sGC刺激剂的制作方法

文档序号:11208361阅读:1711来源:国知局

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年9月17日提交的美国专利申请号62/051,620以及2015年8月13日提交的美国专利申请号62/204,672的优先权。每一个这些申请的全部内容通过引用而并入本文中。

本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)刺激剂、包括该sgc刺激剂的医药制剂,以及它们单独或与一种或多种其他试剂组合使用以用来治疗和/或预防多种疾病的用途,该用途中一氧化氮(no)浓度的增加或环磷鸟嘌呤核苷(cgmp)浓度的增加是所需的。



背景技术:

可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)是体内一氧化氮(no)的主要受体,sgc既可以通过no依赖机理,也可以通过no非依赖机理来激活。sgc响应这一激活而将gtp转化成第二信使环gmp(cgmp)。cgmp水准的增加反过来又调节包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(pdes)和离子通道的下游效应器的活性。

在体内,no是由精氨酸和氧气通过多种一氧化氮合酶(nosenzymes)来合成以及连续还原无机硝酸盐来合成的。已经鉴定了三种不同nos同工型:在活化巨噬细胞中发现的诱导型nos(inos或nosii);涉及神经传递和长时程增强作用的神经型nos(nnos或nosi);及可以调节平滑肌松弛和调节血压的内皮型nos(enos或nosiii)。

实验和临床证据显示内生no的生物利用度的降低和/或对内生no的反应性降低促使心血管、内皮、肾脏和肝脏疾病的发展,还促使勃起功能障碍和其它性疾病(例如女性性功能障碍或阴道萎缩)的发展。特别是,no信号通路在包括例如系统性高血压和肺高压、心力衰竭、心绞痛、中风、血栓形成和其它血栓栓塞性疾病,外周动脉疾病、肝、肺或肾纤维化、动脉粥样硬化心血管疾病中发生改变。

sgc刺激剂还可用于对如下脂质相关障碍的治疗,如血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝、肝炎。

肺高压(ph)是以肺部血管(肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中血压持续升高为特征的疾病,这会造成右心肥大,最终导致右心衰竭和死亡。在ph中,no和其它血管扩张剂(如前列环素)的生物活性降低,而内源性血管收缩剂(如内皮素)的生成升高,从而造成肺血管过度收缩。sgc刺激剂因其能促进平滑肌松弛从而可导致血管舒张而已被用于治疗ph。

用no非依赖的sgc刺激剂治疗也可促进健康的家兔、大鼠和人的阴茎海绵体中的平滑肌的松弛,导致阴茎勃起,表明sgc刺激剂可以用于治疗勃起功能障碍。

本文所公开的这些no非依赖型、血红素依赖型的sgc刺激剂具有许多重要的区别特征,包括sgc刺激剂其活性严重依赖还原性血红素辅基的存在,与no结合时强协同酶活化,和非依赖no地直接刺激sgc来刺激cgmp的合成。苄基吲唑(benzylindazole)化合物yc-1是第一个被鉴定的sgc刺激剂。sgc的效能和特异性得到改善的其他sgc刺激剂已经被开发出来。这些化合物已经被证明可以产生抗聚集、抗增强和血管舒张效应。

虽然,由于这些化合物以no非依赖的方式刺激sgc,与当前可选择疗法相比具有相当大的优势,因此有必要开发新型sgc刺激剂。它们可能用于如肺高压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、肝硬化、肺纤维化、勃起功能障碍、女性性兴奋障碍和阴道萎缩和其它心血管疾病的病症的预防、控制和治疗;它们也可能用于脂质相关的病症的预防、控制和治疗。



技术实现要素:

本发明是针对根据式i的化合物或其药学上可接受的盐:

(附图翻译:formula式(下同,不再另译))

其中环a是5元杂芳环;每个x独立地选自c或n,并且每两个x间的键可以是单键或双键,以使环a成为杂芳环;其中环a中最少两个x和最多3个x可以同时为n,

w为

i)不存在,并且jb可以直接与含有两个j基团的碳原子相连,每个j独立地选自氢、甲基或氟,n是1,并且jb是被2个至9个氟取代的c2-6烷基链;或

ii)环b,该环b是是苯基或5或6元杂芳环,c3-7环烷基环或4到7元杂环;其中所述杂芳环或杂环包括1到3个选自n、o或s的环杂原子。

其中当w是环b时,此时

每个j都是h;

n是0或选自1、2和3的整数;并且

每个jb独立地选自卤素、-cn、c1-6脂肪族、-orb或c3-8脂环族基团;其中每个所述c1-6脂肪族以及每个所述c3-8脂环族基团基团是可选地和独立地被不超过3个r3取代的;每个rb独立地选自氢、c1-6脂肪族或c3-8脂环族基团;其中作为c1-6脂肪族的每个所述rb和作为c3-8脂环族的所述rb环是可选地和独立地被不超过3个r3a取代的;

每个r3独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4卤代烷基);并且

每个r3a独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4卤代烷基);

环d是6元杂芳环;环d两个原子间的键是双键或单键以使环d是杂芳环。

每个z1和z2独立地选自n或c(jd)或ch;其中最多3个结合的z1和z2可以同时是n;并且其中至少一个z2是氮;z3选自c或n;

o是0或选自1和2的整数;

每个jd不存在、或者是环d的任何可用的c原子上的取代基,独立地选自卤素、氧代、-cn、-no2、–ord、–srd、-c(o)rd、-c(o)ord、-oc(o)rd、-c(o)n(rd)2、-n(rd)2、–n(rd)c(o)rd、–n(rd)c(o)ord、–n(rd)c(o)n(rd)2、–oc(o)n(rd)2、-so2rd、-so2n(rd)2、-n(rd)so2rd、c1-6脂肪族,–(c1-6脂肪族)-rd、c3-8脂环族环,6到10元芳基环、4到8元杂环或5到10元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5到10元杂芳环包括1到3个独立地选自o、n或s的杂原子;和其中每个所述c1-6脂肪链、每个所述c3-8脂环族环、每个所述6到10元芳基环、每个所述4到8元杂环和每个所述5到10元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5取代;

每个rd独立地选自氢、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-rf、c3-8脂环族环、4到8元杂环、苯基或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5到6元杂芳环包括1到3个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪链、每个所述c3-8脂环族环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基以及每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5a取代;

其中当rd是c1-6脂肪族或–(c1-6脂肪族)-rf中的任一基团时,形成所述c1-6脂肪链的一个或两个–ch2–单元,可选地独立地被选自–c(o)-、–n(rd)–或–o–的基团替换;每个rd独立地选自氢、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-rf、c3-8脂环族环、4到8元杂环、苯基或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5或6元杂芳环包括1到3个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪链、每个所述c3-8脂环族环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5b取代。

每个rf独立地选自c1-3烷基、c3-8脂环族环、4到8元杂环、苯基或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5到6元杂芳环包括1到4个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c3-8脂环族环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5c取代。

当jd是-c(o)n(rd)2、-n(rd)2、–n(rd)c(o)n(rd)2、–oc(o)n(rd)2或-so2n(rd)2时,两个rd基团与连接在这两个rd基团上的氮原子一起可形成4到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和5元杂芳环除连接在两个rd基团上的氮原子之外,还可选地包括不超过3个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;并且其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5d取代。

当jd是–n(rd)c(o)rd时,rd基团与连接在该rd基团上的碳原子、连接在该rd基团上的氮原子和该rd基团一起可形成4到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环除连接在该rd基团上的氮原子之外,还可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;并且其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5d取代。

当jd是–n(rd)c(o)ord时,rd基团与连接在该rd基团上的氧原子、–n(rd)c(o)ord基团的–c(o)–部分的碳原子、连接在rd基团上的氮原子及所述rd基团一起可形成4到8元杂环;其中所述4到8元杂环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子,并且可选地和独立地被不超过5个r5d取代。

当jd是–n(rd)c(o)n(rd)2时,连接在氮原子上的rd基团中的一个与所述氮原子、连接在rd基团上的n原子和所述rd基团一起可形成4到8元杂环;其中所述4到8元杂环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子,并且可选地和独立地被不超过5个r5d取代。

当jd是-n(rd)so2rd时,rd基团与连接在该rd基团上的硫原子、;连接在该rd基团上的氮原子和所述rd基团一起可以结合形成4到8元杂环;其中所述4到8元杂环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子,并且可选地和独立地被不超过5个r5d取代。

每个r5独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6、-or6、-sr6、-cor6、-oc(o)r6、-c(o)or6、-c(o)n(r6)2、-n(r6)c(o)r6、-n(r6)c(o)or6、-n(r6)c(o)n(r6)2、-n(r6)2、-so2r6、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6)2、-so2n(r6)(co)-r6、-n(r6)so2r6、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子,其中每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或所述苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代。

或者,连接在jd的相同或不同原子上的两个r5、与其所连接的一个或多个jd的原子一起可形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环相对于彼此是螺环、稠合或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环是可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或卤素取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r5a独立地选自卤素、-cn,c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6a、-or6a、-sr6a,-cor6a,-oc(o)r6a、-c(o)or6a、-c(o)n(r6a)2、-n(r6a)c(o)r6a、-n(r6a)c(o)or6a、-n(r6a)c(o)n(r6a)2、-n(r6a)2、-so2r6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6a)2、-so2n(r6a)(co)-r6a、-n(r6a)so2r6a、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子,其中每个所述c1-6烷基链、每个所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;

每个r5b独立地选自卤素、-cn,c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6a、-or6a、-sr6a,-cor6a,-oc(o)r6a、-c(o)or6a、-c(o)n(r6a)2、-n(r6a)c(o)r6a、-n(r6a)c(o)or6a、-n(r6a)c(o)n(r6a)2、-n(r6a)2、-so2r6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6a)2、-so2n(r6a)(co)-r6a、-n(r6a)so2r6a、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子,其中每个所述c1-6烷基链、每个所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或所述苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;

或者,分别连接在rd或rd的相同或不同的原子上的两个r5a或两个r5b同与其所连接的一个或多个原子一起可形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环相对于彼此是螺环、稠合或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环是可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或卤素的取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r5c独立地选自卤素、-cn,c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6b、-or6b、-sr6b,-cor6b,-oc(o)r6b、-c(o)or6b、-c(o)n(r6b)2、-n(r6b)c(o)r6b、-n(r6b)c(o)or6b、-n(r6b)c(o)n(r6b)2、-n(r6b)2、-so2r6b、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6b)(co)-r6b、-so2n(r6b)2、-n(r6b)so2r6b、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子,其中每个所述c1-6烷基链、每个所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或所述苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;

或者,连接在rf的相同或不同原子上的两个r5c同与其所连接的一个或多个原子一起可形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环相对于彼此是螺环、稠合或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环是可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或卤素的取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r5d独立地选自卤素、-cn,c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6、-or6、-sr6,-cor6,-oc(o)r6、-c(o)or6、-c(o)n(r6)2、-n(r6)c(o)r6、-n(r6)c(o)or6、-n(r6)c(o)n(r6)2、-n(r6)2、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6)(co)-r6、-so2r6、-so2n(r6)2、-n(r6)so2r6、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子,其中每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或所述苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;

连接在jd的相同或不同的原子上的两个r5或两个r5d、与其所连接的一个或多个原子一起可选择地形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环相对于彼此是螺环、稠合或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环是可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或卤素的取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r6独立地选自氢、c1-6脂肪族基团、苯基、苄基、c3-8环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个所述c1-6脂肪族基团、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环是可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;其中每个所述5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子。

每个r6a独立地选自氢、c1-6脂肪族基团、苯基、苄基、c3-8环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个所述c1-6脂肪族基团、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环是可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;其中每个所述5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;

每个r6b独立地选自氢、c1-6脂肪族基团、苯基、苄基、c3-8环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个所述c1-6脂肪族基团、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环是可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;其中每个所述5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;其中

连接在r5或r5d的相同氮原子上的两个r6,分别与所述r5或r5d的氮原子一起可形成5到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;

连接在r5a或r5b的氮原子上的两个r6a,与所述氮一起可形成5到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地包括的不超过2个独立地选自o、n或s额外的杂原子;

连接在r5c的氮原子上的两个r6b,与所述氮一起可形成5到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;

环e选自四氢吡啶、哌嗪、吡咯啉或咪唑啉环;其中当环e是四氢吡啶或吡咯啉并2个环碳原子之间含有双键时,所述双键是环e和环f间的稠合键,并且无取代的碳原子z3作为稠合键的一个原子;当环e是哌嗪或咪唑啉时,z3是位于由环e和环f形成的二环系统的桥位的氮原子并且环e没有双键;环f是包括不超过4个独立地选自o、n或s的杂原子的5或6元杂芳环;

r是0或选自1和2的整数;

s是0或选自1、2、3、4和5的整数;

每个je独立地选自卤素、-conh2、-conhr13、-con(r13)2、-ch2oh、-ch(r13)(oh)、-c(r13)2oh、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、四唑环、-conhso2r13或氧代。

每个r13独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基或c3-6环烷基环,或者连接在相同n原子上的两个r13可以形成包括不超过3个选自o、n或s的杂原子的5-6元杂环;

每个jf独立地选自氧代或-(y)-r9;其中y不存在、或为可选地被不超过6个氟基取代的c1-6烷基链;并且其中当y是所述c1-6烷基链时,该烷基链的不超过3个亚甲基单元可以被选自–o–、–c(o)–或–n((y1)-r99)–的基团代替;

每个r9独立地选自氢、卤素、c1-6脂肪族基团、-cn、-or10、-cor10、-oc(o)r10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、-c(o)n(r10)so2r10、-n(r10)c(o)r10、-n(r10)c(o)or10、-n(r10)c(o)n(r10)2、-n(r10)2、-so2r10、-so2n(r10)2、-so2n(r10)coor10、-so2n(r10)c(o)r10、-n(r10)so2r10、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r10)(co)-r10、c3-6环烷基环、4到8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环或5到6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪族、每个所述c3-6环烷基环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11a取代;

每个y1可不存在、或为可选地被不超过6个氟取代的c1-6烷基链;其中

●当y1不存在时,每个r99独立地选自氢、-cor10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、-c(o)n(r10)so2r10、-so2r10、-so2n(r10)2、-so2n(r10)coor10、-so2n(r10)c(o)r10、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r10)(co)-r10、c3-6环烷基环、4到8元杂环、苯环或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环或5到6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中每个所述c3-6环烷基环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11a取代;

●当y1存在时,每个r99独立地选自氢、卤素、-cn、-oc(o)r10、-or10、-cor10、-c(o)or10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、-c(o)n(r10)so2r10、-so2r10、-sor10、-sr10、-so2n(r10)2、-so2n(r10)coor10、-so2n(r10)c(o)r10、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r10)(co)-r10、c3-6环烷基环、4到8元杂环、苯环或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环或5到6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中每个所述c3-6环烷基环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11a取代;

每个r10独立地选自氢、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r14、苯基、苄基、c3-6环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中每个所述c1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基基团、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11b取代;

每个r14独立地选自苯基、苄基、c3-6环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基基团、每个所述4到7元杂环和每个5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11c取代;

每个r11a独立地选自卤素、c1-6烷基、-cn、-or12、-cor12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)2、-so2r12、-so2n(r12)2或-n(r12)so2r12;其中每个所述c1-6烷基可选地和独立地被不超过6个氟和/或3个r121取代;

每个r11b独立地选自卤素、c1-6烷基、-cn、-or12、-cor12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)2、-so2r12、-so2n(r12)2或-n(r12)so2r12;其中每个所述c1-6烷基可选地和独立地被不超过6个氟和/或3个r121取代;

每个r11c独立地选自卤素、c1-6烷基、-cn、-or12、-cor12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)2、-so2r12、-so2n(r12)2或-n(r12)so2r12;其中每个所述c1-6烷基可选地和独立地被不超过6个氟和/或3个r121取代;

每个r12选自氢、c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代;

每个r121选自c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代;

rc1是n上的孤电子对或选自氢、–oh、c1-2烷基、c1-2卤代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2卤代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2卤代烷基)、–c≡ch、–ch=ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、–s(o)(c1-2卤代烷基)、–s(o)2(c1-2烷基)、–s(o)2(c1-2卤代烷基);并且

rc2是n上的孤电子对或选自氢、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。

本发明也针对具有式i’的化合物或其医药上可接受的盐:

其中环a是5元杂芳环;每个x独立地选自c或n,并且每两个x间的键可以是单键或双键,以使环a成为杂芳环;其中环a中最少2个x和最多3个x可以同时为n;

w为

i)不存在,并且jb可以直接与含有两个j基团的碳原子相连,每个j独立地选自氢、甲基或氟,n是1并且jb是被2个至9个氟取代的c2-6烷基链;或

ii)环b,该环b是是苯基或5或6元杂芳环,c3-7环烷基环或4到7元杂环;其中所述杂芳环或杂环包括1到3个选自n、o或s的环杂原子。

其中当w是环b时,此时

每个j都是h;

n是0或选自1、2和3的整数;并且

每个jb独立地选自卤素、-cn、c1-6脂肪族、-orb或c3-8脂环族基团;其中每个所述c1-6脂肪族和每个所述c3-8脂环族基团可选地和独立地被不超过3个r3取代;每个rb独立地选自氢、c1-6脂肪族或c3-8脂环族;其中作为c1-6脂肪族的每个所述rb和作为c3-8脂环族环的每个所述rb可选地和独立地被不超过3个r3a取代;

每个r3独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4卤代烷基);并且

每个r3a独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4卤代烷基);

环d是6元杂芳环;环d的每两个原子间的键是双键或单键以使环d是杂芳环;

每个z1独立地选自n、ch或c(jd);每个z2独立地选自n、ch或cf;其中最多3个结合的z1和z2可以同时是n;并且其中至少一个z2是氮;z3选自c或n的;

o是0或选自1和2的整数;

每个jd不存在、或者是环d的任何可用的c原子上的取代基,独立地选自卤素、氧代、-cn、-no2、–ord、–srd、-c(o)rd、-c(o)ord、-oc(o)rd、-c(o)n(rd)2、-n(rd)2、–n(rd)c(o)rd、–n(rd)c(o)ord、–n(rd)c(o)n(rd)2、–oc(o)n(rd)2、-so2rd、-so2n(rd)2、-n(rd)so2rd、c1-6脂肪族,–(c1-6脂肪族)-rd、c3-8脂环族环,6到10元芳基环、4到8元杂环或5到10元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5到10元杂芳环包括1到3个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪链、每个所述c3-8脂环族环、每个所述6到10元芳基环、每个所述4到8元杂环和每个所述5到10元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5取代;

每个rd独立地选自氢、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-rf、c3-8脂环族环、4到8元杂环、苯基或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5到6元杂芳环包括1到3个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪链、每个所述c3-8脂环族环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可以被不超过5个r5a独立地取代;其中当rd是c1-6脂肪族或–(c1-6脂肪族)-rf中任一基团时,形成所述c1-6脂肪链的一个或两个–ch2–单元可以独立地被选自–c(o)-,–n(rd)–或–o–的基团替换;每个rd独立地选自氢、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-rf、c3-8脂环族环、4到8元杂环、苯基或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5或6元杂芳环包括1到3个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪链、每个所述c3-8脂环族环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5b取代;

每个rf独立地选自c1-3烷基、c3-8脂环族环、4到8元杂环、苯基或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5到6元杂芳环包括1到4个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c3-8脂环族环,每个所述4到8元杂环,每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5c取代;

当jd是-c(o)n(rd)2、-n(rd)2、–n(rd)c(o)n(rd)2、–oc(o)n(rd)2或-so2n(rd)2时,这两个rd基团与连接在这两个rd基团上的氮原子可以形成4到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环除了连接在这两个rd基团上的氮原子,还可选地包括不超过3个独立地选自o、n或s的额外的杂原子,;并且其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

当jd是–n(rd)c(o)rd时,该rd基团与连接在该rd基团上的碳原子、连接在该rd基团上的氮原子和该rd基团一起可形成4到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环除了连接在该rd基团上的氮原子,还可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子,;并且每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

当jd是–n(rd)c(o)ord时,该rd基团与连接在该rd基团上的氧原子、–n(rd)c(o)ord的–c(o)–部分中的碳原子、连接在该rd基团上的氮原子和所述rd基团一起可形成4到8元杂环;其中所述4到8元杂环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;并且可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

当jd是–n(rd)c(o)n(rd)2时,连接在该氮原子上的rd基团中一个,与所述氮原子、和连接在该rd基团上的n原子和所述rd基团一起可形成4到8元杂环;其中所述4到8元杂环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;并且可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

当jd是-n(rd)so2rd时,该rd基团与连接在该rd基团上的硫原子、连接在该rd基团上的氮原子和与所述rd基团一起可以结合来形成4到8元杂环;其中所述4到8元杂环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子,可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

每个r5独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6、-or6、-sr6、-cor6、-oc(o)r6、-c(o)or6、-c(o)n(r6)2、-n(r6)c(o)r6、-n(r6)c(o)or6、-n(r6)c(o)n(r6)2、-n(r6)2、-so2r6、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6)2、-so2n(r6)(co)-r6、-n(r6)so2r6、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子,其中每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素,c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;

或者,连接在jd的相同或不同原子上的两个r5,与其相连的所述jd的一个或多个原子一起可形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环相对于彼此是螺环、稠合或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或卤素取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r5a独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6a、-or6a、-sr6a、-cor6a、-oc(o)r6a、-c(o)or6a、-c(o)n(r6a)2、-n(r6a)c(o)r6a、-n(r6a)c(o)or6a、-n(r6a)c(o)n(r6a)2、-n(r6a)2、-so2r6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6a)2、-so2n(r6a)(co)-r6a、-n(r6a)so2r6a、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子,其中每个所述c1-6烷基链、每个所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;

每个r5b独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6a、-or6a、-sr6a、-cor6a、-oc(o)r6a、-c(o)or6a、-c(o)n(r6a)2、-n(r6a)c(o)r6a、-n(r6a)c(o)or6a、-n(r6a)c(o)n(r6a)2、-n(r6a)2、-so2r6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6a)2、-so2n(r6a)(co)-r6a、-n(r6a)so2r6a、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子,其中每个所述c1-6烷基链、每个所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;

