非离子两亲物及其制作方法与流程

本申请要求国际专利申请PCT/US 2014/033580和PCT/US 2014/033581(两者都2014年4月10日提交)以及美国临时专利申请序列号62/039,091(其是在2014年8月19日提交的)以及美国临时专利申请序列号62/093,092(其是在2014年12月17日提交的)的优先权，所述专利申请各自通过引用以其全部内容结合在此。

发明领域

本申请涉及从生物衍生的分子制备两亲性化合物。特别地，本披露描述了从糖衍生的四醇制备衍生物。

发明背景

在未来几年内曾经丰富的石油储量(已经充当大多数商品化学品的廉价的、无所不在的前体的主要来源持续数十年)预计达到最高点。一旦实现，接下来的几年将显示其中供给被需求超过的情况，其必然的结果是食品和其他消耗品的稳定、不受抑制的价格逐步上升。因此，世界各地的科学家义不容辞的是寻找更可持续的替代物，特别地是衍生自生物质的那些。生物质的子部分是一类被称为碳水化合物或糖(即，己糖和戊糖)的多种多样的全染(panoptic)材料，其可以容易地被转化为多变的衍生物。

容易地由山梨糖醇(C₆糖醇，在工业规模上主要由葡萄糖的还原产生的)的区域选择性脱羟基制成的一种这样的衍生物是1,2,5,6-己四醇。

1,2,5,6-己四醇(HTO)是稀有的四官能的底物，作为很多衍生物的前体是好的，这些衍生物，由于它们的农业生产，可以被认为是“绿色”或“可再生的”。固有的多个手性位点是对医药化学家特别有吸引力的特征，因为绝大多数药物含有一个或多个立构中心。凭借从玉米和其他植物材料分离的惊人数量，山梨糖醇提供了诱人的平台，在该平台上进行此类改性并且此外经济地允许实现有用的衍生物。

HTO中固有的多个醇部分可以在一些方面中充当亲核体，并且在其他方面中充当用于进一步官能化的位点。本披露描述了作为结构单元对于在多种应用中有用的另外化合物(包括两亲性化合物)有用的HTO的若干衍生物。

发明概述

本披露描述了区域选择性地脱羟基的单醣(特别地使用还原的己烷多元醇1,2,5,6己四醇(HTO)例示的)在合成能够被用作绿色表面活性剂的非离子两亲物中的用途。特别地，本披露涉及一种用于从HTO制备生物基两亲物的方法。

本发明描述了糖醇和四醇酯可以通过以下方法制备：a)用脂肪酸酰氯酯化还原的己烷多元醇；然后b)用磺化剂磺化该酯化的己烷多元醇以形成磺化的己烷酯，并且c)用亲水性胺取代该磺酸酯部分以产生两性胺-酯衍生物。

本披露的一个方面描述了一种选自下组的酯化的还原的己烷多元醇，该组由以下各项组成：

其中R是脂肪酸的碳侧链。在某些实施例中，该脂肪酸的碳侧链是在8与30个碳之间。

本披露的另一个方面是一种制作酯化的还原的己烷多元醇的方法，该方法包括使还原的己烷多元醇与脂肪酸酰氯在亲核碱存在下接触。在某些实施例中，该脂肪酸酰氯是C₈-C₃₀。在另外的实施例中，该亲核碱是吡啶、二甲基氨基吡啶、咪唑或叔胺中的至少一种。在甚至另外的实施例中，使该还原的己烷多元醇与该脂肪酸酰氯在从约0℃至约50℃的温度下、更确切地说在约25℃下接触。

本披露的另一个方面描述了一种选自下组的磺化的己烷酯化合物，该组由以下各项组成：

其中R是脂肪酸的碳侧链并且Z是磺酸酯部分。在某一实施例中，该磺化的己烷酯的碳侧链是在8与30个碳之间。在另外的实施例中，该磺化的己烷酯的部分选自下组，该组由以下各项组成：对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)、甲烷磺酰基(甲磺酰基)、乙烷磺酸酯(乙磺酰基)、苯磺酸酯(苯磺酰基)、对溴苯磺酸酯(对溴苯磺酰基)、以及三氟甲烷磺酸酐(三氟甲磺酸酯)。

