用于治疗炎性、代谢性、肿瘤性和自身免疫性疾病的任选稠合的、经杂环基取代的嘧啶衍生物的制作方法

文档序号：11106920阅读：667来源：国知局

用于治疗炎性、代谢性、肿瘤性和自身免疫性疾病的任选稠合的、经杂环基取代的嘧啶衍生物的制造方法与工艺

本文所述的方面和实施例涉及对核受体有活性的化合物，包含这些化合物的药物组合物，和使用这些化合物治疗炎性、代谢性、肿瘤性和自身免疫性疾病或失调的方法。

背景

核受体属于参与调节生理功能(例如细胞分化、胚胎发育和器官生理学)的转录因子家族。核受体也已被鉴定为疾病例如癌症、糖尿病和自身免疫性失调中的重要病理调节因子。

核受体的实例包括核视黄酸受体相关的孤儿受体(ROR)。ROR包含四个主要结构域：N末端A/B结构域、DNA结合结构域、铰链结构域和配体结合结构域。配体与配体结合结构域的结合被认为引起结构域的构象变化，导致下游作用。存在不同的同种型并且这些同种型仅在其N末端A/B结构域方面不同。

ROR由三个成员，即ROR阿尔法(RORα)、ROR贝它(RORβ)和ROR伽马(RORγ或RORc)组成。

RORα在许多组织例如小脑浦肯野(Purkinje)细胞、肝、胸腺、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织和肾中表达。

RORγ也具有广泛的表达模式，并且在三个成员中是最新发现的。迄今为止，对于编码两种不同蛋白质同种型的RORγ已经记录了五种剪接变体：RORγ1和RORγ2(RORγ2也被称为RORγt)。通常，将RORγ用于描述RORγ1和/或RORγt。RORγ1在许多组织中表达，并且主要在肾、肝和骨骼肌中表达。相反，RORγt的表达限于淋巴器官如胸腺。RORγt已被确定为Th17细胞分化的关键调节因子。Th17细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T辅助细胞的子集。Th17细胞及其产物已显示与许多人类炎性和自身免疫性失调的病理学相关。

因此有证据表明RORα和RORγ在许多疾病的发病机理中起作用。

期望提供调节RORα和/或RORγ的活性以用于治疗炎性、代谢性和自身免疫性疾病的化合物。

概述

在一个方面，本文提供具有化学式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和立体异构体，其中：

Y是NR或O；

R是氢或经取代的或未经取代的C_1-4烷基；

R₁选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、卤素、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、和经取代的或未经取代的C_2-4烯基；

R₂选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、-CN、和-OH；

或R和R₂结合以形成经取代的或未经取代的稠环；或R₂和R_3a结合以形成经取代的或未经取代的稠环；

R_4a选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基-C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的杂芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基-C_1-6烷基；

R_4b选自下组，该组由以下各项组成：氢、氧代、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、和-C(＝O)R₁₀；

R₅选自下组，该组由以下各项组成：-(CR₈R₉)pOR₁₂、-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

n和p是独立地选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、2、3和4；

R_6a、R_6b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6杂烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基，或R_6a和R_6b合起来以形成氧代基团或选自经取代的或未经取代的C_1-6环烷基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基的环系统，或R_6a和R₁₃合起来以形成选自经取代的或未经取代的C_3-6环烷基和经取代的或未经取代的C_2-5杂脂环基的环系统；

R₇、R₈、R₉、和R₁₂独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、和经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；

R₁₀选自下组，该组由以下各项组成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7环烷基；

R₁₃不存在或选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、-OH、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、-(CR₈R₉)p-SO₂R₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

R₁₄和R₁₅独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、和经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、和经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或

R₁₄和R₁₅结合以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基；

B是选自下组的环系统，该组由以下各项组成：芳基、杂芳基、和C₂-C₉杂脂环基；

R_3a选自下组，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、和经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；

R_3b和R_3c，独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉，或R_3b和R_3c结合以形成氧代基团或选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或

R_3b和R_4a或R_4b结合以形成稠环，并且其中每当R₂是氢时R₁不能是氯，并且条件是该化合物不是

根据进一步的方面，R和R₂或R₂和R_3a结合以形成稠环。在另一个方面，R₅是-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、或-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉。可替代地，R₅是-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅，其中R₁₄和R₁₅结合以形成环系统。

根据另一个方面，提供的是一种药物组合物，该药物组合物包含本文上述类型的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

根据又另一个方面，本文上述的化合物或药物组合物用于在疗法中使用。

根据另一个方面，本文上述的化合物或药物组合物用于治疗和/或预防炎性、代谢性和自身免疫性疾病或失调。

在另一个方面，本文上述的化合物或药物组合物用于调节视黄酸受体相关的孤儿受体(ROR)的活性。

而且，不同实施例的有益特征在附属权利要求中和在下面详细说明书中定义。

优选实施例的详细说明

定义

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文引用的所有专利、申请、出版的申请和其他出版物通过引用以其整体并入本文。在对于在此的术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，否则以在该部分中的那些定义为主。

如本文使用的，任何“R”基团例如但不限于R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₈、R₉和R₁₀代表可以附接到指示的原子的取代基。R基团的非限制性清单包括但不限于氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和杂脂环基。如果两个“R”基团共价地连接至相同的原子或相邻的原子，那么它们可以如在此定义的“合起来”或“结合”以形成环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团。例如，但不限于，如果提到NR_aR_b基团的R_a和R_b被“合起来”或“结合”，则意味着它们在其末端原子处彼此共价键合以形成包括氮的环：

如技术人员容易认可的，任何本文披露的给定基团可以包括另外的一个或多个氢，除了R基团提供的一个或多个附接到该基团的氢之外。

每当基团被描述为是“未经取代的或经取代的”时，如果被取代，一个或多个取代基(其可以存在一次或多次，例如1、2、3或4次)独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。

当基团上的取代基被认为是“经取代的”，该取代基本身是被一个或多个指定的取代基取代。当参比的取代基被取代时，意味着在参比取代基上的一个或多个氢可以被单独地并且独立地选自以下各项的一个或多个基团代替：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。可形成以上这些取代基的保护性衍生物的保护性基团对于本领域的普通技术人员而言是已知的，并且可以在以下参考文献中找到：格林(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(3^rdEd.)，约翰威利与父子公司(John Wiley&Sons)，纽约州纽约市(New York，NY)，1999，其全文通过引用结合在此。

如本文使用的，“C_m至C_n”、“C_m-C_n”或“C_m-n”(其中“m”和“n”是整数)是指在相关基团中碳原子的数目。即，该基团可以包括从“m”至“n”个(包括端值)碳原子。因此，例如，“C₁至C₆烷基”基团是指所有具有1至6个碳的烷基基团，即，CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-、CH₃CH(CH)₃CH₂-、CH₃CH(CH)₃CH₂-和(CH₃)₃C-。如果对于一个基团没有指定“m”和“n”，则假定这些定义中所描述的最广泛的范围。

如本文使用的，“烷基”是指一个直链的或支链的完全饱和(没有双键或三键)的烃链基团。烷基可以具有1至20个碳原子(每当在此出现时，诸如“1至20”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、至多且包含20个碳原子组成，但是本定义还涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基基团还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基，例如“C_1-6”。烷基基团还可以是具有1至4个碳原子的更低的烷基。化合物的烷基基团可以被命名为“C₁-C₄烷基”、“C_1-4烷基”或相似的命名。仅通过实例的方式，“C₁-C₄烷基”或“C_1-4烷基”表明在烷基链中有一至四个碳原子，即烷基链选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。当被取代时，一个或多个取代基是单独地并且独立地选自以下各项的一个或多个基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。

如本文使用的，“烯基”是指在直链的或支链的烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。如果存在多于一个双键，则双键可以是共轭或非共轭的。烯基基团可以具有2至20个碳原子(每当在此出现时，诸如“2至20”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“2至20个碳原子”是指烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等、至多且包括20个碳原子组成，但是本定义还涵盖没有指定数值范围的术语“烯基”的出现)。当被取代时，一个或多个取代基基团是单独地和独立地选自以下各项的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、和氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。

如在此所使用，“炔基”是指一个烷基基团，该基团在直的或分支的烃链中包含一个或多个三键。炔基基团可以具有2至20个碳原子(每当在此出现时，诸如“2至20”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“2至20个碳原子”是指炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等、至多且包括20个碳原子组成，但是本定义还涵盖没有指定数值范围的术语“炔基”的出现)。炔基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，这个或这些取代基可以选自与以上披露的对于炔基基团取代而言相同的基团。

如本文使用的，“杂”可以连接于基团，并且是指一个或多个碳原子与在所附接的基团中的相关氢原子已经独立地被相同或不同的杂原子替代，该杂原子选自氮、氧、磷和硫。

如本文使用的，“杂烷基”本身或与另一术语组合时是指由规定数目的碳原子组成的直链或支链烷基基团，其中一个或多个碳原子如1、2、3或4个碳原子，和相关联的氢原子已经独立地被相同或不同的杂原子替代，该杂原子选自氮、氧和硫。被替代的一个或多个碳原子可以在烷基基团的中间或末端。杂烷基的实例包括(但不限于)-S-烷基、-O-烷基、-NH-烷基、-烯烃基(alkylene)-O-烷基等。

本文使用的，“芳基”是指具有完全离域π电子系统的碳环型的(全碳)环或两个或更多个稠环(共享两个相邻碳原子的环)。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以被取代。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基取代，该取代基是独立地选自以下各项的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。当被取代时，芳基基团上的取代基可以形成稠合至芳基基团的非芳香族环，包括环烷基、环烯基、环炔基和杂环基。

如本文使用的，“杂芳基”是指单环或多环的芳香族环系统(具有完全离域π-电子系统的环系统)，其中环系统中的至少一个原子是杂原子，即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。单环的“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、四唑和三嗪。多环的“杂芳基”的实例包括但不限于喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吲哚、嘌呤、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃酮(例如香豆素、色酮和异香豆素)。杂芳基可以被取代。当被取代时，氢原子被一个或多个取代基取代，该取代基是独立地选自以下各项的一个或多个基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫羰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、硝基、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。当被取代时，在杂芳基基团上的取代基可以形成稠合至芳基基团的非芳香族环，包括环烷基、环烯基、环炔基和杂环基。

“芳烷基”或“芳基烷基”是作为取代基经由烯烃基(alkylene)基团连接的芳基基团。芳烷基的烯烃基和芳基可以被取代。实例包括但不限于苄基、经取代的苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、和萘基烷基。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。

“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是作为取代基经由烯烃基基团连接的杂芳基基团。杂芳烷基的烯烃基和杂芳基可以被取代。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、吡唑基烷基和咪唑基烷基、以及它们的经取代的连同苯并稠合的类似物。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。

“烯烃基”是直链的系栓基团，形成键以经由其末端碳原子连接分子片段。烯烃基可以具有1至20个碳原子。烯烃基还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烯烃基，例如“C_1-6”。烯烃基还可以是具有1至4个碳原子的低级烯烃基。烯烃基可以被命名为“C₁-C₄烯烃基”、“C_1-4烯烃基”或类似的命名。非限制性实例包括甲烯(-CH₂-)、乙烯(-CH₂CH₂-)、丙烯(-CH₂CH₂CH₂-)、和丁烯(-(CH₂)₄-)基团。在甲烯的情况下，两个连接的片段连接到相同的碳原子。低级烯烃基可以被取代。

如本文使用的，“杂烯烃基”本身或与另一术语组合时是指由规定数目的碳原子组成的烯烃基基团，其中一个或多个碳原子如1、2、3或4个碳原子独立地被相同或不同的杂原子替代，该杂原子选自氧、硫和氮。杂烯烃基的实例包括但不限于-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-CH₂-NH-、-CH₂-CH₂-NH-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-等。

如本文使用的，“亚烷基(alkylidene)”是指二价基团，例如＝CR’R”，其附接到另一基团的一个碳上，形成双键。亚烷基包括但不限于亚甲基(＝CH₂)和亚乙基(＝CHCH₃)。如本文使用的，“芳基亚烷基”是指其中R’或R”之一是芳基基团的亚烷基基团。亚烷基基团可以被取代。

如本文使用的，“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基等。烷氧基可以被取代。

如本文使用的，“烷硫基”是指化学式-SR，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲基巯基、乙基巯基、症丙基巯基、1-甲基乙基巯基(异丙基巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。烷硫基可以被取代。

如本文使用的，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是如上所定义的芳基，例如苯氧基、萘氧基、薁氧基、蒽氧基、萘硫基、苯硫基等。芳氧基和芳硫基两者可以被取代。

如本文使用的，“烯氧基”是指化学式-OR，其中R是如上所定义的烯基，例如乙烯氧基、丙烯氧基、正丁烯氧基、异丁烯氧基、仲戊烯氧基、叔戊烯氧基等。烯氧基可以被取代。

如本文使用的，“酰基”是指作为取代基经由羰基基团连接的氢、烷基、烯基、炔基、或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以被取代。

如本文使用的，“环烷基”是指一个完全饱和(无双键)的单环或多环的烃环系统。当由两个或更多个环组成时，这些环能以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。环烷基基团可以在C₃至C₁₀的范围内，例如从C₃至C₆。一个环烷基基团可以是未经取代的或经取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果被取代，除非另外说明，关于烷基基团的取代基，一个或多个取代基可以是烷基或选自如上所指定的那些。当被取代时，在环烷基基团上的取代基可以形成稠合至环烷基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。

如在此所使用，“环烯基”是指一个环烷基基团，该基团在环中包含一个或多个双键，若存在多于一个，则它们不能在该环中形成一个完全离域π电子系统(否则，该基团将是如在此所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环组成时，这些环能以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。环烯基基团可以在C₃至C₁₀的范围内，例如从C₃至C₈或从C₅至C₁₀。例如，C_3-8环烯基包括C_4-8环烯基、C_5-8环烯基或C_6-8环烯基。环烷基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，取代基可以是烷基或选自上文关于烷基取代所披露的基团，除非另有说明。当被取代时，在环烯基基团上的取代基可以形成稠合至环烯基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。

如本文使用的，“环炔基”是指在环中含有一个或多个三键的环烷基。当由两个或更多个环组成时，这些环能以稠合、桥接或螺接的方式连接在一起。环炔基可以在C₈至C₁₂的范围内。环炔基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，取代基可以是烷基或选自上文关于烷基取代所披露的基团，除非另有说明。当被取代时，在环炔基基团上的取代基可以形成稠合至环炔基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。

本文使用的“杂脂环”或“杂脂环基”是指由碳原子和从1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的3至18元环。杂脂环或杂脂环基基团可以在C₂至C₁₀的范围内，在一些实施例中其可以在C₂至C₉的范围内，并且在其他实施例中其可以在C₂至C₈的范围内。“杂脂环”或“杂脂环基”可以是单环的、双环的、三环的或四环的环系统，其能以稠合、桥接、或螺环连接的方式结合在一起；并且“杂脂环”或“杂脂环基”中的氮、碳和硫原子可被氧化；氮可以被季铵化；并且该环还可以含有一个或多个双键，只要它们在所有环中不形成完全离域的π电子系统，实例是2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、2,3-二氢苯并[d]噁唑、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、二氢吲哚、和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、和苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。杂脂环基基团可以是未经取代的或经取代的。当被取代时，一个或多个取代基可以是独立地选自下组的一个或多个基团，该组由以下各项组成：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、氧代、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰氨基、以及氨基，包括经单-和二-取代的氨基基团及其被保护的衍生物。此类“杂脂环”或“杂脂环基”包括但不限于氮杂环庚烷基、二氧戊环基、咪唑啉基、吗啉基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌啶基N-氧化物、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡喃基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜和硫吗啉基砜。当被取代时，在杂脂环基基团上的取代基可以形成稠合至杂脂环基基团的芳香族环，包括芳基和杂芳基。

“(环烷基)烷基”是作为取代基经由烯烃基基团连接的环烷基基团。(环烷基)烷基的烯烃基和环烷基可以被取代。实例包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。

“(环烷基)烷基”是作为取代基经由烯烃基基团连接的环烷基基团。(环烷基)烷基的烯烃基和环烷基可以被取代。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。

“(环炔基)烷基”是作为取代基经由烯烃基基团连接的环炔基基团。(环炔基)烷基的烯烃基和环炔基可以被取代。在一些情形中，烯烃基基团是低级烯烃基基团。

如本文使用的，“卤代”或“卤素”是指F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)和I(碘)。

如本文使用的，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基基团。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可以被取代。

如本文使用的，“卤代烷氧基”是指RO-基团，其中R是卤代烷基基团。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以被取代。