或者,连接在rd或rd的相同或不同的原子上的两个r5a或两个r5b,分别与它们所连接的所述一个或多个原子一起可形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环相对于彼此是螺环、稠合或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或卤素取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r5c独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6b、-or6b、-sr6b、-cor6b、-oc(o)r6b、-c(o)or6b、-c(o)n(r6b)2、-n(r6b)c(o)r6b、-n(r6b)c(o)or6b、-n(r6b)c(o)n(r6b)2、-n(r6b)2、-so2r6b、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6b)(co)-r6b、-so2n(r6b)2、-n(r6b)so2r6b、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基氧基基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;其中每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;

或者,连接在rf的相同或不同的原子上的两个r5c,与其所连接的一个或多个原子一起可形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环相对于彼此是螺环、稠合或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或卤素取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r5d独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6、-or6、-sr6、-cor6、-oc(o)r6、-c(o)or6、-c(o)n(r6)2、-n(r6)c(o)r6、-n(r6)c(o)or6、-n(r6)c(o)n(r6)2、-n(r6)2、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6)(co)-r6、-so2r6、-so2n(r6)2、-n(r6)so2r6、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;其中每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;

连接在jd的相同或不同的原子上的两个r5或两个r5d,与它们所连接的所述一个或多个原子一起可选地形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环相对于彼此是螺环、稠合或桥接的关系,其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或卤素取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r6独立地选自氢、c1-6脂肪族基团、苯基、苄基、c3-8环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个所述c1-6脂肪族基团、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;其中每个所述5或6元杂芳环或所述4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;

每个r6a独立地选自氢、c1-6脂肪族基团、苯基、苄基、c3-8环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个所述c1-6脂肪族基团、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;其中每个所述5或6元杂芳环或所述4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;

每个r6b独立地选自氢、c1-6脂肪族基团、苯基、苄基、c3-8环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个所述c1-6脂肪族基团、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代;其中每个所述5或6元杂芳环其中所述5或6元杂芳环或所述4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的环杂原子;其中

连接在r5或r5d的相同氮原子上的两个r6,分别与所述r5或r5d的氮原子一起可形成5到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;

连接在r5a或r5b的氮原子上的两个r6a,与所述氮一起可形成5到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;

连接在r5c的氮原子上的两个r6b,与所述氮一起可形成5到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;

环e选自四氢吡啶、哌嗪、吡咯啉或咪唑啉环;其中当环e是四氢吡啶或吡咯啉并且两环碳原子之间含有双键时,所述双键是环e和环f之间的稠合键,并且无取代的碳原子z3作为稠合键原子中一个;当环e是哌嗪或咪唑啉时,z3是位于由环e和环f形成的二环系统的桥位的氮原子并且环e中没有双键;

环f是包括不超过4个独立地选自o、n或s的杂原子的5或6元杂芳环;

r是0或选自1和2的整数;

s是0或选自1、2、3、4和5的整数;

每个je独立地选自卤素、-conh2、-conhr13、-con(r13)2、-ch2oh、-ch(r13)(oh)、-c(r13)2oh、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、四唑环、-conhso2r13或氧代;

每个r13独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基或c3-6环烷基环,或连接在相同n原子上的两个r13可以形成包括不超过3个选自o、n或s中的杂原子的5-6元杂环;

每个jf独立地选自氧代或-(y)-r9

其中y不存在、或为可选地被不超过6个氟取代的c1-6烷基链,并且当y是所述c1-6烷基链时,该烷基链的不超过3个亚甲基单元可以被选自–o–、–c(o)–或–n((y1)-r99)–的基团替换;

每个r9独立地选自氢、卤素、c1-6脂肪族基团、-cn、-or10、-cor10、-oc(o)r10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、-c(o)n(r10)so2r10、-n(r10)c(o)r10、-n(r10)c(o)or10、-n(r10)c(o)n(r10)2、-n(r10)2、-so2r10、-so2n(r10)2、-so2n(r10)coor10、-so2n(r10)c(o)r10、-n(r10)so2r10、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r10)(co)-r10、c3-6环烷基环、4到8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环或5到6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪族、每个所述c3-6环烷基环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基或每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11a取代;

每个y1不存在、或为可选地被不超过6个氟取代的c1-6烷基链;其中

●当y1不存在时,每个r99独立地选自氢、-cor10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、-c(o)n(r10)so2r10、-so2r10、-so2n(r10)2、-so2n(r10)coor10、-so2n(r10)c(o)r10、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r10)(co)-r10、c3-6环烷基环、4到8元杂环、苯环或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环或5到6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c3-6环烷基环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基或每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11a取代;

●当y1存在时,每个r99独立地选自氢、卤素、-cn、-oc(o)r10、-or10、-cor10、-c(o)or10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、-c(o)n(r10)so2r10、-so2r10、-sor10、-sr10、-so2n(r10)2、-so2n(r10)coor10、-so2n(r10)c(o)r10、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r10)(co)-r10、c3-6环烷基环、4到8元杂环、苯环或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环或5到6元杂芳环包括不超过4个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c3-6环烷基环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基或每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11a取代;

每个r10独立地选自氢、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r14、苯基、苄基、c3-6环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的杂原子;并且每个所述c1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基基团、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11b取代;

每个r14独立地选自苯基、苄基、c3-6环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基基团、每个所述4到7元杂环和每个5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11c取代;

每个r11a独立地选自卤素、c1-6烷基、-cn、-or12、-cor12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)2、-so2r12、-so2n(r12)2或-n(r12)so2r12;其中每个所述c1-6烷基可选地和独立地被不超过6个氟和/或3个r121取代;

每个r11b独立地选自卤素、c1-6烷基、-cn、-or12、-cor12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)2、-so2r12、-so2n(r12)2或-n(r12)so2r12;其中每个所述c1-6烷基可选地和独立地被不超过6个氟和/或3个r121取代;

每个r11c独立地选自卤素、c1-6烷基、-cn、-or12、-cor12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)2、-so2r12、-so2n(r12)2或-n(r12)so2r12;其中每个所述c1-6烷基可选地和独立地被不超过6个氟和/或3个r121取代;

每个r12选自氢、c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代;

每个r121选自c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代;

rc1不存在、或选自氢、–oh、c1-2烷基、c1-2卤代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2卤代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2卤代烷基)、–c≡ch、–ch=ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、or–s(o)(c1-2卤代烷基)、–s(o)2(c1-2烷基)、–s(o)2(c1-2卤代烷基),并且

rc2不存在、或选自氢、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。

本发明也是针对包括式i或式i’化合物的药物组合物,或其医药上可接受的盐和至少一种医药上可接受的赋形剂。

本发明也是针对包括含有式i或式i’化合物的药物组合物和至少一种赋形剂或载体的医药制剂或单位剂型。

本发明也提供了给有需求的对象有效治疗量的式i或式i’化合物或者其医药上可接受的盐来治疗或预防该对象的疾病、健康状况或障碍的方法,该方法包括以单独或组合疗法给药,;其中该疾病、健康状况或障碍是:外周、肺、肝、肾、心脏或脑血管/内皮障碍或病变,泌尿生殖-妇科或性障碍或病变,血栓栓塞疾病、缺血性障碍、纤维化障碍、肺或呼吸障碍、肾脏或肝脏的障碍、眼部障碍、听力障碍、神经性障碍、循环障碍、局部或皮肤障碍、代谢障碍、自身免疫性障碍、炎症介导的障碍、动脉粥样硬化、伤口或骨愈合、脱发、特定癌症、神经肌肉或脂质相关的病症,这些疾病受益于sgc刺激或者no或cgmp浓度的增加。

具体实施方式

现在详细参照本发明的某些实施方式,在随附的结构和化学式中,阐述这些实施方式的实施例。虽然结合例举的实施方式描述本发明,但要理解为它们不旨在将本发明限制于那些实施方式中。当然,本发明意在覆盖所有可以包括在如由权利要求定义的本发明的范围内的替代形式、改进形式和等效形式。本发明不限于本文中描述的方法和材料,而是还包括可以用于实施本发明与本文中所述方法以及材料相似或等效的的任何方法和材料。当一个或多个所引入的引用文献、专利或相似材料与本申请不同或矛盾时,包括但不限于定义的术语、术语的使用、描述的技术等,以本申请为准。

定义和通用术语

出于公开的目的,化学元素根据元素周期表(中科院版)和化学和物理手册(75thed.1994)进行辨认。另外,有机化学的通用原则在"organicchemistry(有机化学)",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999和"march'sadvancedorganicchemistry(march高等有机化学)",5thed.,smith,m.b.andmarch,j.,eds.johnwiley&sons,newyork:2001中进行描述,这些文献通过引用被全部并入本公开中。

如本文所述,式i和式i’的化合物可选地被一个或多个取代基取代,例如以下一般说明或通过本发明具体的类、子类和种进行说明。短语“可选地取代”可以与短语“取代或未被取代”互换使用。通常,术语“取代”指在给定结构中的一个或多个氢被指定取代基的基团替换。除非另有说明,可选的取代基团可以在基团每个可取代的位置上具有取代基。当在给定结构中,多于一个的位置可以被多于一个的从指定的基团中可选的取代基取代时,除非另有说明,在每个位置上,该取代基既可以相同也可以不同。对本领域一般技术人员显而易见是,如-h、卤素、-no2、-cn、-oh、-nh2或-ocf3样的基团是不可取代的基团。

本文所使用的短语“不超过”,指与这个短语之后的数字相等或小于这个短语之后的数字的零或任何整数。举例来说,“不超过3”是意思是0、1、2或3中的任何一个。如此处描述的,原子特定的数字范围包括其中的任何整数。举例来说,具有1-4个原子的基团可以有1、2、3或4个原子。当任何变量在任何位置出现多于一次时,该变量每次出现的定义是独立于每次其它的出现。

本公开所预想的取代基的选择和组合仅仅是那些形成稳定或化学可行的化合物的选择和组合。这样的选择和组合对那些本领域一般技术人员来说十分明显且可以不需要过度的实验来决定。如此处使用的术语“稳定的”,指当使这些化合物处于生产、鉴定和某些实施方式中的回收、纯化和用于本文所公开的这些目的中一个或多个的条件下时,化合物没有实质上改变。在某些实施方式中,稳定的化合物是当在至少一周内,温度保持或低于25℃,不存在水分或其它反应条件时,没有实质上改变的化合物。化学可行的化合物是本领域技术人员基于本文的公开,如果必要,补充本领域的相关知识,可以制备出来的化合物。

化合物(如式i和式i’的化合物或其它本文公开的化合物)可以以它的游离形式存在(例如无定型,或晶态或多晶型物质)。在特定条件下,化合物可以形成共形物。本文所使用的,术语共形物与术语多组分的晶体形式同义。当在共形物中的组分之一明显将质子转移到其它组分时,形成的共同形态被称为“盐”。盐的形成由在形成混合物的配偶体间的pka中具有多大的不同来决定。基于本公开的目的,化合物包括医药上可接受的盐,尽管术语“医药上可接受的盐”没有被明确地指出。

除非仅明确绘出或指出一个异构体,本文所描述的结构意欲还包括所有立体异构(例如对映异构体的、非对映异构体异构的、阻转异构体的和顺-反异构体的)形态;例如,每个不对称的中心的r和s构型、每个不对称的轴的ra和sa构型、(z)和(e)双键构型及顺式和反式构像异构体。因此,本发明的化合物的单一的立体化学异构体及外消旋体,以及对映异构体、非对映异构体和顺-反异构体(双键或异构)的混合物都在本公开的范围内。除非另有说明,本公开的化合物的所有互变异构形态也在本发明的范围内。举例来说,取代基的绘制如下:

其中r可以是氢,可以包括如下显示的两种化合物:

本公开还涵盖与本文所叙述的那些相同,但一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换的经同位素标记的化合物。指定的任何特定的原子或元素的所有同位素在都被考虑在本发明的化合物及其使用的范围内。可以并入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素,分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、32p、33p、35s、18f、36cl、123i和125i。某些本发明同位素标记的化合物(例如用3h和14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析。氚的(例如3h)和碳14的(例如14c)同位素由于其易制备和检查是有用的。而且,用如较重同位素氘(例如2h)可以提供因更大的代谢稳定性(例如增加体内半衰期或降低剂量要求)而得到的某些治疗优势,因此在某些情况下可以作为首选。如15o、13n、11c和18f这样的正电子发射同位素可用于正电子发射断层扫描(pet)研究来检测底物受体占有率。本发明的同位素标记的化合物通常可以采用下文方案和/或实施例中公开的过程类似的过程,通过用经同位素标记的试剂替换未经同位素标记的试剂来制备。

本文所使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”的意思是直链的(无支链的)或有支链的,可取代的或不可取代的烃链,该烃链是完全饱和的或包括一个或多个不饱和单元。除非另有说明,脂肪族基团包括1-20个脂肪族碳原子。在某些实施方式中,脂肪族基团包括1-10个脂肪族碳原子。在其它实施方式中,脂肪族基团包括1-8个脂肪族碳原子。仍然在其它实施方式中,脂肪族基团包括1-6个脂肪族碳原子。在其它实施方式中,脂肪族基团包括1-4个脂肪族碳原子并且还是在其它实施方式中,脂肪族基团包括1-3个脂肪族碳原子。适当的脂肪族基团包括但不限于线性的或有分支的,可取代的或不可取代的烷基、烯基或烯基基团。脂肪族基团的具体实施例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔等等。为了更加清楚,术语“脂肪族链”可以与术语“脂肪族”或“脂肪族基团”互换使用。

本文所使用的术语“烷基”(如在“烷基链”或“烷基基团”中),指饱和的直链或有支链的一价的烃基。除非另有说明,烷基基团包括1-20个碳原子(例如1-20个碳原子、1-10碳原子、1-8碳原子、1-6碳原子、1-4碳原子或1-3碳原子)。实施例的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、己基、庚基、辛基等等。

术语“烯基”(如在“烯基链”或“烯基基团”中),指带有至少一个不饱和位点(例如:碳-碳,sp2双键)的直链或有支链的一价的烃基,其中烯基包括“顺式”和“反式”取向,或者“e”和“z”取向。除非另有说明,烯基基团包括2-20个碳原子(例如2-20碳原子、2-10碳原子、2-8碳原子、2-6碳原子、2-4碳原子或2-3碳原子)。实施例包括但不限于乙烯基、丙烯基等等。

术语“炔基”(如在“炔基链”或“炔基基团”中),指带有至少一个不饱和位点(例如:碳-碳,sp三键)的直链或有支链的一价的烃基。除非另有说明,炔基基团包括2-20碳原子(例如2-20碳原子、2-10碳原子、2-8碳原子、2-6碳原子、2-4碳原子或2-3碳原子)。实施例包括但不限于乙炔基、丙炔基等等。

术语“碳环的”,指仅由碳和氢原子形成的环系统。除非另有说明,本公开自始至终,碳环作为“非芳香族碳环”或“脂环族”的同义词使用。在某些实例中,术语可以在短语“芳香族碳环”中使用并且在这种情况下它指如下定义的“芳基基团”。

术语“脂环族”(或“非芳香族碳环”、“非芳香族碳环基”、“非芳香族碳环的”),指完全饱和的或包括一个或多个不饱和单元的环烃,但该不饱和单元不是芳香族的,且其具有附于其余分子的单点。除非另有说明,脂环族基团可以是单环的、二环的、三环的、稠合的、螺环的或桥接的。在一实施方式中,术语“脂环族”指单环的c3-c12烃或二环的c7-c12烃。在一些实施方式中,任何二环的或三环的环系统中的单个环具有3-7元。适当的脂环族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。实施例的脂肪族基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。

术语“脂环族”也包括多环的环系统,在该系统中,只要基团或连接位置在非芳香族的碳环上,非芳香族的碳环可以被“稠合”到一个或多个芳香族的或非芳香族的碳环或杂环或其的组合中。

本文所使用的“环烷基”,指环系统,在该环系统中是完全饱和的并且该环系统具有连接到分子其余部分的单个位点。除非另有说明,环烷基基团可以是单环的、二环的、三环的、稠合的、螺环的或桥接的。在一实施方式中,术语“环烷基”指单环的c3-c12饱和烃或二环的c7-c12饱和烃。在一些实施方式中,在二环的或三环的环系统中的任何单个环具有3-7元。适当的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等等。

本文所使用的“杂环”(或“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环的”),指环系统,在该环系统中,一个或多个环原子是独立选择的杂原子,该环系统是完全饱和的或包括一个或多个不饱和单元,但该不饱和单元是非芳香族的,并且具有具有连接到分子其余部分的单个位点。除非另有说明,本公开从始至终杂环作为“非芳香族的杂环”的同义词使用。在某些实例中,术语可以在短语“芳香族的杂环”中使用,并且在这种情况下它指如下定义的“杂芳基团”。术语也包括稠合的、螺环的或桥接的杂环系统。除非另有说明,杂环可以是单环的、二环的或三环的。在一些实施方式中,杂环具有3-18个环原子,这些环原子中的一个或多个环原子是独立地选自氮、硫或氧的杂原子,并且系统中的每个环包括3到7个环原子。在其它实施方式中,杂环可以是具有3-7个环原子的单环(2-6个碳原子和1-4个杂原子)或具有7-10个环原子的二环(4-9个碳原子和1-6个杂原子)。杂环系统的实施例包括但不限于金刚烷基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基。

本文所使用的术语“杂环”也包括多环的环系统,其中只要基团或连接位点在杂环上,该杂环可以与一个或多个芳香族的或非芳香族的碳环或杂环或其的组合稠合。

杂环的实施例包括但不限于下面的单环:2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-四氢噻唑基、3-四氢噻唑基、4-四氢噻唑基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基;和下面的二环:3-1h-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氢吲哚基、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并四氢噻吩、苯并二噻烷、和1,3-二氢-咪唑-2-酮。

本文所使用的术语“芳基”(如在“芳基环”或“芳基基团”中),该术语单独使用或作为一个大部分的一部分使用,如在“芳烷基”、“芳烷氧基”中,指碳环的环系统,其中该系统中至少一个环是芳香族的并且具有与其余分子连接的单个位点。除非另有说明,芳基基团可以是单环、二环或三环的并且包括6-18环原子。该术语也包括多环的环系统,在这里只要基团或连接位点在杂环上,芳基环可以与一个或多个芳香族的或非芳香族的碳环或杂环稠合,或者其组合稠合。芳基环的实施例包括但不限于苯基、萘基、二氢茚基、茚基、四氢化葵、芴基和蒽基。

术语“芳烷基”指具有经亚烷基基团取代的芳环,其中该亚烷基基团的开放端允许芳烷基基团与式i和式i’的化合物的另一部分键合。该亚烷基基团是二价的、直链的或有支链的饱和烃基。如本文使用的,术语“c7-12芳烷基”意思是芳烷基中合并的芳环与亚烷基基团中的碳原子总数是7到12。实施例的“芳烷基”包括但不限于被c1-6亚烷基基团取代的苯环,例如苄基和苯乙基,及被c1-2亚烷基基团取代的萘基基团。

术语“杂芳基”(或“杂芳的”或“杂芳基基团”或“芳杂环”)单独使用或作为一个大部分的一部分使用,如在“杂芳烷基(heteroaralkyl)”或“杂芳烷氧基(heteroarylalkoxy)”中,指其中系统中至少一个环是芳香族的环系,并且包括一个或多个杂原子,其中系统中每个环包括3到7环原子并且具有与分子其余连接的单个位点。除非另有说明,杂芳环系统可以是单环的、二环的或三环的并且具有总共五到十四个环原子。在一实施方式中,杂芳基系统中所有环都是芳香族的。这一定义中也包括杂芳基,只要基团或连接位点在杂芳环上,,在该杂芳基的杂芳环可以与一个或多个芳香族的或非芳香族的碳环或杂环或其组合稠合。举例来说,如本文使用的二环的6,5杂芳系统是六元杂芳环稠合到第二个环系的五元环上的,其中基团或结合位点在六元环上。

杂芳环包括但不限于如下单环:2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如、3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如、5-四唑基)、三唑基(例如、2-三唑和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如、2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基,及以下二环:苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并吡嗪基、苯并吡喃基、吲哚基(例如、2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉(例如,2-喹啉、3-喹啉、4-喹啉)和异喹啉(例如,1-异喹啉、3-异喹啉、或4-异喹啉)。

如本文所使用的“环”(或“环的”或“环的一部分”)包含单、二和三环的环系,包括环脂肪族、杂环的、芳基或杂芳基,其每个都已在之前定义。

“稠合”二环系统包括两个环,这两个环共享两个邻接的环原子。

“桥接”二环系统包括两个环,这两个环共享三个或四个邻近的环原子。如此处使用的术语“桥接”指连接分子两个不同部分的原子或原子链。这两个通过桥(通常但不总是)连接的原子指的是“桥头”。另外,除了桥、这两个桥头由两个单个原子或原子链连接在一起。桥接二环系统的实施例包括但不限于金刚烷基、降冰片基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.2.3]壬基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。“螺环的”二环系统在两个环之间仅分享一个环原子(通常是四价的碳原子)。

术语“环原子”指如c、n、o或s的原子,该原子是芳香环、脂环族环、杂环或杂芳环的一部分。“可取代的环原子”是键合至少一个氢原子的环碳或氮原子。该氢可以选择地被适当的取代基团替换。那么当两个环稠合时,术语“可取代的环原子”不包括共享的环氮或碳原子。另外,当结构显示环碳或氮原子已经连接除了氢以外的一个或多个部分并且没有氢可以用于取代的时候,“可取代的环原子”不包括环碳或氮原子。

“杂原子”指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅,包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式、任何碱性氮的四价形式或者杂环或杂芳环中可取代的的氮,例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n取代的吡咯烷基中)。

在一些实施方式中,两个独立出现的变量和与每个变量结合的一个(多个)原子一起来形成5-8元、杂环基、芳基或杂芳基的环或者3-8元脂环族环。示例性的环是在两个独立出现的取代基和与每个变量结合的一个(多个)原子一起时形成的,包括但不限于如下:a)与相同原子结合的两个独立出现的取代基与该原子一起来形成环,两个出现的取代基都和与它们结合的原子一起可形成杂环基、杂芳基、脂环族或芳基的环,其中该基团通过一个连接位点连接到分子的其余部分上;以及b)与不同原子结合的两个独立出现的取代基与这些原子一起来形成杂环基、杂芳基、脂环族或芳基的环,其中形成两个连接位点连接到分子的其余部分上。举例来说,苯基被两个出现的-or取代,如式d1所示:

这两个出现的-or是和与其结合的碳原子一起来形成稠合的含氧6元环,如式d2所示:

应该理解为当两个独立出现的取代基和与每个取代基连接的一个(多个)原子一起时,可以形成多种其它环,且上面详述的实施例并不是为了限制。

在一些实施方式中,烷基或脂肪族链可以被另一个原子或基团可选地间断。这意味着烷基或脂肪族链的亚甲基单元可以可选地被所述其它原子或基团替换。除非另有说明,可选地替换形成化学稳定的化合物。可选地间断可以发生在链中和/或发生在每个链端;例如都在连接其余分子的连接位点和/或在终端。只要形成化学稳定的化合物,两个可选地替换也可以在链中彼此相邻。除非另有说明,如果替换和间断发生在链的终端,在终端上替换原子与h结合。举例来说,如果-ch2ch2ch3被-o-可选地间隔,形成的化合物可以是-och2ch3、-ch2och3或-ch2ch2oh。另举一个例子,如果二价的连接基团-ch2ch2ch2-被-o-可选地间断,形成的化合物可以是-och2ch2-、-ch2och2-或-ch2ch2o-。该可选地替换也可以在链中完全替换所有的碳原子。举例来说,c3脂肪族可以被–n(r’)-、-c(o)-和-n(r’)-可选地替换而形成–n(r’)c(o)n(r’)-(尿)。

通常,术语“邻位的”指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的方位,其中该取代基连接在相邻的碳原子上。

通常,术语“偕的”指取代基在包括两个或更多个碳原子的基团上的方位,其中该取代基连接在相同的碳原子上。

术语“末端的”和“内部的”指取代基中基团的定位。当基团存在于取代基末端,没有进一步与化学结构的其余部分结合时,基团为端基。烷羧基,例如rxo(o)c-烷基是末端使用的羧基基团的一个例子。当基团存在于取代基中间,在取代基末端与化学结构的其余部分结合时,基团是内部的。烷羧基(例如,烷基-c(o)o-或烷基-o(co)-)是内部使用的羧基基团的例子。

本文所描述的,在多环系统(如下所示)中,从取代基画至一个环的中心的键,代表在多环系统中取代基可取代在任何环里的任何可取代的位置上。举例来说,式d3代表了在任何位置上可能的取代,如式d4所示:

这也可以应用于稠合在可选地环系统(用虚线表示的)中的多环系统。举例来说,在式d5中,x对环a和环b都是可选的取代基。

然而,如果多环系统中的两个环都有从各个环的中心开始画的不同取代基,那么,除非另有说明,每个取代基仅代表其所连接的该环上的取代。举例来说,在式d6中,y仅是环a的可选取代基,并且x仅是环b的可选取代基。

如本文所使用的,术语“烷氧基”或“烷硫基”指经由氧(“烷氧基”即,-o-烷基)或硫(“烷硫基”即,-s-烷基)原子连接至分子或另一个链或环的之前定义的烷基基团。

术语cn-m“烷氧烷基”、cn-m“烷氧烯基”、cn-m“烷氧脂肪族”和cn-m“烷氧烷氧基”意思是根据具体情况,烷基、烯基、脂肪族或烷氧基被一个或多个烷氧基基团取代,其中烷基和烷氧基基团、烯基和烷氧基基团、脂肪族和烷氧基基团或烷氧基和烷氧基基团结合,其结合的总的碳原子数,根据具体情况在n和m之间。举例来说,c4-6烷氧烷基有总共4-6个碳原子分布在在烷基部分和烷氧基部分;例如它可以是-ch2och2ch2ch3、ch2ch2och2ch3或-ch2ch2ch2och3。

当之前章节中描述的部分是可选地取代时,它们可以在氧或硫的任何一侧的任何一部分或两部分上取代,举例来说,可选地取代的c4烷氧烷基可以是如-ch2ch2och2(me)ch3或-ch2(oh)och2ch2ch3;c5烷氧烯基可以是如-ch=choch2ch2ch3或-ch=chch2och2ch3。

术语芳氧基、芳硫基、苄氧基或苄硫基指通过氧(“芳氧基”,苄氧基例如,-o-ph、-och2ph)或硫(“芳硫基”例如,-s-ph,-s-ch2ph)原子,将芳基或苄基连接到分子或另一个链或环上。而且,术语“芳氧烷基”、“苄氧烷基”、“芳氧烯基”和“芳氧脂肪族”指的是被一个或多个芳氧基或苄氧基基团(根据具体情况)取代的烷基、烯基或脂肪族基团(根据具体情况)。在这种情况下,每个芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂肪族基团原子数被分别表示。那么,5-6元芳氧基(c1-4烷基)是通过氧原子将5-6元芳基环连接到c1-4烷基链上,反之,通过该c1-4烷基链的终端碳原子连接到分子的其余部分上。

如此处使用的,术语“卤素”或“卤代”指的是f、cl、br或i。

根据具体情况,术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂肪族”和“卤代烷氧基”指的是被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基、脂肪族基团或烷氧基。例如c1-3卤代烷基可以是-cfhch2chf2,c1-2卤代烷氧基可以是-oc(br)hchf2。这个术语包括全氟化的烷基基团,如–cf3和-cf2cf3。

如本文所使用的,术语“氰基”指–cn和-c≡n。

根据具体情况,术语“氰烷基”、“氰烯基”、“氰脂肪族基团”和“氰烷氧基”指的是被一个或多个氰基团取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如c1-3氰烷基可以是-c(cn)2ch2ch3,c1-2氰烯基可以是=chc(cn)h2。

如本文所使用的,“氨基”基团指–nh2。

根据具体情况,术语“氨烷基”、“氨烯基”、“氨脂肪族基团”和“氨烷氧基”指的是被一个或多个氨基基团取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如c1-3氨烷基可以是-ch(nh2)ch2ch2nh2,c1-2氨烯基可以是-och2ch2nh2。

“羟基”或“氢氧基”指-oh。

根据具体情况,术语“羟烷基”、“羟烯基”、“羟脂肪族基团”和“羟烷氧基”指的是被一个或多个–oh基团取代的烷基、烯基、脂肪族或烷氧基。例如c1-3羟烷基可以是-ch2(ch2oh)ch3,c4羟烷氧基可以是-och2c(ch3)(oh)ch3。

如本文所使用的,单独使用或与另一个基团连接使用的“羰基”指-c(o)-或–c(o)h。举例来说,如此处使用的,“烷氧羰基”指如-c(o)o(烷基)的基团。

如本文所使用的,“氧代”指=o,其中氧代通常但不总是连接碳原子(例如,它也可以连接硫原子)。脂肪族链可以可任选地被羰基基团间隔或被可任选地氧代基团取代,并且两个表达所指都是相同的:例如-ch2-c(o)-ch3。当“氧代”基团作为可能的取代基在环上或另一个部分或基团(例如烷基链)上被列出时,可以理解的是,在所述氧代基团中的氧和环或其所连接的部分之间的键是双键,尽管有时该键用一条单线来画。举例来说,在下面描述的实施例中,连接到下述环d的jd可以选自许多不同的取代基。当jd是氧代时,可以理解的是jd和环d之间的键是双键。当jd是卤素时,可以理解的是jd和环d之间的键是单键。在某些情况下,例如当环d包括不饱和或其具有芳香族的特征时,化合物可以以两个或更多个可能的互变异构的形式存在。在它们中的一个,氧代基团和环d之间的键是双键。在另一个里,氢键可以在环中的原子和取代基之间交换,所以氧代变成了羟基,并且在环中额外形成双键。然而如d7或d8所描述的化合物,二者都被用来表示一组该特殊化合物可能的互不变异构体。

(翻译:可以是,例如)

如本文中使用,在树脂化学(例如,使用固体树脂或可溶性树脂或珠)背景下,术语“连接基团”指将化合物附于固体载体或可溶性载体的双官能团的部分。

在所有其它的情况下,如此处使用的“连接基团”指二价的基团,在该二价的基团里,两个自由价是在不同的原子(例如碳原子或杂原子)上或在相同的原子上,并可以被两个不同的取代基取代。举例来说,亚甲基基团可以是可以被两个不同基团取代的c1烷基连接基团(-ch2-),每个自由价搭配一个(例如在ph-ch2-ph中,其中在两个苯基环之间,亚甲基充当连接基团)。亚乙基可以是c2烷基连接基团(-ch2ch2-),其中这两个自由价是在不同原子上的。举例来说,当酰胺基团置于链(例如–conh–)的内部位置时,可以充当连接基团。连接基团可以由某些官能团间隔脂肪族链形成,或由所述官能团替换所述链上的亚甲基单元形成。例如连接基团可以是c1-6脂肪族链,该脂肪族链上,不超过两个亚甲基单元被–c(o)-或–nh–(如在–ch2-nh-ch2-c(o)-ch2–或–ch2-nh-c(o)-ch2–中)取代。定义相同的–ch2-nh-ch2-c(o)-ch2–和–ch2-nh-c(o)-ch2–基团的另一个方式是作为被不超过两个–c(o)–或–nh–部分可选地间隔c3烷基链。环基团也可以形成连接基团,例如1,6-环己烷二基可以是两个r基团间的连接基团,如在中。连接基团还可以进一步在任何部分或位置被取代。

也可能是r-ch=或r2c=类的二价的基团,其中两个自由价都是在相同原子里并且连接相同取代基。在这种情况下,该二价的基团参阅iupac可接受的命名。例如在本公开中,连接基团的定义不包含烷叉基(例如,举例来说,甲叉基(=ch2)或乙叉基(=ch-ch3))。

本文中使用的术语“保护基团”指在多官能团化合物里,用于暂时阻断一个或多个所需的反应位点的试剂。在某些实施方式中,保护基团具有一个或多个或最好是所有如下的特征:a),以良好的产率选择性反应得到被保护物质,它对在一个或多个其他反应位点的反应是稳定的;以及b)以良好的产率选择性地被不攻击再生官能团的试剂除去。保护基团示例详细见greene,t.w.等人,“protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基团)”thirdedition,johnwiley&sons,newyork:1999,并在此通过引用将该文的全部内容并入。如此处使用的术语“氮保护基团”,指在多官能团化合物里,用于暂时阻断一个或多个所需的氮反应位点的试剂。首选的氮保护基团也具有如上示例的特征,并且某些示例性的氮保护基团在greene,t.w.,wuts,p.g,“protectivegroupsinorganicsynthesis(有机合成中的保护基团)”thirdedition,johnwiley&sons,newyork:1999第七章中有详述,并在此通过引用将该文的全部内容并入。

如本文章使用的术语“不可替换的部分”或“离去基团”指如本文定义的与脂肪族或芳香族的基团有关的基团,并且该基团由亲核试剂进行亲核进攻而被置换。

如本文中使用的“酰胺偶联剂”或“酰胺偶联试剂”指的是与羧基部分的羟基部分反应,从而致使其易被亲核进攻的化合物。示例性的酰胺偶联剂包括dic(二异丙基碳化二亚胺)、edci(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺))、dcc(二环己基碳化二亚胺)、bop(苯并三唑-1-氧基-三羟甲基氨基甲烷(二甲氨基)-磷六氟磷酸盐)、pybop((苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐)等等。

本发明的化合物在本文通过其化学结构和/或化学名称进行定义。化合物同时提到化学结构和化学名称,当化学结构和化学名称矛盾时,由化学结构确定该化合物的种类。化合物实施方式

第一方面,本发明是针对根据式i的化合物或其医药上可接受的盐:

其中

环a是5元杂芳环;每个x独立地选自c或n并且每两个x间的键为单键或双键,这可以使环a是杂芳环;其中环a中最少两个x和最多三个x可以同时是n;

w为

i)不存在,并且jb被直接连接在含有两个j基团的碳原子上,每个j独立地选自氢、甲基或氟,n是1,且jb是2个和9个氟取代的c2-6烷基链;或

ii)环b,它是苯基或5或6元杂芳环、c3-7环烷基环或4到7元杂环;其中所述杂芳基或杂环包括1到3个选自n、o或s的环杂原子;

其中当w是环b时,那么

每个j是氢;

n是0或选自1、2和3的整数;并且

每个jb独立地选自卤素、-cn、c1-6脂肪族、-orb或c3-8脂环族基团;其中每个所述c1-6脂肪族和每个所述c3-8脂环族基团可选地和独立地被不超过3个r3取代;每个rb独立地选自氢、c1-6脂肪族或c3-8脂环族;其中作为c1-6脂肪族的每个所述rb和作为c3-8脂环族环的所述rb可选地和独立地被不超过3个r3a取代;

每个r3独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4卤代烷基);并且

每个r3a独立地选自卤素、-cn、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、-o(c1-4烷基)或-o(c1-4卤代烷基);

环d是6元杂芳环;在环d每两个原子间的键是双键或单键以使环d是杂芳环;

每个z1和每个z2独立地选自n或c(jd)或ch;其中最多三个结合的z1和z2可以同时为n;并且其中至少一个z2是氮;z3选自c或n;

o是0或选自1和2的整数;

每个jd不存在、或者是任何环d的可用的c原子上的取代基,独立地选自卤素、氧代、-cn、-no2、–ord、–srd、-c(o)rd、-c(o)ord、-oc(o)rd、-c(o)n(rd)2、-n(rd)2、–n(rd)c(o)rd、–n(rd)c(o)ord、–n(rd)c(o)n(rd)2、–oc(o)n(rd)2、-so2rd、-so2n(rd)2、-n(rd)so2rd、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-rd、c3-8脂环族环、6到10元芳基环、4到8元杂环或5到10元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5和10元杂芳环包括1到3个独立地选自o、n或s的杂原子;和其中每个所述c1-6脂肪链、每个所述c3-8脂环族环、每个所述6到10元芳基环、每个所述4到8元杂环和每个所述5到10元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5取代。

每个rd独立地选自氢、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-rf、c3-8脂环族环、4到8元杂环、苯基或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5和6元杂芳环包括1到3个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪链、每个所述c3-8脂环族环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5a取代;其中当rd是c1-6脂肪族或–(c1-6脂肪族)-rf中的任一基团时,形成所述c1-6脂肪链的一个或两个–ch2–单元可以被独立地选自–c(o)-、–n(rd)–或–o–的基团可选地替换;

每个rd独立地选自氢、c1-6脂肪族、–(c1-6脂肪族)-rf、c3-8脂环族环、4到8元杂环、苯基或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5或6元杂芳环包括1到3个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪链、每个所述c3-8脂环族环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5b取代;

每个rf独立地选自c1-3烷基、c3-8脂环族环、4到8元杂环、苯基或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5到6元杂芳环包括1到4个独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c3-8脂环族环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5c取代;

当jd是-c(o)n(rd)2、-n(rd)2、–n(rd)c(o)n(rd)2、–oc(o)n(rd)2或-so2n(rd)2时,两个rd基团与连接在这两个rd基团上的氮原子一起可形成4到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环除了这两个rd基团所连接的氮原子外,还可选地包括不超过3个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;并且其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

当jd是–n(rd)c(o)rd时,rd基团与连接在该rd基团上的碳原子、连接在该rd基团上的氮原子和rd基团一起可形成4到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环除了该rd基团所连接的氮原子外,还可选地包括不超过2个的独立地选自o、n或s的额外的杂原子;并且其中每个所述4到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

当jd是–n(rd)c(o)ord时,rd基团与连接在该rd基团上的氧原子、–n(rd)c(o)ord基团中–c(o)–部分的碳原子、连接在该rd基团上的氮原子和所述rd基团一起可形成4到8元杂环;其中所述4到8元杂环可选地包括不超过2个的独立地选自o、n或s的额外的杂原子;并且可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

当jd是–n(rd)c(o)n(rd)2时,连接在氮原子上的rd基团之一,与所述氮原子、连接在rd基团上的n原子和所述rd基团一起可形成4到8元杂环;其中所述4到8元杂环可选地包括不超过2个的独立地选自o、n或s的额外的杂原子;并且可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

当jd是-n(rd)so2rd时,rd基团与连接在rd基团上的硫原子、连接在rd基团上的氮原子和所述rd基团一起可形成4到8元杂环;其中所述4到8元杂环可选地包括不超过2个的独立地选自o、n或s的额外的杂原子;并且可选地和独立地被不超过5个r5d取代;

每个r5独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6、-or6、-sr6、-cor6、-oc(o)r6、-c(o)or6、-c(o)n(r6)2、-n(r6)c(o)r6、-n(r6)c(o)or6、-n(r6)c(o)n(r6)2、-n(r6)2、-so2r6、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6)2、-so2n(r6)(co)-r6、-n(r6)so2r6、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个的独立地选自o、n或s的杂原子,每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或所述苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代。

或者,连接在jd的相同或不同原子上的两个r5,与它们所连接的一个或多个所述jd的原子一起可形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环彼此之间是螺环的、稠合的或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个的独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或卤素取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r5a独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6a、-or6a、-sr6a、-cor6a、-oc(o)r6a、-c(o)or6a、-c(o)n(r6a)2、-n(r6a)c(o)r6a、-n(r6a)c(o)or6a、-n(r6a)c(o)n(r6a)2、-n(r6a)2、-so2r6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6a)2、-so2n(r6a)(co)-r6a、-n(r6a)so2r6a、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过四个的独立地选自o、n或s的杂原子,每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或所述苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代。

每个r5b独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6a、-or6a、-sr6a、-cor6a、-oc(o)r6a、-c(o)or6a、-c(o)n(r6a)2、-n(r6a)c(o)r6a、-n(r6a)c(o)or6a、-n(r6a)c(o)n(r6a)2、-n(r6a)2、-so2r6a、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6a)2、-so2n(r6a)(co)-r6a、-n(r6a)so2r6a、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个的独立地选自o、n或s的杂原子,每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或所述苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代。

或者,分别连接在rd或rd的相同或不同的原子上的两个r5a或两个r5b同与它们所连接的所述一个或多个原子一起可形成c3-8环烷基环、4到6元杂环或苯基5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环彼此之间是螺环的、稠合的或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个的独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-nr(co)o(c1-4烷基)、-conh2、-oh或卤素取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r5c独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6b、-or6b、-sr6b、-cor6b、-oc(o)r6b、-c(o)or6b、-c(o)n(r6b)2、-n(r6b)c(o)r6b、-n(r6b)c(o)or6b、-n(r6b)c(o)n(r6b)2、-n(r6b)2、-so2r6b、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6b)2、-so2n(r6b)(co)-r6b、-n(r6b)so2r6b、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个的独立地选自o、n或s的杂原子,每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或所述苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、-conh2、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代。

或者,连接在rf的相同或不同原子上的两个r5c同与它们所连接的所述一个或多个原子一起可形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环彼此之间是螺环的、稠合的或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个的独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或卤素取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r5d独立地选自卤素、-cn、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r6、-or6、-sr6、-cor6、-oc(o)r6、-c(o)or6、-c(o)n(r6)2、-n(r6)c(o)r6、-n(r6)c(o)or6、-n(r6)c(o)n(r6)2、-n(r6)2、-so2r6、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r6)2、-so2n(r6)(co)-r6、-n(r6)so2r6、c7-12芳烷基、c3-8环烷基环、4到7元杂环、5或6元杂芳环、苯基或氧代基团;其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4个的独立地选自o、n或s的杂原子,每个所述c1-6烷基链、所述c7-12芳烷基、所述c3-8环烷基环、所述4到7元杂环、所述5或6元杂芳环或所述苯基基团可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、c1-4(卤代烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-conh2、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代。

连接在jd的相同或不同原子上的两个r5或两个r5d,与它们所连接的所述一个或多个原子一起可选地形成c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环,从而形成二环系统,其中该二环系统的两个环是螺环的、稠合的或桥接的关系;其中所述4到6元杂环或所述5或6元杂芳环包括不超过4个的独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中所述c3-8环烷基环、4到6元杂环、苯基或5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、氧代、-c(o)o(c1-4烷基)、-c(o)oh、-conh2、-nr(co)o(c1-4烷基)、-oh或卤素取代;其中r是氢或c1-2烷基;

每个r6独立地选自氢、c1-6脂肪族基团、苯基、苄基、c3-8环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个所述每个所述c1-6脂肪族基团、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代,其中每个所述5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4环的独立地选自o、n或s的杂原子;

每个r6a独立地选自氢、c1-6脂肪族基团、苯基、苄基、c3-8环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个所述每个所述c1-6脂肪族基团、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代,其中每个所述5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4环的独立地选自o、n或s的杂原子;

每个r6b独立地选自氢、c1-6脂肪族基团、苯基、苄基、c3-8环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个所述每个所述c1-6脂肪族基团、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基、每个所述4到7元杂环和每个所述5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个卤素、c1-4烷基、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4卤代烷基)或氧代取代,其中每个所述5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4环的独立地选自o、n或s的杂原子;其中

连接在r5或r5d的相同氮原子的两个r6,分别与所述r5或r5d的氮原子一起可形成5到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;

连接在r5a或r5b的氮原子的两个r6a,与所述氮一起可形成5到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;

连接在r5c的氮原子的两个r6b,与所述氮一起可形成5到8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5到8元杂环和每个所述5元杂芳环可选地包括不超过2个独立地选自o、n或s的额外的杂原子;

环e选自四氢吡啶、哌嗪、吡咯啉或咪唑啉环;其中当环e是四氢吡啶或吡咯啉并且两个环碳原子间含有双键时,所述双键是环e和环f间的稠合键,并且无取代的碳原子z3作为稠合键的一个原子;当环e是哌嗪或咪唑啉时,z3是位于由环e和环f形成的二环系统桥位的氮原子并且环e中没有双键;环f是包括不超过4个独立地选自o、n或s的杂原子的5或6元杂芳环;

r是0或选自1和2的整数;

s是0或选自1、2、3、4和5的整数;

每个je独立地选自卤素、-conh2、-conhr13、-con(r13)2、-ch2oh、-ch(r13)(oh)、-c(r13)2oh、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、四唑环、-conhso2r13或氧代;