本披露的另一个方面是一种制作磺化的己烷酯的方法，该方法包括使酯化的还原的己烷多元醇与磺化剂接触以形成该磺酸酯部分。在某些实施例中，该磺化剂选自下组，该组由以下各项组成：对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)、甲烷磺酰基(甲磺酰基)、乙烷磺酸酯(乙磺酰基)、苯磺酸酯(苯磺酰基)、对溴苯磺酸酯(对溴苯磺酰基)、以及三氟甲烷磺酸酐(三氟甲磺酸酯)。

在另外的实施例中，该接触是在选自下组的有机溶剂存在下进行的，该组由以下各项组成：氯仿、四氢呋喃、丙酮、苯、二乙醚、以及二氯甲烷。在示例性实施例中，使该磺化的己烷酯化合物与该磺化剂在从约-20℃至约26℃的温度下、更确切地说在约0℃下接触。

本披露的另一个方面描述了一种选自下组的两亲性化合物，该组由以下各项组成：

其中R是脂肪酸的碳侧链并且X是具有足够的氢结合能力以使得该化合物两亲的有机取代基。在某些实施例中，该两亲性化合物具有碳侧链，该碳侧链具有在8与30个之间的碳。

此方面的示例性实施例是一种制作两亲性化合物的方法，该方法包括在极性溶剂存在下使磺化的己烷酯的磺酸酯部分与伯胺接触以用该伯胺取代所述磺酸酯部分，该极性溶剂选自下组，该组由以下各项组成：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲醇、乙醇、以及丙酮。在某些实施例中，使该磺酸酯部分与所述伯胺在从约30℃至约100℃的温度下、更确切地说在约50℃下接触。

将在以下详细说明中披露本发明的合成方法和材料化合物的另外特征和优点。应理解的是上述概述以及以下详细说明和实例都仅代表本发明，并且旨在提供用于理解如所要求保护的本发明的综述。

附图的简要说明

图1描绘了将山梨糖醇还原为1,2,5,6-己四醇。

图2描绘了在亲核碱存在下用C₈-C₃₀饱和或不饱和的酰氯酰化1,2,5,6-己四醇的1或2个-OH部分。

图3描绘了用三氟甲烷-磺酸酯(三氟甲磺酸酯)磺化1,2,5,6-己四醇单酯和二酯的残留的-OH部分，给予有效的离核体。

图4描绘了在惰性极性溶剂中三氟甲磺酸酯化的(或磺化的)1,2,5,6-己烷酯经受用亲水性氨基反应物的亲核取代反应，产生目标的1,2,5,6-己烷酯非离子两亲物。

图5A和B描绘了HTO酯化的通用方案。

图6A和B描绘了HTO-酯的磺化的通用方案。

图7描绘了两性HTO变体的通用方案。

图8描绘了如实例1中示出的HTO-棕榈酸酯两亲物的制备，如步骤1中看到的HTO单、二、三和四棕榈酸酯的合成和分离的反应方案。

图9描绘了如实例1中示出的HTO-棕榈酸酯两亲物的制备，如步骤2中看到的HTO单和二棕榈酸酯的三氟甲磺酸酯化(Triflation)的反应方案。

图10描绘了如实例1中示出的HTO-棕榈酸酯两亲物的制备，如步骤3中看到的AEEA衍生化的HTO单和二棕榈酸酯的反应方案。

图11描绘了如实例2中示出的HTO-油酸酯两亲物的制备和分离，如步骤1中看到的HTO单、二、三和四油酸酯的合成和分离的反应方案。

图12描绘了如实例2中示出的HTO-油酸酯两亲物的制备和分离，如步骤2中看到的HTO单和二油酸酯的三氟甲磺酸酯化的反应方案。

图13描绘了如实例2中示出的HTO-油酸酯两亲物的制备和分离，如步骤3中看到的AEE衍生化的HTO单和二油酸酯的反应方案。

定义

为了提供清楚且一致地理解说明书和权利要求书，包括给定这样的术语的范围，提供以下定义。还应当注意的是，术语“一个/种(a)”和“一个/种(an)”实体指的是一个/种或多个/种那个/种实体；例如“一种温和的还原剂”应理解为表示一种或多种温和的还原剂。