如本文所定义的，“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、或(杂脂环基)烷基。O-羧基可以被取代。

“C-羧基”基团是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。C-羧基可以被取代。

“三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X₃CSO₂-”基团，其中X是卤素。

虚线键代表形成键的原子之间的任选不饱和键。这个键可以是不饱和的(如C＝C、C＝N、C＝O)或饱和的(如C-C、C-N、C-O)。当虚线键存在于环系统中时，其可以形成芳香族环系统的一部分。

“硝基”基团是指“-NO₂”基团

“氰基”基团是指“-CN”基团。

“氰酰”基团是指“-OCN”基团。

“异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。

“氰硫基”基团是指“-SCN”基团。

“羰基”基团是指“-C(＝O)-”基团。

“硫羰基”基团是指“-C(＝S)-”基团。

“氧代”基团是指“＝O”基团。

“羟基”(hydroxy或hydroxyl)基团是指“-OH”基团。

“异氰硫基”基团是指“-NCS”基团。

“亚硫酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。亚硫酰基可以被取代。

“磺酰基”基团是指“SO₂R”基团其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。磺酰基可以被取代。

“S-磺酰氨基”基团是指“-SO₂NR_AR_B”基团，其中彼此独立的R_A和R_B可以与关于如对于O-羧基定义的R基团所定义的相同，或结合以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的杂脂环基、经取代的或未经取代的芳基、以及经取代的或未经取代的杂芳基。S-磺酰氨基可以被取代。

“N-磺酰氨基”基团是指“RSO₂N(R_A)-”基团，其中彼此独立的R和R_A可以与关于如对O-羧基定义的R基团所定义的相同。N-磺酰氨基可以被取代。

“三卤代甲烷磺酰氨基”基团是指“X₃CSO₂N(R)-”基团，其中X是卤素并且R可以与关于O-羧基所定义的相同。三卤代甲烷磺酰氨基可以被取代。

“C-氨基”基团是指“-C(＝O)NR_AR_B”基团，其中彼此独立的R_A和R_B可以与关于如对O-羧基定义的R基团所定义的相同，或可以结合以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的杂脂环基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基。C-氨基可以被取代。

“N-氨基”基团是指“RC(＝O)NR_A-”基团，其中彼此独立的R和R_A可以与关于如对O-羧基定义的R基团所定义的相同。N-氨基可以被取代。

“酯”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可以与关于O-羧基所定义的相同。酯可以被取代。

低级烷氧基烷基是指经由低级烯烃基连接的烷氧基基团。低级烷氧基烷基可以被取代。

“胺”或“氨基”是指“RNH₂”(伯胺)、“R₂NH”(仲胺)、“R₃N”(叔胺)。氨基基团可以被取代。

低级氨基烷基是指经由低级烯烃基基团连接的氨基基团。低级氨基烷基可以被取代。

使用本领域技术人员熟知的技术，本文化合物上的任何未经取代或经单取代的胺基基团可以被转化为酰胺，任何羟基基团可以被转化为酯，并且任何羧基可以被转化为酰胺或酯(参见例如格林(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版(3^rd Ed.)，约翰威利与父子公司(John Wiley&Sons)，纽约州纽约市(New York，NY)，1999)。

除非另有说明，如本文使用的任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写，符合其通用的用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(Commission on Biochemical Nomenclature)(参见生物化学(Biochem)，11:942-944(1972))。

如在此所采用，以下术语具有其在化学文献中所接受的意义。

CDCl₃ 氘代氯仿

DCM 二氯甲烷或CH₂Cl₂

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

h 小时

MeOH 甲醇

TFA 三氟乙酸

应当理解，在本文披露的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确地规定绝对的立体化学，那么每个中心可以独立地是R构型或S构型或其混合物。因此，在此所提供的化合物可以是在对映异构体意义上纯的，或者可以是立体异构体的混合物。而且，在此提供的化合物可以是非消旋(scalemic)混合物。另外，应当理解，在具有一个或多个的双键(该双键产生了可以定义为E型或Z型的几何异构体)的任何化合物中，每个双键可以独立地是E型或Z型或其混合物。同样，所有的互变异构形式也旨在包括在内。

如本文所用，“互变异构体”和“互变异构的”是指本文披露的化合物的替换形式，其在质子的位置上不同。非限制性实例包括烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有附接到环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、和四唑。

应当理解，同位素可以存在于本文所述的化合物中。在化合物结构中表示的每个化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在本文所述的化合物中，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文对化合物的提及涵盖所有潜在的同位素形式，除非上下文另有明确规定。

如本文使用的，“药学上可接受的盐”是指不消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。药学上的盐类可以通过在此披露的一种化合物与一种酸或碱的反应而获得。由碱形成的盐类包含但不限于：铵盐(NH₄⁺)；碱金属(例如但不限于钠或钾)盐类；碱土金属(例如但不限于钙或镁)盐类；有机碱(例如但不限于二环己胺、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、N-甲基-D-葡糖胺、二乙胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺)的盐类；以及具有氨基酸(例如但不限于精氨酸和赖氨酸)的氨基基团的盐类。有用的基于酸的盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸酯、丁酸盐、癸酸盐(caparate)、己酸盐、辛酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐(decanoate)、甲酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、己酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、辛酸盐、丙酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺酸盐、例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、和甲苯磺酸盐。

药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物分子与一个或多个溶剂分子或水分子，或1到约100个，或1到约10个，或1到约2、3或4个溶剂分子或水分子的复合物。

如本文使用的，“前药”是指可能不是药学上有活性的但在体内给予时被转化为活性药物的化合物。所述前药可以被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特征，掩盖副作用或毒性，改进药物的味道或改变药物的其他特征或特性。因为前药比母体药物更容易给予，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而这种母体药物却不行。前药在药物组合物中也可以具有比活性母体药物更好的溶解度。前药的实例(不限于)将是在此披露的化合物，该化合物可作为酯(“前药”)进行给予以促进跨细胞膜(其中水溶性对移动性是有害的)的吸收，但是一旦处于水-溶解性是有益的细胞中它接着被代谢性地水解成羧酸(活性实体)。前药的另一个实例可以是键合至酸基团上的短肽(聚氨基酸)，在该酸基团中这种肽在体内新陈代谢以释放出活性母体化合物。借助体内药效动力学过程和药物代谢知识，一旦已知药学上有活性的化合物，本领域的普通技术人员就可以设计出该化合物的前药(参见，例如，诺格瑞德(Nogrady)(1985)药物化学：生化方法(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大学出版社，纽约，第388-392页)。

“抗药物”是指针对或反对非法药物或其使用的化合物或组合物。本申请的化合物可以作为抗药物。

如本文使用的，“调节”受体的活性意指激活它，即在其被发现的特定环境中测量的基础水平上增加其细胞功能，或使其失活，即将其细胞功能降低至小于在其被发现的环境中测量的基础水平和/或使其根本不能执行其细胞功能，即使在天然的结合伴侣的存在下。天然的结合伴侣是作为受体激动剂的内源分子。

“激动剂”被定义为增加受体的基础活性(即由受体介导的信号转导)的化合物。

如本文使用的，“部分激动剂”是指对受体具有亲和力的化合物，但是与激动剂不同，当与受体结合时，其仅诱发通常与受体相关的小部分程度的药理学反应，即使大量的受体被化合物占据。

“反向激动剂”被定义为降低或抑制受体的基础活性的化合物，使得该化合物在技术上不是拮抗剂，而是具有负的内在活性的激动剂。

如本文使用的，“拮抗剂”是指结合受体以形成不产生任何反应的复合物的化合物，如同该受体未被占据一样。拮抗剂减弱激动剂对受体的作用。拮抗剂能可逆地或不可逆地结合，有效地永久地消除受体的活性，或至少直到拮抗剂被代谢或解离，或者在其他方面通过物理或生物过程被除去。

如本文使用的，“受试者”是指作为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，例如鸟、鱼、甲壳类动物、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠；大鼠；兔子；豚鼠；狗；猫；绵羊；山羊；牛；马；灵长类，例如猴；黑猩猩和猿以及特别是人。

如本文使用的，“患者”是指正由医学专业人员(例如M.D.或D.V.M.)治疗以试图治愈或至少减轻特定疾病或失调的影响或预防疾病或失调起初发生的受试者。

如本文使用的，“载体”是指促进将化合物掺入细胞或组织中的化合物。例如，但不限于，二甲亚砜(DMSO)是通常利用的有助于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中载体。

如本文使用的，“稀释剂”是指药物组合物中缺乏药理活性但可能是药学上必需或需要的成分。例如，稀释剂可用于增加有效药物的体积，该药物的质量对于制造或给药而言太小。它也可以是用于将药物溶解以通过注射、摄入或吸入来给药的液体。本领域中常见的稀释剂形式是缓冲水溶液，例如但不限于模拟人血液组成的磷酸盐缓冲盐水。

如本文使用的，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于容量、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一类赋形剂。

“受体”旨在包括存在于细胞内部或表面上的任何分子，当其被配体抑制或刺激时可影响细胞生理学。通常，受体包括具有配体结合性质的胞外结构域、锚定细胞膜中的受体的跨膜结构域、和响应于配体结合(“信号转导”)产生细胞信号的胞质结构域。受体还包括对产生信号的连接作出响应的任何细胞内分子。受体还包括具有受体的特征结构但没有可识别的配体的任何分子。另外，受体包括截短的、修饰的、突变的受体或包含受体的部分或全部序列的任何分子。

“配体”旨在包括任何与受体相互作用的物质。

“选择性”(selective或selectivity)被定义为化合物从特定的受体类型、亚型、类或子类产生希望的反应的能力，同时产生较少或很少的来自其他受体类型的反应。化合物的一个或多个特定的亚型的“选择性”(selective或selectivity)意指化合物增加亚型的活性的能力，同时引起较少、很少或没有其他亚型的活性的增加。

如本文使用的，药理活性化合物的“同时给予”是指无论体外或者体内递送两种或更多种单独的化学实体。同时给予意指同时递送单独的多种药剂；同时递送多种药剂的混合物；也指递送一种药剂后递送第二种药剂或另外的多种药剂。同时给予的多种药剂旨在彼此联合发挥作用。

如本文使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织、系统、动物或人类的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，其包括正在治疗的疾病的症状的减轻或逆转。

当本文使用时，“预防(prevent/preventing)”不应解释为意指在使用根据本文披露的实施例的化合物或药物组合物以实现预防之后，病症和/或疾病决不会再次发生。而且，该术语不应被解释为意指在预防病症的此类使用之后，至少在某种程度上不会发生所述病症。相反，“预防(prevent/preventing)”旨在意指将要预防的病症(如果发生，尽管有此类使用)将比没有此类使用更不严重。

化合物

根据一个方面，具有化学式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和立体异构体，其中：

Y是NR或O；

R是氢或经取代的或未经取代的C_1-4烷基；

R₂选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、-CN、和-OH；

或R和R₂结合以形成经取代的或未经取代的稠环；或R₂和R_3a结合以形成经取代的或未经取代的稠环；

R_4a选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C₃-C₆环烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基-C_1-6烷基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂芳基-C_1-6烷基；

R_4b选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R₅选自下组，该组由以下各项组成：-(CR₈R₉)pOR₁₂、-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

n和p是独立地选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、2、3和4；

R_6a、R_6b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6杂烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基，或R_6a和R_6b合起来以形成氧代基团或选自经取代的或未经取代的C_3-6环烷基和经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基的环系统，或R_6a和R₁₃合起来以形成选自经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、和经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基的环系统；

R₁₀选自下组，该组由以下各项组成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7环烷基；

R₁₃，如果不与R_6a合起来，是不存在的或选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、-OH、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、以及-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、-(CR₈R₉)p-SO₂R₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

B是选自下组的环系统，该组由以下各项组成：芳基、杂芳基、和C₂-C₉杂脂环基；

R_3b和R_3c，独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c结合以形成氧代基团或选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或R_3b和R_4a或R_4b结合以形成稠环，并且其中每当R₂是氢时R₁不能是氯，并且条件是该化合物不是

本文提供的是

当具有拥有特定用途的结构上相关的化合物的任何基团时，具有化学式(I)的化合物的变体的某些实施例在其最终用途中特别有用。

在具有化学式(I)的化合物的一些实施例中，R和R₂与嘧啶环结合形成选自吡咯并[2,3-d]嘧啶、或6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的环系统。该环系统可以是吡咯并[2,3-d]嘧啶。

在具有化学式(I)的化合物的一些实施例中，R和R₂与嘧啶环结合形成选自吡咯并[2,3-d]嘧啶或6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的环系统，或R₂和R_3a与具有化学式(I)的嘧啶环结合形成选自吡咯并[2,3-d]嘧啶或6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的环系统。

具有化学式(I)的化合物也可以具有化学式(IIa)：

其中R_4e和R_4d独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、和-OH。具有化学式(IIa)的化合物的另外的实例，R_4e和R_4d可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、和氟。

具有化学式(I)的化合物也可以具有化学式(IIab)：

如所指示的，本文下面所披露的关于具有化学式(I)的化合物的各种基团、环和取代基的实施例同样适用于本文下面提供的具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物，只要相关的基团、整数、环和/或取代基存在于所关注的化学式中，如技术人员容易理解的。

根据另一个实施例，具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物具有R₅，该R₅是-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇或-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉，除非另有说明。在可替代的实施例中，具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物具有R₅，该R₅是-(CR₈R₉)_pOR₁₂，除非另有说明。在这些实施例中，R₇、R₈、R₉、和R₁₂彼此独立地选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的芳基-C_1-6烷基和经取代的或未经取代的芳基。R₇、R₈、R₉、和R₁₂的优选基团选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、和芳基，然而甚至更优选的基团是选自氢、甲基、乙基和叔丁基。整数p优选地选自0、1或2。在一些实施例中，P为0。

根据又另一个实施例，R₅是-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅。在这个实施例中，优选的是R₁₄和R₁₅结合以形成环系统。而且，整数“p”可以是0(零)。虽然环系统不旨在被具体限制，但是优选的环系统是选自下组，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-7环烷基、经取代的或未经取代的C_3-7环烯基、经取代的或未经取代的C_2-6杂脂环基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基。例如，R₁₄和R₁₅可以结合以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧硫杂环己基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧戊环基、二噁烷基、呋喃基、二氢呋喃基、呋咱基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二硫戊环基、二噻烷基、噻喃基、噻烷基(thianyl)、噻吩基、氧杂环丁烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基和四氢噻吩基，其任何一个可以是经取代的或未经取代的。优选地，R₁₄和R₁₅结合以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：环庚基、环己基、环戊基、二噁烷基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环己基、苯基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑基、噻烷基(thianyl)、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代吡啶基、1,4-氧硫杂环己基-4,4-二氧化物、噻烷基-1,1-二氧化物和三唑基，其全部可以是未经取代的或经取代的。一些实施例涉及形成的环系统，该环系统是苯基、吡啶基、环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、和氧杂环丁烷基、和四氢吡喃基，其全部都可以被如下文所定义的(CH₂)_q(R_5a)取代。一些实施例涉及为苯基、吡啶基、哌啶基或环己基的环系统。在一些实施例中，其中由R₁₄和R₁₅形成的环系统是芳香族的，R₁₃是不存在的。

在进一步的实施例中，由R₁₄和R₁₅结合形成的环系统被一个或多个-(CH₂)q(R_5a)取代，其中R_5a独立地选自下组，该组由以下各项组成：-CH₂COOR₂₀、-CH₂CONR₂₁R₂₂、-CN、C_1-6烷基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-SO₂R₂₀、氧代-CH₂C(CH₃)₂(OR₂₀)、-OR₂₀、-CH₂-三唑基、-CF₃、二甲基取代的-咪唑基-2,4-二酮、-CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂、吗啉基、-C(＝O)-吗啉基、哌啶基-CH₂OR₂₀、-OCH₂-四氢呋喃基、哌嗪酮基、哌啶基-CONR₂₁R₂₂、-OH、-COR₂₀、-CONR₂₁R₂₂、-CH(OR₂₀)CH₃、-COOR₂₀、-CH₂-吡咯烷基、C_1-6烯烃基-OH、环戊基、吡咯烷酮基、四唑基、-CH₂-四唑基、-CH₂OR₂₀、酰基、-SOR₂₀、-SO₂R₂₀、-COR₂₀、-NR₂₁SO₂R₂₀、-SO₂NR₂₁R₂₂、和卤素；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、-CN、经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、经取代的或未经取代的C_2-6杂脂环基，或R₂₁和R₂₂结合以形成C_3-6环烷基；并且

q是选自0、1或2的整数。

当然，在可替代的实施例中，通过R₁₄和R₁₅的结合形成的环系统可以被除了-(CH₂)q(R5_a)之外的基团取代。

根据一些实施例，R₁₃选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、-CH₃、氟、-OH、-CH₂OH、-OCH₃、-CH₂CH₂OH、-CO₂H、-CO₂-C_1-4-烷基、-CH₂-SO₂R₂₀和-CONR₈R₉，其中R₈和R₉彼此独立地选自氢、C_1-4烷基和C_1-4氨基烷基或R₈和R₉结合以形成C₂-C₆杂脂环基，并且R₂₀选自C_1-6烷基。一些实施例涉及R₁₃，该R₁₃与R_6a合起来以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-6环烷基和经取代的或未经取代的C_2-5杂脂环基。根据一些实施例，R₁₃不存在或是氢。

