中所述芳香醇化合物优选选自由2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组。
151.实施例150的组合物，按组合物重量计，组合物中式(I)化合物包括其异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体及其盐的重量百分比至少为99.92％。
152.实施例151的组合物，按组合物重量计，组合物中式(I)化合物包括其异构体，立体异构体，对映异构体，非对映异构体的重量百分比至少为99.95％。
153.实施例150至152中任一项的组合物，其可通过根据实施例1至78和98至125中任一项的方法获得或得到，只要实施例98至125取决于实施例78。
154.实施例150至153中任一项的组合物中一种或多种路易斯酸的含量，所述路易斯酸包含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，优选的是为带两个正电荷的离子，更优选为Zn离子，至多按组合物总重量计以及所含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子，优选的是为带两个正电荷的离子，更加情况下为Zn离子的一种或多种路易斯酸重量计，至多在优选的是小于1350ppm，其中在组合物含有多种路易斯酸情况下，所述ppm值涉及每种单个路易斯酸。
155.实施例154的组合物，其中所述含量优选最多小于600ppm。
156.实施例154或155的组合物，其中所述含量优选最多小于110ppm。
157.其中组合物中含有重量百分比至少为99.90％的式(II)化合物，
其中
Ar是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，CHO，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代；
R 2和R 3独立为H或视情况被OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基，C 3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH C1-C6烷基)和CN中至少一个取代的C1-C6烷基。
R 6是C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基中至少一个取代的C 3-C 10环烷基；
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；
其中，n是1，
R1是结构式(A)的残基
式(B)的残基
式(C)的残基
或结构式(D)的残基
或其中，n是0，
R1是结构式(A1)的残基
其中，每次出现时
X1和X2独立为O或S；
R 4和R 5独立是H，OH，NH 2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者R 4和R 5与式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况与5元或6元的视情况取代的环稠合，其是C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个杂原子N，O或S的杂环；
R17是吸电子基团，优选是F，Cl，Br，I，NO2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN，或者COCl；
R 18和R 18'各自为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基；
每个Q各自是C或N，其中至少一个Q是N；
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，所述5或6元视情况取代的环优选杂芳基；R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或视情况被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基视情况取代的C1-C6烷基；或者
R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，所述5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基；和其中
按组合物重量计，所述组合物中被一个或多个电子取代的芳香醇化合物的含量小于100ppm，优选的是小于50ppm，更优选小于10ppm，其中所述一个或多个吸电子基团优选选自F，Cl，Br，I，NO 2，CF 3及其组合，其中所述芳基-OH化合物优选选自由2-硝基苯酚，4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，五氟苯酚，2-氯-4-硝基苯酚，2，4-二氯苯酚和2，4，6-三氯苯酚组成的组。
158.实施例157的组合物，其中n为0且R 1为式(A1)的残基，
R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基视情况取代的C1-C6烷基；或者
R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
159.实施例157或158的组合物，其中取代基为视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳香环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，是至少一个取代基，优选一个取代基，其选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
160.实施例157至159中任一项的组合物，其中芳香环为被至少一个取代基取代，优选一个取代基，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
161.实施例157或158的组合物，其中R 22和R 23各自独立为H，芳基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
162.实施例157的组合物，其中n为1且R 1为式(A)残基，
其中
X1和X2独立为O或S；
R4和R5独立是H，OH，NH2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R 4和R 5与根据式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况与5元6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环。
163.实施例157或162的组合物，其中R1是结构式(IIb)残基
164.实施例157或162的组合物，其中R1是结构式(IIc)残基
165.实施例157，162至164中任一项的组合物，其中X1为O，X2为O。
166.实施例157，162至164中任一项的组合物，其中X1为S，X2为S。
167.实施例157的组合物，其中n为1且R1为式(B)残基
168.实施例157或167的组合物，其中R17选自F，Cl，Br，I，NO 2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN和COCl组成的组。
169.实施例157的组合物，其中n为1且R 1为式(C)残基
170.实施例157或169的组合物，其中R 18和R 18'独立为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基，并且每个Q独立为C或N，其中至少一个Q为N.