约。在本申请中，包括权利要求书，除了在操作实例中或另外指明之处，所有表达数量或特征的数字在所有的情况中应被理解为由术语“约”进行修饰。因此，除非相反地指明，以下说明书中列举的任何数值参数可以取决于人们试图在根据本披露的组合物和方法中获得的所希望的特性而变化。一点也不试图限制将等同原则应用至权利要求书的范围，本说明书中描述的每个数值参数应至少按照报告的有效数字的数目及通过应用普通的舍入技术进行解释。

环境温度。如在此使用的，术语环境温度指的是周围的温度并且将与室内的室温相同。

两亲物。如在此使用的，术语两亲物指的是描述具有亲水性的(亲水的，极性的)特性和亲脂性的(亲脂的)特性两者的化合物的术语。此种化合物被称为是两亲性的或两性的。

亲水性的。如在此使用的，术语亲水性的描述了具有与水混合、溶解于水中、或者被水润湿的倾向的化合物。

过夜。如在此使用的，术语过夜指的是在10与20小时之间、典型地约16小时的时间范围。

纯净的。如在此使用的，术语纯净的指的是在反应中不存在溶剂。

室温。如在此使用的，术语室温指的是在20℃与26℃之间、具有约23℃的平均值的温度。

PTFE。如在此使用的，指的是聚四氟乙烯。

AEEA。如在此使用的，指的是2-((2-氨乙基)氨基)乙醇。

AEE。如在此使用的，指的是2-(2-氨基乙氧基)乙醇。

发明的详细说明

主要从山梨糖醇衍生的脱氧的产物1,2,5,6-己四醇是还原的己烷多元醇并且具体为通用的又相对未开发的底物(由于其商业不可到达性)，并且充当本披露中的还原的己烷多元醇的实例。作为试剂，此分子实体凭借其固有的手性和四官能度是有吸引力的，其使得多面的目标定向的合成途径能够在具有有利的化学特性的多种材料的产生中实施，这些材料如聚合物子单元、增塑剂、润滑剂、分散剂、乳化剂、粘合剂涂料、树脂、保湿剂和表面活性剂。

本披露部分地描述了还原的己烷多元醇基两亲性化合物的高度有效的三步骤制备。出于示例性目的，在此使用1,2,5,6-己四醇。其他还原的己烷多元醇的实例包括，但不限于，单脱氧的己烷多元醇、二脱氧的己烷多元醇、三脱氧的己烷多元醇、己烷二醇以及己醇。根据本披露的一个实施例，该方法涉及在环境条件下在亲核碱存在下进行的用含有8-30个碳的脂肪酸酰氯酯化这些-OH部分中的一个或两个。

在1,2,5,6己四醇的实例中，该酯化是醇酰化，其可以通过若干种方法实行，这些方法包括但不限于费歇尔酯化和Steglich酯化。作为示例性用于本披露中的这些手段通过费歇尔酯化使需要使用不稳定的酰氯，然而，可以使用任何酯化方法。

