大环广谱抗生素的制作方法
本申请要求2014年5月20日提交的系列号为62/000,980的美国临时申请和2015年4月2日提交的系列号为62/142,404的美国临时申请的权益；这两项申请均通过引用而全文并入本文。
背景技术：
抗生素抗性是当代医学中一个严重的且日益增长的现象，并且作为21世纪的主要公共卫生关注问题而出现。因此，需要新型的广谱抗生素类别，尤其是以新作用机制为目标的那些广谱抗生素，来治疗多药耐药性病原体。
技术实现要素：
本文描述了用于治疗微生物感染，例如用于治疗细菌感染的新型大环化合物。在多个实施方案中，本发明提供了用于治疗细菌感染的脂肽大环化合物。在多个实施方案中，本发明提供了在结构上与阿龙霉素(arylomycin)相关的、用于治疗细菌感染的化合物类别及亚类。在多个实施方案中，该大环化合物通过抑制细菌中的必需蛋白质——细菌1型信号肽酶(SpsB)而起作用。
在本文描述的一个方面是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；
R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；
每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(I)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为0、1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、
(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在本文描述的另一个实施方案中为式(I)化合物，其具有具有式(Ia)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(I)化合物，其具有式(Ib)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(I)化合物，其具有式(Ic)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(I)化合物，其具有式(Id)的结构：
在一些实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中RA1、RA1’、R4’和R4”为H。在进一步的实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中L2为键。在进一步的实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中R1为CH3。在进一步的实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中L2为键且R1为CH3。在进一步的实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中n1为1且n2为1。在进一步的实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中RA6为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中每个m为0。在另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中n1为0且n2为1。在进一步的实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中R4为氢。在另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中n1为0且n2为0。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中X为且R25为在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中X为R25为且R26为氢或-CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中X为且R25为在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中X为且R25为-CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中X为且R25为在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中X为
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(R4)-。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(H)-。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中R5为-CH2CH2N(H)(CH2)9CH3。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中R5为在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物，其中R5为
在本文描述的另一个方面是式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25为H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地为H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地为H或(C1-C6)烷基；或者
X为CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7为H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5元或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5元或6元含硼环；
R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；
每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(II)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为0、1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在本文描述的另一个实施方案中为式(II)化合物，其具有式(IIa)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(II)化合物，其具有式(IIb)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(II)化合物，其具有式(IIc)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(II)化合物，其具有式(IId)的结构：
在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中RA1、RA1’、R4’和R4”为H。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中L2为键。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中R1为CH3。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中L2为键且R1为CH3。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中n1为1且n2为1。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA6、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中RA6为氢。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中每个m为0。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中n1为0且n2为1。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中R4为氢。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中n1为0且n2为0。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中X为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中X为C(＝O)NHCH2B(OH)2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中X为C(＝O)NHCH(CH3)B(OH)2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)化合物，其中X为
在本文描述的另一个方面是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为-CO2H、-CH2CO2H、-C(＝O)NHCH2C(＝O)H、-CH2C(＝O)H、-C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R7为H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5元或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5元或6元含硼环；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为H、OH、ORC、NR25aR25b、-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中RB1和RB2各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、
OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地为H或(C1-C6)烷基；R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；
R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；
每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(IV)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为0、1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在本文描述的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其具有式(IVa)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其具有式(IVb)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其具有式(IVc)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其具有式(IVd)的结构：
在一些实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中RA1、RA1’、R4’和R4”为H。在进一步的实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中L2为键。在进一步的实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中R1为CH3。在进一步的实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中L2为键且R1为CH3。在另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中n1为0且n2为1。在进一步的实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中X为且R25为-CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中X为且R25为在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中X为且R25为在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中X为
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中R5为在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中R5为
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中X为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中X为C(＝O)NHCH(CH3)B(OH)2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中X为
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中每个m为0。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中RA4为-CH2CH2CH2CH2NH2且RA4’为H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(R4)-。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(H)-。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)化合物，其中R5为-CH2CH2N(H)(CH2)9CH3。
在本文描述的另一个方面是式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；
n1和n2独立地为0或1；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
每个R4独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在另一方面是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)化合物的水合物或代谢物。
在另一方面是一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物及其药学上可接受的赋形剂。
另一个方面是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。
在另一个实施方案中是一种治疗哺乳动物中的细菌感染的方法，其包括以足以向哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向哺乳动物施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、氟氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、米勒氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides 3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单行拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)的感染。
在另一个实施方案中，所述细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。在另一个实施方案中，施用包括局部施用。
在进一步的实施方案中是治疗需要这样的治疗的哺乳动物的方法，该方法包括向该哺乳动物施用第二治疗剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂不是SpsB抑制剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是氨基糖苷抗生素、氟喹诺酮抗生素、β-内酰胺抗生素、大环内酯抗生素、糖肽抗生素、利福平、氯霉素、氟霉素(fluoramphenicol)、粘菌素、莫匹罗星、杆菌肽、达托霉素或利奈唑胺。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是β-内酰胺抗生素。在另一个实施方案中，该β-内酰胺抗生素选自青霉素类、单环内酰胺类、头孢菌素类和碳青霉烯类。在另一个实施方案中，该β-内酰胺抗生素选自阿洛西林、阿莫西林、氨苄西林、多利培南、美罗培南、比阿培南、头孢孟多、亚胺培南、美洛西林、头孢美唑、头孢丙烯、哌拉西林/他唑巴坦、羧苄西林、头孢克洛、头孢噻吩、厄他培南、头孢唑林、头孢吡肟、头孢尼西、头孢西丁、头孢他啶、苯唑西林、头孢地尼、头孢克肟、头孢噻肟、头孢替坦、头孢泊肟、头孢唑肟、头孢曲松、法罗培南、美西林、甲氧西林、拉氧头孢、替卡西林、托莫培南、头孢比普、头孢洛林、氟氧头孢、头孢匹罗(Cefiprome)和头孢唑兰。进一步的实施方案包括施用β-内酰胺酶抑制剂。
援引并入
本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
图1描绘了化合物155和亚胺培南的分数抑制剂浓度(FIC)的等效应图。
图2显示化合物155在时间-杀伤试验中的结果。
图3显示化合物115、亚胺培南以及化合物115和亚胺培南的组合在嗜中性粒细胞大腿感染模型中的效力。
具体实施方式
定义
除非上下文中另有明确说明，如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。
如本文所使用的，术语“约”在指数值或范围时，其允许该值或范围的一定程度的可变性，例如，在规定的值或规定的限制范围的10％内或5％内。
除非另有说明，否则所有组成百分比均以重量百分比给出。
除非另有说明，否则所有聚合物的平均分子量均为重均分子量。
如本文所使用的，“个体”(如在治疗的受试者中)既指哺乳动物又指非哺乳动物。哺乳动物包括，例如，人；非人灵长类动物，例如猿和猴；和非灵长类动物，例如狗、猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括，例如，鱼和禽类。
术语“疾病”或“病症”或“不良状况”可互换使用，并且用于指以下疾病或状况：其中细菌SPase在疾病或不良状况所涉及的生化机制中起作用从而使得可通过作用于酶来实现治疗上有益的效果。“作用于”SPase可包括与SPase结合和/或抑制SPase的生物活性。
当表述“有效量”用于描述针对患有病症的个体的治疗时，是指在个体组织内有效抑制或以其他方式作用于SPase的本文所述化合物的量，其中与该病症有关的SPase是具有活性，其中这样的抑制或其他作用以足以产生有益的治疗效果的程度发生。
如本文所用的术语“基本上”意指完全地或几乎完全地；例如，“基本上不含”某组分的组合物或者不具有该组分，或者包含痕量的该组分以至于组合物的任何相关的功能特性并不受到该痕量的存在的影响，或者化合物是“基本上纯的”是指仅存在可忽略的痕量的杂质。
本文所指的“治疗”(“Treating”或“treatment”)是指缓解与病症或疾病相关的症状，或抑制该症状的进一步的进展或恶化，或预防或防止该疾病或病症，或治愈该疾病或病症。类似地，如本文所使用的，化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指完全或部分缓解与病症或状况相关的症状，或停止或延缓该症状的进一步的进展或恶化，或预防病症或状况或提供病症或状况的预防的化合物的量。具体而言，“治疗有效量”是指按剂量且在必要的时间段能有效获得所期望的治疗效果的量。治疗有效量也指其中治疗上的有益效果超过本文所述化合物的任何毒性或有害作用的量。
“化学上可行的”意指不违反通常所理解的有机结构规则的键合排列或化合物；例如在权利要求的限定范围内在某些情况下包含自然界中并不存在的五价碳原子的结构将被理解为不在该权利要求的范围内。本文所公开的结构在本文所有实施方案中都旨在仅包括“化学上可行的”结构，并且任何所列举的化学上不可行的结构(例如，在以可变原子或基团显示的结构中)都不意欲在本文中公开或请求保护。
当取代基被指定为所指定身份的一个或多个原子“或键”时，称构型为当取代基为“键”时，紧邻指定取代基的基团以化学上可行的键合构型彼此直接连接。
除非具体指出特定的立体化学或异构体形式，否则旨在涵盖结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式。本文所描述的化合物可包括以任何富集度富集或拆分的、在任何或所有不对称原子(从描述中明显看出)处的光学异构体。可对外消旋混合物和非对映体混合物两者以及单个光学异构体进行分离或合成，以便基本上不含与其相对应的对映体或非对映体，且这些都在本发明的范围内。
分子内包含与自然界中原子的天然存在的同位素分布不同的一种或多种原子的同位素形式被称为该分子的“同位素标记形式”。除非指出原子的特定同位素形式，否则原子的所有同位素形式均作为选择包含在任何分子的组成中。例如，分子内的任何氢原子或其集合可为氢的任何同位素形式，即任意组合的氕(1H)、氘(2H)或氚(3H)。类似地，分子内的任何碳原子或其集合可为碳的任何同位素形式，诸如11C、12C、13C或14C，或者分子内的任何氮原子或其集合可为氮的任何同位素形式，诸如13N、14N或15N。分子可包括构成该分子的组成原子的同位素形式的任意组合，其中形成该分子的每个原子的同位素形式独立地进行选择。在化合物的多分子样品中，并非每个个体分子必需具有相同的同位素组成。例如，化合物样品可包括含有各种不同同位素组成的分子，例如在氚或14C放射性标记的样品中，仅构成宏观样品的分子集中的某部分包含放射性原子。也可以理解，许多并非通过人工使其同位素富集的元素为天然存在的同位素形式的混合物，诸如14N和15N，32S和34S等等。本文所述的分子被定义为包括在分子的各个位置上的所有其组成元素的同位素形式。本领域公知，除了取代同位素标记的前体分子以外，同位素标记的化合物可通过常用的化学合成方法来制备。放射性标记的或稳定的同位素可通过本领域已知的任何方法来获得，诸如通过在核反应堆中前体核素的中子吸收、通过回旋加速器反应或通过同位素分离(诸如通过质谱法)产生。根据需要将同位素形式并入前体中，以用于任何特定的合成途径。例如，14C和3H可使用在核反应堆中产生的中子来制备。核转变后，14C和3H并入前体分子中，根据需要随后作进一步的阐述。
如本文所使用的术语“氨基保护基”或“N-保护的”是指用于在合成过程中保护氨基不受到不期望的反应的影响并在随后可除去以显露出胺的那些基团。常用的氨基保护基公开于Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John Wiley&Sons,New York,NY,(第三版，1999)。氨基保护基包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烷氧基-羰基或芳氧基-羰基基团(其形成具有受保护的胺的氨基甲酸酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。氨基保护基还包括环状氨基保护基，诸如将氨基氮并入杂环的邻苯二甲酰基和二硫琥珀酰亚胺基。通常，氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、Alloc、Teoc、苄基、Fmoc、Boc和Cbz。为即将进行的合成任务选择和使用适当的氨基保护基完全在普通技术人员的技术范围内。
如本文所使用的术语“羟基保护基”或“O-保护的”是指用于在合成过程中保护OH基团不受到不期望的反应的影响并在随后可除去以显露出胺的那些基团。常用的羟基保护基公开于Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,John Wiley&Sons,New York,NY,(第三版，1999)。羟基保护基包括：酰基基团，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；酰氧基基团(其形成具有受保护的胺的氨基甲酸酯)，诸如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；芳烷基基团，诸如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基基团，诸如三甲基甲硅烷基等。为即将进行的合成任务选择和使用适当的羟基保护基完全在普通技术人员的技术范围内。
一般而言，“取代”是指在如本文所定义的有机基团中，包含在其中的一个或多个连接氢原子的键被一个或多个连接非氢原子的键所替代，所述非氢原子例如，但不限于：卤素(即F、Cl、Br和I)；诸如羟基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、芳烷氧基基团、氧代(羰基)基团、羧基基团(包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯)的基团中的氧原子；诸如硫醇基基团、烷基和芳基硫化物基团、亚砜基团、砜基团、磺酰基基团和磺酰胺基团的基团中的硫原子；诸如胺、羟胺、腈、硝基基团、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺的基团中的氮原子；以及在各种其他基团中的其他杂原子。可与取代的碳(或其他)原子键合的取代基的非限制性实例包括：F、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R')2、CN、NO、NO2、ONO2、叠氮基、CF3、OCF3、R'、O(氧代)、S(硫代)、C(O)、S(O)、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、N(R')2、SR'、SOR'、SO2R'、SO2N(R')2、SO3R'、C(O)R'、C(O)C(O)R'、C(O)CH2C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、OC(O)R'、C(O)N(R')2、OC(O)N(R')2、C(S)N(R')2、(CH2)0-2N(R')C(O)R'、(CH2)0-2N(R')N(R')2、N(R')N(R')C(O)R'、N(R')N(R')C(O)OR'、N(R')N(R')CON(R')2、N(R')SO2R'、N(R')SO2N(R')2、N(R')C(O)OR'、N(R')C(O)R'、N(R')C(S)R'、N(R')C(O)N(R')2、N(R')C(S)N(R')2、N(COR')COR'、N(OR')R'、C(＝NH)N(R')2、C(O)N(OR')R'或C(＝NOR')R'，其中R'可为氢或基于碳的部分，且其中基于碳的部分本身可进一步被取代。
当取代基为一价，例如F或Cl时，它通过单键与它所取代的原子键合。当取代基为大于一价，诸如二价的O时，它可通过多于一个键与它所取代的原子键合，即二价取代基通过双键进行键合；例如，被O取代的C形成羰基，即C＝O，也可写为“CO”、“C(O)”或“C(＝O)”，其中C与O进行双键键合。当碳原子被双键氧(＝O)基团取代时，氧取代基被称为“氧代”基团。当二价取代基如NR与碳原子双键键合时，所得到的C(＝NR)基团被称为“亚氨基”基团。当二价取代基如S与碳原子双键键合时，所得到的C(＝S)基团被称为“硫代羰基”基团。
另外，二价取代基如O、S、C(O)、S(O)或S(O)2可通过两个单键连接到两个不同的碳原子。例如，二价取代基O可与两个相邻碳原子中的每一个键合以提供环氧化物基团，或者O可在相邻或不相邻的碳原子间形成桥接醚基，称为“氧代”基团，例如，桥接环己基的1,4-碳原子以形成[2.2.1]-氧杂双环体系。此外，任何取代基可通过诸如(CH2)n或(CR'2)n(其中n是1、2、3或更大的数字)的连接体与碳或其他原子键合，且各个R'独立地进行选择。
C(O)和S(O)2基团可与一个或两个杂原子如氮结合，而不是与碳原子结合。例如，当C(O)基团与一个碳和一个氮原子结合时，所得到的基团被称为“酰胺”或“羧酰胺”。当C(O)基团与两个氮原子结合时，该官能团被称为脲。当S(O)2基团与一个碳和一个氮原子结合时，所得到的单元被称为“磺酰胺”。当S(O)2基团与两个氮原子结合时，所得到的单元被称为“氨基磺酸基团”。
取代的烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基基团以及其他取代的基团还包括其中一个或多个连接氢原子的键被一个或多个连接碳原子或杂原子的键(包括双键或三键)所替代的基团，所述杂原子例如但不限于：羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、酰亚胺、氨基甲酸酯和脲基团中的氧，以及亚胺、羟基亚胺、肟、腙、脒、胍和腈中的氮。
取代的环基团诸如取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团还包括环和稠合环系，其中结合氢原子的键被结合碳原子的键所替代。因此，取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团也可被如本文所定义的烷基、烯基和炔基基团所取代。
本文中使用的术语“环系”意指包含一个、两个、三个或更多个环的部分，该部分可被非环基团或其他环系或这两者所取代，并且可以是完全饱和的、部分不饱和的、完全不饱和的或芳香族的，并且当环系包括超过一个环时，该环可以是稠合的、桥连的或螺环的。正如本领域所公知的，“螺环”意指这样一类结构，其中两个环在单一四面体碳原子处稠合。
关于本文所描述的包含一个或多个取代基的任何基团，应当理解，这样的基团并不含有在空间上不能实现和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式。此外，本发明公开的主题的化合物包括由这些化合物的取代所产生的所有立体化学异构体。
本文所描述的化合物中选定的取代基以某种递归度出现。在上下文中，“递归取代基”意指取代基可引用其本身的另一实例或可引用本身引用第一取代基的另一个取代基的另一个实例。由于此类取代基的递归性，理论上，在任何给定的权利要求中可能存在大量的取代基。药物化学和有机化学领域的普通技术人员应理解，此类取代基的总数通过目标化合物所期望的性质而进行合理地限定。举例来说，但非限制性地，这样的性质包括，物理性质如分子量、溶解度或log P，应用性质如对于预定靶标的活性，以及实际性质如合成的容易程度。
递归取代基是所公开的主题的预期方面。药物和有机化学领域的普通技术人员理解此类取代基的多样性。就所公开的主题的权利要求中存在递归取代基而言，应如上文所述来确定总数。
烷基基团包括直链和支链的烷基基团和环烷基基团，其具有1个至约20个碳原子，通常为1至12个碳原子，或者在一些实施方案中为1至8个碳原子。直链烷基的实例包括那些具有1至8个碳原子的直链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。如本文所使用的，术语“烷基”涵盖正烷基、异烷基和反异烷基以及烷基的其他支链形式。代表性的取代的烷基可一次或多次地被以上所列出的任何基团例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团所取代。关于本文中某基团是“任选地在链内或在链末端包含”某部分的烷基链的描述，该术语表示该部分可以设置在烷基链的两个亚单位之间，或者可以设置在链的未取代的末端，或者可以设置在链与例如连接至羰基、NR或O基团的链的连接点之间。例如，烷基苯甲酰基是在烷基和羰基之间设置有苯基的烷基链，符合上述描述；N-烷基苯基羧酰胺基是在烷基和氨基羰基之间设置有苯基的烷基链，符合上述描述。
除非另有说明，术语“亚烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或一至六个碳原子的支链饱和二价烃基，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
术语“羰基”是指C＝O。
术语“羧基”和“羟基羰基”是指COOH。
环烷基是环状烷基，例如但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基可具有3个至约8-12个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目的范围为3个至4个、5个、6个或7个。环烷基进一步包括多环环烷基，例如但不限于，降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基(camphenyl)、异莰烯基(isocamphenyl)和蒈烯基(carenyl)和稠环(例如但不限于十氢化萘基)等。环烷基还包括被如上文所定义的直链或支链烷基所取代的环。代表性的取代的环烷基可以是单取代的或大于一次取代的，例如但不限于，2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基或单、二或三取代的降冰片基或环庚基，并可被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团所取代。术语“环烯基”单独或组合地表示环状烯基。
术语“碳环的”、“碳环基”和“碳环”表示其中环原子是碳的环结构，诸如环烷基或芳基。在一些实施方案中，碳环具有3个至8个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目为4个、5个、6个或7个。除非明确指出不是这样，碳环的环可被多达N-1个取代基所取代，其中N是碳环的环的大小，例如被烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、羟基、氰基、羧基、杂芳基、杂环基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团或如上所列出的其他基团所取代。碳环基环可以是环烷基环、环烯基环或芳基环。碳环基可以是单环的或多环的，并且如果是多环的，则各个环可独立地为环烷基环、环烯基环或芳基环。
(环烷基)烷基，也表示为环烷基烷基，是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的环烷基的键所替代的如上所定义的烷基。
烯基包括如上文所定义的直链和支链烷基基团和环状烷基基团，只是存在至少一个在两个碳原子之间的双键。因此，烯基具有2个至约20个碳原子，通常为2个至12个碳，或在一些实施方案中为2个到8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
环烯基包括具有至少一个在2个碳之间的双键的环烷基。因此例如，环烯基包括但不限于环己烯基、环戊烯基和环己二烯基。环烯基可具有3个至约8-12个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数目的范围为3个至5个、6个或7个。环烷基进一步包括多环环烷基，例如但不限于，降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基和稠环(例如但不限于十氢化萘基)等，条件是它们在环内包括至少一个双键。环烯基还包括被如上文所定义的直链或支链烷基所取代的环。
(环烯基)烷基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的环烯基的键所替代的如上所定义的烷基。
炔基包括直链和支链烷基，只是存在至少一个在两个碳原子之间的三键。因此，炔基具有2个至约20个碳原子，通常为2个至12个碳，或者在一些实施方案中为2个到或8个碳原子。实例包括但不限于-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合起来意指由规定数目的碳原子和一个或两个选自O、N和S的杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子可位于杂烷基的任何位置上，包括位于杂烷基的其余部分和与它连接的片段之间，以及连接至杂烷基的最远端碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2CH2-S(＝O)-CH3和-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。
“环杂烷基”环是含有至少一个杂原子的环烷基环。环杂烷基环也可被称为如下所述的“杂环基”。
除非另有说明，术语“杂烯基”本身或与另一术语组合起来意指由规定数目的碳原子和一个或两个选自O、N和S的杂原子组成的稳定的直链或支链单不饱和或二不饱和烃基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。最多两个杂原子可以连续放置。实例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-CH2-CH＝CH-CH2-SH和-CH＝CH-O-CH2CH2-O-CH3。
芳基是在环中不包含杂原子的环状芳香烃。因此，芳基包括但不限于：苯基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、基、联苯烯基、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分含有约6个至约14个碳。如上所定义的，芳基可以是未取代的或取代的。代表性的取代的芳基可以是单取代的或大于一次取代的，例如但不限于，2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或2-8取代的萘基，其可被碳或非碳基团(诸如上文列出的那些)所取代。
芳烷基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的芳基的键所替代的如上所定义的烷基。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚满基。芳烯基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的芳基的键所替代的如上所定义的烯基。
杂环基基团或术语“杂环基”包括含有3个或更多个环成员的芳香和非芳香环化合物，其中一个或多个原子是杂原子，例如但不限于N、O和S。因此，杂环基可以是环杂烷基或杂芳基，或其任何组合(如果是多环的)。在一些实施方案中，杂环基基团包括3个至约20个环成员，而其他此类基团具有3个至约15个环成员。指定为C2-杂环基的杂环基基团可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环、具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等。同样地，C4-杂环基可以是具有一个杂原子的5元环、具有两个杂原子的6元环等。碳原子的数目加上杂原子的数目总计等于环原子的总数。杂环基环还可包含一个或多个双键。杂芳基环是杂环基基团的具体体现。词语“杂环基基团”包括稠环种类，该稠环种类包括那些包含稠合的芳香族和非芳香族基团的种类。例如，二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环系(亚甲基二氧基苯环体系)都是本文所指的范围内的杂环基基团。该词语还包括含有杂原子的多环环系，例如但不限于，奎宁环基(quinuclidyl)。如上所述，杂环基基团可以是未取代的，或可以是取代的。杂环基基团包括但不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基(isoxazolopyridinyl)、噻萘基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。代表性的取代的杂环基基团可以是单取代的或大于一次取代的，例如但不限于哌啶基或喹啉基，其为2-、3-、4-、5-或6-取代的，或被如上文所列的那些基团二取代。
杂芳基是含有5个或更多个环成员的芳香环化合物，其中一个或多个原子是杂原子，例如但不限于N、O和S；例如，杂芳基环可具有5个至约8-12个环成员。杂芳基是具有芳香电子结构的多种杂环基。指定为C2-杂芳基的杂芳基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5元环、具有两个碳原子和四个杂原子的6元环等。同样地，C4-杂芳基可以是具有一个杂原子的5元环，具有两个杂原子的6元环等。碳原子的数目加上杂原子的数目总计等于环原子的总数。杂芳基包括但不限于，诸如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基的基团。杂芳基可以是未取代的，或可被如上文所讨论的基团所取代。代表性的取代的杂芳基可一次或多次地被如上文所列出的基团所取代。
芳基和杂芳基的另外的实例包括但不限于：苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、噁二唑基、异噁唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、噁唑基(2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基))、苯并[b]噻吩基(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基(2-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基))、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑基(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(1-苯并噁唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b,f]氮杂(5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基、5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂(10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-1-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-2-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-3-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-4-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)等。
杂环烷基是如上所定义的烷基，其中如上所定义的烷基的氢或碳键被如上定义的杂环基基团的键替换。代表性的杂环烷基包括但不限于，呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
杂芳基烷基是其中烷基的氢或碳键被连接如上所定义的杂芳基的键所替代的如上所定义的烷基。
术语“烷氧基”是指与烷基(包括如上所定义的环烷基)连接的氧原子。直链烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于：异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基的实例包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可包括与氧原子键合的1个至约12-20个碳原子，并可进一步包括双键或三键，且还可包括杂原子。例如，烯丙氧基是本文所指范围内的烷氧基。甲氧基乙氧基也是本文所指范围内的烷氧基，同样地，亚甲基二氧基也是烷氧基，在其中某一结构的两个相邻原子被其取代。
术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的前文所定义的烷基。
术语“糖基氧基氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的糖苷。
术语“烷氧基羰基”表示酯基团；即通过羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基等与母体分子部分连接的烷氧基。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”本身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴。
“卤代烷基”包括单卤代烷基、多卤代烷基(其中所有的卤原子可以是相同或不同的)和全卤代烷基(其中所有的氢原子均被卤素原子例如氟所替代)。卤代烷基的实例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基等。
“卤代烷氧基”包括单卤代烷氧基、多卤代烷氧基(其中所有的卤原子可以是相同或不同的)和全卤代烷氧基(其中所有的氢原子均被卤素原子例如氟所替代)。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基、1,1-二氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、1,3-二溴-3,3-二氟丙氧基、全氟丁氧基等。
术语“(Cx-Cy)全氟烷基”(其中x<y)意指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷基，其中所有氢原子均被氟原子所替代。优选-(C1-C6)全氟烷基，更优选-(C1-C3)全氟烷基，最优选-CF3。
术语“(Cx-Cy)全氟亚烷基”(其中x<y)意指具有最少x个碳原子和最多y个碳原子的烷基，其中所有氢原子均被氟原子所替代。优选-(C1-C6)全氟亚烷基，更优选-(C1-C3)全氟亚烷基，最优选-CF2-。
术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指与氧原子键合的芳基和与烷基部分的氧原子键合的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。
如本文所使用的术语“酰基”指含有羰基部分的基团，其中该基团通过羰基碳原子进行键合。羰基碳原子还与另一个碳原子键合，该另一个碳原子可以是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基等的一部分。在其中羰基碳原子与氢键合的特殊情况下，该基团是“甲酰基”基团，即本文定义该术语时的一种酰基。酰基可包括与羰基键合的0至约12-20个另外的碳原子。酰基可包括本文所指范围内的双键或三键。丙烯酰基为酰基的一个实例。酰基也可包括本文所指范围内的杂原子。烟酰基(吡啶基-3-羰基)为本文所指范围内的酰基的一个实例。其他实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当含有与羰基碳原子键合的碳原子的基团含有卤素时，该基团被称为“卤代酰基”。实例为三氟乙酰基。
术语“胺”包括具有例如式N(基团)3的伯胺、仲胺和叔胺，其中各个基团可独立地为H或非H，诸如烷基、芳基等。胺包括但不限于：R-NH2，例如，烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R2NH，其中各个R独立地选择，诸如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；以及R3N，其中各个R独立地选择，诸如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺”还包括如本文所使用的铵离子。
“氨基”基团是-NH2、-NHR、-NR2、-NR3+形式以及除不能质子化的-NR3+以外的上述各个形式的质子化形式的取代基，其中各个R独立地选择。因此，可将任何被氨基取代的化合物视为胺。本文所指范围内的“氨基基团”可以是伯、仲、叔或季氨基基团。“烷基氨基”基团包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基基团。
“铵”离子包括未取代的铵离子NH4+，但除非另有说明，它也包括胺的任何质子化或季铵化形式。因此，三甲基铵盐酸盐和四甲基氯化铵都是本文所指范围内的铵离子和胺。
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-和N-酰胺基团，即分别为-C(O)NR2和-NRC(O)R基团。因此，酰胺基团包括但不限于伯羧酰胺基团(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。“羧酰胺基”或“氨基羰基”基团是式C(O)NR2的基团，其中R可以是H、烷基、芳基等。
术语“叠氮基”是指N3基。“叠氮化物”可以是有机叠氮化物或者可以是叠氮阴离子(N3-)的盐。术语“硝基”是指与有机部分键合的NO2基团。术语“亚硝基”是指与有机部分键合的NO基团。术语硝酸酯(盐)是指与有机部分键合的ONO2基团或硝酸根(NO3-)阴离子的盐。
术语“氨基甲酸酯”(“氨基甲酰基”或“氨甲酰基”)包括N-和O-氨基甲酸酯基团，即分别为-NRC(O)OR和-OC(O)NR2基团。
术语“磺酰胺”(或“磺酰胺基”)包括S-和N-磺酰胺基团，即分别为-SO2NR2和-NRSO2R基团。因此，磺酰胺基团包括但不限于氨磺酰基团(-SO2NH2)。由式-S(O)(NR)-表示的有机硫结构应理解为是指亚砜亚胺，其中氧和氮原子都与硫原子键合，该硫原子还与两个碳原子键合。
术语“脒”或“脒基”包括式-C(NR)NR2的基团。通常，脒基基团是-C(NH)NH2。
术语“胍”或“胍基”包括式-NRC(NR)NR2的基团。通常，胍基是-NHC(NH)NH2。
术语“由糖衍生的环”是指通过从任意糖的两个羟基去除氢原子而形成环的化合物。
术语“硼酸酯”是指硼酸的酯，例如-B(ORB3)(ORB4)，其中RB3和RB4中的至少一个不是氢。
术语“硼酸”是指包含-B(OH)2的化合物。在一些实施方案中，硼酸化合物可以通过硼酸部分的脱水形成寡聚酐。
术语“硼酸酐”是指由两个或更多个硼酸化合物分子的组合失去一个或多个水分子而形成的化合物。当与水混合时，硼酸酐化合物水合以释放游离的硼酸化合物。在多个实施方案中，硼酸酐可以包含2个、3个、4个或更多个硼酸单元，并可以具有环状或线性构型。式YY的肽硼酸化合物的寡聚硼酸酐的非限制实例如下所示：
其中n是0至大约10的整数，优选0、1、2、3或4，且Z是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的大环化合物。
在一些实施方案中，该硼酸酐化合物包含式XX的环状三聚体(“环硼氧烷(boroxine)”)
其中Z是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的大环化合物。
本领域公知的“盐”包括与抗衡离子组合的离子形式的有机化合物，如羧酸、磺酸或胺。例如，它们的阴离子形式的酸可与阳离子形成盐，该阳离子例如为：金属阳离子例如钠、钾等；铵盐如NH4+或各种胺的阳离子，包括四烷基季铵盐，如四甲基铵；或其他阳离子，如三甲基锍等。“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”盐为由离子形成的并已批准用于人类食用并且一般是无毒的盐，诸如氯盐或钠盐。“两性离子”为诸如可在分子内形成的内盐，该分子具有至少两个可电离基团，一个基团形成阴离子而另一个基团形成阳离子，从而起到相互平衡的作用。例如，诸如甘氨酸的氨基酸可以以两性离子形式存在。“两性离子”为本文所指范围内的盐。本文所描述的化合物可采用盐的形式。术语“盐”涵盖游离酸或游离碱的加成盐，该游离酸或游离碱为本文所描述的化合物。盐可以是“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指具有的毒性谱处于在药物应用中提供效用的范围内的盐。然而，药学上不可接受的盐可具有诸如高结晶度的性质，该性质在本发明的实践中具有实用性，例如在本发明的化合物的合成、纯化或配制过程中具有实用性。
合适的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，所述有机酸的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、亚甲基双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。药学上不可接受的酸加成盐的实例包括，例如，高氯酸盐和四氟硼酸盐。
本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括例如，金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属的盐，例如，钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺例如N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因形成的有机盐。药学上不可接受的碱加成盐的实例包括锂盐和氰酸盐。虽然药学上不可接受的盐通常并不用作药物，但这样的盐可能是有用的，例如在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)化合物的合成过程中(例如在其通过重结晶而进行的纯化过程中)作为中间体。所有这些盐均可通过常规方法由根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的相应化合物通过例如将适当的酸或碱与根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)化合物反应而制备得到。术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见例如，Lit等，Salt Selection for Basic Drugs(1986),Int J.Pharm.,33,201-217，其通过引用并入本文。
“水合物”是与水分子以组合物形式存在的化合物。该组合物可包括化学计量量的水诸如一水合物或二水合物，或可包括随机量的水。当该术语在本文中使用时，“水合物”是指固体形式，即对于在水溶液中的化合物，尽管它可被水化，但并非本文所使用的术语所指的水合物。
“溶剂化物”为相似的组合物，只是用除水之外的溶剂代替水。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，该醇化物也可以是化学计量的或非化学计量的。当该术语在本文中使用时，“溶剂化物”是指固体形式，即对于在溶剂中的溶液中的化合物，尽管它可被溶剂化，但并非本文所使用的术语所指的溶剂化物。
本领域公知的“前药”为可向患者施用的物质，其中该物质通过患者体内的生化物质如酶的作用在体内转化成活性药物成分。前药的实例包括羧酸基团的酯，该酯可被在人类和其他哺乳动物的血流中发现的内源性酯酶水解。前药的其它实例包括硼酸酯，其可以在生理条件下水解以产生相应的硼酸。例如，在“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard编著，Elsevier,1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
此外，当本发明的特征或方面以马库什组的形式进行描述时，本领域技术人员将认识到目前描述的化合物也由此以马库什组的任何个体成员或成员的任何子组形式来进行描述。例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，则充分描述了X为溴的权利要求与X为溴和氯的权利要求。此外，当本发明的特征或方面以马库什组的形式进行描述时，本领域技术人员将认识到本发明也由此以马库什组的个体成员或成员的子组的任何组合来进行描述。因此，例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，且Y被描述为作为选自甲基、乙基和丙基，则充分描述了X为溴且Y为甲基的权利要求。
如果将必然为整数的变量的值，例如烷基基团中的碳原子的数目或环上的取代基的数目，描述为范围例如0-4，则意味着该值可以是0至4之间(包括0和4)的任意整数，即0、1、2、3或4。
在多个实施方案中，本发明方法中所使用的化合物或一组化合物可以是上文所列出的实施方案的任何组合和/或子组合中的任何一个。
在多个实施方案中，提供了如在任何实施例或示例性化合物中所示的化合物。条件可适用于任何所公开的类别或实施方案，其中任何一个或多个其他上文所公开的实施方案或种类可从该类别或实施方案中排除。
本发明进一步涵盖分离的根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的化合物。表述“分离的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)化合物或根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的化合物的混合物的制剂，其中所述分离的化合物已与在该化合物或多个化合物的合成中使用的试剂和/或形成的副产物分开。“分离的”并不意味着该制剂是工业纯的(均一的)，而是它对于可在治疗中使用的形式的化合物是足够纯的。优选地，“分离的化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)化合物或根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的化合物的混合物的制剂，该制剂包含占总重量的至少10重量％的量的所指化合物或根据式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)的化合物的混合物。优选地，该制剂包含占该制剂总重量的至少50％(重量)，更优选总重量的至少80％(重量)，且最优选总重量的至少90％、至少95％或至少98％(重量)的量的所指化合物或化合物的混合物。
本文所描述的化合物和中间体可从其反应混合物中分离，并通过诸如过滤、液-液萃取、固相萃取、蒸馏、重结晶或色谱法(包括急骤柱色谱法或HPLC)等标准技术来纯化。
本文所述化合物的异构和互变异构
互变异构
在本公开内容中，应当理解，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)化合物或其盐可表现出互变异构现象，由此两个化合物能够通过在两个原子(氢原子与这两个原子中的任一个形成共价键)之间交换氢原子而容易地相互转换。由于互变异构化合物以彼此处于动态平衡的形式存在，因此可将它们视为同一化合物的不同异构体形式。应当理解，本说明书中的结构式图可仅代表一种可能的互变异构形式。然而，也应理解，本发明涵盖任何互变异构形式，而不应仅限于在结构式图中所采用的任一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可仅代表一种可能的互变异构形式，并且应当理解，本说明书涵盖所绘制的化合物的所有可能的互变异构形式，而不只是那些便于在本文中图形显示的形式。例如，互变异构可通过由波浪线所表示的键合的吡唑基来显示。虽然两个取代基均称为4-吡唑基，但很明显地在各个结构中不同的氮原子携带氢原子。
这种互变异构现象也可能发生在取代的吡唑上，如3-甲基、5-甲基或3,5-二甲基吡唑等。互变异构的另一个实例是酰胺基-酰亚胺基(当为环状时，为内酰胺-内酰亚胺)互变异构，如在具有与环氮原子相邻的环氧原子的杂环化合物中所观察到的。例如，平衡：为互变异构的一个实例。因此，本文描绘为一个互变异构体的结构还旨在包括另一个互变异构体。
光学异构
应当理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，该化合物可以以纯的对映异构体或非对映异构体形式或作为外消旋混合物存在，并可拆分为纯的对映异构体或非对映异构体形式。因此，本发明包括本文所描述的化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。
由于手性中心的存在而产生的异构体包括一对被称为“对映异构体”的不可重叠的异构体。纯化合物的单一对映异构体是旋光性的，即它们能够使平面偏振光的平面旋转。单一对映异构体根据Cahn-Ingold-Prelog系统进行命名。基于原子量对取代基的优先级进行排列，如由系统程序所确定的，较大的原子量具有较高的优先等级。一旦确定了四个基团的优先等级，则确定分子的取向以使最低等级的基团远离观察者。然后，如果以降序等级顺序排列的其他基团为顺时针方向，则将该分子命名为(R)，并且如果以降序等级顺序排列的其他基团为逆时针方向，则将该分子命名为(S)。在以下的实例中，Cahn-Ingold-Prelog的排序为A>B>C>D。等级最低的D原子的取向远离观察者。
本发明意在涵盖非对映异构体以及它们的外消旋形式和拆分的非对映异构和对映异构纯的形式及其盐。非对映异构体对可通过已知的分离技术(包括正相和反相色谱法和结晶)进行拆分。
“分离的光学异构体”是指已经从相同通式的相应光学异构体中基本纯化的化合物。优选地，分离的异构体按重量计为至少约80％，更优选至少90％纯，甚至更优选至少98％纯，最优选至少约99％纯。
分离的光学异构体可从外消旋混合物通过众所周知的手性分离技术进行纯化。按照一种这样的方法，本文所描述的化合物的外消旋混合物或其手性中间体通过HPLC使用合适的手性柱，诸如家族的系列的柱成员(Daicel Chemical Industries,Ltd.,东京,日本)分离成99重量％纯的光学异构体。根据制造商的说明书对柱进行操作。
旋转异构
应当理解，由于绕酰胺键的受限旋转(如下所示)的化学性质(即共振赋予C-N键一些双键特性)，可观察到单独的旋转异构体种类，甚至在一些情况下可分离该种类(参见下文)。还应当理解，某些结构单元(包括酰胺基氮的空间位阻或其上的取代基)可提高旋转异构体的稳定性到化合物可分离为一个稳定的旋转异构体并无限期地存在的程度。因此，本发明包括式(I)的任何可能的稳定的旋转异构体，该旋转异构体在癌症或其他增生性疾病状态的治疗中具有生物活性。
区域异构
在一些实施方案中，本文所描述的化合物在芳香环上具有取代基的特定空间布置，该空间布置与由该化合物类别所显示的结构活性关系相关。通常这种取代基布置由编号系统来表示；但编号系统在不同的环系间通常不一致。在六元芳香族系统中，空间布置由普通命名法“对”(用于1,4-取代)、“间”(用于1,3-取代)和“邻”(用于1,2-取代)来指定，如下所示。
在多个实施方案中，化合物或一组化合物(如在本发明化合物中或在本发明方法中使用的)可以是上文所列出的实施方案的任意组合和/或子组合中的任何一个。
化合物
在本文描述的一个方面是式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；
R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；
每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(I)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为0、1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在一个实施方案中为式(I)化合物，其中E1和E2各自独立地为芳基或杂芳基。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中E1和E2各自独立地为芳基。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中E1和E2各自为苯基。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中E1为芳基且E2为杂芳基。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中E1和E2各自为杂芳基。
在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中L1为键、-O-、-OCH2-或-CH2O-。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中L1为键。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中L1为-O-。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中L1为-OCH2-。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中L1为-CH2O-。
在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为键。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为-O-。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为-OCH2-。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为-CH2O-。
在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中L2为键。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中L2为任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3或-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2；且R24为H或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为-CH2OH。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为-CH(OH)CH3。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为-NHCH(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为-NHN(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2。
在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中X为其中R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(I)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，在链内或在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为
在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(R4)-。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(H)-。在一些实施方案中为式(I)化合物，其中R5为-CH2CH2N(H)(CH2)9CH3。
在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0且n2为1。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为H。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1且n2为1。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。在另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地为H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中每个m为0。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地为H。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1且n8为1。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，且R2和R3各自为羟基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，且R3为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OH，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，且R2为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OH，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代，其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OCH2CH2NH2，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OCH2CH2NH2，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在另一个实施方案中为具有式(Ia)结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；
R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；
每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(Ia)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为0、1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中E1和E2各自独立地为芳基或杂芳基。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中E1和E2各自独立地为芳基。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中E1和E2各自为苯基。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中E1为芳基且E2为杂芳基。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中E1和E2各自为杂芳基。
在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中L1为键、-O-、-OCH2-或-CH2O-。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中L1为键。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中L1为-O-。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中L1为-OCH2-。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中L1为-CH2O-。
在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为键。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为-O-。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为-OCH2-。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为-CH2O-。
在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中L2为键。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中L2为任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3或-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2；且R24为H或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为-CH2OH。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为-CH(OH)CH3。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为-NHCH(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为-NHN(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2。
在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为其中R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内或在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为
在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(R4)-。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(H)-。在一些实施方案中为式(Ia)化合物，其中R5为-CH2CH2N(H)(CH2)9CH3。
在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0且n2为1。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为H。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为1且n2为1。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地为H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中每个m为0。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地为H。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1且n8为1。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，且R2和R3各自为羟基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，且R3为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OH，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，且R2为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OH，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代，其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OCH2CH2NH2，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OCH2CH2NH2，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ia)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在另一个实施方案中为式(I)化合物，其具有式(Ib)的结构：
