发明领域
本发明涉及取代的二环化合物的合成和中间体，它们用作丙烯酰胺类化合物的掩蔽形式，并且本发明特别涉及布鲁顿(bruton)酪氨酸激酶(btk)抑制剂1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼(ibrutinib))的合成及其合成中间体。
发明背景
涉及介导或维持疾病状态的激酶的抑制剂代表用于多种障碍、例如过度增殖性疾病和癌症的新疗法。布鲁顿酪氨酸激酶(btk)是非受体酪氨酸激酶tec家族的成员，是除t淋巴细胞和天然杀伤细胞以外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。btk在细胞表面b细胞受体(bcr)刺激与下游胞内应答关联的b-细胞信号传导途径中发挥重要作用。
1-((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮也是已知的，其iupac名称为1-{(3)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]j嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，并且指定usan名称为“依鲁替尼”，其在文献中进一步使用并且是指具有如下结构的化合物：
依鲁替尼是口服施用的、选择性的和共价不可逆的酶布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。它在wo2008/039218中首次公开并且已显示在复发性/顽固性慢性淋巴细胞性白血病(cll)和套细胞淋巴瘤中具有高临床有效性(参见例如burger等人，leukemia&lymphoma(2013)，54(11)，2385-91)。
据报道，依鲁替尼促进细胞凋亡，抑制增殖，并且还能阻止cll细胞对微环境提供的生存刺激作出反应。用依鲁替尼处理活化的cll细胞导致btk酪氨酸磷酸化的抑制，并且还有效地消除了由该激酶激活的下游存活途径。此外，依鲁替尼在体外抑制cll细胞的增殖，从而有效阻断了从微环境向cll细胞外部提供的生存信号。此外，据报道依鲁替尼在b细胞受体处刺激后抑制细胞粘附。这些数据一起与机械模型一致，由此依鲁替尼阻断b细胞受体信号传导，这驱动细胞凋亡和/或破坏细胞迁移和粘附于保护性肿瘤微环境。
wo01/019829描述了取代的1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶类化合物的通用合成。苯氧基苯甲酰氯和丙二酸二腈的knoevenagel-缩合得到烯醇，随后使用危险的tms重氮甲烷进行甲基化。然后通过两次连续的缩合反应装配吡唑-和嘧啶环系。
wo2008/039218和wo2008/121742描述了依鲁替尼的合成，其中1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶根据wo0119829a2组装。手性哌啶结构单元的偶联是通过mitsunobu反应完成的，产生大的废物流。然后在最后的保护基团操作(boc去除，然后与丙烯酰氯偶联)后获得依鲁替尼。总之，所描述的方法包括不经济的高数量的8个工艺步骤，此外，化合物va是在最后一步中作为副产物制备的。
在cn103121999中，1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶是通过钯-催化的3-卤代-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶与苯氧基苯基硼酸-这两种都是非常昂贵的化学品-的交叉偶联得到的。与wo08039218相反，引入另外的三氟乙酰基必须在合成顺序结束时除去。
cn103626774公开了以苯氧基苯甲酰氯和丙二酸二腈的knoevenagel缩合开始的合成，在用硫酸二甲酯甲基化后得到烯醇-醚。吡唑环系是通过与哌啶基肼缩合而组装的。然后，最终的缩合反应产生依鲁替尼。wo2014/139970描述了类似的顺序，重点在于用于吡唑合成的复杂的哌啶基肼衍生物的合成。然而，手性哌啶基肼衍生物的制备需要昂贵的手性色谱步骤。此外，最后的步骤具有与wo2008/039218中所述相同的缺点。
鉴于上述现有技术，需要用于合成取代的1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶类化合物、例如依鲁替尼及其衍生物的更有效的合成路线。特别地，该合成应当比现有技术的合成路线更经济，即应当仅需要减少数量的工艺步骤，并且可以从低廉的材料开始。此外，不需要使用或生成有害物质的合成是期望的。特别是应避免产生大量的废物流，例如通过避免不经济的mitsunobu反应来实现。因此，期望为依鲁替尼及其衍生物找到新的合成方法，该方法克服了现有技术方法的缺陷。