在具有化学式(I)的化合物的一些实施例中，Y是NR。而且，同时R可以选自下组，该组由以下各项组成：氢、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、和C_1-4羟基烷基。在一个实施例中，R是氢。

根据一些实施例，R₁选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、和经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基。因此，R₁可以包括C_1-4卤代烷基和C_1-4羟基烷基基团。在一些实施例中，R₁是氢。

根据一些实施例，R₂选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、和C_1-4羟基烷基。根据一个实施例，R₂是卤素例如氟。

在一些实施例中，R_3a选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6环烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6杂脂环基、C_3-6环烷基、和C_3-5杂脂环基，其任何一个可以是经取代的或未经取代的。非限制性实例是甲基、甲烯环丙基、四氢呋喃-3-基、环丙基、环丁基、和甲烯-四氢呋喃-3-基。一些实施例涉及R_3a，该R_3a是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，例如R_3a是甲基、乙基、环丙基、或环丁基。在一个实例中，R_3a是环丙基。在一些实施例中，R_3a是被选自下组的一个或多个取代基取代的环丙基或环丁基，该组由以下各项组成：甲基、氯、和氟。当多于一个取代基存在时，它们可以结合至相同或单独的一个或多个碳原子。

在一些实施例中，R_3b选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_1-4C(＝O)R₁₀、C_1-4烯烃基-C_3-6环烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6杂脂环基、C_3-6环烷基、和C_3-6杂脂环基。非限制性实例是甲基、CH₂C(O)OMe、环丙基、和环丁基。根据一些实施例，取代的烷基的取代基选自下组，该组由以下各项组成：卤素如氟、羟基、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)₂，如NMe₂、NHC(O)C_1-4烷基、NC_1-4烷基C(O)C_1-4烷基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基。

在一些实施例中，R_3c选自下组，该组由以下各项组成：氢、C_1-4烷基、和C_3-6环烷基。

在一些实施例中，R_3b是氢，并且R_3c选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、环丙基和环丁基；或R_3b和R_3c结合以形成环丙基。

在一些实施例中，R_3a选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷基、C_1-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6杂脂环基、C_3-6环烷基、和C_3-5杂脂环基、R_3b选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_mC(＝O)R₁₀、C_1-4烯烃基-C_3-6环烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6杂脂环基、C_3-6环烷基和C_3-6杂脂环基，并且R_3c选自下组，该组由以下各项组成：氢、C_1-4烷基、和C_3-6环烷基。

在一些实施例中，R_3a选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6环烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6杂脂环基、C_3-6环烷基、和C_3-5杂脂环基，并且R_3b和R_3c是氢。

在一些实施例中，R_3a选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、和环己基，例如选自甲基、乙基、环丙基、和环丁基，并且R_3b是氢且R_3c选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、环丙基和环丁基；或R_3b和R_3c结合以形成环丙基。

根据具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的一些实施例，R_4a选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C₁-C₆烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、杂芳基、和芳基。在一些实施例中，R_4a基团选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、C_1-2卤代烷基、C_1-2卤代烷氧基、三唑基。在一些实施例中，R_4a基团是-CF₃、-CF₂CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCF₂CF₃、和-OCHF₂。在一些实施例中，R_4a选自下组，该组由以下各项组成：异丙基、-CN、乙氧基、-CF₃、-OCF₃、和三唑基。

在一些实施例中，其中环系统B是6-元的芳基或杂芳基，R_4a相对于携带R_3b和R_3c的碳排列在对位或间位。

根据一些实施例，R_4b选自氢、氧代、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟基烷基、C₁-C₄烷氧基、和C_1-4卤代烷氧基。在这个实施例中，R_4b可以进一步选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、-OH、C_1-2卤代烷基、和C_1-2卤代烷氧基。R_4b基团的实例包括-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、和-OCHF₂。在一些实施例中，R_4b是氢。

一些实施例涉及排列在上文提及的对位或间位的R_4a，该R_4a选自下组，该组由以下各项组成：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、C_1-2卤代烷基、C_1-2卤代烷氧基、和三唑基，并且涉及作为氢的R_4b。

在具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的一些实施例中，R_6a选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、和经取代的或未经取代的芳基，或R_6a和R₁₃合起来以形成选自经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基的环系统。R_6a的基团的进一步实例选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、和芳基。然而，优选的是R_6a是氢。

根据一些实施例，在具有化学式(I)的化合物中，R_6b选自氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基-C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基-C_1-6烷基、和经取代的或未经取代的芳基。因此，R_6b可以是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C₁-C₆烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基-、芳基-C_1-6烷基-、C_2-9杂脂环基-C_1-4烷基-、C_1-6-烷氧基-芳基-、卤代芳基、和芳基。除非另有说明，具有化学式(I)的化合物、或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的具体实例具有R_6b基团，该R_6b基团选自氢、-(CH₂)C(CH₃)₃、-(CH₂)CONH₂、苯基、被1至3个卤素取代的苯基、-CH(CH₃)OC(CH₃)₃、-CH₂-苯基-OCH₃、-苯基-OCH₃、-CH₂-吡啶基、CH₂-环己基-CH₂CO₂H、-CH₂-环己基-CH₂CONH₂、CH₂-环己基-CH₂-四唑基、-CH₂-环己基-CH₂OH、-CH₂-环己基-NHSO₂CH₃、-CH₂-环己基-NHSO₂CH₂CF₃、-CH₂-环己基-CH₂CN、-CH₂-苯基-CH₂CO₂H、-CH₂-苯基-CH₂CONH₂、-CH₂-苯基-CH₂CONH₂CH₃、-CH₂-苯基-CH₂-四唑基、-CH₂-苯基-CONH₂、-CH₂-苯基-SO₂NH-环丙基、-CH₂-苯基-SO₂CH₃、-CH₂-苯基-NHSO₂CF₃、-CH₂-苯基-NHSO₂CH₃、-CH₂-苯基-NHSO₂CHF₂、-CH₂-吡啶基-CH₃、-CH₂-吡啶基-SO₂CH₃、-CH₂-吡啶基-CH₂CONH₂、-CH₂-嘧啶基-NHSO₂CH₃、-CH₂-哌啶基-COCH₃、-CH₂-哌啶基-SO₂CH₃、-CH₂-哌啶基-SO₂CF₃、-CH₂-噻吩基-CH₂CO₂H、-CH₂-环丁基-CH₂CO₂H、-CH₂-环丁基-CH₂CONH₂、-CH₂-环丁基-CO₂H、-CH₂-环丁基-CONH₂、-CH₂-四氢硫代吡啶基、-CH₂-环戊基、-CH₂-环己基、-CH₂-四氢呋喃基、-CH₂-四氢吡喃基、-CH₂-氧杂环丁烷基、和-CH₂-吡喃基。

一些实施例涉及R_6a和R_6b，其合起来以形成选自经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基的环系统。

具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的环系统B不旨在被特别限制，除非另有指示。在一些实施例中，环系统B是单环的或双环的芳基、单环的或双环的杂芳基、或单环的或双环的杂脂环基。环系统B可以但不必被作为非氢取代基的R_4a或R_4b中的至少一个取代。具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物还可以具有环系统B，该环系统B是单环的、6-元的被R_4a取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，环系统B选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、萘基和呋喃基。在一些实施例中，环系统B选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基和嘧啶基。可替代地，n可以是0并且R_4a可以是氢，即环系统B是未经取代的。

在一些实施例中，n是选自1、2、3和4的整数。可替代地，n可以是0，意味着R_4a将是环系统B上的唯一取代基。

在一些实施例中，环B是双环的环系统，例如双环的芳基、双环的杂芳基、或双环的杂脂环基环系统，例如苯并氮杂卓、苯并吖辛因、苯并咪唑、苯并咪唑啉、苯并二氧杂苯、苯并二茂、苯并呋喃、苯并异噻唑、苯并噻二嗪、苯并噻二唑、苯并硫氮杂卓、苯并噻嗪、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁二唑、苯并噁噻吩(benzoxathiole)、苯并噁氮杂卓(benzoxazepine)、苯并噁嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并二茂、色烷、色烯、香豆素、环戊吡啶、环戊嘧啶、二氮杂萘、二氧杂环戊并吡啶、二氧杂环戊并嘧啶、二氢苯并二噁英、二氢苯并氧硫杂环己烷(dihydrobenzooxathiine)、呋喃并呋喃、呋喃并吡啶、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、茚满、吲唑、茚、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、萘、萘啶、氧硫杂环戊烯并吡啶、氧硫杂环戊烯并嘧啶、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、蝶啶、嘌呤、吡喃并吡啶、吡喃并嘧啶、吡唑并二氮杂卓、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、吡啶并苯并噻嗪、吡啶并二氮杂卓(pyridodiazepene)、吡啶并噁嗪、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并噻嗪、嘧啶并噁嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并噻嗪、吡咯嗪、吡咯并咪唑、吡咯并吡嗪、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹诺酮、喹诺里西啶(quinolizidine)、喹喔啉、四氢化萘(tetralin)、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻吩并二氮杂卓(thienodiazepine)、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、硫代色烷(thiochromane)、硫代色烯(thiochromene)、硫代吡喃并吡啶、硫代吡喃并嘧啶、三唑并哒嗪、三唑并吡啶或三唑并嘧啶，其全部可以是未经取代的或经取代的。

根据又另一个实施例，具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物具有R₅，该R₅是-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；R₈和R₉彼此独立地选自H和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；p是0；并且R_6b是氢或-(CH₂)C(CH₃)₃。

本文所披露的化合物还可以包括具有化学式(IIb)的化合物：

其中：

R1选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、和经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基；具有化学式(IIb)的一些化合物具有为氢或-CF₃的R1；

R_3a选自下组，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；

R_3b和R_3c，独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c结合以形成氧代基团或选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或R_3b和R_4b结合以形成稠环；

R_4a选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基-C_1-6烷基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂芳基-C_1-6烷基；具有化学式(IIb)的一些化合物具有选自下组的R_4a，该组由以下各项组成：卤素、-CF₃、-OCF₃、异丙基、叔丁基、-C_1-6烷氧基、被一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基、和苯基；

R_4b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R₅选自下组，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-7环烷基、经取代的或未经取代的C_3-7环烯基、经取代的或未经取代的C_2-6杂脂环基、未经取代的或经取代的芳基、和未经取代的或经取代的杂芳基；

R_6a和R_6b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基；

n是独立地选自下组的整数，该组由以下各项组成：1、2、3、和4；并且

p是独立地选自下组的整数，该组由以下各项组成：1、2、3、和4。

在具有化学式(IIb)的化合物中，R₅可以选自下组，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_4-7环烷基、经取代的或未经取代的C_6-12元的芳基、经取代的或未经取代的4-元的杂脂环基、经取代的或未经取代的5-元的杂芳基、经取代的或未经取代的5-元的杂脂环基、经取代的或未经取代的6-元的杂芳基、经取代的或未经取代的6-元的杂脂环基、经取代的或未经取代的7-元的杂芳基、和经取代的或未经取代的7-元的杂脂环基。因此，R₅可以选自下组，该组由以下各项组成：苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氧硫杂环己基、1,4-氧代噻烷基、4,4-二氧化物、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧戊环基、二噁烷基、呋喃基、二氢呋喃基、呋咱基、四氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二硫戊环基、二噻烷基、噻喃基、噻烷基、噻烷基-1,1-二氧化物、噻吩基、氧杂环丁烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基和四氢噻吩基，其任何一个可以是经取代的或未经取代的。特别地，R₅可以选自下组，该组由以下各项组成：环庚基、环己基、环戊基、二噁烷基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环己基、苯基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑基、噻烷基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代吡啶基和三唑基，其任一个可以是经取代的或未经取代的。

如果被取代，R₅可以被一个或多个-(CH₂)q(R5_a)取代，其中R_5a独立地选自下组，该组由以下各项组成：-CH₂COOR₂₀、-CH₂CONR₂₁R₂₂、氧代、-CN、-CH₂-CN、C_1-6烷基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-SO₂R₂₀、-CH₂C(CH₃)₂(OR₂₀)、-OR₂₀、-CH₂-三唑基、-CF₃、二甲基取代的-咪唑基-2,4-二酮、-CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂、吗啉基、-C(＝O)-吗啉基、哌啶基-CH₂OR₂₀、-OCH₂-四氢呋喃基、哌嗪酮基、哌啶基-CONR₂₁R₂₂、-OH、-COR₂₀、-CONR₂₁R₂₂、-CH(OR₂₀)CH₃、-COOR₂₀、-CH₂-吡咯烷基、C_1-6烯烃基-OH、环戊基、吡咯烷酮基、四唑基、-CH₂-四唑基、-CH₂OR₂₀、酰基、-SOR₂₀、-SO₂R₂₀、-SO₂NR₂₁R₂₂、-NR₂₁SO₂R₂₀、和卤素；

q是选自0、1或2的整数。

而且，R₅可以选自下组，该组由以下各项组成：未取代的芳基、未取代的杂芳基、被一个或多个C_1-6烷氧基取代的芳基、被-CH₂COOC_1-6烷基取代的芳基、被-CH₂CONH-(C_1-6烷基)取代的芳基、被-CH₂CON(C_1-6烷基)₂取代的芳基、-(CH₂)-C(＝O)OR₇、-C(＝O)OR₇、-(CH₂)-C(＝O)NR₈R₉或-C(＝O)NR₈R₉、被-(CH₂)-C(＝O)NR₈R₉或SO₂R₇取代的杂芳基、和被-(CH₂)-C(＝O)NR₈R₉或SO₂R₇取代的C_2-9杂脂环基；

R₇、R₈、和R₉独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未经取代的C_1-6烷基、和被呋喃基取代的C_1-6烯烃基。

本文披露的化合物也可以包括具有化学式(IIc)的化合物：

其中：

R_3b和R_3c，独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c结合以形成氧代基团或选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或

R_3b和R_4a结合以形成环系统；或

R_3b和R_4b结合以形成环系统；

R_4a选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、-C(CH₃)₃、-CH₂(CH₃)₂、-CF₃、-OCH₃、-OC(CH₃)₃、和-OCF₃；

R_4b选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯、和OCH₃；

n是独立地选自1或2的整数；

p是独立地选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、和2；

A是OR₇或NR₈R₉；

R₇、R₈、和R₉独立地选自H和C_1-6烷基；并且

B选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、嘧啶基、2-苯并噻唑基、喹啉基、和1,4-苯并二噁烷基。

本文披露的化合物也可以包括具有化学式(IId)的化合物：

其中：

B选自苯基、吡啶基和嘧啶基；

R是氢或C_1-4烷基；

R_3b和R_3c，独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c结合以形成氧代基团或选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或

R_3b和R_4b结合以形成稠环；

R_4a选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C₁-C₆烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基-C_1-6烷基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂芳基-C_1-6烷基；例如R_4a可以是与环系统C中的碳原子相比较排列在对位或间位的取代基，并且选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基(例如-CF₃)、C_1-4卤代烷氧基(例如-OCF₃)、和杂芳基；

R_4b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R_6a和R_6b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和经取代的或未经取代的C_1-6烷基。

R₅是选自下组的环，该组由以下各项组成：苯基、嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、环己基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯并吡咯烷酮基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢苯硫基、四氢-2H-硫代吡喃基、环戊基、环庚基、四氢苯硫基-1,1-二氧化物、四氢-2H-硫代吡喃基-1,1-二氧化物、1,4-氧硫杂环己基-4,4-二氧化物、和哌啶基，其任一个可以是未经取代的或被(R5_b)t取代的；