酰氯酰化可导致极好产率的对应1,2,5,6-己烷单、二、三和四酯，如显示于在此包括的实例中。

该方法能够从1,2,5,6己烷四醇的羟基中的一个或多个以至少95％、典型地约50％或55％或60％-65％或70％的合理高的摩尔产率产生1,2,5,6-己烷酯。

该酯化反应通常在0℃-50℃的温度范围内、典型地10℃或40℃、优选地20℃或30℃、更优选地在约25℃下进行。

该酯化反应要求亲核碱以提供高产率，如二甲基氨基吡啶、咪唑、以及吡唑，但是优选吡啶，由于其容易去除。

根据另一个实施例，用磺化剂磺化1,2,5,6-己四醇单酯和二酯的残留的-OH部分。该磺化剂选自下组，该组由以下各项组成：对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基)、甲烷磺酰基(甲磺酰基)、乙烷磺酸酯(乙磺酰基)、苯磺酸酯(苯磺酰基)、对溴苯磺酸酯(对溴苯磺酰基)、以及三氟甲烷磺酸酐(三氟甲磺酸酯)。对于本披露中的概念上的证明，使用磺化剂三氟甲烷磺酸酐。

该磺化反应在具有高蒸气压的惰性有机溶剂(如氯仿、四氢呋喃、丙酮、苯、二乙醚，但优选二氯甲烷)中进行，并且在-20℃与室温之间、典型地在-10℃与10℃之间的温度下，但优选地在约0℃下进行。

1,2,5,6-己烷三氟甲磺酸酯酯的摩尔产率是定量的或接近定量的。

根据示例性实施例，使三氟甲磺酸酯化的磺化的己烷酯经受用亲水性伯胺在惰性极性溶剂中的亲核取代反应，产生目标的非离子两亲性化合物。

该亲水性伯胺用含有致使最终化合物是两亲性的足够的内部氧原子、氮原子的AEE和AEEA(NH₂CH₂CH₂O-、NH₂CH₂CH₂NH-)例示。

该亲核取代在具有介电常数(ε_r>20)的惰性极性溶剂(如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲醇、乙醇、以及丙酮)中进行。

反应温度是在30℃与100℃之间、典型地40℃与80℃，优选地在约50℃下。

两性1,2,5,6-己烷酯的摩尔产率是大于约50％、通常55％-95％、优选地大于85％。

实例

以下实例作为本披露的不同方面的说明提供，应认识到改变参数和条件，例如通过改变温度、时间和试剂量、以及具体的起始物种和催化剂及其量，可以影响并且延伸本发明的整个实践超过呈现的实例的限制。

出于容易的原因以下实例指的是1,2,5,6-己四醇和受限制的脂肪酸；然而，本发明的范围并不必然归于作为其他更常见或可商购的脂肪酸物种引入的那些特定实施例。实例1泄露了1,2,5,6-己烷棕榈酸酯两亲物的以三个步骤的合成。实例2示出了1,2,5,6-己烷油酸酯两亲物的以三个步骤的合成。