在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中L2为键。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中L2为任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3或-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2；且R24为H或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为-CH2OH。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为-CH(OH)CH3。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为-NHCH(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为-NHN(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2。
在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为其中R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内或在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为
在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(R4)-。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(H)-。在一些实施方案中为式(Ib)化合物，其中R5为-CH2CH2N(H)(CH2)9CH3。
在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0且n2为1。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为H。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为1且n2为1。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地为H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中每个m为0。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地为H。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1且n8为1。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，且R2和R3各自为羟基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，且R3为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OH，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，且R2为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OH，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OCH2CH2NH2，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OCH2CH2NH2，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ib)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在另一个实施方案中为式(I)化合物，其具有式(Ic)的结构：
在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中L2为键。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中L2为任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3或-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2；且R24为H或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为-CH2OH。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为-CH(OH)CH3。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为-NHCH(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为-NHN(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2。
在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为其中R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内或在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为
在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(R4)-。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(H)-。在一些实施方案中为式(Ic)化合物，其中R5为-CH2CH2N(H)(CH2)9CH3。
在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0且n2为1。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为H。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为1且n2为1。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地为H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中每个m为0。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(Ic)化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地为H。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(I)化合物，其具有式(Id)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为下式的基团
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25为H、OH、ORC、或NR25aR25b，其中R25a和R25b各自独立地为H、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；RB1和RB2各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地为H或(C1-C6)烷基；或者
X为CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或其中R7为H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5元或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5元或6元含硼环；
R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；
每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(II)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为0、1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在本文描述的另一个实施方案中为式(II)化合物，其具有式(IIa)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(II)化合物，其具有式(IIb)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(II)化合物，其具有式(IIc)的结构：
在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中L2为键。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中L2为任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为CO2H。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为CH2CO2H。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5元或6元含硼环。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5元或6元含硼环。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5元或6元含硼环。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为在进一步的实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(R4)-。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(H)-。在一些实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中R5为-CH2CH2N(H)(CH2)9CH3。
在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0且n2为1。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为H。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1且n2为1。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为H。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为H，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中n3为1且n8为1。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，且R2和R3各自为羟基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，且R3为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OH，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，且R2为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OH，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代，其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OCH2CH2NH2，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OCH2CH2NH2，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)或(IIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地为H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中每个m为0。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地为H。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(II)化合物，其具有式(IId)的结构：
在本文描述的另一个实施方案中为式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；
n1和n2独立地为0或1；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
每个R4独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内或在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约4-18个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。在一些实施方案中为式(III)化合物，其中R5为约6-16个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺或脲连接。
在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4为H。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA8为H，且RA4为H。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA8为H，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA8为H，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA8为H，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA8为H，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA8为H，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA8为H，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA8为H，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA8为H，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(III)化合物，其中RA4’、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’各自独立地为H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(III)化合物，其中每个m为0。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)化合物的一些实施方案包括但不限于选自下组的化合物：
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)或(IV)化合物的一些实施方案包括但不限于选自下组的化合物：
在本文描述的另一个方面是式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基任选取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为-CO2H、-CH2CO2H、-C(＝O)NHCH2C(＝O)H、-CH2C(＝O)H、-C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R7为H、甲基、乙基或-CH2OH；或者R7和RB3与硼原子一起形成5元或6元含硼环；RB3和RB4各自独立地为H、(C1-C6)烷基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H；或者RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5元或6元含硼环；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为H、OH、ORC、NR25aR25b、-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中RB1和RB2各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、ORC、C(＝O)N(RC)2、OC(＝O)N(RC)2、C(＝O)ORC、OC(＝O)ORC、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、N(RC)2、5-7元杂环基或5-7元杂芳基或(C6-C10)芳基；RC在每次出现时独立地为H或(C1-C6)烷基；R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；
R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；
每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(IV)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为0、1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2,-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在一个实施方案中为式(IV)化合物，其中E1和E2各自独立地为芳基或杂芳基。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中E1和E2各自独立地为芳基。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中E1和E2各自为苯基。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中E1为芳基且E2为杂芳基。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中E1和E2各自为杂芳基。
在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中L1为键、-O-、-OCH2-或-CH2O-。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中L1为键。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中L1为-O-。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中L1为-OCH2-。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中L1为-CH2O-。
在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为键。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为-O-。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为-OCH2-。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中E1和E2各自为苯基且L1为-CH2O-。
在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中L2为键。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中L2为任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中X为CO2H、CH2CO2H、C(＝O)NHCH2C(＝O)H、CH2C(＝O)H、C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)或在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为CO2H。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为CH2CO2H。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)NHCH2C(＝O)H。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为CH2C(＝O)H。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)。在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH2B(OH)2。在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OH)2。在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OH)2。在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH2B(OCH3)2。在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH2CH3)B(OCH3)2。在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(CH2OH)B(OCH3)2。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和R7与硼原子一起形成任选取代的5元或6元含硼环。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的5元或6元含硼环。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为C(＝O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4)且RB3和RB4与硼原子一起形成任选取代的由糖衍生的5元或6元含硼环。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在进一步的实施方案中为式(IV)化合物，其中X为
在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3或-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2；且R24为H或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为-CH2OH。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为-CH(OH)CH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为-NHCH(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为-NHN(R24)C(O)CH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中X为其中R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中X为其中n4和n5各自独立地为1、2或3；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；且R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；且n10为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链烷基链，其在链内或在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其在链末端包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约4-22个碳原子的直链烷基链，其在链内包含其中Z为键。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内或在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链末端包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约2-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含任选取代的芳基。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约4-18个碳原子的直链或支链烷基链。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约6-16个碳原子的直链或支链烷基链。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为
在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(R4)-。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(H)-。在一些实施方案中为式(IV)化合物，其中R5为-CH2CH2N(H)(CH2)9CH3。
在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0且n2为1。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为H。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为0，n2为1，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为1且n2为1。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH3。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH3。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH(CH3)2。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2OH。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH(OH)CH3。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2C(O)NH2。在另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n1为1，n2为1，RA6为CH3，且RA4为CH2CH2CH2CH2NH2。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA4’、RA10和RA10’各自独立地为H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中每个m为0。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中RA1、RA1’、RA2、R4’和R4”各自独立地为H。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1且n8为1。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，且R2和R3各自为羟基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，且R3为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OH，R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，且R2为-OR40。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OH，R2为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成吗啉基环。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代，其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为-OCH2CH2NH2，R3为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R3的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为-OCH2CH2NH2，R2为-OCH2CO2H。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，R41为氢，R42为-(C1-C6)烷基，且R2的任意碳原子被J取代，其中J为-NHCH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-O-(C1-C6)烷基-N(H)-(C1-C6)烷基-N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2N(H)CH3。在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其中n3为1，n8为1，R3为羟基，R2为-OCH2CH2N(H)CH2CH2CH2N(H)CH3。
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其具有式(IVa)的结构：
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其具有式(IVb)的结构：
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其具有式(IVc)的结构：
在上述实施方案的另一个实施方案中为式(IV)化合物，其具有式(IVd)的结构：
在另一个实施方案中，式(IV)化合物为
在本文描述的另一个方面是式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2OCH2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHC(O)OCH3、
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为-CH2F、-CH2N3、-CH2CH3、-CF2C(O)NH2、-CH2NHC(O)H、R25b独立地为H或任选取代的烷基；
R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；
每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(I)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为0、1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中为式(V)化合物，其具有式(Va)的结构：
在另一个实施方案中为式(V)化合物，其具有式(Vb)的结构：
在另一个实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中L2为键。在另一个实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中L2为任选取代的(C1-C6)亚烷基。在进一步的实施方案中，L2为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基。
在另一个实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2OCH2CH3或-NHCH(R24)CH＝CHC(O)OCH3；且R24为H或(C1-C6)烷基。在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2OCH2CH3。在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中X为-NHCH(R24)CH＝CHC(O)OCH3。
在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中X为其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R25为-CH2F、-CH2N3、-CH2CH3、-CF2C(O)NH2、-CH2NHC(O)H、且R25b独立地为H或任选取代的烷基。
在另一个实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中X为其中R25为-CH2F、-CH2N3、-CH2CH3、-CF2C(O)NH2、-CH2NHC(O)H、且R25b独立地为H或任选取代的烷基。
在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接连接的羰基碳以提供酰胺连接，其任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C。在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中R5为在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中R5为
在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-。在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-。在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(R4)-。在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-N(H)-。在一些实施方案中为式(V)、(Va)或(Vb)化合物，其中R5为-CH2CH2N(H)(CH2)9CH3。
在本文描述的另一个方面是式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、NHS(O)2CF3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；
R5为芳基、杂芳基，或约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其中R5键合至其直接或通过O或NR4连接的羰基碳，以分别提供酰胺、氨基甲酸酯或脲连接；任选地在链内或在链末端包含任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，或任选取代的其中Z为键、O、S、NH、CH2或C≡C；或者R5为约1-22个碳原子的直链或支链烷基链，其在链内包含至少一个-O-或-N(R4)-；
每个R2和R3各自独立地为羟基、OR40、-C≡C-CH2NH2或其中至少一个R2和R3为-C≡C-CH2NH2或
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中为式(VI)化合物，其具有式(VIa)的结构：
在另一个实施方案中为式(VI)化合物，其具有式(VIb)的结构：
在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物，其中n3为1且n8为1。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物，其中n3为1，n8为1，且R2和R3各自独立地为羟基、OR40、-C≡C-CH2NH2或其中至少一个R2和R3为-C≡C-CH2NH2或在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为且R3为羟基。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为且R3为-OR40。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为R3为-OR40，且R40为-(C1-C6)烷基-NH2。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，R3为-OR40，R40为-(C1-C6)烷基-NR41R42，且R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环。在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为羟基，且R3为在一些实施方案中为式(VI)、(VIa)或(VIb)化合物，其中n3为1，n8为1，R2为且R3为
在本文描述的另一个方面是式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
E1为(C1-C6)烷基、(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
E2为(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；
L1为键、-O-、-S-、-NR4-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2NR4-、-NR4CH2-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-NR4S(O)2-、-S(O)2NR4-、-NR4C(O)NR4-、-NR4C(O)O-、-OC(O)NR4-，或任选地被OH、CN、NO2、卤素、(C1-C6)烷基取代的(C1-C4)亚烷基；
L2为键或任选取代的(C1-C6)亚烷基；
X为-CH2OH、-CH(OH)CH3、NHS(O)2CF3、-N(R4)CH(R24)CN、-NHCH(R24)C(O)CH3、-NHN(R24)C(O)CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2CH3、-NHCH(R24)CH＝CHS(O)2NH2、
其中n4、n5和n6各自独立地为1、2或3；n7为0、1或2；R21b和R22b在每次出现时独立地为氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；R24为H或(C1-C6)烷基；R25为-CH3、-CH2Cl、-CH2OR25b、-CH2R30、-C(R26)2C(O)NH2、-CH2SO2N(R25b)2、-CH2N(R25b)SO2(C1-C6烷基)、-CH2PO3H、-CH2P(O)(OH)OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2OC(O)R30、-CH2CO2R25b、-CF2CO2R25b、-CH2CH2CO2R25b、-CH2CH2C(O)N(R25b)2、-CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b、-CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b、-CH2CH2R30、-N(H)CH2(R30)、-CH＝CHR30、-CH＝CHSO2R25b、其中R25a为H、-OH、-OCH3、NH2、SO2(C1-C6)烷基或任选取代的烷基；每个R25b独立地为H或任选取代的烷基；R25c为H或任选取代的烷基；R25d为-OH、-OCH3或NH2；每个R26独立地为H、卤代或(C1-C6)烷基；每个R27独立地为-OH、卤代、(C1-C6)烷基，或者R26和R27连接起来形成环烷基环；R28为H、-CH2OH、-CH2NH2、-C(O)CH3或(C1-C6)烷基；每个R29独立地为-OH、卤代或(C1-C6)烷基；R30为杂环基、杂芳基或芳基；n9为1、2或3；n10为0、1、2、3或4；
R5为其中Z为-C＝C-或苯基；
每个R2和R3各自独立地为羟基、硝基、卤代、氰基、糖基氧基、氨基、(C1-C4)烷基、OR40，或在生理条件下可切割以提供式(I)化合物的基团，其中R2或R3分别为羟基，其中任意碳原子任选地被J取代；
每个R40独立地为-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-NR41R42；
每个R41和R42为氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)杂烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)N(R43)2、-SO2N(R43)2；或者R41和R42与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
每个R43独立地为氢或-(C1-C6)烷基；或者两个R43与它们所连接至的氮原子形成杂环烷基环；
n1和n2独立地为0或1；
n3和n8独立地为0、1或2；
每个m独立地为0或1；
R1为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R1与E1一起形成环；
R4、R4’和R4”在每次出现时各自独立地为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；
R6为氢或任选地被1至3个J取代的(C1-C6)烷基；或者R6与RA4一起形成环；
RA1、RA1’、RA2、RA3、RA3’、RA4、RA4’、RA7、RA7’、RA8、RA8’、RA9、RA9’、RA10和RA10’在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
RA6为H、氨基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、5元至7元杂芳基、5元至7元杂环基或(C6-C10)芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被1至3个J取代；
每个J独立地为卤素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、(CH2)0-pN(R')2、(CH2)0-pSR'、(CH2)0-pS(O)2R'、(CH2)0-pS(O)2N(R')2、(CH2)0-pSO3R'、(CH2)0-pC(O)R'、(CH2)0-pC(O)OR'、(CH2)0-pC(O)N(R')2、(CH2)0-pOC(O)N(R')2、(CH2)0-pNH-C(O)R'、(CH2)0-pN(R')SO2R'、(CH2)0-pN(R')C(O)OR'、(CH2)0-pN(R')C(O)R'、(CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2或(CH2)0-pC(＝NH)N(R')2，其中p为4；
每个R'在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C7)-烯基、(C2-C7)-炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烯基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基或杂芳基任选地被选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH2、-N((C1-C4)烷基)2-、-NH(C1-C4)烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C1-C6杂烷基的取代基取代。
在另一个实施方案中为式(VII)的化合物，其具有式(VIIa)的结构：
在另一个实施方案中为式(VII)的化合物，其具有式(VIIb)的结构：
在一些实施方案中为式(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物，其中R5为且Z为-C＝C-。在一些实施方案中为式(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物，其中R5为且Z为苯基。
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物具有以下结构：
在另一方面是具有以下结构的化合物：
在另一个方面是包含任何上述化合物的水合物或代谢物。
在另一个方面是包含任何上述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本文所述的另一个方面是本文所述化合物在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。
在另一个方面是治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，该方法包括以足以对哺乳动物提供有益效果的频率和持续时间向哺乳动物施用抗细菌有效量的任何上述化合物。在一个实施方案中，该哺乳动物具有对arylomycin A2治疗具有抗性的与细菌相关的感染。在另一个实施方案中，该细菌感染的病原菌的种是涉及铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、氟氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionella pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌属(Kingella)、米勒氏菌属(Moraxella)、阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides 3452A homology group)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单行拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.Hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)的感染。在另一个实施方案中，该细菌感染是涉及革兰氏阴性菌的感染。在进一步的实施方案中，该细菌感染是涉及革兰氏阳性菌的感染。
在进一步的实施方案中是治疗需要此类治疗的哺乳动物的方法，该方法包括向哺乳动物施用对于任何前述治疗方法的第二治疗剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂不是SpsB抑制剂。在另一个实施方案中，该第二治疗剂是氨基糖苷抗生素、氟喹诺酮抗生素、β-内酰胺抗生素、大环内酯抗生素、糖肽抗生素、利福平、氯霉素、氟霉素、粘杆菌素、莫匹罗星、杆菌肽、达托霉素或利奈唑胺。
在另一方面是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物的水合物或代谢物。
在另一方面是一种药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物及其药学上可接受的赋形剂。
在另一方面是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。
在一些实施方案中是一种治疗患者、优选人类中的细菌感染的方法，其中该治疗包括施用治疗或药理学有效量的以下组合：1)β-内酰胺抗生素；和2)式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐；和3)药学上可接受的载体。在β-内酰胺抗生素与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物联用的实施方案中，该β-内酰胺抗生素可以是碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单酰胺菌素或青霉素。在本发明方法中有用的示例性碳青霉烯抗生素包括厄他培南、亚胺培南、比阿培南和美罗培南。在本发明方法中有用的示例性头孢菌素抗生素包括头孢比普、头孢洛林、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻肟和头孢曲松(ceftriazone)。在本发明方法中有用的示例性青霉素抗生素包括氨苄西林、阿莫西林(amoxacillin)、哌拉西林、苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林和萘夫西林。在本发明的一些实施方案中，该β-内酰胺可与β-内酰胺酶抑制剂一起施用。在本发明的一些实施方案中，该碳青霉烯可以与DHP抑制剂如西司他丁一起施用。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物与β-内酰胺抗生素联用的本发明各个实施方案中，该β-内酰胺抗生素和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物可以依次或同时施用。优选地，该β-内酰胺抗生素和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物一起施用。当同时施用时，该β-内酰胺抗生素和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物可以在同一制剂中或在不同的制剂中施用。当依次施用时，该β-内酰胺或式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物中的任一种可以先施用。在施用第一化合物后，例如在1-60分钟内，例如，在1、2、3、4、5、10、15、30或60分钟内，施用另一化合物。在本发明的一个方面，当使用β-内酰胺酶抑制剂时，它可以单独施用，或在含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物和/或β-内酰胺抗生素制剂中施用。在本发明的一个方面，当使用DHP抑制剂提高碳青霉烯的稳定性时，它可以单独施用，或在含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物和/或碳青霉烯制剂中施用。
本文进一步描述了药物组合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物、药学上可接受的载体和任选的β-内酰胺抗生素。在使用组合的实施方案中，β-内酰胺抗生素和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物的存在量使得它们的组合构成治疗有效量。由于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物的增强效应，组合中存在的β-内酰胺抗生素的量可以小于β-内酰胺抗生素的单独使用量。在某些实施方案中，该组合物进一步包含β-内酰胺酶抗生素。
在β-内酰胺抗生素为碳青霉烯的其他实施方案，提供了一种药物组合物，其包含碳青霉烯抗生素，DHP抑制剂，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物，和药学上可接受的载体。在β-内酰胺抗生素为碳青霉烯的一些实施方案中，该碳青霉烯抗生素优选选自厄他培南、亚胺培南和美罗培南。
在一些实施方案中为用于治疗细菌感染的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物。在一些实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物，其与包括β-内酰胺抗生素在内的一种或多种额外的治疗剂联合，用于治疗细菌感染。在一些实施方案中为用作治疗细菌感染的药物的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物。在一些实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物，其与包括β-内酰胺抗生素在内的一种或多种额外的治疗剂联合，用作治疗细菌感染的药物。在一些实施方案中为用于制备治疗细菌感染的药物的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物，其。在一些实施方案中为式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物，其与包括β-内酰胺抗生素在内的一种或多种额外的治疗剂联合，用于制备治疗细菌感染的药物。
在本文描述的一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物可通过诱导抗药菌株如MRSA对抗细菌剂的敏感性而增强β-内酰胺抗细菌剂的活性。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物可通过减少对抗药菌株的治疗效果所需的抗细菌剂剂量而增强β-内酰胺抗细菌剂的活性。例如，如果式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物降低抗细菌剂在敏感株中的最小抑制浓度(MIC)(其中MIC是抗细菌剂完全抑制生长的最低浓度)，则这样的治疗可有利于实现抗细菌剂给药量的减少(可减轻抗生素的副作用)，或降低给药频率。在一些实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物可增强诸如碳青霉烯等抗细菌剂的活性，以防止具有抗性亚群的异质细菌群体中抗性亚群的出现。
可使用增效剂来增强其临床效力受到抗性菌株越来越普遍的限制的抗细菌剂的活性。在本文描述的一些实施方案中，使用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物作为增效剂，其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物可以与β-内酰胺抗生素一起(同时或依次)施用，以允许有效治疗涉及抗性菌的感染，或减少治疗感染所需的抗细菌剂的量。
在一个实施方案中是表现出抗生素活性的本文所述的化合物，该抗生素活性可用于治疗细菌感染，例如，仅举例而言，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、枯草芽孢杆菌和大肠杆菌的各种菌株，包括对许多已知的抗生素具有抗性的种，诸如抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)、多药耐药性屎肠球菌、抗大环内酯类金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌以及抗利奈唑胺金黄色葡萄球菌和屎肠球菌。
抗甲氧西林金黄色葡萄球菌
金黄色葡萄球菌，一种球形细菌，是葡萄球菌感染的最常见原因。已知金黄色葡萄球菌引起从轻微的皮肤感染(诸如丘疹、脓疱病、疡肿(boil)、蜂窝织炎、毛囊炎、疖、痈、烫伤样皮肤综合征、脓肿)到危及生命的疾病(诸如肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征和败血症)的一系列疾病。此外，金黄色葡萄球菌是院内感染的最常见原因之一，常常引起术后伤口感染。
甲氧西林在20世纪50年代后期引进，用于治疗由抗青霉素金黄色葡萄球菌引起的感染。先前已经报道：金黄色葡萄球菌分离株已经获得了对甲氧西林的抗性(抗甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA)。甲氧西林抗性基因(mecA)编码在易感染菌株中不存在的甲氧西林抗性青霉素结合蛋白。mecA携带于可动遗传因子——葡萄球菌盒式染色体mec(SCCmec)上，其中的四种形式已描述为在大小和遗传组成上不同。甲氧西林抗性青霉素结合蛋白引起对β-内酰胺抗生素的抗性，并排除了它们在MRSA感染期间的临床使用。
在一个方面中是用于治疗具有抗性细菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药。在一个实施方案中，所述细菌是革兰氏阳性细菌。在另一个实施方案中，该革兰氏阳性细菌是金黄色葡萄球菌。在进一步的实施方案中，该金黄色葡萄球菌是β-内酰胺抗生素抗性或难治性的。在再进一步的实施方案中，该β-内酰胺抗生素属于青霉素类。在进一步的实施方案中，该β-内酰胺抗生素是甲氧西林。在再一个实施方案中，受试者具有抗甲氧西林金黄色葡萄球菌的细菌。在一个实施方案中，该β-内酰胺抗生素是氟氯西林。在另一个实施方案中是用于治疗具有抗双氯西林细菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是双氯西林难治性的。本文还公开了用于治疗具有抗甲氧西林细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者已确定为具有抗甲氧西林细菌。在一个实施方案中，针对抗甲氧西林细菌筛查受试者。在另一个实施方案中，通过鼻培养进行受试者的筛查。在进一步的实施方案中，抗甲氧西林细菌通过擦拭受试者的鼻孔并分离该细菌来进行检测。在另一个实施方案中，采用实时PCR和/或定量PCR来确定受试者是否具有抗甲氧西林细菌。
在一个实施方案中是用于治疗具有第一代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第一代头孢菌素难治性的。在一个实施方案中，该细菌对第一代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢乙腈(cefacetrile)具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢羟氨苄具有抗性。在又一个实施方案中，该细菌对头孢氨苄具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢来星具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢洛宁具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢噻啶具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢噻吩具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢匹林具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢曲嗪具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢氮氟(cefazaflur)具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢西酮具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢唑啉具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢拉定具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢沙定具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢替唑具有抗性。
在一个实施方案中是用于治疗具有第二代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第二代头孢菌素难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对第二代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢克洛具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢尼西具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢罗齐具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢呋辛具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢唑喃具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢美唑具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢替坦具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢西丁具有抗性。
在一个实施方案中是用于治疗具有第三代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第三代头孢菌素难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对第三代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢卡品具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢达肟具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢地尼具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢托仑具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢克肟具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢甲肟具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢地嗪具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢噻肟具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢咪唑具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢泊肟具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢特仑具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢布烯具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢噻呋具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢噻林具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢唑肟具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢曲松具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢哌酮具有抗性。在再进一步的实施方案中，该细菌对头孢他啶具有抗性。
在一个实施方案中是用于治疗具有第四代头孢菌素抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是第四代头孢菌素难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对第四代头孢菌素具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对头孢克定具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢吡肟具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对头孢瑞南具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对头孢噻利具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢唑兰具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对头孢匹罗具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌是头孢喹肟难治性的。
在一个实施方案中是用于治疗具有碳青霉烯抗性细菌的受试者的方法，该方法包括施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该受试者是碳青霉烯难治性的。在另一个实施方案中，该细菌对碳青霉烯具有抗性。在进一步的实施方案中，该细菌对亚胺培南具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对美罗培南具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对厄他培南具有抗性。在一个实施方案中，该细菌对法罗培南具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对多立培南具有抗性。在另一个实施方案中，该细菌对帕尼培南具有抗性。在再一个实施方案中，该细菌对比阿培南具有抗性。
万古霉素中介和抗万古霉素金黄色葡萄球菌
万古霉素中介金黄色葡萄球菌和抗万古霉素金黄色葡萄球菌是万古霉素治疗难治性抗微生物剂抗性葡萄球菌的特定类型。将万古霉素MIC为4-8μg/mL的金黄色葡萄球菌分离株归类为万古霉素中介的，而将万古霉素MIC≥16μg/mL的分离株归类为抗万古霉素的(Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing.第十六版信息增刊(Sixteenth informational supplement).M100-S16.Wayne,PA:CLSI,2006)。
如本文所使用的，术语“最小抑制浓度”(MIC)是指抑制细菌分离株在体外生长所需要的抗生素的最低浓度。用于确定抗生素的MIC的常用方法是制备几个含有抗生素的系列稀释液的试管，然后接种所关注的细菌分离株。抗生素的MIC由显示无浊度(无生长)的最低浓度的试管来确定。
在一个方面中是治疗具有细菌感染的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该细菌感染包括万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌。在一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约4至约8μg/mL的MIC。在另一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约4μg/mL的MIC。在再一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约5μg/mL的MIC。在进一步的实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约6μg/mL的MIC。在再进一步的实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约7μg/mL的MIC。在一个实施方案中，该万古霉素中介金黄色葡萄球菌细菌具有约8μg/mL的MIC。
在另一个方面是治疗具有细菌感染的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该细菌感染包括抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌。在一个实施方案中，该抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌具有约16μg/mL的MIC。在另一个实施方案中，该抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌具有约≥16μg/mL的MIC。在再一个实施方案中，该抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌具有约20μg/mL的MIC。在进一步的实施方案中，该抗万古霉素金黄色葡萄球菌细菌具有约25μg/mL的MIC。
在一个实施方案中，用本文所描述的化合物治疗的状况包括但不限于：心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎(neningitis)、皮肤和皮肤组织感染、泌尿生殖道感染、脓肿和坏死性感染。在另一个实施方案中，本文公开的化合物用于治疗诸如但不限于以下的状况：糖尿病足感染、褥疮、烧伤感染、动物或人咬伤伤口感染、协同坏死性坏疽(synergistic-necrotizing gangrene)、坏死性筋膜炎、与肠屏障损伤(breeching)相关的腹腔内感染、与肠屏障损伤(breeching)相关的盆腔感染、吸入性肺炎和手术后伤口感染。在另一个实施方案中，本文所列出的状况归因于、包含或导致VISA和/或VRSA的存在。
抗万古霉素肠球菌
肠球菌是正常存在于人肠内和女性生殖道内并通常在环境中发现的细菌。这些细菌有时会引起感染。在一些情况下，肠球菌已变为万古霉素抗性的(也称为抗万古霉素肠球菌或VRE)。万古霉素抗性的常见形式发生在涉及获得一组基因的肠球菌菌株中，该基因编码的蛋白质指引肽聚糖前体合并D-Ala-D-Lac而不是D-Ala-D-Ala。肠球菌显示的万古霉素抗性的六种不同类型是：Van-A、Van-B、Van-C、Van-D、Van-E和Van-F。在一些情况下，Van-A VRE对万古霉素和替考拉宁均具有抗性，而在其他情况下，Van-B VRE对万古霉素具有抗性但对替考拉宁敏感；在其他情况下，Van-C对万古霉素具有部分抗性并对替考拉宁敏感。
在一个方面中是治疗具有抗万古霉素肠球菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌已发展出万古霉素抗性。在一个实施方案中，该受试者先前已采用万古霉素治疗了持续的一段时间。在另一个实施方案中，该受试者已入院治疗。在又一个实施方案中，该受试者具有减弱的免疫系统，诸如在重症监护室或在癌症或移植病房的患者。在进一步的实施方案中，该受试者已经受外科手术，例如，腹部或胸部手术。在再进一步的实施方案中，该受试者已有VRE定植(colonized)。在一个实施方案中，该受试者使用医疗器材使得感染已经发生。在另一个实施方案中，该医疗器材是导尿管或中央静脉内(IV)导管。
在另一个实施方案中是治疗具有抗万古霉素肠球菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-A抗性。
在另一个实施方案中是治疗具有抗万古霉素肠球菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-B抗性。
在另一个实施方案中是治疗具有抗万古霉素肠球菌的受试者的方法，该方法包括向受试者施用式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、烷基化的季铵盐、立体异构体、互变异构体或前药，其中该肠球菌具有Van-C抗性。
给药和药物组合物
本文所描述的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本文所述化合物(即，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)中任一个的化合物)。如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒的、惰性固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或调配助剂。可作为药学上可接受的载体的物质的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；其他无毒的相容性润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，并且根据配制者的判断，组合物中也可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。本文所描述的药物组合物可经口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、药膏或滴剂)、颊部，或作为用于吸入的口或鼻喷雾剂或液体气雾剂或干粉制剂施用于人和其他动物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型任选地含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射的制剂(例如无菌可注射的水性或油性悬浮液)任选地根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌可注射制剂任选地为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。任选使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为达到这个目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在制备可注射制剂过程中使用脂肪酸诸如油酸。