R_5b，当存在时，独立地选自下组，该组由以下各项组成：-CH₂COOR₂₀、-CH₂CONR₂₁R₂₂、-CN、-CH₂CN、-C_1-6烷基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-SO₂CH₃、-CH₂C(CH₃)₂(OR₂₀)、-OCH₃、-CH₂-三唑基、-CF₃、二甲基取代的-咪唑烷基-2,4-二酮、-NSO₂R₂₀、-CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂、吗啉基、-C(＝O)-吗啉基、哌嗪酮基、哌啶基-CONR₂₁R₂₂、-OH、-COR₂₀、-CONR₂₁R₂₂、-CH(OR₂₀)CH₃、-COOR₂₀、-CH₂-吡咯烷酮基、-C_1-6-烯烃基-OH、-环戊基、-吡咯烷酮基、-四唑基、-CH₂-三唑基、-CH₂OR₂₀、-酰基、-SOR₂₀、-SO₂R₂₀、-SO₂NR₂₁R₂₂、-NR₂₁SO₂R₂₀、和卤素；R₇、R₈、和R₉独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未取代的C_1-6烷基、和被呋喃基取代的C_1-6烯烃基；

R₁₀选自下组，该组由以下各项组成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7环烷基；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-6环烷基、和-C_1-6杂脂环基；

p是独立地选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、和2；

t是选自1或2的整数；并且

n是选自下组的整数，该组由以下各项组成：1、2、3、和4。在化学式(IId)的一些实施例中，R_3a选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷基、C_1-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-4烷基-C_3-6杂脂环基、C_3-6环烷基、和C_3-5杂脂环基，其任何一个可以是经取代的或未经取代的；R_3b选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_mC(＝O)R₁₀、C_1-4烷基-C_3-6环烷基、C_1-4烷基-C_3-6杂脂环基、C_3-6环烷基和C_3-6杂脂环基；并且R_3c选自下组，该组由以下各项组成：氢、C_1-4烷基、和C_3-6环烷基。

本文披露的化合物也可以包括具有化学式(IIe)的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和立体异构体，其中：

n和p是选自0、1和2的整数；

B选自苯基、吡啶基和嘧啶基；

R是氢或C_1-4烷基；R_3a选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_1-3烯烃基-C_3-6环烷基、和C_2-5杂脂环基，其任何一个可以是经取代的或未经取代的；

R_3b和R_3c,独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c结合以形成氧代基团或选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；

R_4b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R₅是选自下组，该组由以下各项组成：苯基、嘧啶基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、环己基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯并吡咯烷酮基、环丁基、氧杂环丁烷基、四氢苯硫基、四氢-2H-硫代吡喃基、环戊基、环庚基、四氢苯硫基-1,1-二氧化物、四氢-2H-硫代吡喃基-1,1-二氧化物、1,4-氧硫杂环己基-4,4-二氧化物、和哌啶基，其任一个可以是未经取代的或被(R5_b)t取代的；

R_5b，当存在时，独立地选自下组，该组由以下各项组成：-CH₂COOR₂₀、-CH₂CONR₂₁R₂₂、氧代、-CN、-CH₂CN、-C_1-6烷基、-CH₂-咪唑基、-CH₂-SO₂CH₃、-CH₂C(CH₃)₂(OR₂₀)、-OCH₃、-CH₂-三唑基、-CF₃、二甲基取代的-咪唑烷基-2,4-二酮、-NSO₂R₂₀、-CH₂-SO₂NR₂₁R₂₂、吗啉基、-C(＝O)-吗啉基、哌啶基-CH₂OR₂₀、OCH₂-四氢呋喃基、哌嗪酮基、哌啶基-CONR₂₁R₂₂、-OH、-COR₂₀、-CONR₂₁R₂₂、-CH(OR₂₀)CH₃、-COOR₂₀、-CH₂-吡咯烷酮基、-C_1-6-烯烃基-OH、-环戊基、-吡咯烷酮基、-四唑基、-CH₂-三唑基、-CH₂OR₂₀、-酰基、-SOR₂₀、-SO₂R₂₀、-SO₂NR₂₁R₂₂、-NR₂₁SO₂R₂₀、和卤素；

R₇、R₈、和R₉独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、未取代的C_1-6烷基、和被呋喃基取代的C_1-6烯烃基；

R₁₀选自下组，该组由以下各项组成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7环烷基；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-6环烷基、和-C_1-6杂脂环基；

p是独立地选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、和2；

t是选自1或2的整数；并且

n是选自下组的整数，该组由以下各项组成：1、2、3、和4。

在具有化学式(IIe)的化合物的一些实施例中，R和R_3b是氢，R_3a是环丙基，并且R_4a是-CF₃。

本文披露的化合物也可以包括具有化学式(IIf)的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和立体异构体，其中：

m、n和p是独立地选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、和2；

R是氢或C_1-4烷基；

R₁选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、卤素、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、和经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基；

R₂选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、和C_1-4羟基烷基；

或R和R₂结合以形成经取代的或未经取代的稠环；或R₂和R_3a结合以形成经取代的或未经取代的稠环；

R_3b和R_3c，独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉，或R_3b和R_3c结合以形成氧代基团或选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、和经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或

R_3b和R_4a或R_4b结合以形成稠环，

R_4b选自下组，该组由以下各项组成：氢、氧代、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、和经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R_5a选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、氧代、-CN、-OH、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的芳基-C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C₂-C₈杂脂环基、经取代的或未经取代的C₂-C₈杂脂环基-C_1-6烷基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的杂芳基-C_1-6烷基、-(CH₂)_qCO₂R₂₀、-(CH₂)_q-CONR₂₀R₂₁、-(CH₂)_q-SOR₂₀、-(CH₂)_q-SO₂R₂₀、-(CH₂)_q-SO₂NR₂₁R₂₂、和-(CH₂)_qNR₂₁SO₂R₂₀；

q是选自0或1的整数；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、-CN、经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、和经取代的或未经取代的C_2-6杂脂环基，或R₂₁和R₂₂结合以形成C_3-6环烷基；

R_6a、R_6b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6杂烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基，或R_6a和R_6b合起来以形成氧代基团或选自经取代的或未经取代的C_3-6环烷基和经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基的环系统，或R_6a和R₁₃合起来以形成选自经取代的或未经取代的C_3-6环烷基和经取代的或未经取代的C_2-5杂脂环基的环系统；

R₁₀选自下组，该组由以下各项组成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-OH、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7环烷基；

B是选自下组的环系统，该组由以下各项组成：芳基、杂芳基、和C₂-C₉双环的杂脂环基；

D是选自下组的环系统，该组由以下各项组成：芳基、杂芳基、C_3-8环烷基和C₂-C₉杂脂环基；

并且其中每当R₂是氢时R₁不能是氯，并且条件是该化合物不是

一些实施例涉及根据化学式(IIf)的化合物，其中

R_4a选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、和杂芳基；

R_4b选自下组，该组由以下各项组成：氢、氧代、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟基烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4卤代烷氧基；

R_6a选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、和C_1-6卤代烷氧基；

R_6b选自下组，该组由以下各项组成：氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷氧基、芳基-C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基-C_1-6烷基、和经取代的或未经取代的芳基

或R_6a和R_6b合起来以形成氧代基团或选自经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、和经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基的环系统，

或R_6a和R₁₃合起来以形成选自经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、和经取代的或未经取代的C_2-5杂脂环基的环系统；

R_3a选自下组，该组由以下各项组成：C_1-4烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6环烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6杂脂环基、C_3-6环烷基、和C_3-5杂脂环基，其任何一个可以是经取代的或未经取代的；

R_3b和R_3c，独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、-(CH₂)_1-4-C(＝O)R₁₀、C_1-4烯烃基-C_3-6环烷基、C_1-4烯烃基-C_3-6杂脂环基、C_3-6环烷基、和C_3-6杂脂环基，或R_3b和R_3c结合以形成氧代基团或选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或

R_3b和R_4a或R_4b结合以形成稠环。

在具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的一些实施例中，R_3a是甲基、乙基、环丙基或环丁基。当R_3a是环丙基或环丁基时它可以被选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下各项组成：甲基、氯、和氟。当多于一个取代基存在时，它们可以结合至相同或单独的一个或多个碳原子。

在具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的一些实施例中，R_3b和R_3c彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、或R_3b和R_3c结合以形成环丙基或环丁基。

在具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的一些实施例中，R_3a是甲基、乙基、环丙基或环丁基，并且R_3b和R_3c彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基，或R_3b和R_3c结合以形成环丙基或环丁基。

在具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的一些实施例中，B是芳基或杂芳基，例如苯基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、萘基和呋喃基，除非另有说明。一些实施例涉及B，该B是苯基、吡啶基或嘧啶基。

在具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的一些实施例中，B是6-元的芳基、或在对位或间位被R_4a取代的6-元的杂芳基、或在2-或3-位被R_4a取代的5-元的杂芳基，除非另有说明。在一些实施例中，6-元的芳基是苯基并且6-元的杂芳基是吡啶基或嘧啶基。一些实施例涉及R_4a，该R_4a选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和杂芳基，例如异丙基、-CN、乙氧基、CF₃、-OCF₃、和三唑基。一些实施例涉及R_4b，该R_4b选自下组，该组由以下各项组成：氢、氧代、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟基烷基、C₁-C₄烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、和杂芳基。一些实施例涉及R_4a和R_4b，该R_4a选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、和C_1-4卤代烷氧基，例如异丙基、-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、和-OCHF₂，并且R_4b是氢。

在具有化学式(IIf)的化合物的一些实施例中，D选自下组，该组由以下各项组成：芳基，例如苯基；杂芳基，例如吡啶基、C_3-8环烷基，例如环己基；和C_2-8杂脂环基，例如哌啶基、四氢-2H-吡喃基、硫代吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基-1,1-二氧化物、吡咯烷基、噻烷基、和氧杂环丁烷基，其全部可以被一个或多个R_5a取代。一些实施例涉及R_5a，该R_5a选自氢、C_1-6烷基，例如甲基和乙基；C_1-6羟基烷基，例如甲醇和乙醇；-(CH₂)_q-CN；氧代、-(CH₂)_q-CO₂R₂₀；-(CH₂)_q-C_1-6烷氧基，例如甲氧基和乙氧基和甲氧基乙基；-(CH₂)_q-杂芳基，例如-(CH₂-)_q-四唑基、-(CH₂-)_q-咪唑基、-(CH₂-)_q-三唑基；-(CH₂-)_q-CONR₂₀R₂₁；-(CH₂-)_q-COR₂₀；-(CH₂-)_q-SO₂R₂₀；-(CH₂-)_q-NR₂₁SOR₂₀；-(CH₂-)_q-SO₂NR₂₁R₂₂；

R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、-CN、经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、和经取代的或未经取代的C_2-6杂脂环基，或R₂₁和R₂₂结合以形成C_3-6环烷基；并且

q是选自0或1的整数。

对于本文披露的任何给定的基团，环系统D可以包括除了为氢的R_5a提供的一个或多个氢之外的另外的一个或多个氢。

在一些实施例中，R₂₀、R₂₁、和R₂₂彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基、环丙基、-CF₃、和-CHF₂，

在一些实施例中，根据化学式(I)或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物，R₁₃不存在，或选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、-CN、C_1-4羟基烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂-)_qCO₂H、-(CH₂-)_q-SO₂R₂₀、-(CH₂-)_q-NR₂₁SO₂R₂₀和C_1-6烷氧基，或R₁₃与其所附接的原子和毗连的R_5a结合以形成C_3-5环烷基、或C_2-4杂脂环基。

在具有化学式(I)的化合物或具有化学式(IIa-IIf)中任一个的化合物的一些实施例中，R_6a是氢，或与R_5a、R_6b或R₁₃结合以形成环系统例如C_3-6环烷基或C_2-5-杂脂环基；R_6b是氢，或与R_6a结合以形成环系统，或不存在。在一些实施例中R_6a和R_6b两者是氢。

在一些实施例中，根据化学式(IIf)

R是氢；R₂是选自Cl或F；或R和R₂结合以形成吡咯并[2,3-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；

m是选自0和1的整数；

n是选自0和1的整数；

R_3a是甲基、乙基、环丙基或环丁基；

R_3b和R_3c彼此独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、甲基、乙基，或R_3b和R_3c结合以形成环丙基或环丁基；

B是芳基或杂芳基，例如苯基、吡啶基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、萘基和呋喃基。

R_4a选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和杂芳基、例如-CF₃、-CHF₂、-OCF₃、-OCHF₂、和三唑基；

R_4b选自下组，该组由以下各项组成：氢、氧代、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4羟基烷基、C₁-C₄烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、和杂芳基。

D选自下组，该组由以下各项组成：芳基，例如苯基；杂芳基，例如吡啶基、和嘧啶基；C_3-8环烷基，例如环戊基和环己基；和C_2-8杂脂环基，例如单环的或桥接的C_2-8杂脂环基，例如哌啶基、四氢-2H-吡喃基、硫代吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基、四氢-2H-硫代吡喃基-1,1-二氧化物、氧杂环丁烷基、托烷基和吡咯烷基，其全部可以被一个或多个R_5a取代；

R_5a选自卤素、C_1-6烷基，例如甲基和乙基；C_1-6羟基烷基，例如甲醇和乙醇；C_1-6卤代烷基，例如-CF₃、-(CH₂)_q-CN；-(CH₂)_q-酰基；-(CH₂)_q-C_1-6烷氧基，例如甲氧基和乙氧基和甲氧基乙基；-(CH₂)_q-杂芳基，例如-(CH₂-)_q-四唑基、-(CH₂-)_q-咪唑基、-(CH₂-)_q-三唑基；-(CH₂-)_q-CONR₂₀R₂₁；-(CH₂-)_q-COR₂₀；-(CH₂-)_q-SO₂R₂₀；-(CH₂-)_q-NR₂₁SOR₂₀；-(CH₂-)_q-SO₂NR₂₁R₂₂；

q是选自0或1的整数。

R₁₃不存在，或选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、-CN、C_1-4羟基烷基、C_1-6卤代烷基、-(CH₂-)_q-SO₂R₂₀、-(CH₂-)_q-NR₂₁SO₂R₂₀和C_1-6烷氧基，或R₁₃与其所附接的原子和毗连的R_5a结合以形成C_3-5环烷基、或C_2-4杂脂环基；在一些实施例中，R₁₃不存在或是氢；

R_6a是氢，或与R_5a、R_6b或R₁₃结合以形成环系统例如C_3-6环烷基或C_2-5-杂脂环基；R_6b是氢或不存在；例如R_6a和R_6b两者都是氢。在这样的实施例中，B可以是苯基或吡啶基。而且，B可以是R_4a在对位或间位的苯基、或在对位或间位被R_4a取代的6-元的杂芳基、或在2-或3-位被R_4a取代的5-元的杂芳基，其中R_4a是选自除了氢之外的基团。

根据一个方面，本文披露的是具有化学式(X)的化合物

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物和立体异构体，其中：

Y₁是NR或O；

Y₂是N或C；

R是氢或经取代的或未经取代的C_1-4烷基；

R₁选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-NH₂、烷基氨基、酰胺、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、羰基、硫羰基、C氨基、N氨基、S-磺酰氨基、N磺酰胺、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的C_1-6杂烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-9环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；

R₂选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-NH₂、烷基氨基、酰胺、酰基、酯、O-羧基、巯基、烷硫基、芳硫基、羰基、硫羰基、C氨基、N氨基、S-磺酰氨基、N磺酰胺、甲硅烷基、亚磺酰基、亚硫酰基、磺酰基、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_2-6炔基、经取代的或未经取代的C_1-6杂烷基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-9环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；

或R和R₂结合以形成稠环；或R₂和R_3a结合以形成稠环；

R_3b和R_3c，独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、-CN、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；或R_3b和R_3c结合以形成氧代基团或选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或

R_3b和R_4a结合以形成环系统；或

R_3b和R_4b结合以形成环系统；

R_4b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、-OH、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、-C(＝O)R₁₀；

R₅选自下组，该组由以下各项组成：-(CR₈R₉)pOR₁₂、-(CR₈R₉)p-CR₁₃R₁₄R₁₅、-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇、和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

n和p是独立地选自下组的整数，该组由以下各项组成：0、1、2、3和4；

R_6a、R_6b独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_1-6炔基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_1-6杂烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基；

R₁₀选自下组，该组由以下各项组成：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NH₂、-NH(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)₂、和C_3-7环烷基；

R₁₃不存在，或选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_1-6烯基、经取代的或未经取代的C_1-6烷氧基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、以及-(CR₈R₉)p-C(＝O)OR₇和-(CR₈R₉)p-C(＝O)NR₈R₉；

R₁₄和R₁₅独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、以及经取代的或未经取代的C_1-6烷基、经取代的或未经取代的C_3-6环烷基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基；或