实例#1：HTO-棕榈酸酯两亲物的制备

步骤#1合成并且分离HTO单、二、三和四棕榈酸酯

图8中可以看到反应方案

实验：向配备有PTFE磁力搅拌棒的100mL的圆底烧瓶中装入2.00g的HTO(13.33mmol)、10.98g的棕榈酰氯(39.95mmol，3当量)、10mL的吡啶以及50mL的氯仿。将回流冷凝器附接至该烧瓶上，并且在剧烈搅拌的同时，使该混合物回流，其持续过夜。在这段时间之后，经由旋转蒸发去除过量的吡啶和氯仿，留下12.43g的黄色糖浆，将该黄色糖浆用最小量的二氯甲烷吸收并且装入用100％己烷饱和的预制硅胶柱中。使用梯度己烷--->己烷/乙酸乙酯--->乙酸乙酯--->乙酸乙酯/甲醇的快速色谱法提供了由以下各项构成的四种不同的馏分(以干燥之后的重量)：a)0.58g的无色松散的油状物(己四醇四棕榈酸酯)(5:1己烷/乙酸乙酯洗脱的，TLC-钼酸铈可视化，在5:1己烷/乙酸乙酯下R_f＝0.52)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.03(m,2H),4.60(m,2H),4.10(m,2H),2.22(m,8H),1.71(m,8H),1.26-1.19(m,100H),0.94-0.91(m,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)170.8,170.6,170.5,72.6,72.5,66.4,66.2,35.1-28.3(多重信号，重叠的),26.0,25.8,21.5,21.4,14.5,14.3；b)2.50g的淡黄色松散的油状物(己四醇三棕榈酸酯)(1:2己烷/乙酸乙酯洗脱的，TLC-钼酸铈可视化，在1:2己烷/乙酸乙酯下R_f＝0.40-0.45)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.06(m,1H),4.99(dd,J＝8.2Hz,J＝8.0Hz),4.61(m,1H),4.17(d,J＝12.2Hz,1H),2.24(m,6H),1.69(m,8H),1.40-1.24(m,76H),0.93-0.91(m,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)170.7,170.5,170.4,77.2,69.9,66.8,35.0,34.8,34.7,32.5-28.0(多重信号，重叠的),26.1,26.0,25.9,23.5,23.3,23.2,14.3；c)3.99g的无色粘性的油状物己四醇二棕榈酸酯(9:1乙酸乙酯/甲醇洗脱的，TLC-钼酸铈可视化，在9:1乙酸乙酯/甲醇下R_f＝0.32-0.39)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.56(d,J＝6.4Hz,1H),5.27(m,1H),4.98(dd,J＝8.2Hz,J＝8.0Hz,1H),4.59(J＝12.0Hz,J＝7.6Hz,1H),4.06(dd,J＝12.0Hz,J＝7.2Hz,1H),3.56-3.50(m,3H),2.25(t,J＝6.4Hz,2H),2.23(t,J＝6.2Hz,2H),1.69-1.66(m,4H),1.52(m,1H),1.43(m,1H),1.40-1.29(m,48H),0.92(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)170.9,170.7,73.2,72.9,72.0,64.1,35.2,35.0,32.0-27.8(多重信号，重叠的),26.0,25.9,23.1,23.0,14.5,14.3；d)2.55g的透明粘性的糖浆己四醇单棕榈酸酯(1:2乙酸乙酯/甲醇洗脱的，TLC-钼酸铈可视化，在1:2乙酸乙酯/甲醇下R_f＝0.27-0.30)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.41-5.37(m,2H),4.96(dd,J＝8.3Hz,J＝8.1Hz,1H),4.27(J＝12.0Hz,J＝7.2Hz,1H),4.11(m,1H),4.05(dd,J＝11.6Hz,J＝7.0Hz,1H),3.55-3.51(m,3H),2.25(t,J＝6.2Hz,2H),1.65(dt,J＝6.4Hz,J＝6.0Hz,2H),1.40-1.31(m,30H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)171.2,73.0,72.2,72.0,68.4,34.0,32.1,30.4,30.3,30.2,30.1,30.0,29.8,29.6,29.5,29.4,29.2,28.4,28.1,23.1,14.4。

步骤#2HTO单和二棕榈酸酯的三氟甲磺酸酯化

图9中可以看到反应方案

实验(提供有二棕榈酸酯)：向烘干的100mL的圆底烧瓶中装入2.00g的HTO-二棕榈酸酯混合物(3.34mmol)、5mL的无水吡啶和50mL的无水二氯甲烷。将均匀溶液在冰浴中冷却至约0℃。在搅拌的同时，在5分钟内逐滴添加1.40mL的三氟甲磺酸酐(8.35mmol)。一旦添加，去除该冰浴并使磺化反应继续过夜。在这段时间之后，通过添加2mL水猝灭过量的三氟甲磺酸酐，并且将该混合物直接装入预制硅胶柱中，其中使用梯度己烷/乙酸乙酯洗脱液的快速色谱法提供了2.22g的浅黄色油状物，表示HTO-二棕榈酸酯的三氟甲磺酸酯化的类似物(77％)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.25(m,1H),4.92(m,2H),4.36(dd,J＝11.8Hz,J＝7.0Hz,1H),4.20(dd,J＝12.2Hz,J＝6.8Hz,1H),4.08(dd,J＝12.0Hz,J＝6.9Hz,1H),3.91(dd,J＝12.1Hz,J＝7.0Hz,1H),2.40(t,J＝6.2Hz,2H),2.32(t,J＝6.4Hz,2H),1.68-1.66(m,4H),1.71(m,4H),1.40-1.32(m,52H),0.93-0.91(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)171.4,171.2,120.1,119.8,87.0,72.2,71.4,66.7,35.3,34.8,32.2-28.1(多重信号，重叠的),25.9,25.0,24.4,24.0,22.1,14.3,14.2。