171.实施例157的组合物，其中n为1且R 1或结构式(D)残基
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其中芳环优选为苯并，
其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，优选杂芳基的5元或6元视情况取代的环，
172.实施例157或171的组合物，其中取代基为视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳香环，是至少一个取代基，优选一个取代基，其选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。。
173.实施例157，171或172中任一项的组合物，其中由R 19和R 19'一起形成的芳环至少一个取代基取代，优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
174.实施例157至173中任一项的组合物，其中由重量百分比至少为99.92％的式(II)化合物组成。
175.任何实施例157至174的组合物，其中由重量百分比至少为99.95％的式(II)化合物组成。
176.实施例157至175中任一项的组合物，其中n为1。
177.实施例157至176中任一项的组合物，其中Y为O。
178.实施例157至177中任一项的组合物，其可通过根据实施例1至97和98至125中任一项的方法获得或得到，只要实施例98至125取决于实施例97。
179.式(II)的化合物
其中
Ar是苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基或喹喔啉基，各自视情况被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6环烷基，芳基，卤素，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代
R 2和R 3独立为H或视情况被OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C1-C6烷基，C 3-C6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)和CN中至少一个所取代的C1-C6烷基；
R 6是C1-C6烷基或视情况被C1-C6烷基和芳基中至少一个取代的C 3-C 10环烷基；
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；其中，
当n为1时，
R 1是烷基，芳基或杂芳基，各自视情况被一个或多个吸电子基团取代，优选的是被一个或多个吸电子基团视情况取代的芳基，更优选被一个或多个吸电子基团视情况取代的苯基，更优选被一个或多个吸电子基团视情况取代的苯基，其中所述一个或多个吸电子基团优选为F，Cl，Br，I或NO2；或
R1是结构式(A)的残基
式(B)的残基
式(C)的残基
或结构式(D)的残基
或其中，n是0，
R1是结构式(A1)的残基
其中，每次出现时
X1和X2独立为O或S；
R4和R5独立是H，OH，NH2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R 4和R 5与根据式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况和5元或6元环视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个独立为杂原子N，O或S的杂环；
R17是吸电子基团，优选是F，Cl，Br，I，NO2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN，或者COCl；
R 18和R 18'各自为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基；
每个Q各自是C或N，其中至少一个Q是N；
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，所述5或6元视情况取代的环优选杂芳基；R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或视情况被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基视情况取代的C1-C6烷基；或者
R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
180.实施例179的式(II)的化合物，其中
(Y-)nR1是亲核取代反应的离去基团，其中n是0或1，并且其中Y是O，N或S；其中，
当n为1时，
R1是结构式(A)的残基
式(B)的残基
式(C)的残基
或结构式(D)的残基
或其中，n是0，
R1是结构式(A1)的残基
其中，每次出现时
X1和X2独立为O或S；
R4和R5独立是H，OH，NH2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R 4和R 5与根据式(A)的结构-C-N-C-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况和5元或6元环视情况取代的环稠合，其为C 5-C6环烷基，芳基或包含一个或多个独立为杂原子N，O或S的杂环；
R17是吸电子基团，优选是F，Cl，Br，I，NO2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基l，CN，或者COCl；
R18和R18'各自为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基；
每个Q独立是C或N，其中至少一个Q是N；R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；或
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，所述5或6元视情况取代的环优选杂芳基；R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或视情况被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基视情况取代的C1-C6烷基；或者
R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
181.实施例179和180的化合物，其中n为0，并且R 1为式(A1)残基，
R 20，R 21，R 22和R 23各自独立为H，芳基或被OH和NH 2中至少一个取代的C1-C6烷氧基视情况取代的C1-C6烷基；或者
R 20和R 22或R 20和R 23或R 21和R 22或R 21和R 23一起形成视情况取代的5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，所述5-，6-或7-元饱和或部分不饱和或芳族环优选杂芳基。
182.实施例179至181中任一项的化合物，其中取代基为视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳香环，其为芳基，优选苯并，或包含一个或多个独立为N，O或S杂原子的杂环，是至少一个取代基，优选一个取代基，其选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
183如实施方式179至182中任一项所述的化合物，其中所述芳环是一个被至少一个，优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
184.实施例179，180，181中任一项的化合物，其中R 22和R 23各自独立为H，芳基或视情况地被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基。
185.实施例179或180的化合物，其中n为1且R 1为式(A)的残基，
其中
X1和X2为独立的O或S；
R4和R5独立是H，OH，NH2，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或
R 4和R 5与根据式(A)的结构-CNC-一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和的环，其中所述环视情况与5元6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环。
186.实施例179或180或185中任一项的化合物，其中R1是结构式(IIb)残基
187.实施例179或180或185中任一项的化合物，其中R1是结构式(IIc)残基
188.实施例179或180，185至187中任一项所述的化合物，其中X1是O并且X2是O。
189.任何实施例179，180，185至187的化合物，其中X1为S且X2为S。
190.实施例179或180的化合物，其中n为1且R1为式(B)残基
191.实施例190的化合物，其中R 17选自F，Cl，Br，I，NO 2，CHO，COOH，COO-(C1-C6)烷基，CN和COCl组成的组。
192.实施例179或180的化合物，其中n为1且R1为式(C)残基，
193.实施例179，180，192中任一项的化合物，其中R 18和R 18'独立为F，Cl，Br，I或C1-C6烷氧基，并且每个Q独立为C或N，其中至少一个Q为N.