R₁₄和R₁₅结合以形成选自下组的环系统，该组由以下各项组成：经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_3-8环烷基、经取代的或未经取代的C_3-8环烯基、经取代的或未经取代的C_2-9杂脂环基、经取代的或未经取代的芳基、和经取代的或未经取代的杂芳基；

A和B是彼此独立地选自下组的环系统，该组由以下各项组成：单环或双环的芳基、单环或双环的杂芳基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、和单环或双环的C_2-9杂脂环基。

在相关的实施例中，A选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、萘基、吲哚基、异-吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、和噁唑基。在又一个相关的实施例中，A选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、嘧啶基，并且其中R₁被排列在6元环的位置1，R₁被排列在6元环的位置4，Y₁被排列在6元环的位置3，Y₂被排列在6元环的位置5。在相关的实施例中，R₁选自下组，该组由以下各项组成：氢、-OH、卤素、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、和经取代的或未经取代的C_2-4烯基；并且R₂选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、经取代的或未经取代的C_1-4烷基、经取代的或未经取代的C_1-4烷氧基、-CN、-OH和-NO₂；或R和R₂结合以形成稠环；在又一个相关的实施例中，B是选自下组的环系统，该组由以下各项组成：芳基、杂芳基、和双环的芳基或杂脂环基，例如11或12元双环的环，例如苯并氮杂卓、苯并吖辛因、苯并咪唑、苯并咪唑啉、苯并二氧杂苯、苯并二茂、苯并呋喃、苯并异噻唑、苯并噻二嗪、苯并噻二唑、苯并硫氮杂卓、苯并噻嗪、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁二唑、苯并噁噻吩(benzoxathiole)、苯并噁氮杂卓(benzoxazepine)、苯并噁嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并二茂、色烷、色烯、香豆素、环戊吡啶、环戊嘧啶、二氮杂萘、二氧杂环戊并吡啶、二氧杂环戊并嘧啶、二氢苯并二噁英、二氢苯并氧硫杂环己烷(dihydrobenzooxathiine)、呋喃并呋喃、呋喃并吡啶、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、茚满、吲唑、茚、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、萘、萘啶、氧硫杂环戊烯并吡啶、氧硫杂环戊烯并嘧啶、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、蝶啶、嘌呤、吡喃并吡啶、吡喃并嘧啶、吡唑并二氮杂卓、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、吡啶并苯并噻嗪、吡啶并二氮杂卓(pyridodiazepene)、吡啶并噁嗪、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并噻嗪、嘧啶并噁嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并噻嗪、吡咯嗪、吡咯并咪唑、吡咯并吡嗪、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹诺酮、喹诺里西啶(quinolizidine)、喹喔啉、四氢化萘(tetralin)、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻吩并二氮杂卓(thienodiazepine)、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、硫代色烷(thiochromane)、硫代色烯(thiochromene)、硫代吡喃并吡啶、硫代吡喃并嘧啶、三唑并哒嗪、三唑并吡啶或三唑并嘧啶。

在一些实施例中，每当卤素被指定为取代基时，卤素是选自氟或氯。

化合物的具体实例披露于下表1中。

表1.依据结构和名称的实例化合物。

在相关的方面，提供了如本文所描述的具有化学式(I)的化合物的前药。

药物组合物

在另一方面，本披露涉及包含生理上可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、平滑剂、悬浮剂、成膜物质和涂层助剂或其组合的药物组合物；并且涉及如本文披露的具有化学式(I)的化合物。在药物组合物中包括的具有化学式(I)的化合物也可以是上述优选实施例的任何化合物。在另一方面，本披露涉及包含生理上可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、平滑剂、悬浮剂、成膜物质和涂层助剂或其组合的药物组合物；并且涉及如本文披露的具有化学式(IIa)、(IIb)、(IIc)、或(IId)中任一个的化合物。用于治疗用途的与本文披露的具有化学式(I)的化合物组合以提供药物组合物的可接受的载体或稀释剂连同其他添加剂在药学领域是熟知的，并描述于例如雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1990)，其全文通过引用结合在此。在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、增甜剂、香料、调味剂、掩味剂、以及类似物。例如，苯甲酸钠、抗坏血酸以及邻羟基苯甲酸的酯类可作为防腐剂而被添加。此外，可使用抗氧化剂和悬浮剂。在不同的实施例中，醇、酯、硫酸化的脂肪醇、以及类似物可作为表面活性剂来使用；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐(light anhydrous silicate)、铝酸镁、硅酸铝镁(magnesiummethasilicate aluminate)、合成的硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠(sodium acid carbonate)、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙、以及类似物可作为赋形剂来使用；硬脂酸镁、滑石、氢化油、以及类似物可作为增滑剂来使用；椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆可作为悬浮剂或润滑剂来使用；作为一种碳水化合物(如纤维素或糖)的衍生物的醋酞纤维素、或作为聚乙烯基的衍生物的乙酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物可作为悬浮剂来使用；并且增塑剂(如酞酸酯以及类似物)可作为悬浮剂来使用。

术语“药物组合物”是指本文披露的化合物与其他化学组分(如稀释剂或载体)的混合物。药物组合物促进了化合物向有机体给药。在本领域内存在多种给予一种化合物的技术，包括但不限于：口服、注射、气溶胶、肠胃外、以及局部给药。药物组合物还可通过将这些化合物与多种无机酸或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸以及类似物)进行反应而获得。类似地，药物组合物也可以通过使化合物与无机碱或有机碱例如氨、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等反应来获得。

术语“载体”定义了一种促进化合物在细胞或组织中结合的化学化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是一种普遍使用的载体，因为它促进将多种有机化合物摄入生物体的细胞或组织中。

术语“稀释剂”定义了稀释于水中的化学化合物，这些化学化合物将溶解感兴趣的化合物连同稳定该化合物的生物活性形式。溶解于缓冲溶液中的盐在本领域内可用作稀释剂。一种普遍使用的缓冲液是磷酸盐缓冲盐水，因为它模拟了人类血液的盐状态。因为缓冲盐可以将溶液的pH控制在低浓度下，所以一种缓冲的稀释剂很少改变一种化合物的生物活性。

术语“生理学上可接受的”定义了不取消化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。

本文描述的这些药物组合物其自身可被给予至人类患者，或处于药物组合物之中，其中它们与其他活性组分(如在联合疗法中)、或适当的载体或一种或多种赋形剂相混合。用于立即应用的化合物的配制和给药的技术可在“雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)”，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)，第18版，1990中发现。

适宜的给药途径可以是例如包括：口服、直肠、经粘膜、局部、或肠内给药；肠胃外递送，包括：肌内、皮下、静脉内、髓内注射、连同鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内、或眼内注射。该化合物还能够以缓释或控释剂型(包括贮库注射(depot injection)、渗透泵、丸剂、经皮(包括电转运)贴剂、以及类似物)进行给药，用于以预定的速率进行延长和/或定时、脉冲给药。

药物组合物可以用本身已知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、装入胶囊、包埋或压片方法进行制造。

用于如本文描述的用途的药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体(包括帮助将活性化合物处理成药学上可使用的制剂的赋形剂和助剂)以常规方式进行配制。合适的配制品取决于所选择的给药途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以合适地使用，并且如本领域中已知的方式使用；例如在《雷明顿氏药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)(见上文)中。

可注射物能够以常规形式来制备，或者作为液体溶液，或者作为悬浮液、在注射前适合于处在液体中的溶液或悬浮液的固形物、或作为乳剂。适宜的赋形剂例如是：水、生理盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸、以及类似物。此外，如果希望的话，这些可注射的药物组合物可包含少量无毒的助剂物质，如润湿剂、pH缓冲剂、以及类似物。生理学上相容的缓冲剂包括(但不限于)汉克斯溶液、林格氏溶液、或生理盐水缓冲剂。如果希望的话，可以利用吸收增强制剂(例如，脂质体)。

对于经粘膜给药而言，在该配制品中可使用对欲渗透的屏障适当的渗透剂。

用于肠胃外给药(如，通过单次快速静脉注射或连续输注)的药物配制品包括处于水溶解形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将该活性化合物的悬浮液制备为合适的油性注射悬浮液。适宜的亲脂溶剂或运载体包括脂肪油(如芝麻油)、或其他有机油(如大豆油、葡萄柚油、或杏仁油)、或合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯、或甘油三酯)、或脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加该悬浮液的黏性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可任选地，悬浮液还可以包含多种增加化合物溶解度的适宜的稳定剂或治疗剂，以允许对高度浓缩的溶液进行制备。用于注射的配制品能以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以为粉末形式用于以合适的载体如灭菌的无热原水在使用前构建。

对于口服给药，这些化合物可通过将这些活性化合物与本领域所熟知的药学上可接受的载体相结合而很容易进行配制。此类载体能够将本文披露的这些化合物配制成片剂、丸剂、糖粒、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、悬浮液以及类似物，用于由将被治疗的患者口服摄取。口服用的药物制剂可通过以下方法而获得，将这些活性化合物与固体赋形剂相组合(可任选地将所得的混合物磨碎)，并加工颗粒类混合物(如果希望的话，可在添加适宜的助剂之后)，从而获得片剂或糖衣片核心。具体而言，适宜的赋形剂是填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖、或山梨醇；纤维素制剂诸如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或它的一种盐如海藻酸钠。糖衣丸核心配有合适的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可加至所述片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表示活性化合物剂量的不同组合。出于这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种适宜的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可加至所述片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表示活性化合物剂量的不同组合。

可用于口服的药物制剂包括由明胶制成的插接式胶囊(push-fit capsule)、连同由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式胶囊。插接式胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉类)，和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及，可任选地稳定剂相混合的多种活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或混悬于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，还可加入稳定剂。所有用于口服给予的配制品应该在适合此类给予的剂量。

对于口腔含化给予，这些组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

对于通过吸入进行给药，用于本文描述的用途的这些化合物使用适宜的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适宜的气体)方便地以从增压式包装或喷雾器中的气溶胶喷雾剂给予的形式进行递送。在增压式气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。在吸入器或吹入器中使用的(例如，明胶)的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物与适合的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

在此进一步被披露的是在药学领域中熟知的不同的药物组合物，用于多种用途，包括眼内、鼻内、以及心房内的递送。针对这些用途的适宜的渗透剂在本领域内总体上是已知的。局部眼用组合物可以被配制为在pH 5.0至8.0缓冲的水溶液。可能适合用于眼用制剂中的其他成分包括防腐剂(例如苯扎氯铵、稳定的氧氯复合物(其作为Purite^TM销售)、或稳定的二氧化氯)，共溶剂(例如聚山梨醇酯20、60和80，F-68、F-84和P-103，环糊精或Solutol)和增粘剂(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素或羟丙基纤维素)。本文披露的化合物也可用于眼内植入物，如在美国专利7,931,909中所述的，其通过引用在此结合。用于眼内递送的药物组合物包括活性化合物的水性眼用溶液，这些活性化合物处于水溶解形式(如滴眼液)、或处于结冷胶中(谢登(Shedden)等人，临床治疗(Clin.Ther.)，23(3):440-50(2001))或水凝胶中(迈耶(Mayer)等人，眼科学(Ophthalmologica)，210(2):101-3(1996))；眼用软膏；混悬型滴眼剂，如微粒、悬浮于液态载体介质中的包含药物的小聚合物颗粒(乔希(Joshi，A.)，眼药理学杂志(J.Ocul.Pharmacol.)，10(1):29-45(1994))、脂溶性的配制品(阿尔姆(Alm)等人，临床与生物研究进展(Prog.Clin.Biol.Res.)，312:447-58(1989))、以及微球(Mordenti，毒理科学(Toxicol.Sci.)，52(1):101-6(1999))；以及眼用嵌入剂。以上提及的所有参考文献，其全文通过引用结合在此。为了稳定和舒适，用于眼内递送的此类适宜的药物配制品最经常并优选地被配制成无菌的、等张力的和缓冲的。用于鼻内递送的药物组合物还包括为在多个方面模拟鼻内分泌以确保纤毛正常运动的维持所制备的滴剂和喷雾剂。如在雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1990)(其全文通过引用结合在此)的中所披露以及本领域的普通技术人员所熟知，这些适宜的配制品最经常并优选地是等张的，稍微缓冲的，从而将pH维持在5.5至6.5，并且最经常并优选地包括抗微生物防腐剂、以及合适的药物稳定剂。用于心房内递送的药物配制品包括针对在耳内局部应用的悬浮液和药膏。用于此类耳用配制品的常见溶剂包括甘油和水。

本文披露的这些化合物还可被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含多种常规的栓剂基质(如可可油或其他甘油酯)。

除了先前描述的配制品之外，这些化合物还可被配制成药性持久的制剂。此类长效配制品可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。因而，例如，这些化合物可用适合的聚合物或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。

对于疏水性化合物类而言，一种适宜的药物载体可以是一个共溶剂系统，包括苯甲醇、一种非极性表面活性剂、一种水混溶性有机聚合物、以及一种水相。所使用的一种常见的共溶剂系统式是VPD共溶剂系统，它是3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80^TM、以及65％w/v聚乙二醇300的溶液，用无水乙醇补足体积。自然地，共溶剂系统的比例可发生相当大的变化，而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，这些共溶剂组分的身份可发生变化：例如，可使用其他毒性低的非极性表面活性剂以替代POLYSORBATE 80^TM；聚乙二醇部分的大小可发生变化；其他生物相容性聚合物可替换聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可取代右旋糖。

可替代地，可以应用用于疏水性药用化合物的其他递送系统。脂质体和乳剂是熟知的用于疏水性药物的递送运载体或载体的实例。也可以采用某些有机溶剂如二甲亚砜。另外，化合物可以使用持续释放系统递送，例如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。不同的缓释材料已得到确立并且对于本领域的普通技术人员而言是熟知的。取决于化学性质，缓释胶囊可以释放化合物达几周直到超过100天。取决于该治疗剂的化学性质和生物稳定性，针对蛋白质稳定可以采用另外的策略。

旨在进行细胞内给药的药剂可使用本领域的普通技术人员所熟知的技术进行给予。例如，此类药剂可被包裹形成脂质体类。在水溶液中存在的所有分子在脂质体形成时被结合至水的内部。脂质体的内容物可免受微环境的影响，并且因为脂质体与细胞膜相融合，脂质体的内容物可被有效地递送至细胞质中。这种脂质体可用组织特异性的抗体进行包被。这些脂质体将靶向至所希望的器官并被其选择性地摄取。可替代地，可在细胞内直接对这些小的疏水性有机分子进行给药。

可以将另外的治疗剂或诊断剂掺入药物组合物中。可替代地或另外地，药物组合物可与含有其他治疗剂或诊断剂的其他组合物组合。

用途

如上所述的本文披露的化合物或药物组合物可用于调节视黄酸受体相关孤儿受体(ROR)，例如RORα、RORβ和/或RORγ(RORc)受体。RORγ的调节剂已由B.Fauber和马格努森(S.Magnuson)在药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2014年2月6日中综述，将其通过引用以其全文结合在此。RORγ受体的实例是RORγ1和RORγt受体。如上文所描述的化合物或药物组合物也可以显示特定的ROR受体相对于不同的ROR受体的选择性调节。例如，根据本文所披露的一些实施例，一些化合物或药物组合物调节RORγ受体的活性比它们调节RORα和/或RORβ受体的活性的程度更大。

本文披露的化合物或药物组合物也可用于调节调节性T细胞(Treg)的活性。

本文披露的化合物或药物组合物也可用于以RORγt依赖性方式调节产生IL17的细胞的活性，例如γδT细胞、Th17细胞和ILC3细胞。

提供有用背景信息的出版物是关节与和风湿病(Arthritis&Rheumatism)，2014，66，579-588；微生物学和免疫学的当前专题(Curr Top Microbial Immun)，2014，378，171-182；今日药物发现(Drug Disc.Today)，2014年5月；自然评论药物发现(Nature Rev.Drug Disc.)，2012，11，763-776和自然评论药物发现，2014，13，197-216，将其全部通过引用以其全文结合在此。

本文和上文所述的化合物或药物组合物也可以在疗法中使用或可以用于治疗炎性、代谢性、肿瘤性和自身免疫性疾病或失调。此类疾病或失调的实例是由IL17和/或RORγ(RORc)介导或影响的炎性、代谢性、肿瘤性和自身免疫性疾病或失调。RORγ在自身免疫性或炎性疾病的发病机理中的作用已经披露于免疫力(Immunity)2007，26，643-654；自然评论免疫学(Nat.Rev.Immunol.)2006，6，205-217；免疫学杂志(J.Immunol.)2009，183，7169-7177；脑病理学(Brain Pathol.)2004，14，164-174；脑(Brain)2007，130，1089-1104；和自然评论免疫学，2008，8，183-192，将其全部通过引用以其全文结合在此。