此外，本领域需要合成新的取代的1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶类化合物，以便找到作为具有受体或非受体酪氨酸激酶抑制剂、特别是btk抑制剂有活性的新型治疗剂。
在本发明中已经令人惊奇地发现，现有技术的问题可以通过提供取代的1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶类化合物、例如依替替尼及其衍生物的合成来解决，其使用丙烯酰胺类化合物的保护形式，即活性丙烯酰胺类化合物。丙烯酰胺类化合物是反应结构元素，并且可以在酸性和碱性条件下进行不受控制的聚合。因此，通常将这类结构元素尽可能晚地引入到分子中。然而，在本发明中已经令人惊奇地发现，通过使用保护(掩蔽)形式的丙烯酰胺，可以更早地和以更会聚的方式引入，从而遗留脱保护(去掩蔽)作为最终步骤。
本发明的描述
“烷基”基团是指不是芳族的烃基团。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着它不含任何碳-碳双键或三键。烷基部分也可以是“不饱和烷基”部分，这意味着它含有至少一个碳-碳双键或三键。包含至少一个碳-碳双键的“不饱和烷基”部分称为“烯”部分。包含至少一个碳-碳三键的“不饱和烷基”部分被称为“炔”部分。烷基部分，无论是饱和还是不饱和的，可以是支链或直链。
(饱和的)“烷基”基团可以具有1-10个碳原子(无论在本文中何时出现，数值范围例如“1-10”是指给定范围内的每个整数；例如，“1-10个碳原子”表示烷基可以具有1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，至多并且包括10个碳原子，不过，本定义也涵盖其中没有指定数值范围出现的术语“烷基”)。本文所述化合物的烷基可以指定为“c1-c4烷基”或类似的名称。仅作为实例，“c1-c4烷基”表示烷基链中有1-4个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。例如，烷基可以被芳族基团取代，例如苯基取代的甲基，即苄基。
如上所述，术语“链烯基”是指不是芳族基团部分的不饱和烷基的一种类型。链烯基可以具有2-10个碳。链烯基部分可以是支链或直链的。链烯基可以任选被取代。链烯基的非限制性实例包括-c(ch3)＝ch2、-ch＝ch2、-ch＝c(ch2ch3)2、-ch＝chch3、-c(ch3)＝chch3。如上所述，术语“炔基”是指不饱和烷基、其中烷基的两个原子形成三键的一种类型。炔基可以具有2-10个碳。炔基部分可以是支链或直链的。炔基可以任选被取代。炔基的非限制性实例包括但不限于-c≡ch、-c≡cch3、-c≡cch2ch3。
杂烷基是指如上定义的烷基、其中至少一个碳原子被杂原子取代，所述的杂原子例如氮、氧、硫和/或磷。
“环烷基”是指不是芳族的烃基团，并且其中至少三个碳原子形成环。如本文所用的术语“环”是指任何共价封闭的结构。环可以是单环或多环。环烷基部分可以是“饱和环烷基”基团，这意味着它不含任何碳-碳双键或三键。环烷基部分也可以是“不饱和环烷基”部分，这意味着它含有至少一个碳-碳双键或三键。(饱和的)“环烷基”部分可以具有3-12个碳原子。本文所述的化合物的环烷基可以被称为“c3-c12环烷基”或类似的名称。仅作为实例，“c3-c5环烷基”表示环烷基环中有3-5个碳原子，即环烷基环选自环丙基、环丁基和环戊基。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基可以是取代的或未取代的。
如上所述，“环烯基”是指不饱和环烷基，其中至少五个碳原子形成环。“环烯基”部分可以具有5-12个碳原子。本文所述化合物的环烯基可以称为“c5-c12环烯基”或类似的名称。仅作为实例，“c5-c8环烯基”表示有5-8个碳原子。环烯基可以是取代的或未取代的。典型的环烯基包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
杂环烷基是指如上所定义的环烷基，其中是环的一部分的至少一个碳原子是杂原子，例如氮、氧、硫和/或磷。
术语“芳基”是指具有芳族骨架结构的残基，其中芳族骨架结构的环原子是碳原子。术语“芳族”是指具有包含4n+2π电子的离域π电子系统的平面环，其中n是整数。芳基可以由五个、六个、七个、八个、九个或九个以上的原子形成。芳基可以任选被取代。芳基可以是单环或多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。
芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、联萘基、芘基、薁基、菲基、蒽基、芴基和茚基。
术语杂芳基是指如上定义的芳基，其中作为芳族骨架环结构的部分的至少一个碳原子是杂原子，例如氮、氧、硫和/或磷。
杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、