每个r13独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基或c3-6环烷基环,或连接在相同n原子上的两个r13可以形成包括不超过3个选自o、n或s中的杂原子的5-6元杂环;

每个jf独立地选自氧代或-(y)-r9

其中y不存在、或为可选地被不超过6个取代的c1-6烷基链;并且其中当y是所述c1-6烷基链时,该烷基链的不超过3个亚甲基单元可以被选自–o–、–c(o)–或–n((y1)-r99)–的基团替换;

每个r9独立地选自氢、卤素、c1-6脂肪族基团、-cn、-or10、-cor10、-oc(o)r10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、-c(o)n(r10)so2r10、-n(r10)c(o)r10、-n(r10)c(o)or10、-n(r10)c(o)n(r10)2、-n(r10)2、-so2r10、-so2n(r10)2、-so2n(r10)coor10、-so2n(r10)c(o)r10、-n(r10)so2r10、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r10)(co)-r10、c3-6环烷基环、4到8元杂环、苯基环或5到6元杂芳环,其中每个所述4到8元杂环或5到6元杂芳环包括不超过4环的独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6脂肪族、每个所述c3-6环烷基环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11a取代;

每个y1不存在、或为可选地被不超过6个氟基取代的c1-6烷基链;其中

●当y1不存在时,每个r99独立地选自氢、-cor10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、-c(o)n(r10)so2r10、-so2r10、-so2n(r10)2、-so2n(r10)coor10、-so2n(r10)c(o)r10、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r10)(co)-r10、c3-6环烷基环、4到8元杂环、苯基环或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环或5到6元杂芳环包括不超过4环的独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c3-6环烷基环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5到6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11a取代;

●当y1存在时,每个r99独立地选自氢、卤素、-cn、-oc(o)r10、-or10、-cor10、-c(o)or10、-c(o)or10、-c(o)n(r10)2、-c(o)n(r10)so2r10、-so2r10、-sor10、-sr10、-so2n(r10)2、-so2n(r10)coor10、-so2n(r10)c(o)r10、-so2oh、-so2nhoh、-so2n(r10)(co)-r10、c3-6环烷基环、4到8元杂环、苯基环或5到6元杂芳环;其中每个所述4到8元杂环或5到6元杂芳环包括不超过4环的独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c3-6环烷基环、每个所述4到8元杂环、每个所述苯基和每个所述5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11a取代;

每个r10独立地选自氢、c1-6烷基、-(c1-6烷基)-r14、苯基、苄基、c3-6环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4环的独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述c1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基基团、每个所述4到7元杂环和每个5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11b取代;

每个r14独立地选自苯基、苄基、c3-6环烷基环、4到7元杂环或5或6元杂芳环,其中每个5或6元杂芳环或4到7元杂环包括不超过4环的独立地选自o、n或s的杂原子;并且其中每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述c3-8环烷基基团、每个所述4到7元杂环和每个5或6元杂芳环可选地和独立地被不超过3个r11c取代;

每个r11a独立地选自卤素、c1-6烷基、-cn、-or12、-cor12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)2、-so2r12、-so2n(r12)2或-n(r12)so2r12,其中每个所述c1-6烷基可选地和独立地被不超过6个氟和/或3个r121取代;

每个r11b独立地选自卤素、c1-6烷基、-cn、-or12、-cor12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)2、-so2r12、-so2n(r12)2或-n(r12)so2r12,其中每个所述c1-6烷基可选地和独立地被不超过6个氟和/或3个r121取代;

每个r11c独立地选自卤素、c1-6烷基、-cn、-or12、-cor12、-c(o)or12、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)2、-so2r12、-so2n(r12)2或-n(r12)so2r12,其中每个所述c1-6烷基可选地和独立地被不超过6个氟和/或3个r121取代;

每个r12选自氢、c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代;

每个r121选自氢、c1-4烷基、c1-4(氟烷基)、-oh、-nh2、-nh(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)2、-cn、-cooh、-coo(c1-4烷基)、–o(c1-4烷基)、–o(c1-4氟烷基)或氧代;

rc1是n上的孤电子对或选自氢、–oh、c1-2烷基、c1-2卤代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2卤代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2卤代烷基)、–c≡ch、–ch=ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、–s(o)(c1-2卤代烷基);–s(o)2(c1-2烷基)、–s(o)2(c1-2卤代烷基);并且

rc2是n上的孤电子对、或选自氢、卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基;

在一些式i的化合物的实施方式中,该化合物是式i’的化合物:

其中z2独立地选自n、ch或cf,并且取代基余数的定义如上所述。

在一些实施方式中的式i的化合物,该化合物是式iia、式iib、式iic、式iid、式iie或式iif的化合物之一,或其医药上可接受的盐:

在一些式i的化合物的实施方式中,该化合物是式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’或式iif’的化合物之一,或其医药上可接受的盐:

在一些式i的化合物的实施方式中,该化合物是式iig或式iih的化合物之一,或其医药上可接受的盐:

在一些式i’的化合物的实施方式中,该化合物是式iig’或式iih’的化合物之一,或其医药上可接受的盐:

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif、式iig’或式iih’的实施方式中,w是不存在的。

在这些实施方式中的一些里,该化合物是式i-a,或其医药上可接受的盐:

并且q代表c3-7烷基基团,可选地被2到9个氟取代。

在一些式i-a的化合物的实施方式中,该化合物是式i-a’,或其医药上可接受的盐:

并且q代表c3-7烷基基团,可选地被2到9个氟取代。

在一些式i-a和式i-a’的化合物的实施方式中,q代表c3-7烷基基团,被2到7个氟取代。

在一些式i、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a或式i-a’的实施方式中,化合物是式i-b,或其医药上可接受的盐:

其中q’代表c2-6烷基链,可选地被2到7个氟取代;并且每个z2独立地选自n或ch。

在一些式i-b的化合物的实施方式中,该化合物是式i-b’,或其医药上可接受的盐:

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’或式iih’的实施方式中,该化合物是式i-c,或其医药上可接受的盐:

其中环b是苯基或包括1或2个选自n、o或s的环杂原子的5或6元杂芳环,或者是c3-7环烷基环或包括1到3个选自n、o或s的环杂原子的4到7元杂环。

在一些式i-c的化合物的实施方式中,该化合物是式i-c’,或其医药上可接受的盐:

其中环b是苯基或包括1或2个选自n、o或s的环杂原子的5或6元杂芳环。

在这些实施方式的一些里,环b是苯基或包括1或2个环氮的6元杂芳环。在其它实施方式中,环b是苯环。在一些实施方式中,环b是苯环,n是选自1、2和3的整数并且每个jb独立地选自卤素、c1-6脂肪族基团或-orb。在这些实施方式的一些里,每个jb独立地选自卤素。仍然在其它实施方式中,每个jb独立地选自氟或氯。还是在其它实施方式中,每个jb是氟。在进一步的实施方式中,每个jb是甲基或乙基。在一些实施方式中n是1。在这些实施方式的一些里,jb是卤素。在其它实施方式中,jb是氟或氯。仍然在其它实施方式中,jb是氟。在一些实施方式中,至少一个jb是与连接环a和环b的亚甲基连接基团是邻位。还是在其它实施方式中,每个这些邻位的jb独立地选自卤素。还是在进一步的实施方式中,每个jb独立地选自氟或氯。还是在进一步的实施方式中,每个jb是氟基。在一些实施方式中,n是1并且与亚甲基连接基团邻位连接的jb是氟。

在这些实施方式的一些里,环b是6元杂芳环。在其它实施方式中,环b是吡啶环。仍然在其它实施方式中,环b是嘧啶环。还是在其它实施方式中,环b是哒嗪环。在进一步的实施方式中,环b是吡嗪环。仍然在进一步的实施方式中,环b是三嗪环。在一些实施方式中,b是5或6元杂环。在其它实施方式中,环b是4到6元环烷基环。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c或式i-c’的实施方式中,rc1不是环。在这些实施方式中,rc1选自氮上孤对电子、氢、–oh、c1-2烷基、c1-2卤代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2卤代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2卤代烷基)、–c≡ch、–ch=ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、–s(o)(c1-2卤代烷基)、–s(o)2(c1-2烷基)和–s(o)2(c1-2卤代烷基)。在这些实施方式的一些里,rc2选自在氮上的孤电子对、氢或卤素。仍然在其它实施方式中,rc1选自氮上孤对电子对、氢、–oh、c1-2烷基、c1-2卤代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2卤代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2卤代烷基)、–c≡ch、–ch=ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)和–s(o)(c1-2卤代烷基)。在其它实施方式中,rc1是在氮上孤电子对、或选自–ch3、-och3、-ochf2、-cn、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2或–s(o)2ch3。在这些实施方式的一些里,rc1选自氮上孤电子对、氢或卤素。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c或式i-c’的实施方式中,该化合物是式i-f、式i-g、式i-h、式i-i、式i-j或式i-k的化合物,或其医药上可接受的盐:

其中式i-k中,环d中z2选自ch、cf或n。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c或式i-c’的实施方式中,该化合物是式i-f’、式i-g’、式i-h’、式i-i’、式i-j’或式i-k’的化合物,或其医药上可接受的盐:

其中式i-k’中,环d中z2选自ch、cf或n。在这些实施方式的一些里,该化合物或其医药上可接受的盐,是由式i-g’或i-i’中一个表示。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k或式i-k’的实施方式中,环e-环f的稠合环系统选自:

在这些实施方式中,在每种情况下,r是独立的0或选自1和2的整数;x3独立地选自o或s;并且每个jf是–(y)-r9

在其它实施方式中,环e-环f稠合环系统选自:

在这些实施方式中,在每种情况里,x3独立地选自o或s;并且每个jf是–(y)-r9

仍然在其它实施方式中,环e-环f稠合环系统选自:

在这些实施方式的一些里,x是o。在其它实施方式中,x是s。

在一些实施方式中的环e-环f稠合环系结构如上,r是0或1。在其它实施方式中,r是0。仍然在其它实施方式中,r是1。

在一些实施方式中的环e-环f稠合环系统结构如上,每个jf独立地选自氢、-oh、-cf3或–cooet。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、或式i-k’的实施方式中,o是2。在其它实施方式中,o选自0或1。仍然在其它实施方式中,o是0。还是在其它实施方式中,o是1。在进一步的实施方式中,o是1且jd选自–nh2、-oh或卤素。在其它实施方式中,jd选自–nh2、-oh或氟。仍然在其它实施方式中,jd是氟。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、或式i-k’的实施方式中,该化合物是式ib的化合物、或其医药上可接受的盐:

其中每个z2独立地选自n和ch;z1选自n、ch或c(jd);jd1选自氢或卤素;并且jd选自卤素、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或–nrarb;其中ra和rb每个都独立地选自氢、c1-6烷基或3-6元环烷基环;或其中ra和rb与它们两个所连接的氮原子一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环,它们可选地包括不超过两个选自n、o和s的额外的杂原子;其中每个所述4-8元杂环和5元杂芳环可选地和独立地被不超过6个氟取代。在一些实施方式中,jd是–nh2。在一些实施方式中,jd是–oh。在一些实施方式中,jd是卤素。在一些实施方式中,jd是氟。在一些实施方式中,rc1是在n上的孤电子对。在其它实施方式中,rc1选自-ch3、-och3、-ochf2、-cn、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2或-s(o)2ch3。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、式i-k’,或式ib的实施方式中,该化合物是式i’b的化合物或其医药上可接受的盐:

其中每个z2独立地选自n和ch;z1选自n、ch或c(jd);jd1选自氢或卤素;并且jd选自卤素、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或–nrarb;其中ra和rb每个都独立地选自氢、c1-6烷基或3-6元环烷基环;或其中ra和rb与它们两个所连接的氮原子一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环,它们可选地包括不超过两个选自n、o和s的额外的杂原子;其中每个所述4-8元杂环和5元杂芳环可选地和独立地被不超过6个氟取代。在一些实施方式中,jd是–nh2。在一些实施方式中,jd是–oh。在一些实施方式中,jd是卤素。在一些实施方式中,jd是氟。在一些实施方式中,rc1是在n上的孤电子对。在其它实施方式中,rc1选自-ch3、-och3、-ochf2、-cn、-c(o)ch3、-c(o)nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2或-s(o)2ch3。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iia’、式iib’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-g、式i-g’、式ib,或式i’b的实施方式中,该化合物是式iiia的化合物,或其医药上可接受的盐:

在一些实施方式中,该化合物是式iiia或其医药上可接受的盐。在其它实施方式中,该化合物是式iiib或其医药上可接受的盐。

在一些式i、式ib、式ib’、式iiia或式iiib的实施方式中,该化合物是式iiia’或式iiib’或其医药上可接受的盐:

其中环b是苯基或5或6元杂芳环,包括1或2个选自n、o或s的环杂原子,或者是c3-7环烷基环或4到7元杂环,它们包括1到3个个选自n、o或s的环杂原子;在一些实施方式中,环b是苯基或5到6元杂芳环,包括1或2个选自n、o或s的环杂原子。在其它实施方式中,环b是苯基环。仍然在其它实施方式中,环b是苯环。并且jb独立地选自卤素。在其它实施方式中,每个jb独立地选自氟或氯。还是在其它实施方式中,每个jb是氟。在一些实施方式中,环b是苯环并且n是1。在这些实施方式的一些里,jb是卤素。在其它实施方式中,jb是氟或氯。在其它实施方式中,jb是氟基。在一些实施方式中,该化合物是式iiia’的或是其医药上可接受的盐。在其它实施方式中,该化合物是式iiib’的或是其医药上可接受的盐。

在一些式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的实施方式中,环e-环f稠合环系统选自:

在一些实施方式中,r是0。在其它实施方式中,r是1。仍然在其它实施方式中,r是2。在一些实施方式中,s是0。在其它实施方式中,s是1。仍然在其它实施方式中,s是2。在一些实施方式中,每个jf是–(y)-r9。在一些实施方式中,r是0且s是0或1。在其它实施方式中,r是0且s是1。

在一些式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的实施方式中,每个jd是独立选自氧代、卤素、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或–nrarb中;其中ra和rb每个都独立地选自氢、c1-6烷基或3-6元环烷基环;或其中ra和rb与它们两个所连接的氮原子一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环,它们可选地包括不超过两个选自n、o和s的额外的杂原子;其中每个所述4-8元杂环和5元杂芳环可选地和独立地被不超过5个氟取代。

在一些式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的实施方式中,o选自0或1。在这些实施方式的一些里,jd选自–nh2、–oh或卤素。在其它实施方式中jd是–nh2、–oh或氟。仍然在其它实施方式中,jd是氟。

在一些式i、式ib、式ib’、式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的实施方式中,rc1选自氢、–oh、c1-2烷基、c1-2卤代烷基、–o(c1-2烷基)、–o(c1-2卤代烷基)、–coch3、–conh2、–nh2、–nh(c1-2烷基)、–n(c1-2烷基)2、–cn、–s(c1-2烷基)、–s(c1-2卤代烷基)、–c≡ch、–ch=ch2、–c(oh)(me)h、–s(o)(c1-2烷基)、–s(o)(c1-2卤代烷基)、–s(o)2(c1-2烷基)、–s(o)2(c1-2卤代烷基);且rc2选自氢或卤素。在这些实施方式的一些里,rc1选自–och3、-och(f)2、-cn、-c(=o)me、-c(=o)nh2和–n(ch3)2。在一些实施方式中,rc2是氢。

在一些式i、式ib、式ib’、式iiia、式iiib、式iiia’或式iiib’的实施方式中,环e选自四氢吡啶、哌嗪、吡咯啉或咪唑啉环。当环e是哌嗪或咪唑啉时,z3是位于由环e和环f形成的二环系统的桥位的氮原子,且环e中没有双键,在一些实施方式中,环e-环f稠合环系统选自:

在一些实施方式中,r是独立的0或选自1和2的整数;s是独立的0或选自1和2的整数;并且每个jf是–(y)-r9。在其它实施方式中,r是0且s是0或1。仍然在其它实施方式中,r是0且s是1。

在一些实施方式中,s是独立的0或选自1和2的整数;并且每个jf是–(y)-r9。在其它实施方式中,r是0或1且s是0或1。仍然在其它实施方式中,r是0且s是1。还是在其它实施方式中,r是1且s是0。在进一步的实施方式中,r和s都是1。在其它实施方式中,r和s都是0。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、式i-k’、式ib、式i’b、式iiia、式iiia’、式iiib或式iiib’的实施方式中,每个jd是从氧代、卤素、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或–nrarb中独立选择;在这些实施方式中,ra和rb每个都独立地选自氢、c1-6烷基或3-6元环烷基环;在其它实施方式中,ra和rb与它们两个所连接的氮原子一起可形成4到8元杂环或5元杂芳环,它们可选地包括不超过两个选自n、o和s的额外的杂原子;在这些实施方式的一些里,该4到8元杂环和5元杂芳环可选地和独立地被不超过5个氟取代。

在一些式i、式i’、式iia、式iib、式iic、式iid、式iie、式iif、式iig、式iih、式iia’、式iib’、式iic’、式iid’、式iie’、式iif’、式iig’、式iih’、式i-a、式i-a’、式i-b、式i-b’、式i-c、式i-c’、式i-f、式i-f’、式i-g、式i-g’、式i-h、式i-h’、式i-i、式i-i’、式i-j、式i-j’、式i-k、式i-k’、式ib、式i’b、式iiia、式iiia’、式iiib,或式iiib’的实施方式中,o选自0或1。在其它实施方式中,o选自0或1,且jd选自–nh2、–oh或卤素。仍然在其它实施方式中,jd是–nh2、–oh或氟基。还是在其它实施方式中,jd是氟。

在一些实施方式中,环b是苯基;n是1且与jb是在连接环b和环a的亚甲基连接基团邻位的氟;rc1选自–och3、-och(f)2、-cn、-c(=o)me、-c(=o)nh2和–n(ch3)2;jd是氟基且o是1;该环e-环f稠合系统选自:

且jf选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、-co2et或甲基。

在一些上述的实施方式中,该化合物是选自表i的化合物,如下:

表i

发明化合物的制备方法

一般合成方案

在式i或式i’或任何其它化学式中呈现的本发明的化合物,可以采用如下所述的有机化学合成领域的一系列合成路线,但不限定与以下合成路线。

方案1阐述了异恶唑吡唑中间体9的合成方法,该方法用于合成异恶唑可选择性的被乙酰基或腈替换的式i或式i’的吡唑变形体。用取代的羧酸1和偶联剂(如dcc)使meldrum’s酸乙酰化,再用乙醇醇解得到酮酯2。用原甲酸三乙酯或n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理酮酯2,立马得到相应的烯醇醚或烯胺中间体,该中间体可以通过与肼(见okada等.wo1993/9313099)反应环化成吡唑3。还有其它方法用来构建构造相似取代的吡唑环(举例来说,见kelly等.tetrahedronlett.1999,40,1857)。我们之前描述了采用中间体4合成异恶唑取代的吡唑5或其它杂芳基取代的吡唑(见nakai等.wo2014/047325)。hcl存在的条件下,用氰胺处理吡唑5可以提供脒6。该脒与3-乙氧基-2-氟基-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠反应转化为嘧啶酮7,在适当的如三氯氧磷的卤化试剂存在下,该嘧啶酮7可以经过氯化形成8。9表示的环胺取代该氯得到中间体10。

方案2显示了在甲醇/甲醇钠回流的条件下10可以用来生成乙酰类似物11,或者在dbu加热条件10可以用来生成氰基衍生物12。

或者,pmb保护的吡唑13可以通过皂化反应,curtius重排(见liu等人,acsmed.chem.lett.2013,4,259)和sandmeyer反应(见atobe等人,bioorg.med.chem.lett.2013,23,6569)三步,即,通过依次生成羧基酸14和胺15最后转化为多用途的碘代吡唑中间体16。举一例来说,碘化物16与偶联试剂(例如但不限于商业可得试剂、文献描述的硼酸、醇、氨、亚磺酸盐)发生过渡金属催化交叉偶联反应,这可以用来构建大量的rc1基团从而提供取代吡唑17。

或者如方案3所示,碘化物中间体16可以通过过渡金属催化硼化反应被转化为相应的硼酸或硼酸酯,这样其他卤代物和三氟甲磺酸酯可以被用作偶联试剂。在使用tfa脱保护pmb基团,其生成物吡唑18在酸性条件下用氰胺处理,可以被转化为胍中间体19(见lee等人,bioorg.med.chem.lett.2000,10,2771),再可以与3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠缩合产生嘧啶酮20,该嘧啶酮20可以在适当的卤化试剂(如三氯氧磷)的条件下氯化生成嘧啶21。9表示多种环胺,可以用于合成在指定位置上拥有rc1的所需的吡唑。

方案1

(翻译:meldrum酸,4-甲氧基氯苄,氰氰胺,二恶烷)

方案2

(翻译:回流,加热)

方案3

(翻译:丙酮,然后,甲苯,交叉耦合,氰胺,二恶烷)

本发明的医药上可接受的盐

在第二方面,本发明涉及包括上述实施方式的任何一个的化合物的药物组合物,或其医药上可接受的盐,并且至少一种医药上可接受的赋形剂。

如此处使用的术语“医药上可接受的盐”,指式i或式i’化合物的医药上可接受的有机或无机盐。式i或式i’化合物的医药上可接受有机或无机盐是用于医药的。不管如何,医药上不可接受的盐可以有用于式i或式i’的化合物或其医药上可接受的盐的制备。医药上可接受的盐涉及包括另外的分子,例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。而且,医药上可接受的盐在其结构中可能有不止一个带电原子。实例中多个带电原子是医药上可接受的盐的一部分,这样的实例可以具有多个抗衡离子。因此,医药上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。

本文描述的化合物的医药上可接受的盐包括带有无机酸、有机酸或碱的化合物的衍生物。在一些实施方式中,盐在化合物最终分离和纯化过程原处制备。在其它实施方式中,盐可以在单独的合成步骤中由化合物的游离形态制备。

当式i或式i’的化合物是酸性或包括足够酸性生物电子等排体时,合适的“医药上可接受的盐”指由医药上可接受的包括无机碱和有机碱的无毒碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括:铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐(三价锰)、锰(二价锰)、钾、钠、锌等。特定的实施方式包括铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自医药上可接受的有机无毒碱的盐包括以下碱的盐:一级、二级和三级胺的盐、取代胺(包括自然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂,如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基六氢吡啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。