疾病或病症的更具体实例包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、动脉粥样硬化、幽门螺杆菌感染、过敏性疾病包括过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和葡萄膜炎、口炎性和食物性过敏、特应性皮炎、囊性纤维化、肺同种异体排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、红斑狼疮、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)、干燥综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、格林-巴利(Guillain-Barr)综合征、格雷夫斯病、巩膜炎、肥胖症、肥胖症诱导的胰岛素抵抗和II型糖尿病和癌症。

更具体地，对RORγ具有拮抗或反向激动作用的化合物或药物组合物可用于降低IL17和/或其他基因产物(例如白介素和细胞因子、调节的RORγ)的水平。这可以是例如在患有以下各项的受试者中进行，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、动脉粥样硬化、幽门螺杆菌感染、过敏性疾病包括过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和葡萄膜炎、口炎性和食物性过敏、特应性皮炎、囊性纤维化、肺同种异体排斥、多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、红斑狼疮、桥本氏病、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、溃疡性结肠炎、结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)、干燥综合征、视神经炎、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、格林-巴利(Guillain-Barr)综合征、格雷夫斯病、巩膜炎、肥胖症、肥胖症诱导的胰岛素抵抗以及II型糖尿病。

相反，对RORγ具有激动作用的化合物或药物组合物可用于增加IL17水平。增加IL17水平可能在免疫受损的病症中或在例如感染和癌症期间促进免疫系统反应中特别有用。

给药方法

化合物或药物组合物可以通过任何合适的方式向患者给予。给药方法的非限制性实例包括，除其他之外，(a)通过口服途径给予，该给予包括以胶囊、片剂、颗粒、喷雾剂、糖浆或其他此类形式给予；(b)通过非口服途径例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内给予，该给予包括作为水性悬浮液、油性制剂等给予或作为滴剂、喷雾剂、栓剂、软膏等；(c)经由注射、皮下、腹膜内、静脉内、肌内、真皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内等给予，包括输注泵递送；(d)局部给予，例如通过直接注射在肾或心脏区域，例如，通过贮库植入(depot implantation)、通过肿瘤内注射、或通过淋巴结内注射；(e)局部给予以及(f)体外给予至细胞，接着将所述细胞插入患者中；适当时由本领域技术人员用于使本文披露的化合物与活组织接触。

适合于给予的药物组合物包括多种组合物，这些组合物中含有有效实现其预期目的的量的活性成分。作为剂量所需的本文披露的化合物的治疗有效量将取决于给予途径，被治疗的动物(包括哺乳动物，例如人)的类型和所考虑的特定动物的身体特征。剂量可以被调整以实现希望的效果，但是将取决于以下这些因素：例如体重、饮食、并行药物和医学领域技术人员将认识到的其他因素。更具体而言，治疗有效量意指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活期的化合物的量。治疗有效量的确定，尤其是根据在此提供的详细披露，良好地在本领域技术人员的能力之内。

对于本领域技术人员显而易见的是，待给予的体内有用剂量和特定的给予模式将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物物种、所采用的具体化合物和使用这些化合物的具体用途而变化。有效剂量水平的确定，即达到希望的结果所需的剂量水平，可以由本领域技术人员使用常规药理学方法来完成。典型地，产品的人类临床应用以更低剂量水平开始，剂量水平增加直到达到希望的效果。可替代地，使用已建立的药理学方法，可接受的体外研究可用于建立由本发明方法鉴定的组合物的有用剂量和给予途径。

在非人动物研究中，潜在产品的应用以更高剂量水平开始，剂量减少直到不再实现希望的效果或不良副作用消失。剂量可以在宽范围内，取决于希望的效果和治疗适应症。

典型地，剂量可以在约10微克/kg和100mg/kg体重之间，优选在约100微克/kg和10mg/kg体重之间。可替代地，剂量可以基于患者的表面积和以其计算，如本领域技术人员所理解的。

本文披露的药物组合物的确切配制品、给予途径和剂量可以由个体医生根据患者的病症来选择。(参见例如Fingl等人，1975，在“治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，其通过引用以其全文在此结合，特别参考第1章，第1页)。典型地，向患者给予的组合物的剂量范围可以是从约0.5至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，该剂量可以是在一天或数天过程中给出的一个单一剂量或一系列两个或数个剂量。在已经针对至少一些病症确定化合物的人类剂量的情况下，可以使用相同的剂量，或者在确定的人剂量的约0.1％和500％之间，更优选在约25％和250％之间的剂量。在没有建立人剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，合适的人剂量可以从ED₅₀或ID₅₀值或衍生自体外或体内研究的其他适当值推断，如通过在动物中的毒性研究和功效研究证明的。

应当注意的是，主治医师将知道如何以及何时由于毒性或器官功能障碍而终止、中断或调整给予。相反，如果临床反应不足(排除毒性)，主治医师也将知道把治疗调整到更高的水平。在所关注失调的管理中给予的剂量的大小将随待治疗的病症的严重性和给予途径而变化。例如，可以部分地通过标准预后评价方法来评价病症的严重性。而且，剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。与上文讨论的程序相当的程序可以用于兽医学。

尽管在一种逐个药物的基础上将确立这种确切的剂量，但是在大多数情况下可进行有关这种剂量的一些普遍做法。用于成人患者的日剂量方案可以是(例如)在每种活性成分的0.1mg和2000mg之间的口服剂量，优选在1mg和500mg之间，例如5mg至200mg。眼用滴眼剂的浓度可以在百分之0.005和百分之5之间。在一个实施例中，滴眼剂在另一个实施例中可以在百分之0.01和百分之1之间，或者在百分之0.01和百分之0.3之间。在其他实施例中，使用0.01mg和100mg之间、优选在0.1mg和60mg之间(例如1mg至40mg)的每种活性成分的静脉内、皮下或肌内剂量。在给予药学上可接受的盐的情况下，剂量可以计算为游离碱。在一些实施例中，将组合物每天给予1至4次。可替代地，本文披露的组合物可以通过连续静脉内输注给予，优选每种活性成分的剂量达到每天1000mg。如本领域技术人员将理解的，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远超过上述优选剂量范围或频率的量给予本文披露的化合物，以便有效地和积极地治疗特别具有侵袭性的疾病或感染。在一些实施例中，这些化合物会给予一段连续疗法的时间，例如持续一周或更长、或持续数月或数年。

剂量的量和间隔可单独地进行调整以提供足以维持调整效应、或最小有效浓度(MEC)的活性部分的血浆或组织水平。MEC会随每种化合物而发生变化，但能够从体外数据中进行估计。实现该MEC所必需的剂量将取决于个体的特征和给予途径。然而，可以使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。

剂量间隔还可使用MEC值进行确定。应当使用一个方案给予组合物，该方案将血浆水平维持在MEC以上达到该时间的10％-90％，优选地在30％-90％之间，并且最优选在50％-90％之间。

在局部或体外给予或选择性吸收的情况下，该药的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。

给予的组合物的量可以取决于正在治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重性、给予方式和处方医师的判断。

可以使用已知方法评价本文披露的化合物的功效和毒性。例如，可以通过确定对细胞系(例如哺乳动物，优选人细胞系)的体外毒性来建立共享某些化学部分的特定化合物或化合物子集的毒理学。此类研究的结果通常预示着动物(例如哺乳动物或更具体地人)的毒性。可替代地，可以使用已知方法来确定动物模型(例如小鼠、大鼠、兔或猴)中特定化合物的毒性。可以使用几种公认的方法，例如体外方法、动物模型或人临床试验来建立特定化合物的功效。公认的体外模型存在于几乎每种类型的病症，包括但不限于癌症、心血管疾病和各种免疫功能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于建立化学品治疗此类病症的功效。当选择模型以确定功效时，本领域技术人员可以通过现有技术指导来选择适当的模型、剂量和给予途径以及方案。当然，人类临床试验也可用于确定化合物在人中的功效。

如果需要，这些组合物可能呈现于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可能包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有给药说明书。包装或分配器还可以附有与管制药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的容器相关联的公告，该通知反映了该机构批准用于人或兽医给药的药物的形式。这样的公告例如可以是由美国食品和药物管理局批准的用于处方药物的标签，或批准的产品插页。也可制备包含此处披露的一种化合物配制于相容性药物载体中的组合物，将组合物放入合适的容器中，并对所列病症的治疗进行标注。

附图简要说明

图1示出了TAMRA-标记的探针。

图2示出了在荧光偏振(FP)试验中使用TAMRA-标记的探针的FP试验的特点。

一般说明

如上文参考具体说明性实施例所描述的，其并不旨在限于本文所陈述的特定形式。上文提及的实施例的任何组合应当被认为是在本发明的范围内。相反，本发明仅由所附权利要求书限定，并且除了上文特定的实施例之外的其他实施例在这些所附权利要求的范围内同样是可能的。

在权利要求中，术语“包括(comprises/comprising)”不排除其他物种或步骤的存在。另外，虽然个别特征可以被包括在不同的权利要求中，但这些特征有可能有利地组合，并且被包括在不同权利要求中并不表示特征的组合不是可行的和/或有利的。此外，单数指代并不排除多个。术语“一(a/an)”、“第一”、“第二”等并不排除多个。短语“至少一个”或“一个或多个”是指1或大于1的数字，例如指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

每当给出化学名称或结构时，它已经通过常规的方式或通过合适的软件例如ChemDraw Ultra 8.0.7或Accelrys Draw 4.0.NET产生。

实验

以下实例仅仅是实例，并且决不应被解释为限制本发明的范围。相反，本发明仅由所附权利要求书限制。

一般化学程序

除非另有说明，起始材料获自商业供应商，例如(但不限于)ABchem、ABCR、Alfa Aesar、Anaspec、Anichem、Apollo Scientific、ASDI-Inter、Asiba Pharmatech、Astatech、Bachem、Chem-Impex、ChemCollect、Chembridge、Combi-Blocks、Enamine、Fluka、Fluorochem、Frontier Scientific、HDH Pharma、InFarmatik、InterBioScreen、Life Chemicals、Manchester Organics、Matrix、MercaChem、NetChem、Oakwood Chemical、PepTech、Pharmcore、PrincetonBio、Sigma-Aldrich、TRC、Tyger Scientific和Ukrorgsyn。将N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和二氯甲烷(DCM)经分子筛干燥。在Waters Acquity系统上或在Shimadzu Nexera X2系统上进行分析型HPLC，该Waters Acquity系统使用C18反相柱(Merck Chromolith Speedrod RP-18E)，使用二元溶剂系统水/乙腈/甲酸(A：100/0/0.1％和B：0/100/0.1％)的线性梯度，流速为3.0mL/min，在环境温度下在254nm进行UV检测，结合使用电子喷雾电离的Waters Micromass QZ四极杆质谱仪仪器上的MS检测，该Shimadzu Nexera X2系统使用C18反相柱(Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1x50mm)，使用二元溶剂系统水/甲醇/甲酸(A：100/0/0.1％和B：0/100/0.1％)的线性梯度，流速为0.78mL/min，在254nm进行UV检测，结合使用电子喷雾电离的在Shimadzu LCMS-2020光谱仪上的MS检测。在Waters Acquity系统上，使用C18反相柱(Supelco ASCENTIS C18 581358-U，15cmx21.2mm)，使用二元溶剂系统水/乙腈/甲酸(A：100/0/0.1％和B：0/100/0.1％)的线性梯度，流速为15mL/min，在254nm下进行UV检测，结合使用电子喷雾电离的在Waters Micromass QZ四极杆质谱仪上的MS检测来进行制备型HPLC。在Lux Cellulose2(250x21mm)柱上，使用0.2％二乙胺在己烷/乙醇中的流动相以20mL/min的流速和在290nm下的UV检测进行手性拆分。使用CD₃OD、CDCl₃或DMSO-d6溶剂，在布鲁克皇冠300分光仪(Bruker Avance 300 spectrometer)(在300MHz)上记录¹H NMR光谱。使用残留溶剂作为内标；CDCl₃：7.26ppm；CD₃OD：3.31；DMSO-d₆：2.50ppm，以ppm(δ)报道化学位移。偶合常数(J)以Hz给出。

合成方法

本文披露的化合物可以通过以下四种通用方法之一制备。而且，在同时要求SE 1450920-2和SE 1451406-1的优先权的共同未决的国际申请中提供了用于制备用于提供本文披露的化合物的结构单元的另外的指导。

通用方法1

在用在适当溶剂中的合适的碱，例如在无水DMSO或二噁烷中的N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)或碳酸色处理后，将包含游离氨基基团的化合物1a例如N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]环丙胺，与氟化的芳香族化合物1b例如4,5,6-三氟-嘧啶偶联。典型地在室温(即20℃-25℃)下搅拌过夜之后实现向1c的转化。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。在处理后获得希望的产物，例如通过用EtOAc萃取，用水在合适的pH下和用盐水洗涤，用适当的干燥剂例如Na₂SO₄干燥，并且通过快速柱色谱法(CC)使用合适的洗脱液组合在合适的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅胶上纯化，或从适当的溶剂或溶剂混合物例如甲苯/庚烷中重结晶。用在适当的溶剂中的合适的碱处理之后，用含有游离氨基基团的结构单元实现随后的1c的亲核芳香族取代。处理条件的实例是在无水DMSO中的碳酸铯在微波照射下持续一段时间，例如在80℃-150℃下持续1小时。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。在处理后，例如通过用EtOAc萃取，用水在合适的pH下和用盐水洗涤，用合适的干燥剂例如Na₂SO₄干燥，并通过快速柱色谱法(CC)，使用合适的洗脱液组合在合适的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅胶上进行纯化或从适当的溶剂或溶剂混合物例如甲苯/庚烷中重结晶来获得希望的化合物1d。

使用通用方法1来制备实例编号A5：

将4,5,6-三氟-嘧啶(0.27g，2.0mmol)和N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]环丙胺(0.43g，2.0mmol)溶解于无水DMSO(4mL)中并且添加DIPEA(0.7mL，4.0mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，倒入3M氯化钙水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速CC(洗脱液：DCM/MeOH，在硅胶上)纯化，产生N-环丙基-5,6-二氟-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺(0.50g，76％产率)。将4,5-二氟-6-[2-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-基]嘧啶(0.33g，1.0mmol)和3-(氨基甲基)四氢呋喃-3-醇(0.12g，1.0mmol)溶解于无水DMSO(2mL)中并且添加碳酸铯(0.65g，2.0mmol)。将反应在微波反应器中在100℃下加热1小时，倒入3M氯化钙水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速CC(洗脱液：DCM/MeOH，在硅胶上)纯化，产生3-[[[6-[环丙基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]氨基]甲基]四氢呋喃-3-醇A5(290mg，68％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),5.25(s,1H),4.87(s,2H),4.07-3.99(m,1H),3.98-3.89(m,1H),3.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.70-3.61(m,3H),3.18-2.49(m,1H),2.03-1.99(m,2H),0.80(d,J＝6.6Hz,2H),0.76-0.68(m,2H)。m/z 427(M+H)。

使用通用方法1，使用所示起始材料制备以下实例编号：

选择的游离胺的合成：

使用以下通用方法2合成二烷基胺：

在适当的溶剂例如DCM或四氢呋喃(THF)中，随着合适的酸例如AcOH的添加，用合适的还原剂例如NaBH₃CN或NaBH(OAc)₃处理之后，伯胺2a例如环丙胺与羰基化合物2b例如4-(三氟甲基)苯甲醛偶联。典型地在室温下搅拌过夜后实现向2c的转化。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。在处理后获得希望的产物，例如通过用EtOAc萃取，用水在合适的pH下和用盐水洗涤，用适当的干燥剂例如Na₂SO₄干燥，并且通过快速柱色谱法(CC)使用合适的洗脱液组合在合适的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅胶上纯化，或从适当的溶剂或溶剂混合物例如甲苯/庚烷中重结晶。

使用方法2来制备N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]环丙胺的实例

将环丙胺(202mg，2.0mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛(348mg，2.0mmol)溶解于5mL DCM中并且添加2滴的AcOH。将混合物在室温下搅拌15min，并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(424mg，4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倒入1M HCl中，用EtOAc洗涤，用4M NaOH使其呈碱性，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩并且通过快速CC(洗脱液：庚烷/EtOAc，在硅胶上)纯化，产生N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]环丙胺(316mg，73％)。