194.实施例179或180的化合物，其中n为1且R11或结构式(D)残基
R 19和R 19'独立为H，OH，NH 2，视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷基或视情况被OH和NH 2中的至少一个取代的C1-C6烷氧基；和
R 19和R 19'一起形成视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳族环，其中所述芳族环优选为苯并，
其中所述环视情况与5元或6元视情况取代的环稠合，其为C 5-C 6环烷基，芳基，优选苯并或包含一个或多个独立为N，O或S的杂原子的杂环，优选杂芳基的5元或6元视情况取代的环，
195.实施例179，180，194中任一项的化合物，其中取代基为视情况取代的5元，6元或7元饱和或部分不饱和或芳香环，是至少一个取代基，优选一个取代基，其选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。。
196.实施例179，180，194或195中任一项的化合物，其中由R 19和R 19'一起形成的芳环至少一个取代基取代，优选一个取代基取代的苯并，其中所述取代基选自OH，C1-C6烷氧基，芳基，杂芳基，C 3-C 6环烷基，F，Cl，Br，I，COOH，CHO，C(O)(C1-C6烷基)，C(O)(芳基)，COO(C1-C6烷基)，COONH 2，COONH(C1-C6烷基)，CN，NO 2，-NH 2和NR 27R 28组成的组，其中R 27和R 28独立选自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基和杂芳基，并且其中在每种情况下的芳基优选苯基。
197.实施例179至189中任一项的化合物，其中Y为O且R1为式(A)残基。
198.实施例179至197中任一项的化合物，其具有结构式(II-A)
199.实施例179至197中任一项的化合物，其具有结构式(II-B)
200.实施例179至199中任一项的化合物，其中R 1是结构式(IIb)残基，
201.实施例179至199中任一项的化合物，其中R 1是结构式(IIc)残基，
202.实施例200或201的化合物，其中X 1是O并且X 2是O.
203.使用路易斯酸，优选包含带两个正电荷的离子或带三个正电荷的离子的路易斯酸，更优选包含带两个正电荷的金属离子或带三个正电荷的金属离子的路易斯酸，用于制备结构式(I)化合物，
优选结构式(IA)的化合物
204.实施例203的用途，其中所述带两个正电荷的离子是Zn离子，Mg离子，Cu离子或Fe离子，优选是Zn离子，并且其中所述带三个正电荷的离子是Mn离子。
205.实施例203或204的用途，其中路易斯酸为ZnBr 2，ZnCl 2，ZnI 2，MgBr 2，MgBr 2·OEt 2，CuCl 2，乙酰丙酮酸铜，富马酸亚铁，乙酰丙酮锰中一种或多种，优选的是是ZnBr 2，ZnCl 2，ZnI 2中的一种或多种，更优选是ZnBr 2。
206.利用式(I)的化合物
优选结构式(I-A)
可通过根据实施例1至125中任一项的方法获得或得到，用于制备药物组合物。
207.一种药物组合物，其包含结构式(I)
优选结构式(I-A)化合物，
可通过根据实施例1至125中任一项的方法获得或得到，优选是67至125，和至少一种药学上可接受的辅料。
208.实施例207的药物组合物，其用于治疗人丙型肝炎的方法。
通过以下实施例和参考实施例进一步说明本发明。
实施例
参考实施例1：一般分析方法
通过HPLC在C-18反相柱上采用10mM氨基磺酸铵水溶液缓冲液(pH 5.6)中乙腈的梯度洗脱对反应进行监测。使用HP-5柱和温度梯度通过GC进行甲醇分解衍生之后检测N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a)的非对映体比例。300MHz分光计CDCl3中记录NMR波谱。给出了以ppm为单位的相对于TMS(0ppm)的1H和13C化学位移，溶剂共振作为内标(CDCl 3，1H：7.26ppm，13C：77.16ppm)。
实施例1：合成式(II)中间体化合物
1.1合成式(II)异丙基(苯氧基)磷酰基)氨基丙酸中间体的一般方法
向(2S)-2-((氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(IV)(根据参考文献J.Org.Chem 2011，76，8311制备)的MTBE或二氯甲烷溶液中加入0.85当量的N，S或O亲核试剂(例如N-羟基琥珀酰亚胺，恶唑烷酮衍生物，羟基吡啶或苯硫酚)。此外，加入1.1当量的胺碱(例如三乙胺)，搅拌反应混合物直至观察到完全转化。通过过滤除去铵盐(如果发生沉淀的话)。在微酸性条件下(例如氯化铵水溶液)进行水溶液处理，促进除去胺碱中的剩余盐。除去溶剂得到相应的氨基磷酸酯，它是非对映异构体混合物。根据离去基团的性质，通过结晶可以进行纯化。
1.2用N-羟基琥珀酰亚胺作为离去基团合成式(II-a)化合物并将其结得到式(II-a')化合物
根据J.Org.Chem 2011，76，8311在装有滴液漏斗的干燥两颈圆底烧瓶中将磷酰氯(IV)粗品(20g，43.8mmol，1个当量，NMR测定纯度为67％w/w)溶于二氯甲烷(140mL)中，并用冰浴将溶液冷却至约5℃。加入N-羟基琥珀酰亚胺(7.53g，65.4mmol，1个当量)(仅部分溶解)。在搅拌下向该悬浮液中滴加三乙胺(10mL，71.9mmol，1.1当量)的二氯甲烷(20mL)溶液，并加入5mL二氯甲烷冲洗滴液漏斗，由此所有N-羟基琥珀酰亚胺溶解，观察到三乙胺盐酸盐沉淀。移去冰浴，将反应混合物加热至室温，并用90mL蒸馏水提取。加入40mL蒸馏水洗涤有机相，并减压除去挥发物。