可注射制剂可以进行灭菌，例如通过细菌截留过滤器进行过滤或通过以无菌固体组合物的形式与消毒剂混合，该无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，通常期望从皮下或肌肉内注射来减慢药物的吸收。这任选地通过使用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶出速率，该溶出速率反过来又可能取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠胃外给药的药物形式的延迟吸收任选地通过将药物溶解或悬浮于油性赋形剂中来实现。可注射的长效形式通过在可生物降解的聚合物诸如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备。可根据药物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质控制药物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂任选地通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，该栓剂可通过将本文所描述的化合物(即式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)中任一个的化合物)与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述非刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，并因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质相混合：a)填充剂或增量剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)湿润剂例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型任选地包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物任选使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可采用包衣和壳(诸如肠溶衣和药物配制领域已知的其他包衣)来制备。它们任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋成分的实例包括聚合物质和蜡。
相似类型的固体组合物任选使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可与如上所述的一种或多种赋形剂处于微囊化形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可采用包衣和壳(例如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域已知的其他包衣)进行制备。在此类固体剂型中，活性化合物任选地与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常情况下，此类剂型任选地包括除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型任选地包含缓冲剂。它们任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋成分的实例包括聚合物质和蜡。
用于本文所述化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任选需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。还考虑眼科制剂、滴耳剂等。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除本文所述的活性化合物以外还可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
本文所述的组合物任选地被配制成用于作为液体气雾剂或可吸入干粉递送。液体气雾剂制剂任选地主要雾化成能够被递送到末端和呼吸性细支气管的颗粒大小，细菌驻留在具有支气管感染如慢性支气管炎和肺炎的患者的该部位。病原菌通常存在于整个气道至支气管、细支气管和肺实质，尤其是在末端和呼吸性细支气管中。在感染恶化过程中，细菌也可存在于肺泡中。液体气雾剂和可吸入干粉制剂优选经整个支气管树递送至末端细支气管，最终至实质组织。
本文所述的雾化制剂任选地使用诸如喷射、振动多孔板或超声雾化器的气雾剂形成装置来递送，优选选择该装置以允许形成质量中间平均直径主要在1至5μ之间的气溶胶颗粒。此外，所述制剂优选具有平衡的摩尔渗透压离子强度和氯化物浓度以及最小的可雾化体积，该可雾化体积能够将有效剂量的本文所述化合物(即，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)中任一个的化合物)递送至感染部位。此外，雾化的制剂优选地不会负面地损害气道的功能并且不会引起不期望的副作用。
适合于本文所述气雾制剂的给药的雾化装置包括，例如喷射、振动多孔板、超声雾化器和激发干粉吸入器，该装置能够将制剂雾化成颗粒大小主要在1至5μ的大小范围内的气溶胶颗粒。本申请中的“主要地”意指所有生成的气溶胶颗粒中的至少70％，但优选超过90％是在1-5μ范围内。喷射雾化器通过用气压将液体溶液破碎成气溶胶小滴而工作。震动多孔板雾化器通过使用由快速振动多孔板产生的声波真空将溶剂小滴挤出通过多孔板而工作。超声雾化器通过将液体剪切成小气溶胶液滴的压电晶体而工作。各种合适的设备是可以获得的，包括，例如，AeroNebTM和AeroDoseTM振动多孔板雾化器(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、雾化器(Medic-Aid Ltd.,West Sussex,England)、Pari和Pari LC喷射雾化器(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)和AerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)和(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超声雾化器。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(即式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)中任一个的化合物)被配制成作为局部粉剂和喷雾剂使用，该局部粉剂和喷雾剂除本文所述的化合物外还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂任选地含有常规推进剂如氯氟烃。
透皮贴剂具有向身体提供化合物的受控递送的额外优点。这样的剂型可以通过在恰当的介质中溶解或分散化合物而制成。吸收增强剂也可以用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散化合物来控制速率。
根据本文所述的治疗方法，通过以实现所期望的结果所需要的量和时间向患者施用有效量的本文所述化合物来在诸如人或低级哺乳动物的患者中治疗或预防细菌感染。本文所述的化合物的“治疗有效量”是指能够以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比治疗细菌感染的该化合物的足够量。然而，应当理解，本文所述的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。对于任何特定患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和该病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体的组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；联合使用的药物或与所用的特定化合物一起使用的药物；以及在医学领域中已知的类似因素。
以单剂量或分剂量向人或其他哺乳动物施用的本文所述化合物(即，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)中任一个的化合物)的日总剂量可以是，例如，从0.01到50mg/kg体重的量，或者更通常的是从0.1到25mg/kg体重的量。单剂量组合物可含有这样的量或其因数以构成日剂量。通常，本文所述的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量向需要此类治疗的患者施用约10mg至约2000mg本文所述的化合物。
实施例
本文公开的化合物是通过在以下所示的反应方案中描述的方法制备的。本文提供的程序与具有本领域普通技术的有机合成化学家的知识相结合，在一些实施方案中用于制备如本文所公开和请求保护的全范围的化合物。
在制备这些化合物中所用的起始材料和试剂可由商业供应商如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)或Sigma(St.Louis,Mo.)获得，或通过本领域技术人员已知的方法按照在诸如以下的参考文献中阐述的程序制得：Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增补(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，March的Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons,第4版)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些方案仅仅说明一些方法，通过所述方法在一些实施方案中合成本文公开的化合物，并且可以对这些方案进行多种修改，且将向参考本公开内容的本领域技术人员建议所述修改。如果需要，可以使用包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等常规技术分离并纯化起始材料和中间体以及反应的最终产物。这类材料可以使用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段来表征。
本文所用的一些缩写如下：
DIPEA：二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟乙酸
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCTU：O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt：羟基苯并三唑
pyBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
DMDO：3,3-二甲基二环氧乙烷
DMP：戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)
(R)-BoroAla-(+)蒎烷二醇HCl：(R)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)乙胺盐酸盐(1:1)
BoroGly-(+)-蒎烷二醇HCl：((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)甲胺盐酸盐(1:1)
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
EtOAc：乙酸乙酯
Trt树脂：2-氯三苯甲基氯树脂
Rink酰胺树脂：Rink酰胺(氨甲基)聚苯乙烯
Boc：叔丁氧羰基
CBz：苄氧羰基
Fmoc：[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基
TLC：薄层色谱法
通用方法1：Fmoc保护的氨基酸向2-氯三苯甲基树脂上的附接在方案I中描述。
在0℃下向2-氯三苯甲基氯树脂(500mg，0.5mmol)、二异丙基乙胺(DIPEA)(0.26g，2mmol)在无水DCM(10mL)中的混合物中加入Fmoc-保护的氨基酸(1A，1.5mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液。然后将混合物在室温下振摇5小时。过滤该混合物，并用DCM(30mL x 3)、DMF(30mL x 3)和MeOH(30mL x 3)洗涤滤饼，得到化合物1A1。
向上述树脂中加入大约20％哌啶/DMF(70mL)以除去Fmoc基团。将混合物振摇10分钟并重复该循环三次。用DCM(2x 30mL)和DMF(3x 30mL)洗涤该混合物得到化合物1B。
通用方法2：固相肽和/或酰胺偶联和从树脂的裂解在方案II中描述。
方案II
将B(1.5当量)、HCTU(1.5当量)、HOBT(1.5当量)和DIPEA(1.5当量)在无水DMF(6-8mL/当量)中的混合物在20℃下搅拌30分钟。然后将该混合物加至化合物A2(1当量)并在20℃下振摇1.5小时。在LCMS显示反应完成后，过滤混合物并用DMF(3x 10mL/mmol)和DCM(3x 10mL/mmol)洗涤残余物得到化合物B1。树脂B1的分析部分在1％TFA/DCM中处理并混合以从树脂上切下肽，并且通过MS检测所需产物，证实没有起始材料残留。在肽偶联缓慢或未完成的情况下，可以用EDCI代替HCTU。在使用受保护的α-氨基酸的情况下，使用Fmoc-基团作为保护基。
化合物B1中树脂的切割通过用在CH2Cl2中的1％TFA重复处理树脂来完成。化合物B1(3mmol)的混合物用1％TFA/DCM(3–4mL/mmol)处理5分钟并过滤。此操作重复3次。用饱和NaHCO3溶液处理滤液直至pH＝7～8。水层用柠檬酸调节至pH＝3～4。用DCM(6–8mL/mmol)萃取该混合物3次，然后合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到化合物C。报告的产率基于氯三苯甲基氯树脂的理论负载。
通用方法3：N-甲基氨基酸与受保护的氨基酸的偶合以及随后CBz保护基的还原去除在方案III中描述。
向N-甲基肽化合物4A(1当量)的DMF(2mL)溶液中添加HOBT(1.5–2.7当量)、DIPEA(1.5–2.7当量)、化合物4B(1.1当量)和EDCI(1.5–2.7当量)。所得溶液在20℃下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，将所得滤饼用水洗涤并通过抽吸干燥以得到粗产物，该粗产物从PE中重结晶以得到呈白色固体的化合物4C。
通用方法4：用AlBr3和EtSH对双芳基甲基醚的脱保护在方案IV中描述。使用甲酯时，观察到该酯的伴随水解。
在Ar下向双芳基甲基醚6A(1当量)在EtSH(50mL/mmol)和CH2Br2中的混合物中添加1.0M AlBr3(25当量)。将该混合物加热至50℃持续4小时。在HPLC分析显示该反应完全后，用MeOH(16mL/mmol)猝灭该反应。蒸发溶剂以得到粗产物，该粗产物通过制备型HPLC纯化以得到所需的双酚6B。在存在甲酯的情况下，观察到该酯伴随水解为羧酸。
通用方法5：Boc-保护的氨基酸的TFA水解。
将boc-保护的氨基酸溶解于DCM(0.02–0.2M)中并冷却至0℃。逐滴加入TFA以产生4:1比例的DCM:TFA。将溶液搅拌15分钟或者直到LC-MS分析显示反应完成。减压除去TFA和DCM以得到所需的胺，化合物5B。
通用方法6：使用氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉将胺与羧酸偶合，使用氨基-环氧酮作为一个示例。
将化合物6B(1当量)溶解在无水THF中并在冰浴中冷却至0℃。在N2atm下加入氯甲酸异丁酯(1.5当量)，随后加入N-甲基吗啉(5当量)。将反应混合物搅拌30min，然后加入氨基酮6在无水THF中的溶液。将反应混合物搅拌约1至2h，同时使混合物升温至室温。在反应完全后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭并用盐水(2mL)稀释。水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下除去溶剂。使用1:4MeOH-DCM通过急骤色谱法纯化残余物。将残余物溶解在1:3TFA-DCM中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化。
通用方法7：碱介导的酚烷基化及随后Boc-保护基的酸性脱保护。
向化合物7A(1当量)在无水DMF中的搅拌溶液中加入K2CO3(1.5当量)，随后加入烷基卤化物(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入碎冰，通过过滤收集所得灰白色固体并在真空下干燥。将所得固体溶解在1:3TFA-DCM中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到所需化合物7B。
通用方法8：使用过量的胺，使用HATU和DIPEA，胺与羧酸的偶合。
在0℃下向羧酸(1当量)在DCM/DMF中的溶液中加入HATU(2当量)和胺(2当量)，随后加入DIPEA(3当量)。将混合物在15℃下搅拌2h。在反应完全后，将混合物在H2O与DCM之间分配，并进一步通过DCM萃取水层。将合并的有机层浓缩以得到相应的酰胺，其可以直接用于下一步。
通用方法9：使用TFA对O-Boc和NH-Boc保护基的TFA脱保护。
向Boc保护的化合物中加入预混合的DCM:TFA(4:1)溶液。通过LCMS监测反应，直到起始材料完全消耗(通常1–2hr)。然后通过旋转蒸发来蒸发溶剂，并将粗残余物在DCM中吸收2次并浓缩，以除去任何残余的TFA。然后将残余物置于真空泵上进一步干燥。在需要纯化的情况下，使用制备型HPLC(MeCN/H2O，0.1％甲酸或MeCN/H2O，0.1％TFA)。如果甲酸是流动相添加物，则产物以甲酸盐形式分离。如果TFA为添加物，则产物以TFA盐形式分离。
通用方法10：使用EDCI和HOBt，胺与羧酸的偶合。
在0℃下向化合物129B(1当量)在DCM/DMF中的溶液中加入R2NH2(2当量)和DIPEA(3当量)，随后加入EDCI(2当量)和HOBt(2当量)。将混合物在15℃下搅拌2h。在反应完全后，向混合物中加入等量的H2O和DCM，并进一步通过DCM萃取水层。将合并的有机层浓缩以得到粗化合物129C，其可以直接用于下一步。
通用方法11：戴斯-马丁氧化剂(DMP)将醇氧化为酮。
在0℃下向醇(1当量)在DCM中的溶液中加入DMP(3当量)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。在反应完全后，将反应混合物倒入NaHCO3/Na2S2O3的饱和溶液中；其进一步用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥，减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱纯化以得到酮。
通用方法12：针对化合物KA3显示了酮酰胺的通用合成。
按照通用方法8由化合物141A和化合物139A制备化合物KA1。按照通用方法11由化合物KA1制备化合物KA2。按照通用方法9由化合物KA2制备化合物KA3。
通用方法13：酰胺类似物的合成在方案V中示出。
方案V
用哌啶处理Fmoc-保护的Rink酰胺树脂以得到游离胺化合物11B。使用HATU和DIPEA与Fmoc-保护的氨基酸偶合，随后用哌啶对保护基进行脱保护，得到化合物11C。化合物11C与另一N-保护的氨基酸的偶合以及随后用哌啶进行的Fmoc脱保护得到化合物11D。该方法可用来制备不同长度的酰胺-连接的氨基酸，其终止于游离胺基团。化合物11D与化合物11E在标准肽偶合条件下使用HATU和DIPEA偶合，随后用哌啶对保护基进行脱保护，以得到化合物11F。在酸性条件例如DCM中的TFA下的脱保护得到化合物11G。如果酚-OH-基团被保护为Boc-基团，则分离出游离酚。如果它们用酸稳定的官能团如2-氨基乙基基团保护，则酚OH-基团保持被取代。
通用方法14：酚取代的类似物的合成在方案VI中示出。
方案VI
可通过用Boc2和DIPEA处理对酚基团中的一个进行选择性Boc-保护。其余的酚可以用例如烷基溴化物在碱例如K2CO3的存在下进行烷基化，随后对保护基进行脱保护，以得到化合物12C。
实施例1：化合物101的合成
将化合物101AA(1g，4.3mmol，1当量)在无水THF(76mL)中的溶液冷却至-78℃，并经15min逐滴添加1M乙烯基溴化镁溶液(9.1mL，2.1当量)。然后使该溶液在冰浴上升温至0℃。搅拌2小时后，TLC指示起始材料完全耗尽，并将反应混合物倒入0℃的搅拌的1N HCl(30mL)中，然后将混合物用等量的水稀释并用EtOAc萃取3次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过急骤色谱法(己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗物质以提供化合物101BB(706mg，82％)。Rf 0.6(25％EtOAc/己烷)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.47(dd,(J＝15Hz,10Hz),1H)6.38(dd,(J＝18Hz,1.5Hz),1H),5.85(d,J＝10Hz,1H),5.35(br s,1H),4.64-4.61(m,1H),1.44(s,9H),1.34(d,J＝7Hz,3H)。
经10min，向化合物101BB(250mg，1.3mmol，1当量)在吡啶(5mL)中的-10℃溶液中逐滴加入10％NaOCl水溶液(1.87mL，2当量)。然后使反应升温至0℃，并搅拌2小时。然后将反应用0℃的EtOAc稀释，将有机层用水和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥并浓缩。通过急骤色谱法(己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗物质以得到作为非对映体混合物的两种产物，化合物101CC P1(106mg，Rf 0.5(己烷中的25％EtOAc))和化合物101CC P2(63mg，Rf 0.2(己烷中的25％EtOAc))(62％合并产率)。化合物101CC P1的数据：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ5.04(m,1H),4.31-4.29(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.10-3.09(m,1H),3.06-3.04(m,1H),1.42(s,9H),1.31(d,J＝7Hz,3H)。化合物101CC P2的数据：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ5.14(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.68(dd,J＝4.5Hz,2.5Hz,1H),3.00(dd,J＝6.5Hz,4.5Hz,1H),2.91(dd,J＝6.5Hz,2.5Hz),1.44(s,9H),1.39(d,J＝7Hz,3H)。
将boc-保护的氨基酸溶解于DCM(0.02–0.2M)中并冷却至0℃。逐滴加入TFA以产生4:1比例的DCM:TFA。将溶液搅拌15分钟或者直到LC-MS分析显示反应完成。减压除去TFA和DCM以得到所需的胺。
按照通用方法5由化合物101CC P1制备化合物101DD P1，并立即用于下一步。
按照通用方法5由化合物101CC P2制备化合物101DD P2，并立即用于下一步。
按照通用方法1和2由Fmoc-3-氨基丙酸(622mg，2mmol)、辛酸(216mg，1.5mmol)和2-氯三苯甲基氯树脂(1g)制备化合物101D，以得到200mg化合物101D。MS(ESI)m/z 216.1(M+H)+。
向化合物101R1(100g，0.323mol)在丙酮(2.0L)中的溶液中添加K2CO3(37g，0.34mol)。在添加后，逐滴添加MeI(32mL，0.97mol)，在室温下搅拌反应混合物72小时并通过TLC监测。该反应还未进行完全，因此向反应混合物中添加NaOH(0.1当量)。在2小时后，反应完成。过滤固体并去除溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用H2O洗涤，用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物101R2(100g，95.4％)。
向化合物101R2(80g，确切地各40g x 2，以单独的两批运行，总计259mmol)的甲醇(1.5L，在两个烧瓶的每一个中)溶液中顺序添加Ag2SO4(85g，272mmol，1/2添加到各烧瓶中)和I2(72g，283mmol，1/2添加到各烧瓶中)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过LCMS监测反应。当所有化合物101R2耗尽时，然后添加10％(w/w)硫代硫酸钠溶液直到反应变为浅黄色。然后过滤固体并通过旋转蒸发而蒸发掉大部分甲醇。向各批中添加水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取水层，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。针对所述两批合并粗物质，并且通过急骤硅胶柱色谱法(25％然后35％然后40％在己烷中的乙酸乙酯)将它们一起纯化以得到化合物101R3(97g，89％)。
在氩气下将化合物101R3(92g，在单独的两批中各运行46g，211mmol)溶解于无水DMSO(1.5L，每批添加1/2)中，并向溶液中添加双(频哪醇合)二硼(80.5g，317mmol，每批添加1/2)和KOAc(103g，1.05mol，每批添加1/2)。将此混合物用氩气脱气20分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(4.6g，6mmol，每批添加1/2)。将该混合物用氩气脱气5次，然后将其保持在氩气下并加热至80℃持续3小时。TLC显示反应完成，将反应混合物冷却至室温并过滤。将反应混合物溶解在EA中，并用H2O洗涤。用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取水层。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。然后合并各批次并通过急骤硅胶柱色谱法(3％在己烷中的乙酸乙酯，然后20％至25％在己烷中的乙酸乙酯)一起纯化以得到化合物101R4(70g，76％)。
步骤4：将化合物101R4(22g，50.6mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，并用三氟乙酸(50mL)处理。在室温下搅拌该反应并通过HPLC监测该反应。当所有起始材料已经耗尽时，蒸发溶剂，添加DCM，并添加Na2CO3以中和TFA。过滤混合物，浓缩溶液。将DCM添加至浓缩的油中，将混合物在0℃下冷却1小时，此时过滤形成的固体沉淀物。浓缩滤液以得到化合物101R。该材料在不经进一步纯化的情况下使用。
向4-羟基苯基甘氨酸(化合物101I)(100g，0.6mol，1当量)在丙酮(400mL)和水(400mL)的混合物中的搅拌混合物中加入二碳酸二叔丁酯(130.5g，0.6mol，1当量)和NaHCO3(75.4g，0.9mol，1.5当量)。使该混合物在25℃下搅拌过夜。在HPLC显示反应完成后，用5％柠檬酸(pH–3)将该混合物酸化。过滤该混合物，并将滤饼用水洗涤，然后干燥以得到化合物101J(140g，87.5％)。该粗产物不经进一步纯化而直接使用。
向化合物101J(45g，0.17mol)在无水苯(500mL)中的溶液中添加低聚甲醛(75.6g，0.84mol，5当量)和对甲苯磺酸(1.6g，8.5mmol，0.05当量)。然后将附接有冷凝器的Dean-Stark仪器装配至烧瓶的顶部，并在大约120℃下加热该混合物直至LC-MS显示反应完成，然后冷却该反应并蒸发苯。残余物在乙酸乙酯中溶解，用饱和NaHCO3(2x 150mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，并过滤。去除溶剂以得到化合物101K(36g，76.5％)。
将化合物101K(36g，0.13mol，1当量)在0℃下溶解在三氟乙酸(75mL)中，然后用三乙基硅烷(80mL，4当量)处理。在室温下搅拌该混合物过夜。在LC-MS显示该反应完成后，蒸发TFA并在水(85mL)中溶解该残余物。向该溶液中添加固体NaHCO3直至pH达到7。将溶液冷去至0℃，然后添加Na2CO3直至pH达到9。将二碳酸二叔丁酯(28.3g，1.0当量)的THF(75mL)溶液添加到混合物中。使该混合物升温至室温并搅拌过夜。在HPLC显示反应完成后，蒸发THF。该水性溶液用己烷萃取2次，然后用柠檬酸酸化至pH＝3～4。然后用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取酸化的溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到化合物101M(35g，97％，经2个步骤)。
向化合物101M(35g，0.12mol)的DMF(300mL)溶液中添加三乙胺(18.4mL，0.14mol,1.1当量)、HOBt(16.2g，0.12mol，1当量)、Ala-OMe HCl(19.5g，0.14mol，1.1当量)和EDC(26.7g，0.14mol，1.1当量)，并且将该反应搅拌过夜。在LC-MS显示反应完成后，添加水和EtOAc。用EtOAc(3×150mL)萃取水层，并用5％柠檬酸(pH–3)、饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水洗涤合并的有机层。然后该合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，以得到呈白色泡沫的化合物101N(30g，65.8％)。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步。
向化合物101N(30g，82mmol)的丙酮(400mL)溶液中添加K2CO3(56.6g，0.41mol，5当量)和碘甲烷(20.8mL，0.41mol，5当量)，该反应在回流下搅拌过夜。在LC-MS显示反应完成后，将该反应冷却至室温并过滤该混合物。浓缩滤液并在水和乙酸乙酯中溶解残余物。用EtOAc(3x 150mL)萃取水相。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色泡沫的化合物101O(28g，90％)。
步骤7：向化合物101O(85g，0.22mol，1当量)的甲醇(1000mL)溶液中顺序添加Ag2SO4(72.6g，0.23mol，1.05当量)和I2(59.6g，1.05当量)。在LC-MS显示反应完成后，添加10％(w/w)硫代硫酸钠的溶液直至反应变为浅黄色。通过旋转蒸发而蒸发掉大部分甲醇，然后加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯(3x 300mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到化合物101P(100g，88.5％)。
向在THF(300mL)中的化合物101P(25g，49.4mmol，1当量)中添加0.2M LiOH(500mL，98.8mmol，2当量)。搅拌该溶液直到TLC显示所有起始材料已经耗尽。添加5％柠檬酸(pH–3)至pH–3，然后通过旋转蒸发来蒸发THF。用EtOAc(3x 100mL)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到化合物101Q(23g，94.6％)，其不经进一步纯化而直接使用。
向化合物101R(6.5g，19.4mmol，1当量)和化合物101Q(10g，20.3mmol，1.05当量)在乙腈:DMF(2.2:1，168mL)中的溶液中添加HOBt(6.5g，48.5mmol，2.5当量)和EDC(8.1g，42.7mmol，2.2当量)。在室温下搅拌反应过夜。在LC-MS显示反应完成后，添加稀柠檬酸(pH-3)并用EtOAc(3x 150mL)萃取水层。然后将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤该混合物，并浓缩滤液以得到粗产物化合物101S，其不经进一步纯化而直接使用。
将化合物101S(16g，19.4mmol，1当量)和NaHCO3(16.3g，0.19mol)密封在带有冷凝器的烧瓶中，并置于氩气气氛下。然后，通过用真空和Ar的循环吹扫在圆烧瓶中的DMF(600mL)若干次，然后向DMF中加入PdCl2(dppf)(3.3g，4.5mmol)。该反应溶液然后用Ar脱气15分钟。然后，将溶解在DMF中的PdCl2(dppf)的溶液经由注射器转移至包含底物和NaHCO3的烧瓶中。所得混合物经历真空和Ar的若干循环，然后加热至120℃过夜。在LCMS显示反应完成后，在真空下蒸发DMF。对粗物质进行简短的柱色谱法(在PE中的40％EA)以去除大部分Pd种类(species)，然后通过制备型HPLC纯化以得到化合物101T(2.1g，19.5％，经2步)。
向化合物101T(2.1g，3.78mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)。通过TLC监测该反应，当起始材料耗尽时，在真空下蒸发溶剂。然后将残余物溶解于EtOAc中，将有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到化合物101E(1.7g，98.8％)。MS(ESI)m/z 456.2(M+H)+。
化合物101F按照通用方法3制备并如下进行：向化合物101E(275mg，0.73mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HOBT(267mg，1.98mmol)、DIPEA(255mg，1.98mmol)、化合物101H(300mg，0.66mmol)和EDCI(378mg，1.98mmol)。所得溶液在20℃下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，所得滤饼用水洗涤并通过抽吸干燥以得到粗产物，该粗产物从PE中重结晶以得到呈白色固体的化合物101F(0.5g，84％)。
将化合物101F(500mg，0.61mmol)和10％Pd/C(0.7g)在EtOH(15mL)中的悬浮液在氢气氛下于20℃搅拌过夜，直到LC-MS显示反应完全。通过过滤除去催化剂并蒸发溶剂以得到化合物101G(350mg，90％)，其无需进一步纯化而使用。
使用通用方法3制备化合物101U。向化合物101D(157mg，0.732mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入EDCI(210mg，1.10mmol)、DIPEA(142mg，1.10mmol)和HOBT(149mg，1.10mmol)。30min后，加入化合物101G(500mg，0.732mmol)，并将溶液搅拌过夜。将反应用水稀释。过滤沉淀物，并依次用水和PE洗涤，以得到480mg化合物101U。MS(ESI)m/z 881.5(M+H)+。
在Ar下，向化合物101U(480mg)在EtSH(20mL)和10mL CH2Br2中的混合物中加入在CH2Br2中的1.0M AlBr3(13.6mL，25当量)。将混合物加热至50℃保持4hr。在HPLC分析显示反应完全后，用MeOH(10mL)猝灭反应。蒸发溶剂以得到粗产物，通过制备型HPLC纯化该粗产物以得到300mg化合物101V。MS(ESI)m/z 739.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),1.3(s,9H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.40-1.75(m,7H),1.78-1.90(m,2H),2.15(t,J＝8.0Hz,1H),2.38-2.51(m,2H),2.87(s,3H),2.94(t,J＝7.6Hz,2H),3.08-3.13(m,1H),3.35-3.50(m,3H),6.41(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-7.02(m,2H)7.08-7.14(m,2H),8.29(d,J＝7.2Hz,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.89(d,J＝7.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z 739.2(M+H)+。tR2.24min(10％AcCN/H2O,0.3min；10％–80％AcCN/H2O,5min；1mL/min Luna C18,2x 50mm)。
向化合物101V(74mg，0.1mmol)在丙酮-H2O(1:1，1mL)中的溶液中添加1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)、(Boc)2O(0.115mL，0.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天。在真空下去除丙酮，并用H2O(2mL)稀释反应混合物。用1M HCl酸化该混合物，将所得白色沉淀物过滤并干燥以得到92mg(89％)，其中双酚的任一种是Boc保护的或在两个位置处Boc保护的，以得到化合物101W。(C48H70N6O13)的MS(ESI)：m/z 939(M+H)+。
使用通用方法6由化合物101W(19mg，0.02mmol)和化合物101DD P1(11mg，0.05mmol)合成化合物101。针对(C43H61N7O10)的MS(ESI)：m/z 836.50(M+H)+。
实施例2：化合物102的合成
使用通用方法6由化合物101W(19mg，0.02mmol)和化合物101DD P2(11mg，0.05mmol)合成化合物102。针对(C43H61N7O10)的MS(ESI)：m/z 836.30(M+H)+。
实施例3：化合物103的合成
向辛酸(105mg，0.732mmol)的DMF(10mL)溶液中加入EDCI(210mg，1.1mmol)、DIPEA(142mg，1.1mmol)和HOBT(149mg，1.1mmol)。30min后，加入化合物101G(500mg，0.732mmol)。将反应溶液搅拌过夜。将反应用水稀释，过滤沉淀物，并依次用水和PE洗涤，以得到550mg(0.68mmol)化合物103A。MS(ESI)m/z 810.4(M+H)+。
在Ar下，向化合物103A(550mg，0.68mmol)在EtSH(20mL)和17mL CH2Br2中的混合物中加入在CH2Br2中的1.0M AlBr3(4.4g，17mmol)。将混合物加热至50℃保持4hr。在HPLC分析显示反应完全后，用MeOH(30mL)猝灭反应，然后蒸发溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到300mg化合物103B。MS(ESI)m/z 668.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H),0.91-1.31(m,8H),1.37(d,J＝6.8Hz,1H),1.55-1.58(m,4H),1.65-1.75(m,4H),1.80-1.90(m,1H),2.05-2.45(m,2H),2.89(s,3H),2.93(t,J＝7.6Hz,2H),3.05-3.15(m,1H),3.35-3.45(m,1H),6.5(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-7.00(m,2H)7.01-7.10(m,2H),8.73(d,J＝9.2Hz,1H),8.97(d,J＝8.0Hz,1H)。
将化合物103B(67mg，0.1mmol)溶解于丙酮-H2O(1:1，1mL)和1M NaOH(0.5mL，0.5mmol)中，并且添加(Boc)2O(0.115mL，0.5mmol)，在室温下搅拌反应混合物2天。在真空下去除丙酮并用H2O(2mL)稀释反应混合物。用1M HCl酸化该混合物，将所得白色沉淀物过滤并干燥以得到60mg(69％)作为三和双boc保护的化合物103C的30:70混合物。三-boc产物(C50H73N5O14)的MS(ESI)：m/z 968(M+H)+；双-boc产物(C45H65N5O12)的MS(ESI)：m/z 868(M+H)+。
采用通用方法6由化合物103C(17mg，0.02mmol)和化合物101DD P1(11mg，0.05mmol)合成化合物103。针对(C40H56N6O9)的MS(ESI)：m/z 764.92(M+H)+。
实施例4：化合物104的合成
用(4-氯苯基)硼酸(12g，74.7mmol)、4-碘苯甲酸乙酯(14.1g 51.2mmol)、Pd2(dba)3(4.68g，5.12mmol)、PCy3(1.43g，5.12mmol)和K2CO3(21.21g，153.5mmol)装载烘箱干燥的三颈烧瓶(500mL)。加入DMF(100mL)并用N2吹扫反应混合物。在80℃下搅拌该混合物12小时。将反应混合物冷却至室温并过滤以去除K2CO3。去除溶剂并通过柱(在石油醚中的1％至5％EtOAc)纯化棕色残余物，以得到化合物104AA(9.52g，71.4％)。
向4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-甲酸乙酯(104AA)(9.52g，36.6mmol)在THF(150mL)和H2O(20mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(4N，5.86g，146mmol)。在70℃下搅拌该混合物10小时后，在减压下去除有机溶剂，并使用4M HCl将pH调节至3。通过过滤收集产物，用水洗涤并干燥以得到化合物104A(8.5g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H)。
在0℃下将DIPEA(226.8mg，1.75mmol)和化合物104A(204.1mg，0.87mmol)添加到化合物101G(400mg，0.58mmol)的DMF(5mL)溶液中。在化合物在室温下保持10分钟后，添加HATU(445mg，1.17mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，然后将其倒入水(40mL)中。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并在真空中干燥。通过二氧化硅色谱法(DCM/MeOH＝60/1)纯化粗产物以得到呈白色固体的化合物104B(500mg，96％)。
在0℃下向化合物104B(500mg，0.556mmol)的THF(10mL)溶液中添加LiOH水溶液(0.2M，6mL)。在0℃下搅拌反应0.5小时，添加饱和NH4Cl溶液直至pH达到小于7。该混合物用DCM(30mL x 3)萃取，用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到化合物104C(480mg，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.79-0.85(m,2H),1.15(d,J＝6.4Hz,2H),1.21(s,1H),1.29-1.35(m,9H),1.39(d,J＝6.4Hz,2H),1.73(m,3H),2.76(s,2H),2.87-3.01(m,3H),3.30(d,J＝10Hz,2H),3.57(t,J＝6.4Hz,1H),3.65-3.79(m,6H),4.41(brs,1H),4.59-4.67(m,1H),4.60-4.70(m,1H),4.78(d,J＝6.80Hz,1H),6.28(s,1H),6.63-6.79(m,3H),6.90(d,J＝8.60Hz,1H),7.00-7.13(m,3H),7.53(d,J＝8.4,2H),7.74-7.79(m,4H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),8.38(m,1H),8.69(d,J＝7.60Hz,1H)。
向0℃下的化合物104C(500mg，565umol)的EtSH(5mL)溶液中添加AlBr3的二溴甲烷溶液(1M，5.65mL，5.65mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后在真空下去除溶剂。将残余物溶解于DCM(2mL)中，在0℃下用MeOH(0.5mL)猝灭，并减压浓缩该混合物。通过制备型HPLC(Luna C18，AcCN/水加HCOOH)纯化残余物以得到(250mg，58.5％)的化合物104D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.15(m,3H),1.55-1.57(m,1H),2.64-2.76(m,5H),3.23-3.36(m,2H),4.74-4.83(m,1H),6.24(s,1H),6.53-6.57(m,1H),6.58-6.78(m,1H),6.83-6.92(m,3H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.78(m,4H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H 2H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(d,J＝7.2Hz,1H)。MS(ESI):756.1(M+H)+。
向化合物104D(500mg，0.5mmol)的二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入1M NaOH(10mL，10mmol)和(Boc)2O(1.2mL，5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去二氧杂环己烷，并用1M HCl将混合物酸化。将所得白色糊状物质干燥，以得到化合物104E(507mg，96％)。针对(C55H66ClN5O14)的MS(ESI)：m/z 1056(M+H)+。
使用通用程序由化合物104E(64mg，0.06mmol)和中间体101DD P1(25mg，0.12mmol)合成化合物104。针对(C45H49ClN6O9)的MS(ESI)：m/z 953.37(M+H)+。
实施例5：化合物105的合成
在-5℃下将1-丙烯基溴化镁溶液(在THF中0.5M，45mL)逐滴添加至THF(15mL)中的Boc-L-Ala-N(OMe)(Me)(1.74g，7.5mmol)中。将反应在-5℃下搅拌1.5h，然后倒入醚/0.2N NaHSO4的冷混合物中。该混合物用醚萃取，合并的有机层依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。急骤色谱法(10％EtOAc/己烷–50％EtOAc/己烷)得到0.35g(22％)化合物105B和0.70g(44％)105A。化合物105A的数据：1H NMR(CDCl3)δ7.02(dq,J＝15.5,7.0,1H),6.22(宽d,J＝15.5,1H),5.37(宽s,1H),4.5–4.6(m,1H),1.93(dd,J＝7.0,1.5,3H),1.44(s,9H),1.32(d,J＝7.0,3H)。Rf 0.32(4:1己烷:EtOAc)。化合物105B的数据：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.37(dq,J＝11.5,7.5,3H),6.21(宽d,J＝11.5,1H),5.37(宽s,1H),4.3–4.4(m,1H),2.15(dd,J＝7.5,1.8,3H),1.44(s,9H),1.32(d,J＝7.0,3H)。Rf 0.38(4:1己烷:EtOAc)。
在0℃下将50％H2O2溶液(0.13mL，2.2mmol)添加至化合物105A(64mg，0.30mmol)和苄腈(0.23mL，2.2mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中。加入DIPEA(0.39mL，2.2mmol)，并将反应在0℃下搅拌3h，此时使其升温至室温并搅拌30min。蒸发甲醇，并使混合物在醚与0.2N NaHSO4之间分配。有机层依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。急骤色谱法(10％EtOAc/己烷–40％EtOAc/己烷)得到17mg(24％)105C P1和12mg(17％)105C P2。化合物105C P1的数据：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ5.0–5.1(m,1H),4.2–4.3(m,1H),3.29–3.36(m,1H),3.28(宽s,1H),1.43(d,3H),1.42(s,9H),1.29(d,J＝7.5,3H)。Rf0.42(3:1己烷:EtOAc)。化合物105C P2的数据：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ5.1–5.2(宽s,1H),4.45-4.55(m,1H),3.43(d,J＝1.5,1H),3.1–3.2(m,1H),1.42–1.47(12H,N-Boc,CH3),1.38(d,3H)。Rf0.25(3:1己烷:EtOAc)。
按照通用方法5由化合物105C P1制备化合物105D P1，并立即用于下一步。
使用通用方法6由化合物104E(64mg，0.06mmol)和化合物105D P1(27mg，0.12mmol)合成化合物105。针对(C46H51ClN6O9)的MS(ESI)：m/z 867.30(M+H)+。
实施例6：化合物106的合成
按照通用方法5由化合物105C P2制备化合物105D P2，并立即用于下一步。
使用通用方法6由化合物104E(64mg，0.06mmol)和化合物105D P2(27mg，0.12mmol)合成化合物106。针对(C46H51ClN6O9)的MS(ESI)：m/z 867.39(M+H)。
实施例7：化合物107的合成
将(S)-(4-氯-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9mg，0.05mmol)在1:3TFA-DCM(1mL)中的溶液在室温下搅拌约1h。在反应完全后(通过TLC监测)，蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥以得到化合物107A。
向化合物101W(24mg，0.025mmol)在无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入化合物107A(8mg，0.05mmol)和HATU(20mg，0.05mmol)，随后加入DIEA(22μL，0.125mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约3h。在反应完全后，加入碎冰。用EtOAc萃取混合物，合并的有机层用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。使用1:9MeOH-DCM通过急骤色谱法纯化残余物，以得到作为双-boc和三-boc产物混合物的化合物107B。针对三-boc产物(C57H84ClN7O15)的MS(ESI)：m/z 1142.7(M+H)+，双-boc产物(C52H76ClN7O13)：m/z 1042.4(M+H)+。
将所得固体溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中，并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂，将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到呈白色固体的化合物107。针对(C42H60ClN7O9)的MS(ESI)：m/z 842.2(M+H)+。
实施例8：化合物108的合成
将化合物104E(105mg，0.1mmol)在无水THF中的搅拌溶液在冰浴中冷却至0℃。在N2atm下加入氯甲酸异丁酯(20.0μL，0.15mmol)，随后加入N-甲基吗啉(56.0μL，0.5mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后加入化合物107A(44mg，0.2mmol)在无水THF中的溶液。将反应混合物搅拌约1至2h，同时使温度达到室温。在反应完全后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭并用盐水(2mL)稀释。将反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。使用1:9MeOH-DCM通过急骤色谱法纯化残余物以得到化合物108A。针对(C59H72Cl2N6O14)的MS(ESI)：m/z 1159.2(M+H)+。
将化合物108A(18mg，0.015mmol)溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到化合物108。针对(C44H48Cl2N6O8)的MS(ESI)：m/z 859.1(M+H)+。
实施例9：化合物109的合成
在0℃下向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(2.0g，10.6mmol)和HATU(8.0g，21.1mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入DIPEA(4.1g，31.7mmol)。10min后，向上述溶液中加入在DMF(5mL)中的N,O-二甲基羟胺(2.0g，21.14mmol)。该混合物在15℃下搅拌12h。将混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(EA/PE＝3:1)纯化以得到化合物101AA(2.2g，89.4％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ4.56(brs,1H),3.83(s,3H),3.22(s,3H),1.44(s,9H),1.28(d,J＝7.2,3H)。
在N2和0℃下向化合物101AA(1g，4.31mmol)在THF(40mL)中的混合物中逐滴加入MeMgBr(9.2mL，12.9mmol，1.4M)。将该溶液在0℃下搅拌直到TLC显示起始材料完全转化。缓慢加水以猝灭反应，随后加入NH4Cl水溶液。然后用EA(30mL x 3)萃取水层，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈黄色油的(S)-(3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，99.2％)，其直接用于下一步。
在0℃下向(S)-(3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，4.27mmol)在THF(40mL)中的混合物中加入4N HCl/EtOAc(40mL)。TLC显示起始材料完全消耗。将混合物浓缩以得到呈浅黄色固体的化合物109A(475mg，90％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ4.17(m,1H),2.27(s,3H),1.52(d,J＝7.2,3H)。
按照通用方法8和9由化合物104E和化合物109A制备化合物109。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.50(s,1H),7.90-7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.70–7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.50–7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.20–7.15(m,1H),7.12–7.08(m,1H),7.02–6.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.93–7.80(m,2H),7.75-7.65(m,1H),5.10–5.00(m,2H),4.90-4.80(m,1H),4.70-4.55(m,1H),4.50-4.38(m,1H),3.30-3.15(m,1H),3.02-2.88(m,5H),2.25-2.15(s,3H),2.10-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.68–1.50(m,2H),1.42–1.20(m,7H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.773,M+H+＝825.8。
实施例10：化合物110的合成
在0℃下向丙烯酸甲酯(2.2g，26mmol)的THF(20mL)溶液中加入癸-1-胺(6g，38mmol)的THF(20mL)溶液。将反应混合物在30℃下搅拌48h。将所得溶液浓缩以获得3-(癸基氨基)丙酸甲酯(6.4g)。
在0℃下向粗3-(癸基氨基)丙酸甲酯(6.4g，15mmol)和Et3N(4g，40mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加Boc2O(5.7g，26mmol)的DCM(20mL)溶液。然后使反应混合物逐渐升温至30℃并搅拌18h。反应完成后，添加H2O(50mL)，并用DCM(50mL*2)进一步萃取所得水层。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝50/1～20/1)纯化以得到呈无色油的3-((叔丁氧羰基)(癸基)氨基)丙酸甲酯(6.5g，73％)。
在0℃下向3-((叔丁氧羰基)(癸基)氨基)丙酸甲酯(8.2g，23.9mmol，粗品)的EtOH(40mL)溶液中加入LiOH(1.15g，48mmol)的H2O(20mL)溶液。然后使反应混合物逐渐升温至30℃并搅拌18h。反应完成后，减压除去EtOH。然后用6N HCl将剩余的水溶液调节至pH＝2～3，随后用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，并浓缩以得到呈无色油的化合物110A(7g，88.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47-3.43(t,J＝6.8Hz,2H),3.19-3.15(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(brs,2H),1.51-1.39(m,11H),1.24-1.22(m,14H),0.88-0.84(t,J＝6.8Hz,3H)。
向化合物104E(1.03g，0.61mmol)、(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧羰基)氨基)己酸(1.27g，3.04mmol)和DIPEA(0.87g，6.78mmol)在DMF(20mL)中的0℃溶液中加入EDCI(1.30g，6.78mmol)和HOBt(0.92g，6.78mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌10hr。在反应完全后，在0℃下向该反应混合物中加水(20mL)。过滤沉淀物，然后用水洗涤并干燥。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝70/1)纯化以得到化合物110B(550mg，27％)。
向化合物110B(550mg，0.607mmol)的DCM(5mL)溶液中加入哌啶(258mg，3.03mmol)。该溶液在25℃下搅拌3h。减压浓缩该混合物，并用PE洗涤残余物。加入DCM(40mL)，用饱和NH4Cl(40mL)和水(40mL)洗涤该溶液。将有机层干燥并浓缩以得到残余物，通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1)纯化该残余物以得到呈白色固体的化合物101G(380mg，92％)。
向化合物101G(1g，1.46mmol)的DMF(3mL)溶液中加入化合物110A(0.963g，2.92mmol)和DIPEA(0.37g，2.92mmol)。在0℃下混合10min后，加入HATU(1.11g，2.92mmol)，并将反应在室温下搅拌16hr。将反应混合物悬浮在水(30mL)和DCM(30mL)中，进一步用DCM(20mL*2)萃取水层。将合并的有机层浓缩，将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝80/1～50/1)纯化以得到呈黄色固体的化合物110C(700mg，48.2％)。
除了反应在室温下进行16h外，按照通用方法4由化合物110C制备化合物110，以得到甲酸盐形式的化合物110。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(brs,1H),8.45(brs,1H),8.29(brs,1H),6.92–6.62(m,6H),6.32(s,1H),4.76(brs,1H),4.62(brs,1H),4.35(s,2H),3.20-3.16(m,12H,mixed in水peak),2.94(s,3H),2.72(s,6H),1.62–1.50(m,6H),1.32–1.17(m,16H),0.82–0.80(m,3H)。LCMS(5-95AB,1.5min,ELSD):RT＝0.743,M+H+＝753.3。
实施例11：化合物111的合成
向0℃的壬醛(600mg，4.22mmol)的DCM(25mL)溶液中加入4-氨基丁酸甲酯(988mg，8.44mmol)和HOAc(1mL)，随后加入NaBH3CN(398mg，2mmol)。将混合物在15℃下搅拌12h。反应完成后，加入H2O(20mL)，并用DCM(30mL*2)萃取水层。将合并的有机层浓缩以获得4-(壬基氨基)丁酸甲酯。
以类似于实施例10的方式进行N-Boc形成和LiOH酯水解，以提供0.46g化合物111A。ELSD-LC/MS 352.3(M+Na)+。
在0℃下向化合物111A(88mg，0.26mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HATU(167mg，0.44mmol)和化合物101G(150mg，0.22mmol)，随后加入DIPEA(85mg，0.66mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌12h。在反应完全后，加入H2O(20mL)，并用DCM(20mL*2)萃取该混合物。将合并的有机层浓缩，将残余物通过制备型TLC纯化以得到呈浅黄色固体的化合物111B(150mg，68.8％)。
除了反应在室温下进行16h外，按照通用方法4由化合物111B制备化合物111C，以得到化合物111C。
在0℃下向化合物111C(50mg，0.066mmol)的二氧杂环己烷(5mL)溶液中加入1M NaOH(1.33mL)，随后加入Boc2O(145mg，0.664mmol)。将混合物在15℃下搅拌12h。在反应完全后，从所得混合物中减压除去THF。然后用柠檬酸将剩余的水溶液调节至pH＝3，随后用DCM萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到呈白色固体的化合物111D(50mg，65.3％)。
使用通用方法8和9由化合物111D和化合物109A制备化合物111，以得到甲酸盐形式的化合物111。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.20-7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.10–7.00(m,2H),7.00-6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.95–6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.52–6.45(m,1H),4.90–4.80(m,1H),4.70–4.55(m,2H),4.50-4.35(m,1H),3.20-3.08(m,1H),3.05-2.92(m,6H),2.91(s,3H),2.43(s,2H),2.22(s,3H),2.00-1.85(m,3H),1.85-1.65(m,5H),1.62-1.48(m,2H),1.45-1.20(m,19H),0.92-0.80(t,J1＝6.4Hz,J2＝7.2Hz,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.743,M+H+＝822.8。
实施例12：化合物112的合成
在0℃下向癸-1-胺(10.5g，66.8mmol)在无水二氯甲烷(250mL)中的溶液中加入三乙胺(13.5g，133.5mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后在0℃下逐滴添加溴乙酸甲酯(10.2g，66.8mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌14h。含有2-(癸基氨基)乙酸甲酯的溶液直接用于下一步。
以类似于实施例10的方式进行N-Boc形成和LiOH酯水解，以提供1.1g化合物112A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96(s,1H),3.89(s,1H),3.25-3.23(m,2H),1.50-1.41(m,11H),1.25(m,14H),0.88-0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。
以类似于化合物111的方式制备化合物112，不同之处在于在合成中使用化合物112A。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ0.88(t,J＝6.60Hz,3H),1.18-1.46(m,21H),1.52(br.s.,3H),1.69(br.s.,6H),1.90(d,J＝14.18Hz,2H),2.12-2.23(m,3H),2.88(s,3H),2.93(t,J＝7.46Hz,3H),2.99-3.05(m,2H),3.85(br.s.,2H),4.37-4.44(m,1H),6.38(s,1H),6.87(d,J＝8.31Hz,1H),6.93(d,J＝8.31Hz,1H),7.00(br.s.,2H),7.06-7.14(m,2H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.769,M+H+＝808.4。
实施例13：化合物113的合成
在0℃下向化合物110(1.5g，1.99mmol)的二氧杂环己烷(60mL)溶液中加入(Boc)2O(10.8g，49.8mmol)，随后加入相同温度的1N NaOH(60mL)。将溶液在35℃下保持72h。在反应完全后，将混合物浓缩并将残余物通过HPLC(0.1％TFA)纯化以得到呈白色固体的化合物113A(890mg，40％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.26(s,1H),7.29–7.22(m,3H),7.09–7.07(m,1H),6.97–6.94(d,J＝12.0Hz,2H),6.43(s,1H),4.92(m,1H),4.78–4.71(m,4H),3.51–3.45(m,3H),3.23–3.18(m,3H),3.03–3.01(m,2H),2.87(s,3H),2.52–2.49(m,2H),1.46(m,2H),1.40–1.39(m,2H),1.35(s,15H),1.33–1.32(m,16H),1.28(m,24H),0.90–0.87(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝1.201,M+Na+＝1176.7。
向化合物113A(230mg，0.2mmol)在无水MeOH(5mL)中的0℃搅拌溶液中缓慢逐滴加入SOCl2(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物在高真空下干燥，并在下一反应中原样使用。LCMS：针对C41H63N6O8的MS(ESI)：m/z 767.0(M+H)+。
将上述残余物(0.2mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)和Et3N(167μL，1.2mmol，6当量)中。向该搅拌的溶液中加入(Boc)2O(160μL，0.7mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入盐水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化以得到158mg(76％，经2步)呈白色固体的化合物113B。针对(C56H87N6O14)的MS(ESI)：m/z 1067.4(M+H)+。
向化合物113B(160mg，0.15mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(42mg，0.3mmol，2当量)，随后加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入碎冰，并用EtOAc萃取所得白色混浊混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化以得到152mg(83％)呈白色固体的所需化合物。针对(C63H100N7O16)的MS(ESI)：m/z1210.5(M+H)+。
将上述物质(151mg，0.125mmol)溶解在二氧杂环己烷-H2O(3:1,2mL)中，并在0℃下加入0.5M LiOH溶液(750μL，0.375mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完全后，加水(2mL)，并用醚萃取反应混合物。用0.5M HCl将水层酸化。用EtOAc萃取所得白色混浊混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并除去溶剂。将残余物在高真空下干燥以得到120mg(80％)呈白色固体的化合物113C。针对(C62H97N7O16)的MS(ESI)：m/z 1196.4(M+H)+。
将化合物113C(12mg，0.01mmol)在1:3TFA-DCM(1mL)中的溶液在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到呈白色固体的化合物113。针对(C42H65N7O8)的MS(ESI)：m/z 796.3(M+H)+。
实施例14：化合物114的合成
向化合物113A(30mg，0.026mmol)在无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入化合物114A(11mg，0.052mmol)、HATU(25mg，0.065mmol)，随后加入DIPEA(23μL，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约2h。在反应完全后，加入碎冰，通过过滤收集所得白色固体并在高真空下干燥。针对(C64H99N7O16)的MS(ESI)：m/z 1222.5(M+H)+。
将所得固体溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到呈白色固体的化合物114。针对(C44H67N7O8)的MS(ESI)：m/z 822.2(M+H)+。
实施例15：化合物115的合成
向化合物113C(32mg，0.026mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入化合物114D(11mg，0.052mmol)和HATU(25mg，0.065mmol)，随后加入DIPEA(23μL，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约2h。在反应完全后，加入碎冰，通过过滤收集所得白色固体并在高真空下干燥。针对(C66H104N8O16)的MS(ESI)：m/z 1265.7(M+H)+。
将所得固体溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到呈白色固体的化合物115。针对(C46H72N8O8)的MS(ESI)：m/z 865.13(M+H)+。
替代合成
向溶解在CH2Cl2(5mL)和Et3N(84μL，0.6mmol，6当量)中的化合物114(82mg，0.1mmol)的搅拌溶液中加入(Boc)2O(80μL，0.35mmol，3.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入盐水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化以得到86mg(77％)呈白色固体的化合物115A。针对(C59H91N7O14)的MS(ESI)：m/z 1122.5(M+H)+。
向化合物115A(84mg，0.075mmol)在无水DMF中(2mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(21mg，0.15mmol)，随后加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.225mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入碎冰，通过过滤收集所得灰白色固体并在真空下干燥，以得到58mg(62％)所需化合物。针对(C66H104N8O16)的MS(ESI)：m/z1265.5(M+H)+。
将所得固体溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到呈白色固体的化合物115。针对(C46H72N8O8)的MS(ESI)：m/z 865.01(M+H)+。
实施例16：化合物116的合成
向(S)-(4-氯-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(221mg，1.0mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入NaOAc(123mg，1.5mmol)和NaI(180mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后(通过TLC监测)，加入碎冰，通过过滤收集所得白色固体并在真空下干燥以得到130mg(52％)化合物116A。针对(C6H11NO3)的MS(ESI)：m/z 146.1(M+H-Boc)+。