使用通用方法2，使用所示的起始材料制备以下二烷基胺：

N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)环丙胺

在0℃下向2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(700mg，3.64mmol，1eq)在无水THF(10mL)中的溶液里添加在THF中的硼烷二甲基硫醚(828mg，10.92mmol，3eq)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用MeOH淬灭，并且在室温下搅拌另外的3小时。将溶剂蒸发，将残余物倒入冰水中并用EtOAc(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2x40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速CC(洗脱液：EtOAc/石油醚，在硅胶上)纯化以提供呈黄色液体的(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇(化合物-2)(260mg，40％)。

在0℃下向(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲醇(0.26g，1.46mmol，1eq)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液里添加吡啶鎓氯铬酸盐(PCC，0.53g，2.48mmol，1.0eq)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。完成之后，将反应混合物用CH₂Cl₂(30mL)稀释并且通过硅藻土垫使用CH₂Cl₂(50mL)过滤。将滤液经无水Na₂SO₄干燥并且蒸发以提供呈黄色液体的2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛(100mg，39％)。将粗产物未经进一步纯化而按照原样使用。

向2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醛(100mg，0.568mmol，1eq)在CH₂Cl₂(2ml)中的溶液里添加环丙胺(38mg，0.68mmol，1.2eq)、AcOH(0.5ml)、分子筛粉末(50mg)，并且将混合物在室温下搅拌30min。然后添加Na(OAc)₃BH(240mg，1.36mmol，2eq)并且搅拌在室温下继续持续4小时。完成之后，将反应混合物用CH₂Cl₂(50mL)稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液用饱和的NaHCO₃水溶液(25mL)、水(25mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速CC(洗脱液：EtOAc/石油醚，在硅胶上)纯化以提供呈淡黄色液体的N-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)甲基)环丙胺(100mg，81％)。

[4-(1H-四唑-5-基甲基)环己基]甲胺

向4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己烷甲酸(0.84g，3.2mmol)中缓慢添加在THF中的BH₃-THF溶液(16mL，1M)。将反应物搅拌2.5小时，在真空中浓缩，将残余物与氢氧化钠水溶液(1M，30mL)一起搅拌20min。添加乙酸乙酯，并且将混合物搅拌另外的10min。分离各相，在真空中浓缩EtOAc相，并将其粗产物通过快速CC(洗脱液：EtOAc/庚烷，在硅胶上)纯化，产生叔丁基N-[[4(羟基甲基)环己基]甲基]氨基甲酸酯(0.76g，定量产率)。

将叔丁基N-[[4-(羟基甲基)环己基]甲基]氨基甲酸酯(0.60g，2.5mmol)溶解于DCM(20mL)、Et₃N(1mL)中，将甲磺酰氯添加到溶液中，并且将反应无在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩产生固体，将其与水和EtOAc混合。将EtOAc相分离，用盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩EtOAC相给出固体，将其溶解于无水DMSO(10mL)中。添加氰化钾(0.36g，5.5mmol)并且将反应物加热至90℃持续4小时。将粗反应物倒入水中，并且将所得混合物用EtOAc萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过快速CC(洗脱液：EtOAc/庚烷，在硅胶上)纯化，产生叔丁基N-[[4-(氰基甲基)环己基]甲基]氨基甲酸酯(0.57g，88％产率)。

向叔丁基N-[[4-(氰基甲基)环己基]甲基]氨基甲酸酯(160mg，0.60mmol)在硝基苯中的溶液里添加三乙基氯化铵(160mg，1.2mmol)和叠氮化钠(91mg，1.4mmol)。使用微波照射将所得混合物加热至105℃持续11小时。添加更多的一些叠氮化钠(40mg，0.7mmol)，并且将反应物在105℃下用微波辐射加热另外的45分钟。将反应物用水萃取，将水相用乙醚洗涤，用1M HCl使其呈酸性，并且用EtOAc萃取。将EtOAc相使用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，最后通过快速CC(洗脱液：EtOAc/庚烷，在硅胶上)纯化，产生叔丁基N-[[4-(1H-四唑-5-基甲基)环己基]甲基]氨基甲酸酯(33mg，18％产率)。

将叔丁基N-[[4-(1H-四唑-5-基甲基)环己基]甲基]氨基甲酸酯(33mg，0.11mmol)溶解于DCM(2mL)中，添加三氟乙酸(TFA，1mL)，并将反应物搅拌2小时。浓缩反应混合物，产生[4-(1H-四唑-5-基甲基)环己基]甲基铵2,2,2-三氟乙酸酯，其不经进一步纯化而使用。在通用方法1中使用额外当量的碱，在反应期间原位给出[4-(1H-四唑-5-基甲基)环己基]甲胺。

N-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲烷磺酰胺

向4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(0.5g，3.57mmol)在吡啶(5mL)中的溶液里添加甲磺酰氯(0.4g，3.57mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用饱和柠檬酸水溶液(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速CC(洗脱液：EtOAc/石油醚，在硅胶上)纯化以提供呈黄色液体的N-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲烷磺酰胺(370mg，48％)。

将N-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲烷磺酰胺(0.32g，1.46mmol)、雷尼镍(Raney Ni)(0.82g，9.54mmol)、NH₄OH(0.1mL)在MeOH(6.5mL)中的悬浮液在氢气气氛、室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以提供N-((4-(氨基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)甲烷磺酰胺(200mg，62％)。将粗产物未经进一步纯化而按照原样使用。

4-(氨基甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇

向1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮(1g，5.64mmol)在AcOH(10mL)中的溶液里添加KCN(0.55g，8.57mmol)并且将混合物在室温下搅拌18小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用饱和NaHCO₃水溶液(40mL)、水(50mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速CC(洗脱液：EtOAc/石油醚，在硅胶上)纯化以提供呈黄色液体的4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲腈(500mg，43％)。

将4-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲腈(500mg，2.45mmol)、雷尼镍(Raney Ni)(1.35g，15.92mmol)、NH₄OH(0.12mL)在MeOH(10mL)中的悬浮液在氢气气氛、室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗产物用二乙醚研成粉末以提供呈淡黄色浆液的4-(氨基甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇(200mg，39％)。

2-(5-(氨基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺

在-15℃下向5-氰基皮考啉酸(1g，6.75mmol)在无水THF(10mL)中的溶液里添加Et₃N(0.68g，6.75mmol)，氯甲酸乙酯(0.73g，6.75mmol)并且将混合物在-15℃下搅拌16小时。添加醚(15mL)、TMSCHN₂(1.54g，13.5mmol)，并且将混合物搅拌过夜，同时恢复至室温。完成之后，将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用水(50mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO₄干燥，过滤并蒸发。将二氮杂酮溶解于二噁烷:H₂O(1:1)(10mL)中，添加AgCOOPh(催化剂)，并且将混合物在100℃下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，使用1N HCl酸化，并使用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过用醚(10mL)和戊烷(50mL)研成粉末而纯化以提供呈黄色固体的2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸(350mg，32％)。

向2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸(0.35g，2.16mmol)在DMF(3mL)中的溶液里添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC，0.82g，4.32mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt，0.58g，4.32mmol)、DIPEA(1.16mL，6.48mmol)、NH₄Cl(0.17g，3.24mmol)并且在室温下搅拌3小时。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(40mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过快速CC(洗脱液：MeOH/DCM)纯化以提供呈黄色固体的2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺(190mg，55％)。

将2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺(190mg，1.18mmol)、雷尼镍(Raney Ni)(0.65g，7.67mmol)、NH₄OH(0.05vol)在MeOH(2mL)中的溶液在氢气气氛、室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色固体的2-(5-(氨基甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(80mg，41％)。

(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲胺

将6-(甲基磺酰基)烟腈(500mg，2.74mmol)、雷尼镍(Raney Ni)(1.51g，17.85mmol)、NH₄OH(0.12mL)在MeOH(10mL)中的悬浮液在氢气气氛、室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以提供呈黄色固体的(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲胺(450mg)。将粗产物未经进一步纯化而按照原样使用。

N-[4-(氨基甲基)苯基]-1,1-二氟-甲烷磺酰胺

将叔丁基N-[(4-氨基苯基)甲基]氨基甲酸酯(222mg，1.0mmol)溶解于5mL无水DCM中，并且将溶液冷却至-78℃。添加吡啶(0.24μL，3.0mmol)，然后缓慢添加二氟甲磺酰氯(150mg，1.0mmol)在5mL DCM中的溶液。将混合物搅拌过夜，同时恢复至室温，倒入H₂O中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且通过快速CC(洗脱液：庚烷/EtOAc，在硅胶上)纯化，产生叔丁基N-[[4-(二氟甲基磺酰基氨基)苯基]甲基]氨基甲酸酯。将产物溶解于2mL DCM中，并且添加4M HCl在二噁烷(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩，并且将粗的N-[4-(氨基甲基)苯基]-1,1-二氟-甲烷磺酰胺盐酸盐不经进一步纯化而用于下一步骤(55mg，23％)。

使用相同的方案制备以下化合物：1-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)环丙胺、6-甲基磺酰基-6-氮杂螺环[2.5]辛-2-胺、[(1S,5R)-8-甲基磺酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲胺、6-甲基磺酰基-6-氮杂螺环[2.4]庚-2-胺、(3-甲基磺酰基-3-氮杂二环[3.1.0]己-5-基)甲胺和2-甲基磺酰基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-4-胺。

N-(5-(氨基甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲烷磺酰胺

将5-溴-3-氟吡啶-2-胺(2g，10.58mmol)、K₄FeCN₆(1.78g，4.23mmol)和1,8-二氮杂二环十一-7-烯(DBU，399mg，2.64mmol)在tBuOH:H₂O(1:1)(20mL)中的悬浮液脱气15min。然后添加Pd(PPh₃)₄(0.61g，0.529mmol)，并且将混合物在85℃下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗化合物通过快速CC(洗脱液：MeOH/DCM，在硅胶上)纯化以提供呈淡黄色固体的6-氨基-5-氟烟腈(600mg，42％)。

在0℃下向6-氨基-5-氟烟腈(600mg，4.37mmol)在吡啶(6mL)中的溶液里添加甲磺酰氯(0.5g，4.37mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用水(50mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗化合物通过快速CC(洗脱液：MeOH/DCM，在硅胶上)纯化以提供呈淡黄色固体的N-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(350mg，37％)。

将N-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(350mg，1.627mmol)、雷尼镍(0.9g，10.58mmol)、NH₄OH(0.1mL)在MeOH(6.5mL)中的悬浮液在氢气气氛、室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液经无水Na₂SO₄干燥并蒸发。将粗产物用DCM:戊烷(1:5)研成粉末以提供呈灰白色固体的N-(5-(氨基甲基)-3-氟吡啶-2-基)甲烷磺酰胺(130mg，36％)。

5-(氨基甲基)嘧啶-2-胺

将2-氨基嘧啶-5-甲腈(0.4g，3.33mmol)、雷尼镍(1.8g，21.7mmol)、NH₄OH(0.2mL)在MeOH(4mL)中的悬浮液在氢气气氛、室温下搅拌16小时。完成之后，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以提供呈淡黄色固体的5-(氨基甲基)嘧啶-2-胺(300mg，72％)。

实例编号A81的合成：

将使用方法1制备的5,6-二氟-N-[1-[4-(三氟甲基)苯基]环丙基]嘧啶-4-胺(100mg，0.32mmol)溶解于1mL无水DMF并且添加氢化钠(在矿物油中60％，13mg，0.34mg)。将混合物在室温下搅拌直至气体形成已经停止(30min)。添加甲基碘(45mg，0.34mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入H₂O中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩。将粗产物溶解于2mL无水DMSO中并且添加2-[4-(氨基甲基)苯基]乙酰胺(56mg，0.34mmol)和DIPEA(0.12mL，0.7mmol)。将混合物在微波炉中在100℃下加热30min，倒入H₂O中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩并通过快速CC(洗脱液：DCM/MeOH)进行纯化。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.85(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.21(m,6H),4.57(s,2H),3.49(s,2H),3.21(s,3H),1.61-1.42(m,4H)。m/z 474(M+H)。

实例编号A100的合成：

将使用方法1制备的N-环丙基-5,6-二氟-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺(100mg，0.3mmol)溶解于1mL DMSO中。添加氯化铵(22mg，0.4mmol)和DIPEA(0.14mL，0.08mmol)，并且将混合物在100℃下加热2小时。将混合物倒入饱和的NaHCO₃水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩，产生N4-环丙基-5-氟-N4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4,6-二胺(40mg，41％)。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。

将N-环丙基-5-氟-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4,6-二胺(33mg，0.1mmol)、1-甲基磺酰基哌啶-4-甲酸(21mg，0.1mmol)、[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烯]-二甲基-六氟磷酸铵(HATU，38mg，0.1mmol)和DIPEA(40μL，0.2mmol)溶解于无水DMSO(1mL)中并且将混合物在70℃下搅拌3天。将混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩并通过快速CC(洗脱液：DCM/MeOH)进行纯化。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.16(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),5.01(s,2H),3.11-3.00(m,1H),2.86(s,3H),2.86-2.80(m,4H),2.76-2.62(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.93-1.76(m,3H),0.94-0.84(m,2H),0.84-0.76(m,2H)。m/z 516(M+H)。

通用方法3

通过添加烷基卤化物3a例如[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇、和在合适的溶剂中的适当碱例如在无水二噁烷中的碳酸铯或在无水四氢呋喃中的氢化钠，将卤化的吡咯并嘧啶3b例如6-氯-7-脱氮嘌呤进行N-烷基化。将混合物在室温下搅拌直至反应完成，典型地搅拌过夜。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。在处理后获得希望的产物，例如通过用EtOAc萃取，用水在合适的pH下和用盐水洗涤，用适当的干燥剂例如Na₂SO₄干燥，并且通过快速柱色谱法(CC)使用合适的洗脱液组合在合适的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅胶上纯化，或从适当的溶剂或溶剂混合物例如甲苯/庚烷中重结晶。在添加含有游离氨基基团的结构单元例如2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷和在适当的溶剂中的合适的碱例如在无水DMSO中的碳酸铯之后，在中间体3c上的卤素的亲核芳香族取代得以实现。通过在升高的温度下微波照射持续一段时间，例如在100-150℃下持续1-4小时来实现反应。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。在处理后，例如通过用EtOAc萃取，用水在合适的pH下和用盐水洗涤，用合适的干燥剂例如Na2SO4干燥，并且并通过快速柱色谱法(CC)，使用合适的洗脱液组合在合适的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅胶上进行纯化或从适当的溶剂或溶剂混合物例如甲苯/庚烷中重结晶来获得希望的化合物3d。

使用通用方法3来制备实例编号I1：

将2-(4-(氯甲基)苯基)乙酰胺(1.2g，6.54mmol)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g，6.54mmol)、Cs₂CO₃(4.26g，13.08mmol)在DMF(12mL)中的悬浮液在室温下搅拌3小时。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，过滤出固体，并且用二乙醚(50mL)洗涤以提供呈淡黄色固体的2-(4-((4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯基)乙酰胺(1.1g，56％)。

将2-(4-((4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯基)乙酰胺(伽马-吡咯并嘧啶)(500mg，1.66mmol)、N-(4-(三氟甲基)苄基)环丙胺(358mg，1.66mmol)和DIPEA(0.89mL，4.98mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在微波条件下、在150℃下搅拌4小时。完成之后，将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将粗化合物通过反相色谱法(在水:ACN中的0.01M乙酸铵)纯化以提供呈灰白色固体的2-(4-((4-(环丙基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基)苯基)乙酰胺(75mg)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.36(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.40-7.33(m,2H),7.24(s,4H),6.92(d,J＝3.7Hz,1H),6.83(d,J＝3.7Hz,1H),5.41(s,2H),5.31(br s,2H),5.15(s,2H),3.56(s,2H),3.08(dt,J＝3.5,6.9Hz,1H),1.02-0.86(m,4H)。m/z 480(M+H)。

使用通用方法3，使用所示起始材料制备以下实例编号：

2-[4-(氯甲基)苯基]乙酰胺的合成

在0℃下向2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸(20g，120.48mmol)在MeOH:甲苯(1:1)(200mL)中的溶液里添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(TMSCHN₂，27.51g，240mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。完成之后，将溶剂蒸发并且将粗化合物通过快速CC(洗脱液：EtOAc/石油醚，在硅胶上)纯化以提供呈灰白色固体的甲基2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸酯(18g，83％)。

向甲基2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酸酯(3.4g，1.87mmol)在MeOH(10vol)中的溶液里添加NH₃水溶液(34ml)并且将混合物在密封管中在90℃下加热16小时。完成之后，使反应混合物回到室温并且过滤以提供呈灰白色固体的2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酰胺(1.1g，35％)。