上述(杂)烷基、(杂)环烷基和(杂)芳基可以任选被一个或多个取代基取代。取代基的实例是烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、烷基亚砜，芳基亚砜，烷基砜和芳基砜。
取代基的其它实例是氰基、硝基、卤素，羟基或保护的羟基、胺或保护的胺、单烷基胺或保护的单烷基胺、单芳基胺或保护的单芳基胺、二烷基胺、二芳基胺、酰胺和酯。
“酰胺”是化学部分，其带有官能团-c(o)nr2，其中r是指h或有机基团，并且优选是指具有式-c(o)nhr或-nhc(o)ra的化学部分，其中ra可以选自如本文所述的(杂)烷基、(杂)芳基和(杂)环烷基。
术语“酯”是指具有式-coore的化学部分，其中re选自如本文所述的(杂)烷基、(杂)环烷基和(杂)芳基。
术语“卤素”包括氯、溴和碘。
术语“单烷基胺”是指-nh(烷基)，其中烷基如本文所定义。
术语“二烷基胺”是指-n(烷基)2，其中烷基如本文所定义，或者与它们所连接的n原子一起还可以任选形成环系。
术语“二芳基胺”是指-n(芳基)2，其中芳基如本文所定义。
胺或单取代的胺的保护基是例如boc(叔丁氧基羰基)、z或cbz(苄氧基羰基)、苄基、二苯甲基和fmoc(芴基亚甲氧基羰基)。
羟基的保护基是例如酯，例如苯甲酸酯或新戊酸酯和三取代的甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚和叔丁基二苯基甲硅烷基醚。
适合的胺或羟基保护基的另外的实例可以在greene，p.g.m.；wuts，t.w.greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis，第4版，2007，johnwiley&sons，hoboken，newjersey中找到。
本发明实施方案的详细描述
在第一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(iv)化合物的方法
该方法包括下列步骤：
(a)使式(ii)化合物
在碱性物质的存在下并且任选在相转移催化剂的存在下与式(iii)化合物反应
得到式(iv)化合物，
其中r1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、or4、sr4、nr4r5和卤素，优选是or4，
r4和r5各自选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，优选芳基，最优选苯基，
n是0-3，优选是1，
r2是离去基团，
r3选自氢、选自氨基甲酰基、式c(o)o-r9的氨基甲酸酯、取代或未取代的苄基和取代或未取代的甲硅烷基的基团以及c(o)-r6，其中，
r6选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，并且
r9选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
该方法可以由如下反应方案表示：
其中n、r1、r2和r3如上述所定义。
对离去基团r2没有特别限制，但可以是任意的分子片段，其脱离了杂原子键裂解中的电子对。优选地，离去基团r2选自卤素，例如cl、br和i，或适当官能化的酯，例如羧酸酯、硫酸酯、磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或磷酸酯。更优选的离去基团r2是溴化物、一氯甲磺酸酯(monochlates)和甲磺酸酯，最优选甲磺酸酯。
优选地，式(iii)化合物可以是其(s)-对映异构体形式，即r2排列成得到相应的(s)构型。
在优选的实施方案中，r3是c(o)-r6，并且r6优选是取代或未取代的(杂)环烯基，并且最优选选自如下之一的基团：
用于上述反应的相转移催化剂典型地是下式的化合物：
nr84+x-或pr84+x-
其中r8各自选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，并且
x选自cl、br、f、sbf6、pf6、bf4、clo4、hso4、hco3、no3、cf3coo、烷基-coo、芳基-coo、烷基-so3、芳基-so3和cf3so3。
铵盐优选是用于本发明目的的磷
最特别优选的相转移催化剂是
在进一步优选的实施方案中，式(iii)化合物是具有式(iiia)的化合物
碱性物质优选包含nah、kh、nanh2、乙醇钠和叔丁醇钾、酰胺碱包括双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(natrium-bis(trimethylsilyl)amid)和二异丙基酰胺锂(lithiumdiisopropylamid)、k2co3和cs2co3的一种或多种。最优选地，所述碱性物质是在相转移催化剂存在下的k2co3。可以将所述碱性物质例如k2co3加入到作为水溶液、水性分散液或固体形式的反应混合物中.