向化合物113C(24mg，0.02mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入化合物116A(10mg，0.04mmol)和HATU(20mg，0.05mmol)，随后加入DIPEA(17μL，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约5h。在反应完全后，加入碎冰。将反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。使用DCM-5％DCM-MeOH通过急骤色谱法纯化该残余物。针对(C68H106N8O18)的MS(ESI)：m/z 1323.6(M+H)+。
将所得残余物溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到呈白色固体的化合物116。针对(C48H74N8O10)的MS(ESI)：m/z 923.5(M+H)+。
实施例17：化合物117的合成
向化合物104E(211mg，0.2mmol)在无水MeOH(5mL)中的0℃搅拌溶液中逐滴缓慢加入SOCl2(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物在高真空下干燥，并直接用于下一反应。LCMS：针对C41H44ClN5O8的MS(ESI)：m/z 770.1(M+H)+。
将上述残余物(0.3mmol)溶解在CH2Cl2(8mL)和Et3N(140μL，1.0mmol，5当量)中，向该搅拌的溶液中加入(Boc)2O(106μL，0.46mmol，2.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入盐水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化以得到152mg(78％，经2步)呈白色固体的化合物117A。针对(C51H60ClN5O12)的MS(ESI)：m/z 970.2(M+H)+。
向化合物117A(145mg，0.15mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(42mg，0.3mmol，2当量)，随后加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入碎冰，并用EtOAc萃取所得白色混浊混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化以得到118mg(71％)呈白色固体的所需化合物。针对(C58H73ClN6O14)的MS(ESI)：m/z1113.4(M+H)+。
将上述物质(77mg，0.07mmol)溶解在二氧杂环己烷-H2O(3:1，2mL)中，在0℃下加入0.5M LiOH溶液(42μL，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完全后，加水(2mL)，并用醚萃取所得混合物。用0.5M HCl将水层酸化。用EtOAc萃取所得白色混浊混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并除去溶剂。将残余物在高真空下干燥以得到64mg(84％)呈白色固体的化合物117C。针对(C57H71ClN6O14)的MS(ESI)：m/z 1099.3(M+H)+。
将化合物117C(22mg，0.02mmol)溶解在无水THF中，并在冰浴中冷却至0℃。在N2atm下加入氯甲酸异丁酯(6.0μL，0.04mmol)，随后加入N-甲基吗啉(12.0μL，0.1mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后加入化合物116A(14mg，0.05mmol)在无水THF中的溶液。将反应混合物搅拌约1至2h，同时使温度达到室温。在反应完全后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭并用盐水(2mL)稀释。将混合物用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。使用1:9MeOH-DCM通过急骤色谱法纯化该残余物。针对(C63H80ClN7O16)的MS(ESI)：m/z 1226.3(M+H)。
将残余物溶解在1:3TFA-DCM中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到化合物117。针对(C48H56ClN7O10)的MS(ESI)：m/z 926.3(M+H)+。
实施例18：化合物118的合成
向化合物117(10mg，0.01mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中加入NaHCO3溶液(20mM溶液，500μL)。将反应混合物在室温下搅拌约6h。在反应完全后，蒸发THF，并将所得混合物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到化合物118。针对(C46H54ClN7O9)的MS(ESI)：m/z 884.4(M+H)+。
实施例19：化合物119的合成
向化合物109(实施例9)(83mg，0.1mmol)在CH2Cl2(5mL)和Et3N(70μL，0.5mmol，5当量)中的搅拌溶液中加入(Boc)2O(53μL，0.23mmol，2.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入盐水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化以得到64mg(62％)呈白色固体的化合物119A。针对(C59H73ClN6O14)的MS(ESI)：m/z 1025.2(M+H)+。
按照通用方法7，使用K2CO3(10mg，0.06mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.06mmol)，由化合物119A(42mg，0.04mmol)合成化合物119。针对(C46H54ClN7O8)的MS(ESI)：m/z 868.2(M+H)+。
实施例20：化合物120的制备
按照通用方法7，使用K2CO3(2mg，0.015mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(5mg，0.03mmol)，由化合物119A(10mg，0.01mmol)合成化合物120。针对(C46H51ClN6O10)的MS(ESI)：m/z 883.2(M+H)+。
实施例21：化合物121的制备
按照通用方法7，使用K2CO3(5mg，0.03mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(13μL，0.06mmol)，由化合物119A(20mg，0.02mmol)合成化合物121。针对(C46H53ClN6O9)的MS(ESI)：m/z 869.4(M+H)+。
实施例22：化合物122的制备
向化合物108A(23mg，0.02mmol)在无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入KF(6mg，0.1mmol)和嘧啶-2-甲酸(13mg，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入碎冰，并用EtOAc萃取所得白色混浊混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化以得到15mg(60％)呈白色固体的所需中间体。针对(C64H75ClN8O16)的MS(ESI)：m/z 1247.5(M+H)。
将所得物质溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到化合物122。针对(C49H51ClN8O10)的MS(ESI)：m/z 947.3(M+H)+。
实施例23：化合物123的制备
向化合物108A(23mg，0.02mmol)在无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入NaOAc(9mg，0.1mmol)和NaI(6mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入碎冰，并用EtOAc萃取所得白色混浊混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化以得到18mg(78％)呈白色固体的化合物123A。针对(C61H75ClN6O16)的MS(ESI)：m/z 1183.1(M+H)+。
将化合物123A(18mg，0.015mmol)溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到化合物123。针对(C46H51ClN6O10)的MS(ESI)：m/z 883.3(M+H)+。
实施例24：化合物124的制备
向化合物108A(23mg，0.02mmol)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(2mg，0.03mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。在反应完全后，在真空下除去溶剂。将残余物溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1h。蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到化合物124。针对(C44H49ClN6O9)的MS(ESI)：m/z 841.2(M+H)+。
实施例25：化合物125的制备
向化合物108A(23mg，0.02mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入(S)-2-氨基丙酰胺盐酸盐(6mg，0.04mmol)、KF(2.5mg，0.02mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入碎冰。通过过滤收集所得灰白色沉淀物并在真空下干燥。将残余物溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1h。蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到化合物125。针对(C47H55ClN8O9)的MS(ESI)：m/z 911.2(M+H)+。
实施例26：化合物126的制备
以类似于实施例25的化合物125的方式由化合物108A(23mg，0.02mmol)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(7mg，0.04mmol)制备化合物126。针对(C50H58ClN7O10)的MS(ESI)：m/z 952.2(M+H)+。
实施例27：化合物127的制备
使用(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸作为起始材料，以类似于化合物109A的方式制备化合物127A(HCl盐)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d4)δ5.26-5.22(s,1H),4.26-4.25(s,1H),2.15(s,3H),1.91-1.87(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.45-1.40(s,9H),0.87-0.83(m,3H)。
以类似于化合物109的方式由化合物104E和化合物127A制备化合物127。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.51(s,1H),7.94(s,1H),7.76–7.63(m,4H),7.45–7.41(m,3H),7.14(m,2H),6.97(m,3H),6.83(m,1H),6.51(s,1H),4.77(m,1H),4.48–4.15(m,2H),3.12(m,2H),2.99-2.94(m,4H),2.74-2.64(m,2H),2.19-2.15(m,3H),1.93(m,3H),1.71-1.62(m,5H),1.45(m,1H),1.37-1.35(m,2H),0.89(s,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.788,M+H+＝839.4
实施例28：化合物128的制备
以类似于化合物109(实施例9)的方式由化合物104E和1-氨基丙烷-2-酮制备化合物128。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.50(s,1H),7.90-7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.70-7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.20-7.15(m,1H),7.12-7.08(m,1H),7.02-6.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.93-7.80(m,2H),7.75-7.65(m,1H),5.10-5.00(m,2H),4.90-4.80(m,1H),4.70-4.55(m,1H),4.50-4.38(m,1H),3.30-3.15(m,1H),3.02-2.88(m,5H),2.25-2.15(s,3H),2.10-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.68-1.50(m,2H),1.42-1.20(m,7H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.773,M+H+＝825.8。
实施例29：化合物129的制备
向MePO(OMe)2(45.8g，369mmol)在无水THF(375mL)中的-78℃混合物中逐滴加入在正己烷中的n-BuLi(2.5M,148mL，369mmol)。在-78℃下搅拌该混合物30min后，逐滴加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(25g，123mmol)在无水THF(125mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌2h，然后在-30℃下搅拌1h。通过加入-30℃的20％柠檬酸猝灭反应。用EA(200mL*3)萃取所得混合物，合并的EA层依次用饱和NaHCO3(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化所得残余物以得到呈浅黄色油的化合物129AA(34g，93.6％)。
向化合物129AA(4.4g，14.92mmol)在乙醇(40mL)中的混合物中加入K2CO3(1.89g，13.68mmol)。该混合物在15℃下搅拌15min。然后作为在乙醇(10mL)中的溶液加入1H-吡唑-3-甲醛(1.3g，13.55mmol)，并搅拌该混合物8h。将混合物过滤并蒸发至干。使黄色残余物在EA(40mL)与20％柠檬酸(40mL)之间分配。用20％柠檬酸(40mL)洗涤有机层。用EA(40mL)萃取合并的水相。有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发以得到残余物，通过硅胶色谱法(EA/PE＝1:1)纯化该残余物以得到化合物129BB(1.32g，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ10.30(brs,1H),7.92-7.88(d,J＝16.8Hz,1H),7.62-7.61(d,J＝2Hz,1H),6.80-6.76(d,J＝16Hz,1H),6.64-6.63(d,J＝2Hz,1H),5.60-5.58(d,J＝7.2Hz,1H),4.90-4.86(t,J＝6.8Hz,1H),1.45(s,9H),1.42-1.40(d,J＝7.2Hz,3H)。
向化合物129BB(800mg，3.04mmol)在EtOAc(5mL)中的0℃混合物中加入4N HCl/EtOAc(30mL)。该混合物在15℃下搅拌15min。在反应完全后，蒸发该混合物以得到呈白色固体的化合物129A(600mg，98％)。
按照通用方法10和9由化合物104E和化合物129A制备化合物129。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.90-7.80(m,2H),7.75-7.60(m,3H),7.60-7.50(m,2H),7.50-7.40(m,2H),7.20-7.10(m,1H),7.08-7.02(m,1H),7.00-6.90(m,2H),7.90-7.85(m,2H),7.83-7.75(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.60-7.50(m,1H),5.10-5.00(m,1H),5.00-4.85(m,1H),4.85-4.65(m,2H),3.30-3.10(m,3H),3.00-2.85(m,4H),2.65-2.60(m,1H),2.10-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.42-1.35(m,3H),1.35-1.25(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.781,M+H+＝903.4。
实施例30：化合物130的制备
向化合物129BB(600mg，2.26mmol)在EtOAc(30mL)中的混合物中加入10％Pd/C(100mg)。将混合物在H2气球下于15℃搅拌40min。将混合物过滤并蒸发以得到呈白色固体的化合物130AA(600mg，99.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ4.47-7.46(d,J＝2Hz,1H),6.08-6.07(d,J＝2Hz,1H),5.25(brs,1H),4.30(brs,1H),2.99-2.97(d,J＝6.4Hz,2H),2.91-2.90(d,J＝6.4Hz,2H),2.90-2.89(d,J＝6.8Hz,1H),1.44(s,9H),1.42-1.40(d,J＝7.6Hz,3H)。
在0℃下向化合物130AA(600mg，2.24mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中加入4N HCl/EtOAc(20mL)。将混合物在15℃下搅拌30min。蒸发该混合物以得到呈白色固体的化合物130A(450mg，98.4％)。
按照通用方法10和9由化合物104E和化合物130A制备化合物130。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.15-8.06(m,1H),8.05-7.90(m,1H),7.82-7.70(m,2H),7.65-7.55(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.15-7.08(m,1H),7.06-7.03(m,1H),7.02-6.95(m,2H),6.92-6.88(m,1H),6.65-6.55(m,1H),6.50-6.45(m,1H),5.10-5.00(m,1H),4.85-4.75(m,2H),4.50-4.40(m,1H),3.35-3.12(m,3H),3.10-3.00(m,4H),3.00-2.95(m,2H),2.95-2.90(m,3H),2.10-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.40-1.20(m,6H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.775,M+H+＝905.4。
实施例31：化合物131的制备
以类似于化合物129BB(实施例29)的方式由化合物129AA和1H-咪唑-4-甲醛制备化合物131AA。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),7.60-7.56(d,J＝15.6Hz,1H),7.30(s,1H),6.90-6.86(d,J＝15.6Hz,1H),4.55-4.41(t,J＝7.2Hz,1H),1.43(s,9H),1.37-1.35(d,J＝7.6Hz,3H)。
通过用EtOAc中的4N HCl/EtOAc处理，以类似于化合物129A(实施例29)的方式制备化合物131A，以得到化合物131A，其立即进行下一步。
按照通用方法10和9由化合物104E和化合物131A制备化合物131。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.05(s,1H),8.76-8.72(m,1H),7.99-7.98(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.71-7.69(m,2H),7.60-7.59(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.25-7.18(m,1H),7.15-7.08(m,2H),7.05-6.92(m,2H),6.90-6.80(m,1H),6.52-6.50(d,J＝9.6Hz,3H),5.03-4.99(s,1H),4.93(s,1H),4.90-4.85(m,1H),4.73-4.63(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.99-2.96(s,1H),2.95-2.93(s,3H),1.92-1.73(m,2H),1.73-1.61(m,2H),1.60-1.59(m,2H),1.40-1.39(m,3H),1.34-1.32(m,2H)；LCMS(10-80AB,ESI):RT＝1.025,M+1＝903.5。
实施例32：化合物132的制备
以类似于化合物130AA(实施例30)的方式由化合物131AA制备化合物132AA：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),6.74(s,1H),4.25(m,1H),2.88-2.83(m,4H),1.41(s,9H),1.26-1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。
以类似于化合物130A(实施例30)的方式制备化合物132A，并立即用于下一步。
按照通用方法10和9由化合物104E和化合物132A制备化合物132。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.76(s,1H),8.66-8.62(m,1H),7.96-7.94(m,2H),7.75-7.73(m,2H),7.67-7.65(m,2H),7.48-7.46(m,2H),7.30(s,1H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),6.98-6.95(m,3H),6.87-6.80(m,1H),6.42(s,1H),6.04-6.01(m,1H),4.80-4.78(m,4H),4.41-4.35(m,1H),3.22-3.14(m,2H),2.98-2.93(m,10H),1.90-1.76(m,1H),1.73-1.71(m,2H),1.34-1.18(m,7H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.628,M+1＝905.4。
实施例33：化合物133的制备
按照通用方法6和9由化合物104E和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl制备化合物133。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.89-8.87(s,1H),8.50(s,1H),7.72-7.71(m,2H),7.60-7.58(m,2H),7.44(m,2H),7.40(m,2H),7.38(m,1H),7.00-6.98(m,2H),6.89(s,1H),6.85-6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.61(m,1H),4.96-4.91(m,3H),4.23-4.21(d,J＝8.0Hz,1H),3.14-3.11(m,2H),2.95(m,5H),2.74-2.73(m,1H),2.71(s,1H),1.98-1.96(m,1H),1.72(m,3H),1.50(m,8H),1.50-1.47(d,J＝12.0Hz,1H),1.39(s,3H),1.38(s,1H),1.29(s,3H),1.16-1.14(d,J＝8.0Hz,3H),0.89(s,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.863(91％，硼酸酯),M+1＝961.5；RT＝0.766(9％，硼酸),M+1:827.2。
实施例34：化合物134的制备
在氩气氛下向1H-四唑(10g，142.8mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入三乙胺(29.0g，186mmol)，随后在30min后加入MOMCl(14.9g，186mmol)。使反应升温至室温并搅拌10hr。从所得混合物中减压除去THF。将残余物在水与EtOAc之间分配，并进一步用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将油状残余物通过硅胶柱纯化以得到呈无色油的化合物134AA(5.5g，48.2mmol，33.8％)。
在-78℃下向化合物134AA在10mL THF中的搅拌溶液中逐滴加入n-BuLi(9.24mL，在THF中2.5M，23.1mmol)。5min后当颜色由红色变为无色时，加入(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2g，11.55mmol)，并搅拌该混合物15min。然后使混合物在12hr的时间内缓慢升温至室温。然后用饱和NH4Cl溶液猝灭反应，随后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以得到呈油的化合物134BB(产率0.45g，13.6％)。
在0℃下向化合物134BB(200mg，0.696mmol)的DCM(20mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(471mg，1.11mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min。将反应混合物倒入碳酸氢钠/硫代硫酸钠的饱和溶液(30mL)中，并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，并减压蒸发。将残余物通过制备型TLC纯化以得到呈油状残余物的化合物134CC(110mg，55.4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.01(s,2H),4.99-5.22(m,1H),3.49(s,1H),1.27-1.55(m,12H)。
在冰-水浴中向化合物134CC(50mg，0.175mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入4N HCl/EtOAc(2mL)，然后将反应在室温下搅拌2h。在反应完全后，将反应混合物浓缩以得到化合物134A(30mg，96.4％产率)，其直接用于下一步。
按照通用方法8和9由化合物104E和化合物134A制备化合物134。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52-7.60(m,2H),7.47(s,2H),7.33-7.38(m,1H),7.30(s,1H),7.13(s,1H),6.99-7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.88(s,1H),6.79-6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.37-6.50(m,1H),5.50-5.58(m,1H),4.60-4.72(m,2H),3.16-3.23(m,1H),2.94-3.12(m,7H),1.97-2.15(m,2H),1.72-1.84(m,3H),1.59-1.68(m,1H),1.51-1.56(d,J＝7.2Hz,3H),1.41-1.49(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.794,M+H+＝879.7。
实施例35：化合物135的制备
将(S)-4-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸(10g，45.8mmol)在4N HCl/MeOH(150mL)中的溶液加热至回流并搅拌16h。将反应混合物浓缩以得到呈浅棕色油的化合物135AA(9.5g，产率～100％)，其无需进一步纯化而使用。
向化合物135AA(9.5g，45.8mmol)在DCM(20mL)中的-30℃溶液中加入相同温度的10N NH3/DCM溶液(150mL)。搅拌所得混合物并使其在16h的时间内升温至室温。将反应混合物浓缩以得到呈灰白色固体的化合物135BB(1.5g，产率32％)，其无需进一步纯化而使用。
向化合物135BB(155mg，0.5mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入DMF(约1滴)，随后加入SOCl2(240mg，2mmol)。将所得混合物在回流下加热3h。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物重新溶解在无水DCM(3mL)中，随后逐滴加入(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)丙酸(50mg，0.5mmol)和DIEA(130mg，1mmol)在无水DCM(3mL)中的0℃溶液。所得混合物在18℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过HPLC纯化以获得呈灰白色固体的化合物135CC(40mg，产率20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-8.03(d,J＝8Hz,1H),7.87-7.85(d,J＝7.6Hz,2H),7.79(brs,1H),7.70-7.68(d,J＝6.4Hz,2H),7.47-7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.32-7.28(t,J＝7.6Hz,2H),4.27-4.18(m,4H),4.04-4.00(t,J＝7.2Hz,1H),3.15-3.13(d,J＝8.8Hz,2H),2.25(brs,1H),1.77-1.71(t,J＝11.6Hz,1H),1.21-1.19(d,J＝7.2Hz,3H)。
向室温下的哌啶/DCM溶液(v/v 1/4，5mL)中加入化合物135CC(200mg，0.1mmol)，并搅拌该混合物10min。将反应混合物减压浓缩，并将残余物冻干以得到呈白色固体的化合物135A(200mg，产率～100％)，其无需进一步纯化而使用。
按照通用方法8和9由化合物104E和化合物135A制备化合物135。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.47(s,1H),7.98-7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.76–7.61(m,4H),7.49-7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.25–7.05(m,3H),7.00–6.90(m,2H),6.86-6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.50-6.47(d,J＝13.2Hz,1H),5.05-5.02(m,1H),4.80-4.75(m,2H),4.46-4.38(m,2H),3.36-3.34(m,2H),2.99-2.94(m,5H),2.48(m,1H),2.12-1.91(m,5H),1.73(m,2H),1.59–1.57(m,2H),1.40–1.35(m,6H)。LCMS(10-80AB,ESI):RT＝1.079,M+H+＝909.3。
实施例36：化合物136的制备
在0℃下向化合物135BB(200mg，2mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入Et3N(606mg，6mmol)，随后加入在DCM(5mL)中的2-硝基苯-1-磺酰氯(443mg，2mmol)。所得混合物在15℃下搅拌12h。将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝40/1)纯化以得到呈白色固体的化合物136AA(440mg，77.2％)。
在0℃下向化合物136AA(440mg，1.54mmol)在DMF(4mL)中的混合物中加入Cs2CO3(502.5mg，1.54mmol)，随后加入CH3I(492.6mg，3.47mmol)。该混合物在15℃下搅拌12h。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝40/1)纯化该混合物以得到呈黄色油的化合物136BB(400mg，86.7％)。
在0℃下向化合物136BB(400mg，1.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入K2CO3(960mg，6.8mmol)，随后加入PhSH(620mg，5.6mmol)。将该混合物在15℃下搅拌5h。向该混合物中加水(40mL)，然后用DCM(30mL*2)萃取。将证实含有所需产物的水相冻干，并将残余物重新溶解在DCM(30mL)中。然后将滤液浓缩以得到呈浅黄色油的化合物136CC(50mg，32.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.44(brs,1H),3.40-3.28(m,3H),2.47(s,3H),2.39-2.35(m,1H),2.18(brs,2H),1.96-1.91(dd,J1＝8.8Hz,J2＝12.4Hz,1H)。
在0℃下向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(85mg，0.45mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入HATU(342mg，0.90mmol)，随后加入在DCM(2mL)和DIPEA(174mg，1.35mmol)中的化合物136CC(50mg，0.45mmol)。该混合物在15℃下搅拌2h。将混合物通过HPLC(0.1％HCl)纯化以得到呈白色固体的化合物136DD(50mg，40％)。
向化合物136DD(50mg，0.18mmol)在EtOAc(1mL)中的0℃混合物中加入4N HCl/EtOAc(2mL)。该混合物在15℃下搅拌1h。将混合物浓缩以得到化合物136A(38mg，97.4％)，其直接用于下一步。
按照通用方法8和9由化合物104E和化合物136A制备化合物136。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.80-7.68(m,3H),7.65-7.60(m,2H),7.58-7.50(m,1H),7.50-7.35(m,3H),7.20-7.10(m,1H),7.02-6.96(m,2H),6.90-6.85(m,1H),6.85-6.79(m,1H),5.10-5.00(m,3H),4.80-4.70(m,3H),3.50-3.35(m,2H),3.20-3.10(m,1H),3.07(s,3H),2.98(s,3H),2.98-2.96(m,2H),2.60-2.50(m,1H),1.45-1.28(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.80-1.68(m,3H),1.65-1.50(m,1H),1.50-1.40(m,1H),1.40-1.30(m,1H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.781,M+H+＝923.2。
实施例37：化合物137的制备
将在135BB(实施例35)合成中概述的类似程序施加于(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸以得到呈黄色固体的化合物137BB(2.0g)。
向化合物137BB(189mg，1.0mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(100mg，1.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HATU(569mg，1.5mmol)和DIEA(193mg，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌6h。向所得混合物中加水(20mL)，并进一步通过DCM(20mL*2)萃取水层。将合并的DCM层浓缩，并将残余物通过HPLC(0.1％NH3)纯化以得到呈白色固体的化合物137CC(80mg，30％)(LCMS纯度：98％)。
在0℃下向化合物137CC(80mg，0.3mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入4N HCl/EtOAc(2mL)，并将混合物在该温度下搅拌30分钟。在反应完全后，除去挥发物以得到呈白色固体的化合物137A(60mg，98％)。
按照通用方法10和通用方法9由化合物104E和化合物137A制备化合物137。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.64-6.60(m,1H),5.01(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.75(d,J＝9.6Hz,1H),4.51–4.43(m,2H),3.36(d,J＝8.4Hz,2H),3.22–3.20(m,1H),3.11–3.05(m,1H),2.95(s,3H),2.46(d,J＝6.4Hz,1H),2.11–1.88(m,4H),1.81–1.67(m,3H),1.66–1.49(m,3H),1.44–1.33(m,6H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.763,M+H+＝909。
实施例38：化合物138的合成
将在136A(实施例36)合成中概述的类似程序施加于(R)-3-氨基吡咯烷-2-酮以得到呈白色固体的化合物138A(20mg)。
按照通用方法8和9由化合物104E和化合物138A制备化合物138。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.18-1.49(m,6H),1.58(br.s.,1H),1.73(d,J＝7.72Hz,3H),2.00(br.s.,2H),2.17-2.26(m,1H),2.36(br.s.,1H),2.82(s,1H),2.94(s,3H),2.97-3.02(m,1H),3.05(d,J＝8.60Hz,1H),3.08(s,1H),3.20(d,J＝18.08Hz,1H),3.35-3.45(m,2H),4.59(br.s.,2H),4.81(br.s.,3H),5.01(br.s.,3H),6.75-6.86(m,2H),6.90-6.99(m,2H),7.01(d,J＝6.84Hz,1H),7.11(br.s.,1H),7.40-7.49(m,2H),7.51-7.58(m,1H),7.60-7.69(m,2H)7.74(br.s.,1H)7.82(dd,J＝15.66,7.94Hz,2H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.769,M+H+＝923.6。
实施例39：化合物139的合成
向(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10g，57.7mmol)在EtOAc(90mL)和MeOH(90mL)中的0℃混合物中加入固体KCN(4.2g，63.5mmol)，随后加入相同温度的AcOH(3.9g，63.5mmol)。将反应在30℃下搅拌16hr。在反应完全后，减压除去挥发物并将残余物倒入水(50mL)中，其进一步用EtOAc(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，减压蒸发，并将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝10/1～6/1)纯化以得到呈无色油的化合物139AA(10.3g，89％)。
在0℃下向化合物139AA(10.3g，51.5mmol)的二氧杂环己烷(30mL)溶液中加入浓HCl(30mL)。使该溶液在25℃下保持1h，然后将溶液在100℃加热另外16h。除去挥发物以得到呈棕色油的化合物139BB(7.1g，88.9％)。
在0℃下向化合物139BB(7.1g，粗)的MeOH(3mL)溶液中加入4N HCl/MeOH(30ml)。将溶液在25℃下保持16h。除去挥发物以得到呈棕色油的化合物139A(7.8g)。
按照通用方法10由化合物104E和化合物139A制备化合物139B。按照通用方法11由化合物139B制备化合物139C。
按照通用方法9由化合物139C制备化合物139(甲酸盐)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.11–9.07(m,1H),8.84–8.82(m,1H),7.74–7.71(m,2H),7.60–7.58(m,2H),7.46–7.39(m,4H),7.00–6.98(m,1H),7.00–6.98(m,2H),6.82–6.80(m,3H),6.65(m,1H),4.62–4.32(m,2H),4.27–4.25(m,1H),3.79–3.71(m,3H),3.07-2.95(m,6H),1.99–1.93(m,3H),1.74(s,5H),1.40–1.37(m,3H),1.15–1.10(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.781,M+Na+＝891.2。
实施例40：化合物140的合成
向化合物139C(75mg，0.064mmol)在MeOH(3mL)中的0℃溶液中加入1N LiOH(0.9ml)，并使该溶液在相同温度下保持30min。在反应完全后，减压除去挥发物，并用水(10mL)重新溶解残余物，将其pH调节至pH＝2-3，随后DCM(15mL*2)萃取。合并的DCM层经Na2SO4干燥并蒸发以得到呈黄色固体的化合物140A(70mg，90.6％)。
按照通用方法9由化合物140A制备化合物140(甲酸盐)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ9.15(s,1H),9.03–8.89(m,1H),7.70(m,2H),7.57(m,2H),7.42–7.39(m,4H),7.12–6.93(m,1H),6.87(m,2H),6.85–6.78(m,3H),6.58(m,1H),4.91(m,3H),4.81(m,1H),4.62(m,1H),4.34-4.29(m,1H),2.98-2.85(m,6H),2.00(s,2H),1.74-1.59(m,4H),1.41-1.37(m,3H),1.17-1.13(m,2H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.775,M+H++H2O＝873.6。
实施例41：化合物141的合成
按照通用方法10由化合物140B和(1H-吡唑-3-基)甲胺制备化合物141。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.93-7.90(m,1H),7.87-7.82(m,2H),7.77-7.72(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.58(d,J＝8.80Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.40Hz,2H),7.00-6.92(m,2H),6.83-6.75(m,2H),6.25(s,1H),5.04-5.02(m,1H),4.59(s,1H),4.46(d,J＝12.0Hz,2H),4.24-4.16(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.94(s,3H),2.05-1.96(m,3H),1.81-1.53(m,6H),1.44-1.34(m,4H),1.32-1.27(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,2H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.773,M+H+＝935.6。
实施例42：化合物142的合成
按照通用方法12由化合物137BB制备化合物142。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.02-7.98(m 1H),7.85-7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.70–7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.40(m,2H),7.22–7.10(m,3H),7.02–6.90(m,2H),6.90–6.80(m,1H),6.52(s,1H),5.15–5.04(m,2H),4.70--4.55(m,4H),3.40-3.35(m,2H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),2.50-2.46(m,1H),2.10-1.90(m,3H),1.85-1.78(m,3H),1.71-1.58(m,2H),1.50-1.40(m,3H),1.30–1.10(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.783,M+H+＝937.4。
实施例43：化合物143的合成
利用超声处理将甲基磺酰胺(2g，21mmol，1当量)溶解在DCM(60mL)中并冷却至0℃。将溶液用TEA(3.5mL，1.2当量)、DMAP(257mg，0.1当量)和Boc2O(4.83mL，1.0当量)处理，然后在搅拌下使其升温至室温。将反应搅拌过夜，然后蒸发溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，用1N HCl和H2O洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用己烷重结晶2次，并在真空下干燥，以得到化合物143A(3.54g，87％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.06(s,1H),3.27(s,3H),1.52(s,9H)。
向-78℃火焰干燥烧瓶中Ar下的化合物143A(200mg，0.86mmol，1当量)在无水THF(4mL)中的溶液中加入在己烷中的2.4M nBuLi(2.5mL，7当量)，并将反应搅拌1.5hr。在第二火焰干燥烧瓶中在Ar下，将Boc-L-Ala-N(OMe)(Me)溶解在无水THF(4mL)中，并通过注射器将该溶液逐滴转移至含有化合物143A的烧瓶中。将该反应在-78℃下搅拌另外2hr，然后加入冰AcOH(～2mL)，并使烧瓶升温至室温。然后用水和EtOAc稀释残余物，并进一步用EtOAc萃取水相2次。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过柱色谱法(在DCM中的0至6％MeOH)纯化以得到半纯产物，其含有化合物143B。针对(C14H26N2O7S)的MS(ESI)：m/z 389.1(M+Na)。
通过通用方法5对化合物143B(0.15mmol，2.5当量)进行Boc脱保护以得到化合物143C。
将化合物143C溶解在DCM:DMF(2:1,3mL)中，并用HOBt(28mg，3当量)、化合物104E(63mg，60μmol，1当量)和EDC(35mg，3当量)处理。将溶液搅拌过夜，然后加入稀柠檬酸和EtOAc。用EtOAc萃取水层3次，合并的有机层用水(2x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并浓缩。粗物质通过柱色谱法(DCM中的0-8％MeOH)纯化以得到化合物143D(36mg，50％)。针对(C59H74ClN7O16S)的MS(ESI)：m/z 1204.5(M+H)。
通过通用方法9对化合物143D(33mg，27μmol)进行Boc脱保护以得到TFA盐形式的化合物143(17.2mg，63％)。针对(C44H50ClN7O10S)的MS(ESI)：m/z 904.2(M+H)。HPLC tR2.48min(30％AcCN/H2O–70％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例44：化合物144的合成
向0℃火焰干燥烧瓶中Ar下的((甲基磺酰基)甲基)膦酸二乙酯(200mg，0.87mmol，1.5当量)在无水THF(4mL)中的溶液中加入NaH(35mg，1.5当量，在矿物油中60％w/w)。然后将反应搅拌45min。在第二火焰干燥烧瓶中在Ar下，将(S)-Boc-Alanal(100mg，1当量)溶解在无水THF(2mL)中，并通过注射器将该溶液逐滴转移至0℃的含有该膦酸酯的烧瓶中。在搅拌下反应升温至室温，并通过TLC监测(S)-Boc-Alanal(在己烷中30％EtOAc)的消失。2.5hr后加入0.2N HCl，并用EtOAc萃取水层3次。将合并的有机层用0.2N HCl和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱法(在己烷中的0至70％EtOAc)纯化以得到化合物144A，其作为两种产物(144A(顺式)和144B(反式))。化合物144A(顺式)-(12mg，8％),Rf-0.58(在己烷中的50％EtOAc),针对(C10H19NO4S)的MS(ESI)：m/z 272.2(M+H)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.25(d,(J＝11.Hz),1H)6.16(dd,(J＝11Hz,9.5Hz),1H),5.17-5.12(m,1H),4.63(br s,1H),3.18(s,3H),1.42(s,9H),1.31(d,J＝7Hz,3H)。化合物144B(反式)–(88mg，61％),Rf-0.38(在己烷中的50％EtOAc),针对(C10H19NO4S)的MS(ESI)：m/z 272.1(M+H)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.85(dd,(J＝15Hz,4.5Hz),1H),6.16(dd,(J＝15Hz,1.5Hz),1H),4.55(br s,1H),4.46(br s,1H),2.94(s,3H),1.45(s,9H),1.31(d,J＝7Hz,3H)。
通过通用方法5对化合物144B(0.1mmol，1.8当量)进行Boc脱保护以得到化合物144C。
将化合物104E(60mg，57μmol，1当量)在THF(2mL)中的0℃溶液用氯甲酸异丁酯(13μL，1.8当量)和N-甲基吗啉(31μL，5当量)处理。将反应在0℃下搅拌1hr，然后加入化合物144C(1.8当量)和N-甲基吗啉(16μL，2.5当量)在THF(1mL)中的溶液。该溶液在0℃下搅拌30min，然后使其升温至室温并搅拌2hr。该反应用H2O稀释并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用水、稀柠檬酸和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并浓缩，以得到化合物144D(92mg)。
使用通用程序9对一份粗化合物144D(40mg)进行Boc脱保护以得到化合物144，将其通过制备型HPLC纯化以得到TFA盐形式的纯化合物144(11.4mg，44％)。针对(C45H51ClN6O9S)的MS(ESI)：m/z 887.2(M+H)。HPLC tR 2.54min(30％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例45：化合物145的合成
以类似于化合物144(实施例44)的方式由化合物104E和化合物144A合成化合物145。针对(C45H51ClN6O9S)的MS(ESI)：m/z 887.2(M+H)。HPLC tR 3.39min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.5min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例46：化合物146的合成
向-78℃火焰干燥烧瓶中Ar下的甲基膦酸二甲酯(6.12mL，2.5当量)在无水THF(45mL)中的溶液中加入在环己烷中的2.0M nBuLi(28.9mL，2.55当量)。在第二火焰干燥烧瓶中在Ar下，将Boc-L-Ala-OMe(4.6g，22.7mmol，1当量)溶解在无水THF(20mL)中，并通过注射器将该溶液逐滴转移至含有该膦酸酯的烧瓶中。将反应在-78℃下搅拌1.5hr。加入冰AcOH(～2mL)，并将反应混合物升温至室温。将混合物倒入饱和NaHCO3中，并用EtOAc萃取水性混合物3次。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱法(在DCM中的0至8％MeOH)纯化以得到化合物146A(4.52g，67％)。针对(C11H22NO6P)的MS(ESI)：m/z 318.2(M+Na)。
向化合物146A(2g，6.8mmol，1当量)在AcCN(65mL)中的0℃溶液中加入LiCl(302mg，1.05当量)和DIPEA(1.11mL，1当量)。将乙醛酸乙酯(在甲苯中50％，2.08mL，1.5当量)溶解在AcCN(65mL)中，并在0℃下经20min通过加料漏斗将该溶液逐滴转移到含有化合物146A的烧瓶中。将反应在0℃下搅拌4hr，然后加入5％柠檬酸溶液。用EtOAc萃取该水溶液3次，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过ISCO柱色谱法(在己烷中的0至50％EtOAc)纯化粗物质以得到化合物146B，其作为两种产物(Z和E)。化合物146B-Z(Z-异构体)(239mg，13％),较低Rf,针对(C13H21NO5)的MS(ESI)：m/z 272.2(M+H),1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.57(d,J＝12.5Hz,1H),6.11(d,J＝12.5Hz,1H),5.23(br d,J＝5.5Hz,1H),4.51-4.48(m,1H),4.22(q,J＝7Hz,2H),1.44(s,9H),1.40(d,J＝7.5Hz,3H),1.28(t,J＝7Hz,3H)。化合物146B-E(E-异构体)(908mg，49％),较高Rf,针对(C13H21NO5)的MS(ESI)：m/z 272.0(M+H),1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.20(d,J＝16Hz,1H),6.82(d,J＝16Hz,1H),5.23(br d,J＝5Hz,1H),4.58-4.53(m,1H),4.27(q,J＝7Hz,2H),1.44(s,9H),1.36(d,J＝7.5Hz,3H),1.32(t,J＝7Hz,3H)。
向化合物146B-E(100mg，0.37mmol，1当量)的EtOAc(5mL)溶液中加入10％Pd/C(33mg，按重量计1/3)。将反应置于H2气氛下。通过TLC(在己烷中的25％EtOAc)定期监测反应起始材料的消失，并在25min后将混合物通过celite过滤(用EtOAc充分洗涤)并浓缩。通过ISCO柱色谱法(在己烷中的0-55％EtOAc)纯化粗物质以得到纯化合物146C(73mg，73％产率)。针对(C13H23NO5)的MS(ESI)：m/z 274.4(M+H)。
通过通用方法5对化合物146C(53mg，0.19mmol，1.35当量)进行Boc脱保护，以得到化合物146D，其立即进行下一步。
将化合物146D和化合物104E(150mg，0.14mmol，1当量)溶解在DCM:DMF(3:1,5.3mL)中并用HATU(108mg，2当量)和DIPEA(231uL，10当量)处理。将溶液搅拌2hr，然后用0.2M NaHSO4稀释。水层用DCM萃取3次。合并的有机层用水(2x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。通过ISCO柱色谱法(在DCM中的0-8％MeOH)纯化粗物质以得到化合物146E(140mg，83％)。针对(C63H79ClN6O16)的MS(ESI)：m/z 1211.4(M+H)。
通过通用方法9对化合物146E(28.2mg，23μmol)进行Boc脱保护以得到TFA盐形式的化合物146(12.3mg，52％)。针对(C48H55ClN6O10)的MS(ESI)：m/z 911.4(M+H)。HPLC tR3.54min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.5min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例47：化合物147的合成
向化合物146E(101mg，83umol，1当量)的THF(5mL)溶液中加入0.2N LiOH(834uL，2当量)。35min后，LCMS表明起始材料完全耗尽，并加入1M NaHSO4。用乙酸乙酯萃取水层3次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。获得的化合物147A(84mg)无需进一步纯化而继续进行。针对(C61H75ClN6O16)的MS(ESI)：m/z1183.3(M+H)。
向化合物147A(41mg，35μmol，1当量)在DCM:DMF(3:1,2.0mL)中的溶液中加入L-Ala-OtBu HCl(13mg，2当量)、HATU(33mg，2.5当量)和DIPEA(57uL，10当量)。将溶液搅拌1.25hr，然后用0.2M NaHSO4稀释。将水层用DCM萃取3次，合并的有机层用水(2x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。获得的化合物147B不进一步纯化。针对(C68H88ClN7O17)的MS(ESI)：m/z 1310.3(M+H)。
通过通用方法9对化合物147B(35μmol(假定的)，1当量)进行Boc脱保护以得到TFA盐形式的化合物147(15.8mg，52％)。针对(C49H56ClN7O11)的MS(ESI)：m/z 954.1(M+H)。HPLC tR 3.31min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.5min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例48：化合物148的合成
向化合物146A(10mg，8.5μmol,1当量)的DMF(0.5mL)溶液中加入HOBt(2.7mg，2.1当量)、EDC(3.6mg，2.2当量)和NH4OH(14.8M,1.2μL，2当量)。将溶液搅拌过夜，然后用H2O稀释。将水层用EtOAc萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。获得的化合物148A不进一步纯化。针对(C61H76ClN7O15)的MS(ESI)：m/z1182.3(M+Na)。
通过通用方法对化合物148A(8.5μmol(假定的)，1当量)进行Boc脱保护以得到TFA盐形式的化合物148(1.0mg，12％)。针对(C46H52ClN7O9)的MS(ESI)：m/z 882.3(M+H)。NMR含有双共振。HPLC tR 3.28min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.5min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例49：化合物149的合成
以类似于化合物148(实施例48)的方式由化合物146E和甲胺合成化合物149。针对(C47H54ClN7O9)的MS(ESI)：m/z 896.2(M+H)。HPLC tR 3.25min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.5min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例50：化合物150的合成
向i-Pr2NH(6.01g，59.39mmol)在无水THF(60mL)中的-78℃溶液中加入n-BuLi(23.8mL，59.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，然后在-78℃下加入2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10g，54.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液并搅拌另外1h。将反应混合物添加至2,3-二溴丙-1-烯(11.87g，59.4mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中并在-78℃下搅拌另外2h。将反应用饱和NH4Cl(100mL)猝灭并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并所有有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。所得残余物进一步通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1)纯化以得到呈白色固体的化合物150AA(3.01g，18.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(s,9H),1.61-1.69(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.38(1H,dd,J＝16.0Hz,J＝12.0Hz),2.84-2.92(m,1H),3.08(1H,dd,J＝16.0Hz,J＝12.0Hz),3.55-3.61(m,1H),3.75-3.81(m,1H),5.47(s,1H),5.65(s,1H)。
在0℃下向化合物150AA(1.0g，3.28mmol)在乙腈(20mL)和水(4mL)中的溶液中分批加入NBS(761mg，4.27mmol)。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和Na2CO3溶液(20mL)洗涤。分离有机层并用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。所得残余物进一步通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1)纯化以得到呈白色固体的化合物150BB(712mg，64.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),2.23-2.30(m,1H),2.74-2.76(m,1H),2.93-3.01(m,1H),3.16(1H,dd,J＝15.0Hz,J＝12.0Hz),3.51-3.58(m,1H),3.76(1H,t,J＝12.0Hz),3.85-3.92(m,2H)。
在室温下向Boc2NH(522.3mg，2.19mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(73.5mg，3.06mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。然后加入化合物150BB(700mg，2.19mmol)的DMF(3mL)溶液，并将反应混合物搅拌另外2小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(30mL×3)洗涤。分离有机层并用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。所得残余物进一步通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1)纯化以得到呈白色固体的化合物150CC(475mg，61.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.47(m,18H),2.31-2.38(m,1H),2.44-2.51(m,1H),2.96-3.09(m,2H),3.54-3.61(m,1H),3.75-3.80(m,1H),4.33-4.44(m,2H)。
向化合物150CC(200mg，0.56mmol)在EtOAc(2mL)中的0℃搅拌悬浮液中加入4N HCl/EA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在反应完全后，蒸发该混合物以得到化合物150A，其用于下一步而无需进一步纯化。
使化合物104E和化合物150A经历通用方法8以得到非对映体化合物150B(峰1)和150C(峰2)，通过超临界液体色谱法将其分离。
按照通用方法9由化合物150B制备化合物150。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.39(d,J＝4.0Hz,3H),1.58-1.84(m,6H),1.95-2.01(m,2H),2.33-2.38(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.80-3.13(m,9H),3.20-3.24(m,1H),4.06-4.17(m,2H),4.78-4.81(m,2H),4.98-5.01(m,2H),6.75(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.97(m,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.773,M+H+＝894.3。
实施例51：化合物151的合成
按照通用方法9由化合物150C制备化合物151(化合物150的非对映体)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.39(d,J＝4.0Hz,3H),1.58-1.84(m,6H),1.95-2.01(m,2H),2.33-2.38(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.80-3.13(m,9H),3.20-3.24(m,1H),4.06-4.17(m,2H),4.78-4.81(m,2H),4.98-5.01(m,2H),6.75(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.92-6.97(m,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.773,M+H+＝894.3。
实施例52：化合物152的合成
向Zn粉(198mg，3.0mmol)的悬浮液中加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(400μL，2.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约1h并在50℃下加热约10min以启动反应。然后加入(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(173mg，1.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物在冰浴中冷却并用饱和NH4Cl溶液(10mL)猝灭。该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤，并除去溶剂。通过急骤色谱法(50％EtOAC-己烷)纯化残余物以得到183mg(61％)呈粘性油的化合物152AA。针对(C12H21F2NO5)的MS(ESI)：m/z 198.1(M+H-Boc，两个峰，β-羟基酯异构体的1:1混合物)。
将化合物152AA(60mg，0.2mmol)在1:3TFA-DCM(2mL)中的溶液在室温下搅拌约1至2h。反应完成后，蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥以得到化合物152A。
将化合物104E(105mg，0.1mmol)溶解在无水THF中并在冰浴中冷却至0℃。在N2atm下加入氯甲酸异丁酯(20.0μL，0.15mmol)，随后加入N-甲基吗啉(56.0μL，0.5mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后加入化合物152A(60mg，0.2mmol)在无水THF中的溶液。将反应混合物搅拌约1至2h，同时使反应混合物升温至室温。在反应完全后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭并用盐水(2mL)稀释。用EtOAc萃取该混合物，并用盐水洗涤合并的有机层。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。使用1:9MeOH-DCM通过急骤色谱法纯化该残余物以得到68mg(55％)呈灰白色固体的化合物152B。针对(C62H77ClF2N6O16)的MS(ESI)：m/z 1235.2(M+H，宽峰，在β-羟基酯处的异构体的混合物)。
向化合物152B(61mg，0.05mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(106mg，0.25mmol)。将所得的非均相反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，将反应混合物通过celite垫过滤，并用DCM洗涤celite床。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤滤液。将有机层经无水Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂。使用5％MeOH-DCM通过急骤色谱法纯化该残余物以得到32mg(51％)呈白色固体的所需化合物。针对(C62H75ClF2N6O16)的MS(ESI)：m/z 1233.4(M+H)。
将所得固体(13mg，0.01mmol)溶解在二氧杂环己烷-H2O(3:1,1mL)中，并在0℃下加入0.5M LiOH溶液(30μL，0.015mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完全后，加水(2mL)，并将混合物用0.5M HCl酸化。用EtOAc萃取所得白色混浊混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到5.8mg(48％)呈白色固体的化合物152C。针对(C60H71ClF2N6O16)的MS(ESI)：m/z 1205.2(M+H)。
将化合物152C溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥以得到呈白色固体的化合物152。针对(C45H47ClF2N6O10)的MS(ESI)：m/z 905.1(M+H)。
实施例53：化合物153的合成
向化合物101V(52mg，0.07mmol)在无水MeOH(5mL)中的0℃搅拌溶液中缓慢逐滴加入SOCl2(0.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物在高真空下干燥，并将残余物直接用于下一反应。LCMS：针对C39H56N6O9的MS(ESI)：m/z 753.2(M+H)+。
将残余物(0.07mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)和DIPEA(35μL，0.21mmol)中，并向该搅拌的溶液中加入(Boc)2O(20μL，0.084mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完全后，加入盐水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中除去溶剂以得到化合物153A以及30％双-Boc保护的产物。针对(C44H64ClN6O11)的MS(ESI)：m/z 853.4(M+H)+，双boc产物(C49H72ClN6O13)的MS(ESI)：m/z 953.5(M+H)+。
在0℃和N2atm下向化合物153A(22mg，0.025mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中缓慢逐滴加入1M LiAlH4溶液(75μL，0.075mmol)，并将反应混合物搅拌2h。在反应完全后，用乙酸乙酯和碎冰猝灭反应，并用EtOAc萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物溶解在1:3TFA-DCM(1mL)中并在室温下搅拌约1至2h。在反应完全后，蒸发溶剂并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到呈白色固体的化合物153。针对(C38H56N6O8)的MS(ESI)：m/z 725.1(M+H)。
实施例54：化合物154的合成
按照通用方法10由化合物104C和N,O-二甲基羟胺制备化合物154A。
向化合物154A(3.5g，3.77mmol)在THF(15mL)中的0℃溶液中加入LAH(287mg，7.54mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1h。在反应完全后，将反应混合物用NH4Cl溶液(50mL)小心猝灭并用DCM(50mL*3)萃取。合并的DCM层用盐水(50mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝80/1)纯化以得到呈白色固体的化合物154B(1.7g，产率52％)。