当式i或式i’的化合物是碱性的或包括足够碱性生物电子等排体时,盐可以由医药上可接受的包括无机和有机酸的无毒酸制备。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸,甲基磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。特定的实施方式包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、磷酸、硫酸、酒石酸。其它示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐,硫酸氢盐,磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐,葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(例如,1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。

上述医药上可接受的盐的制备和其他典型的医药上可接受的盐在berg等,“pharmaceuticalsalts(医药用盐)”,j.pharm.sci.,1977:66:1-19中有更充分的描述,其全部内容在此通过引用并入。

除本文描述的化合物外,将其医药上可接受的盐也用于组合物中来治疗或预防本文定义的病症。

本文描述的所有实例中,术语“化合物”也包括该化合物的医药上可接受的盐,不管“医药上可接受的盐”是否实际使用。

本文公开的化合物和其医药上可接受的盐可以被制成药物组合物或“制剂”。

典型的制剂是通过混合式i或式i’的化合物或其医药上可接受的盐和载体、稀释剂或赋形剂来制备的。合适的载体、稀释剂或赋形剂为本领域的技术人员所熟知原料包括如碳水化合物、蜡类、水溶性和/或水溶胀性聚合物的材料,亲水的或疏水的材料、明胶、油类、溶剂、水等等。特定的载体、稀释剂或赋形剂根据配制式i或式i’的化合物方法与目的而定。溶剂通常选择本领域的技术人员认为施用给哺乳动物安全(grs-通常视为安全的)的溶剂。通常,安全的溶剂是无毒的水性溶剂,如水和在水中是可溶的或易混合的其它无毒的溶剂。合适的水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如,peg400、peg300)等及其混合物。制剂也可以包括其它类型的赋形剂,如一种或多种缓冲剂、稳定剂、抗粘剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、包衣(肠溶衣或缓释包衣)、防腐剂、抗氧化剂,蔽光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂,使药物(例如,式i或式i’的化合物或其药物组合物)展现良好形式,或者有利于药品(药物)的制造。制剂可以通过使用常规的溶解和混合过程来制备。举例来说,将大部分药物的物质(例如,式i或式i’的化合物、其医药上可接受的盐或稳定形态的化合物如环糊精衍生物的或其它已知的络合试剂的络合物)溶解在含有一种或多种上述赋形剂的可溶溶剂中。具有所需纯度的化合物选择性与医药上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合,形成冻干的制剂、碎粉或水溶液的形态。制剂可以通过在室温、合适的ph下混合,并且以所需纯度与生理上可接受的载体混合来进行。制剂的ph值主要根据化合物的特殊用途和浓度来决定,但范围可以大约是3到8。当本文描述的试剂是通过溶剂法形成的固体无定形分散体时,可以在形成混合物时直接将添加剂添加到喷雾干燥的溶液中,如该添加剂溶解或悬浮于溶液中作为浆料,随后可以对浆料进行喷雾干燥。或者,在喷雾干燥过程后,添加添加剂来促使形成最终配制产品。

通常把式i或式i’的化合物或其医药上可接受的盐制成药物剂型以使药物剂量易于控制,并且让患者能够服从指定的方案。根据多种给药路径和多种给药方式来制备式i或式i’的化合物或其医药上可接受的盐的药物制剂于。因为不同的医疗条件需要不同的给药途径,故相同化合物可以存在于多种剂型。

与载体材料结合以制备单剂量的活性成分的量根据治疗对象和特定的给药模式而改变。举例来说,用于给人类口服给药的延时释放制剂可以包括与适当和方便量的载体物质混配的约1到1000mg活性物质该载体物质可以在浓度占总成分的约5到95%的范围内变化(质量:质量)。制备药物组合物可以提供易测量的给药量。举例来说,用来静脉注射的水溶液可以每毫升溶液包括约3到500μg的活性成分,以使可以实现以约30ml/hr的速率输入合适的体积。一般原则是作每剂所施用的抑制剂初始的药学有效量在约0.01-100mg/kg的范围内,即约0.1到20mg/kg患者体重/天,使用的化合物的典型的初始范围是0.3到15mg/kg/天。

如本文中使用的术语“治疗有效量”指的是在组织、系统、动物或人类中引起研究员、兽医、医学医生或其它临床医生正在寻找的生物或药物反应活性化合物或药物试剂的用量。给药的化合物的治疗或药物有效量由此类考虑因素决定,并且是改善、治愈或治疗疾病或病症或者一个或多个其症状的必要的最小量。

式i或式i’的药物组合物可以以与良好的医疗实践一致的方式配制、服用和给药,如给药的量、浓度、计划、过程、载体和途径。本文的考虑因素包括要治疗的特定病症、要治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、试剂输送的部位、给药方法、给药计划和医疗从业人员熟知的其它因素,如年龄、重量和个体患者的反应。

术语“预防有效量”指在预防或实质上降低患疾病或病症机会的有效量,或在患病前降低疾病或病症严重程度或在症状恶化前,降低一个或多个其症状的严重程度的有效量。大致的,防病措施分为主要预防(预防疾病的恶化)和次要预防(根据疾病已经发病并且保护患者免于病情的恶化)。

可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂是那些在引入的剂量和浓度上对受体无毒,并且包括如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸的缓冲剂的试剂;包括抗坏血酸和甲硫氨酸的抗氧化剂;防腐剂(如:十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六烃季铵、苯扎氯铵、苯索氯铵、苯酚、丁基或苄基乙醇、对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、邻苯二酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇和m-甲酚);蛋白(如:血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白);亲水聚合物(如:聚乙烯吡咯烷酮);氨基酸(如:甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸);碳水化合物(包括葡萄糖、甘露糖或糊精);螯合试剂(如:edta);糖类(如:蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇);离子形式的抗衡离子(如:钠);金属络合物(如:zn-蛋白络合物)和/或非离子的表面活性剂(如:tweentm,pluronicstm或聚乙二醇(peg))。有效药物成分也可通过如凝聚技术或界面聚合包裹在制备的微囊剂中,例如分别是羟甲基纤维素或明胶微囊剂和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊剂;有效药物成分也可在胶体药物释放系统(例如,脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中或在粗乳液中。这样的些技术在remington's:thescienceandpracticeofpharmacy(药学的科学和实践),21stedition,universityofthesciencesinphiladelphia,eds.,2005(下简称《remington’s》)中有揭示。

“药物控释系统”向身体以适于药物和所治疗的病症的精确控制方式提供药物。主要目的是使在作用部位达到治疗药物浓度维持所需的持续时间。术语“控释”经常用于指从剂型中控制药物释放的多种方法。这个术语包括标记为“延长释放”“延迟释放”“控制释放”或“持续释放”的制剂。通常的,通过使用多种聚合物载体和控释系统从而用于控制本文所述试剂的释放,该聚合物载体和控释系统包括可侵蚀的和不可侵蚀的基质、渗透控制装置、多种贮器装置、肠溶衣和多颗粒控制装置。

“持续释放制剂”是控释最普通的应用。合适的持续释放制剂的实施例包括含有该化合物的固体疏水聚合物的半渗透基质,且基质是成形制品形式的,例如,薄膜或微囊。持续释放基质的实施例包括聚酯树脂、水凝胶(例如,聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(u.s.pat.no.3,773,919)、l-谷氨酸和l-谷氨酸-γ-乙酯的共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物和聚-d-(-)-3-羟基丁酸。

也可以制备“速释制剂”。这些制剂的目标是药物尽可能快地进入血液并且达作用部位。例如,为了速溶,多数片剂设计为经历快速崩解而变为颗粒剂并随后解聚集为微粒。这提供了更大的暴露于溶解介质的表面积,形成更快的溶解速率。

本文描述的试剂可以掺入可侵蚀的或不可侵蚀的聚合物基质控释装置中。可侵蚀基质是指含水-可侵蚀、水可膨胀或者水可溶解的基质,既在纯水中可侵蚀的或可溶胀的或可溶解的,或者需要在酸或碱的存在下,使聚合物基质充分电离,从而引起侵蚀或溶解。当与使用的水环境接触时,可侵蚀的聚合物基质吸收水并且形成遇水膨胀的包埋本文所述的试剂的凝胶或基质。水溶胀的基质在使用环境中逐渐的侵蚀、溶胀、崩解或溶解,从而控制本文所述的化合物向使用环境中的释放。这个水溶胀的基质的一种成分是遇水可溶胀的、水可侵蚀性的或水溶性聚合物,该聚合物通常可以被描述为渗透聚合物、水凝胶或水溶胀的聚合物。这样的聚合物可以是线性的、有支链的或交联的聚合物。聚合物可以是均聚物或共聚物。在某些实施方式中,该聚合物可以是衍生自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚氨酯、酯和氧化物单体中的合成聚合物。在其它实施方式中,该聚合物可以是自然存在的聚合物的衍生物,如多糖(例如甲壳素,壳聚糖,葡聚糖和支链淀粉;琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、红藻胶、盖提胶、瓜尔豆胶、黄原胶和硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精和麦芽糊精)、亲水的胶体(例如果胶)、磷脂(例如卵磷脂)、藻酸盐(藻酸铵、藻酸钠、钾或钙、藻酸丙二醇盐)、明胶、胶原蛋白和纤维素塑料。纤维素塑料是通过在糖重复单元上的羟基的至少有一部分与化合物反应而形成酯连接或类似醚连接的取代基而改性的纤维素聚合物。例如,纤维素乙基纤维素连接到糖重复单元的醚连接的乙基取代基,而纤维素纤维素乙酸酯具有酯连接的乙酸酯取代基。在某些实施方式中,用于可侵蚀的基质的纤维素制品包括水溶性和水可侵蚀性的纤维素制品,举例如,其可包括乙基纤维素(ec)、甲基乙基纤维素(mec)、乙酸纤维素(ca)、纤维素丙酸盐(cp)、纤维素丁酸盐(cb)、纤维素乙酸盐丁酸盐(cab)、cap、cat、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、hpmcp、hpmcas、羟丙基甲基纤维素乙酸盐偏苯三酸酯(hpmcat)和乙基羟乙基纤维素(ehec)。在某些实施方式中,纤维素制品包括多种级别的低粘度(mw小于等于50000道尔顿,举例来说,dowmethoceltm系列e5、e15lv、e50lv和k100ly)和高粘度(mw大于50000道尔顿,举例来说,e4mcr、e10mcr、k4m、k15m和k100m和dowmethoceltm系列)hpmc。其他商业可得的hpmc类型包括shinetsumetolose90sh系列。

可用于可侵蚀的基质材料的其它材料包括但不限于支链淀粉、聚乙烯的吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸,乙基丙烯酸(ethacrylic)或甲基丙烯酸的共聚物(rohmamerica,inc.,piscataway,newjersey)和其它丙烯酸衍生物如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。

或者,本发明的试剂可以通过不可侵蚀基质装置给药或掺入不可侵蚀基质装置中。在这类装置中,此处描述的试剂分布于惰性基质中。试剂通过惰性基质扩散释放。适于惰性基质的材料的实施例包括不可溶性塑料(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、亲水聚合物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮)和脂肪化合物(例如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯)。这类装置在remington:thescienceandpracticeofpharmacy,20thedition(2000)中有进一步的描述。

如上所述,本文描述的试剂也可以掺入渗透性控制装置。这类装置通常包括包含一个或多个本文所描述的试剂的核芯和包围该核芯的可渗透的、非溶解性和非侵蚀性的包衣,该包衣可以控制使用环境的水溶液的水流入该核芯,通过部分或全部该核芯向使用环境挤出来释放药物。在某些实施方式中,包衣是聚合物的、可渗透性的且具有至少一个递送孔。渗透装置的核芯选择的包括渗透性试剂,该试剂可以起到通过此类半渗透膜从周围环境中吸收水的作用。包裹在该装置核芯中的渗透性试剂可以为水可溶胀的亲水聚合物或可以为渗透原,也被称为渗透剂。装置中生成的压力驱使一种或多种试剂从孔(尺寸被设计为可以使溶质扩散最小化,同时防止流体静水压头增强)中流出。渗透性控制装置的非限制性实施例在u.s.patentapplicationserialno.09/495,061中揭示。

存在于核芯中的水可溶胀的亲水聚合物的量的范围是约5到约80wt%(举例来说,包括10到50wt%)。核芯材料的非限制性实施例包括亲水的乙烯基和丙烯酸聚合物,如藻酸钙的多糖、聚氧化乙烯(peo)、聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和交联pvp、聚乙烯醇(pva)、带有如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等的疏水单体的pva/pvp共聚物和pva/pvp共聚物、包括大peo嵌段的亲水聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素(cmc)和羧乙基纤维素(cec)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶、羟乙酸淀粉钠。其它材料包括包含通过加成(addition)或缩聚反应形成的互相贯通的聚合物网络的水凝胶,该水凝胶的组分可以包括如刚提及的那些亲水的和疏水的单体。水可溶胀的亲水的聚合物包括但不限于peo、peg、pvp、交联羧甲基纤维素钠、hpmc、羟乙酸淀粉钠、聚丙烯酸和其交联形式或混合物。

核芯也可以包括渗透原(或渗透剂)。存在于核芯的渗透原范围是约2到70wt%(举例来说,包括10到50wt%)。合适酶原的典型类型是水溶性有机酸、盐和糖,通过其吸水而实现跨越外围包衣屏障的渗透性压力梯度。典型的有用渗透原包括但不限于硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、尿素、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、丁二酸、酒石酸和其混合物。在某些实施方式中,渗透原是葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇,并包括它们的结合。

药物递送速率由以下因素控制,即如包衣的渗透性和厚度、含药层的渗透压力、水凝胶层的亲水度和装置表面积。本领域的技术人员应该知道的是增加包衣厚度会降低释放速率,而任何如下的因素都会提高释放速率,即增加包衣渗透性;增加水凝胶层的亲水性;增加含药层的渗透压力;增加装置表面积。

在某些实施方式中,本文的试剂颗粒在该渗透装置的操作期间被夹带在挤出的流体中。为很好夹带该颗粒,在颗粒有机会沉淀于片剂核芯之前,试剂形式为分散在流体中。完成这一目的的一种方式是通过添加崩解剂,用于使该压制核芯破裂为微粒组分。标准崩解剂的非限制性实施例包括如羟乙酸淀粉钠(例如,explotabtmclv),微晶纤维素(例如,aviceltm)、微晶硅化纤维素(例如,prosoivtm)和交联羧甲基纤维素钠(例如,ac-di-soltm),及本领域的技术人员熟知的其它崩解剂。根据特定的配方,某些崩解剂比其它崩解剂作用更好。当几种崩解剂水溶胀时倾向于形成凝胶,从而时妨碍药物从装置递送。非胶凝、非溶胀的崩解剂在水进入核心时,提供核芯的药物颗粒更快速的分散。在某些实施方式中,非胶凝、非溶胀的崩解剂是树脂,举例来说,离子交换树脂。在一实施方式中,该树脂是amberlitetmirp88(从rohmandhaas,philadelphia,pa可获得)。当使用时,崩解剂用量范围是核芯试剂的约1-25%。

渗透装置的另一实施例是渗透胶囊。该胶囊壳或部分胶囊壳可以是半渗透的。该胶囊既可以由含有本文描述的试剂、通过吸水来提供渗透压的赋形剂和/或可溶胀的聚合物或任选的增溶赋形剂组成的粉末或液体填充。胶囊核心也可以是此类类似于双层、三层或上述同心几何图形的双层或多层试剂。

用于本发明的另一类渗透装置包括包衣的可溶胀片剂,举例来说,如在ep378404中所述。包衣的可溶胀片剂包括含有本文描述的药物和溶胀材料(优选亲水性聚合物)的片芯,片剂上包裹膜,该膜含有洞或孔,在水性使用环境中,亲水性聚合物通过所述洞或孔流出并携带出试剂。或者,该膜可以包含聚合物或低分子量水溶性成孔剂。成孔剂溶于水性使用环境中,提供孔,亲水性聚合物和试剂通过这些孔可以流出。成孔剂的实施例为水溶性聚合物,如hpmc、peg和低分子量化合物,如甘油、蔗糖、葡萄糖和氯化钠。另外,可以通过用激光或其它机械方式在包衣上打孔而在包衣上形成孔。在这类渗透装置中,膜材料可以包括任何的成膜聚合物,包括透水性或不透水性聚合物,只要沉积在片芯上的膜为多孔性的或包含水溶性成孔剂或具有供水进入和药物释放的目视可见的孔即可。这类持续释放装置的实施方式也可以是多层的,举例来说,如在ep378404中所述。

当本文描述的试剂为液体或油时,如液体载体制剂,例如如wo05/011634中所述,渗透控释装置可以包括由复合壁构成并且包含液体制剂的软胶嚢或明胶胶嚢,其中所述的壁包含在胶嚢外表面上形成的屏障层,在屏障层上形成的可膨胀层和在可膨胀层上形成的半透层。递送孔使液体制剂与水性使用环境连通。这类装置描述在如下文献中例如us6419952、us6342249、us5324280、us4672850、us4627850、us4203440和us3995631。

如上进一步所述,此处描述的试剂可以制成小微粒的形式,通常尺寸范围是约10μm到约2mm(包括,例如,直径从约100μm到1mm)。例如,这类多微粒可以包装在胶囊(如明胶胶囊或水溶性聚合物如hpmcas、hpmc或淀粉形成的胶囊)中;作为在液体中的悬浮液或料浆给药;或可以通过本领域中熟知的压制或其它方法将它们制成片剂,囊片或丸剂。可以通过任何已知的方法,如湿制粒法和干制粒法,挤压/滚圆,辊压,熔化-凝结或通过喷涂种芯制备这类多颗粒。举例来说,用湿制粒法和干制粒法,可以将本文描述的试剂和任选的赋形剂制成所需尺寸的多微粒。

可以将药物掺入微乳液,该微乳液一般为热力学稳定的,各向同性的两种不易混合的液体的清晰分散体,如油和水,它们由表面活性剂分子的界面膜来稳定(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology(制药技术百科全书)(newyork:marceldekker,1992),volume9)。为了制备微乳液、表面活性剂(乳化剂)、共表面活性剂(共乳化剂),油相和水相是必不可少的。合适的表面活性剂包括用于制备乳剂的任何表面活性剂,例如一般用于制备霜剂的乳化剂。共表面活性剂(或“共乳化剂”)一般选自聚甘油衍生物,甘油衍生物和脂肪醇。优选的乳化剂/共乳化剂组合通常但并非必须选自:单硬脂酸丙三酯和聚氧乙烯硬脂酸酯;聚乙二醇和棕榈硬脂酸乙二醇酯;和三辛酸甘油酯和癸酸甘油三酯和油酰基聚乙二醇甘油酯。水相不仅包括水,而且一般包括緩沖剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇、优选低分子量聚乙二醇(例如peg300和peg400)和/或甘油等,而油相通常包含,例如脂肪酸酯、改性植物油、硅油、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物,peg单酯和二酯(例如油酰基聚乙二醇甘油酯)等。

可以将本文描述的化合物掺入医药上可接受的纳米颗粒,纳米球和纳米胶囊制剂中(delie和blanco-prieto,2005,molecule(分子)10:65-80)。纳米胶囊通常可以以稳定和可再现的方式包埋化合物。为了避免因胞内聚合物超负荷导致的副作用,可以使用能够在体内降解的聚合物(例如可生物降解的聚烷基-氰基丙烯酸酯纳米颗粒)设计超细微粒(尺寸在0.1μm左右)。这类颗粒在现有技术中已被描述。

经本发明的化合物涂覆的可植入装置是本发明的另一个实施方式。该化合物也可以涂覆在植入式医疗装置上,如珠粒上,或与聚合物或其它分子共同配制来提供“药物储库”,从而允许药物经一段比施用药物水溶液更长时间释放。合适的涂层和经涂覆的植入式装置的一般制备在u.s.pat.nos.6,099,562;5,886,026和5,304,121中已有描述。涂层是典型的生物相容性聚合物材料,如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚已内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物。涂层可任选地进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂及其组合的合适外涂层覆盖,从而为组合物赋予控释特征。

制剂包括适合本文详述的给药途径的那些制剂。制剂可以方便的以单位剂型提供,且可以通过任何药学领域熟知的方法制备。技术和制剂一般在remington’s中可以找到。此类方法包括包含使活性成分与一种或多种辅助成分的载体结合步骤。通常,制剂通过活性成分与液体载体或固体载体或上述两种载体的均匀且紧密结合,如果必要,使产品成型。

关于本发明的化合物、组合物或者制剂的的术语“给药(administer)”“给药(administering)”或“给药(administration)”是指将化合物引入需要治疗的动物的系统中。当本发明的化合物与一种或多种其它活性试剂组合的形式提供时,“给药”及其变形,每个都可以理解为包括所述化合物和其它活性试剂同时和/或相继的引入。

此处描述的成分可以全身或局部给药,例如:根据治疗疾病的严重程度和类型,可以通过口服(例如使用胶囊、粉末、溶液、混悬剂、片剂、舌下片剂等等)、通过吸入(例如用气溶胶、气体、吸入器、雾化器或)、通过耳朵(例如使用滴耳液)、局部(例如使用霜剂、凝胶、抹剂、洗剂,软膏剂、糊剂、经皮的贴剂等等)、经眼(例如用滴眼剂、眼用凝胶剂、眼用软膏剂)、直肠给药(例如使用灌肠剂或栓剂)、经鼻、经颊、阴道(例如使用灌洗、子宫内装置、阴道栓剂、阴道环或片剂等等),通过植入贮液囊或类似方法、胃肠外施用。如本文使用的术语“胃肠外”包括但不限于皮下、静脉、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输液技术。更好的,组合物通过口服、腹腔内或静脉给药。

本文描述的药物组合物可以用任何口服可接受的剂型进行口服给药,包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液剂。用于口服给药的液体剂型包括但不限于医药上可接受的乳剂、微乳液、溶液剂、混悬剂和酏剂。除了活性化合物,液体剂型可以包括本领域经常使用的惰性稀释剂,例如,水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂,该口服组合物也可以包括佐剂,如浸润剂、乳化和混悬剂、甜味剂、调味剂和香化剂。