向2-(4-(羟基甲基)苯基)乙酰胺(2g，12.12mmol)、Et₃N(5.1mL，36.36mmol)在DMF(20mL)中的溶液里添加甲磺酰氯(1.5mL，18.18mmol)，并且将混合物在室温下搅拌3小时。完成之后，将反应混合物倒入冰水中，过滤固体以提供呈灰白色固体的2-(4-(氯甲基)苯基)乙酰胺(1.2g，54％)。

通用方法4

在微波照射下持续一段时间例如在80℃-150℃下持续1小时，用在适当的溶剂中的合适的碱例如在无水DMSO或DMF中的DIPEA或碳酸铯处理之后，将卤化的嘧啶4a例如N-环丙基-5,6-二氟-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺与氨基酸4b例如3-(氨基甲基)环丁烷甲酸偶联。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。在处理后获得希望的产物，例如通过用EtOAc萃取，用水在合适的pH下和用盐水洗涤，用适当的干燥剂例如Na₂SO₄干燥，并且通过快速柱色谱法(CC)使用合适的洗脱液组合在合适的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅胶上纯化，或从适当的溶剂或溶剂混合物例如甲苯/庚烷中重结晶。在用包含胺的化合物例如氯化铵进行酰化作用之后，在用适当的偶联试剂或偶联试剂的混合物例如HATU或EDC/HOAt，和在适当的溶剂例如DMF或DMSO中的合适的碱例如DIPEA处理之后，游离的甲酸4c可以被转化成4d。典型地在室温下搅拌过夜后实现向4d的转化。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。该反应可以例如通过薄层色谱法进行监测。在处理后获得希望的产物，例如通过用EtOAc萃取，用水在合适的pH下和用盐水洗涤，用适当的干燥剂例如Na₂SO₄干燥，并且通过快速柱色谱法(CC)使用合适的洗脱液组合在合适的柱材料例如庚烷/EtOAc或DCM/MeOH在硅胶上纯化，或从适当的溶剂或溶剂混合物例如甲苯/庚烷中重结晶。其中4d包含叔丁基保护的酸的化合物(例如叔丁基2-[[2-[4-[[[6-[环丙基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]氨基]甲基]四氢吡喃-4-基]乙酰基]氨基]乙酸酯)可以在纯化之前用在二噁烷中的合适的酸例如HCl处理之后被水解。

使用通用方法4来制备实例编号96：

将使用方法1制备的N-环丙基-5,6-二氟-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]嘧啶-4-胺(100mg，0.3mmol)溶解于2mL无水DMSO中。添加3-(氨基甲基)环丁烷甲酸(39mg，0.3mmol)和DIPEA(0.11mL，0.6mmol)，并且将混合物在90℃下加热4小时。将反应混合物倒入10％KHSO₄水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并且在真空中浓缩，产生3-[[[6-[环丙基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]氨基]甲基]环丁烷甲酸(68mg，52％)。

将粗的3-[[[6-[环丙基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]氨基]甲基]环丁烷甲酸(66mg，0.15mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIPEA(60μL，0.3mmol)溶解于无水DMF(1mL)中，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO₃水溶液中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩并通过快速CC(洗脱液：DCM/MeOH)进行纯化。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.17-7.00(m,2H),6.66(s,1H),4.83(s,2H),3.43-3.38(m,1H),3.31-3.24(m,2H),2.97-2.83(m,1H),2.46-2.31(m,1H),2.16-1.97(m,2H),1.90-1.74(m,2H),0.78-0.61(m,4H)。m/z 438(M+H)。

使用通用方法4，使用所示起始材料制备以下实例编号：

对于实例化合物的¹H NMR和MS数据的表格。

生物学评价

使用荧光偏振(FP)试验和RORγ报告试验(也称为Gal4试验)评价化合物的活性。FP试验是在配体结合口袋内监测结合的体外试验。RORγ和Th17试验(另一种合适的试验)两者都是监测所测定的化合物的功能活性的基于细胞的测定。

还已经在两种不同的小鼠体内疾病模型中评价了本文披露的化合物：实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型(多发性硬化症的动物模型)和胶原诱导的关节炎(CIA)模型(类风湿性关节炎的动物模型)。

荧光偏振(FP)试验

将含有10mM Hepes、150mM NaCl、1mM DTT、0.05％Pluronic F-127清洁剂(均来自西格玛公司(Sigma))和100nM人RORγt(获自Crelux公司(普拉内格(Planegg)，德国)的配体结合结构域，批号PC5032-1)的缓冲液用稀释在100％DMSO中的1μl测试化合物补充。在黑色的珀金埃尔默(Perkin Elmer)OptiPlate中，总体积为25μl。作为阴性对照，使用1μl DMSO。将样品在室温下孵育30分钟，接着添加5μl在测定缓冲液中稀释至125nM浓度的探针(探针的终浓度为25nM)。探针是由纽韦卢森公司(Nuevolution)鉴定的荧光标记的(TAMRA)RORγt配体，总分子量为910g/摩尔，如图1中的图形A所示。图2中的图形(B)显示了使用50nM TAMRA标记的探针浓度，极化信号随着人类RORγt(LBD)浓度的增加而上升。图2中的图形(C)显示RORγt抑制剂SR2211(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(2-氟-4'-((4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-二苯基]-4-基)丙-2-醇；参见Kumar等人，ACS化学生物学(ACS Chem.Biol.)，2012，7(4)，pp 672-677)抑制探针以0.36μM的IC50(其接近文献中报道的值)结合RORγt。将板在室温下孵育10分钟，并且使用安装有TAMRA FP光学模块的Envision2102读板器(珀金埃尔默(Perkin Elmer))读取荧光偏振。

Th17试验(另一种合适的试验)

根据制造商的指示，使用Ficoll paque PLUS试剂盒(GE医疗集团(GE Healthcare)，目录号17-1440-02)从健康人志愿者的血沉棕黄层中分离人外周血单核细胞(PBMC)。用初试CD4+T细胞试剂盒(美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec)，目录号130-094-131)分离初试CD4+T细胞。对制造商的方案进行了以下修改：1)将用生物素-抗体混合物和抗生物素微珠进行的孵育延长至30分钟，和2)用40mL美天旎(Miltenyi)缓冲液洗涤细胞。在含有5μg/ml抗CD28(BD Pharmingen)、10ng/ml IL-2(R&D系统公司(R&D Systems))、2.5ng/ml TGFβ-1(R&D系统公司)、20ng/ml IL-1β(R&D系统公司)、20ng/ml IL-6(R&D系统公司)、30ng/ml IL-23(R&D系统公司公司)、2.5μg/ml抗IL-4(R&D系统公司)和1μg/ml抗IFNγ(R&D系统公司)的抗CD3(BD Pharmingen，5μg/ml)包被的96孔板(400,000细胞/孔，160μl RPMI 1640+10％胎牛血清)中分化Th17细胞，并且在整个分化过程中使用测试化合物(或运载体，0.1％DMSO作为对照)。将测试化合物一式三份进行测试，在培养基中稀释1000倍(最终DMSO浓度为0.1％)。在37℃、5％CO₂、95％湿度下培养7天，并且将2-氟-4’-[[4-(4-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]甲基]-α,α-双(三氟甲基)-[1,1’-二苯基]-4-甲醇(SR2211 Calbiochem，目录号557353)用作阳性对照。作为阴性对照，将使用5μg/ml抗CD28(BD Pharmingen)、10ng/ml IL-2(R&D系统)、2μg/ml抗IL4(R&D系统)和2μg/ml抗-IFNγ(R&D系统)分化为Th0的细胞作为阴性对照。使用ELISA(R&D系统公司)测量上清液中的IL-17水平。

RORγ报告试验(Gal4)

使用可商购的测定产物(INDIGO生物科学，美国宾夕法尼亚州州立大学(State College，PA，USA)；产品#IB04001)进行基于细胞的RORγ功能测定。RORγ报告细胞是用一种载体转染的HEK293t细胞，该载体提供由融合到人RORγ的配体结合域的酵母Gal4-DNA结合域构成的杂合蛋白的高水平组成型表达，并且将包含萤火虫荧光素酶cDNA的第二载体功能性连接到酵母Gal4的上游激活序列(UAS)。使用试剂盒产品中提供的方案和培养基制备RORγ报告细胞的悬浮液，然后将100μl报告细胞悬浮液分配到白色胶原处理的96孔测定板的孔中。在DMSO中制备测试化合物的浓缩储备液，然后使用试剂盒中提供的培养基进一步稀释以产生“2x浓度”处理培养基。对于各个处理浓度将100μl的培养基分配到一式三份的测定孔中，从而与报告细胞结合。所有培养基配制品含有10％木炭剥离的胎牛血清，然而是INDIGO生物科学公司另外专有的。每种测试化合物的最终处理浓度为1,000nM和100nM，各自具有0.1％残余DMSO。单独的对照处理是仅补充有运载体(0.1％DMSO)的培养基以确定报告细胞中RORγ活性的组成水平，以及参考反向激动剂熊果酸(以3倍递减最终6,000nM至8.2nM)，以建立阳性对照反向激动剂剂量反应。将测定板置于37℃、5％CO₂、85％湿度的培养箱中持续24小时。然后弃去处理培养基，向每个孔中添加100μl荧光素酶检测试剂，使用平板读数光度计从每个测定孔中定量相对光单位(RLU)。对于所有处理组计算平均RLU+/-标准偏差的值，接着计算倍数减少：[平均RLU_运载体/平均RLU_{测试化合物}]。计算响应于各测试化合物处理的RORγ活性的百分比降低：[100*(1-[平均RLU_{测试化合物}/平均RLU_运载体)]，其中理论最小减少(0％减少)仅来源于运载体处理，无处理化合物。在一些方面，可能令人感兴趣的是提供具有RORγ选择性调节的化合物，例如对RORγ而不是RORα有选择性的化合物，对RORγ而不是RORβ有选择性的化合物和对RORγ而不是RORα和RORβ两者有选择性的化合物。还可能令人感兴趣的是提供对RORγ具有选择性的化合物，而不是另外的核激素受体，例如CAR1、FXR、GR、LXRα、LXRβ、PPARα、PXR、RARα、RXRα、TRα、VDR。对本领域技术人员显而易见的是这些核激素受体仅仅是实例，并且对其他核受体的选择性也可能是令人感兴趣的。例如可能令人感兴趣的是提供调节RORγ和一种或多种另外的核激素受体的化合物，连同调节RORγ和RORα，或RORγ和RORβ两者的化合物。还可能令人感兴趣的是提供调节RORγ和RORα与RORβ两者的化合物，连同调节RORγ和一种或多种另外的核激素受体例如CAR1、FXR、GR、LXRα、LXRβ、PPARα、PXR、RARα、RXRα、TRα、VDR的化合物。对于本领域技术人员显而易见的是这些核激素受体仅仅是实例，并且甚至对其他核受体的调节也可能是令人感兴趣的。通过将另一个核激素受体的配体结合域替换为RORγ的配体结合域，可以修改报告试验(Gal4)以提供针对所述其他核激素受体的化合物的活性数据。本领域技术人员知道如何完成此类修改。通过在这项试验中将针对RORγ的活性与另一种核激素受体的活性进行比较，可以确定化合物对RORγ的选择性与对所述其他核激素受体的选择性。如果化合物对RORγ的活性比对所述其他核受体高于RORγ的5、10、20或100倍，那么化合物可以说对RORγ相对于另一种核激素受体更具有选择性。本文所述的一种多种化合物或一种或多种药物组合物可以比其调节RORα和/或RORβ受体的活性更大程度地调节RORγ受体的活性。

荧光偏振(FP)试验、和RORγ报告(Gal4)试验的结果示于下表2-4中。

表2.从荧光偏振(FP)试验获得的实例化合物的活性数据。

表3.从1μM的RORγ报告试验(Gal4)获得的实例化合物的活性数据。

表4.从0.1μM的RORγ报告试验(Gal4)获得的实例化合物的活性数据。

从上表可以看出，发现化合物在贯穿试验中显示出有益的活性。

根据一个实施例，本文披露了在RORγ报告试验(Gal4)中具有大于80％的抑制值的化合物。根据一个实施例，这些化合物在RORγ报告试验(Gal4)中具有大于80％的抑制值，并且FP活性范围小于1000nM，例如小于500nM。

根据一个实施例，这些化合物在RORγ报告试验(Gal4)中具有大于50％的抑制值。根据一个实施例，这些化合物在RORγ报告试验(Gal4)中具有大于50％的抑制值，并且FP活性范围小于2000nM，例如小于1000nM，例如小于500nM。

根据一个实施例，这些化合物在RORγ报告试验(Gal4)中具有大于20％的抑制值。根据一个实施例，这些化合物在RORγ报告试验(Gal4)中具有大于20％的抑制值，并且FP活性范围小于2000nM，例如小于1000nM，例如小于500nM。

根据一个实施例，这些化合物在1μM的RORγ报告试验(Gal4)中具有大于50％的抑制值，在0.1μM的RORγ报告试验(Gal4)中具有大于20％的抑制值。根据一个实施例，这些化合物在1μM的RORγ报告试验(Gal4)中具有大于50％的抑制值，在0.1μM的RORγ报告试验(Gal4)中具有大于20％的抑制值，并且FP活性范围小于2000nM，例如小于1000nM，例如小于500nM。

实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)研究

EAE是用于评价测试化合物的功效的多发性硬化症的动物模型。在小鼠的剃毛背部通过皮下注射100μl(在含有200μg结核分枝杆菌/小鼠的完全弗氏佐剂中的100μg MOG_35-55肽)乳液(用25-G针)，在从上海SLAC实验室获得的雌性C57BL/6小鼠中以WuXi AppTec(上海)诱导EAE。还在免疫后0和48小时通过腹膜内注射向每只小鼠给予在200μl的PBS中的200ng PTX。为了治疗，从EAE诱导当天开始，以选自3、10和30mg/kg的不同剂量每天两次口服给予化合物或运载体(MilliQ水中的2％DMSO、10％HP-β-CD)。治疗持续25天，并且使用以下评分系统每天对动物进行EAE症状评分：0，正常小鼠；无明显疾病征兆；1，跛行尾或后肢无力，但两者不同时存在；2跛行尾和后肢无力；3部分后肢麻痹；4完全后肢麻痹；5垂死状态；EAE死亡：出于人道的原因处死。临床评分可以表示为每个治疗组的平均得分+/-S.E.M。

结果：实例A7在EAE研究中以30mg/kg进行测试。实例A7显示延迟发作和显著较低的临床评分。

胶原诱导性关节炎(CIA)研究

胶原诱导性关节炎是用于评价测试化合物的功效的类风湿性关节炎的动物模型。在华盛顿生物技术有限公司(Washington Biotechnology Inc.)(巴尔的摩(Baltimore))在雄性DBA/1J小鼠(杰克逊实验室(Jackson Laboratories))中通过在尾部的基部皮下注射50μl的牛胶原/完全弗氏佐剂乳剂来诱导CIA。21天后，通过进一步皮下注射50μl的胶原/不完全弗氏佐剂乳剂进一步加强小鼠。对于治疗，从CIA诱导当天开始(预防设置)或疾病开始后(在第27天，治疗设置)，以选自3、10、30mg/kg的不同剂量每天两次口服给予化合物或运载体(MilliQ水中的2％DMSO，10％HP-β-CD)。治疗持续直到第41天，并且动物每周记录三次。对每只爪进行评分，并且记录所有四个评分的总和作为关节炎指数(AI)。最大可能AI是16。0＝无明显的关节炎影响；1＝一位数的水肿和/或红斑；2＝2个关节的水肿和/或红斑；3＝大于2个关节的水肿和/或红斑；4＝整个爪和手指的严重关节炎，包括肢体变形和关节强直。每种治疗的关节炎指数可以表示为每个治疗组的平均得分+/-S.E.M。

结果：实例A7在CIA研究治疗设置中以30mg/kg进行测试。实例A7显示降低疾病发展的速度并显著地降低疾病严重性。

总之，已经发现本文披露的化合物至少调节RORγ的活性。另外，已经发现本文披露的化合物具有体内有用性，因此可用于治疗炎性、代谢性和自身免疫性疾病。

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：S·S·格莱德;尼尔斯·格恩·诺艾厄;伊恩·萨瓦里;A·H·古利艾夫;琳恩·托伊贝尔;路易吉·彼罗·斯塔西;
技术所有人：纽韦卢森公司;
我是此专利的发明人

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