向化合物154B(500mg，0.58mmol)在THF(10mL)中的-70℃溶液中加入相同温度的MeMgBr(1.4M,2.47mL，3.45mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并搅拌12h。将反应混合物用0.5N HCl(15mL)猝灭，然后用DCM(20mL*3)萃取。合并的DCM层经Na2SO4干燥并减压浓缩。所得残余物通过制备型TLC纯化以得到呈白色固体的化合物154C(130mg，25.5％产率)。
按照通用方法4由化合物154C制备化合物154。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.43(s,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(s,4H),6.81-7.08(m,7H),5.01-5.05(m,1H),4.80(m,3H),4.20-4.23(m,1H),3.83-3.85(m,1H),2.88-3.06(m,8H),1.97-2.00(m,2H),1.58-1.72(m,4H),1.38-1.41(m,3H),1.11-1.20(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.778,M+H+＝756.3。
实施例55：化合物155的合成
向(S)-吡咯烷-2-甲酰胺(2g，17.52mmol)的DCM(5mL)溶液中加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(3.64g，19.28mmol)和DIPEA(4.52g，35.04mmol)。将溶液在0℃下保持10min，然后加入HOBT(4.6g，35.04mmol)和EDCI(6.6g，35.04mmol)。将反应在室温下搅拌16hr。将反应混合物倒入水(10mL)中，然后用DCM(10mL)萃取三次。将合并的有机层浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝80/1～50/1)纯化以得到呈黄色固体的化合物155AA(3g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d4)δ4.57–4.55(m,1H),4.46–4.42(m,1H),3.55–3.48(m,2H),2.31–2.26(m,2H),2.06–2.00(m,2H),1.40(s,9H),1.31–1.29(m,3H)。
向化合物155AA(285mg，1mmol)在EtOAc(1mL)中的0℃溶液中加入HCl/EtOAc(3mL)。将反应溶液在0℃下保持30min，然后浓缩，以得到呈白色固体的化合物155A(200mg，90％)，其直接用于下一步。
向化合物110C(550mg，0.452mmol)在THF(9mL)中的0℃溶液中加入LiOH(0.9mmol)。将反应溶液在0℃下保持30min。从所得混合物中减压除去THF。然后用6N HCl将剩余的水溶液调节至pH＝2～3，随后用DCM(20mL*3)萃取。合并的DCM层经Na2SO4干燥并浓缩以得到呈黄色固体的化合物155B(350mg，64.6％)。
将DIPEA(96.75mg，0.75mmol)和化合物155A(165mg，0.75mmol)添加至化合物155B(150mg，0.15mmol)在THF(2mL)中的搅拌的0℃悬浮液中。将混合物在0℃下保持10min，然后加入DEPBT(91.5mg，0.3mmol)。将反应在25℃下搅拌16hr。在反应完全后，从所得混合物中减压除去THF。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)悬浮，并进一步通过DCM(20mL)萃取水层。将合并的DCM层浓缩以得到呈黄色固体的化合物155C(140mg，80％)。
按照通用方法4由化合物155C制备化合物155，并将其分离为甲酸盐(60mg，53％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.49(s,1H),7.08–7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.99–6.97(m,3H),6.90–6.89(d,J＝4.0Hz,1H),6.86–6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(m,1H),4.80–4.78(m,2H),4.65–4.63(m,1H),4.43–4.40(m,2H),3.78(m,1H),3.67(m,1H),3.25–3.20(m,5H),3.12-3.09(m,6H),3.07(m,2H),2.94(s,1H),2.92(m,2H),2.88(m,1H),2.22(m,2H),1.97-1.96(m,1H),1.67(m,4H),1.52–1.50(m,3H),1.37–1.29(m,18H),0.89–0.86(m,3H)；LCMS(5-95AB,220nm):RT＝0.732,M+H+＝920.7。
实施例56：化合物156的合成
向2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(2.0g，10.6mmol)、吡咯烷(0.9g，12.7mmol)和HATU(6.0g，15.9mmol)在DCM(15ml)中的0℃溶液中逐滴加入DIPEA(2.0g，15.9mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌2h。该混合物用DCM(40mL)稀释，所得混合物依次用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化以得到呈白色固体的(S)-(1-氧代-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，40％)。
将(S)-(1-氧代-1-(吡咯烷-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，16.4mmol)加至0℃的4N HCl/EtOAc(5mL)中。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将混合物浓缩以得到呈黄色油的化合物156A(280mg，99％)。
按照通用方法10和通用方法4由化合物104C和化合物156A制备化合物156，以得到甲酸盐(白色固体)形式的所需化合物。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ1.34(d,J＝8.0Hz,3H),1.39(d,J＝4.0Hz,3H),1.62(br.s.,2H),1.76(m,2H),1.90-1.97(m,3H),1.99-2.07(m,3H),2.93-3.02(m,6H),3.03-3.14(m,1H),3.20-3.30(m,2H),3.37-3.46(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.68-3.77(m,1H),4.68-4.60(m,1H),5.06(br.s.,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.92(br.s.,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.64(m,2H),7.65-7.74(m,2H),7.83-7.93(m,2H),8.55(s,1H)。LCMS(5-95AB,220nm):RT＝0.760,M+H+＝880.3。
实施例57：化合物157的合成
向L-脯氨醇(200mg，2.0mmol，1当量)在DCM:DMF(3:1,6.0mL)中的溶液中加入Boc-L-Ala-OH(374mg，1当量)、HATU(912mg，1.2当量)和DIPEA(3.27mL，10当量)。将溶液搅拌2.5hr，然后用0.2M HCl稀释。将水层用DCM萃取3次，合并的有机层用水(2x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥并浓缩以得到化合物157A，其无需进一步纯化而继续进行。针对(C13H24N2O4)的MS(ESI)：m/z 273.1(M+H)。
通过通用方法5对化合物157A(74μmol,1.3当量)进行Boc脱保护以得到化合物157B。
向化合物157B在DCM:DMF(3:1,2.0mL)中的溶液中加入104E(60mg，57μmol,1当量)、HATU(43mg，2.0当量)和DIPEA(111μL，12当量)。将溶液搅拌2hr，然后用0.2M HCl稀释。用DCM萃取水层3次。合并的有机层用水(2x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(在DCM中的0-10％MeOH)进一步纯化粗物质以得到化合物157C(33mg，48％)。针对(C63H80ClN7O15)的MS(ESI)：m/z 1210.5(M+H)。
通过通用方法9对化合物157C(32mg，27μmol)进行Boc脱保护的以得到TFA盐形式的化合物157(8.9mg，32％)。针对(C48H56ClN7O9)的MS(ESI)：m/z 910.5(M+H)。tR 3.26min(90％AcCN/H2O–70％AcCN/H2O,3.5min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例58：化合物158的合成
向Cbz-N-Me-L-Asp(OtBu)-OH·DCHA(400mg，0.77mmol，1当量)在THF:DMF(5:1,7mL)中的0℃溶液中逐滴加入氯甲酸异丁酯(250μL，2.5当量)和N-甲基吗啉(253μL，3当量)。将反应在0℃下搅拌1h，然后加入NH4OH(14.8M,130μL，2.5当量)和N-甲基吗啉(253μL，3当量)。使溶液升温至室温，并将反应搅拌3.5h。然后将反应用半饱和的NH4Cl稀释并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。分离的Cbz-N-Me-L-Asp(OtBu)-NH2(226mg)无需进一步纯化而用于下一反应。针对(C17H24N2O5)的MS(ESI)：m/z 359.0(M+Na)。
向Cbz-N-Me-L-Asp(OtBu)-NH2(89mg，0.26mmol，1当量)的THF(5mL)溶液中加入10％Pd/C(30mg，按重量计1/3)。将反应置于H2气氛下，并将其搅拌直到TLC指示起始材料完全耗尽(～3hr)。然后将混合物通过celite过滤(用EtOAc充分洗涤)并浓缩以得到N-Me-L-Asp(OtBu)-NH2。向溶解在DMF中的N-Me-L-Asp(OtBu)-NH2中加入Cbz-Ala-OH(64mg，1.1当量)、N-甲基吗啉(71μL，2.5当量)，然后加入HATU(99mg，1当量)。将溶液搅拌过夜，然后用1％柠檬酸稀释，并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用稀盐水洗涤两次，然后经硫酸钠干燥并浓缩。分离的化合物158A(51.3mg，48％)无需进一步纯化用于下一反应。针对(C20H29N3O6)的MS(ESI)：m/z 429.8(M+Na)。
向化合物158A(15mg，34μmol，1当量)的MeOH(3mL)溶液中加入1N HCl(aq)(41μL，1.2当量)，随后加入10％Pd/C(5mg，按重量计1/3)。将反应置于H2气氛下并将其搅拌过夜。然后使混合物通过celite过滤(用EtOAc充分洗涤)并浓缩以得到化合物158B。分离的物质无需进一步纯化用于下一反应。
向化合物104E(36mg，34μmol，1当量)在DMF(1mL)中的0℃溶液中加入氯甲酸异丁酯在DMF(53μL，1.2当量)和N-甲基吗啉(9μL，2.5当量)中的10％溶液。将反应在0℃下搅拌1h，然后加入在DMF(1mL)中的化合物158B(1当量)和N-甲基吗啉(9μL，2.5当量)。将溶液在0℃下搅拌30min，然后使其升温至室温并搅拌3.5h。然后将反应用1％柠檬酸和少量盐水稀释，并用EtOAc萃取3次。合并的有机层用水(2x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。LCMS表明，粗物质含有大约40％化合物104E和60％化合物158E。通过通用方法9对化合物158E进行Boc脱保护以得到TFA盐形式的化合物158(6.7mg，18％，经3步)。NMR显示双共振，这可能是由于围绕N-Me键的缓慢异构化。针对(C47H53ClN8O11)的MS(ESI)：m/z 955.2(M+H)。HPLC tR3.24min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.5min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例59：化合物159的合成
以类似于化合物158的方式由化合物104E和Cbz-N-Me-L-Glu(OtBu)-OH合成化合物159。针对(C48H55ClN8O11)的MS(ESI)：m/z 969.1(M+H)。NMR含有双共振。HPLC tR 3.24min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.5min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例60：化合物160的合成
将9-氧代-4,8-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-甲酸叔丁酯(526mg，2.08mmol)称重至配备有搅拌棒的反应小瓶中。一次性加入在1,4-二氧杂环己烷中的4N HCl(4mL，16mmol)，并将反应在室温下搅拌1h。减压除去挥发物以得到呈褐色固体的1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮HCl。
将(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙酸(1.072g，4.802mmol)和HATU(1.829g，4.714mmol)称重至配备有搅拌棒的反应小瓶中。加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.8mL，10mmol)，将所得溶液老化5分钟。将1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮HCl(2.08mmol)溶解在DCM(30mL)中，添加1mL DMF，并添加至激活的氨基酸中。将反应搅拌1h。形成澄清的黄色溶液。LC/MS显示新的峰，M+为346。
将反应倒入50mL 1M HCl中，用10ml DCM萃取3次，然后将合并的有机物用20mL饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。用SFC分离所得非对映体混合物，并且分开继续进行，而无需鉴定它们的绝对立体化学。化合物160A产生326.4mg(45.4％)而化合物160B产生328.5mg(45.7％)。
将化合物160A(120.6mg，0.3492mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并加入10％碳载钯(51.8mg，0.0487mmol)。将反应瓶抽空，再充满氮气三次。然后将该气氛替换成氢气并在1个大气压的氢气下搅拌4小时。将反应物通过Celite柱塞过滤并浓缩成固体。
将化合物104E(0.505g，0.478mmol)和HATU(0.247g，0.637mmol)称重到反应小瓶中。加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.1mmol)。使溶液老化5分钟，然后添加至在前一步骤中产生的化合物中。将反应在室温下搅拌2h。将反应倒入50mL1N HCl中，然后用DCM中的10％MeOH(3x15mL)萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质浓缩至硅胶上，并使用25g柱筒和二氯甲烷中0-15％MeOH的梯度，通过急骤色谱法纯化。将含有产物的级分浓缩以得到呈浅色固体的化合物160(非对映体1)(0.24g，0.19mmol，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09–8.96(m,1H),8.73–8.40(m,3H),8.20–7.94(m,4H),7.89–7.73(m,5H),7.61–7.50(m,3H),7.22–6.69(m,6H),6.54–6.35(m,3H),6.26(d,J＝13.5Hz,1H),5.09–4.48(m,6H),3.99–3.85(m,1H),3.68–3.47(m,3H),3.19–2.63(m,13H),2.46–2.28(m,3H),2.04–0.94(m,22H)。
实施例61：化合物161的合成
使用与实施例60所述相同的程序将化合物160B转化为化合物161(化合物160的非对映体)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73–8.56(m,2H),8.22–8.10(m,1H),8.09–7.88(m,4H),7.84–7.74(m,5H),7.60–7.50(m,4H),7.15(s,1H),7.05–7.01(m,1H),6.88–6.66(m,3H),6.51–6.35(m,3H),6.29–6.22(m,1H),5.10–4.41(m,6H),3.92–3.66(m,3H),3.48–3.37(m,3H),3.18–3.06(m,3H),2.88(s,2H),2.83–2.64(m,5H),2.01–1.71(m,9H),1.65–1.34(m,6H),1.35–1.07(m,8H)。
实施例62：化合物162的合成
在冷水浴中向甲基三苯基溴化鏻(15.0g，42mmol)的THF(80mL)溶液中加入在甲苯中的0.5M KHMDS(84mL，42mmol)。将深黄色悬浮液在室温下搅拌1h，然后将反应混合物冷却至-78℃。逐滴加入(S)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.46g，20.0mmol)的THF(20mL)溶液，并使反应混合物升温至室温。在室温下搅拌30min后，用甲醇(20mL)猝灭反应混合物。将混合物在醚与罗谢尔(Rochelle)盐之间分配。将水层用醚萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将残余物冷却，将固体过滤并用己烷漂洗。将滤液浓缩为油，并通过硅胶色谱法(3％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈白色固体的(S)-丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.60g，76％)。Rf 0.34(9:1己烷:乙酸乙酯)。
将mCPBA(70-75％)(3.81g，16mmol)添加至(S)-丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.37g，8.0mmol)、NaHCO3(1.34g，16mmol)在DCM(24mL)中的0℃悬浮液中。使反应混合物升温至室温。2h后，加入另外的mCPBA(1.90g，8.0mmol)和NaHCO3(0.670g，8.0mmol)，并将悬浮液搅拌另外2h。将混合物在醚与水之间分配，水层用醚萃取。合并的醚层依次用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈无色油和异构体混合物的((1S)-1-(环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.76g，51％)。Rf 0.44(7:3己烷:乙酸乙酯)。
将((1S)-1-(环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.64g，3.4mmol)、NH4Cl(0.32g，6.0mmol)、NaN3(0.57g，8.8mmol)在MeOH(18mL)中的悬浮液在回流下加热16h。减压除去溶剂，并将残余物在醚与水之间分配。将水层用醚萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈无色油的化合物162AA(0.49g，62％)。Rf 0.38(7:3己烷:乙酸乙酯)。
将10％碳载钯(20.6mg)添加至化合物162AA(0.26g，1.1mmol)的乙醇(11mL)溶液中。将悬浮液置于H2气氛下并搅拌16h。使混合物通过celite过滤并用乙酸乙酯漂洗。将滤液浓缩以得到呈油状的化合物162BB(0.22g，96％)。
向化合物162BB(31.4mg，0.15mmol)在DCM(1.5mL)中的0℃溶液中加入三乙胺(23.4mg，0.23mmol)和甲磺酰氯(21.1mg，0.18mmol)。3h后，将混合物在EA:饱和NaHCO3之间分配，并用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。硅胶色谱法(1％MeOH/DCM至16％MeOH/DCM)得到16mg(37％)化合物162CC。
向化合物162CC(14mg，0.0495mmol)在0.8mL DCM中的溶液中加入0.2mL TFA。40min后，减压蒸发溶剂以得到呈油状的化合物162A，其立即使用。
向化合物104E(26.4mmol，0.25mol)在0.8mL THF中的0℃溶液中加入氯甲酸异丁酯(5.2mg，0.038mmol)，然后加入N-甲基吗啉(7.5mg，0.074mmol)。45min后，加入化合物162A(14mg，0.047mmol)在0.8mL THF中的溶液。使混合物升温至室温。1h后，用盐水猝灭混合物，并用EtOA萃取(2x)混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以得到化合物162B，其无需进一步纯化而继续进行。MS(ESI):m/z 1120.6(M+H)+；HPLC tR 3.48min(50％AcCN/H2O–95％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
向DCM(2.4mL)中的化合物162B中加入戴斯-马丁氧化剂(52mg，0.12mmol)。将反应搅拌过夜但不进行完全。将混合物用EtOAc:DCM的1:1混合物稀释，依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩成固体。将化合物溶解在DCM(2.4mL)中并加入戴斯-马丁氧化剂(78mg，0.18mmol)。加入大约0.1mL叔丁醇，并将反应搅拌过夜。显示反应完全后，对其进行相同的处理(workup)以得到固体。硅胶色谱法(100％DCM至16％MeOH/DCM)得到呈白色固体的化合物162C(14.7mg，49％)。MS(ESI):m/z 1118.3(M-Boc+H)+；HPLC tR3.60min(50％AcCN/H2O–95％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
向化合物162C的DCM溶液(1.2mL)中加入TFA(0.3mL)。2h后，蒸发溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC(含有0.05％TFA的CH3CN-H2O)纯化以得到2.7mg(23％)呈白色固体的化合物162。MS(ESI):m/z 918.4(M+H)+；HPLC tR 4.15min(10％AcCN/H2O–95％AcCN/H2O,6.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例63：化合物163的合成
在0℃下向2-氯乙烷磺酰氯(25.0g，153mmol)和吡啶(24.3g，307mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入i-PrOH(27.6g，460mmol)。使混合物升温至室温并在同一温度下再搅拌3h。该反应依次用1N HCl(200mL)和饱和NaHCO3(100mL)洗涤。进一步用DCM(200mL*2)萃取水层。将合并的DCM层浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝5/1)纯化以提供呈无色油的乙烯磺酸异丙酯(19.5g，84.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81(d,J＝4.2Hz,6H),4.74-4.83(m,1H),6.05(1H,d,J＝10.0Hz),6.38(1H,d,J＝12.4Hz),6.54(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝10.0Hz)。
向n-C10H21NH2(19.0g，121mmol)在MeOH(200mL)中的0℃溶液中逐滴加入乙烯磺酸异丙酯(18.2g，121mmol)。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌两天。然后将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝20/1至3/1)纯化以提供呈无色油的2-(癸基氨基)乙烷磺酸异丙酯(20.2g，54.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81(3H,t,J＝6.8Hz),1.36-1.40(m,2H),2.54(2H,t,J＝7.2Hz),3.03(2H,t,J＝7.2Hz),3.20(2H,t,J＝4.5Hz),4.87-4.95(m,1H)。
向2-(癸基氨基)乙烷磺酸异丙酯(20.0g，65mmol)和Et3N(13.2g，130mmol)在DCM(200mL)中的0℃溶液中逐滴加入CbzCl(12.2g，71.6mmol)。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌两天。该反应依次用1N HCl(200mL)和饱和NaHCO3(100mL)洗涤。进一步用DCM(200mL*2)萃取水层。将合并的DCM层浓缩，并将残余物通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化以提供呈无色油的化合物163AA(28.0g，96.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81(3H,t,J＝6.8Hz),1.17-1.20(m,16H),1.14-1.15(m,2H),3.15-3.33(m,4H),3.59-3.62(m,2H),4.85-4.89(m,1H),5.06(s,2H),7.21-7.30(m,5H)。
向化合物163AA(28.0g，63.4mmol)的丙酮(300mL)溶液中一次性加入NaI(11.4g，76.1mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，将所得固体过滤并真空干燥以得到呈白色固体的化合物163BB(26.1g，97.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.82(3H,t,J＝6.8Hz),1.20(br,14H),1.39-1.43(m,2H),2.58-2.64(m,2H),3.14-3.18(m,2H),5.03(s,2H),7.27-7.35(m,5H)。
向化合物163BB(7.0g，25.0mmol)在DCM(100mL)和DMF(0.1mL)中的0℃混合物中加入SOCl2(29.7g，250mmol)。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以提供化合物163A，其直接使用而无需进一步纯化。
向化合物101G(300mg，0.44mmol)和TEA(177.3mg，1.75mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入化合物163A(366mg，1.75mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用1N HCl(10mL)洗涤残余物，进一步用EA(20mL*2)萃取水层。将合并的EA层浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化以得到呈无色油的化合物163B(147mg，31.5％)。
除了使用化合物163B代替化合物111以外，以类似于化合物111(实施例11)的方式合成化合物163，得到呈白色固体的化合物163(22mg)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ0.85-0.90(m,3H),1.29-1.41(m,19H),1.59-1.92(m,10H),2.14-2.18(m,3H),2.68(s,1H),2.84(s,2H),2.92-3.15(m,6H),3.14-3.39(m,3H),4.26-4.46(m,3H)6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.99(m,3H),7.10-7.12(m,2H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.770,M+H+＝859.1。
实施例64：化合物164的合成
将溴(14.3mg，0.09mmol)添加至化合物104D(65mg，0.07mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并将反应在室温下搅拌16h。然后将溶液浓缩，并将残余物通过反相HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物164(11.6mg)。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝5.03min,m+H＝912.1。
实施例65：化合物165的合成
将化合物104D(380mg，0.50mmol)和二碳酸二叔丁酯(439mg，2.01mmol)在5mL 1N氢氧化钠溶液和5mL丙酮(5mL，68mmol，4000mg)中的混合物在室温下搅拌5h。然后将混合物倾倒至冰上，并通过添加1N HCl使之达到pH～6。通过过滤收集所得白色固体，并用水洗涤。通过急骤色谱法(100％DCM至20％MeoH/DCM,24g柱)纯化该固体，以得到120mg呈白色固体的化合物165A。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI,ESI):RT＝3.0min,M+H＝957.7。
在0℃下将溶解在二氯甲烷(1mL)中的溴(12.5mg，0.08mmol)缓慢添加至化合物165A(75mg，0.08mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。使反应升温至室温并搅拌6h。加水，分离各相，用2X20mL二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过急骤色谱法(10％至25％MeOH/DCM,24g柱)纯化以得到65mg白色固体。
将三氟乙酸(0.24mL，3.14mmol)添加至该固体在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌30min。然后将反应物浓缩，并将残余物通过反相HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物165(3.6mg)。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝4.62min,m+H＝834.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝7.9Hz,1H),8.53(d,J＝9.1Hz,1H),8.09–7.94(m,2H),7.85–7.72(m,4H),7.56(dd,J＝8.5,3.9Hz,2H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(d,J＝15.3Hz,2H),6.83–6.70(m,1H),6.52(d,J＝8.3Hz,1H),6.25(s,1H),4.91–4.73(m,2H),4.54–4.36(m,2H),2.98–2.86(m,2H),2.84–2.73(m,3H),2.73–2.63(m,1H),1.79(s,2H),1.66–1.36(m,4H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H),1.12(d,J＝7.3Hz,1H)。
实施例66：化合物166和167的合成
向MePO(OMe)2(45.8g，369mmol)在无水THF(375mL)中的-78℃混合物中逐滴加入在正己烷中的n-BuLi(2.5M；148mL，369mmol)。在-78℃下搅拌该混合物30min后，逐滴加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸甲酯(25g，123mmol)在无水THF(125mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌2h，然后在-30℃下搅拌1h。通过加入-30℃的20％柠檬酸猝灭反应。所得混合物用EA(200mL*3)萃取，合并的EtOAc层依次用饱和NaHCO3(500mL)、盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化以得到呈浅黄油的化合物166AA(34g，93.6％)。
在0℃下向化合物166AA(100mg，0.34mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入4N HCl/EtOAc(2mL)。该混合物在15℃下搅拌1h。在反应完全后，将混合物浓缩以得到呈白色固体的化合物166A(75mg，95.6％)。
按照通用方法10由化合物104E和化合物166A制备化合物166B以得到80mg白色固体。
在15℃下向化合物166B(60mg，0.048mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TMSBr(29.4mg，0.192mmol)。将混合物在15℃下搅拌3h。该混合物用MeOH(0.1mL)猝灭，所得溶液在15℃下搅拌另外1h。减压除去挥发物，并将残余物通过制备型HPLC分离(0.1％NH4OH)纯化以得到呈白色固体的化合物166(6.2mg，14.3％)和化合物167(10.0mg，23.1％)。化合物166的数据：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.56-7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.40–7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.20(m,3H),7.02–7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),6.90–6.85(m,2H),7.82–6.78(d,J＝6.4Hz,1H),4.70–4.50(m,4H),3.28--3.10(m,3H),2.98(s,3H),2.97–2.86(m,3H),2.16-2.06(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.82-1.72(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.50-1.45(m,3H),1.45–1.30(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝1.384,M-H＝903.3。针对化合物167的数据：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.50-7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.45-7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.35–7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.28-7.18(m,3H),7.15–7.10(d,J＝6.4Hz,1H),7.09–7.00(m,1H),6.95–6.82(m,1H),6.81–6.75(m,2H),6.30(s,1H),5.00-4.95(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.65–4.56(m,2H),3.66-3.58(m,3H),3.50-3.40(m,2H),3.25-3.15(m,1H),3.03(s,3H),2.98-2.88(m,3H),2.20-2.06(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.82-1.75(m,3H),1.70-1.55(m,1H),1.50–1.45(m,3H),1.44–1.30(m,3H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝1.553,M-H＝917.3。
实施例67：化合物168的合成
向装备有三通阀的烧结底烧瓶中充入rink酰胺树脂(1.0g，0.66mmol)。加入哌啶(DMF中的20％溶液)(3mL，6.07mmol，2580mg)。通过用氮通过烧结玻璃鼓泡搅拌该混合物45min。施加真空以除去溶剂。然后加入3mL DMF，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂，并重复该过程。然后加入3mL DCM，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂，并重复该过程。向树脂中加入3mL DMF，并用氮鼓泡。然后，加入Fmoc-Hyp-OH(Fmoc-肽I)(710mg，2.0mmol)和HATU(750mg，2.0mmol)在3mL DMF和1mL DCM中的溶液。然后缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol)，并用氮通过该溶液鼓泡4h。然后真空除去溶剂。然后加入3mL DMF，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂，并重复该过程。然后加入3mL DCM，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂并重复该过程。干燥的珠用于下一步。产率假定为100％。
向装备有三通阀的烧结底烧瓶中充入树脂承载的9H-芴-9-基甲基(2S,4R)-2-[[(2,4-二甲氧基苯基)-[4-[2-氧代-2-(对甲苯基甲基氨基)乙氧基]苯基]甲基]氨甲酰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸酯(1.0g，0.66mmol)。加入哌啶(DMF中的20％溶液)(3mL，6.07mmol，2580mg)。通过用氮通过烧结玻璃鼓泡搅拌该混合物45min。施加真空以除去溶剂。然后加入3mL DMF，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂，并重复该过程。然后加入3mL DCM，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂，并重复该过程。向树脂中加入3mL DMF，并用氮鼓泡。然后，加入Fmoc-Ala-OH(Fmoc-肽II)(620mg，2.0mmol)和HATU(750mg，2.0mmol)在3mL DMF和1mL DCM中的溶液。然后缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol)，并用氮通过该溶液鼓泡4h。然后真空除去溶剂。然后加入3mL DMF，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂，并重复该过程。然后加入3mL DCM，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂并重复该过程。干燥的珠用于下一步。产率假定为100％。
向装备有三通阀的烧结底烧瓶中充入树脂承载的9H-芴-9-基甲基N-[(1S)-2-[(2S,3S)-2-[[(2,4-二甲氧基苯基)-[4-[2-氧代-2-(对甲苯基甲基氨基)乙氧基]苯基]甲基]氨甲酰基]-3-羟基-吡咯烷-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(500mg，0.33mmol)。加入哌啶(DMF中的20％溶液)(3mL，6.07mmol，2580mg)。通过用氮通过烧结玻璃鼓泡搅拌该混合物45min。施加真空以除去溶剂。然后加入3mL DMF，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂，并重复该过程。然后加入3mL DCM，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂，并重复该过程。向树脂中加入3mL DMF，并用氮鼓泡。然后，加入化合物104E(700mg，0.66mmol)和HATU(250mg，0.66mmol)在3mL DMF和1mL DCM中的溶液。然后缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，2.0mmol)，并用氮通过该溶液鼓泡4h。然后真空除去溶剂。然后加入3mL DMF，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂，并重复该过程。然后加入3mL DCM，并用氮鼓泡5min。通过过滤除去溶剂并重复该过程。然后加入3mL DCM，随后加入三氟乙酸(5.0mL，66.1mmol)，并用氮鼓泡1h。然后将珠过滤并用MeOH在DCM中的5％溶液10mL洗涤3次。将滤液浓缩，并将残余物通过反相HPLC纯化以得到15.4mg呈白色固体的化合物168。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝5.27min,M+H＝939.4 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(d,J＝7.9Hz,1H),8.75–8.63(m,1H),8.10–7.93(m,3H),7.87–7.72(m,3H),7.60–7.50(m,2H),7.26(s,1H),6.96(s,1H),6.78(d,J＝35.2Hz,2H),6.43(dd,J＝8.7,7.0Hz,2H),6.31–6.19(m,1H),5.23(s,1H),4.85(s,2H),4.58(d,J＝28.7Hz,2H),4.12(s,2H),3.67(s,2H),2.82–2.70(m,3H),2.01(s,1H),1.79(d,J＝17.3Hz,3H),1.65–1.28(m,5H),1.27–1.15(m,4H)。
实施例68：化合物169的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物169。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝4.19min,M+H＝939.4。
实施例69：化合物170的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物170。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝4.31min,M+H＝935.5。
实施例70：化合物171的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物171。MS(ESI)M+H＝909.36。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.77(s,3H),8.30(s,4H),7.75(s,4H),6.43(s,3H),3.98(t,J＝8.0Hz,3H),3.87(td,J＝7.9,5.6Hz,3H),3.82–3.68(m,6H),3.53–3.43(m,3H),3.27–3.18(m,6H),2.23–2.00(m,10H),1.92(s,4H),1.02–0.88(m,3H)。
实施例71：化合物172的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物172。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝5.37min,M+H＝941.37。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,2H),8.31(s,2H),8.01(s,2H),7.77(s,3H),6.50(s,3H),4.62(d,J＝13.0Hz,2H),3.98(t,J＝8.0Hz,2H),3.86(td,J＝7.9,5.5Hz,2H),3.77(dt,J＝8.1,7.1Hz,2H),3.69(dd,J＝8.1,7.1Hz,2H),3.26–3.17(m,2H),3.08(d,J＝6.5Hz,4H),2.84(t,J＝12.3Hz,4H),2.22–1.98(m,6H),1.73(d,J＝13.0Hz,4H),1.55(d,J＝10.8Hz,2H),1.35(q,J＝7.1Hz,4H),1.15–0.99(m,4H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例72：化合物173的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物173。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝4.41min,M+H＝937.4。
实施例73：化合物174的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物174。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝4.39min,M+H＝959.4。
实施例74：化合物175的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物175。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝4.31min,M+H＝941.4。
实施例75：化合物176的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物176。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝3.95min,M+H＝909.37。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(d,J＝7.8Hz,1H),8.66(d,J＝7.9Hz,1H),8.11–7.96(m,2H),7.87–7.70(m,4H),7.64–7.49(m,2H),7.27(s,1H),6.93(s,1H),6.83(d,J＝2.8Hz,1H),6.73(t,J＝8.3Hz,2H),6.56–6.36(m,2H),6.31–6.19(m,1H),4.86(s,2H),4.61(s,1H),4.22(d,J＝8.5Hz,1H),3.93(d,J＝20.4Hz,3H),3.44(s,3H),2.77(s,3H),2.67(d,J＝1.8Hz,1H),2.33(t,J＝1.9Hz,1H),2.09–1.90(m,1H),1.89–1.73(m,4H),1.64–1.33(m,4H),1.28–1.11(m,3H)。
实施例76：化合物177的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物177。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝4.17min,M+H＝939.4。
实施例77：化合物178的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物178。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝3.91min,M+H＝980.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(d,J＝8.0Hz,1H),8.67(d,J＝7.8Hz,1H),8.41(d,J＝9.7Hz,1H),8.18–7.94(m,3H),7.86–7.72(m,3H),7.60–7.47(m,2H),7.07(d,J＝6.5Hz,2H),6.96(s,1H),6.83(s,1H),6.73(s,1H),6.54–6.35(m,2H),4.85(t,J＝7.4Hz,2H),4.72–4.43(m,2H),4.28(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),2.76(d,J＝5.9Hz,3H),2.07(s,1H),1.90(s,3H),1.56(s,4H),1.25–1.14(m,3H)。
实施例78：化合物179的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物179。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝3.9.min,M+H＝994.42。
实施例79：化合物180的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物180。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝4.08min,M+H＝925.36。
实施例80：化合物181的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物181。LCMS(3％AcCN/H2O,0.3min；3％AcCN–95％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),6.5min,0.4mL/min,Agilent SB C18,2.1x 30mm,ESI):RT＝4.40min,M+H＝938.42。
实施例81：化合物182的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物182。LCMS(Method Waters,ESI):RT＝4.26.min,M+H＝897.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.16–7.89(m,2H),7.87–7.68(m,3H),7.62–7.37(m,2H),7.20(s,1H),6.99(d,J＝30.5Hz,2H),6.89–6.66(m,1H),6.60–6.35(m,2H),6.32–6.15(m,1H),4.85(s,4H),4.03–3.69(m,2H),3.13–2.92(m,3H),2.88–2.59(m,5H),1.78(s,2H),1.56(s,4H),1.27–1.00(m,4H)。
实施例82：化合物183的合成
以类似于化合物168(实施例67)的方式合成化合物183。LCMS(Method Waters,ESI):RT＝4.30.min,M+H＝911.4。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.14–7.94(m,3H),7.85–7.73(m,4H),7.61–7.51(m,2H),7.17(s,1H),6.97(s,2H),6.83(s,1H),6.79–6.67(m,2H),6.52–6.34(m,2H),6.30–6.20(m,1H),4.95–4.60(m,5H),3.00–2.83(m,4H),2.81–2.63(m,5H),1.78(d,J＝6.9Hz,2H),1.50(d,J＝38.0Hz,5H),1.35–1.05(m,9H)。
实施例83：化合物184的合成
将1-溴-4-正丁基苯(100g，0.472mol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(82.0g，0.456mol)、2M Na2CO3(150g，1.42mol)在甲苯/EtOH(900mL/300mL)中的溶液用N2脱气三次，然后加入Pd(PPh3)4(27.2g，23.6mmol)。所得混合物用N2脱气三次，然后加热至回流5小时。在TLC显示反应完成后，在真空下除去甲苯和EtOH。用EA萃取残余物(x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。除去溶剂以得到粗产物。该粗产物通过硅胶柱色谱法(用PE、PE:EA(150:1)洗脱)纯化。除去溶剂得到呈白色固体的4'-丁基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(105g，86.0％)。
将4'-丁基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸甲酯(89.0g，0.332mol)、NaOH(26.6g，0.664mol)在THF/H2O(500mL/100mL)中的混合物加热至回流过夜。在TLC显示反应完成后，除去THF。用2N HCl溶液将残余物调节至pH约为3-4。过滤所得混合物，将滤饼用水洗涤，干燥，得到呈白色固体的化合物184A(60.0g，71.1％)。
按照通用方法1和2由化合物184A和化合物184B制备化合物184C。
将化合物184C(508.5mg，1.5mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液用EDCI(380mg，0.2mmol)和HOBt(270mg，2mmol)处理，随后是DIPEA(260mg，2mmol)和化合物101G(683mg，1mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌过夜并用水稀释。过滤沉淀物，所得滤饼用水洗涤并干燥以得到化合物184D(900mg，90％)。
按照通用方法4由化合物184D(450mg，58％)制备化合物184E。MS(ESI)m/z 863.6(M+H)+。
向化合物184E(65mg，0.075mmol)在丙酮-H2O(1:1，1mL)中的溶液中添加1M NaOH(0.36mL，0.36mmol)和(Boc)2O(86μL，0.36mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。去除丙酮并用1M HCl酸化该混合物。将所得白色固体过滤并干燥以得到化合物184F(74mg，92％)，其为双-Boc保护的[与主要在(4-羟基苯基)甘氨酸上受保护的任一种酚的混合物]以及少量单-Boc保护的混合物。双-Boc(C58H74N6O13)的MS(ESI)：m/z 1063(M+H)+；单-Boc(C53H66N6O11)的MS(ESI)：m/z 963(M+H)+。
按照针对化合物158(实施例58)所述的程序及随后的TFA水解，由在无水THF(1mL)中的化合物184F(21mg，0.02mmol)、氯甲酸异丁酯(4.0μL，0.03mmol)、N-甲基吗啉(11μL，0.1mmol)和化合物155A(12mg，0.04mmol)制备化合物184和化合物184G。化合物184的数据：针对(C61H79N9O12)的MS(ESI)：m/z 1130.3(M+H)+。
实施例84：化合物185的合成
向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(10g，52.8mmol)在DCM(50mL)中的0℃溶液中加入DIEA(14.3g，106mmol)、HOBT(20.5g，106mmol)和EDCI(20.3g，106mmol)，并将混合物在0℃下搅拌20mins。然后加入(S)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(10.5g，63.4mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌另外16h。向所得混合物中加水(50mL)，并进一步通过DCM(50mL*2)萃取水层。合并的DCM层通过硅胶柱(PE/EA＝30/1～20/1)纯化以得到呈黄色油的化合物185AA(12.0g，75.6％)。
向化合物185AA(3.5g，11.6mmol)在EtOH(20mL)中的0℃溶液中加入1N LiOH(15ml)。将溶液在相同温度下保持30min。在反应完全后，减压除去挥发物，并用水(30mL)重新溶解残余物，用HCl将其pH调节至pH＝2-3，随后是DCM(30mL*3)萃取。合并的DCM层Na2SO4干燥并蒸发以得到呈白色固体的化合物185BB(3.3g，92％)。
向化合物185BB(500mg，1.75mmol)在DCM(50mL)中的0℃溶液中加入DIPEA(677mg，5.24mmol)、HOBt(471mg，3.49mmol)和EDCI(669mg，3.49mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，随后加入O-甲基羟胺(291mg，3.49mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。向所得混合物中加水(30mL)，并进一步通过DCM(30mL*2)萃取水层。合并的DCM层通过HPLC(0.1％HCl)纯化以得到呈白色固体的化合物185CC(140mg，25.5％)(LCMS纯度：98％)。
向化合物185CC(120mg，0.38mmol)在EtOAc(1mL)中的0℃溶液中加入4N HCl/EtOAc(3ml)。将溶液在相同温度下保持30min。在反应完全后，除去挥发物以得到呈白色固体的化合物185A(80mg，99％)。
按照通用方法8和9由化合物104E和化合物185A制备化合物185。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.51(s,1H),7.79–7.77(m,2H),7.62–7.60(m,2H),7.51–7.50(m,2H),7.43–7.41(m,2H),7.05(s,1H),6.93–6.89(m,2H),6.80–6.78(m,3H),4.99–4.97(m,2H),4.66–4.64(m,1H),4.25(m,H),3.76(s,1H),3.70-3.65(m,4H),3.05-3.02(m,2H),2.98-2.93(m,5H),2.20-2.10(m,3H),1.96(m,4H),1.37-1.69(m,5H),1.34(s,6H)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.779,M+H+＝953.4。
实施例85：化合物186的合成
以类似于化合物185BB的方式制备化合物186BB，不同之处在于使用CBz-L-Ala-OH作为起始材料。
向化合物186BB(0.64g，2mmol)和H2NH2Boc(264mg，2mmol)在DCM(20mL)中的0℃溶液中加入HATU(1.52g，4mmol)和DIEA(0.52g，4mmol)。在室温下搅拌该混合物6h。向所得混合物中加水(20mL)，并进一步通过DCM(20mL*2)萃取水层。将合并的有机层干燥并浓缩以得到呈黄色油的化合物186CC(0.3g，34.6％)，其无需任何进一步纯化而直接用于下一步。
向化合物186CC(0.3g，0.7mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。在室温下搅拌该混合物6h。过滤后，除去挥发物以得到残余物，通过HPLC(0.1％FA)纯化该残余物以得到呈白色固体的化合物186A(100mg，47.6％)(LCMS纯度：98％)。
按照通用方法8和9由化合物104E和化合物186A制备化合物186。1H NMR(400MHz,MeOH-d4+D2O)δ8.48(s,1H),7.89-7.87(m,1H),7.74-7.63(m,4H),7.49-7.48(m,2H),7.07-7.05(m,2H),6.98-6.85(m,4H),4.88-4.86(m,5H),4.40-4.35(m.1H),3.82-3.67(m,2H),3.18-3.01(m,2H),2.98-2.93(m,5H),2.20-2.01(m,2H),2.01-1.97(m,5H),1.73-1.72(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.38-1.27(m,9H)；LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.773,M+H+＝938.5。
实施例86：化合物187的合成
采用如上所述的类似程序由化合物113C和化合物136A合成化合物187，并将其分离为甲酸盐。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.714,(M+H)+＝963.8。
实施例87：化合物188的合成
采用如上所述的类似程序由化合物104E和(S)-2-氨基-1-(噁唑-2-基)丙烷-1-酮合成化合物188，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.794min,(M+H)+＝878.4。
(S)-2-氨基-1-(噁唑-2-基)丙烷-1-酮的合成：在0℃下向噁唑(329mg，4.76mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入异丙基氯化镁(THF溶液中2M，2.38mL，4.76mmol)并搅拌1h。在0℃下将所得混合物添加至(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，4.33mmol)的THF(10mL)溶液中，并搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用5％碳酸钠(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤该混合物。将滤液减压浓缩以得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)纯化以得到呈黄色油的(S)-1-羟基-1-(噁唑-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(672mg，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(1.5H,d,J＝6.8Hz),1.12(1.5H,d,J＝6.8Hz),1.41(6H,s),1.45(6H,s),4.75(0.5H,d,J＝3.2Hz),4.87(1H,br),5.01(0.5H,d,J＝3.2Hz),7.90(1H,d,J＝12.4Hz),7.67(s,1H)。
在0℃下向(S)-1-羟基-1-(噁唑-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(672mg，2.77mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(2.35g，5.55mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用NaOH(1M，10mL×3)、盐水(20mL×3)洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤并浓缩后获得粗产物，该粗产物通过硅胶色谱法(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)进一步纯化以得到呈白色固体的(S)-1-(噁唑-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(555.7mg，83.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(s,9H),1.52(3H,d,J＝6.8Hz),4.12(1H,q,J＝6.8Hz),7.38(s,1H),7.86(s,1H)。
向(S)-1-(噁唑-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(212mg，0.88mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并减压浓缩以得到粗产物(S)-2-氨基-1-(噁唑-2-基)丙-1-酮，其无需进一步纯化而用于下一步。
实施例88：化合物189的合成
采用如上所述的类似程序由化合物104E和(S)-4-氨基-3-氧代戊酰胺盐酸盐合成化合物189，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.787min,(M+H)+＝868.3。
(S)-4-氨基-3-氧代戊酰胺盐酸盐的合成：在0℃下，将(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氧代戊酸甲酯(1.0g，4.1mmol)的MeOH(30mL)溶液在密封管中用氨饱和，在室温下搅拌该混合物12h。除去挥发物以得到呈白色固体的(S)-(5-氨基-3,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，48％产率)。
(S)-(5-氨基-3,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.43mmol)在室温下用EtOAc中的HCl处理，并减压蒸发，以得到呈黄色固体的(S)-4-氨基-3-氧代戊酰胺盐酸盐(73mg，定量产率)。
实施例89：化合物190的合成
采用如上所述的类似程序由化合物113C和化合物155A合成化合物190，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.714min,(M+H)+＝963.8。
实施例90：化合物191的合成
采用如上所述的类似程序由化合物104E和(S)-4-氨基-3-氧代戊酸甲酯盐酸盐合成化合物191，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.798min,(M+H)+＝883.6。
(S)-4-氨基-3-氧代戊酸甲酯盐酸盐的合成：将1,1'-羰基二咪唑(5.7g，34.9mmol)添加至(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(6.0g，31.7mmol)的THF(50ml)溶液中，并在25℃下搅拌该混合物2h。向上述混合物中加入MgCl2(3.0g，31.7mmol)和3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(5.7g，33.7mmol)，并将所得混合物在60℃下加热并搅拌3h。除去挥发物至干，使其重新溶解在EtOAc(100mL)中，随后用1M HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水(各50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈白色固体的(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氧代戊酸甲酯(5.6g，68.1％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.33(d,J＝7.2Hz,1H),3.98-4.05(m,1H),3.58-3.59(m,5H),1.37(s,9H),1.13-1.14(m,3H)。
(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氧代戊酸甲酯(455mg，1.9mmol)在室温下用EtOAc中的HCl处理，并减压蒸发，以得到呈黄色固体的(S)-4-氨基-3-氧代戊酸甲酯盐酸盐(337mg，定量产率)。
实施例91：化合物192的合成
采用如上所述的类似程序由化合物104E和(S)-3-氨基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-2-酮合成化合物192，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.794min,(M+H)+＝892.6。
(S)-3-氨基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-2-酮的合成：在N2气氛下，将镁屑(2.4g，101mmol)和氯化汞(1.14g，4.2mmol)在250mL圆底烧瓶中的无水THF(200mL)中混合。经1h在60℃下向上述溶液中逐滴加入3-溴丙-1-炔(10.0g，84.1mmol)。使所得混合物保持在相同温度下，直到黄色溶液变混浊。将所得溶液逐滴添加至在N2和-78℃下(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，28.9mmol)的THF(200mL)溶液中。使混合物升温并在室温下搅拌16h。用饱和NH4Cl溶液(200mL)猝灭反应，将其用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化以得到呈无色油的((2S)-3-羟基己-5-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g，50.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.72-3.76(m,3H),2.31-2.36(m,2H),1.98-2.00(m,1H),1.41(s,9H),1.0-1.37(m,3H)。
在0℃下向((2S)-3-羟基己-5-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，9.4mmol)、L-抗坏血酸钠盐(372mg，1.88mmol)和Cu(OAc)2(170mg，0.94mmol)在t-BuOH/H2O(20mL，v/v＝1/1)中的混合物中加入BnN3(1.25mg，9.4mmol)。将反应混合物升温并在室温下搅拌16h。然后向反应中加入盐水(50mL)，将其用EtOAc(3x 50mL)萃取。合并的有机层进一步用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤硅胶色谱法(用CH2Cl2/MeOH＝20/1洗脱)纯化以得到呈无色油的((2S)-4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，92.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.33(m,5H),5.43-5.49(m,2H),4.76-4.86(m,1H),2.68-2.75(m,2H),1.35-1.40(m,9H),1.14-1.20(m,3H)。
在室温下向((2S)-4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.66mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入10％碳载Pd(OH)2(600mg)，并将混合物在H2(50psi)下在相同温度下搅拌16h。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以得到呈无色油的((2S)-3-羟基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g，定量产率)。
((2S)-3-羟基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯在室温下用EtOAc中的HCl处理并减压蒸发，以得到(S)-3-氨基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-2-酮。
实施例92：化合物193的合成
采用如上所述的类似程序合成化合物193，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.837min,M/2+H+＝460.5。
实施例93：化合物194的合成
采用如针对化合物139所述的酰胺偶合、氧化和TFA Boc-脱保护，由化合物104E和(2S)-2-氨基-1-(嘧啶-2-基)丙烷-1-醇合成化合物194，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.794min,(M+H)+＝889.6。
(2S)-2-氨基-1-(嘧啶-2-基)丙-1-醇的合成：在0℃下向(S)-2-氨基丙-1-醇(10g，133mmol)和DIPEA(34.4g，266mmol)在DCM(300mL)中的溶液中逐滴加入在DCM(100mL)中的CbzCl(22.7g，133mmol)，然后将反应混合物在30℃下搅拌2h。TLC显示反应完成后，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤反应混合物。将有机层干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝20/1～10/1)纯化以得到呈白色固体的(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(19.8g，71％)。
向(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(22g，105mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入固体NaHCO3(177g，2.1mol)，然后在0℃下将DMP(67g，158mmol)添加至该溶液。将反应在30℃下搅拌2h。TLC显示反应完成后，将反应混合物倒入NaHCO3/NaS2O3的饱和溶液中。用DCM(500mL x3)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝20/1～15/1)纯化以得到呈无色油的(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(21.7g，93％)。
在0℃下，向(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(16g，77.2mmol)在EA(90mL)/MeOH(90mL)中的混合物中加入固体KCN(5.7g，87mmol)，随后加入AcOH(4.6g，87mmol)。将反应在30℃下搅拌16h。TLC显示反应完成后，减压除去反应挥发物并将残余物倒入水(100mL)中，将其用EA(100mL x3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝10/1～6/1)纯化以得到呈无色油的((2S)-1-氰基-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(14g，61.4％)。