步骤#3AEEA衍生化的HTO单和二棕榈酸酯

图10中可以看到反应方案

实验(具有HTO二棕榈酸酯双三氟甲磺酸酯的实例)：向配备有PTFE磁力搅拌棒的250mL的圆底烧瓶中装入2.00g的HTO二棕榈酸酯三(三氟甲磺酸酯)混合物(2.24mmol)、701mg的2-((2-氨乙基)氨基)乙-1-醇(AEEA、6.73mmol)以及100mL的无水乙醇。将回流冷凝器附至该烧瓶上，并且在剧烈搅拌的同时，保持该混合物处于回流持续4h。在这段时间之后，将该橙色溶液装入干燥填充有中性氧化铝的预制柱中。等度使用乙醇的快速色谱法提供了呈粘性淡黄色油状物的1.28g的标题化合物(72％)，¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm)5.22(t,J＝6.8Hz,1H),4.52(dd,J＝12.1Hz,J＝7.0Hz,1H),4.08(dd,J＝12.2Hz,J＝7.1Hz,1H),3.60(t,J＝6.6Hz,4H),2.72-2.66(m,10H),2.48(m,2H),2.38(t,J＝6.0Hz,2H),1.72(dt,J＝8.2Hz,J＝4.6Hz,2H),1.69(dt,J＝7.9Hz,J＝4.8Hz,2H),1.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.40-1.31(m,50H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD)δ(ppm)172.1,171.8,72.1,66.7,62.5,62.3,59.4,55.1,52.7,52.5,51.0,50.8,50.5,50.4,47.3,35.1,34.9,32.0-27.9(多重信号，重叠的),27.1,26.9,26.1,25.8,23.3,23.1,14.3,14.2。