将固体粗品溶解于160mL MTBE(甲基叔丁基醚)中，加入5mL三乙胺并搅拌过夜，随后形成固体聚合物。将混合物用75mL MTBE稀释并升温至50℃直至所有固体溶解。冷却后，形成结晶，过滤并干燥，得到10.53g(II-a')(非对映异构体比例为68.5：31.5)。将该固体悬浮于155mL MTBE中，升温至45℃直至完全溶解，并使其冷却，由此形成白色针状结晶。将晶体过滤并干燥，得到3.09g非对映异构体(II-a')。减压蒸发母液，加热溶于80mL MTBE中，并减压浓缩至55mL。搅拌45分钟后，形成白色结晶，将其过滤干燥，得到1.11g纯非对映异构体(II-a')，总收率为4.19g(II-a)(10.9mmol，25％)。在甲醇分解衍生化后，按照以下方法通过GC分析检测产物的非对映体纯度：在小瓶中，将21.4mg固体溶解在1mL 1.25M HCl的甲醇溶液中，将小瓶盖上盖子，振摇并直接气相进样。
1.3在同一反应容器中合成式(II-a)化合物并进行结晶，得到从二氯磷酸苯酯开始制备的式(II-a')化合物。
在配有机械搅拌器和滴液漏斗的干燥双颈圆底烧瓶中，将L-丙氨酸异丙酯(20.0g，119mmol，1当量)溶于二氯甲烷(125mL)中，将溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。向该溶液中通过滴液漏斗在搅拌下加入三乙胺(33mL，239mmol，2个当量)，然后形成白色沉淀。然后在1小时内滴加二氯磷酸苯酯(来源于Aldrich)(17.8mL，119mmol，1个当量)的二氯甲烷(125mL)溶液，将反应混合物在-75℃下搅拌30分钟，并在0℃搅拌2小时。在另一个烧瓶中，将N-羟基琥珀酰亚胺(13.68g，119mmol，1个当量)悬浮在二氯甲烷(75mL)中，并加入三乙胺(16.5mL，119mmol，1个当量)，之后得到溶液。将该溶液在40分钟内滴加到主反应容器中。
将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物粗品过滤，用二氯甲烷洗涤，并用1：1的饱和NH4Cl水溶液和水的混合液(1×200mL和1×100mL)提取，然后再用1：1的饱和NaCl水溶液和水混合物(1×100mL)提取。分离有机相，减压除去挥发物。将油状物粗品溶解在160mL MTBE中，并加入纯(II-a')晶种并搅拌，之后开始缓慢形成固体。将混合物用100mLMTBE稀释，升温直到所有固体溶解并再次加入纯(II-a')晶种，在晶种上开始缓慢形成针状结晶固体。将混合物用100mL MTBE稀释，静置过夜，然后在0℃冰浴中搅拌。将固体过滤并干燥，得到3.25g非对映异构体(II-a)(8.4mmol，7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.41-7.29(m，4H)，7.25-7.17(m，1H)，5.03(sept，J＝6.2Hz，1H)，4.29-4.13(m，1H)，4.09(dd，J＝11.2Hz，9.8Hz，1H)，2.78(s，4H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)，1.26(表观t，J＝6.65Hz，6H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)：173.0(d，J＝7.6Hz)，169.4，150.4(d，J＝7.5Hz)，129.9，125.7，120.2(d，J＝5.1Hz)，69.5，50.6(d，J＝2.3Hz)，25.6，21.8(J＝2.8Hz)，20.8(d，J＝5.6Hz).
1.4用N-羟基琥珀酰亚胺作为离去基团合成式(II-a')化合物：含水处理
将20g丙氨酸异丙酯盐酸盐(119.3mmol)加入200ml无水THF并冷却至0℃。向混合物中加入21.4ml苯基磷酸二氯酯(含量：95％，131.2mmol，1.1当量)，将混合物在0℃下搅拌15分钟。在77分钟内向混合物中加入34.8ml三乙胺(250-5mmol，2.1当量)，同时将反应混合物保持在低于6℃的温度。完全加入后，将混合物在0℃下再搅拌1小时，直至观察到完全转化。向混合物中加入17.8g N-羟基琥珀酰亚胺固体(155.09mmol，1.3当量)。然后缓慢加入24.8ml三乙胺(179.0mmol，1.5当量)以保持混合物温度低于5℃。完全加入后，将混合物搅拌2.5小时，直至观察到完全转化。向混合物中加入1.2L MTBE，然后将混合物用1.2L水水解。分离有机相并用200ml盐水洗涤。将有机相用900ml MTBE汽提4次，直到有机相中采用GC检测不到THF为止。通过加入MTBE将有机相的总体积调节至920ml。将混合物加热至42℃，向混合物中加入1.0g N-羟基琥珀酰亚胺(8.6mmol，7.5mol％)和5.0ml三甲胺(35.8mmol，0.3当量)。将混合物冷却至27℃，观察到沉淀。此时，加入纯的N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')非对映异构体晶种。将混合物在4小时内冷却至0℃，然后在0℃下搅拌过夜。
通过过滤分离沉淀，并在20-25℃下在<100mbar下干燥，得到24.5g非对映比例为88/12的N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')。通过从MTBE中结晶进一步纯化混合物，得到非对映体比例大于97/3的N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')。
1.5用N-羟基琥珀酰亚胺作为离去基团合成式(II-a')化合物；无水处理