将((2S)-1-氰基-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(14g，59.7mmol)在C2H5OH(30mL)中的混合物在-40℃下搅拌5min。然后将HCl气体通入该溶液中12min。将反应在0℃下再搅拌50min。之后，减压除去反应挥发物以获得(3S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-羟基丁亚氨酸乙酯盐酸盐，无需进一步纯化。将粗品重新溶解于C2H5OH(40mL)中，并将混合物在-40℃下搅拌5min。然后将NH3气体通入该溶液中12min。将反应混合物在30℃下搅拌16h。之后，减压除去反应挥发物以获得化合物((2S)-4-氨基-3-羟基-4-亚氨基丁烷-2-基)氨基甲酸酯(15.0g)，而无需进一步纯化。
在30℃下经30min向1,1,3,3-四甲氧基丙烷(9.79g，59.7mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物中加入EtOAc/HCl(5mL)。然后在0℃下经15min逐滴添加Et3N(10mL)，随后添加((2S)-4-氨基-3-羟基-4-亚氨基丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(15.0g，59.7mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。TLC显示反应完成后，减压除去反应挥发物并将残余物倒入水(100mL)中，将其用DCM(100mL x3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩；并将残余物通过硅胶柱(PE:EtOAc＝6/1～3/1)纯化以得到呈无色油的((2S)-1-羟基-1-(嘧啶-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(700mg，4％)。
向((2S)-1-羟基-1-(嘧啶-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(220mg，0.76mmol)在MeOH(20mL)中的混合物中加入Pd(OH)2(70mg)，并将溶液在H2下于30℃搅拌5min。之后，将反应混合物过滤并减压除去滤液以获得(2S)-2-氨基-1-(嘧啶-2-基)丙-1-醇(106mg)，并且无需进一步纯化而使用。
实施例94：化合物195的合成
采用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物117C和(3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-醇合成化合物195。针对(C47H56ClN7O9)的MS(ESI):m/z 898.4(M+H)+。HPLC:tR 2.81min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(with 0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.91(d,J＝7.0Hz,2H),7.71(d,J＝7.0Hz,2H),7.66(d,J＝7.0Hz,2H),7.47(d,J＝7.0Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝4.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(s,1H),,5.06(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),4.89-4.83(m,2H),4.57-455(m,2H),4.27-4.21(m,2H),3.41(s,3H),3.39-3.31(m,2H),3.30-3.23(m,1H),3.13-3.03(m,1H),2.99-2.96(m,2H),2.95(s,3H),2.02(m,1H),2.11(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.61-1.46(m,2H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H),1.28(d,J＝8.0Hz,3H)。
(3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-醇的合成：在0℃和氩气氛下，向((1S)-1-(环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例62)(57mg，0.3mmol)在无水MeOH(2.0mL)中的搅拌溶液中加入25％NaOMe的MeOH溶液(0.32mL，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC(1:1EtOAc-己烷Rf 0.3)监测反应进程，并在反应完全后用1M HCl中和。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(己烷-EtOAc)纯化以得到38mg(58％)油状化合物，使用TFA-DCM(通用方法5)对其进行Boc去除，以得到作为TFA盐的(3S)-3-氨基-1-甲氧基丁烷-2-醇。
实施例95：化合物196的合成
采用如上所述的类似程序由化合物101E和化合物110A合成化合物196，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.686min,(M+H)+＝694.4。
实施例96：化合物197的合成
采用如上所述的类似程序由化合物104E合成化合物197，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.634min,(M+H)+＝911.3。
实施例97：化合物198的合成
采用如上所述的类似程序由化合物104E合成化合物198，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.772min,(M+H)+＝927.3。
实施例98：化合物199的合成
采用如上所述的类似程序由化合物104E合成化合物199，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.772min,(M+H)+＝927.4。
实施例99：化合物200的合成
采用如针对化合物116所述的类似的程序由化合物113A和化合物116A合成化合物200。LCMS(ESI):(10％AcCN/H2O-90％AcCN/H2O3min；然后95％AcCN/H2O 1min；1.0mL/min,Kinetex-5u-C18,4.6x 50mm)tR＝3.08min,(M+H)+＝881.21。
实施例100：化合物201的合成
采用如针对化合物118所述的类似的程序由化合物116合成化合物201。LCMS(ESI):(10％AcCN/H2O-90％AcCN/H2O 3min；然后95％AcCN/H2O 1min；1.0mL/min,Kinetex-5u-C18,4.6x 50mm)tR＝2.73min,M+2H+＝882.19。
实施例101：化合物202的合成
采用如上所述的类似程序由化合物202A合成化合物202，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.749min,(M+H)+＝882.8。
化合物202A的合成：在0℃下，向化合物117A(197mg，0.2mmol)、(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.5mmol)和Ph3P(131mg，0.5mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入DIAD(100μL,0.5mmol)，使混合物升温，并在室温下搅拌4h。将反应混合物通过HPLC纯化，以得到呈白色固体的化合物202A(75mg，34％产率)。
实施例102：化合物203的合成
从化合物117A和2-吗啉代乙醇开始，以类似于化合物202的方式合成化合物203，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.616min,(M+H)+＝937。
实施例103：化合物204的合成
以类似于化合物115的方式由化合物204A合成化合物204，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.720min,(M+H)+＝925.2。
化合物204A的合成：在0℃下向化合物117A(2.0g，2.1mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入1,2-二溴乙烷(7.7g，41.2mmol)和K2CO3(5.7g，41.2mmol)，并在室温下搅拌该混合物16h。然后向反应中加入盐水(100mL)，用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到呈白色固体的化合物204AA(1.9g，85.6％)。
向化合物204AA(100mg，0.093mmol)和(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.46mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(128mg，0.93mmol)，并在室温下搅拌该混合物16h。然后将反应吸收在EtOAc(50ml)中，用盐水(2x 50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法(用MeOH中的5-10％DCM洗脱)纯化，以得到呈白色固体的化合物204BB(70mg，65％)。化合物204BB经历如针对化合物110A合成所述的标准Boc-条件，以得到化合物204A。
实施例104：化合物205的合成
以类似于化合物204的方式由化合物204AA和2-氨基乙酸叔丁酯盐酸盐合成化合物205，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.764min,(M+H)+＝926.1。
实施例105：化合物206的合成
以类似于化合物115的方式由化合物206A合成化合物206，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.717min,(M+H)+＝939.3。
化合物206A的合成：从3-(甲基氨基)丙烷-1-醇(2.0g，22.4mmol)开始，使用如制备化合物110A中的标准Boc添加，以得到(3-羟基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。使(3-羟基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯经历标准Swern氧化条件。在10min内在-75℃下向草酰氯(2当量)的DCM(0.1M)溶液中加入DMSO(3当量)。15min后，在15min内在-75℃下向上述混合物中加入在0.03M DCM中的(3-羟基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)，并将混合物搅拌1h，随后在15min内加入Et3N(5当量)。使反应升温并在0℃下搅拌15min。然后向混合物中加入饱和NH4Cl(50mL)，进一步用DCM(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经无水Na2SO4干燥并浓缩，在硅胶柱色谱法后得到呈无色油的甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),3.52(br s,2H),2.87(s,3H),2.66(br s,2H),1.43(s,9H)。
向化合物206AA(实施例17)(57mg，0.06mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.11mmol)和NaBH3CN(63mg，0.13mmol)，并在室温下搅拌该混合物16h。将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)猝灭，用DCM(3x 15mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法(用DCM/MeOH＝20:1洗脱)纯化，以得到呈白色固体的化合物206BB(37mg，55.6％产率)。化合物206BB经历如针对化合物110A所述的标准Boc-添加，以得到化合物206A。
实施例106：化合物207的合成
由化合物109合成化合物207，其经历如针对化合物209所述的单-Boc条件，然后使用针对化合物120的条件用2-溴乙酸叔丁酯处理。LCMS(ESI):(10％AcCN/H2O-90％AcCN/H2O 3min；然后95％AcCN/H2O 1min；1.0mL/min,Kinetex-5u-C18,4.6x 50mm)tR＝3.09min,(M+H)+＝884.01。
实施例107：化合物208的合成
以类似于化合物207的方式，在用于化合物120的条件下，由在制备化合物119中使用的中间体合成化合物208。LCMS(ESI):(10％AcCN/H2O-90％AcCN/H2O 3min；然后95％AcCN/H2O 1min；1.0mL/min,Kinetex-5u-C18,4.6x 50mm)tR＝2.88min,(M+H)+＝927.21。
实施例108：化合物209的合成
以类似于化合物114的方式，由化合物209A合成化合物209。LCMS(ESI):(10％AcCN/H2O-90％AcCN/H2O 3min；然后95％AcCN/H2O 1min；1.0mL/min,Kinetex-5u-C18,4.6x 50mm)tR＝2.67min,(M+H)+＝912.0。
化合物209A的合成：使化合物104D经历标准甲酯形成条件。向化合物104D(317mg，0.3mmol)在无水MeOH(5mL)中的0℃溶液中缓慢逐滴加入SOCl2(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌约10h。在真空中除去溶剂，并将残余物在高真空下干燥，并原样用于下一反应。LCMS:针对C41H44ClN5O8的MS(ESI):m/z 770.14(M+H)。HPLC:tR 3.22min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(with 0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
上述残余物经历标准单-Boc形成反应条件。将上述残余物(0.3mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)和Et3N(208μL，1.5mmol，5当量)中，向该搅拌的溶液中加入(Boc)2O(76μL，0.33mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌约1h，同时通过LCMS监测反应进程。反应完全后，加入盐水溶液，并将混合物用萃取乙酸乙酯。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化，以得到140mg(54％，经2步)呈白色固体的化合物209AA。针对(C46H52ClN5O10)的MS(ESI):m/z 871.64(M+2H)。HPLC:tR 4.05min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(with0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
向化合物209AA(70mg，0.08mmol)在无水DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(33mg，0.24mmol，3当量)，随后加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.4mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌3d。在反应完全后(通过LCMS监测)加入碎冰，并用EtOAc萃取所得白色混浊混合物。合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。将残余物通过急骤色谱法(DCM-5％DCM-MeOH)纯化以得到85mg(92％)白色固体。针对(C60H78ClN7O14)的MS(ESI):m/z 1157.36(M+2H)。HPLC:tR 4.07min(50％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(with 0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
将白色固体溶解在二氧杂环己烷-H2O(3:1,2mL)中，在0℃下加入0.5M LiOH溶液(3当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。在反应完全后(通过LCMS监测)，加水(2mL)，并用醚萃取。将水层用0.5M HCl酸化。所得白色混浊混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤，并去除溶剂，并在高真空下干燥，以得到72mg(87％)呈白色固体的化合物209A。针对(C59H76ClN7O14)的MS(ESI):m/z 1143.4(M+2H)。HPLC:tR2.62min(50％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(with 0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例109：化合物210的合成
从化合物210A开始，使用LiOH水解、HATU偶合和TFA Boc-脱保护条件，以类似于化合物115的方式合成化合物210。针对(C45H53ClN7O8)的MS(ESI):m/z 820.4(M+H)+。
化合物210A的合成：向化合物117A(1.275mmol，1110.0mg)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的0℃溶液中逐滴加入N-碘代琥珀酰亚胺(NIS，4.463mmol，1025mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。将反应混合物保持在暗处并在室温下搅拌18小时。通过加入饱和Na2S2O3水溶液将反应混合物猝灭，用盐水稀释，并用EtOAc萃取。有机层用水洗涤(3x)，用Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物在用DCM中的0至100％EtOAc洗脱的硅胶上纯化，以得到呈灰白色固体的化合物210AA(967mg，76％)。
将化合物210AA(0.106mmol，105mg)、氰化锌(0.135mmol，16.2mg，0.00876mL)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0212mmol，24.4mg)在N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物用氮吹扫，密封，并在微波辐射下于130℃加热40min。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤3次，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物在用DCM中的0至10％MeOH洗脱的硅胶上纯化，以得到化合物210BB(46.7mg，49％)。
将化合物210BB(0.0922mmol，82.6mg)、二碳酸二叔丁酯(0.277mmol，62.3mg)和二氯镍六水合物(0.0922mmol，21.9mg)在甲醇(5mL)中的溶液冷却至0℃。然后分小份缓慢加入硼氢化钠(0.646mmol，24.4mg)。然后在室温下搅拌反应混合物1hr。加入更多NaBH4和Boc2O，继续搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物在用DCM中的0至100％EtOAc洗脱的硅胶上纯化，以得到化合物210A(46.5mg，43％)。
实施例110：化合物211的合成
如针对化合物117所述，使用LiOH酯水解和TFA Boc-脱保护，由化合物211A合成化合物211。针对(C43H45ClN6O8)的MS(ESI):m/z809.4(M+H)+。
化合物211A的合成：向氩气下的化合物210AA(0.324mmol，50.4mg)在乙腈(5mL)中的混合物中加入二异丙基胺(1.62mmol，164mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.01623mmol，11.39mg)和碘化亚铜(0.03245mmol，6.180mg)。将反应小瓶密封并在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩，并将残余物在用DCM中的0至100％EtOAc洗脱的硅胶上纯化，以得到化合物211A(154mg，86％)。
实施例111：化合物212的合成
使用LiOH酯水解、化合物109A的HATU偶合和如针对化合物117所述的TFA Boc-脱保护，由化合物211A合成化合物212。针对(C47H52ClN7O8)的MS(ESI):m/z 878.4(M+H)+。
实施例112：化合物213的合成
通过处理在MeOH中的化合物226(0.0629mmol，58mg)来合成化合物213，其在H-cube Pro上氢化，10％Pd/C 70mm cat.柱筒，5巴，25℃。将反应混合物浓缩，并将残余物通过反相HPLC纯化以得到10mg(18％)最终化合物。针对(C49H62N8O8)的MS(ESI):m/z 891.2(M+H)+。
实施例113：化合物214的合成
采用如上所述的类似程序由化合物163C合成化合物214，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.761min,(M+H)+＝789.5。
实施例114：化合物215的合成
采用如上所述的类似程序由化合物163C和化合物155A合成化合物215，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.763min,(M+H)+＝956.6。
实施例115：化合物216的合成
使用类似于化合物115的LiOH水解、HATU偶合条件和TFA Boc-脱保护，由化合物216A合成化合物216，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.735min,(M+H)+＝901.6。
化合物216A的合成：向2-氯磺酰氯(3.2mL，30.7mmol)的DCM(100mL)溶液中加入吡啶(4.85g，61.3mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1h。然后使混合物升温至0℃并搅拌另外20min。除去挥发物以得到乙磺酰氯，其直接用于下一步。
在0℃下向化合物101G(3.0g，4.4mmol)和Et3N(1.83mL，13.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入乙磺酰氯(1.1g，8.8mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，其依次用2N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水(各100mL)洗涤。有机层然后经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的化合物216AA(2.5g，73.6％产率)。
在0℃下向化合物216AA(2.5g，3.23mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入1-氨基癸烷(0.61g，3.88mmol)，并使混合物升温并在室温下搅拌16h。除去挥发物并将残余物通过急骤柱色谱法纯化以得到呈黄色油的化合物216BB(2.4g，79.8％产率)。
按照通用方法4(AlBr3脱保护)处理化合物216BB，在HPLC纯化后得到呈白色固体的化合物216CC(800mg，39％产率)。
在0℃下向化合物216CC(800mg，1.01mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入亚硫酰氯(241mg，2.03mmol)，并将混合物在75℃下搅拌1.5h。除去挥发物以得到呈白色固体的化合物216DD(810mg，99.5％产率)。
在0℃下向化合物216DD(200mg，0.25mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液中依次加入Et3N(126mg，1.25mmol)和Boc2O(163g，0.75mmol)，使混合物升温并在室温下搅拌16h。除去挥发物，并向残余物中加H2O(30mL)，将其用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物216EE(75mg，27.8％产率)。
向化合物216EE(70mg，0.063mmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入K2CO3(26mg，0.19mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.19mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。向反应中加入冰水(20mL)，将其用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物通过急骤色谱法纯化以得到呈白色固体的化合物216A(44mg，55.6％产率)。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝1.227,M+Na+＝1268.5。
实施例116：化合物217的合成
以类似于化合物163C的方式由化合物101G和(3-(氯磺酰基)丙基)(壬基)氨基甲酸苄酯合成化合物217，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.768min,(M+H)+＝858.4。
(3-(氯磺酰基)丙基)(壬基)氨基甲酸苄酯的合成：向1,2-噁噻戊环2,2-二氧化物(4.0g，32.8mmol)的THF(25ml)溶液中加入壬胺(4.9g，34.4mmol)，并将混合物在回流温度下搅拌2h。然后将反应冷却至室温，并收集所得固体，将其用丙酮/EtOH(50mL，1:1)洗涤并真空干燥，以得到3-(壬基氨基)丙烷-1-磺酸(3.7g，37％产率)。
向3-(壬基氨基)丙烷-1-磺酸(500mg，1.9mmol)的水(4mL)溶液中加入氢氧化钠(83mg，2.1mmol)和CbzOSuc(516mg，2.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。除去挥发物，并向残余物中加入丙酮(10mL)，将其在回流温度下加热20min。然后将混合物冷却至室温，并收集固体，将其用丙酮洗涤并真空干燥过夜，以得到呈白色固体的3-(((苄基氧基)羰基)(壬基)氨基)丙烷-1-磺酸钠(550mg，73％产率)。
向3-(((苄基氧基)羰基)(壬基)氨基)丙烷-1-磺酸钠(500mg，1.9mmol)的DCM(10mL)溶液中加入一滴DMF和SOCl2(83mg，2.1mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2h。除去挥发物，并将残余物通过硅胶色谱法纯化以得到呈无色油的(3-(氯磺酰基)丙基)(壬基)氨基甲酸苄酯(200mg，35％)。
实施例117：化合物218的合成
使用如针对化合物163所述的类似程序合成化合物218，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.773min,(M+H)+＝830.4。
实施例118：化合物219的合成
使用如针对化合物163C所述的类似程序合成化合物219，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.771min,(M+H)+＝844.5。
实施例119：化合物220的合成
采用如上所述的类似程序由十二烷-1-磺酰氯合成化合物220，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.878min,(M+H)+＝774.6。
实施例120：化合物221的合成
以类似于化合物163的方式由十二烷-1-磺酰氯合成化合物221，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.866min,(M+H)+＝843.5。
实施例121：化合物222的合成
采用如上所述的类似程序由癸烷-1-磺酰氯合成化合物222，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.827min,(M+H)+＝746.4。
实施例122：化合物223的合成
采用如上所述的类似程序由化合物101G和4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-磺酰氯合成化合物223，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.795min,(M+H)+＝861.3。
4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-磺酰氯的合成：将(4-氯苯基)硼酸(13g，84mmol)和溴苯(11g，70mmol)、Cs2CO3(45g，140mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.1g，7mmol)在1,4-二氧杂环己烷/H2O(165mL，v/v＝10/1)中的混合物在90℃和N2下搅拌16h。向混合物中加水(150mL)，将其用EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到呈黄色固体的4-氯-1,1'-联苯基(13g，98.5％产率)。
向4-氯-1,1'-联苯基(10.5g，55.5mmol)的氯仿(250mL)溶液中逐滴加入ClSO3H(9.72g，83.3mmoL)，并将混合物在室温下搅拌4h。收集所得沉淀物，将其在40℃下烘干至恒重，以得到呈浅绿色固体的4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-磺酸(8.95g，60％产率)，其直接用于下一步。
向(8.95g，33.3mmol)的亚硫酰氯(100ml)溶液中加入DMF(0.5mL)，并将混合物在回流温度下搅拌4h。然后使反应冷却至室温并除去挥发物。所得残余物从己烷/EtOAc中重结晶，以得到呈浅绿色固体的4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-磺酰氯(6.8g，71.4％产率)。
实施例123：化合物224的合成
使用如上所述的类似程序合成化合物224，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.805min,(M+H)+＝913.5。
实施例124：化合物225的合成
使用如针对化合物223所述的类似程序合成化合物225，并将其分离为甲酸盐。LCMS(ESI):(5％AcCN/H2O,0.7min；然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,Merck RP-18e,2x 25mm)tR＝0.769min,(M+H)+＝959.1。
实施例125：化合物226的合成
由化合物226A开始，使用LiOH水解、HATU偶合和TFA Boc-脱保护条件，以类似于化合物115的方式合成化合物226。MS+921.1
化合物226AA的合成：向化合物210AA(0.178mmol，195mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.356mmol，49.2mg)和N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.534mmol，121mg)。将反应混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤(3x)。将有机层干燥并浓缩。将残余物在用DCM中的0至100％EtOAc洗脱的硅胶上纯化，以得到化合物226AA(172mg，78％)。
向氩气下的化合物226AA(0.138mmol，172mg)和N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.277mmol，43.0mg)在DMF(5mL)中的混合物中加入二异丙基胺(1.38mmol，140mg，0.195mL)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.0138mmol，9.72mg)和碘化亚铜(0.0277mmol，5.28mg)。将反应小瓶密封并在室温下加热18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(3x)。浓缩有机层，并将残余物在用DCM中的0至100％EtOAc洗脱的硅胶上纯化，以得到化合物226A(175mg，99％)。
实施例126：化合物227的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和5-((3S)-3-氨基-2-羟基丁酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯制备化合物227，并将其分离为甲酸盐。
方法LCMS(5-95AB,ESI)是指以下LC-MS分析条件：使用乙腈(0.02％TFA)和H2O(0.04％TFA)，HPLC梯度为5％AcCN/H2O–95％AcCN/H2O,0.7min，然后95％AcCN/H2O,0.4min；1.5mL/min,MERCK RP-18e,2x 25mm)。化合物227的数据：LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.780,(M+H)+＝920.6。
5-((3S)-3-氨基-2-羟基丁酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成：使(S)-2-(二苄基氨基)丙烷-1-醇(20g，79mmol)经历针对甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例105)所述的标准Swern氧化程序，以得到呈无色油的(S)-2-(二苄基氨基)丙醛(20g，定量产率)，其直接用于下一步。
向(S)-2-(二苄基氨基)丙醛(15g，59mmol)和KCN(4.4g，65mmol)在MeOH/EtOAc(100mL，v/v＝1/1)中的溶液中加入AcOH(14.3g，71mmol)，并将混合物在室温下搅拌2.5h。除去挥发物，并将残余物用DCM(200mL)重新溶解，将其用盐水(2x 150mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈白色固体的(3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基丁腈(16g，96％)，其直接用于下一步。
在室温下向(3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基丁腈(14g，50mmol)的二氧杂环己烷(50mL)溶液中加入浓HCl(50mL)，并将反应在100℃下搅拌6h。除去挥发物以得到呈苍白固体的(3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基丁酸(16.8g，定量产率)，其直接用于下一步。
将(3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基丁酸(16.8g，50mmol)在4N HCl/MeOH(80mL)中的混合物在室温下搅拌16h。除去挥发物，并将残余物用EtOAc(300mL)重新溶解，将其用饱和NaHCO3和盐水(各200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到呈无色油的(3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基丁酸甲酯(12g，69％产率)。
在0℃下向(3S)-3-(二苄基氨基)-2-羟基丁酸甲酯(8.0g，25.5mmol)和BnBr(5.2g，30.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入无水Na2SO4(8.0g)和TBAI(1.65g，5.11mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌10min。然后在40℃下向上述混合物中加入Ag2O(11.8g，51.1mmol)16h。过滤该混合物，并用水(200mL)稀释滤液，将其用EtOAc(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过HPLC纯化以得到呈白色固体的(3S)-2-(苄基氧基)-3-(二苄基氨基)丁酸甲酯(6.2g，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.21(m,15H),4.59(d,J＝11.2Hz,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,1H),4.07(d,J＝7.6Hz,1H),3.62(d,J＝13.6Hz,2H),3.58(s,3H),3.45(d,J＝13.6Hz,2H),3.22-3.17(s,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。
将标准酯水解(LiOH)施加于(3S)-2-(苄基氧基)-3-(二苄基氨基)丁酸甲酯(1g，2.5mmol)以得到呈白色固体的(3S)-2-(苄基氧基)-3-(二苄基氨基)丁酸(0.94g，98％产率)。
在0℃下向(3S)-2-(苄基氧基)-3-(二苄基氨基)丁酸(400mg，1mmol)的DCM(10mL)溶液中加入SOCl2(364mg，4mmol)和DMF(20μL)，并将混合物在50℃下保持2h。除去挥发物至干，将其加入5-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(94mg，0.51mmol)和DIPEA(99mg，0.76mmol)在DCM(5mL)中的0℃溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。除去挥发物，并将残余物通过制备型TLC纯化以得到呈白色固体的5-((3S)-2-(苄基氧基)-3-(二苄基氨基)丁酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，52％产率)。
将标准氢化条件(Pd/C,1atm of H2)施加于5-((3S)-2-(苄基氧基)-3-(二苄基氨基)丁酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯以得到5-((3S)-3-氨基-2-羟基丁酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，其直接用于下一步。
实施例127：化合物228的合成
使用DMP氧化和如针对化合物139所述的Boc-基团水解，由化合物228A制备化合物228，以在制备型HPLC后得到TFA盐(8.3mg)。MS(ESI):m/z 922.1(M+H)+；HPLC tR 3.25min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
化合物228A的合成：向化合物152C(93mg，1当量，77umol)在THF(2.5mL)中的0℃溶液中加入IBCF(20uL，2当量)和NMM(42uL，5当量)，并将溶液搅拌1h。加入1.4M NH4OH的THF溶液(在THF中稀释的14.8M水溶液，52uL，2.5当量)，并使溶液升温至室温并搅拌4h。通过加入2％柠檬酸猝灭反应，并用EtOAc萃取水层3次。合并的有机层用半饱和的NaHCO3溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥，并浓缩。通过ISCO柱色谱法(DCM中的0-11％MeOH)纯化粗物质以得到化合物228A(33.7mg，36％)。MS(ESI):m/z 1206.3(M+H)+。
实施例128：化合物229的合成
使用针对化合物115所述的Boc-基团水解(通用方法9)，由化合物229A制备化合物229。MS(ESI):m/z 878.1(M+H)+；HPLC tR 3.17min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。1H NMR(DMSO,500MHz)双共振指示异构化δ8.97(d,J＝6Hz,1H),8.70(d,J＝8Hz,1H),8.46(d,J＝7.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(m,3H),7.79(m,4H),7.56(m,2H),6.96(m,1H),6.85(m,1H),6.60(m,2H),6.28(s,1H),5.28(br s,1H),4.85(m,1H),4.71(m,1H),3.09(br s,1H),2.91(m,2H),2.77(m,4H),1.78(q,J＝7H,2H),1.59(m,2H),1.46(m,1H),1.33(d,J＝7.5H,3H),1.24(s,1H),1.19(m,2H),1.11(br d,J＝6.5H,1H)。
化合物229A的合成：向Cbz-Ala-OH(1.5g，6.7mmol，1.05当量)的DMF(20mL)溶液中依次加入HOBt(1.23g，1.2当量)、EDC(615mg，1.5当量)、DIEA(4.43mL，4当量)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(615mg，1当量)，并将反应搅拌过夜。在加入0.5N HCl后，将混合物用EtOAc萃取(3x)，然后将合并的层用水(2x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。然后将残余物吸收到DCM中，用水洗涤2次，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯，其无需进一步纯化而使用。MS(ESI):m/z 265.0(M+H)+。
向-20℃火焰干燥烧瓶中N2下的(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(50mg，0.19mmol，1当量)在无水DCM(2mL)中的溶液中逐滴加入在THF中的14％iPrMgBr(197uL，1当量)。在第二火焰干燥烧瓶中在N2下，将4-碘代-1-三苯甲基咪唑(164mg，2当量)溶解在无水DCM(2.5mL)中。该溶液在室温下用EtMgBr(253uL，4当量)处理，搅拌20min，然后通过注射器逐滴转移至-20℃的含有化合物12的烧瓶中。在使反应升温至室温并搅拌过夜后，通过加入饱和NH4Cl在-78℃下将其猝灭。加入另外的水，并用DCM萃取水层3次，合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过ISCO柱色谱法(在己烷中0至50％EtOAc)纯化粗物质以得到(S)-(1-氧代-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(62.6mg，64％)。MS(ESI):m/z 516.6(M+H)+。
向(S)-(1-氧代-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(40mg，78umol)的EtOAc(5mL)溶液中加入10％Pd/C(13mg，以重量计1/3)，并将混合物置于H2气氛下。当通过TLC判断起始材料耗尽时，通过celite过滤该混合物，并浓缩滤液，以得到(S)-2-氨基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烷-1-酮，其无需进一步纯化而使用。将粗化合物吸收在NMP(1.5mL)中，然后添加至化合物104E(54mg，52μmol，1当量)、HATU(29mg，1.5当量)和DIEA(43μL，5当量)在NMP(1.5mL)中的溶液中。将反应搅拌过夜，然后加入2％柠檬酸，并用EtOAc萃取水相3次。合并的有机层用水(2x)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并浓缩。然后将残余物吸收在DCM中，用水(3x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗化合物229A，其无需进一步纯化而使用。MS(ESI):m/z 1420.6(M+H)+。
实施例129：化合物230的合成
使用针对化合物115所述的酰胺偶合和Boc-基团水解(通用方法8和9)，由(S)-2-氨基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烷-1-酮制备化合物230，产率为32％。MS(ESI):m/z 879.0(M+H)+；HPLC tR 3.14min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
(S)-2-氨基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烷-1-酮的合成：向-78℃火焰干燥烧瓶中N2下的(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.87mmol，1当量)在无水THF(7mL)中的溶液中逐滴加入在THF中的0.5M乙炔基溴化镁(6.9mL，4当量)。将反应在-78℃下搅拌2.5hr，然后使之升温至室温并搅拌过夜。通过加入饱和5％柠檬酸猝灭后，加水，并用EtOAc萃取该混合物2次。合并的有机层用5％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过ISCO柱色谱法纯化粗物质以得到(S)-(3-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，70％)。MS(ESI):m/z 198.3(M+H)+。
向N2下的(S)-(3-氧代戊-4-炔-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.15mmol，1当量)在DMF:MeOH(9:1,1mL)中的溶液中加入CuI(1.5mg，5mol％)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(30uL，1.5当量)。将反应小瓶密封并加热至100℃。搅拌过夜后，将反应冷却至室温，并加入稀盐水溶液。用EtOAc萃取该混合物3次，然后将合并的有机层用水(3x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过ISCO柱色谱法(在己烷中0至70％EtOAc)纯化粗物质以得到(S)-(1-氧代-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(28mg，70％)。MS(ESI):m/z 268.6(M+Na)+；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.22(d,J＝2.5Hz,1H),5.77(br d,J＝7Hz,1H),5.55(m,1H),1.50(m,13H)。
通过通用方法5用TFA/DCM对(S)-(1-氧代-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.12mmol)进行Boc脱保护，以得到(S)-2-氨基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙烷-1-酮。
实施例130：化合物231的合成
使用针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和(2S)-2-氨基-1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇盐酸盐制备甲酸盐形式的化合物231。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.643,(M+H)+＝878.6。
(2S)-2-氨基-1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇盐酸盐的合成：使4H-1,2,4-三唑经历标准SEM-保护条件。在0℃下向4H-1,2,4-三唑(5.0g，72.4mmol)的DMF(25mL)溶液中缓慢加入60％NaH(4.3g，109mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1h。然后在0℃下向上述混合物中逐滴加入SEM-Cl(14.5g，86.9mmol)。将所得混合物升温并在室温下搅拌12h。用饱和NH4Cl(100mL)猝灭该混合物，将其用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚中的5～10％EtOAc洗脱)纯化以得到呈无色油的4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑(10g，69.4％产率)。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.895,(M+H)+＝373.1。
向-75℃和N2下的4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑(1.73g，8.66mmol)的THF(50mL)溶液中加入在己烷中的2.5M n-BuLi(2.31mL，5.77mmol)。将混合物在-75℃下搅拌1.5h。在第二烧瓶中，向-15℃和N2下的(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.77mmol)的THF(10mL)溶液中加入在THF中的2M i-PrMgCl(2.89mL，5.77mmol)，并将混合物在-15℃下搅拌20min。然后在-75℃下将第二烧瓶混合物加入第一烧瓶中，并所得使混合物升温至室温并搅拌12h。用饱和NH4Cl(100mL)猝灭反应，将其用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱(用石油醚中的12％至20％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈无色油的((2S)-1-羟基-1-(4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，16.3％产率)。
使用标准SEM/Boc脱保护条件，并且如下所述。在0℃下向((2S)-1-羟基-1-(4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)的EtOAc(2.5mL)溶液中加入在EtOAc中的4M HCl(2.68mL)，并将混合物在相同温度下搅拌1.5h。除去挥发物以得到呈红色-粉红色固体的(2S)-2-氨基-1-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇盐酸盐(95mg，99.1％产率)，其直接用于下一步。
实施例131：化合物232的合成
按照如针对化合物115所述的通用方法8和9，由化合物104E和(S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮盐酸盐制备甲酸盐形式的化合物232。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.643,(M+H)+＝877.4。
(S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮盐酸盐的合成：将标准SEM保护条件(实施例130)施加于1H-咪唑(2.0g，29.4mmol)以得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(5.6g，96％产率)。
向-78℃和N2下的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(2.13g，10.2mmol)的THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(0.94mL，2.15mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h。在第二烧瓶中，向-15℃和N2下的(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.15mmol)的THF(20mL)溶液中加入在THF中的2M i-PrMgCl(1.1mL，2.2mmol)，并在-15℃下搅拌20min。然后将第二烧瓶的内容物加至-78℃的第一烧瓶中，并将所得混合物搅拌3h。用饱和NH4Cl(100mL)猝灭反应，将其用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱(用石油醚中的5％至8％EtOAc洗脱)纯化以得到呈白色固体的(S)-(1-氧代-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，25.2％产率)。
将标准Boc/SEM去除条件(实施例130)施加于(S)-(1-氧代-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.41mmol)以得到(S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-2-基)丙烷-1-酮盐酸盐(70mg，98％产率)，其直接用于下一步。
实施例132：化合物233的合成
使用与用来制备化合物109的方法相同的方法制备甲酸盐形式的化合物233。MS(ESI):m/z 840.0(M+H)+；HPLC tR 3.44min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例133：化合物234的合成
使用与用来制备化合物168的方法相同的固相方法制备甲酸盐形式的化合物234。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.782,(M+H)+＝911.4。
实施例134：化合物235的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和(2S)-2-氨基-1-(1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇盐酸盐制备甲酸盐形式的化合物235。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.800,(M+H)+＝877.5。
(2S)-2-氨基-1-(1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇盐酸盐的合成：在0℃下向60％NaH(2.94g，73.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入在DMF(10mL)中的1H-吡唑(5.0g，73.4mmol)，在相同温度下搅拌30min；之后，向溶液中缓慢加入SEM-Cl(1.22g，73.4mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌1.5h。然后将反应混合物在水(200mL)与EtOAc(200mL)之间平衡，并进一步用EtOAc(2x 150mL)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(溶剂梯度：在石油醚中0-2％EtOAc)纯化以得到呈无色油的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(6.0g，41.2％产率)。
向-75℃和N2下的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.4g，12.1mmol)的THF(50mL)溶液中加入在THF中的2.5M BuLi(4.85mL，12.1mmol)，将混合物在-75℃下搅拌1.5h(混合物A)。向-15℃和N2下的(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，8.66mmol)的THF(10mL)溶液中加入在THF中的2M i-PrMgCl(4.33mL，8.66mmol)，将混合物在-15℃下搅拌0.5h(混合物B)。将混合物B逐滴添加到-75℃的混合物A中，并将所得混合物搅拌12hr。用饱和NH4Cl(100mL)猝灭该混合物，并用EtOAc(3x 100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱(溶剂梯度：在石油醚中的0-10％EtOAc)纯化以得到呈无色油的((2S)-1-羟基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，10.9％产率)。
遵照采用HCl/EtOAc的通用Boc去除条件，以得到(2S)-2-氨基-1-(1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇盐酸盐。
实施例135：化合物236的合成
使用如针对化合物115所述的酰胺偶合和Boc-基团水解(通用方法8和9)，由化合物104E和(E)-3-(甲基磺酰基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐制备甲酸盐形式的化合物236。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.789,(M+H)+＝873.3。
(E)-3-(甲基磺酰基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐的合成：在N2流和0℃下，将DMP(7.89g，18.6mmol)一次性添加至(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，12.4mmol)的DCM(35mL)溶液中。将反应混合物搅拌1.5h；然后用饱和NaHCO3/Na2S2O3(1:1,60mL)猝灭，并在室温下搅拌另外0.5h。用DCM(3x 50mL)进一步萃取水层，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱(用石油醚中的5％至10％乙酸乙酯洗脱)上纯化以得到呈无色油的(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，9.4mmol，76％产率)。
向N2下的((甲基磺酰基)甲基)膦酸二乙酯(677mg，2.94mmol)在无水MeCN(20mL)中的溶液中依次加入LiCl(166mg，3.92mmol)、DIPEA(422mg，3.27mmol)和(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(520mg，3.27mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。之后，向反应中加入稀柠檬酸，并用EtOAc(3x 30mL)萃取水层。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过ISCO柱色谱法(在己烷中0-85％EtOAc)纯化以得到呈浅黄色固体的(E)-(3-(甲基磺酰基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.28mmol，39％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(d,J＝15Hz,1H),6.50(d,J＝15Hz,1H),4.85(brs,1H,NH),4.04-3.92(m,2H),2.95(s,3H),1.40(s,9H)。
将通用Boc去除条件(HCl/EtOAc)施加于(E)-(3-(甲基磺酰基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯以得到(E)-3-(甲基磺酰基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐。
实施例136：化合物237的合成
使用针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和(2S)-2-氨基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-1-醇制备甲酸盐形式的化合物237。
方法LCMS(10-80CD_3MIN)是指这些用于分析的LC-MS条件：乙腈和H2O(0.05％NH3/H2O)作为流动相，使得以下梯度：10％ACN/H2O–80％ACN/H2O,2min，然后80％ACN/H2O,0.48min，然后100％H2O,0.58min。(流速：1.0mL/min；Waters Xbridge,2.1x 50mm)。
化合物237的数据：LCMS(10-80CD_3MIN):tR＝1.465,(M+H)+＝893.2。
(2S)-2-氨基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-1-醇的合成：向(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(7.5g，36.2mmol)在MeOH/EtOAc(120mL，v/v＝1/1)中的溶液中依次加入KCN(2.7g，42.23mmol)和HOAc(1.72mL，43.4mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2.5h。除去挥发物，并将残余物用DCM(200mL)重新溶解，将其用盐水(2x 200mL)洗涤。DCM层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱(用石油醚中的30％至45％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到呈无色油的((2S)-1-氰基-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(7.5g，88.5％产率)。
向((2S)-1-氰基-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(6.7g，28.6mmol)的吡啶(4.0mL)溶液中加入Ac2O(6.0mL)。将反应在室温下搅拌3h。混合物用EtOAc(200mL)稀释，将其依次用饱和柠檬酸(150mL)和盐水(150mL)洗涤。EtOAc层经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈无色油的(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-氰基丙基乙酸酯(7.9g，100％产率)，其直接用于下一步。
向(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-氰基丙基乙酸酯(7.9g，28.59mmol)在EtOH/H2O(60mL，v/v＝5/1)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(2.78g，40.0mmol)和乙酸钠(5.86g，71.5mmol)，并将混合物在40℃下加热3h。除去挥发物，并将残余物重新溶解在EtOAc(100mL)中，将其用盐水(2x 100mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到呈黄色油的(3S)-1-氨基-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-(羟基亚氨基)丁烷-2-基乙酸酯(8.8g，100％产率)，其直接用于下一步。
向(3S)-1-氨基-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-(羟基亚氨基)丁烷-2-基乙酸酯(8.8g，28.6mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Ac2O(8.8g，85.8mmol)，并将反应在110℃下搅拌15h。浓缩挥发物以得到残余物，该残余物在硅胶柱(用石油醚中的25％至45％乙酸乙酯洗脱)上纯化，以得到呈黄色油的(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基乙酸酯(3g，31.5％产率)。LCMS(5-95AB),tR＝0.808,(M+H)+＝333.9。
向(2S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基乙酸酯(600mg，1.8mmol)的MeOH(9mL)溶液中加入K2CO3(373mg，2.7mmol)的H2O(3mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。除去挥发物以得到残余物，将其在EtOAc(100mL)与H2O(100mL)之间平衡。有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到呈无色油的((2S)-1-羟基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(500mg，95.4％产率)，其直接用于下一步。
在N2和0℃下向((2S)-1-羟基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(160mg，0.55mmol)的TFA(2mL)溶液中加入茴香硫醚(100mg，0.81mmol)。将混合物在相同温度下搅拌1h；然后升温至26℃ 15h。除去挥发物以得到呈红色-粉红色油的(2S)-2-氨基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丙烷-1-醇(148mg，99.4％产率)，其直接用于下一步。
实施例137：化合物238的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和3-氨基-2-羟基-N-甲基丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐制备甲酸盐形式的化合物238。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.632,(M+H)+＝854.4。
3-氨基-2-羟基-N-甲基丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐的合成：在冰浴中将(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，31.4mmol)添加至MeOH和EtOAc的溶液(1:1，100mL)中。然后向该混合物中加入KCN(6.1g，94.2mmol)和HOAc(1.89g，31.4mmol)并在室温下搅拌3h。将混合物在水(200mL)与EtOAc(200mL)之间分配，并分离有机层，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过以石油醚中的15％EtOAc洗脱的急骤柱色谱法纯化，以得到呈无色油的(2-氰基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，10.7mmol，34.2％产率)。
在0℃下向(2-氰基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.4mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中加入12M HCl水溶液(10ml)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后在100℃下搅拌另外16h。浓缩挥发物以得到呈棕色固体的3-氨基-2-羟基丙酸(500mg，66.7％产率)。
在冰浴下，将MeOH中的4M HCl(10mL)添加至3-氨基-2-羟基丙酸的MeOH溶液(10mL)中。将混合物在室温下搅拌16h。浓缩挥发物以得到呈棕色油的3-氨基-2-羟基丙酸甲酯(500mg，90.9％产率)。
向3-氨基-2-羟基丙酸甲酯(400mg，2.6mmol)和Et3N(659mg，6.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入Boc2O(853mg，3.91mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。将混合物在DCM(30mL)与10％柠檬酸(30mL)之间平衡，并进一步用DCM(2x 20mL)萃取水层。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过以石油醚中的30％EtOAc洗脱的急骤柱色谱法纯化，以得到呈黄色油的3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基丙酸甲酯(500mg，87.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.16(brs,1H),4.24(t,J＝4.4Hz,1H),3.72(s,3H),3.46(d,J＝4.4Hz,2H),1.38(s,9H)。
在冰浴中向甲胺的醇溶液(9.5M，4.8mL，45.6mmol)中加入3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基丙酸甲酯(50mg，0.23mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将反应浓缩至干以得到呈黄色固体的(2-羟基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(42mg，84.4％产率)。
遵照采用TFA/DCM的通用Boc去除条件(通用方法5)以得到3-氨基-2-羟基-N-甲基丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
实施例138：化合物239的合成
使用如针对化合物140所述的偶合方法、DMP氧化、LiOH酯水解和Boc-基团水解，由化合物104E和3-氨基-2-羟基丙酸甲酯制备甲酸盐形式的化合物239。HRMS实测(M+H)+：841.3084；理论质量：841.2964。
3-氨基-2-羟基丙酸甲酯的合成：将采用TFA/DCM的标准Boc去除条件(通用方法5)施加于3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基丙酸甲酯(实施例137)(80mg，0.36mmol)以得到呈黄色油的3-氨基-2-羟基丙酸甲酯(70mg，82.3％产率)，其直接用于下一步。
实施例139：化合物240的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和N-((3S)-3-氨基-2-羟基丁基)甲酰胺制备甲酸盐形式的化合物240。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.779,M+H+＝868.6。
N-((3S)-3-氨基-2-羟基丁基)甲酰胺的合成：使用硫叶立德(sulfur ylide)环氧化方案由醛形成环氧化物。向60％NaH(4.6g，11.56mmol)在DMSO(20mL)中的悬浮液中加入(CH3)3S+OI-(2.5g，11.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌0.5h。之后，向上述混合物中加入(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.8mmol)，所得混合物在相同温度下搅拌另外3h。将反应混合物吸收在EtOAc(200ml)中，并用盐水(3x 200mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过以石油醚中的5-20％EtOAc洗脱的急骤柱色谱法纯化，以得到呈无色油的((1S)-1-(环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(660mg，61.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.32(m,1H),3.95-3.60(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.72-2.16(m,1H),2.54-2.53(m,1H),1.38-1.36(m,9H),1.20-1.07(m,3H)。
使用与以前报告(实施例162)的相同方法处理((1S)-1-(环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，以得到化合物162BB。
将((2S)-4-氨基-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物162BB)(200mg，0.98mmol)的HCOOEt(5mL)溶液在70℃下搅拌24h。将所得混合物浓缩以得到呈无色油的((2S)-4-甲酰胺基-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，87.9％产率)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.10(s,1H),3.68-3.50(m,2H),3.37(s,1H),3.27(s,1H),1.46(s,9H),1.17-1.16(m,3H)。
用纯甲酸处理((2S)-4-甲酰胺基-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。当Boc-基团的水解完全时，通过冻干除去甲酸，以得到N-((3S)-3-氨基-2-羟基丁基)甲酰胺。