用于口服给药的固体剂型胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中,活性化合物与至少一个惰性的、医药上可接受的赋形剂或载体混合,如柠檬酸钠或磷酸酸二钙和/或a)填料或填充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘结剂例如,羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)湿润剂如甘油,d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶液阻滞剂如石蜡,f)吸收加速剂如季铵化合物,g)浸润剂如举例来说,鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂如高岭土和膨润土,和i)润滑剂如,滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙烯乙二醇、十二基硫酸钠及其混合物。片剂可以不包裹或用已知技术包裹,包括微胶囊以来掩饰令人不愉快的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收,从而提供长时间的持续作用。例如,如可以单独或与蜡一起使用单硬脂酸甘油酯或、二硬脂酸甘油酯的延时材料。可以使用水溶性掩味材料如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。

适于口服给药的式i或式i’的化合物的制剂可以作为不连续单位而制备如片剂、丸剂、糖剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊(如明胶胶囊)、糖浆剂或酏剂。为了药物组合物的制造,用于口服的化合物制剂可以根据任何本领域已知的方法来制备。

压缩片剂可以通过在适当的机器中压制任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合的呈自由流动的形式的有效成分如粉末或颗粒剂来制备。模压片剂可以通过在适当的机器中把惰性液体稀释剂湿润的粉末的有效成分混合物进行模压来制备。

口服制剂也可以作为硬明胶胶囊存在,其中有效成分与惰性固体稀释剂混合,举例来说,碳酸钙、磷酸钙或高岭土,或作为软明胶胶囊存在,其中有效成分与水溶性载体如聚乙烯乙二醇或例如花生油、液体石蜡或橄榄油的油介质混合。

活性化合物也可以是带有一种或多种如上所述的赋形剂的微胶囊形式。

当口服需要水性混悬剂时,活性成分与乳化剂和混悬剂结合。如果需要,可以添加某些甜味剂和/或调味剂。可以用甜味剂配制糖浆剂和酏剂,例如甘油、丙稀、乙二醇、山梨醇、山梨醇或蔗糖。这种制剂也可以包括缓和剂、防腐剂、调味及着色剂和抗氧化剂。

本文描述的组合物的无菌注射型(例如胃肠外给药)可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以根据本领域熟知的技术用适当的分散剂或浸润剂和助悬剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或助悬剂,例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可接受的载体和溶剂中,可以使用水、ringer's溶液和等渗氯化钠溶液。此外,通常无菌固定油作为溶剂或助悬介质使用。为了这个目的,可以使用任何温和的固定油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸)及其甘油酯衍生物可以药学上可接受的天然油(诸如橄榄油或蓖麻油)尤其是它们的聚氧乙烯形式用于制备的注射剂。油溶液剂或混悬剂也可以包括长链醇稀释剂或分散剂,如羧甲基纤维素或医药上可接受剂型的制剂(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似的分散剂。其它常用的表面活性剂如tween、span和常用于医药上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化试剂或生物利用率增强剂也可以用于注射用剂。

通过将制式i或式i’的化合物悬浮于例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油的植物油或者在如液体石蜡的矿物油中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可以包括增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以添加如上述规定的甜味剂和调味试剂来提供美味的口服制剂。此类成分通过添加如丁羟基苯甲醚或维生素e的抗氧化剂进行保存。

式i或式i’的化合物的水混悬剂包括混合物中的活性材料与适于水混悬剂制造的赋形剂。此种赋形剂包括助悬剂,如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶及分散或浸润剂,如自然存在的磷脂(例如卵磷脂),脂肪酸和烯化氧缩合产物(例如,聚氧乙烯硬脂酸酯)、长链脂肪醇和氧化乙烯缩合产物(例如,十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如,聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂也可以包括一种或多种防腐剂如对-羟基-苯甲酸乙酯或对-羟基-苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂,如蔗糖或糖精。

可以给注射制剂灭菌,举例来说,通过细菌截留过滤器进行过滤而灭菌或掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌,该灭菌剂可以在使用前,在无菌的水或其它无菌注射介质中溶解或分散。

为了延长此处描述的化合物的效果,经常需要减慢经皮下肌肉注射的化合物的吸收。这伴随着水溶性差的晶体或无定型物质的液体混悬液的使用。然后化合物吸收率取决于它的溶解速率,反过来,它的溶解速率取决于晶粒大小和晶形。或者,通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现经胃肠外给药的化合物类型的延迟吸收。可以通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)中形成微胶囊化合物基质来制成注射用储库类型。根据化合物和聚合物的比率和使用的特定聚合物的性质,可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实施例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可以通过把化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库类型注射用制剂。

可以把注射溶液或微乳液通过局部团注引入患者的血流。或者,可能有利的是,以维持本发明化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳液。为了维持这个一定的浓度,可以使用连续的静脉递送装置。此类装置的实施例是delteccadd-plustm5400型静脉泵。

直肠或阴道的给药组合物最好是栓剂,该栓剂可以通过把本文描述的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体混合来制备,如可可脂、蜂蜡、聚乙烯乙二醇或栓剂蜡,它们在环境温度下是固体,但在体温下是液体,在直肠或阴道中软化并释放活性化合物。其它适于阴道给药的其它制剂可以以阴道栓剂、卫生棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫材料或喷雾剂的形式存在。

本文描述的药物组合物也可以是局部给药的,尤其是当治疗目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官时,包括眼睛、耳朵、皮肤或下部肠道疾病。合适的局部制剂是可针对这些区域或器官的每一者容易地制备

本文描述的化合物的局部或经皮的给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性化合物在无菌条件下与医药上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也作为本发明的范围予以考虑。另外,本发明考虑了经皮贴剂的使用,其在向身体提供化合物的控制递送方面,具有额外的优势。此类剂型可以通过在适当介质中溶解或配置化合物来制成。吸收增强剂也可以用于提高经皮肤的化合物的通量。可以通过速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制该速率。在下部肠道的局部应用可以由直肠栓剂或合适的灌肠剂来实现。也可以使用局部-经皮的贴剂。

为了局部应用,药物组合物可以配制成适当的软膏剂,该软膏剂包括混悬或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙稀化合物、乳化蜡和水。或者,药物组合物可以配制成适当的洗液或霜剂,该洗液或霜剂包括混悬或溶解在一种或多种载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡、鲸蜡硬脂醇、2辛基十二烷醇、苄醇和水。

为了眼用,可使用或不用诸如苯扎氯铵的防腐剂,将药物组合物配制为在等渗、经ph调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂,或者优选地,配制为在等渗、经ph调节的无菌盐水中的溶液剂。或者,为了眼用,药物组合物可以配制成如凡士林的软膏剂。为了治疗眼和外部组织,例如口腔和皮肤,制剂可以作为局部软膏剂或霜剂应用,举例来说,该软膏剂或霜剂包括的一种或多种含量是0.075到20%w/w的活性成分。当配制成软膏剂时,活性成分既可以是油基石蜡基料或水溶性软膏基料一起使用。

或者,药物组合物可以和水包油霜剂基料一起配制成霜剂。如有必要,霜剂基料的水相包括多元醇,例如具有两个或三个羟基基团的乙醇,如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、甘油和聚乙二醇(包括peg400)及其混合物。局部制剂需要包括可以通过皮肤或其它影响区域,增强活性成分吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的实施例包括二甲基亚砜和相关类似物。

用式i或式i’的化合物制备的乳剂的油相是由已知成分以已知方式构成。当该相仅包括乳化剂(另称为乳化试剂)时,其需要包括至少一种乳化剂与脂肪或油,或者与脂肪和油的混合物。亲水的乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。在一些实施方式中,乳化剂包括油和脂肪。一种或多种乳化剂与或不与一种或多种稳定剂结合组合成所谓的乳化蜡,且该蜡与该油和脂肪结合组成所谓的乳化软膏基,该乳化软膏基料是霜剂的油分散相。适用于式i或式i’的化合物的制剂的乳化试剂和乳化剂稳定剂,包括tweentm-60、spantm-80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇,甘油单硬脂酸酯、月桂醇硫酸钠。

药物组合物可以通过鼻气溶胶或吸入药剂给药。这种组合物是根据药物制剂领域熟知的技术制备的,并使用的苄醇或其它适当的防腐剂、用来增强生物药效率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常用的增溶或分散剂在生理盐水中作为溶液剂制备。适于肺内或鼻内给药的制剂具有的颗粒尺寸范围是,例如,0.1到500微米(包括0.1和500微米间的颗粒,其增量微米如0.5、1、30、35微米等)通过用鼻腔通道快速吸入的方式或通过口腔吸入的方式给药,以到达肺泡囊。

使用的药物组合物(或制剂)可以根据药物的给药用法以多种方式包装。通常,用于分布的物品包括存放有适当的形式药物制剂的容器。适当的容器是本领域的技术人员熟知的且包括如瓶(塑料和玻璃的)、药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器也可以包括防干扰的组件来防止不慎触碰包装的内容物。此外,容器上设有描述容器内容物的标签。标签也可以包括适当的警告。

制剂可以包装在单剂量或多剂量容器里,例如密封的安瓿和小瓶,且在冷冻干燥的条件下储藏,只需要在临用前添加无菌液体载体,例如水。临时注射的溶液和混悬剂是从之前描述的无菌粉末、颗粒剂和片剂中制备。优先的单位剂型制剂是那些含有有效成分的上述日剂量或单位日亚剂量,或其适当分数。

另一方面,式i或式i’的化合物或其医药上可接受的盐可以在包括兽医载体的兽医成分中配制。兽医用载体是可用于施用组合物的材料,并且可以为在其他方面呈惰性或在兽医学领域中可接受的且与活性成分相容的固体、液体或气体材料。这些兽医用组合物可以胃肠外、口服或通过任何其它所需的途径给药。

治疗方法

另一方面,本发明涉及通过对有需要的患者单独使用sgc刺激剂或将sgc刺激剂与其医药上可接受的盐或包含它们的药物组合物组合使用来治疗某些病症。

本公开涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)刺激剂、其药物制剂及其单独或与一种或多种附加试剂组合使用来治疗和/或预防多种需要增加no浓度或增加cgmp浓度的疾病的用途。

组织中no产生的增加或cgmp浓度的增加会导致血管舒张、抑制血小板聚集和粘附、抗高血压作用、抗重塑作用、抗纤维化、抗凋亡作用、抗炎作用和神经元信号传导效应等。

在其它实施方式中,此处公开的化合物是sgc刺激剂,该刺激剂用于具有下述特征疾病和障碍的预防和/或治疗,所述特征为:在生物系统(例如,人体)中不期望的生物利用度的降低和/或no敏感性的降低,如那些与氧化应激或氮化应激有关系的状况。本文中使用的术语“心血管疾病”(或“心血管障碍”),指基于循环器官(如心脏、血管(动脉、毛细血管和静脉)或心脏和血管)异常症状的疾病,。术语也包括任何通常影响心血管系统的任何疾病,包括心脏疾病、脑血管疾病、肾血管疾病、肝及相关器官、肺、外周动脉疾病等。

“sgc相关的心血管疾病”是已知或怀疑与no/sgc/cgmp系统相关并且是一种可以通过如下方法治疗或预防的心血管疾病,该方法为:sgc激活/刺激、no合酶的激活、添加no或no-供体或no前体如l-精氨酸或l-胍氨酸、抑制负责分解cgmp的pde(磷酸二酯酶)酶或任何上述方法的结合。

本文使用的术语“血管舒张”指血管的扩张。它是由血管壁上的平滑肌细胞的松弛造成的,特别是在大静脉,大动脉和小动脉上。本质上,这个过程与“血管收缩”相反,“血管收缩”是血管的变窄。当血管扩大时,血流由于血管阻力的降低而变快。因此,动脉血管的扩大(主要是小动脉)降低了血压。反应可以是内在的(由于在周围组织中的局部过程)或外在的(由于激素或神经系统)。此外,反应可以局限在特殊器官(根据特定组织的新陈代谢需要,如剧烈运动时)或可以是系统的(贯穿整个全身循环)。

本文使用的术语“血管收缩”指由于肌肉收缩而缩小的血管。血管收缩是机体调节和维持平均动脉压的一种机制(map)。全身血管收缩通常会导致全身血压升高,但血管收缩也可以发生在特定的组织,导致局部血流减少。

本文使用的术语“支气管缩小”用来定义肺中呼吸道的收缩,支气管缩小是由于周围平滑肌收紧及随之而来的咳嗽、喘息和呼吸短促导致的。这种情况有许多原因,最常见的是哮喘。运动和过敏会使无症状的个体产生症状。如慢性阻塞性肺疾病(copd)的其它状况也可出现支气管收缩。

通过本公开的术语“高血压”、“高动脉压”、“高血压(hbp)”可交换使用,是表示动脉中血压(bp)比正常或期望的高的相当正常或可很好预防的慢性病症。如果未很好的控制,它是许多心血管疾病或肾疾病的高风险因素。高血压也许是初期疾病,称为“原发性高血压”或者“特发性高血压”,或者其可能源自其他疾病或导致其他疾病,而该情况归类为“继发性高血压”,原发性高血压占所有病例的90-95%。

本文使用的术语“顽固性高血压”指尽管同时使用属于不同的降压药类的三种降压药仍然高于目标血压(通常小于140/90mmhg,但伴随糖尿病或肾脏疾病的患者的建议血压为小于130/80mmhg的更低的目标值)的高血压。需要四种或更多药物控制血压的人也被认为有顽固性高血压。高血压是糖尿病的一种极为常见的并发症,根据肥胖、种族和年龄,影响约20–60%的糖尿病患者。这种类型的高血压此处被称为“糖尿病高血压”。在2型糖尿病中,高血压常作为胰岛素抵抗代谢综合征(也包括向心性肥胖和血脂异常)的一部分。在1型糖尿病中,高血压可反映糖尿病肾病的发病。

本文所使用的“肺高压(ph)”的具有以下特征的疾病,即在肺血管(肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中持续升高的血压,这导致右心肥大,最终导致右心衰竭而死亡。常见的ph症状包括呼吸急促、头晕和昏厥,这些都会因为劳累而加重。未经治疗,诊断后平均预期寿命为2.8年。ph以许多不同的形式存在,并根据其病因分类。分类包括肺动脉高压(pah),有左心疾病的ph,肺部疾病和/或低氧血症有关的ph,由于慢性血栓和/或栓塞性疾病的ph和混杂ph。pah在普通人群中是罕见的,但与某些常见疾病如hiv感染、硬皮病和镰状细胞病的患病率增加有关。其它形式的ph通常比pah更常见,例如,ph与慢性阻塞性肺疾病(copd)的关系是特别值得关注的。目前肺动脉高压的治疗取决于疾病的阶段和机制。

术语“冠状动脉疾病”是指心肌供血被部分或全部阻塞的疾病(心脏肌肉或心肌局部缺血)。这种减少血液供应到心肌可能会导致一些“急性心肌综合征”:胸痛(“心肌绞痛”,也称为“心绞痛”,稳定或不稳定)和不同类型的心脏病(“心肌梗死”或mi)。冠状动脉疾病的一个常见原因是“动脉粥样硬化”,它是指由于脂肪在动脉壁沉积,这可能会通过动脉粥样硬化斑块的形成而发展,从而缩小并最终阻塞动脉内的血流量而使动脉硬化。动脉粥样硬化的过程也会影响其它动脉,而不仅仅是心脏的动脉。血液凝块是动脉的阻塞最常见的原因,通常是由于粥样硬化斑块(斑块)动脉已经部分堵塞,斑块可能破裂或撕裂,导致血凝块的形成。偶尔的,冠状动脉疾病是由冠状动脉痉挛引起的,它可以自发地发生,或是由于使用某些药物(如可卡因、尼古丁)。很少的,冠状动脉疾病的原因是出生缺陷,病毒感染(如川崎病)、系统性红斑狼疮(lupus)、动脉的炎症(动脉炎),从心室进入其中一个冠状动脉的血液凝块或物理损伤(如从损伤或放射治疗)。

如本所使用的“不稳定型心绞痛”,指心绞痛症状模式的改变,其包括长期或恶化的心绞痛和新的重度症状的发病。

mi可分为两种类型:“非st段抬高”mi和“st段抬高”mi。急性冠脉综合征的并发症取决于冠状动脉阻塞的数目、长度和位置。如果堵塞会影响大量的心脏肌肉,心脏不会有效泵动。如果堵塞切断流向心脏电气系统的血流,心律会受到影响。当心脏病发作时,部分心肌会死亡。取代它的死亡组织和疤痕组织,不会收缩。当心脏其它部分试图收缩时,疤痕组织有时甚至扩大或凸出。因此,只有较少的肌肉在泵血。如果有足够的肌肉死亡,心脏的抽吸能力可能会降低,以至于心脏不能满足人体对氧气和血液的需求。会产生心力衰竭、低血压或两者都产生。如果超过一半的心肌受损或死亡,心脏一般不能正常工作,很可能出现严重的残疾或死亡。

本文使用的“心力衰竭”(hf)是一种左心室(lv)心肌重构的进行性障碍,该障碍使复杂的临床综合征达到顶点,该损综合征害的心脏功能和循环堵塞是确定的特征,并导致身体组织的血液和营养物供应不足。这种情况发生在心脏受损或过度劳累时,心脏无法从体循环中泵出所有血液返回到心脏。由于血液泵出较少,回到心脏的血液倒流且在身体的其它部分蓄积。心力衰竭也会损害肾脏排出钠和水的能力,进一步加重体液潴留并发症。心力衰竭的特点是自主机能障碍、神经激素活化和过渡产生细胞因子,这导致了进行性循环衰竭。心脏衰竭的症状包括:在运动或休息时呼吸困难(呼吸急促)和因突发呼吸困难在夜间醒来,二者都是肺水肿的迹象;全身疲劳或虚弱、脚、脚踝和腿的水肿、体重迅速增加、久咳(包括产生粘液或血液)。根据其临床表现,心力衰竭分为新发、短暂性、急性、急性后期或慢性的。如急性心力衰竭(需要紧急治疗的快速或逐渐发作的症状),可以为新发的或成为失代偿性的慢性心力衰竭的结果。术语“心力衰竭”一词常被用来指“慢性心力衰竭”。术语充血性心力衰竭(chf)或充血性心脏衰竭(ccf)常与慢性心力衰竭互换使用。常见的心脏衰竭的原因包括冠状动脉疾病,包括陈旧性心肌梗死(心脏病发作)、高血压、心室颤动、心脏瓣膜病、心肌病。这些通过改变心脏的结构或功能导致心力衰竭。

有心力衰竭的两种主要类型:“减少射血分数(hfref)所致的心力衰竭”,也被称为“左心室收缩功能不全所致的心力衰竭”或“收缩性心力衰竭”和“射血分数正常心力衰竭(hfpef)”,也被称为“舒张性心力衰竭”或“正常射血分数心力衰竭(hfnef)”。射血分数是心脏在一次收缩过程中心脏排出的血液的比例。这是与正常状态相比的百分比,在50和75%之间。

术语“急性”(如“急性心衰”)是指快速发作,而“慢性”指的是持续时间长。慢性心力衰竭是长期的情况,通常有稳定的治疗症状。“急性失代偿性”心力衰竭是恶化或失代偿性心力衰竭,指具有心力衰竭体征和症状的变化导致需要紧急治疗或住院的人的病发。心力衰竭也会发生在高输出情况下(这时被称为“高输出量性心力衰竭”),心室收缩功能正常,但心脏不能处理一个重要的血容量的增加。

在心血管生理学中,术语“射血分数”(ef)定义为左心室和右心室的每次心跳或心脏循环泵出的血分数。在医学影像允许的有限数学中,ef是既适用于右心室,它喷出的血液通过肺动脉瓣进入肺循环,或适用于左心室,它喷出的血液通过主动脉瓣进入脑和全身循环。

“射血分数正常心力衰竭(hfpef)”通常意义上指在射血分数大于55%的心脏衰竭的体征与症状的表现。其特点是左心室顺应性降低,导致左心室压力增加。由于左心室功能差,左心房增大常见于hfpef。充血性心力衰竭、心室颤动和肺动脉高压的风险增加。风险因素是高血压、糖尿病、高脂血、糖尿病,吸烟和阻塞性睡眠呼吸暂停。这种类型的心脏衰竭,心脏收缩良好,但在松弛阶段,心室不充满血液。

术语“射血分数降低心力衰竭(hfref)”指射血分数小于40%的心力衰竭。

糖尿病是心力衰竭患者常见的合并症,并且预后不良,也潜在的影响治疗效果。其它重要的合并症包括全身性高血压、慢性气流阻塞、睡眠呼吸暂停、认知功能障碍、贫血、慢性肾脏疾病和关节炎。慢性心力衰竭常与肺动脉高压的发生有关。某些合并症的频率因性别而异:在女性中,高血压和甲状腺疾病较为常见,而男性更常患慢性阻塞性肺疾病(copd)、外周血管疾病、冠状动脉疾病和肾功能不全。抑郁症是心力衰竭的常见合并症,且这两种情况往往会使彼此并发症。恶病质长期以来被公认为心力衰竭的严重和常见的并发症,影响15%的心衰患者,且预后不良。心脏恶病质的定义为在六个月期间,至少6%的无水肿体重的非自愿损失。

本文使用的术语“心律失常”指超过90%的心脏病患者发生的异常心律。某些时候问题是心脏的一部分触发心跳,且心率太慢,其它时候的问题可能会导致心脏跳动太快或不规则。有时跳动的信号不是从心脏的一部分传导到另一部分的,且心跳可能会减慢或停止。此外,没有死亡但血流不畅的心肌区域可能是急躁的。这会导致心律失常,如室性心动过速或心室颤动。如果心脏泵动完全停止,可能会导致心脏骤停。

“心包”是包围心脏的袋或膜。“心包炎”或该膜的炎症可能是由于心脏病发作而引起的,可能导致发热、心包积液、覆盖肺(胸膜)的膜的炎症、胸腔积液和关节痛。心脏病发作后的其它并发症可能包括二尖瓣断裂、心脏肌肉破裂、心室壁凸起(心室壁瘤)、血栓和低血压。