向20g丙氨酸异丙酯盐酸盐(119.3mmol)中加入200ml无水THF并冷却至0℃。向混合物中加入17.1ml苯基磷酸二氯(含量：95％，107.4mmol，0.9当量)，将混合物在0℃下搅拌15分钟。在65分钟内向混合物中加入34.8ml三乙胺(250-5mmol，2.1当量)，同时将反应混合物保持在低于7℃的温度。完全加入后，将混合物在0℃下再搅拌2小时，直至观察到完全转化。向混合物中加入17.8g N-羟基琥珀酰亚胺固体(155.09mmol，1.3当量)。然后缓慢加入24.8ml三乙胺(179.0mmol，1.5当量)以保持混合物温度低于7℃。在完全加入后，将混合物搅拌2小时，直到观察到完全转化。向混合物中加入200ml MTBE，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后除去沉淀(57.5g，主要含有三乙胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺盐与三乙胺和少量的所需磷酸-氨基磷酸酯)。将滤液体积减少至59g(仍为具有适当粘度可以搅拌的液体)，并加入900ml MTBE。加入MTBE后发生沉淀。在混合物中加入30g硅胶，将混合物搅拌10分钟。通过过滤除去沉淀，滤饼用100ml MTBE洗涤，得到澄清溶液。将滤液的体积减少至600ml并加热至30℃。在该温度下，加入5.0ml三乙胺，将混合物冷却至20℃。在该温度下，加入纯的N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')非对映异构体晶种。将混合物冷却至10℃，并在该温度下搅拌3.5小时。然后将混合物冷却至0℃，并在该温度下搅拌8小时。通过过滤分离沉淀，滤饼用30ml MTBE/HPT混合物(1/1)洗涤。在<100mbar/40℃下干燥后，分离出16.4g非对映比例为89/11的N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')。
1.6纯N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')非对映异构体结晶
将16.4g N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(非对映异构体比例＝9/1)加入到246ml MTBE中，将混合物加热至40℃。将得到的悬浮液冷却至20℃，并在该温度下搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃，并在该温度下再搅拌1小时。通过过滤分离沉淀。
干燥(<100毫巴，20-40℃)后，分离出15.8g纯的N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')非对映异构体。
1.7式(II-b)化合物的合成和纯化，得到纯的化合物非对映异构体(II-b')：2-((2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸乙酯(恶唑烷酮作为原料)
将20g(65.4mmol，1个当量)(2S)-2-((氯(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸乙酯溶于500ml二氯甲烷中。向该溶液中加入7.5g(55.5mmol，0.85当量)2-苯并恶唑啉酮和10ml(72.1mmol，1.1当量)三乙胺。3小时后观察到完全转化。将溶剂除去至干，将残余物悬浮在400ml MTBE中。除去存在的固体，滤液用氯化铵水溶液和盐水洗涤。再次将有机溶剂除去至干，分离出22.9g油状物。将残余物用40mL乙酸乙酯处理。在通过蒸馏除去30mL乙酸乙酯后，得到悬浮液。将悬浮液用30mL庚烷处理，搅拌1小时后，通过过滤分离固体。干燥后，分离6.9g在“P”原子处具有S构型的非对映异构纯产物(II-b')。从母液中除去溶剂后得到13.9g产物，为非对映异构体的混合物。产品鉴定：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76-7.32(m，1H)，7.29-7.26(m，5H)，7.18-7.11(m，5H)，5.02(sept，J＝7.0Hz，1H)，4.48-4.32(m，2H)，1.38(d，J＝7.6Hz，3H)，1.25-1.21(m，6H).
1.8由磷酸衍生物合成式(II-c)的氨基磷酸酯
步骤1：式(IV)的2-((羟基(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(2S)的合成
向2.0g丙氨酸异丙酯盐酸盐的30ml THF悬浮液中加入2.29g EDC.HCl(1个当量)，2.08g苯基磷酸(1.0当量)和2.6mL N-甲基吗啉(2当量)。将混合物搅拌3.5小时，直至观察到完全转化。
反应物用40ml氯化铵水溶液水解，用50ml二氯甲烷提取。水相用30mL二氯甲烷再提取，并从合并的有机相中除去溶剂。产物在乙腈中结晶，得到920mg所需产物(2S)-2-((羟基(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯。产品鉴定：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.2(b，1H)7.20-6.87(m，5H)，4.99-4.76(m，1H)，3.91-3.48(m，1H)，3.68(b，1H)1.37-1.06(m，9H).
步骤2：式(II-c)磷酰胺的合成
将3.2g(2S)-2-((羟基(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸乙酯(11.14mmol)(根据步骤1制备)溶于60mL乙腈。向该溶液中加入2.42g 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.2当量)和2.4mL N-甲基吗啉(2当量)。在完全转化后，将溶剂除去至干，将残余物溶于100mL二氯甲烷中。用100mL水和盐水洗涤有机相，并将有机溶剂除去至干。分离出4.7g橙色油状物，其中含有面积比为61.5％的所需产物(2S)-2-((((4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)氧基))磷酰基)氨基)丙酸乙酯。产品鉴定：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.25-7.09(m，5H)，5.97(m，1H)，4.99(m，1H)，4.58(m，1H)，3.87(s，9H)1.42(d，J＝7.9Hz，3H)，1.20-1.66(m，6H).