实施例140：化合物241的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和(3S)-3-氨基-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁烷-2-醇制备甲酸盐形式的化合物241。LCMS(5-95AB,ESI)tR＝0.780,M+H+＝892.5。
(3S)-3-氨基-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁烷-2-醇的合成：在0℃下向((2S)-4-叠氮基-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.74mmol)和乙炔基三甲基硅烷(170mg，1.74mmol)在H2O/t-BuOH(10mL，v/v＝1/1)中的溶液中加入Cu(OAc)2(32mg，0.17mmol)和抗坏血酸钠(69mg，0.35mmol)。将反应混合物升温并在室温下搅拌16h。向反应混合物中加入盐水(10mL)并用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以获得((2S)-3-羟基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(88mg，19.8％产率)。LCMS(5-95AB/1.5min):tR＝0.795min,(M+H)+329.1。
遵照采用TFA/DCM的通用Boc去除条件(通用方法5)以得到(3S)-3-氨基-1-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丁烷-2-醇。
实施例141：化合物242的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和(3S)-3-氨基-2-羟基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丁酰胺制备甲酸盐形式的化合物242。LCMS(5-95AB,ESI)tR＝0.783,M+H+＝920.3。
(3S)-3-氨基-2-羟基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丁酰胺的合成：将4-硝基-1H-吡唑(3.0g，26.5mmol)的DMF(40mL)溶液缓慢添加至60％NaH(1.6g，39.8mmol)中，将混合物在冰浴中搅拌10min。然后在0℃下向上述混合物缓慢加入SEM-Cl(4.86g，29.2mmol)。使所得混合物升温并在室温下搅拌1h。该混合物通过饱和NH4Cl(100mL)猝灭并用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过柱(在石油醚中的3～5％EtOAc洗脱)纯化以得到呈黄色油的4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(5.4g，83.6％产率)。
将标准氢化(Pd/C，1atm的H2)条件施加于4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(500mg，1.24mmol)以得到呈白色固体的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(450mg，93.2％产率)。
将标准HATU偶合条件(通用方法8)施加于1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(350mg，0.90mmol)和(3S)-2-(苄基氧基)-3-(二苄基氨基)丁酸以得到呈黄色油的(3S)-2-(苄基氧基)-3-(二苄基氨基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丁酰胺(400mg，76.1产率)。LCMS(5-95AB,ESI)tR＝0.814,M+H+＝585.3。
将标准氢化(Pd/C,1atm of H2)条件施加于(3S)-2-(苄基氧基)-3-(二苄基氨基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丁酰胺(200mg，0.34mmol)以得到呈黄色油的(3S)-3-氨基-2-羟基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)丁酰胺(106mg，98.6％产率)。
实施例142：化合物243的合成
使用如针对化合物168所述的固相偶合方法，由化合物104E和2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)乙基)氨基)乙酸制备甲酸盐形式的化合物243。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.763,(M+H)+＝927.8。
2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)乙基)氨基)乙酸的合成：将2-(二苄基氨基)乙醇(5.0g，20.7mmol)和TsOH(7.1g，41.4mmol)在DCM(100mL)中的溶液在-78℃下用异丁烯饱和，并将混合物在室温下搅拌16h。该混合物依次用饱和NaHCO3和盐水(各100mL)洗涤。将有机层浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚中的10％EtOAc)纯化以得到呈黄色油的N,N-二苄基-2-(叔丁氧基)乙胺(8g，定量产率)。
将标准氢化(Pd/C,H2)条件施加于N,N-二苄基-2-(叔丁氧基)乙胺(2.0g，6.7mmol)以得到呈无色油的2-(叔丁氧基)乙胺(500mg，63.5％产率)。
在0℃下向2-(叔丁氧基)乙胺(250mg，2.1mmol)和Et3N(259mg，2.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液中逐滴加入溴乙酸苄酯(342mg，1.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。然后通过HPLC纯化该反应混合物以得到呈无色油的2-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)乙酸苄酯(400mg，70.7％产率)。
在室温下向2-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)乙酸苄酯(250mg，0.94mmol)和NaHCO3(158mg，1.88mmol)在丙酮/H2O(6mL，v/v＝5/1)中的溶液中加入9H-芴-9-基甲基2,5-二氧代吡咯烷-1-甲酸酯(606mg，1.88mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌16h。除去挥发物，并将残余物用EtOAc(2x 25mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10％EtOAc)纯化以得到呈黄色油的2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)乙基)氨基)乙酸苄酯(400mg，87.1％产率)。
将标准氢化(Pd/C,H2)条件施加于2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)乙基)氨基)乙酸苄酯(240mg，0.49mmol)，在HPLC纯化后得到呈无色油的2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(2-(叔丁氧基)乙基)氨基)乙酸(40mg，20.4％产率)。
实施例143：化合物244的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和2-氨基-1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙醇制备甲酸盐形式的化合物244。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.784min,(M+H)+＝865.7。
2-氨基-1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙醇的合成：在-78℃下向搅拌的2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑(1.6g，8.0mmol)的THF(10mL)溶液中逐滴加入在己烷中的2.5M n-BuLi(4.0mL)。将混合物在相同温度下搅拌30min。将搅拌的2-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.0g，6.7mmol)在10mL THF中的溶液加至-78℃的上述溶液中，并使所得混合物在2h时间内缓慢达到室温。然后通过加入饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭该混合物，将其用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤柱(石油醚中的0-25％EtOAc)纯化以得到呈浅黄色油的2-(二苄基氨基)-1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酮(1.8g，61.4％产率)。
将标准氢化条件(Pd/C，1atm H2)施加于2-(二苄基氨基)-1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙酮(1.8g，4.1mmol)，在HPLC纯化后得到呈无色油的2-氨基-1-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)乙醇(120mg，11.2％产率)。
实施例144：化合物245的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和2-氨基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇制备化合物245。LCMS(10-80CD_3MIN):tR＝1.493,M+1＝863.1。
2-氨基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇的合成：向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(5.0g，25.2mmol)在THF(50mL)中的-75℃溶液中逐滴加入在己烷中的2.5M n-BuLi(13mL)，将其在相同温度下搅拌1h。在-75℃下向上述混合物缓慢加入DMF(3.7g，50.4mmol)。通过TLC(用石油醚中的30％EtOAc洗脱，Rf＝0.52)监测反应。用10％NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过急骤柱色谱法(用石油醚中的10-25％EtOAc洗脱)纯化以得到呈黄色油的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(5g，87.6％产率)。
在实施例62和139中使用的环氧化、叠氮化物环氧化物开环和还原下处理1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-甲醛，以得到呈黄色油的2-氨基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙醇，经三步的产率为15％。
实施例145：化合物246的合成
采用如上所述的类似程序由化合物104E和(S)-(4-(4-氨甲酰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯合成化合物246。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.794min,(M+H)+＝935.4
(S)-1-(3-氨基-2-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的合成：在0℃下向((2S)-4-叠氮基-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物162AA)(750mg，3.3mmol)、二乙酸铜(59mg，0.33mmol)、t-BuOH(0.31mL)和抗坏血酸钠(129mg，0.65mmol)在H2O(5mL)中的溶液中加入丙炔酸甲酯(274mg，3.3mmol)。使反应升温并在室温下搅拌5h。除去挥发物并将残余物重新溶解在EtOAc(100ml)中，将其用盐水(2x 50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并浓缩，以获得呈无色油的1-((3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(800mg,78.1％产率)。LCMS(5-95AB/1.5min):tR＝0.718min,(M+H)+＝337.0。
向1-((3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(800mg，2.5mmol)的DCM(30mL)溶液中加入DMP(1.1g，2.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。除去挥发物并将残余物重新溶解在EtOAc(100ml)中，将其用饱和Na2S2O3溶液(40mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物通过HPLC纯化以获得呈白色固体的(S)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(110mg,27.7％产率)。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.74min,(M+H)+＝313.0。
将(S)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(39mg，0.12mmol)的MeOH(2mL)溶液用氨饱和，并将混合物在室温下搅拌16h。浓缩挥发物以得到呈白色固体的(S)-(4-(4-氨甲酰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(37mg，99.6％产率)，其直接用于下一步。
将标准Boc去除(TFA/DCM)条件施加于(S)-(4-(4-氨甲酰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，以定量产率得到(S)-1-(3-氨基-2-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
实施例146：化合物247的合成
使用针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和((2S)-4-氟-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯制备甲酸盐形式的化合物247。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.795,(M+H)+＝843.3。
((2S)-4-氟-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在室温下向((1S)-1-(环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例62)(1.0g，5.34mmol)的氯苯(20mL)溶液中加入KHF2(834mg，10.7mmol)和NBu4·3HF(81.0mg，0.27mmol)。然后将反应混合物在120℃下搅拌16h。除去挥发物并将残余物通过急骤柱色谱法(用具有石油醚的5-20％EtOAc洗脱)纯化以得到呈无色油的((2S)-4-氟-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，19.9％产率，非对映体的混合物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.76(s,1H),4.50-4.56(m,0.5H),4.38-4.44(m,1H),4.28-4.32(m,0.5H),3.77-3.83(m,1.5H),2.90-3.00(m,0.5H),1.44(s,9H),1.24-1.27(m,3H)。
将采用TFA/DCM的标准Boc去除条件(通用方法5)施加于((2S)-4-氟-3-羟基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.48mmol)以得到呈无色油的TFA盐形式的(3S)-3-氨基-1-氟丁烷-2-醇(100mg，93.7％产率)，其直接用于下一步。
实施例147：化合物248的合成
使用如针对化合物115所述的酰胺偶合和Boc-基团水解(通用方法8和9)，由化合物104E和(S,E)-3-氨基丁-1-烯-1-磺酸乙酯制备TFA酸盐形式的化合物248，将其分离为产物和磺酸的9:1混合物，产率为32％。MS(ESI):m/z 917.7(M+H)+；HPLC tR 3.59min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
(S,E)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-烯-1-磺酸乙酯的合成：向火焰干燥烧瓶中Ar下的甲磺酸乙酯(0.68mL，6.2mmol，1.8当量)在无水THF(15mL)中的-78℃溶液中加入在THF中的2.5M nBuLi(2.8mL，2当量)。将溶液搅拌40min，然后逐滴加入氯磷酸二乙酯(0.5mL，1当量)，并将溶液在-78℃下搅拌35min。升温至-40℃后，将溶液搅拌1小时，用饱和NH4Cl猝灭，升温至室温，并蒸发挥发物。向剩余的粗混合物中加水，用DCM萃取水层3次。合并的有机物用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩，以得到1.15g(二乙氧基磷酰基)甲磺酸乙酯，澄清的油，其无需进一步纯化而继续进行。MS(ESI):m/z 261.0(M+H)+。
向-78℃火焰干燥烧瓶中Ar下的(二乙氧基磷酰基)甲磺酸乙酯(943mg，2.35mmol，1当量)在无水THF(15mL)中的溶液中逐滴加入在THF中的2.5M nBuLi(1.3mL，2当量)。然后将反应搅拌30min。在第二火焰干燥烧瓶中在Ar下，将(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(746mg，1当量)溶解在无水THF(3mL)中，并通过注射器将该溶液逐滴转移至-78℃的含有化合物2的烧瓶中。1.5h后，加入磷酸盐缓冲液(pH–7.4)，并在搅拌下使混合物升温至室温。水层用Et2O萃取3次，合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过ISCO柱色谱法(在己烷中0至55％EtOAc)纯化粗物质以得到(S,E)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-烯-1-磺酸乙酯(729mg，91％)MS(ESI):m/z 179.8(M–Boc+H)+；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.81(dd,J＝15Hz,J＝5Hz,1H)6.81(dd,J＝15Hz,1.5Hz,1H),4.42(br s,1H),4.30(q,J＝7Hz,1H),4.61(q,J＝7Hz,2H),1.43(s,9H),1.36(t,J＝7Hz,3H),1.30(d,J＝7Hz,3H)。
使用TFA/DCM(通用方法5)对(S,E)-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁-1-烯-1-磺酸乙酯进行Boc脱保护，以得到(S,E)-3-氨基丁-1-烯-1-磺酸乙酯。
实施例148：化合物249的合成
使用如针对化合物115所述的酰胺偶合和Boc-基团水解(通用方法8和9)，由化合物104E和化合物249A制备TFA酸盐形式的化合物249。MS(ESI):m/z 889.1(M+H)+；HPLC tR3.34min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
化合物249A的合成：向火焰干燥烧瓶中Ar下的二乙胺(842uL，3.1当量)在无水THF(12mL)中的-78℃溶液中加入在己烷中的2.5M nBuLi(3.12mL，3当量)。然后在冰浴上使溶液升温至0℃，然后再次冷却至-78℃。然后将火焰干燥烧瓶中Ar下的甲基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.6mmol，1当量)溶液逐滴添加至-78℃的LDA。10min后，逐滴加入二苯基次膦酰氯(0.5mL，1当量)，并将溶液在-78℃下搅拌1.5hr。通过加入H2O(～200mL)猝灭反应，然后用EtOAc洗涤该水性混合物。将水层用1N HCl酸化，并通过布氏漏斗过滤沉淀物，以得到呈白色粉末的((二苯基磷酰基)甲基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(100mg)。用EtOAc萃取滤液2次，合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。将粗产物吸收在少量的EtOAc中，并再次通过布氏漏斗过滤，以得到第二批呈白色粉末的产物。合并这两批，以得到598mg(58％)。MS(ESI):m/z 395.9(M+H)+；1H NMR(MeOD,500MHz)δ7.84(m,4H)7.64(m,2H),7.57(m,4H),4.84(s,1H),4.84(s,1H),1.49(s,9H)。
向-78℃火焰干燥烧瓶中Ar下的((二苯基磷酰基)甲基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol，1当量)和TMEDA(1mL)在无水THF(2.5mL)中的溶液中逐滴加入在THF中的2.5M nBuLi(220uL，2.2当量)。然后将反应搅拌1h。在第二火焰干燥烧瓶中在Ar下，将(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，1当量)溶解在无水THF(2.5mL)中，并通过注射器将该溶液逐滴转移至-78℃的第一烧瓶中。1h后，使反应升温至室温，然后将其搅拌过夜。加入稀盐水溶液，并将混合物用EtOAc萃取2次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗物质通过ISCO柱色谱法(在己烷中0至60％EtOAc)纯化以得到化合物249AA(31.4mg，36％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.89(dd,J＝15Hz,J＝5Hz,1H)6.56(d,J＝15Hz,1H),4.59(br s,1H),4.49(br s,1H),1.48(s,9H),1.44(s,9H),1.31(d,J＝7Hz,3H)。
在标准TFA/DCM脱保护条件下(通用方法5)对化合物249AA(29mg，83umol)进行Boc脱保护以得到化合物249A。
实施例149：化合物250的合成
使用如针对化合物115所述的酰胺偶合和Boc-基团水解(通用方法8和9)，由化合物104E和(S)-2-氨基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮制备TFA酸盐形式的化合物250。MS(ESI):m/z 889.9(M+H)+；HPLC tR 3.51min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
(S)-2-氨基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮的合成：向-78℃火焰干燥烧瓶中N2下的2-溴吡啶(205uL，5当量)在无水THF(4mL)中的溶液中逐滴加入在THF中的2.5M nBuLi(860uL，5当量)。然后将反应搅拌40min。在第二火焰干燥烧瓶中在N2下，将(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.43mmol，1当量)溶解在无水THF(2.5mL)中，并通过注射器将该溶液逐滴转移至-78℃的含有2-溴吡啶的烧瓶中。1h后，通过加入饱和NH4Cl在-78℃下猝灭反应，并使其升温至室温。加水，并将混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过ISCO柱色谱法(DCM中的0至4％MeOH)纯化粗物质以得到(S)-(1-氧代-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(71.1mg，66％)。MS(ESI):m/z 251.0(M+H)+。
使用TFA/DCM(通用方法5)对(S)-(1-氧代-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.12mmol)进行Boc脱保护，以得到(S)-2-氨基-1-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮。
实施例150：化合物251的合成
使用如针对化合物115所述的酰胺偶合和Boc-基团水解(通用方法8和9)，由化合物104E和(S,E)-4-氨基戊-2-烯酸甲酯以59％产率制备甲酸盐形式的化合物251。MS(ESI):m/z 868.0(M+H)+；HPLC tR 3.48min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O,3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
(S,E)-4-氨基戊-2-烯酸甲酯的合成：向0℃火焰干燥烧瓶中Ar下的甲基二乙基膦酰乙酸酯(161mg，1.5当量)在无水THF(8mL)中的溶液中加入NaH(在矿物油中60重量％，35mg，1.5当量)。然后将反应搅拌50min。在第二火焰干燥烧瓶中在Ar下，将(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.58mmol，1当量)溶解在无水THF(1.5mL)中，并通过注射器将该溶液逐滴转移至0℃的含有甲基二乙基膦酰乙酸酯的烧瓶中。在升温至室温并搅拌过夜后，加入1N HCl和EtOAc。有机层用1N HCl和盐水萃取2次，然后经硫酸钠干燥并浓缩。通过ISCO柱色谱法(在己烷中0至35％EtOAc)纯化粗物质以得到(S,E)-4-((叔丁氧羰基)氨基)戊-2-烯酸甲酯(85mg，91％)。MS(ESI):m/z 130.6(M–Boc+H)+；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ6.88(dd,J＝16Hz,J＝5Hz,1H)6.81(dd,J＝16Hz,1Hz,1H),4.51(br s,1H),4.39(br s,1H),3.73(q,J＝7Hz,2H),1.44(s,9H),1.26(d,J＝7Hz,3H)。
使用TFA/DCM(通用方法5)对(S,E)-4-((叔丁氧羰基)氨基)戊-2-烯酸甲酯(85mg，37umol，3当量)进行Boc脱保护，以得到(S,E)-4-氨基戊-2-烯酸甲酯。
实施例151：化合物252的合成
使用如针对化合物115所述的酰胺偶合和Boc-基团水解(通用方法8和9)，由化合物104E和2-氨基-1-(环氧乙烷-2-基)乙酮制备TFA盐形式的化合物252。化合物252以85％纯度存在，具有15％的开环二醇。MS(ESI):m/z 839.8(M+H)+；HPLC tR 4.16min(10％AcCN/H2O–95％AcCN/H2O,6.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
2-氨基-1-(环氧乙烷-2-基)乙酮的合成：在0℃下向(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.18g，10.0mmol)在40mL无水THF中的溶液中逐滴加入乙烯基溴化镁(0.7M THF,50mL，35.0mmol)。在0℃下1.5h后，用醚猝灭混合物，随后小心加入0.3N NaHSO4溶液(110mL)。用醚萃取水层，合并的有机层依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶洗脱色谱法(10％EtOAc/己烷至60％EtOAc/己烷)纯化以得到0.94g(46％)(2-氧代丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
将(2-氧代丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，3.77mmol)和三氯化铈七水合物(1.55g，4.16mol)在10mL MeOH中的悬浮液置于冷水浴(约5至10℃)中，并一次性加入NaBH4(150mg，3.95mmol)。混合物剧烈鼓泡并变为混浊白色。将混合物在室温下搅拌1hr，然后将混合物在醚与0.2M NaHSO4之间分配。用醚萃取水层，合并的有机层依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶梯度洗脱色谱法(20％EtOAc/己烷至60％EtOAc/己烷)纯化以得到0.49g(70％)(2-羟基丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
向(2-羟基丁-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.630mmol)和NaHCO3(159mg，3mmol)的悬浮液中加入mCPBA(77％，212mg，0.945mmol)。2hr后，加入另外的mCPBA(212mg，0.945mmol)，并将混合物搅拌过夜。将溶液在醚与Na2S2O3水溶液之间分配，用醚萃取水层。合并的有机层依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶梯度洗脱色谱法(30％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化以得到61mg(48％)(2-羟基-2-(环氧乙烷-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。DMP氧化和采用TFA/DCM的Boc-水解得到TFA盐形式的2-氨基-1-(环氧乙烷-2-基)乙酮。
实施例152：化合物253的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物104E和1-氨基-3-氟丙烷-2-醇制备TFA盐形式的化合物253。MS(ESI):m/z 829.8(M+H)+；HPLC tR4.23min(10％AcCN/H2O–95％AcCN/H2O,6.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
1-氨基-3-氟丙烷-2-醇的合成：将1-氯-3-氟丙烷-2-醇(816mg，7.25mmol)和1,3-二氧代异吲哚啉-2-化钾(1.48g，7.98mmol)在12mL DMF中的悬浮液在80℃下加热4hr。然后将混合物在醚与水之间分配。用醚萃取(3x)水层，合并的有机层依次用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。硅胶梯度洗脱色谱法(30％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)得到911mg(56％)2-(3-氟-2-羟基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮，白色粉末。
将2mL 3M HCl中的2-(3-氟-2-羟基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(223mg，1.00mmol)在100℃下加热22hr。在反应中形成白色沉淀物。向混合物中加水，并滤出固体。用EtOAc萃取(3x)滤液，将产物水层冻干成1-氨基-3-氟丙烷-2-醇，一种油(44mg，34％)。
实施例153：化合物254的合成
按照标准HATU/DIEA偶合方法(通用方法8)由化合物104E和3-氨基丙烷-1,2-二醇制备化合物254A。m/z 1029.8(M–Boc+H)+；HPLC tR3.28min(50％AcCN/H2O–95％AcCN/H2O,3.0min,保持在95％AcCN,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
向化合物254A和三乙胺(14.8mg，0.146mmol)在1mL DCM中的溶液中加入0.102mL 1M Ac2O溶液(在DCM中，0.102mmol)。24h后，减压除去溶剂。硅胶梯度洗脱色谱法(100％DCM至8％MeOH/DCM)得到化合物254B(27mg，31％)。m/z 1171.5(M+H)+；HPLC tR 3.49min(50％AcCN/H2O–95％AcCN/H2O,3.0min,保持在95％AcCN,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
使用针对化合物139所述的DMP氧化和Boc-基团水解制备TFA盐形式的化合物254；m/z 869.6(M+H)+；HPLC tR 4.96min(10％AcCN/H2O–95％AcCN/H2O,8.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例154：化合物255的合成
使用针对合成化合物123所述的类似程序，由化合物108A(58mg，0.05mmol)和NaN3(10mg，0.15mmol)分两步合成化合物255。LCMS:针对的MS(ESI)：C44H48ClN9O8:m/z 866.4(M+H)。HPLC:tR 3.27min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(with 0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例155：化合物256的合成
以类似于化合物115的方式，通过酯水解(LiOH)、偶合(HATU)和Boc去除(TFA/DCM)，由化合物256A制备甲酸盐形式的化合物256。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.740,(M+H)+＝901.5。
按照通用方法4(实施例1)处理化合物101E(5.0g，11mmol)，在HPLC纯化后得到呈白色固体的化合物256AA(4.5g，80％产率)。
向化合物256AA(4.7g，8.9mmol)在1,4-二氧杂环己烷/H2O(9:1,165mL)中的溶液中逐滴加入1N NaOH，直到pH～11。然后加入溶解在1,4-二氧杂环己烷(50mL)中的Cbz-OSu(6.66g，26.7mmol)溶液。搅拌1h后，将NaOH(1.07g，26.7mmol)添加至反应中，随后添加MeOH(60mL)。将这种所得使混合物搅拌20min。然后向反应中加入稀柠檬酸(10％v/v，50mL)，用EtOAc(3x 150mL)萃取水层，并将合并的有机层用盐水(3x 100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到粗产物。将残余物用DCM(50mL)稀释，并过滤悬浮液以得到所需化合物(3.2g)。浓缩DCM相，并将残余物通过硅胶柱(用EtOAc中的10～20％甲醇洗脱)纯化以得到所需化合物(1.0g)。合并的批次得到呈白色固体的化合物256BB(4.2g，86.1％产率)。
向化合物256BB(4.3g，7.85mmol)中加入1.25M HCl在MeOH中的溶液(128mL)，并将反应在0℃下搅拌。除去挥发物以得到呈白色固体的化合物256CC(4.15g，94.1％产率)，其直接用于下一步。
在0℃下向化合物256CC(3.9g，6.94mmol)和K2CO3(14.4g，104mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(15.6g，69.5mmol)。将混合物在室温下搅拌48h。过滤混合物并用EtOAc(500mL)稀释滤液。EtOAc层用盐水(2x 400mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(溶剂梯度：石油醚中的0-60％EtOAc)纯化以得到呈白色固体的化合物256DD(4.8g，81.5％产率)。
遵照标准氢化(Pd/C)、酰胺偶合(通用方法8)和氢化(Pd/C)条件以得到呈白色固体的化合物256GG。
磺酰氯N-烷基化：在0℃下向化合物256GG(390mg，0.41mmol)和癸烷-1-磺酰氯(299mg，1.24mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入Et3N(209mg，2.07mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1h。然后用柠檬酸将反应混合物调节至pH＝3，将其用DCM(20ml)吸收。DCM层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并通过急骤柱色谱法(用DCM中的3.3％MeOH洗脱)纯化以得到呈黄色固体的化合物256A(410mg，86.4％产率)。
实施例156：化合物257的合成
以类似于化合物256的方式，由化合物256GG和辛烷-1-磺酰氯制备甲酸盐形式的化合物257。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.709min,(M+H)+＝873.5。
实施例157：化合物258的合成
以类似于化合物256的方式，由化合物256GG和化合物134A制备甲酸盐形式的化合物258。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.743min,(M+H)+＝955.3。
实施例158：化合物259的合成
以类似于化合物256的方式，由化合物256EE制备甲酸盐形式的化合物259。LCMS(5-95AB_30MIN，具有30分钟梯度):tR＝11.23,(M+H)+＝832.4。
实施例159：化合物260的合成
使用LiOH水解、HATU偶合和TFA Boc-脱保护，以类似于化合物115的方式，由化合物260A制备甲酸盐形式的化合物260。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.724,(M+H)+＝946.1。
在0℃下向216DD(790mg，0.98mmol)和NaHCO3(413mg，4.92mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中分三份加入Boc2O(429mg，1.97mmol)。将混合物在25℃下搅拌12h。除去挥发物，并将残余物用DCM(100mL)重新溶解，将其用盐水(2x 100mL)洗涤。有机层然后经Na2SO4干燥，浓缩，并通过HPLC纯化以得到呈白色固体的化合物260AA(220mg，22.3％产率)。
按照通用方法7由化合物260AA(220mg，0.22mmol)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(983mg，4.39mmol)制备化合物260A，以在HPLC纯化后得到20mg(7.1％)的白色固体。
实施例160：化合物261的合成
化合物261的合成：按照通用方法8(实施例9)由化合物256EE(104mg，0.28mmol)和Fmoc-L-甲硫氨酸制备化合物261AA，以在硅胶柱色谱法后得到呈浅黄固体的化合物261AA(100mg，66.9％)。
使化合物261AA经历标准Fmoc-脱保护条件。在0℃下向化合物261AA(100mg，0.18mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入哌啶(1.0mL)，并将混合物在室温下在N2下搅拌2h。浓缩挥发物并将残余物重新溶解在EtOAc(30ml)中，将其用盐水(2x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，浓缩并通过制备型TLC(用DCM中的3％MeOH洗脱)纯化以得到呈黄色固体的化合物261BB(50mg，63.1％产率)。
在DCM中使用三甲胺作为碱，以类似于化合物256A的方式由化合物261BB和癸酰氯制备化合物261CC。
以类似于化合物115的方式，通过酯水解(LiOH)、偶合(HATU)和Boc-去除(TFA/DCM)，由化合物261CC制备甲酸盐形式的化合物261。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.788,(M+H)+＝854.4。
实施例161：化合物262的合成
在化合物261D的偶合过程中，观察到硫醇向亚砜的氧化，并提供化合物261EE和化合物262A的混合物，将其通过柱色谱法分离。化合物262A经历采用TFA/DCM的Boc去除(通用方法9)以得到化合物262。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.767,(M+H)+＝870.5。
实施例162：化合物263的合成
使用如针对化合物261所述的类似程序，由化合物256EE制备甲酸盐形式的化合物263。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.789min,(M+H)+＝838.5。
实施例163：化合物264的合成
使用如针对化合物261所述的类似程序，由化合物256EE制备甲酸盐形式的化合物264。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.624min,(M+H)+＝810.3。
实施例164：化合物265的合成
使用如针对化合物261所述的类似程序，由化合物256EE和化合物134A制备甲酸盐形式的化合物265。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.616,(M+H)+＝864.2。
实施例165：化合物266的合成
使用如针对化合物261所述的类似程序，由化合物256EE制备甲酸盐形式的化合物266。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.745min,(M+H)+＝837.5。
实施例166：化合物267的合成
使用如针对化合物261所述的类似程序，由化合物256EE制备甲酸盐形式的化合物267。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.634,(M+H)+＝780.3。
实施例167：化合物268的合成
使用如针对化合物261所述的类似程序，由化合物256EE和化合物110A制备甲酸盐形式的化合物268。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.735min,(M+H)+＝780.5。
实施例168：化合物269的合成
使用如针对化合物261所述的类似程序，由化合物256EE和化合物112A制备甲酸盐形式的化合物269。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.639,(M+H)+＝766.3。
实施例169：化合物270的合成
以类似于化合物114的方式，由化合物256GG、化合物110A和化合物109A制备甲酸盐形式的化合物270。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.688,(M+H)+＝908.6。
实施例170：化合物271的合成
以类似于化合物270的方式，由化合物256GG、化合物110A和化合物134A制备甲酸盐形式的化合物271。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.591min,(M+H)+＝962.5。
实施例171：化合物272的合成
以类似于化合物114的方式，由化合物256GG和4'-丁基-[1,1'-联苯基]-4-甲酸(化合物184A)制备甲酸盐形式的化合物272。LCMS(5-95AB,ESI):tR＝0.754,(M+H)+＝933.4。
实施例172：化合物273的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物209A和(2S)-2-氨基-1-(4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇制备化合物273，不同之处在于在最后的Boc-脱保护步骤中使用二氧杂环己烷中的4N HCl。MS+1008.9。
(2S)-2-氨基-1-(4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇的合成：向4-硝基-1H-吡唑(26.6mmol，3006mg)在THF(30mL)中的0℃溶液中分批加入在矿物油(39.9mmol，1595mg)中的氢化钠(60质量％)。将混合物在室温下搅拌15分钟。逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(42.5mmol，7464mg，7.92mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用30mL水小心地猝灭，用EtOAc(2x 50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并将残余物在用庚烷中的0至10％EtOAc洗脱的硅胶上纯化，以得到4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(6.05g，94％)。
将4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.423mmol，346.3mg)的THF(10mL)溶液冷却至-78℃。逐滴加入在THF(1.708mmol，1500mg，1.708mL)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1mol/L)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后逐滴加入N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.779mmol，308.1mg)in THF(3mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，使其升温至室温，用饱和NH4Cl缓慢猝灭。分离各层。水层用EtOAc(2x5ml)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，并将残余物在用庚烷中的0至10％EtOAc洗脱的硅胶上纯化，以得到((2S)-1-羟基-1-(4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(155mg，26％)。
使用采用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇的改良TFA脱保护。将N-[(1S)-2-羟基-1-甲基-2-[4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.3681mmol，153.3mg)在预混合的三氟乙酸(0.5mL)和1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(9.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后浓缩该混合物。将残余物溶解在乙腈中，用固体NaHCO3中和，过滤，并浓缩滤液，并在高真空下干燥，以得到粗(2S)-2-氨基-1-(4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇，其原样使用。
实施例173：化合物274的合成
向乙醇(50mL)中的化合物274A(0.09344mmol，122.3mg)中加入水(10mL)、氯化铵(0.934mmol，50.0mg)和铁(3.74mmol，210mg)。将反应混合物在65℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。将混合物通过过滤。浓缩滤液，并将残余物在用DCM中的0至10％MeOH洗脱的硅胶上纯化，以得到化合物274B(78.2mg,33％)。
使用TFA/DCM Boc-脱保护(通用方法9)，由化合物274B制备化合物274，以31％的产率得到化合物274。MS+978.2
实施例174：化合物275的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物209A和(2S)-2-氨基-1-(5-氯-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇制备化合物275。MS+998.7。
(2S)-2-氨基-1-(5-氯-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇的合成：向3-氯-4H-1,2,4-三唑(11.28mmol，1229.1mg)的THF(50mL)溶液中分批加入在矿物油(22.561mmol，902.34mg)中的氢化钠(60质量％)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(22.56mmol，3959mg，4.20mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用20mL水小心地猝灭，用EtOAc(2x50mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并将残余物在用庚烷中的0至50％EtOAc洗脱的硅胶上纯化，以得到3-氯-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑(2.28g,86％)。
将3-氯-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑(2.678mmol，626.0mg)的THF(20mL)溶液冷却至-78℃。逐滴加入在己烷(2.812mmol，1.1mL)中的N-丁基锂(2.5mol/L)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后逐滴加入在THF(3mL)中的N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.946mmol，510.2mg)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后使之升温室温并搅拌过夜。用饱和NH4Cl缓慢地猝灭反应。分离各层。用EtOAc(2x20ml)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物在用庚烷中的0至100％EtOAc洗脱的硅胶上纯化，以得到((2S)-1-(5-氯-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(189mg，17％)。
将((2S)-1-(5-氯-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.464mmol，189mg)在预混合的三氟乙酸(2mL)和DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩以得到粗(2S)-2-氨基-1-(5-氯-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙烷-1-醇，其原样使用。
实施例175：化合物276的合成
使用如针对化合物139所述的偶合方法、DMP氧化和Boc-基团水解，由化合物209A和(2S)-2-氨基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇制备化合物276。MS+1023.4。
(2S)-2-氨基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇的合成：使用用于(2S)-2-氨基-1-(4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇(实施例172)的相同方法，由1-甲基-4-硝基-吡唑制备(2S)-2-氨基-1-(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)丙烷-1-醇。
实施例176：化合物277的合成
使用如针对化合物115所述的偶合方法和Boc-基团水解，由化合物209A和化合物155A制备化合物277。LCMS(ESI)m/z 1009.6(M+H)+。
实施例177：化合物278的合成
向化合物256GG(100mg，0.11mmol)、4-(4-叔丁基苯基)苯甲酸(40.49mg，0.16mmol)、EDC(40.70mg，0.21mmol)和HOBt(29.27mg，0.21mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入DIPEA(0.055mL，0.32mmol)，在室温下搅拌过夜。将混合物用10％柠檬酸稀释，用EtOAc(2x10mL)萃取，合并的EtOAc用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，通过ISCO,12g柱纯化，用20-100％EtOAc/庚烷洗脱，以得到102mg(81％)呈白色固体的化合物278A。LC-MS:m/z＝1179(M+H)+。
向化合物278A(102mg，0.086mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2mL)和水(0.5ml)中的溶液中加入LiOH(6.54mg，0.26mmol)，在室温下搅拌3h。将混合物真空浓缩，在高真空下干燥以得到呈灰白色固体的化合物278B。其无需进一步纯化而继续进行。LC-MS:m/z＝1165(M+H)+。
将化合物278B(30mg，0.026mmol)在室温下用5％TFA/HFIP(1.5ml)处理1h。将混合物真空浓缩，与醚共沸两次，在高真空下干燥。将残余物通过RP-HPLC纯化以得到13.3mg(60％)呈灰白色固体的化合物278。LC-MS:m/z＝865(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝7.7Hz,1H),8.36–8.29(m,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(d,J＝6.1Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.68–7.64(m,2H),7.53–7.49(m,2H),7.14–7.05(m,3H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(dd,J＝6.5,2.3Hz,2H),6.32(s,1H),4.89(q,J＝7.2Hz,1H),4.66(q,J＝7.4Hz,1H),4.20(q,J＝6.0Hz,1H),3.99(qd,J＝9.1,7.5,2.6Hz,4H),3.36–3.28(m,1H),3.04(dd,J＝14.9,7.2Hz,1H),2.86(d,J＝7.9Hz,7H),2.79–2.72(m,2H),1.80(q,J＝7.5Hz,2H),1.60(q,J＝7.4Hz,2H),1.52–1.43(m,2H),1.33(d,J＝4.6Hz,12H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例178：化合物279的合成
使用如针对化合物278所述的相同方法制备呈灰白色固体的化合物279。LC-MS:m/z＝877(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝7.7Hz,1H),8.37–8.29(m,1H),8.09–8.05(m,2H),7.98–7.93(m,2H),7.89–7.80(m,5H),7.14–7.05(m,4H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(dd,J＝6.2,2.2Hz,2H),6.33(s,1H),4.89(q,J＝7.2Hz,1H),4.71–4.62(m,1H),4.21(d,J＝5.9Hz,1H),4.00(tq,J＝8.8,4.6Hz,5H),3.32(d,J＝15.1Hz,1H),3.04(dd,J＝14.9,7.2Hz,1H),2.86(d,J＝7.5Hz,7H),2.79–2.72(m,2H),1.84–1.76(m,2H),1.60(q,J＝7.4Hz,2H),1.53–1.42(m,2H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例179：化合物280的合成
使用如针对化合物278所述的相同方法制备呈浅绿色固体的化合物280。LC-MS:m/z＝878(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝7.7Hz,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(t,J＝10.4Hz,3H),7.89–7.84(m,2H),7.80(d,J＝1.9Hz,2H),7.63(t,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝7.0Hz,3H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(d,J＝6.4Hz,2H),6.34(s,1H),4.93–4.83(m,1H),4.71–4.59(m,1H),4.28(s,1H),4.02(s,4H),3.33(d,J＝15.5Hz,1H),3.04(s,1H),2.81(d,J＝26.5Hz,9H),1.84–1.76(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),1.52–1.41(m,1H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例180：化合物281的合成
使用如针对化合物278所述的相同方法制备呈灰白色固体的化合物281。LC-MS:m/z＝835(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝7.7Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.98–7.87(m,3H),7.73–7.68(m,2H),7.64(dt,J＝6.4,1.3Hz,2H),7.44–7.34(m,3H),7.34–7.27(m,2H),7.09(t,J＝7.0Hz,3H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(dd,J＝7.8,2.3Hz,2H),6.33(s,1H),4.92–4.83(m,1H),4.67(t,J＝7.8Hz,1H),4.26(s,1H),4.03(s,4H),3.33(d,J＝15.3Hz,1H),3.04(dd,J＝14.8,7.6Hz,1H),2.87(d,J＝22.1Hz,7H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),1.79(q,J＝7.5Hz,2H),1.60(q,J＝7.3Hz,2H),1.53–1.40(m,2H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例181：化合物282的合成
使用如针对化合物278所述的相同方法制备呈灰白色固体的化合物282。LC-MS:m/z＝843(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),8.25–8.19(m,2H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.87–7.78(m,3H),7.62–7.54(m,3H),7.10(dd,J＝19.4,8.7Hz,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.9Hz,2H),6.33(s,1H),4.92(d,J＝6.6Hz,1H),4.70–4.62(m,1H),4.23(s,1H),4.03–3.93(m,4H),3.31(d,J＝15.3Hz,1H),3.04(dd,J＝15.0,7.3Hz,1H),2.84(d,J＝15.2Hz,7H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.82(s,2H),1.60(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(d,J＝8.2Hz,2H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例182：化合物283的合成
使用如针对化合物278所述的相同方法制备呈白色固体的化合物283。LC-MS:m/z＝843(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝7.7Hz,1H),8.35(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.04–7.99(m,2H),7.62–7.51(m,3H),7.48–7.42(m,3H),7.15–7.08(m,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝5.5Hz,2H),6.34(s,1H),4.89(d,J＝7.3Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),4.33(s,1H),4.06–4.00(m,4H),3.32(d,J＝16.2Hz,1H),3.04(dd,J＝15.5,8.0Hz,1H),2.91(t,J＝5.6Hz,4H),2.85(s,3H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),1.80(d,J＝7.4Hz,2H),1.61(q,J＝7.5Hz,2H),1.47(d,J＝11.3Hz,2H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例183：化合物284的合成
使用如针对化合物278所述的相同方法制备呈白色固体的化合物284。LC-MS:m/z＝843(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝7.3Hz,1H),8.51(d,J＝9.0Hz,1H),8.13(d,J＝7.1Hz,1H),7.55(td,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.51–7.40(m,7H),7.12(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.03–6.91(m,3H),6.82–6.78(m,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(s,1H),4.68(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),4.58(td,J＝8.2,5.4Hz,1H),4.33(q,J＝6.5Hz,1H),4.13–4.07(m,4H),3.37–3.31(m,1H),3.00(dt,J＝19.2,5.7Hz,5H),2.76(s,5H),1.66–1.51(m,4H),1.37–1.28(m,2H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例184：化合物285的合成
使用如针对化合物278所述的相同方法制备呈白色固体的化合物285。LC-MS:m/z＝859(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝7.7Hz,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,1H),8.00–7.95(m,2H),7.87(d,J＝5.9Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.13–7.03(m,7H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝5.2Hz,2H),6.31(s,1H),4.86(d,J＝7.1Hz,1H),4.69–4.62(m,1H),4.18(s,1H),4.02–3.95(m,5H),3.31(d,J＝14.9Hz,1H),3.04(dd,J＝15.1,7.2Hz,1H),2.85(dd,J＝11.1,5.2Hz,8H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.77(d,J＝7.6Hz,2H),1.58(q,J＝7.3Hz,2H),1.50–1.41(m,2H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例185：化合物286的合成
使用如针对化合物278所述的相同方法制备呈白色固体的化合物286。LC-MS:m/z＝857(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.73–7.68(m,2H),7.66–7.61(m,2H),7.55–7.51(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(d,J＝14.8Hz,2H),6.27(s,1H),4.64(d,J＝16.1Hz,1H),4.13(s,1H),4.04–3.88(m,5H),3.54(s,2H),3.03(d,J＝7.2Hz,1H),2.84(s,5H),2.72(d,J＝7.0Hz,5H),1.68(s,1H),1.54(s,3H),1.34(s,2H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例186：化合物287的合成
使用如针对化合物278所述的相同方法制备呈白色固体的化合物287。LC-MS:m/z＝885(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝7.5Hz,1H),8.52(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.90–7.79(m,5H),7.77–7.73(m,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,3H),7.44–7.37(m,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,2H),7.07(d,J＝9.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.79–6.75(m,2H),6.33(s,1H),4.86(d,J＝7.2Hz,1H),4.66(t,J＝7.9Hz,1H),4.14(d,J＝5.7Hz,1H),4.01(dt,J＝12.4,5.6Hz,4H),3.07–2.98(m,1H),2.86(d,J＝15.1Hz,7H),2.78(d,J＝8.0Hz,3H),1.78(q,J＝6.6,3.9Hz,2H),1.65–1.42(m,4H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例187：化合物288的合成
使用针对化合物278所述的相同方法制备呈白色固体的化合物288。LC-MS:m/z＝865(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(d,J＝9.1Hz,1H),8.19(t,J＝1.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(dt,J＝7.6,1.5Hz,2H),7.70–7.66(m,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,2H),6.31(s,1H),4.92(t,J＝7.2Hz,1H),4.65(t,J＝7.7Hz,1H),4.13(s,1H),3.94(d,J＝8.1Hz,4H),3.31(d,J＝16.2Hz,1H),3.04(dd,J＝14.9,6.7Hz,1H),2.82(d,J＝8.3Hz,7H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.69–2.62(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.65–1.55(m,4H),1.46(d,J＝7.9Hz,2H),1.36(dt,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例188：化合物289的合成
通过使用TFA/DCM的Boc-脱保护(通用方法9)，由化合物209A制备甲酸盐形式的化合物289。针对(C44H52ClN7O8)的MS(ESI):m/z842.3(M+H)。HPLC tR 2.62min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(with 0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.81(d,J＝6.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(m,4H),7.26(t,J＝6.0Hz,2H),7.12(d,J＝12.0Hz,1H),7.05(d,J＝12.0Hz,1H),7.96(s,1H),6.67(s,1H),6.75(s,1H),5.06(t,J＝6.0Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),4.65(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),4.22(m,1H),4.15(m,1H),4.09(m,1H),3.98(m,1H),1.29(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),3.17(m,2H),3.16(m,1H),3.3(s,3H),2.93-2.83(m,4H),2.03-1.98(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.62-1.59(m,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例189：化合物290的合成
如针对化合物113所述，通过LiOH酯水解及随后的TFA boc-脱保护，由化合物210BB制备化合物290。MS+781.4 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝6.9Hz,1H),8.65–8.57(m,1H),8.37(bs,1H),8.07–7.96(m,2H),7.78(m,4H),7.59–7.51(m,2H),7.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.01–6.94(m,2H),6.83(m,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,1H),6.23(s,1H),4.86–4.70(m,2H),4.31–4.23(m,1H),3.23–3.12(m,2H),2.94–2.84(m,1H),2.83–2.66(m,4H),1.81–1.71(m,2H),1.69–1.39(m,4H),1.20–1.06(m,3H)。
实施例190：化合物291的合成
使用上述方法制备化合物291。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.11(m,4H),6.85-6.82(m,2H),6.32(s,1H),4.87-4.76(m,2H),4.33-4.26(m,4H),3.51-3.46(m,2H),3.16-3.10(m,2H),2.80(s,3H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),1.66-1.64(m,3H),1.38-1.29(m,21H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.834min,[M+H]+710.4。
实施例191：化合物292的合成
使用上述方法制备化合物292。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.18(m,6H),6.84-6.79(m,2H),6.26(s,1H),5.32-5.308(m,1H),4.80-4.74(m,2H),4.34-4.23(m,4H),3.55-3.41(m,3H),3.29-3.21(m,4H),2.80(s,3H),2.70-2.61(m,2H),1.67-1.62(m,3H),1.51-1.37(m,5H),0.97(d,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.739min,[M+H]+822.5。
实施例192：化合物293的合成
使用上述方法制备化合物293。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82-8.80(d,J＝8Hz,1H),8.39-8.37(d,J＝8Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.18-7.15(d,J＝12Hz,1H),7.12-7.10(d,J＝8Hz,1H),6.85-6.84(m,2H),6.36(s,1H),4.75-4.35(m,4H),4.35-4.20(m,4H),3.55-3.45(m,1H),3.27-3.19(m,2H),3.17-3.05(m,2H),3.00-2.83(m,5H),2.29-2.22(m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.74-1.22(m,28H),0.93-0.84(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.789min,[M+H]+838.7。