实例#2HTO-油酸酯两亲物的制备和分离

步骤#1合成并且分离HTO单、二、三和四油酸酯

图11中可以看到反应方案

实验：向配备有PTFE磁力搅拌棒的100mL的圆底烧瓶中装入2.00g的HTO(13.33mmol)、12.03g的油酰氯(39.95mmol，3当量)、10mL的吡啶以及50mL的氯仿。将回流冷凝器附接至该烧瓶上，并且在剧烈搅拌的同时，使该混合物回流，其持续过夜。在这段时间之后，经由旋转蒸发去除过量的吡啶和氯仿，给予12.77g的黄色糖浆，将该黄色糖浆用最小量的二氯甲烷吸收并且装入用100％己烷饱和的预制硅胶柱中。使用梯度己烷--->己烷/乙酸乙酯--->乙酸乙酯--->乙酸乙酯/甲醇的快速色谱法提供了由以下各项构成的四种不同的馏分(以干燥之后的重量)：a)0.71g的无色松散的油状物(己四醇四油酸酯)(6:1己烷/乙酸乙酯洗脱的，TLC-钼酸铈可视化，在6:1己烷/乙酸乙酯下R_f＝0.57)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.42-5.38(m,8H),5.24-5.22(m,4H),4.49-4.47(m,4H),4.25-4.23(m,4H),2.40-2.36(m,8H),2.25-2.20(m,16H),1.71-1.68(m,8H),1.56(t,J＝6.2Hz,2H),1.53(t,J＝6.4Hz,2H),1.35-1.26(m,80H),0.93-0.90(m,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)172.2,172.1,172.0,132.1,132.0,131.8,131.7,131.5,131.3,72.1,71.9,67.3,66.9,34.1-28.5(多重信号，重叠的),26.1,25.9,25.6,25.5,25.3,23.1,22.9,22.8,22.6,14.5,14.3；b)2.13g的透明松散的油状物(己四醇三油酸酯)(1:1己烷/乙酸乙酯洗脱的，TLC-钼酸铈可视化，在1:1己烷/乙酸乙酯下R_f＝0.44-0.48)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.42-5.39(m,6H),5.30(d,J＝6.8Hz,1H),5.05(m,1H),4.46(dd,J＝12.4Hz,J＝7.2Hz,1H),4.38(dd,J＝12.2Hz,J＝7.0Hz,1H),4.15-4.11(m,3H),2.40-2.37(m,6H),2.24-2.21(m,12H),1.73-1.70(m,6H),1.54(t,J＝6.6Hz,1H),1.51(t,J＝6.0Hz,1H),1.36-1.28(m,66H),0.92-0.90(m,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)172.0,171.8.171.7,132.2,132.0,131.9,131.8,131.7,72.3,72.0,71.8,67.2,34.1-28.5(多重信号，重叠的),27.9,26.1,23.3,23.1,22.9,14.5,14.3,14.2；c)4.38g的无色粘性的油状物己四醇二油酸酯(11:1乙酸乙酯/甲醇洗脱的，TLC-钼酸铈可视化，在11:1乙酸乙酯/甲醇下R_f＝0.40-0.43)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.44(dd,J＝10.2Hz,J＝4.2Hz,1H),5.40(dd,J＝10.1Hz,J＝4.0Hz,1H),5.36(dd,J＝10.0Hz,J＝4.4Hz,1H),5.35(dd,J＝10.2Hz,J＝4.3Hz,1H),5.32(d,J＝6.5Hz,1H),4.94(dd,J＝12.2Hz,J＝7.0Hz,1H),4.71(m,1H),4.42(dd,J＝12.3Hz,J＝7.0Hz,1H),4.11-4.08(m,2H),3.77(dd,J＝12.0,J＝4.0Hz,1H),3.71(dd,J＝11.8,J＝4.3Hz,1H),2.41(t,J＝6.6Hz,2H),2.36(t,J＝6.4Hz,2H),2.22-2.18(m,8H),1.72-1.69(m,4H),1.52(t,J＝6.2Hz,1H),1.42(dt,J＝6.8Hz,J＝4.4Hz,2H),1.34-1.29(m,40H),0.92(t,J＝6.2Hz,3H),0.88(t,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)172.0,171.8,132.3,132.3,132.0,131.9,74.0,71.9,71.7,67.4,34.0,33.6,32.9-28.7(多重信号，重叠的),26.0,25.8,23.1,22.5,22.0,14.5,14.1；d)2.81g的透明粘性的油状物己四醇单油酸酯(1:1乙酸乙酯/甲醇洗脱的，TLC-钼酸铈可视化，在1:1乙酸乙酯/甲醇下R_f＝0.30-0.33)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.43(dd,J＝10.1Hz,J＝4.4Hz,1H),5.41(dd,J＝10.3Hz,J＝4.2Hz,1H),5.31(d,J＝6.8Hz,1H),5.25(d,J＝6.6Hz,1H),4.91(d,J＝6.2Hz,1H),4.40(dd,J＝12.0Hz,J＝7.2Hz,1H)4.09-4.07(m,2H)3.55-3.49(m,3H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.20-2.18(m,4H),1.71(dt,J＝7.2Hz,J＝7.0Hz,2H),1.43(m,4H),1.32-1.28(m,20H),0.93(t,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)172.1,132.0,131.8,73.6,72.0,67.3,33.7,32.1,31.9,31.8,31.6,31.4,31.3,31.1,29.0,28.5,28.4,28.2,26.2,23.2,14.4。