在本发明上述方法的特别优选的实施方案中，
r1是or4，并且r4是苯基，
n是1，并且
r3是c(o)-r6，并且r6是
在该特别优选的实施方案中，式(iv)化合物是式(iva)化合物，
在典型实例中，使用相对于化合物ii的1-3当量的化合物iiia进行该反应。
上述方法的适合的溶剂包括、但不限于茴香醚、甲基-四氢呋喃、甲苯、二甲苯和均三甲苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮，其可以在碱的水溶液、优选k2co3的饱和溶液的存在下使用。
该反应典型地在升高的温度进行，优选80℃-180℃，甚至更优选100℃-160℃，进一步优选110℃-140℃。在完成反应后，可以通过沉淀将产物分离为盐，优选硝酸盐、1，5-萘二磺酸盐、一盐酸盐或二盐酸盐，其可以通过添加适量的相应酸制备。对于一些实施方案，优选特定的盐例如一盐酸盐用于对映异构体纯化目的。
在进一步的实施方案中，本发明涉及用于制备式(i)化合物的方法
通过对式(iv)化合物
进行脱保护来进行，得到式(i)化合物，
其中r1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、or4、sr4、nr4r5和卤素，
r4和r5各自选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，
n是0-3，
r3是c(o)-r6，并且
r6是选自
该方法可以由如下反应方案表示：
其中r1、r3和n如上所述。
典型地，式(iv)化合物通过进一步如上所述的方法得到。
脱保护典型地在180℃-280℃、优选在210℃-260℃进行。
此外，脱保护典型地在具有高于150℃的沸点的溶剂中进行，并且可以选自如下溶剂的一种或多种：二苯醚、环丁砜、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、均三甲苯、茴香醚、乙二醇丁醚或二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚。优选地，该反应在二苯醚中进行。另外，可以存在稳定剂，如丁羟甲苯(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚，bht)或清除剂，如马来酸酐。
在优选的实施方案中，n是1，r3是c(o)-r6，并且r6是
其中r1如上所述。
在进一步优选的实施方案中，r1是o苯基、n是1，r3是c(o)-r6，并且r6是
该优选实施方案的方法可以由如下反应方案表示：
其中脱保护典型地如上所述进行。在脱保护后，可以通过结晶分离反应产物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(ia)化合物的方法
该方法包括下列工艺步骤：
(a)使式(iia)化合物
在碱性物质的存在下和任选在相转移催化剂的存在下与式(iiia)化合物反应
得到式(iva)化合物
并且对式(iva)化合物进行脱保护，得到式(ia)化合物。在该实施方案中，优选的试剂和反应条件如上所述。
该实施方案的方法可以由如下反应方案表示：
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备式(viii)化合物的方法
该方法包括下列步骤：
对式(vii)化合物
进行脱保护，
其中r6是选自如下部分之一的基团：
r7和r8各自选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
优选地，r7和r8一起形成取代或未取代的杂环烷基。最优选地，r7和r8一起形成(s)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。脱保护典型地在180℃-280℃、优选在210℃-260℃进行。
此外，脱保护典型地在具有高于150℃的沸点的溶剂中进行，并且可以选自二苯醚、环丁砜、二甲亚砜、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、均三甲苯、茴香醚、乙二醇丁基醚或二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和四甘醇二甲醚的一种或多种。优选地，该反应在二苯醚中进行。另外，可以存在稳定剂，如丁羟甲苯(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚，bht)；或清除剂，如马来酸酐。
该方法可以由如下反应方案表示：
其中r6、r7和r8如上述所定义。
在进一步的实施方案中，本发明涉及包含式(ia)化合物和式(va)化合物的组合物
优选地，式(va)化合物的含量为0.5重量％或以下，进一步优选为0.05重量％或以下，最优选0.005重量％或以下，以式(ia)和(va)化合物的总重为基准。
包含式(ia)化合物和式(va)化合物的组合物典型地作为物理混合物、分散体、水溶液或在有机溶剂中的溶液存在。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(iiia)表示的化合物
特别地，本发明涉及式(iiia)表示的化合物在用于制备依鲁替尼或其衍生物的方法中的用途。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(1vc)表示的化合物