实施例193：化合物294的合成
使用上述方法制备化合物294。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.08(m,6H),6.87-6.84(m,2H),6.44(s,1H),5.08-5.04(m,1H),5.01-4.88(m,1H),4.81-4.78(m,1H),4.32-4.27(m,4H),3.47-3.40(m,1H),3.28-3.21(m,4H),3.19-3.01(m,1H),3.00-2.85(m,5H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H),2.05-1.78(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.68-1.51(m,4H),1.49-1.33(m,5H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.743min,[M+H]+864.5。
实施例194：化合物295的合成
以类似于化合物104E的方式制备化合物295。使用标准TFA/HFIP水解方法由化合物295A制备化合物295。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.08(m,6H),6.85(s,2H),6.40(s,1H),5.12-5.08(m,1H),4.89-4.82(m,1H),4.80-4.77(m,1H),4.31-4.27(m,4H),3.51-3.41(m,1H),3.30-3.20(m,4H),3.19-3.15(m,1H),3.14-2.98(m,2H),2.93(s,2H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H),2.11-1.75(m,4H),1.94-1.63(m,2H),1.49-1.33(m,5H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.743min,[M+H]+851.8。
实施例195：化合物296的合成
使用上述方法由2-甲基-4-辛基苯甲酸制备化合物296。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.29(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.12-7.08(m,3H),6.89-6.84(m,2H),6.42(s,1H),5.05-4.98(m,1H),4.81-4.72(m,2H),4.33-4.22(m,4H),3.51-3.43(m,1H),3.28-3.22(m,2H),3.15-3.08(m,1H),3.02-3.94(m,4H),2.63-2.52(m,2H),2.42-2.38(m,3H),2.00-1.77(m,5H),1.63-1.57(m,2H),1.34-1.25(m,12H),0.89-0.86(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.761min,[M+H]+844.6。
2-甲基-4-辛基苯甲酸的合成：采用Sonogashira偶合方法合成2-甲基-4-辛基苯甲酸。在氮气气氛下，将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.39mmol)、辛-1-炔(0.44g，3.99mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(140mg，0.20mmol)和CuI(38mg，0.20mmol)在三乙胺(20mL)中的混合物在100℃下搅拌2h。用水(30mL)猝灭反应。用二氯甲烷(3×50mL)萃取混合物。合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(用100:1至10:1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈黄色油的2-甲基-4-(辛-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.13g，100％)。
在氢气氛下，将2-甲基-4-(辛-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(1.13g，4.37mmol)和Pd/C(0.2g)在甲醇(20mL)中的混合物在25℃下搅拌16h。滤掉催化剂，并蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法(用100:1至10:1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化以提供呈黄色油的2-甲基-4-辛基苯甲酸甲酯(0.97g，84％)。
向2-甲基-4-辛基苯甲酸甲酯(0.97g，3.70mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(10mL，50mmol，5.0M)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应在20℃下冷却并加入盐酸(1.0M)直到pH＝3-4。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液以得到呈黄色油的2-甲基-4-辛基苯甲酸(890mg，97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.10–7.08(m,2H),2.64–2.60(m,5H),1.35–1.20(m,12H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例196：化合物297的合成
使用在制备2-氟-4-辛基苯甲酸中的Sonogashira偶合方法，使用如针对化合物296所述的方法制备化合物297。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.29(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.12-7.08(m,3H),6.89-6.84(m,2H),6.42(s,1H),5.05-4.98(m,1H),4.81-4.72(m,2H),4.33-4.22(m,4H),3.51-3.43(m,1H),3.28-3.22(m,2H),3.15-3.08(m,1H),3.02-3.94(m,4H),2.63-2.52(m,2H),2.42-2.38(m,3H),2.00-1.77(m,5H),1.63-1.57(m,2H),1.34-1.25(m,12H),0.89-0.86(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.752min,[M+H]+848.6。
实施例197：化合物298的合成
使用上述方法制备化合物298。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.23(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.12-6.98(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.84-6.81(m,1H),6.22(s,1H),5.10-5.05(m,1H),4.82-4.75(m,2H),4.52-4.46(m,1H),4.25-4.04(m,5H),3.46-3.38(m,1H),3.19-3.02(m,6H),2.81(s,2H),2.30-2.23(m,2H),1.99(s,1H),1.65-1.56(m,2H),1.37-1.20(m,22H),0.92-0.85(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.775min,[M+H]+796.6。
实施例198：化合物299的合成
使用上述方法制备化合物299。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,2H),7.28-7.13(m,3H),7.05-7.00(m,1H),6.98-6.95(m,1H),6.87-6.86(m,1H),6.31(s,1H),5.00-4.95(m,2H),4.81-4.76(m,1H),4.55-4.50(m,1H),4.30-4.18(m,4H),3.45-3.37(m,1H),3.27-3.20(m,3H),3.15-2.98(m,3H),2.86(s,2H),2.32-2.10(m,4H),2.05-1.95(m,1H),1.67-1.58(m,2H),1.41-1.25(m,23H),0.95-0.86(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.765min,[M+H]+811.0。
实施例199：化合物300的合成
使用上述方法制备化合物300。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,2H),7.89-7.78(m,2H),7.35-7.27(m,3H),7.22-7.10(m,2H),7.03-6.95(m,2H),6.85-6.82(m,1H),6.26(s,1H),5.32-5.27(m,1H),4.83-4.78(m,2H),4.56-4.51(m,1H),4.25-4.13(m,4H),3.50-3.40(m,2H),3.26-3.09(m,6H),2.83(br s,2H),2.72-2.64(m,3H),1.68-1.60(m,2H),1.38-1.25(m,14H),0.93-0.86(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.761min,[M+H]+802.5。
实施例200：化合物301的合成
使用上述方法制备化合物301。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,2H),8.01-7.90(m,2H),7.79-7.69(m,2H),7.62-7.54(m,2H),7.35-7.26(m,3H),7.24-7.12(m,2H),7.07-6.95(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.36(s,1H),5.22-5.16(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.61-4.55(m,1H),4.28-4.15(m,4H),3.50-3.41(m,1H),3.27-3.08(m,6H),2.92-2.88(m,2H),2.74-2.65(m,2H),2.37-2.15(m,2H),1.70-1.65(m,9H),1.01-0.98(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.748min,[M+H]+836.5。
实施例201：化合物302的合成
使用上述方法制备化合物302。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.30-7.20(m,2H),7.20-7.05(m,3H),6.90-6.80(m,2H),6.34(s,1H),5.20-5.10(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.40-4.20(m,5H),3.55-3.45(m,1H)3.20–3.05(m,3H),2.93(s,3H),2.65-2.55(m,2H),2.50-2.05(m,7H),1.65-1.55(m,3H),1.40-1.20(m,14H),0.95-0.85(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.772min,[M+H]+830.4。
实施例202：化合物303的合成
使用上述方法制备化合物303。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,2H),7.29-7.11(m,3H),7.07-7.01(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.37(s,1H),4.86-4.74(m,2H),4.58-4.53(m,1H),4.32-4.18(m,4H),3.48-3.39(m,1H),3.28-3.22(m,4H),3.17-3.09(m,1H),2.99-2.88(m,5H),2.30-2.22(m,2H),1.95-1.60(m,7H),1.39-1.25(m,22H),0.94-0.86(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.782min,[M+H]+824.6。
实施例203：化合物304的合成
使用上述方法制备化合物304。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,2H),7.30-7.25(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.85(s,1H),6.31(s,1H),4.85-4.75(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.30-4.10(m,5H),3.50-3.40(m,1H),3.25–3.15(m,3H),3.15-3.05(m,1H),3.05-2.95(m,2H),2.86(s,3H),2.70-2.65(m,1H),2.35-2.25(m,2H),2.20-2.13(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.40-1.20(m,19H),0.95-0.85(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.741min,[M+H]+782.4。
实施例204：化合物305的合成
使用上述方法制备化合物305。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,2H),7.30-7.27(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.23-7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-6.95(m,2H),6.85(s,1H),6.81(s,1H),6.30(s,1H),4.85-4.75(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.30-4.10(m,5H),3.50-3.40(m,1H),3.25–3.05(m,5H),3.05-2.95(m,2H),2.87(s,3H),2.35-2.25(m,2H),2.20-2.10(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.40-1.20(m,17H),0.95-0.85(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.717min,[M+H]+768.3。
实施例205：化合物306的合成
使用上述方法制备化合物306。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.85(s,1H),6.30(s,1H),5.0-4.90(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.51(s,1H),4.30-4.10(m,4H),3.50–3.35(m,1H),3.25-3.05(m,5H),3.05-2.90(m,2H),2.86(s,3H),2.27(t,J＝7.6Hz,2H),2.25–2.10(m,1H),2.10–1.90(m,1H),1.70–1.50(m,2H),1.50-1.20(m,15H),0.95-0.85(s,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.706min,[M+H]+754.3。
实施例206：化合物307的合成
使用上述方法制备化合物307。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,2H),7.30-7.25(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(s,1H),6.84(s,1H),6.30(s,1H),5.0-4.90(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.55–4.45(m,1H),4.30-4.10(m,4H),3.45–3.35(m,1H),3.25-3.05(m,5H),3.05-2.90(m,2H),2.86(s,3H),2.27(t,J＝7.6Hz,2H),2.25–2.10(m,1H),2.10–1.90(m,1H),1.70–1.50(m,2H),1.50-1.20(m,15H),0.95-0.85(s,3H)。LCMS(0-30AB_7min):tR＝3.523min,[M+H]+740.2。
实施例207：化合物308的合成
使用上述方法制备化合物308。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,2H),6.37(s,1H),4.79–4.72(m,2H),4.70–4.64(m,1H),4.35–4.24(m,4H),3.52–3.44(m,2H),3.25–3.21(m,2H),3.18–3.11(m,2H),2.89(s,3H),2.31–2.21(m,3H),1.91–1.76(m,1H),1.68–1.58(m,4H),1.42–1.25(m,21H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.844min,[M+H]+795.5。
实施例208：化合物309的合成
使用上述方法制备化合物309。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),7.03-6.97(m,3H),6.87(s,1H),6.86(s,1H),6.43(s,1H),5.10-5.08(m,1H),4.79-4.77(m,1H),4.51(m,1H),4.26-4.19(m,4H),3.97-3.94(m,1H),3.84-3.82(m,1H),3.45-3.32(m,1H),3.25-3.01(m,6H),3.03(s,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),2.43-2.39(m,3H),1.62-1.61(m,2H),1.34-1.29(m,13H),0.92-0.88(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.815min,[M+H]+817.4。
实施例209：化合物310的合成
按照IBCF偶合方法以及随后的TFA水解(通用方法6)，由化合物209A和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl制备化合物310，其为硼酸和蒎烷二醇保护的物质的混合物。针对(C56H72BClN8O9)的MS(ESI):m/z1048.3(M+2H；65％硼酸酯)；对于(C46H58BClN8O9):m/z 914.3(M+2H；34％硼酸)。HPLC tR 2.63min(34％硼酸)和tR 3.01(65％硼酸酯)(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例210：化合物311的合成
按照通用方法6由化合物209A和BoroGly-(+)-蒎烷二醇HCl制备化合物311。针对(C45H56BClN8O9)的MS(ESI):m/z 899.2(M+H)；34％硼酸)。HPLC tR 2.63min,(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.99(d,J＝6.0Hz,2H),7.74(d,J＝6.0Hz,2H),7.65(d,J＝6.0Hz,2H),7.47(d,J＝6.0Hz,2H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.316(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.77(s,1H),6.52(s,1H),5.05(dd,J＝6.0,4.0Hz,1H),5.01(d,J＝8.0Hz,1H),4.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.25-4.18(m,4H),3.36(m,1H),3.18(t,J＝4.0Hz,2H),3.17-3.12(m,3H),2.96(s,3H),2.94-2.92(m,2H),2.47(ABq,J＝12,4Hz,2H),2.03(m,1H),1.93(m,1H),1.76-1.70(m,2H),1.60-1.56(m,2H),1.38(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例211：化合物312的合成
通过使用TFA/DCM的Boc-脱保护(通用方法9)，由化合物117C制备甲酸盐形式的化合物312。针对(C42H47ClN6O8)的MS(ESI):m/z799.95(M+2H)。HPLC tR 2.82min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.74(d,J＝6.0Hz,2H),7.59(d,J＝6.0Hz,2H),7.51(d,J＝6.0Hz,2H),7.37(d,J＝6.0Hz,2H),7.18(t,J＝8.0Hz,3H),6.91(t,J＝8.0Hz,3H),6.79(s,1H),5.00(d,J＝6.0Hz,1H),4.83-4.77(m,2H),4.11(m,1H),3.99(m,1H),3.50-3.44(m,2H),3.12-3.07(m,2H),297(s,3H),2.91-2.85(m,2H),2.08-1.99(m,2H),1.76-1.74(m,2H),1.66-1.58(m,2H),1.37(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例212：化合物313的合成
按照通用方法6由化合物117C和(R)-BoroAla-(+)-蒎烷二醇HCl制备化合物313。针对(C54H67BClN7O9)的MS(ESI)：m/z 1004.2(M+H)；HPLC tR 3.25min,(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例213：化合物314的合成
使用上述方法制备化合物314。LCMS(5-95AB_1.5min_220&254_1500):tR＝0.835min,[M+H]+1043.9。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.29-7.27(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.80(m,2H),6.35(s,1H),5.11-5.06(m,1H),5.85-5.65(m,2H),4.35-4.10(m,5H),3.35-3.30(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.89-2.80(m,3H),2.78-2.72(m,1H),2.50-1.55(m,27H),1.50-1.27(m,23H),1.23-1.08(m,3H),0.95-0.81(m,6H)。
实施例214：化合物315的合成
使用上述方法制备化合物315。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.12(m,4H),6.85-6.78(m,2H),6.31(s,1H),5.10-5.01(m,2H),4.80-4.74(m,2H),4.34-4.30(m,4H),4.22(d,J＝8.4Hz,2H),3.25-3.17(m,2H),2.7(s,3H),2.49-2.47(m,2H),2.47-2.46(m,2H),2.46-2.44(m,3H),1.98-1.66(m,5H),1.42-1.39(m,3H),1.38-1.30(m,27H)1.16(d,J＝7.2Hz,3H),0.90-0.85(m,6H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.902min,[M+H]+915.6。
实施例215：化合物316的合成
使用上述方法制备化合物316。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.94(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.35-7.29(m,4H),7.21-7.13(m,2H),6.84-6.79(m,2H),6.44(s,1H),5.07-5.03(m,2H),4.79-4.76(m,2H),4.33-4.21(m,5H),3.25-3.14(m,2H),2.98-2.81(m,4H),2.71-2.63(m,4H),2.47-2.29(m,2H),2.25-2.15(m,2H),2.11-1.51(m,13H),1.50-1.32(m,7H),1.31-1.25(m,4H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),0.97-0.89(m,6H)。LCMS(方法5-95AB):tR＝0.813min/1.5min,[M/2+H]+＝535.9。
实施例216：化合物317的合成
使用上述方法制备化合物317。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.28(m,4H),7.21-7.10(m,2H),6.83-6.78(m,2H),6.25(s,1H),5.32-5.30(m,1H),5.09-4.90(m,1H),4.81-4.77(m,2H),4.35-4.22(m,5H),3.52-3.46(m,1H),3.30-3.23(m,2H),2.81-2.66(m,5H),2.48-2.25(m,2H),2.25-2.21(m,2H),2.00-1.50(m,8H),1.50-1.25(m,12H),1.25-1.00(m,3H),0.99-0.87(m,6H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.831min,[M+H]+1027.8。
实施例217：化合物318的合成
使用上述方法制备化合物318。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.25(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.85-6.76(m,2H),6.19(s,1H),5.15-5.05(m,2H),4.81-4.72(m,2H),4.37-4.19(m,5H),3.98-3.94(m,1H),3.23-3.08(m,3H),2.80-2.67(m,5H),2.46-2.12(m,8H),2.00-1.57(m,10H),1.48-1.12(m,26H),1.03-0.83(m,6H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.839min,[M+H]+1001.7。
实施例218：化合物319的合成
使用上述方法制备化合物319。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),7.59-7.57(m,2H),7.23-7.17(m,3H),7.15-7.00(m,2H),6.75-6.70(m,2H),6.55(s,1H),5.07-5.06(m,1H),4.78-4.77(m,2H),3.84-3.82(m,2H),3.81-3.79(m,5H),3.30-3.26(m,1H),2.95-2.92(m,4H),2.79-2.60(m,2H),2.52-2.50(m,2H),2.40-2.30(m,2H),1.96-1.75(m,10H),1.37-1.10(m,24H),0.92-0.86(m,6H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.988min,[M+H]+977.7。
实施例219：化合物320的合成
使用上述方法制备化合物320。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.11(m,8H),6.89-6.81(m,2H),6.39(s,2H),5.07-5.03(m,2H),4.34-4.27(m,5H),4.33-4.21(m,5H),4.01-3.91(m,1H),3.18-3.10(m,2H),2.83-2.71(m,3H),2.71-2.53(m,4H),2.47-2.29(m,2H),2.25-2.15(m,2H),2.01-1.74(m,5H),1.69-1.50(m,3H),1.49-1.21(m,18H),1.07-0.85(m,6H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.766min,[M+H]+907.7。
实施例220：化合物321的合成
使用上述方法制备化合物321。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.29(m,2H),7.28-7.23(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.12-7.08(m,3H),6.89-6.84(m,2H),6.42(s,1H),5.05-4.98(m,1H),4.81-4.72(m,2H),4.33-4.22(m,4H),3.51-3.43(m,1H),3.28-3.22(m,2H),3.15-3.08(m,1H),3.02-3.94(m,4H),2.63-2.52(m,2H),2.42-2.38(m,3H),2.00-1.77(m,5H),1.63-1.57(m,2H),1.34-1.25(m,12H),0.89-0.86(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.807min,[M+H]+1049.8。
实施例221：化合物322的合成
使用上述方法制备化合物322。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74-7.66(m,1H),7.34-7.24(m,2H),7.22-7.05(m,4H),6.86-6.76(m,2H),6.35(s,1H),5.14-5.05(m,2H),4.81-4.70(m,3H),4.34-4.24(m,4H),3.25-3.16(m,2H),3.02-2.88(m,5H),2.79-2.64(m,4H),2.05-1.74(m,7H),1.68-1.58(m,2H),1.37-1.24(m,11H),1.13-1.06(m,3H),0.92-0.85(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.769min,[M-18+H]+901.8。
实施例222：化合物323的合成
使用上述方法制备化合物323。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84-7.77(m,2H),7.32-7.07(m,6H),6.77-6.69(m,2H),6.38(s,1H),5.06-5.00(m,2H),4.79-4.75(m,1H),4.30-3.95(m,5H),3.21-3.00(m,1H),3.00-2.75(m,7H),2.74-2.64(m,3H),2.50-2.25(m,2H),2.22-1.65(m,13H),1.60-1.51(m,2H),1.49-1.25(m,22H),1.18-1.14(m,3H),0.97-0.85(m,7H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.809min,[M+H]+1063.7。
实施例223：化合物324的合成
使用上述方法制备化合物324。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.12(m,6H),6.84-6.79(m,2H),6.37(m,1H),5.06-5.02(m,2H),4.79-4.75(m,1H),4.32-4.25(m,4H),3.97-3.94(m,2H),3.02-2.95(m,2H),2.92(s,3H),2.71-2.65(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.49-2.25(m,3H),2.21-2.14(m,2H),2.00-1.65(m,8H),1.60-1.51(m,2H),1.45-1.25(m,20H),0.97-0.85(m,9H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.805min,[M+Na]+1044.5。
实施例224：化合物325的合成
使用上述方法制备化合物325。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32–7.27(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.83–6.76(m,2H),6.27(s,1H),5.13–5.08(m,1H),4.98–4.92(m,1H),4.76–4.74(m,2H),4.34–4.17(m,6H),3.39–3.34(m,1H),3.25–3.20(m,2H),3.04–3.02(m,2H),2.82–2.76(m,5H),2.41–1.15(m,54H),0.92–0.89(m,6H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.810min,[M+H]+1015.6。
实施例225：化合物326的合成
使用上述方法制备化合物326。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.12(m,6H),6.84-6.79(m,2H),6.36(m,1H),5.07-5.02(m,2H),4.79-4.75(m,1H),4.32-4.25(m,4H),3.41-3.36(m,2H),3.25-3.19(m,3H),3.10-2.95(m,2H),2.92(s,2H),2.71-2.65(m,3H),2.60-2.50(m,2H),2.20-1.65(m,5H),1.60-1.54(m,3H),1.45-1.25(m,12H),0.92-0.86(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.898min,[M/2+H]+444.4。
实施例226：化合物327的合成
使用前述方法由(E)-3-(甲基磺酰基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(实施例135)制备化合物327。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,2H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.20(m,4H),7.20-7.15(m,1H),7.15-7.05(m,1H),6.95-6.75(m,3H),6.70-6.60(m,4H),6.46(s,1H),5.15-5.05(m,1H),4.83-4.70(m,2H),4.22(s,4H),4.08(s,2H),3.40-3.35(m,1H),3.25-3.10(m,5H),3.10-2.80(m,8H),2.68(t,J＝7.4Hz,2H),2.10-1.75(m,4H),1.75-1.50(m,2H),1.45-1.35(m,3H),1.35-1.15(m,2H),0.97(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(0-60AB_7min,ESI):RT＝3.446min,[M/2+H]+484.6。
实施例227：化合物328的合成
通过HATU偶合(通用方法8)和采用改良TFA/HFIP方法的Boc-脱保护，由(1H-四唑-5-基甲基)胺氢溴酸盐制备呈白色固体的化合物328。LC-MS:m/z＝946(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝8.4Hz,1H),8.72(d,J＝7.7Hz,1H),8.36(d,J＝9.8Hz,1H),8.05–7.98(m,2H),7.80–7.75(m,2H),7.69–7.64(m,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,3H),7.19–7.09(m,3H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(s,1H),4.85(d,J＝7.3Hz,1H),4.76–4.65(m,1H),4.36(d,J＝5.2Hz,2H),3.99(d,J＝19.3Hz,5H),3.00–2.73(m,10H),2.65–2.60(m,2H),1.78(d,J＝8.0Hz,2H),1.63–1.55(m,4H),1.47(s,2H),1.39–1.28(m,2H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),0.94–0.90(m,3H)。
实施例228：化合物329的合成
使用上述方法制备呈白色固体的化合物329。LC-MS:m/z＝903(M+H)+。
实施例229：化合物330的合成
化合物330A是在化合物119合成过程中制备的中间体。针对(C56H70ClN7O12)的MS(ESI)：m/z 1069.4(M+2H)+。HPLC:tR 3.27min(50％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
使用通用方法7通过酚烷基化由化合物330A分两步制备化合物330。针对(C64H88ClN7O13Si)的MS(ESI)：m/z 1227.4(M+2H)+。HPLC:tR 4.54min(50％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。上述物质使用TFA/DCM进行Boc脱保护(通用方法9)以得到甲酸盐形式的化合物330。针对(C48H58ClN7O9)的MS(ESI)：m/z 912.84(M+2H)。HPLC tR 2.88min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x50mm)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.96(d,J＝6.0Hz,2H),7.75(d,J＝6.0Hz,2H),7.66(d,J＝6.0Hz,2H),7.48(d,J＝6.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝4.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.82(s,1H),6.44(s,1H),5.04(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),4.90(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(m,1H),4.45-4.39(m,2H),4.31-4.15(m,2H),3.92-3.90(m,2H),3.45-3.30(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.96(s,3H),2.94(m,2H),2.20(s,3H),2.02-2.01(m,1H),1.91-1.69(m,1H),1.75-1.72(m,2H),1.62-1.57(m,2H),1.37(d,J＝8.0Hz,3H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H)。
实施例230：化合物331的合成
使用上述烷基化方法由化合物117A和1-(2-溴乙基)-1H-咪唑制备甲酸盐形式的化合物331。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.604,M+H+＝719.5。
1-(2-溴乙基)-1H-咪唑的合成：在0℃下向咪唑(1.33g，19.5mmol)的THF(50mL)溶液中缓慢加入60％NaH(0.94g，23.4mmol)，将混合物在相同温度下搅拌10min。然后向上述混合物中逐滴加入1,2-二溴乙烷(5.0mL，58.6mmol)。所得混合物在室温下搅拌12h。然后向反应中加入H2O(80ml)，将其用DCM(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到呈浅黄色油的1-(2-溴乙基)-1H-咪唑(0.6g，17.6％)，其直接用于下一步。
实施例231：化合物332的合成
使用上述方法由化合物204AA和N-Me哌嗪制备甲酸盐形式的化合物332。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.744,M+H+＝951.5。
实施例232：化合物333的合成
使用如针对化合物115所述的酰胺偶合和Boc-基团水解(通用方法8和9)，由化合物104E和(S)-3-(2-氨基-N-甲基丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯制备甲酸盐形式的化合物333。LCMS(5-95AB,ESI):RT＝0.799,M+1＝906.3。
3-(2-氨基-N-甲基丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸酯的合成：在室温下向1H-吡唑-3-胺(250mg，3.0mmol)、Et3N(300mg，3.0mmol)和DMAP(25mg，0.2mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物中逐滴加入Boc2O(750mg，3.45mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌18h。除去挥发物，并将残余物用EtOAc(30mL)重新溶解，将其用盐水(2x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到呈白色固体的3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(220mg，产率：40％)。
将标准酰胺偶合条件(HATU/DIEA，通用方法8)施加于3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.5mmol)和(S)-2-(二苄基氨基)丙酸，以得到呈浅黄色固体的(S)-3-(2-(二苄基氨基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(900mg，38％产率)。
在0℃下向(S)-3-(2-(二苄基氨基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.1mmol)和Cs2CO3(675mg，2.1mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入MeI(294mg，2.1mmol)，将混合物升温并在室温下搅拌16h。除去挥发物并将残余物重新溶解在EtOAc(30mL)中，将其用盐水(2x 30mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并浓缩以得到呈黄色油的(S)-3-(2-(二苄基氨基)-N-甲基丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(900mg，96.8％产率)，其直接用于下一步。
将标准氢化条件(Pd/C，1atm H2)施加于(S)-3-(2-(二苄基氨基)-N-甲基丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.0mmol)以得到呈白色固体的(S)-3-(2-氨基-N-甲基丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(450mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.56(d,J＝4Hz,1H),6.22(s,1H),5.48(d,J＝4Hz,1H),4.59(m,1H),3.27(s,3H),1.42(s,9H),1.22(d,J＝8Hz,3H)。
实施例233：化合物334的合成
使用采用氨基乙酸甲酯盐酸盐的HATU酰胺偶合(通用方法8)及随后的LiOH酯水解和TFA脱保护(通用方法9)制备化合物334。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.27-7.13(m,6H),7.11-6.86(m,2H),6.61(s,1H),5.13-5.09(m,1H),4.78-4.71(m,2H),4.26-4.18(m,4H),3.73-3.70(m,2H),3.31-3.30(m,1H),3.15-3.01(m,3H),3.00-2.79(m,7H),2.65(t,J＝7.4Hz,2H),2.11-1.75(m,5H),1.69-1.51(m,2H),1.49-1.33(m,4H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB):tR＝0.641min/1.5min,[M+H]+＝907.4。
实施例234：化合物335的合成
使用采用氢氧化铵的IBCF偶合条件及随后的TFA脱保护(通用方法6)制备化合物335。LCMS(5-95AB_1.5min_220&254_1500):tR＝0.744min,[M+H]+849.5。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(s,1H),8.01-7.92(m,2H),7.79-7.69(m,2H),7.64-7.54(m,2H),7.34-7.21(m,4H),7.18-7.06(m,4H),6.91-6.81(m,2H),6.40(s,1H),5.14-5.07(m,1H),4.84-4.75(m,3H),4.25-4.13(m,3H),3.50-3.40(m,2H),3.25-3.21(m,1H),3.19-3.09(m,4H),3.04-2.91(m,4H),2.74-2.64(m,2H),2.08-2.00(m,1H),1.96-1.78(m,3H),1.70-1.60(m,2H),1.47-1.28(m,5H),1.01-0.92(m,3H)。
实施例235：化合物336的合成
向化合物336A(450mg，0.39mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入硼氢化钠(146.21mg，3.87mmol)和氯化锂(163.84mg，3.87mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌1h，用饱和氯化铵水溶液(20mL)和水(20mL)猝灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机物用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，以得到呈白色固体的化合物336A(400mg，产率91％)。LCMS(5-95AB/1.5min):tR＝1.107min,[M-Boc+H]+1037.0。
将化合物336A(50mg，0.04mmol)、三氟乙酸(0.2mL，2.63mmol)和1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(3.8mL，36.18mmol)的混合物在15℃下搅拌1h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(乙腈10-40％/0.225％FA水溶液)纯化以获得呈白色固体的化合物336(7.8mg，0.0091mmol，20.8％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.29-7.12(m,6H),6.91-6.85(m,2H),6.52(s,1H),5.10-5.09(m,1H),4.76-4.71(m,1H),4.35-4.21(m,5H),3.56-3.54(m,3H),3.31-2.92(m,10H),2.72-2.65(m,2H),1.94-1.80(m,5H),1.66-1.62(m,2H),1.42-1.32(m,4H),0.98-0.94(t,J＝8.0Hz,3H)。LCMS(方法5-95AB):tR＝0.671min/1.5min,[M+H]+＝836.5。
实施例236：化合物337的合成
用N,N'-二环己基碳二亚胺(1.1当量)处理化合物295A(1当量)和N-羟基琥珀酰亚胺(1.1当量)在四氢呋喃(0.03M)中的混合物。所得混合物在氮气下于15℃搅拌1h并过滤。滤液无需纯化而用于下一步。
在0℃下向甲磺酰胺(1.2当量)的四氢呋喃(0.03mL)溶液中加入氢化钠(1.2当量)，将混合物在0℃下搅拌1h。然后向该混合物中加入步骤1的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。该混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取(3x)该混合物。有机物经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷中的10％甲醇)纯化以得到化合物337A。
使化合物337A经历Boc-水解条件(TFA/HFIP)以得到化合物337。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57-8.46(m,1H),7.94-7.82(m,2H),7.74-7.61(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.33-7.20(m,4H),7.15-7.02(m,2H),6.99-6.84(m,1H),6.62(s,1H),5.14-5.07(m,1H),4.82-4.77(m,1H),4.66-4.60(m,1H),4.27-3.98(m,4H),3.50-3.41(m,2H),3.22-2.91(m,12H),2.75-2.64(m,2H),2.11-1.75(m,4H),1.70-1.58(m,2H),1.47-1.28(m,5H),1.01-0.92(m,3H)。LCMS(5-95AB_1.5min):tR＝0.748min,[M/2+H]+464.6。
实施例237：化合物338的合成
通过HATU偶合和TFA脱保护(通用方法8和9)制备化合物338。LCMS(5-95_AB):tR＝0.773min,[M+H]+981.5。
实施例238：化合物339的合成
化合物339B的合成：
将β-D-葡糖胺(10.7g，50mmol)和固体NaHCO3(12.6g，150mmol)吸收在H2O(100mL)中并在室温下搅拌30min，然后逐滴缓慢加入2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(8.38g，60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并将所得白色沉淀物过滤并干燥。针对(C9H14Cl3NO7)的MS(ESI)：m/z270.4(M-83))。HPLC:tR 2.26min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。将所得白色固体(10.5g，30mol)溶解在吡啶(30mL)中，然后冷却至0℃，随后逐滴加入乙酸酐(28.4mL，60mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并用0℃的EtOH(15mL)猝灭。将混合物在室温下搅拌另外6h并浓缩。所得残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用饱和NaHCO3溶液、10％HCl溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。使用EtOAc-己烷通过急骤色谱法纯化该残余物以得到8.2g(54％)呈白色固体的化合物339B-1。针对(C17H22Cl3NO11)的MS(ESI)：m/z 344.3(M-177)。HPLC:tR 3.64min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
向化合物339B-1(1.5g，3mmol)的DMF(5mL)溶液中加入肼乙酸酯(303mg，3.3mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(200mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液、10％HCl溶液和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂。使用EtOAc-己烷通过急骤色谱法纯化该残余物以得到870mg(62％)呈白色固体的所需产物。针对(C15H20Cl3NO10)的MS(ESI)：m/z 502.3(M+Na)。HPLC:(具有相同质量的两个峰；tR 3.24min(30％)和3.37min(70％)(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。将所得固体(700mg，1.4mmol)溶解在DCM(3mL)中并冷却至0℃。向该溶液中加入三氯乙腈(2.8mL，28mmol)，随后加入DBU(42μL，0.28mmol)并继续搅拌2h。将混合物浓缩，并使用EtOAc-己烷通过急骤色谱法纯化该残余物以得到764mg(88％)呈白色固体的化合物339B。针对(C15H20Cl3NO10)的MS(ESI)：m/z 344.3(M-277)。HPLC:(具有相同质量的两个峰；tR 3.21min(30％)和3.54min(70％)(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),6.42(d,J＝3.0Hz,1H),5.35(t,J＝8.0Hz,1H),5.25(t,J＝8.0Hz,1H),5.18(d,J＝8.0Hz,1H),4.71(ABq,J＝10.0,3.0Hz,1H),4.29-4.26(m,2H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),2.03(s,3H)。
化合物339的合成：使用二氧杂环己烷(2.0mL)和0.5M LiOH(600μL，0.03mmol将化合物113B(106mg，0.01mmol)水解为相应的酸。针对(C55H84N6O14)的MS(ESI)：m/z 1054.3(M+2H)。HPLC:tR 4.28min(50％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
按照通用方法8使用酸(105mg，0.1mmol)和(S)-3-氨基丁烷-2-酮盐酸盐(19mg，0.15mmol)制备化合物339A，产率为75％(84mg)。针对(C59H91N7O14)的MS(ESI)：m/z 1123.4(M+2H)。HPLC:tR 4.36min(50％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
在0℃下向化合物339A(33mg，0.03mmol)、化合物339B(93mg，0.15mmol)和MS(火焰干燥的)在无水DCM(2.0mL)中的混合物中逐滴加入BF3-Et2O(38μL，0.3mmol)。在相同温度下继续搅拌另外1h，然后将反应升温至室温并搅拌另外1h。将反应混合物用DCM稀释并通过celite过滤，将滤液减压浓缩以得到约70％的化合物339C，其作为位置异构体混合物(在反应过程中由Boc脱保护引起的任一个酚上的糖苷化)以及完全Boc脱保护的未反应的起始材料。MS(ESI):(C59H85Cl3N8O17):m/z 1284.2(M+2H)；具有Boc脱保护的未反应的起始材料(C44H67N7O8):m/z 822.3(M+H)。HPLC:tR 1.83min和1.2min(50％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
将化合物339C的所得混合物溶解在1:1MeOH-AcOH(2.0mL)中并冷却至0℃，然后加入Zn粉(50mg，20当量)并将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物通过celite床过滤，并用MeOH充分洗涤该celite床。将滤液减压浓缩。MS(ESI):(C56H84N8O15):m/z 1109.3(M+H)；(C44H67N7O8):m/z 822.3(M+H)。HPLC:tR 3.01min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x50mm)。将残余物溶解在MeOH(2.0mL)中，并加入K2CO3(21mg，5当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1:1AcOH-H2O酸化并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(10％AcCN/H2O–60％AcCN/H2O(含有0.05％HCO2H)纯化以得到6.5mg(22％)作为位置异构体混合物的化合物339。MS(ESI):(C50H78N8O12):m/z 983.3(M+H)；HPLC:tR 2.84min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
实施例239：化合物340的合成
在0℃下向化合物339A(80mg，0.07mmol)、化合物339B(435mg,0.7mmol)和MS(火焰干燥的)在无水DCM(2.0mL)中的混合物中逐滴加入BF3-Et2O(88μL，0.7mmol)。在相同温度下继续搅拌另外8h，然后使反应在0℃下(在冰箱中)保持3天。将反应混合物溶液用DCM稀释并通过celite过滤，将滤液减压浓缩以得到约70％的糖基加合物，其作为单和二糖基化的混合物以及完全Boc脱保护的未反应的起始材料。MS(ESI)：对于单糖苷(C59H85Cl3N8O17)：m/z 1284.2(M+2H)；对于二糖苷(C74H103Cl6N9O26)：m/z 1745.4(M+2H)；Boc脱保护的未反应的起始材料(C44H67N7O8)：m/z 822.3(M+H)。HPLC:tR 3.0-3.3min(宽)(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。该混合物原样用于通过以下针对化合物339所述的程序去除保护基，其中使用Zn-AcOH和K2CO3-MeOH以及通过制备型HPLC(10％AcCN/H2O–60％AcCN/H2O(含有0.05％HCO2H)分离为甲酸盐的化合物340。MS(ESI):(C56H89N9O16):m/z 1144.7(M+H)；HPLC:tR 2.65min(10％AcCN/H2O–90％AcCN/H2O(含有0.05％TFA),3.0min,1.0mL/min Kinetix C18,4.8x 50mm)。
生物试验
实施例240：最小抑制浓度的确定
各种化合物的体外抗微生物活性通过使用由临床和实验室标准研究所(CLSI)批准的液体培养基微量稀释技术(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；Approved Standard-Eighth Edition.CLSI document M07-A8.Wayne,PA:Clinical and Laboratroy Standards；2009)测定最小抑制剂浓度(MIC)来确定。抗细菌活性针对以下三个细菌菌株进行测定：抗甲氧西林金黄色葡萄球菌USA 300株(NRS384)；MRSA COL(NRS100)——另一种抗甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株；和带有IMP4213的大肠杆菌MC4100株，其导致增加的外膜通透性(B Martin和Silhavy T.Imp/OstA is required for cell envelope biogenesis in Escherichia coli.(2002)Molecular Microbiology,45(5),1289-1302)。将细胞分别接种到Trypyticase大豆琼脂(Trypyticase Soy Agar)或Luria琼脂(Luria Agar)上，并在35℃生长20小时。通过将细胞刮到1ml试验培养基(阳离子调节的Mueller Hinton液体培养基，其中补充有0.002％v/v吐温80)中并稀释至0.01的最终OD600nm来制备接种物悬浮液。
在DMSO中以10mg/ml的浓度制备测试化合物。在96-孔U形底微量滴定皿中，将这些化合物储备液以64μg/mL的浓度稀释于试验培养基中，并且在相同的培养基中进行连续2倍稀释，总计有10种化合物浓度(表1)。在修改的方案(表2)中，在96-孔U形底微量滴定皿中，将化合物储备液以4μg/mL的浓度稀释于试验培养基中，并且在相同的培养基中进行连续2倍稀释，总计有10种化合物浓度。将接种物悬浮液添加到测试化合物的2倍连续稀释液中至OD600nm为0.0005的最终密度，并在35℃下孵育22小时。在孵育后目视检查培养板，将完全阻止细菌生长的测试化合物的最低浓度记录为MIC。从64μg/mL浓度开始的方案的结果列于表1中，而修改的方案的结果示于表2中。
表1
nt＝未测试
表2
实施例241：棋盘(Checkerboard)协同作用试验
2D MIC试验或“棋盘试验”是最常见的用来定量两种抗生素之间关于效力的协同或拮抗相互作用的方法(Hallander,H.O.等人，Antimicrob.Agents Chemother.1982 22:743-752)。在该试验中，在96孔板的每个轴上含有给定药剂的2倍稀释液，使得每个孔含有所测试的药剂的独特组合。
为了创建棋盘稀释方案，将亚胺培南在Mueller Hinton II液体培养基+0.002％吐温-80中稀释至最终所需浓度的两倍，并在相同的培养基中进行六次2倍连续稀释，产生七个亚胺培南浓度。类似地制备化合物155的稀释液，不同之处在于对总共七个浓度进行十次稀释。对于每个浓度的亚胺培南，将50uL等份转移到96孔透明聚丙烯测定板的给定行的第1-12列。对于每个浓度的化合物155，将50uL转移到同一平板的给定列的第A-H行。所获得的平板含有在Y轴上连续稀释的亚胺培南和沿X轴连续稀释的化合物155。
MRSA株USA300在Mueller Hinton琼脂平板上于35℃生长过夜，并将菌落悬浮在Mueller Hinton II液体培养基+0.002％吐温-80中至最终密度为1*107cfu/ml。向上述平板的每个孔中添加5ul该悬浮液，导致初始密度为5*105cfu/ml。平板在35℃下温育22小时，之后通过目视检查确定生长。对于亚胺培南的各个亚-MIC浓度，记录阻止可见生长所需的化合物155的浓度，并通过将每种药剂的浓度除以单独的药剂的MIC来计算每种药剂的分数抑制剂浓度(FIC)。将FIC在图1中作图，生成等效应图，并将协同作用定义为FIC的总和≤0.5的任何点。图1的检查揭示了化合物155与亚胺培南之间显著的协同作用，这由FIC的总和<0.5的多个点得到证实。
实施例242：时间-杀伤试验
时间-杀伤实验允许定量在固定浓度的一种或多种抗生素的存在下细胞生长或死亡的速率(Arhin.F.等人，Current Protocols in Microbiology 17.1.1-17.1.22,2010年2月)。时间-杀伤实验在使用Mueller Hinton II液体培养基+0.002％吐温-80作为生长培养基的96孔温育板中进行。各个孔含有各种浓度的单独的亚胺培南、单独的化合物155或这两种药剂的组合。MRSA株USA300在Mueller Hinton琼脂平板上于35℃生长过夜，并将菌落悬浮在Mueller Hinton II液体培养基+0.002％吐温-80中至最终密度为2*108cfu/mL。向温育板的每个孔中添加5uL该悬浮液，导致初始密度为1*107cfu/mL。将平板在35℃下温育，并在不同时间点取30ul样品，与25mg/ml活性炭1:1混合，在补充有0.05％吐温20的无菌磷酸盐缓冲盐水中连续稀释，并点印至Mueller Hinton琼脂平板上以允许cfu定量。进行菌落计数，并基于稀释系数和点印的体积计算各个时间点的cfu/ml。图2显示了代表性的时间-杀伤试验的结果。从这些结果可以看出，根据时间-杀伤试验，1ug/mL亚胺培南+16ug/mL化合物155的组合是协同性的，导致比单独使用任一种药剂更快且更广泛的活细胞减少。
实施例243：SPase抑制剂与配偶体β-内酰胺抗生素的协同作用
如通过SIC测定所定量的，实施例中的许多化合物，包括化合物155，与广泛的β-内酰胺抗生素协同作用，其中SIC以与MIC相同的方式测量并定义，不同之处在于测试培养基中以等于其针对所测试细菌菌株的MIC的1/4的浓度含有配偶体β-内酰胺。当化合物的SIC小于或等于其MIC的1/4时，该化合物和配偶体β-内酰胺的FIC的总和≤0.5，指示协同作用(Hallander,H.O.等人，Antimicrob.Agents Chemother.198222:743-752)。
表3
表3中的数据证明实施例化合物与阿洛西林、阿莫西林、氨苄西林、多利培南、美罗培南、比阿培南、头孢孟多、亚胺培南、美洛西林、头孢美唑、头孢丙烯、哌拉西林/他唑巴坦、羧苄西林、头孢克洛、头孢噻吩、厄他培南、头孢唑林、头孢吡肟、头孢尼西、头孢西丁、头孢他啶、苯唑西林、头孢地尼、头孢克肟、头孢噻肟、头孢替坦、头孢泊肟、头孢唑肟、头孢曲松、法罗培南、美西林、甲氧西林、拉氧头孢和替卡西林协同作用。
实施例244：嗜中性粒细胞减少大腿感染模型中的SpsB抑制剂/亚胺培南腹膜内递送
通过在第-5天和第-2天分别注射150mg/kg和100mg/kg环磷酰胺，在CD-1小鼠中诱导中性粒细胞减少(100个细胞/mm3)。在第0天，小鼠在大腿肌肉中感染MRSA株COL 4X105CFU/50μL。在感染后2小时，腹膜内递送40mg/kg的SpsB抑制剂。同时，向同一小鼠皮下施用10mg/kg亚胺培南/西司他丁。在感染后8、12或24小时，通过将连续稀释的组织匀浆接种到血琼脂平板上测定大腿肌肉中的细菌负荷。在该模型中可以使用其他β-内酰胺抗生素代替亚胺培南。
实施例245：嗜中性粒细胞大腿感染模型中的SpsB抑制剂/亚胺培南静脉内输注
通过在第-5天和第-2天分别注射150mg/kg和100mg/kg环磷酰胺，对颈静脉插管的CD-1小鼠诱发嗜中性粒细胞减少(<100个细胞/mm3)在第-1天，使用Harvard Apparatus PHD 2000输注泵以20μL/小时输注盐水12小时。在第0天，小鼠在大腿肌肉中感染MRSA株COL 4X105CFU/50μL。4个测试组和媒介物组在感染后1小时开始给药：组1为媒介物对照(PBS中的3％HP-β-环糊精)
组2为以0.21mg/mL溶液浓度给药的亚胺培南(Imp)组，以80μL/小时输注23小时，目标稳态浓度(Css)为0.3μg/mL。
组3为以2.14mg/mL溶液浓度给药的SpsB抑制剂化合物115组，以80μL/小时输注23小时，以达到6.4ug/mL的稳态浓度(Css)。
组4为以0.67mg/mL溶液浓度给药(Css 2ug/mL)的SpsB抑制剂化合物115组，同时给予0.21mg/mL浓度的亚胺培南(Css为0.3μg/mL)，以80μL/小时输注23小时。
组5为以2.14mg/mL溶液浓度给药(Css 6.4ug/mL)的SpsB抑制剂化合物115组，同时给予0.21mg/mL浓度的亚胺培南(Css为0.3μg/mL)，以80μL/小时输注23小时。
在感染后24小时，通过将连续稀释的组织匀浆接种到血琼脂平板上测定大腿肌肉中的细菌负荷。如图3所示，化合物115联合亚胺培南显示出比亚胺培南或化合物115作为单一药剂给药时所观察到的更大的细菌负荷降低，从而证明了其协同活性。在该模型中可以使用其他β-内酰胺抗生素代替亚胺培南。
实施例246：式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物在艰难梭菌相关性腹泻患者中的安全性和有效性的临床试验
目的：本研究的目的是确定此处提出的化合物在治疗艰难梭菌相关性腹泻的症状和降低腹泻反复发作的风险中的安全性和有效性。与现有的标准抗生素治疗相比对化合物进行评价，因此，所有患者都将接受积极药物治疗。提供所有与研究相关的照护，包括看医生、身体检查、实验室检查和研究药物治疗。参与的总时间长度大约为10周。
患者：符合条件的受试者是18岁及以上的男性和女性。
标准：
入选标准：
至少18岁；
具有活动性轻度至中度艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)；
能耐受口服药物治疗；
没有妊娠或哺乳；和
在知情同意书上签名并注明日期。
研究设计：这是一项关于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物在艰难梭菌相关性腹泻患者中的有效性、安全性和耐受性的随机、双盲、主动控制的研究。
实施例247：式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物与万古霉素相比用于治疗MRSA骨髓炎的临床试验
目的：本研究的目的是与万古霉素相比确定本文提供的化合物在治疗抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)骨髓炎中的效力。
患者：符合条件的受试者将是18岁及以上的男性和女性。
标准：
入选标准：
在手术室或来自骨骼部位的无菌活检操作中获得的经培养证实的MRSA。感染和采样部位或者是在骨内或与骨相邻的软组织深处部位，或者是符合骨髓炎的放射检查异常结合阳性MRSA血培养；
感染部位的外科清创术，如果必要；
受试者能够提供书面知情同意书；和
受试者能够接受12周的门诊肠胃外治疗。
排除标准：
对式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或万古霉素有超敏反应；
对式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物或万古霉素具有抗性的金黄色葡萄球菌；
由慢性、开放性创伤直接发展的骨髓炎；
多微生物培养(唯一的例外是在培养物中存在凝固酶阴性葡萄球菌且临床评价为这是污染物)；
受试者在加入研究时为妊娠试验阳性；
将会阻止研究药物给药的基线肾或肝功能不全；
在没有施用静脉内抗生素的安全条件下主动使用注射药物3个月；以及
针对除骨髓炎外的感染预计使用抗生素超过14天。
研究设计：这是一项比较万古霉素与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物对MRSA骨髓炎的治疗的随机、开放标签、主动控制的效力试验。
实施例248：针对选定的由抗万古霉素肠球菌(VRE)引起的严重感染评估式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物的临床试验
目的：本研究的目的是确定式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物在治疗选定的由VRE引起的严重感染中的安全性和有效性。
患者：符合条件的受试者将是18岁及以上的男性和女性。
标准：
入选标准：
分离出下列多抗生素抗性细菌中的一种：单独的或作为多微生物感染的一部分的万古霉素抗性屎肠球菌、万古霉素抗性粪肠球菌；和
确诊为需要施用静脉内(IV)抗生素治疗的严重感染(例如，菌血症[除非是由于已排除的感染]、复杂性腹腔内感染、复杂性皮肤和皮肤结构感染或肺炎)
排除标准：
受试者具有任何伴随状况或服用任何伴随药物，研究者认为，该伴随状况或伴随药物可能妨碍对响应的评价，或者导致不可能完成疗法或随访评价的预期过程，或者将大幅增加与受试者参与此研究相关的风险。
抗生素治疗的预计长度小于7天。
研究设计：这是一项随机、双盲的、关于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物在治疗选定的由VRE引起的严重感染中的安全性和有效性的研究。
药物组合物
I.肠胃外组合物
为了制备适合于通过注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物溶解在DMSO中，然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。将该混合物加入到适合于注射给药的剂量单位形式中。
在另一个实施方案中，混合下列成分以形成可注射的制剂：
合并除水外的所有上述成分，并且如果必要的话进行搅拌，如果必要的话，稍微加热。然后加入足量的水。
口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，100mg式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物与750mg淀粉混合。将该混合物加入到适合于口服给药的口服剂量单元如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将下列成分紧密混合并压成单刻痕的片剂。
在又一个实施方案中，将下列成分紧密混合并装入硬壳明胶胶囊中。
在又一个实施方案中，将以下成分混合以形成用于口服给药的溶液/悬浮液：
局部凝胶组合物
为了制备局部凝胶药物组合物，将100mg式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)或(VIIb)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化的醇USP混合。然后将所得到的凝胶混合物加到适合于局部给药的容器如管中。
虽然在此已经示出和描述了本公开内容的优选实施方案，但是此类实施方案仅作为实例提供对本领域技术人员来说是显而易见的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到多种变化、改变和替换。应当理解，本文所述实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在以下列权利要求限定本发明的范围，从而涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。
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