实施例2：通过式(III-S)化合物与路易斯酸(ZnBr 2)反应合成式(I-S)化合物
其中
2.1化合物(I-S)的合成：0.195mmol规模
根据专利申请WO2005/003147和J.Med.Chem.2005，48，5504制备化合物(III-S)。向配有回流冷凝器并用氮气吹扫的双颈圆底烧瓶中加入2'-脱氧-2'-氟-2'C-甲基尿苷(III-S)(50.8mg，0.195mmol，1个当量)无水THF(3mL)和4埃分子筛(粉末，1堆刮勺尖)，并将悬浮液搅拌5分钟。加入N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(150mg，0.390mmol，2当量，储存在干燥器中并定期检查是否水解)，然后加入ZnBr 2(43.9mg，0.195mmol，1个当量)和Et 3N 27.2μL，0.195mmol，1个当量)。在40℃加热混合物2小时。通过各自响应因子校正的HPLC检测显示11％未反应的核苷(III-S)，82％(IS)(非对映异构体比例为97：3)和7％的3'，5'-双-氨基磷酸酯杂质，代表了在亲核取代反应期间形成的错误区域的异构体(未测定非对映异构体比例)。“(dr)”是指当对于磷“P”手性而不同的两种非对映异构体时的光学异构体比率。
2.2化合物(I-S)的合成：5.76mmol规模
向配有回流冷凝器并用氮气吹扫的双颈圆底烧瓶中加入2'-脱氧-2'-氟-2'C-甲基尿苷(III-S)(1.49g，5.76mmol，1当量)无水THF(90mL)，ZnBr 2(1.31g，5.76mmol，1当量)和4埃分子筛(9.0g，粉末)，将悬浮液搅拌10分钟。一次性加入N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(4.44g，11.55mmol，2当量，储存在干燥器中并定期检查是否水解)，然后滴加Et 3N(0.8mL，5.76mmol，1当量)。将混合物在40℃加热23小时，此时用各自响应因子校正的HPLC检测显示8％未反应的核苷(III-S)，88％(1S)(92：8μg)和4％的3'，5'-双-氨基磷酸酯杂质(未测定非对映异构体比例)。
将反应混合物粗品过滤，用THF(约3mL)洗涤，并减压除去溶剂。将所得无定形固体再溶解于75mL乙酸异丙酯中，并用1：1的饱和NaCl水溶液和水(1×40mL)混合物提取，然后用饱和氯化钠水溶液进行提取。NaHCO3(2x 40mL).分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色无定形固体(6.98g)。将996mg该固体粗品溶解在甲苯(2mL)中，并加入MTBE(2mL)。
混合物中爱加入纯(I-S)晶种接种，这造成立即沉淀生成白色结晶固体。将混合物在氮气下搅拌过夜，过滤，用1：1的MTBE/二氯甲烷(2×1mL)混合物洗涤，在50℃下真空干燥过夜，得到白色结晶固体状(1S)(350mg，0.66mmol，重结晶部分的收率为80％)。
HPLC检测显示总纯度为96.1％，杂质由另一种在“P”原子(I-R)处具有R构型的式(I)化合物非对映异构体组成。(1.7％)，N-羟基琥珀酰亚胺(0.4％)，N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')的水解产物(0.2％)，N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(0.5％)和未知杂质(1.1％)。产品鉴定：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：9.41(br s，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.25-7.13(m，3H)，6.17(br d，J＝18.7Hz，1H)，5.69(d，J＝8.1Hz，1H)，5.00(sept，J＝6.2Hz，1H)，4.60-4.36(m，2H)，4.24(dd，J＝11.9Hz，10.0Hz，1H)，4.15-4.03(m，2H)，4.03-3.83(m，2H)，1.38(d，J＝18.9Hz，3H)，1.33(d，J＝3.3Hz，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H).