术语“心肌病”指心腔肌壁结构和功能的渐进性损伤。心肌病的主要类型有扩张、肥厚和限制。心肌病常常导致心脏衰竭的症状,也会引起胸痛、晕厥和猝死。

术语“二尖瓣反流”、“二尖瓣关闭不全”、“二尖瓣闭锁不全”或“二尖瓣闭锁不全”是指心脏二尖瓣不能严密关闭,使血液在心脏内倒流。因此,血液不能有效地通过心脏或身体其余部位,导致疲劳或呼吸急促。

术语“睡眠呼吸暂停”指最常见的睡眠呼吸障碍。它是具有间歇性的、周期性的降低或气流的完全停止特征的症状,这可能会,也可能不会,涉及上气道梗阻。有三种类型的睡眠呼吸暂停:阻塞性睡眠呼吸暂停(最常见形式)、中枢性睡眠呼吸暂停和混合型睡眠呼吸暂停。

“中枢性睡眠呼吸暂停(csa)”,是由大脑正常的呼吸信号而不是气道的物理阻塞引起的。呼吸运作不足导致血液中二氧化碳的增加,这会唤醒病人。csa在普通人群中是罕见的,但是在患有收缩性心力衰竭患者中的发生相对常见。

本文使用的术语“代谢综合征”,“胰岛素抵抗综合征”或“x综合征”指一组或一类的代谢病症(腹型肥胖,空腹血糖升高,血脂异常(例如,脂质水平升高)和高血压(hbp)),2型糖尿病和心血管疾病的同时发病往往比单独和共同促进发病频繁。代谢综合征的特点是下面指标的特定血脂分析:增加的甘油三酯,降低的高密度脂蛋白胆固醇(hdl胆固醇)和在某些情况下,适度升高的低密度脂蛋白胆固醇(ldl胆固醇),以及由于组分风险因素的压力而导致“动脉粥样硬化”的加速进展。有几种类型的血脂异常:“高胆固醇血症”是指胆固醇水平升高。家族性高胆固醇血症是由于19号染色体(19p13.1-13.3)上的缺陷导致的一种特殊形式的高胆固醇血症。“高甘油酯血症”是指甘油酯水平升高(例如,“高甘油酯血症”涉及的甘油三酯水平升高)。“高脂蛋白血症”指脂蛋白水平的升高(除非另有规定,通常是ldl)。

术语“脂肪变性”是指细胞内脂质的异常滞留。它通常反映了甘油三酯合成和消除的正常过程的减值。多余的脂肪积聚在囊泡中,取代细胞的细胞质。在严重的情况下,细胞可能会爆裂。通常肝中观察到脂肪变性是因为肝与脂肪代谢最有关的器官。脂肪变性也可以在心脏、肾脏和肌肉组织中观察到。

本文使用的术语“周围血管疾病(pvd)”,通常也被称为“外周动脉疾病(pad)”或“外周动脉闭塞性疾病(paod)”,指非冠状动脉,主动脉弓血管或脑内大动脉的阻塞。pvd可以由动脉粥样硬化、导致狭窄的炎症过程、栓塞、血栓形成或其它类型的闭塞引起。该pvd会导致急性或慢性缺血(血液供应不足)。通常pvd是用来指下肢动脉粥样硬化阻塞的术语。pvd还包括pvd还包括因以下原因导致的被归类为微血管疾病的疾病亚组:动脉偶发变窄(例如,“raynaud's现象”),或动脉扩张(红斑性肢痛症),例如血管痉挛。外周动脉疾病包括闭塞性血栓性脉管炎、周围动脉闭塞性疾病、raynaud病和raynaud综合征。常见的症状是腿冷和脚冷、间歇性跛行、下肢疼痛和严重肢体缺血(下肢溃疡和坏死)。外周动脉疾病的诊断和治疗指南可以在eur.j.vascoendovasc.surg,2007,33(1),sl中找到。

本文使用的术语“狭窄”指血管或其它管状器官或结构的异常变窄。它有时也被称为“狭窄(stricture)”(如尿道狭窄)。术语“缩窄”这个词是同义词,但通常只在主动脉缩窄的上下文中使用。术语“再狭窄”指术后狭窄的复发。

术语“血栓形成”指血管内血块的形成(血栓),该血块阻碍血液在循环系统中流动。当血管受损时,体内血小板(凝血细胞)和纤维蛋白形成血凝块来防止血液流失。或者,即使没有受伤的血管,如果有适当的存在条件,血液凝块可以在体内形成。如果凝血过于严重且血块自由破裂,游走的凝块就被称为“栓塞物”。术语“血栓栓塞”指血栓及其主要并发症“栓塞”的组合。当血栓占动脉管腔的表面积的75%以上时,供应组织的血流量减少从而因氧含量降低(缺氧)和代谢产物如乳酸等的积累(痛风),而引起症状。超过90%的阻塞会导致缺氧、氧气完全豪杰和“梗塞”(细胞死亡模型)。

“栓塞”(复数栓塞)是栓塞物(能够在远离其起源的部位堵塞动脉毛细血管管床的脱离血管内物质)进入到动脉血管床的狭窄毛细血管的事件,其导致身体的远处阻塞(血管闭塞)。这不应与血栓在来源的部位阻滞混淆。形成栓塞的材料可以有许多不同的来源:如果材料是血液,“栓塞物”被称为“血栓”,固体材料也可以包括脂肪、细菌残骸、受感染的组织等。

“缺血”是供应组织的血液受到限制,导致细胞代谢所需(以保持组织存活)的氧气和葡萄糖不足。缺血通常是由血管问题引起的,从而导致组织损伤或功能障碍。这也意味着在身体的指定部分局部贫血,有时会导致充血(如血管收缩,血栓形成或栓塞)。如果“缺血”发生在心肌(或心脏肌肉),则称为心肌缺血。其它类型的缺血还有如脑缺血、严重肢体缺血等。

“再灌注”发生在缺血一段时间后,血液供应回到组织的时候。根据到组织的循环的恢复,炎症和氧化应激过程会发展。这一连串情况的实施例是与器官移植相关的缺血再灌注。

“再灌注损伤”是指在缺血一段时间后,血液供应回到组织,炎症和氧化损伤相继发生的时候所引起的组织损伤,而不是正常功能恢复。缺血组织的再灌注常常与微血管损伤有关,特别是由于毛细血管和小动脉渗透性增加导致经过组织的扩散和流体过滤的增加。激活的内皮细胞产生更多的活性氧物种,但再灌注后较少的no和不平衡导致的炎症反应。白细胞通过新回流的血液输送到该区域,释放大量的炎症因子和自由基以响应组织损伤。恢复的血液流动携带氧气,损害细胞蛋白质,dna和质膜。缺血再灌注的过程也被认为是慢性创伤的形成和治疗失败的原因(如褥疮或糖尿病溃疡)。

本文使用的术语“血管病”是血管的疾病的总称(动脉,静脉和毛细血管)。最常见的和最流行的血管病变是“糖尿病血管病变”—慢性糖尿病的常见并发症。血管病的另一个常见的类型是“脑淀粉样血管病(caa)”,也被称为嗜刚果红性血管病,其中淀粉样沉淀物在中枢神经系统的血管壁上形成。使用术语嗜刚果红性是因为淀粉样物质异常集合的存在,可以用一种称为刚果红的特殊染色物通过脑组织的显微镜检查来证明淀粉样材料仅见于大脑,因此这种疾病与其它形式的淀粉样变无关。

“中风”,或脑血管意外(cva),是由于脑供血的干扰造成的脑功能迅速丧失。这是由于堵塞(血栓形成,动脉栓塞,脂肪堆积或痉挛)引起的“缺血”(血流量不足导致组织供氧不足和葡萄糖供应不足)或出血(血液渗漏)。因此,大脑的受影响区域不能起作用,这会导致无法在身体一侧移动一个或多个肢体,无法理解或表述语言,或无法看到视野的一侧。中风的危险因素包括老龄、高血压、既往中风或短暂性脑缺血发作(tia)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心室颤动。高血压是中风最重要的可改变的危险因素。“缺血性中风”偶尔在医院中通过血栓溶解(也称为“凝块溶解剂”)治疗,一些出血性中风受益于神经外科手术。预防复发包括抗血小板药物的给药,如阿司匹林和双嘧达莫,控制和降低高血压的,以及使用他汀类药物。选择的患者受益于颈动脉内膜切除术和抗凝血剂的使用。

“血管性痴呆”是老年痴呆症的第二大原因。它在男性中更常见,通常在70岁以后开始。它发生在那些有血管危险因素(如高血压、糖尿病、高血脂、吸烟)和那些有过几次中风的人中。许多人患有血管性痴呆和阿尔茨海默病。血管性痴呆通常发生在多个小的脑梗塞(或有时出血)引起足够的神经元或轴突丢失造成脑功能损害的时候。血管性痴呆包括以下类型:多发腔隙性脑梗塞(其中小血管受到影响,且梗死发生在半球白质和灰质深处);多梗塞性痴呆(其中中型血管受到影响);策略性单梗塞性痴呆(其中单一的梗塞发生在大脑的重要区域,如角回或丘脑);宾斯万格痴呆或皮质下动脉硬化性脑病(其中小血管性痴呆与严重的、控制不良的高血压和系统性血管疾病有关,这导致轴突和髓鞘扩散和不规则损失并伴有广泛的神经胶质增生,脑梗塞引起的组织死亡,或脑白质供血不足)。

术语“神经胶质瘤”是指从大脑或脊椎开始的肿瘤。因为它来自神经胶质细胞,所以被称为神经胶质瘤。神经胶质瘤最常见的部位是大脑。神经胶质瘤占大脑和中枢神经系统肿瘤的30%,所有恶性脑瘤的80%。

根据美国精神病协会的《精神障碍诊断与统计手册》第四版(dsm-iv),术语“性功能障碍”包含一系列的条件,“其特点是性欲和性反应周期相关的心理生理变化中的失调”;虽然这种类型的问题是常见的,性功能障碍是在其给病人造成困扰时才考虑它存在。性功能障碍可以是起源于身体或心理的。它可以作为首要条件存在,通常实质上是激素的,虽然大多数情况下,它是继发于其它医疗条件或药物治疗的所述条件。所有类型的性功能障碍可以进一步归类为终身的,后天的,情境或广义的(或其的组合)。

dsm-iv-tr指定“女性性功能障碍”的五大类别:“性欲/性趣障碍”;“性唤起障碍(包括生殖器的、主观的及其组合)”;性高潮障碍;性交疼痛和阴道痉挛;持续性唤起障碍。

“女性性唤起障碍(fsad)”的定义是无法持续或再次达到或维持足够的性兴奋水平,造成个人痛苦。fsad既包括主观情感缺乏刺激(即主观的性唤起障碍)也包括缺乏如润滑和溶胀的躯体反应(即生殖器/物理的性唤起障碍)。fsad起源于严格的心理,虽然通常由医学或生理因素引起或复杂化。低雌激素与fsad有关的最常见的生理状况,其导致泌尿生殖道萎缩、阴道润滑下降。

本文使用的“勃起功能障碍(ed)”是一种男性性功能障碍,其特征是在性生活中无法发展或维持阴茎勃起。阴茎勃起是指血液进入阴茎内并在海绵体内被保留的水压效应。当信号从大脑传递到阴茎的神经时,这个过程开始通常是作为性唤起的结果。勃起功能障碍是指难以产生勃起的时候。最重要的器官原因是心血管疾病和糖尿病、神经问题(例如,来自前列腺切除术手术的创伤),激素不足(性腺机能减退)和药物的副作用。

●与高血压和冠状动脉血流量减少相关的病症;急性和慢性冠状动脉血压升高;动脉性高血压;心脏和肾脏并发症导致的血管障碍;心脏病,中风,脑缺血或肾功能衰竭导致的血管障碍;顽固高血压;糖尿病高血压;原发性高血压;继发性高血压;妊娠高血压;先兆子痫;门静脉高压;心肌梗死;

●心力衰竭,hfpef,hfref;急性和慢性心衰;hf更具体的形式:急性失代偿性hf、右心室衰竭、左心室衰竭,全hf,缺血性心肌病、扩张型心肌病、先天性心脏病、伴有瓣膜缺损的hf、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全,三尖瓣狭窄,三尖瓣关闭不全(tricuspicinsufficiency),肺动脉瓣狭窄,肺动脉瓣关闭不全,联合瓣膜缺陷;糖尿病心力衰竭;酒精性心肌病或贮积型心肌病;舒张性hf、收缩性hf;现有慢性hf的急性期阶段(恶化hf);舒张或收缩功能障碍;冠状动脉供血不足;心律失常;心室前负荷减少;心肌肥厚;心力衰竭/心肾综合征;门静脉高压;内皮功能障碍或损伤;心房和心室节律紊乱及传导障碍:i-iii度(avbi-iii)房室性传导阻滞,室上性心律失常,心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速心律失常,尖端扭转型室性心动过速,心房和心室性期前收缩、房室交界区性期前收缩、病态窦房结综合征、晕厥症、房室结折返性心动过速;wolff-parkinson-white综合征或急性冠状动脉综合征;拳师犬心肌病;室性早搏心肌病;癌症引起的心肌病;

●血栓栓塞性疾病和缺血;心肌缺血;梗塞;心肌梗死;心脏病;心肌供血不足;内皮功能障碍;中风;短暂性脑缺血发作(tia);阻塞性血栓脉管炎;稳定或不稳定型心绞痛;冠状动脉痉挛或周围动脉痉挛;变异型心绞痛;prinzmetal心绞痛;心肌肥厚;子痫前期;血栓性障碍;缺血再灌注损伤;器官移植相关的缺血再灌注;肺移植(lungtransplant)、肺状器官移植(pulmonarytransplant)、心脏移植、静脉移植失败相关的缺血再灌注;创伤患者血液代用品的保存;

●外周血管疾病;外周动脉疾病;外周动脉闭塞性疾病;高血压;raynaud综合征或现象(原发性和继发性);raynaud病;严重肢体缺血;外周栓塞;间歇性跛行;血管闭塞性危机;肌营养不良症,duchenne型肌营养不良症,becker型肌营养不良症;微循环异常;血管渗漏和渗透控制;腰椎管狭窄;闭塞性血栓性脉管炎;血栓性血管炎;外周灌注紊乱;动脉和静脉血栓形成;微量白蛋白尿;外周和自主神经病变;糖尿病性微血管病;

●水肿;心力衰竭引起的肾水肿;

●阿兹海默症;帕金森病;血管性痴呆;血管性认知障碍;脑血管痉挛;先天性肌无力综合征;蛛网膜下腔出血;创伤性脑损伤;认知障碍后提高感知、集中能力、学习或记忆能力,认知障碍如那些发生在轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、脑损伤、中风、中风后痴呆、外伤性颅脑损伤、一般性注意力障碍和有学习和记忆问题的儿童注意力障碍中的认知障碍;lewy体痴呆;带有额叶变性的痴呆,包括pick氏综合征;预后自核麻痹;皮质基底节变性痴呆;肌萎缩侧索硬化症(als);亨廷顿病;脱髓鞘疾病;多发性硬化;丘脑变性;克雅痴呆;hiv痴呆;伴有痴呆症的精神分裂症或korsakoff精神病;多系统萎缩和其它形式的帕金森叠加综合征;运动障碍;神经保护;焦虑、紧张、抑郁或创伤后应激障碍(ptsd);双相情感障碍;精神分裂症;中枢神经系统相关的性功能障碍和睡眠障碍;病理性进食障碍和奢侈的食物和上瘾性药物的使用;控制脑灌注;偏头痛;脑梗塞(脑卒中)后果的预防和控制;中风、脑缺血和脑损伤后果的预防和控制;

●休克;心源性休克;脓毒症;感染性休克;过敏性休克;动脉瘤;白细胞活化控制;血小板聚集的抑制或调节;多器官功能障碍综合征(mods);多器官功能衰竭(mof);

●肺/呼吸系统疾病:肺高压(ph);肺动脉高压(pah),和相关的肺血管重构;局部血栓形成与右心肥大形式的血管重构;肺动脉张力过高;原发性肺高压;继发性肺高压;家族性肺高压;散发性肺高压;毛细血管前肺高压;特发性肺高压;其它形式的ph;伴有左心室的疾病、艾滋病、scd、血栓栓塞(cteph)、结节病、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ards)、急性肺损伤、α1-抗胰蛋白酶缺乏症(aatd)、肺气肿、吸烟诱导肺气肿与囊性纤维化(cf)的ph;血栓性肺动脉病;丛性肺动脉病;囊性纤维化;支气管或肺支气管收缩;急性呼吸窘迫综合征;肺纤维化,肺移植;喘息性疾病;

●伴有或与如下相关的肺高压:左心室功能障碍、低氧血症、who的i,ii,iii,iv和v组的高血压、心脏瓣膜病、心包炎、心肌病、主动脉瓣狭窄、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉异位引流、肺静脉闭塞、肺血管炎、胶原血管病、先天性心脏病、肺静脉高压、间质性肺疾病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡低通气障碍、高原环境下慢性缺氧、新生儿肺疾病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞;肿瘤引起的肺栓塞、寄生虫或异物;结缔组织病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎,血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管瘤病、组织细胞增生症x、淋巴管瘤病、压缩的肺血管;压缩引起的淋巴结肿大、肿瘤或纵隔感染;

●硬化疾病或状况:动脉粥样硬化;动脉内皮损伤,血小板单核细胞粘附聚集、平滑肌细胞增殖和迁移;再狭窄;溶栓治疗后发生的再狭窄,经皮腔内血管成形术(ptas)、冠状动脉腔内血管成形术(ptcas)、心脏移植、搭桥手术或炎症过程;

●微血管和大血管损伤(血管炎);纤维蛋白原和低密度dld水平升高;纤溶酶原激活物抑制剂1浓度的增加(pa-1);

●代谢综合征;代谢性疾病或疾病相关的代谢综合征:肥胖;皮下脂肪过多;过度肥胖;糖尿病;高血压;血脂相关的疾病,高脂血症,血脂异常,血胆脂醇过多,降低的高密度脂蛋白胆固醇(hdl胆固醇),中度升高的低密度脂蛋白胆固醇(ldl胆固醇),高甘油三酯血症、高甘油脂血症、低脂蛋白贫血症anemias,植物固醇血症、脂肪肝、肝炎;子痫前期;多囊肾疾病的进展;肝脂肪变性或脂肪堆积异常;心脏、肾脏和肌肉脂肪变性;αβ脂蛋白血症;植物固醇血症;黄瘤病;tangier病;高氨血症和相关疾病;肝脑病;其它有毒脑病;reye综合征;

●性、妇科和泌尿系统障碍的条件:勃起功能障碍;阳痿;早泄;女性性功能障碍;女性性唤起障碍;减退性欲障碍;阴道萎缩;dyspaneuria;萎缩性阴道炎;良性前列腺增生(bph)、前列腺肥大、前列腺增生;膀胱出口梗阻;膀胱疼痛综合征(bps);间质性膀胱炎(ic);膀胱过度活动症;神经源性膀胱失禁;糖尿病肾病;中小痛经;下泌尿道症状(luts);子宫内膜异位症;盆腔疼痛;良、恶性的男性和女性泌尿生殖系统器官疾病;

●慢性肾病;急性和慢性肾功能不全;急性和慢性肾功能衰竭;狼疮性肾炎;潜在的或相关的肾脏疾病:缺血、低血压、梗阻性肾病、肾小球疾病,肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化、肾小管间质疾病、肾病疾病、原发性先天性肾脏疾病、肾炎;以肌酐和水排泄异常减少为特征的疾病;以尿素、氮、钾和/或肌酐浓度异常升高为特征的疾病;以肾脏酶活性改变为特征的疾病,以谷氨酰合成酶活性改变为特征的疾病;以尿液渗透压和尿量改变为特征的疾病;以微量白蛋白尿为特征的疾病,以大量蛋白尿为特征的疾病;以肾小球和小动脉病变肾小管扩张,高磷血症和/或需要透析为特征的疾病;肾功能不全的后遗症;肾功能不全相关的肺灌肠;hf相关的肾功能不全;尿毒症或贫血相关的肾功能不全;电解质紊乱(高钾血症,低钠血症);骨和糖类代谢紊乱;

●眼部疾病或病症如青光眼,视网膜病变和糖尿病视网膜病变。

术语“炎症”指血管组织对有害的刺激物(如病原体、受损细胞或刺激物)的复杂生物学反应。急性炎症的典型标志是疼痛、发热、发红、肿胀和功能的丧失。炎症是机体清除有害刺激并启动愈合过程的一种保护性尝试。炎症不是感染的同义词,尽管两者往往是相关的(前者常常是后者的结果)。炎症也可以在感染的情况下发生的,虽然这种类型的炎症通常适应不良(如动脉粥样硬化)。炎症是千固定的反应,因此相对于特定抗原的适应性免疫,它被认为是先天免疫的机制。在没有炎症的情况下,组织的破坏会危及机体的生存。另一方面,慢性炎症可能导致多种疾病,如花粉症、牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、甚至癌症(如胆囊癌)。正因为如此,炎症通常由身体严密调节。炎症可分为急性或慢性。“急性炎症”是机体对有害刺激的最初反应,是由血液和白细胞(尤其是粒细胞)从血液进入受伤组织的运动增加而实现。一系列生化变化加速和促进了涉及局部血管系统、免疫系统和各种细胞内的受伤组织的炎症反应。长期炎症,称为“慢性炎症”,导致在炎症部位的细胞类型的进行性转变,其特征在于从炎症过程中组织的同时破坏和愈合。

在另一实施方式,式i或式i’的化合物是sgc刺激剂及其医药上可接受的盐,因此,该化合物可用于预防和/或治疗涉及炎症或炎症过程的下列类型的心脏,肺,外周,肝,肾,消化系统或中枢神经系统疾病、状况和病症:

●心肌炎(心肌炎);慢性心肌炎;急性心肌炎;病毒性心肌炎;

●血管炎;胰腺炎;腹膜炎;类风湿性疾病;

●炎症性肾脏疾病;免疫性肾疾病:肾移植排斥反应、免疫复合物引起的肾脏疾病、毒素引起的肾病、造影剂引起的肾病;糖尿病和非糖尿病肾病、肾盂肾炎,肾囊肿、肾硬化、高血压肾病、肾病综合征;