其中x是n-连接的杂环。该杂环优选是取代或未取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶，更优选取代或未取代的4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶，最优选4-氨基-3-芳基-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
特别地，本发明涉及式(ivc)表示的化合物在用于制备依鲁替尼或其衍生物的方法中的用途。
在优选的实施方案中，式(ivc)化合物由式(ivb)表示
其中r1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、or4、sr4、nr4r5和卤素，并且
r4和r5各自选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
最优选地，r1是or4，并且r4是苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(vb)表示的化合物，
其中n是0-3，优选是1，并且r1优选是如上所述的o苯基。
用于合成取代的1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶类化合物并且特别是用于合成依鲁替尼及其衍生物的本发明的合成路线包括少于现有技术方法的合成步骤，由此更为会聚并且更为有效，并且特别是避免了不经济的mitsunobu反应。此外，无需有害的试剂，例如tms重氮甲烷。此外，从明显更为低廉的材料开始。此外，使用更少的保护基操作，不含膦或可能污染活性成分的过渡金属介导的偶联。所述丙烯酰胺部分的组装完全不能形成副产物v，由此产生更清洁的api。此外，该合成路线比现有技术的合成路线更为经济，因为它消除了有害物质和大废物流的生成，例如没有将毒性丙烯酸酯试剂用于最终的合成步骤，由此导致有效地合成依鲁替尼及其衍生物。
更具体地，本发明的方法可以有效地除去用作相转移催化剂的季铵盐，否则其可以作为杂质存在于终产物中。此外，最终的活性丙烯酰胺化合物可以在中性条件下被释放，从而避免任何可导致降解或副产物形成的碱性或酸性条件。此外，如本文所述的合成允许对取代的n-烷基吡唑并嘧啶类化合物进行模块化接入，进而使得库合成用于新的药物鉴定。
剂型
通过上述方法制备的依鲁替尼或任何取代的1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶类化合物可用于制备药物组合物。因此，在进一步的实施方案中，本发明涉及包含通过本文所述方法制备的化合物的药物组合物，并且特别涉及包含通过如本文所述方法制备的依替替尼或其衍生物之一的药物组合物。
药物组合物典型地包含1.0-1000mg，优选包含10-800mg，最优选包含50-550mg通过上述方法制备的化合物，例如依鲁替尼，特别是无定形依鲁替尼。
药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的添加剂，例如粘合剂、载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂。适合的赋形剂包括例如填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，例如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮)或磷酸钙。如果期望，则可以加入崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐，例如藻酸钠。
该药物组合物便于将化合物施用于哺乳动物，优选施用于人。依鲁替尼可以单独使用或与一种或多种作为混合物的组分的治疗剂组合使用。
药物组合物典型地是固体口服剂型。其可以通过多种施用途径施用于个体，包括但不限于口服、非肠道(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔、局部、直肠或透皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气溶胶、固体剂型、粉末、速释制剂、控释制剂、快速熔融制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂，延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和混合型速释和控释制剂。优选地，所述药物剂型是片剂或胶囊剂。
药物组合物可以以常规方式制备，例如，仅作为实例，通过常规的混合、溶解、制粒、制糖锭、水飞(levigating)、乳化、包封、包埋或压制方法制备药物组合物。
在另一个实施方案中，通过上述方法制备的化合物、例如依鲁替尼或其衍生物用于治疗癌症。特别地，癌症可以是b细胞恶性肿瘤，优选选自慢性淋巴细胞白血病(cll)/小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、无痛非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、多发性骨髓瘤(mm)、边缘区淋巴瘤(nhl)、多毛细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病(all)和乳癌。
实施例
在下文中，通过非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1：(3s)-1-((2r)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)哌啶-3-基甲磺酸酯