2.3索非布韦的合成(化合物(I-S))
将7.58g N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(85％含量，非对映异构体比例为08.4/1.6，16.8mmol，1.12当量)溶解在49ml无水THF中。向混合物中加入2'-脱氧-2'-氟-2'C-甲基尿苷(III-S)(14.95mmol，1当量)和3.37g溴化锌(14.95mmol，1当量)并搅拌10分钟。然后加入4.14ml三乙胺(29.9mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，得索非布韦的转化率为98％，费对映异构体比例为97/3。通过过滤除去反应混合物的沉淀，滤饼用8.5ml THF洗涤。通过加入25ml 1M HCl水溶液对滤液进行酸性处理，得到澄清溶液。通过蒸发(80mbar，45℃)从混合物中除去THF。然后向混合物中加入50ml二氯甲烷和10ml盐水。分离有机相，在35℃下通过蒸发将体积减少至33.7g。将有机溶液冷却至30℃并加入索非布韦晶种。在30℃开始沉淀。将混合物在5.5小时内冷却至-10℃，并在-10℃下搅拌过夜。通过过滤分离沉淀，滤饼用-20℃冷二氯甲烷洗涤。干燥(<100mbar，20℃)后，分离5.4g索非布韦(收率81％，非对映异构体比例＝99.7/0.3)。
例3：路易斯酸的一般方法(0.192mmol规模)
向配备有回流冷凝器并用氮气吹扫的双颈圆底烧瓶中加入2'-脱氧-2'-氟-2'C-甲基尿苷(III-S)(50mg，0.192mmol，1当量)，3mL无水THF和4埃分子筛(粉末，1堆刮刀尖)，并将悬浮液搅拌5分钟。加入N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(148mg，0.384mmol，2当量，除非另有说明)，然后加入路易斯酸(1当量)和Et 3N(26.8μL，0.192mmol，1当量，除非另有说明)。
将混合物在40℃下加热1至22小时，并通过HPLC检测，计入每种反应物和产物的响应因子。
通过改变如下表1的条目1至15中报告的反应条件(路易斯酸，碱，温度，反应时间)重复上述实验。表1还报告了基于化合物(I-S)和(W-S)的总摩尔转化率和化合物(I-S)相对于其非对映异构体(I-R)(“P”原子的不同手性)的非对映异构体比例。
表1
1)在DMF中进行反应2)根据实施例2.3进行的反应
从表1中报告的结果可以看出，根据本发明的所有检测路易斯酸，没有普遍观察到存在错误区域的异构体(W-S)。
在一些情况下(条目1至5)，没有检测到形成错误区域的异构体。
另外，在所有情况下，观察到正确区域的异构体(I-S)的百分比较高。
比较实施例1：用格氏试剂合成化合物(I-S)
向配有回流冷凝器并用氮气吹扫的干燥的双颈圆底烧瓶中加入2'-脱氧-2'-氟-2'C-甲基尿苷(III-S)(52.3mg，0.20mmol，1当量)，2mL无水THF和4埃分子筛(粉末，1堆刮刀尖)，并将悬浮液搅拌5分钟。然后滴加叔丁基氯化镁(0.4mL，0.40当量，2当量，1M的THF溶液)，之后形成稠的白色沉淀。将悬浮液搅拌10分钟，并一次性加入N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(154.5mg，0.40mmol，2当量，储存在干燥器中并定期检查是否水解)的无水THF(1mL)溶液。
在40℃加热混合物6小时。采用各自响应因子校正的HPLC检测显示8％未反应的核苷(III-S)，21％(IS)(93：7μg)和71％的3'，5'-双-氨基磷酸酯杂质(未测定非对应异构体比例)。结果见表2(条目1)。使用表2的条目2和3中报告的不同反应条件(Grignard试剂，反应时间)重复上述实验。表2还报告了基于化合物(I-S)和(W-S)的总摩尔转化率和化合物(IS)相对于其非对映异构体(“P”原子的不同手性)的非对映异构体比例的百分比，
表2
与根据本发明的方法相比，从表2-条目1中可以看出，相对于价值高的化合物(I-S)，形成错误区域的异构体(W-S)百分比较高。通常使用格氏试剂时，要么观察到转化率高，然而导致错误区域的异构体(W-S)普遍存在，要么观察到转化率低。利用根据本发明的路易斯酸反应，没有观察到普遍存在错误区域异构体(W-S)。
比较实施例2：化合物3与二乙基锌的合成
向配有回流冷凝器并用氮气吹扫的干燥双颈圆底烧瓶中加入2'-脱氧-2'-氟-2'C-甲基尿苷(III-S)(51.4mg，0.198mmol，1当量)，2mL无水THF和Et 2Zn(198μL，0.198mmol，1当量，1M己烷溶液)，并将悬浮液搅拌10分钟。
然后一次性加入N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(76.1mg，0.198mmol，1当量)的无水THF(1mL)溶液。在40℃加热混合物19.5小时。采用各自响应因子校正的HPLC检测显示39％的未反应核苷(III-S)，48％(IS)(92：8的dr)和13％的3'，5'-双-氨基磷酸酯杂质(未测定非对映异构体比例)。结果见表3(条目1)。采用表3的条目2至4中报告的不同反应时间重复上述实验。表3还报告了基于化合物(I-S)和(W-S)的总转化率和化合物(IS)相对于其非对映异构体(“P”原子的不同手性)的非对映异构体比例的百分比，
表3
与根据本发明的方法相比，可以理解，通过根据本发明的反应，相对于错误区域的异构体(W-S)，形成的化合物(I-S)的百分比更高。
比较实施例3：用叔-BuZnBr和其它碱合成化合物(I-S)