步骤#2HTO单和二油酸酯的三氟甲磺酸酯化

图12中可以看到反应方案

实验(具有HTO单油酸酯的实例)：向烘干的100mL的圆底烧瓶中装入2.00g的HTO-单油酸酯混合物(4.82mmol)、5mL的无水吡啶和50mL的无水二氯甲烷。将均匀溶液在冰浴中冷却至约0℃。在搅拌的同时，在5分钟内逐滴添加3.25mL的三氟甲磺酸酐(19.3mmol)。一旦添加，去除该冰浴并使磺化反应继续过夜。在这段时间之后，通过添加2mL水猝灭过量的三氟甲磺酸酐，并且将该混合物直接装入预制硅胶柱中，其中使用梯度己烷/乙酸乙酯洗脱液的快速色谱法提供了3.13g的浅黄色油状物，表示HTO-单油酸酯的三氟甲磺酸酯化的类似物(80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.47(dd,J＝10.3Hz,J＝4.0Hz,1H),5.41(dd,J＝10.5Hz,J＝4.4Hz,1H),5.38(m,1H),4.91(m,1H),4.40(dd,J＝12.2Hz,J＝6.1Hz,1H),4.21(dd,J＝12.0Hz,J＝6.4Hz,1H),4.16(dd,J＝12.1Hz,J＝6.6Hz,1H),3.92(dd,J＝11.9Hz,J＝6.4Hz,1H),2.40(t,J＝6.5Hz,2H),2.19-2.16(m,4H),1.70(dt,J＝7.2Hz,J＝7.0Hz,2H),1.45(m,4H),1.32-1.28(m,20H),0.92(t,J＝6.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)171.9,130.9,130.7,120.1,119.9,119.7,88.0,87.4,71.7,68.1,34.6,32.4,31.5,31,4,31.2,30.9,30.7,30.5,30.3,29.0,28.8,26.1,25.5,25.2,23.5,14.6。

步骤#3AEE衍生化的HTO单和二油酸酯

图13中可以看到反应方案

实验(具有HTO单油酸酯,三(三氟甲磺酸酯))：向配备有PTFE磁力搅拌棒的250mL的圆底烧瓶中装入2.00g的HTO单油酸酯,三(三氟甲磺酸酯)混合物(2.47mmol)、1.03g的2-((2-氨乙基)氨基)乙-1-醇(AEEA、9.87mmol)以及100mL的无水乙醇。将回流冷凝器附至该烧瓶上，并且在剧烈搅拌的同时，保持该混合物处于回流持续4h。在这段时间之后，将该橙色溶液装入干燥填充有中性氧化铝的预制柱中。等度使用乙醇的快速色谱法提供了呈粘性透明的油状物的1.24g的标题化合物(74％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm)5.44(dd,J＝10.2Hz,J＝4.4Hz,1H),5.41(dd,J＝10.0Hz,J＝4.6Hz,1H),4.41(dd,J＝12.2Hz,J＝6.8Hz,1H),3.92(dd,J＝12.0Hz,J＝6.5Hz,1H),3.60(t,J＝6.2Hz,2H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.16(dt,J＝7.2Hz,J＝7.0Hz,1H),2.74-2.66(m,14H),2.55-2.51(m,4H),2.40(t,J＝6.2Hz),2.20-2.18(m,4H),1.71(dt,J＝7.4Hz,J＝7.2Hz,2H),1.36-1.28(m,24H),0.92(t,J＝6.9Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD)δ(ppm)172.1,131.1,130.9,69.6,62.9,62.5,62.3,60.9,59.1,54.8,53.0,52.9,52.8,50.5,50.3,50.1,49.9,48.0,47.6,35.1,32.6,32.0,31.8,31.0,30.8,30.6,30.0,29.6,28.9,28.7,27.3,25.9,23.5,14.0。