将3.52g的(r)-3-羟基哌啶盐酸盐(25.58mmol，1.2当量)、8.17g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc/hcl)(42.63mmol，2当量)和2.88g的1-羟基苯并三唑(hobt)(21.32mmol，1当量)溶于30ml二甲基甲酰胺(dmf)。然后加入8.9ml三乙胺(6.47g，63.95mmol，3当量)，然后加入2.95g的5-降冰片烯-2-甲酸(21.32mmol，1当量)。将该反应搅拌24小时。
然后用100ml乙酸乙酯稀释该反应混合物，然后依次用0.5mhcl、0.5mnaoh和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并且减压浓缩，得到2.63g粗产物。
1hnmr(500mhz，dmso-d6)：6.14(m，2h)，4.71(m，1h)，3.83-3.26(m，5h)，[3.24，3.23，3.20，3.19(s，3h，oms)]，2.87(m，1h)，2.35(m，1h)，1.97(m，1h)，1.88-1.21(m，7h)
然后将残留物溶于25ml二氯甲烷(dcm)，并且使用冰浴冷却至0℃。然后加入2.30ml甲磺酰氯(3.40g，29.7mmol，2.5当量)，然后加入4.04ml二异丙基乙基胺(2.40g，23.76mmol，2当量)，并且在0℃继续搅拌1小时。
然后用25mldcm稀释该反应混合物，并且用40ml半饱和盐水洗涤。用10mldcm将水层萃取1次。经na2so4干燥合并的有机层，过滤，并且减压浓缩，得到3.39g的(3s)-1-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)哌啶-3-基甲磺酸酯。
实施例2a：((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮
将78mg的3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.25mmol，1当量)(按照wo0119829合成)和77mg的(3s)-1-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)哌啶-3-基甲磺酸酯(0.25mmol，1当量)溶于3mldmf中。然后加入44mg的naoet(0.65mmol，2.5当量)，并且该反应混合物在80℃搅拌过夜。
将残留物溶于乙酸乙酯，并且用水、然后用盐水洗涤2次，经na2so4na2so4干燥，过滤，并且真空浓缩。使残留物上二氧化硅柱，并且用乙酸乙酯洗脱产物。然后浓缩产物级分，得到10mg产物。
1hnmr(500mhz，dmso-d6)：8.47，8.26(s，1h)，7.67(m，2h)，7.43(t，j＝7.9hz，2h)，7.19(t，7.3hz，1h)，7.16(d，8.7hz，2h)，7.13(d，8.4hz，2h)，6.19-5.95(m，2h)，4.83-4.62(m，1h)，4.52(dd，j＝12.3，3.4hz，0.25h)，4.43(dd，j＝12.7，3.7hz，0.25h)，4.11(dd，j＝13.6，3.5hz，0.25h)，4.05(dd，j＝13.7，3.4hz，0.25h)，3.88(bd，j＝，13.4hz，0.5h)，3.86(bd，j＝13.9hz，0.25h)，3.60(dd，j＝13.3，9.8hz，0.25h)，3.52(dd，j＝13.1，10.0hz，0.25h)，3.25(dd，j＝12.7，10.0hz，0.5h)，3.18(m，1h)，3.0-2.7(m，2h)，2.39(dd，j＝8.6，4.4hz，0.5h)，2.35-2.2(m，1.5h)，2.13(m，1h)，1.98-1.88(m，1h)，1.83(m，0.5h)，1.8-1.5(m，1.5h)，1.5-1.3(m，2h)，1.24(m，1h).
实施例2b：((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮
将230mg的3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.76mmol，1当量)和500mg的(3s)-1-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)哌啶-3-基甲磺酸酯(1.67mmol，2.2当量)溶于8ml甲基异丁基酮(mibk)中。然后加入4ml饱和k2co3-溶液和0.24ml相转移催化剂
将残留物溶于乙酸乙酯，并且用水、然后用盐水洗涤2次，经na2so4干燥，过滤，并且真空浓缩。使残留物上二氧化硅柱，并且用庚烷∶乙酸乙酯1∶1洗脱产物。然后浓缩产物级分，得到47mg产物。
实施例2c：((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)((2r)-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮
将2.92g的(r)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(6.9mmol，1.2当量)、2.21g的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc-hcl)(11.5mmol，2当量)和0.78g的1-羟基苯并三唑(hobt)(5.8mmol，1当量)溶于50mldmf，并且加入2.4ml三乙胺(1.75g，17.3mmol，3当量)。然后加入0.795g的外-5-降冰片烯-2-甲酸(5.8mmol，1当量)，并且将该反应混合物在室温搅拌3小时。