向配有回流冷凝器并用氮气吹扫的干燥双颈圆底烧瓶中加入2'-脱氧-2'-氟-2'C-甲基尿苷(III-S)(51.6mg，0.198mmol，1当量)，2mL无水THF和4埃分子筛(粉末，1堆刮刀尖)，并将悬浮液搅拌5分钟。逐滴加入叔-BuZnBr(790微升，0.397mmol，2当量，0.5MTHF溶液)，由此反应混合物保持均一。然后一次性加入N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(76.1mg，0.198mmol，1当量)的无水THF(1mL)溶液。
将混合物在40℃下加热2小时(在1小时反应时间后形成沉淀)并通过HPLC分析，计算每种反应物和产物的响应因子。HPLC检测显示22％的未反应核苷(III-S)，66％(I-S)(82：18μg)和12％的3'，5'-双-氨基磷酸酯杂质(W-S)(未测定非对应异构体比例)。结果见表4(条目1)。使用如表4的条目2至5中报告的不同反应条件(碱和反应时间)重复上述实验。表4还报告了基于化合物(I-S)和(W-S)的总转化率和化合物(I-S)相对于其非对映异构体(“P”原子不同手性)的非对映异构体比例的百分比，
表4
在表4-条目4和5中没有观察到反应。此外，在表4-条目2中，相对于价值高的化合物(I-S)，前者的错误区域的异构体(W-S)的百分比较高，而在表4-条目4中得到相同百分比的(I-S)和(W-S)。
与根据本发明的方法相比，可以理解，在根据本发明的反应中，相对于错误区域的异构体(W-S)，形成的化合物(I-S)的百分比较高。
比较实施例4：HCl中化合物(I-S)的合成
向配有回流冷凝器并用氮气吹扫的干燥双颈圆底烧瓶中加入2'-脱氧-2'-氟-2'C-甲基尿苷(III-S)(50.12mg，0.193mmol，1当量)，3mL无水THF和4埃分子筛(0.3g，粉末)，将悬浮液搅拌10分钟。加入4M HCl的二恶烷溶液(48微升，0.193mmol，1当量)，然后加入N-羟基琥珀酰亚胺氨基磷酸酯(II-a')(74.0mg，0.193mmol，1当量)。将混合物在40℃加热1小时，并通过HPLC检测显示没有转化。加入三乙胺(24.7μL，0.193mmol，1当量)，并将反应液在40℃下搅拌过夜。采用各自响应因子校正的HPLC检测显示94％未反应的核苷(III-S)和6％(I-S)(非对映异构体比例为47：53)。
使用相同操作，但TFA作为布朗斯台德酸，获得了类似结果(13％转化为(I-S)，在19.5h后非对映异构体比例为57：43)。
可以看出，使用不同于现在的路易斯酸的酸导致非常低的转化率，非对映异构体比例有利于错误的非对映异构体(“P”的R构型)。
实施例4：从化合物(II-b)合成索非布韦
4.1路易斯酸介导和2-苯并[d]恶唑作为LG
向155.3mg(0.48mmol)2-(((2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(2S)-异丙酯的2ml THF溶液中加入14mg乙酰丙酮锰(10mol％)。然后加入100mg(0.38mmol)脱氧氟-甲基尿苷，并用1mL THF冲洗。向反应混合物中加入50微升三乙胺，将混合物加热至回流44小时，直到观察不到原料。冷却至室温后，将混合物用7mL氯化铵水溶液水解，用5mL乙酸乙酯提取。有机相含有1/2的式(I)化合物的两种磷光体异构体的混合物，即式(I-S)化合物和非对映异构体，其中“P”具有R构型(I-R)。
比较实施例5：从化合物(II-b')和格氏试剂合成索非布韦
向150mg脱氧氟-甲基尿苷(0.58mmol)的3mL THF溶液中加入1.2mL叔丁基氯化镁的THF溶液(1M，1.2当量)。将得到的悬浮液搅拌30分钟。之后，加入261mg(1.2mmol，2.1eq))(2S)-((2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸的2mLTHF溶液。完全转化后，通过加入10mL氯化铵水溶液进行水解反应，并用20mL乙酸乙酯提取。有机相用5％碳酸钠溶液和盐水洗涤。除去溶剂后，分离出180mg含油的面积比为45％的一种索非布韦非对映异构体。
比较实施例6：从化合物(II-b')和二乙基锌合成式(I-S)化合物
向51mg脱氧氟-甲基尿苷(0.20mmol)的2mL THF溶液中加入200μL二乙基锌的己烷溶液(1M，1.02当量)。将得到的悬浮液搅拌30分钟。之后，加入79.3mg(0.20mmol，1.0当量)(2S)-((2-氧代苯并[d]恶唑-3(2H)-基)(苯氧基)磷酰基)氨基)的2mlTHF。完全转化后，通过加入10mL氯化铵水溶液进行水解反应，并用20mL乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，除去溶剂至干。分离出110mg含有一种索非布韦异构体的固体(面积百分比为70％)。
实施例5：用路易斯酸和五氟苯酚作为离去基团合成式(I-S)化合物
在室温下将5g脱氧氟甲基尿苷(19.3mmol，1当量)溶于200mL THF中。向该溶液中加入根据J.Org.Chem 2011，76，8311制备的9.6g(S)-((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙酯，4.3g溴化锌(19.3mmol，1个当量)和2.7mL三乙胺(19.3mmol，1个当量)。将混合物搅拌20.5小时，直到观察到完全转化，并且生成双重磷酸化副产物，含量低于面积百分比4％。将混合物用200mL 1M HCl水溶液水解，并通过蒸馏除去THF。水相用乙酸乙酯提取，有机相用碳酸钠洗涤。将有机溶剂除去至干，得到9.7g包含面积比68％的索非布韦的白色固体(收率64％)。
引用文献
-WO 2005/003147
-WO 2008/121634
-WO 2011/123668
-WO 2010/135569
-WO 2011/123645
-WO 2011/123672
-WO 2014/047117
-J.Med.Chem.2005，48，5504