然后将该混合物倾倒在50mlh2o和100ml乙酸乙酯上。然后用6mhcl将ph调整至1.3。分离有机层后，用50ml乙酸乙酯萃取水层。依次用50ml0.5mnaoh和50mlh2o和50ml半饱和盐水洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，过滤，并且真空浓缩，得到2.25g的((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮，为澄清油状物。
实施例3：
依鲁替尼(i)
将30mg的((r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)甲酮溶于1.5ml二苯醚中。然后将该溶液加热至250℃达10分钟。然后减压除去溶剂。
然后用庚烷将残留物研磨2次，并且用乙醚洗涤1次，得到20mg依鲁替尼。
1hnmr(500mhz，dmso-d6)：8.27(s，1h)，7.67(m，2h)，7.44(t，j＝7.9hz，2h)，7.19(t，j＝7.3hz，1h)，7.16(d，j＝8.5hz，2h)，7.13(d，j＝8.1hz，2h)，6.87(dd，j＝16.3，10.6hz，0.5h)，6.72(dd，j＝16.1，10.8hz，0.5h)，6.15(d，j＝16.5，hz，0.5h)，6.07(d，j＝16.5，hz，0.5h)，5.71(d，j＝10.1，hz，0.5h)，5.60(d，j＝10.1，hz，0.5h)，4.71(m，1h)，4.57(d，j＝11.2hz，0.5h)，4.22(m，1h)，4.08(d，j＝13.4hz，0.5h)，3.72(dd，j＝12.3，10.5hz，0.5h)，3.21(m，1h)，3.02(dd，j＝12.0，10.9hz，0.5h)，2.29(m，1h)，2.14(m，1h)，1.92(m，1h)，1.60(m，1h).
实施例4a：
将100g的(s)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(497mmol)溶于500ml茴香醚，并且将得到的混合物冷却至0℃。然后加入63.2g甲磺酰氯(42.7ml，551mmol)。然后在1小时内滴加55.9g三乙胺(77ml，552mmol)，保持反应温度低于5℃(放热添加)；此后，将该反应混合物在5℃再搅拌30分钟。然后将该混合物温热至15℃，然后添加380ml半饱和(13％w/w)nacl-水溶液。除去下部的水层，并且用380ml半饱和nacl-水溶液洗涤有机层。最终除去下部的水层后，包含(s)-3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的茴香醚相用于下一个化学步骤。
在第二个反应容器中，将172g的k2co3(1244mmol)和12g四丁基溴化铵(tbab)(37mmol)混悬于200ml茴香醚中。添加75.4g的3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(248mmol)后，将甲磺酸酯在茴香醚中的溶液(第一步中得到)转入反应容器。然后将不均匀混合物加热至117℃，直到通过hplc测定>95％转化率为止-典型地在24小时之后。然后将该反应混合物冷却至80℃，并且加入600ml的h2o。搅拌15分钟后，在～50℃分离下部的水层。
向有机层中加入123g浓hcl(37％，104ml，1248mmol)，并且将该混合物温热至70℃，并且搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至50℃，并且分离下部的水层。用10mlh2o洗涤有机层后，弃去有机层，并且将合并的水层缓慢地加入到2.1l加热至回流的异丙醇中。搅拌2小时后，将结晶混悬液冷却至0℃，再搅拌2小时。通过用真空吸滤器(nutsche)过滤分离产物，然后用800ml冷(-20℃)异丙醇洗涤，然后真空干燥，得到86.5g的(r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-
实施例4b：
如实施例4a中所述进行反应，但其中反应混合物的处理如下：
向有机层中加入105g浓hcl(37％，89ml，1066mmol)，并且将该混合物温热至70℃，并且搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至50℃，并且加入181ml异丙醇。然后将该混合物冷却至18℃，并且通过添加～54ml三乙胺将ph调整至4.7。搅拌5小时后，将结晶混悬液在5小时内冷却至-10℃，并且在-10℃再搅拌10小时。通过用真空吸滤器过滤分离产物，然后用800ml冷(-20℃)异丙醇洗涤，然后真空干燥，得到68.2g的(r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-
实施例5：
将125g的(s)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(448mmol)溶于1.25lmed中，并且将该混合物冷却至0℃。然后加入78.3g甲磺酰氯(52.9ml，683mmol)，然后缓慢地添加69.1g三乙胺(95.2ml，683mmol)，保持温度低于5℃。搅拌1小时后，通过添加780ml半饱和(13％w/w)nacl溶液使反应猝灭。温热至室温后，分离各层；用220ml、780ml半饱和(13％w/w)nacl溶液将有机层洗涤1次，然后真空浓缩至约260ml。在50℃物质温度，加入1.4l异丙醇，将该混合物浓缩至930ml体积。将该步骤重复至得到残留量的二氯甲烷＜0.5面积％，正如通过gc测定的。然后在室温搅拌该混合物，并且加入100mg晶种。搅拌1小时后，将该混合物冷却至-20℃，并且继续搅拌1小时。然后通过用真空吸滤器过滤分离产物，然后用总计300ml冷(-20℃)异丙醇洗涤，然后真空干燥，得到159g的(s)-3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将592g的k2co3(4283mmol)和74g四丁基溴化铵(tbab)(229mmol)溶于620ml的h2o中。然后加入1.2l的mibk和86.9g的3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(286mmol)。将该混合物温热至70℃，此时加入159g的(s)-3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(886mmol)。然后将该混合物加热至回流，并且搅拌过夜，直到通过hplc测定＞90％的转化率为止。然后将该反应混合物冷却至40℃，并且加入200ml的h2o。搅拌15分钟后，分离下部水层，并且用800ml的h2o将有机层洗涤2次。
然后真空浓缩有机层，并且将残留物在50℃再溶于1.9l异丙醇中。然后加入154g浓hcl(37％，131ml，1329mmol)，并且将该混合物温热至70℃，并且搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至50℃，并且加入晶种。搅拌1小时后，将结晶混悬液冷却至0℃，再搅拌2小时。通过用真空吸滤器过滤分离产物，然后用400ml冷(-20℃)异丙醇洗涤，然后真空干燥，得到100g的(r)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-输二盐酸盐，e.r.(hplc)＝98.3∶1.7
概括地，本发明涉及如下优选的实施方案：
1.用于制备式(iv)化合物的方法
该方法包括下列步骤：
(a)使式(ii)化合物
在碱性物质的存在下和任选在相转移催化剂的存在下与式(iii)化合物反应
得到式(iv)化合物，
其中r1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、or4、sr4、nr4r5和卤素，
r4和r5各自选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，
n是0-3，
r2是离去基团，
r3选自氢、选自氨基甲酰基、式c(o)o-r9的氨基甲酸酯、取代或未取代的苄基和取代或未取代的甲硅烷基的基团以及c(o)-r6，其中，
r6选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，并且
r9选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
2.实施方案1的方法，其中所述相转移催化剂是下式化合物：
nr84+x-或pr84+x-
其中r8各自选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，并且
x选自cl、br、f、sbf6、pf6、bf4、clo4、hso4、hco3、no3、cf3coo、烷基-coo、芳基-coo、烷基-so3、芳基-so3和cf3so3。
3.实施方案1或2的方法，其中r3是c(o)-r6，并且r6是选自
4.实施方案1-3任一项的方法，其中式(iii)化合物是具有式(iiia)的化合物
5.用于制备式(i)化合物的方法
通过对式(iv)化合物
进行脱保护来进行，得到式(i)化合物，
其中r1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、or4、sr4、nr4r5和卤素，
r4和r5各自选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，
n是0-3，
r3是c(o)-r6，并且
r6是选自
6.实施方案5的方法，其中r3是c(o)-r6，并且r6是
7.实施方案5或6的方法，其中
r1是o苯基，
n是1，并且
r3是c(o)-r6，并且r6是
得到式(ia)化合物
8.实施方案5-7任一项的方法，其中式(iv)化合物通过权利要求1-4任一项的方法制备。
9.用于制备式(ia)化合物的方法
该方法包括下列步骤：
(a)使式(iia)化合物
在碱性物质的存在下和任选在相转移催化剂的存在下与式(iiia)化合物反应
得到式(iva)化合物
并且对式(iva)化合物进行脱保护，得到式(ia)化合物。
10.用于制备式(viii)化合物的方法
该方法包括下列步骤：
对式(vii)化合物
进行脱保护，
其中r6是选自
其中r7和r8各自选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
11.实施方案10的方法，其中r7和r8一起形成选自取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基的环状结构。
12.组合物，该组合物包含式(ia)化合物和式(va)化合物，
13.式(iiia)表示的化合物
14.式(ivb)表示的化合物
其中x是n-连接的杂环。
15.式(vb)表示的化合物
其中n是0-3，优选是1，并且r1是o苯基。