●慢性间质炎症。炎症性肠疾病(ibd)、crohn溃疡性结肠炎(uc);

●炎症性皮肤病

炎症性眼疾、睑缘炎、干眼综合征,和综合征;眼纤维化。

术语“伤口愈合”指的是皮肤(或其它器官或组织)在损伤后自行修复的复杂过程。例如,在正常皮肤、表皮(最外层)和真皮层(内层或深层)存在于稳定的平衡,形成抵抗外部环境的保护屏障。一旦保护屏障被破坏,伤口愈合的正常(生理)过程立即开始。伤口愈合的经典模型分为三或四个顺序的,也可以重叠的阶段:(1)止血(未被某些作者认为是阶段)、(2)炎症、(3)增殖和(4)重塑。在皮肤受伤后,在一个精密协调的级联反应中发生一系列复杂的生化变化从而修复损伤。损伤后的最初几分钟内,血小板粘附到损伤部位,开始活化并聚集(结合在一起),随后激活在网状的交联的纤维蛋白中形成聚集的血小板凝块的凝血级联反应。这个凝块使活跃的出血停止(“止血”)。炎症过程中,细菌和细胞碎片被吞噬,并被白细胞从伤口取出。血小板衍生生长因子(储存在血小板的α颗粒)被释放到伤口,导致细胞在增殖阶段的迁移和分裂。增殖阶段的特点是血管生成、胶原沉积、肉芽组织形成、上皮化和伤口收缩。在“血管新生”中,血管内皮细胞形成新的血管。在“纤维素增生”和肉芽组织形成,成纤维细胞通过临时分泌胶原和纤维连接蛋白,生长和形成新的细胞外基质(ecm)。同时,表皮“再上皮化”发生,上皮细胞在伤口床上增殖并“爬行”,为新的组织提供掩护。在伤口收缩期间,肌成纤维细胞通过抓住伤口边缘和使用类似于平滑肌细胞的收缩机制使伤口大小减小。当细胞的作用接近完成,不需要的细胞凋亡。成熟和重塑过程中,重塑胶原并沿张力线重新排列,且不再需要的细胞通过凋亡除去。然而,这个过程不仅复杂,且脆弱,容易中断或失败,导致非愈合慢性伤口(一个实施例包括糖尿病伤口或溃疡,且特别是糖尿病足溃疡)的形成。导致非愈合慢性伤口的因素有糖尿病、静脉或动脉疾病、感染和老年代谢缺陷。

术语“骨愈合”或“骨折愈合”指的是一种身体促进骨折的修复的增生生理过程。在骨折愈合过程中,恢复的几个阶段促进骨折与脱位周围区域的增生和保护。该过程的长度取决于损伤的程度,大多数上肢体骨折通常需要两到三周修复;任何下肢体损伤则需要超过四周。愈合过程主要由骨膜(覆盖骨的结缔组织膜)决定。骨膜是前体细胞的一个来源,该前体细胞可以发育成对骨愈合非常重要的“成软骨细胞”和成骨细胞。骨髓(当存在时)、骨内膜,小血管和成纤维细胞是前体细胞的其它来源。

在另一实施方式,式i或式i’的化合物是sgc刺激剂及其医药上可接受的盐,因此,该化合物可用于治疗下列类型的疾病、状况和障碍,在这些类型中,伤口或骨愈合过程中的刺激是所需的:

糖尿病患者的伤口或溃疡愈合;微血管灌注的改善;损伤后的微血管灌注的改善或抵消围手术期护理的炎症反应;肛裂;糖尿病溃疡;糖尿病足溃疡);骨愈合;破骨细胞的骨吸收和重建和新骨的形成。

术语“结缔组织”(ct)是指一种动物组织,该组织支持、连接或分离身体不同类型的组织和器官。它是动物组织的四大类别之一,其它的是上皮、肌肉和神经组织。结缔组织到处可见,包括中枢神经系统。它位于其它组织之间。所有的ct有三个主要组成部分—基质、纤维和细胞,所有这些组分都沉浸在体液中。

“结缔组织病症或状况”指身体内一个或多个部位涉及结缔组织中异常的任何状况。某些障碍的特点是免疫系统过度活动,导致炎症和组织的系统性损害,通常伴有结缔组织对正常组织(如某些器官的正常组织)的替换。其它障碍包括结缔组织本身的生化异常或结构缺陷。这些障碍中的一些是遗传性的,有些是病因不明的。

结缔组织病是自身免疫性障碍,可分为“风湿性障碍”、“自身免疫性风湿性障碍”或“自身免疫性胶原血管障碍”。

在“自身免疫性障碍”中,机体产生的抗体或其它细胞攻击人体自身组织。许多自身免疫性障碍会影响各种器官的结缔组织。在自身免疫性障碍中,炎症和免疫反应会导致在关节和其它组织周围的结缔组织损伤,包括重要的器官,如胃肠道的肾脏或器官。包围心脏的囊(心包),覆盖肺的膜(胸膜)、纵隔(在胸部无法描绘结构群体,被疏松结缔组织包围,该群体包括包括心脏、心脏大血管、食道、气管、膈神经、心脏神经、胸导管、胸腺和中央胸部淋巴结),甚至会影响大脑。

本文使用的术语“纤维化”指在某一器官或身体部位的结缔组织或纤维组织(疤痕组织、胶原蛋白)的积累。如果纤维化来源于单个细胞系,则称为“纤维瘤”。纤维化发生在身体试图修复和替换受损的细胞的时候,从而产生反应性的、良性的或病理性的状态。生理纤维化与疤痕形成过程相似。当受损的组织反复和连续被损坏时病理状态恶化。单一的伤害,即使严重,通常不会引起纤维化。如果损伤是反复的或连续的(例如在慢性肝炎中发生),身体试图修复损伤,但这种尝试反而导致疤痕组织的过度积累。疤痕组织开始取代器官的正常组织,该组织执行疤痕组织不能执行的某些功能;它也可以干扰血液流动和限制血液供应到其它细胞。结果,这些其它功能细胞开始死亡,形成更多的疤痕组织。当这种情况发生在肝脏时,从肠道到肝脏(门静脉)的静脉内的血压升高,从而导致“门静脉高压”的状况。

术语“硬化”指通常是有弹性的组织或结构或器官的硬化或变硬,通常是由结缔组织取代正常的器官特定组织造成的。

有许多类型的纤维化或纤维化疾病包括但不限于肺纤维化(特发性肺纤维化,囊性纤维化),肝纤维化(或“肝硬化”)、心内膜心肌纤维化、陈旧性心肌梗死、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化(影响骨髓)、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化(影响肺部)、肾源性纤维化(影响皮肤)、crohn病、关节纤维化、peyronie病(影响阴茎)、dupuytren缩症(影响手和手指),粘连性关节囊炎的一些形式(影响肩部)。

有许多类型的硬化或硬化性疾病”包括但不限于肌萎缩侧索硬化症(als);动脉粥样硬化;局灶节段性肾小球硬化和肾病综合征;海马硬化(影响大脑);硬化性苔癣(使阴道和阴茎结缔组织变硬的疾病);肝部硬化(肝硬化);多发性硬化或局灶性硬化(影响协调的疾病);骨硬化(骨密度显著降低的疾病);耳硬化症(影响耳朵的疾病);结节性硬化症(罕见的遗传性疾病,影响多个系统);原发性硬化性胆管炎(胆管的硬化);原发性侧索硬化(随意肌渐进性肌肉变弱);瘢痕疙瘩。

术语“硬皮病”或”系统硬化”或”进行性系统性硬皮病”指涉及关节疤痕环、皮肤和内脏器官以及血管异常的状况。系统硬化有时能以有限的形式出现,例如有时仅影响皮肤或主要只有某些部位的皮肤或作为crest综合征(其中涉及皮肤外周区域而不是主干区域)。系统硬化的一般初始症状是肿胀,然后在手指的末端增稠和收紧皮肤。“raynaud现象”是常见的,其表现为手指突然和暂时变得非常苍白和刺痛或变得麻木、痛苦或上述两种症状都存在。

术语“多发性肌炎”指肌肉炎症。术语“皮肌炎”指伴有皮肤炎症的肌肉炎症。术语“多软骨炎”指软骨炎症。

“嗜酸性筋膜炎”指罕见的障碍,嗜酸性免疫细胞释放,导致炎症和“筋膜”硬化,筋膜是皮肤下面、肌肉顶部和肌肉之间的坚韧的纤维组织层。四肢的筋膜变得痛苦的发炎和肿胀,并逐渐变硬。当四肢的皮肤逐渐变硬时,它们就变得难以移动。最终它们陷入了不寻常的位置。有时,如果手臂受到影响,人会出现腕管综合征。

在另一实施方式,可以通过式i或式i’的sgc刺激剂的给药治疗和/或预防的特定障碍的疾病,包括但不限于下列包括炎症、自身免疫性或纤维化(例如,纤维化疾病)类型的疾病,该sgc刺激剂是sgc的激活剂及其医药上可接受的盐:

●泌尿生殖系统病症:糖尿病肾病;肾纤维化和肾功能衰竭导致的慢性肾脏疾病或肾功能不全;由于积累/沉积和组织损伤导致的肾纤维化和肾功能衰竭;肾硬化;进行性硬化;肾小球肾炎;局灶节段性硬化性肾小球肾炎;肾病综合征;前列腺肥大;肾纤维化;肾间质纤维化;

●肺系统病症:肺纤维化;特发性肺纤维化;囊性纤维化;进行性块状纤维化;影响肺部的进行性块状纤维化)

●影响心脏的病症:心内膜心肌纤维化;陈旧性心肌梗死;心房纤维化;心肌间质纤维化;心脏重塑和纤维化;心肌肥厚;

●肝脏及相关器官的病症:肝脏硬化或肝硬化;伴有慢性肝病的肝硬化;肝纤维化;肝星状细胞活化;肝纤维化胶原和总胶原蛋白的积累;坏死性炎症和/或免疫起源肝病;原发性胆汁性肝硬化;原发性硬化性胆管炎;其它胆汁淤积性肝病:肉芽肿性肝病、肝恶性肿瘤、,妊娠期肝内胆汁淤积症、肝炎、败血症、药物或毒素、移植物抗宿主病、肝移植术后,胆总管结石、胆管肿瘤、胰腺癌、mirizzi综合征、艾滋病胆管或寄生虫;血吸虫病;

●消化系统疾病或病症:crohn病;溃疡性结肠炎;胃肠道硬化症;

●皮肤或眼部疾病:肾源性纤维化;瘢痕疙瘩;纤维化局部或皮肤病症或状况;真皮纤维化;硬皮病、皮肤纤维化;硬斑病;增生性疤痕;痣;增生性玻璃体视网膜病变;肉状瘤;肉芽肿;眼纤维化;

●影响神经系统的疾病:肌萎缩侧索硬化症(als);海马硬化、多发性硬化(ms);局灶性硬化症;原发性侧索硬化症;

●骨骼疾病;骨硬化;

●耳硬化症;其它听力疾病或病症;听力损伤,部分或完全听力丧失;部分或完全耳聋;耳鸣;噪声引起的听力丧失;其它疾病包括自身免疫、炎症或纤维化硬皮病;局部性硬皮病和局限性硬皮病;纵隔纤维化;纤维化性纵隔炎;骨髓纤维化;腹膜后纤维化;关节纤维化;peyronie病;dupuytren缩症;硬化性苔藓;粘连性关节囊炎的一些形式;动脉粥样硬化;结节性硬化症;系统性硬化症;多发性肌炎;皮肌炎;软骨炎;嗜酸性筋膜炎;系统性红斑狼疮或狼疮;骨髓纤维化,骨髓或骨髓纤维瘤;子宫肉瘤;子宫肌瘤;子宫内膜异位。

在另一实施方式,可以通过式i或式i’的sgc刺激剂的给药治疗和/或预防的特定障碍的疾病,包括但不限于:某些类型的癌症;镰状细胞病;镰状细胞贫血;肿瘤转移;骨质疏松症;胃轻瘫;功能性消化不良;糖尿病并发症;脱发或脱发;与内皮功能病症相关的疾病;减少一氧化氮产生相关的神经系统疾病;精氨琥珀酸尿症;神经肌肉疾病:duchenne肌营养不良症(dmd)、becker肌营养不良症(bmd)、肢带型肌营养不良症、远端肌病、i型和ii型肌强直性营养不良、面肩腓肌营养不良、常染色体和x染色体连锁emery-dreifuss肌营养不良、眼咽型肌营养不良症、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌肉萎缩症(sma)。该sgc刺激剂是sgc的激活剂及其医药上可接受的盐。

在一些实施方式中,本发明涉及为对象治疗疾病、健康状况或障碍的方法,包括给需要治疗的对象有效治疗量的式i或式i’的化合物或其医药上可接受的盐,其中疾病、健康状况或障碍选自上面列举的疾病之一。

在另一实施方式,本发明的化合物可以以植入装置的形式传送,如支架。支架是插入身体的自然通道/管道的网状的“管道”,以防止或抵消疾病引起的局部流动的收缩。该术语也可指用来暂时保持这样自然的管道开放,以允许进入手术的管子。

药物洗脱支架(des)是外周或冠状动脉支架(支撑架),将该支架置入狭窄、病变的外周或冠状动脉,缓慢释放药物来阻止细胞增殖,通常是平滑肌细胞增殖。这可以防止纤维化和凝块(血栓),否则会阻塞动脉支架,这一过程称为再狭窄。在血管成形术过程中,支架通常由介入心内科医生或介入放射医师放置在外周或冠状动脉内。常用在des的药物,以阻止细胞增殖,包括紫杉醇或雷帕霉素类似物。

在本发明的一些实施方式中,本发明的sgc刺激剂可通过涂有所述sgc刺激剂的药物洗脱支架递送。在经皮冠状动脉介入的过程中,涂有本发明的sgc刺激剂的药物洗脱支架有益于支架再狭窄和血栓形成的预防。涂有本发明的sgc刺激剂的药物洗脱支架可以在支架插入的地方,防止平滑肌细胞增殖以及协助动脉再血管化和内皮组织在再生成。

另一种用来治疗由冠状动脉闭塞性疾病引起的顽固性心绞痛的经皮冠状动脉介入治疗是称为冠状动脉旁路移植术(cabg)的过程。cabg只提供进行过程的缓解,通过移植动脉粥样硬化的快速发展进一步复杂化。大隐静脉移植是cabg手术中最常用的导管。静脉cabg的长期临床成功受阻的主要原因有三:加速移植物动脉粥样硬化、不完全内皮化和血栓形成。

在一些实施方式中,本发明的sgc刺激剂可以用于cabg过程中,大隐静脉移植失败的预防。本发明的化合物可以协助内皮化过程和帮助防止血栓形成。在这个说明中,sgc刺激剂以凝胶形式局部递送。

术语“疾病”、“病症”和“状况”可以互换使用,这里指sgc,cgmp和/或no介导的医学或病理状况。

此处所使用的术语“对象”和“患者”可以交替使用。术语“对象”和“病人”指动物(例如,如鸡、鹌鹑和火鸡的鸟类或哺乳动物),特别是“哺乳动物”包括非灵长类动物(如牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗,小鼠)和灵长类动物(如猴子、黑猩猩和人类)和更具体的人。在一些实施方式中,受试者是非人类动物,如农场动物(例如,马、牛、猪或羊)或宠物(例如,狗、猫、豚鼠或兔子)。在一些实施方式中,对象是人。

本发明还提供了为对象治疗上述疾病、病症和障碍之一的方法,包括给需要治疗的对象用治疗有效量的表i的化合物或其药学上可接受的盐给药。或者,本发明提供了表i的化合物或其药学上可接受的盐的用途,用于治疗需要治疗的患者中的这些疾病、病症和障碍中的一种。本发明进一步提供了制备或制造药剂的方法,该药剂有益于治疗这些疾病、病症和障碍中的一种,包括使用表i化合物或其医药上可接受的盐。

此处使用的术语“生物样本”,指在活体外或离体样品,包括但不限于细胞培养物或其提取物;从哺乳动物或其提取物获得的活检材料;血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪、眼内液、淋巴液、玻璃状液、或其它体液或其提取物。

关于病症或疾病的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指减轻或消除障碍或疾病的原因和/或影响。此处使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指进展,本发明化合物或组合物引起的sgc、cgmp和/或no介导的病症的进展、严重程度和/或持续时间的缓减或改善,或所述病症的一种或多种症状(优选,一种或多种克辨别的症状)的改善(例如,“管理”而没有“治疗”所述病症)。在特定的实施方式中,术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指改进sgc,cgmp和/或no介导的病症的至少一个可测量的物理参数。在其它实施方式中,术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指是指在身体上通过例如使可辨别症状稳定或者在生理学上通过例如使物理参数稳定或两者来抑制sgc、

cgmp和/或no介导的病症的进展。本文使用的“预防”指药物的提前给药,以避免或防止出现一种或多种疾病或障碍的症状。医学领域的普通技术人员认识到术语“预防”不是绝对的术语。在医学领域中,它被理解为指预防性药物的给药,以实质上尽可能的降低状况的可能性或严重性,或状况的症状,这正是本公开想要达到的目的。physician’sdeskreference(physician的案头参考),本领域的标准文本,使用了“预防”数百次。此处使用的术语关于障碍或疾病的“预防(prevent)”,“预防(preventing)”和“预防(prevention)”,指在疾病或障碍完全显现之前,防止该疾病或障碍的病因、影响、症状或进展。

在一实施方式中,本发明的方法是对具有sgc、cgmp和/或no相关疾病、障碍或症状发展倾向(例如遗传易感性)的患者,尤其是人类的预防性或“抢先”措施。

在其它实施方式中,本发明的方法是对患有疾病,病症或状况,使其承受sgc、cgmp和/或no相关疾病、障碍或症状的发病风险的患者,尤其是人类的预防性或“抢先”措施。

本文描述的化合物和药物组合物可以单独或联合疗法使用,治疗或预防由sgc、cgmp和/或no介导、调节或影响的疾病或病症。

本文公开的化合物和组合物也可以用于伴侣动物、外来动物和农场动物的兽医治疗,包括但不限于狗、猫、老鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠、兔、马、猪和牛。

在其它实施方式中,本发明提供了刺激在生物样品中的sgc活性的方法,包括将所述生物样品与本发明的化合物或组合物接触。sgc刺激剂在生物样品中的用途可用于本领域技术人员熟知的多种目的。此类目的的实施例包括但不限于生物分析和生物标本存储。

联合疗法

此处描述的化合物和药物组合物可与一种或多种另外的治疗试剂的一起用于联合疗法。对于使用多于一种活性试剂的联合疗法,其中活性试剂在单独的剂量制剂中,活性试剂可以单独或联合给药。此外,一种元素的给药可能先于、同时或后于另一种试剂的给药。

当与其它试剂共同给药时,例如,当与另一个止痛药共同给药时,第二试剂的“有效量”要根据使用药物的类型而定。对于核准试剂的合适的剂量是已知的,并可以由技术人员根据对象的病症、所治疗的一种或多种病症的类型和本文描述的化合物的用量进行调整。在未明确注明用量的情况下,应当假定有效量。例如,此处描述的化合物可以下列剂量范围给对象给药:约0.01至约10000mg/kg体重/天,约0.01~5000mg/kg体重/天,约0.01~3000mg/kg体重/天,大约0.01到1000mg/kg体重/天,约0.01~500mg/kg体重/天,约0.01~300mg/kg体重/天,约0.01~100mg/kg体重/天。

当使用联合疗法时,有效量可以使用表i化合物或其医药上可接受的盐的第一量和另外合适的治疗试剂的第二量来实现。

在本发明的一个实施方式中,表i化合物和另外的治疗试剂各自以有效量(例如,单独给药的量是治疗有效的)给药。在另一实施方式中,表i的化合物和另外治疗试剂分别以单独使用而不能提供治疗效果的剂量(低于治疗剂量的量)给药。还是在另一实施例中,表i的化合物可以以有效量给药,而另外治疗试剂以低于治疗剂量的量给药。仍然在另一个实施例中,表i的化合物可以以低于治疗剂量的量给药,而另外的治疗试剂,例如适当的癌症治疗试剂,以有效量给药。

此处使用的术语“联合”和“联合给药”可以互换用于指一种以上的疗法(例如,一种或多种预防和/或治疗试剂)的使用。术语的使用不限制向给药对象给药疗法(例如,预防和/或治疗试剂)的顺序。

联合给药包括以本质上同步的方式进行的第一和第二量给药,如在单一的例如,具有固定比例的第一和第二量的胶囊或片剂,或在多个药物组合物中,每个都是单独的胶囊或片剂。此外,这样的联合给药还包括还涵盖以连续方式以任一顺序使用每种化合物。当联合给药涉及表i化合物第一量给药和另外治疗试剂的第二量给药时,化合物的的给药时间要足够接近以产生所需的治疗效果。例如,可以达到预期的治疗效果的每次给药的间隔时间,范围可以从几分钟到几小时,可以由每个化合物如效能、溶解度、生物利用率、血浆半衰期和动力学特性来决定。例如,表i和第二治疗试剂的化合物可以以任何顺序给药,彼此相隔约每24小时,彼此相隔约每16小时,彼此相隔约每8小时,彼此相隔约每4个小时,彼此相隔约每1小时或者彼此相隔约每30分钟。

更多的,具体地说,第一疗法(例如,本文描述的化合物的预防或治疗试剂)可在将第二疗法(例如预防剂或治疗剂,如抗癌剂)施用给受试者之前(例如,5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)同时或后于(例如,5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给药。

可与本公开的化合物联合的、要么分开施用要么以同一药物组合物施用的其他治疗剂的实例,包括但不限于:

(1)内皮衍生的释放因子(edrf);

(2)no供体如亚硝基硫醇、亚硝酸盐/酯、斯德酮亚胺、nono亲核复合体、n-亚硝胺、n-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、硝基酪氨酸、二氮杂环丁烯二氧化物、噁三唑5-亚胺、肟、羟胺、n-羟基胍、羟基脲或氧化呋咱。这些化合物类型的一些实施例包括:硝酸甘油酯(也称为gtn、硝化甘油、甘油三硝酸酯和三硝酸甘油)、甘油硝酸酯;硝普钠(snp),其中一氧化氮分子与铁金属配位,从而形成四方双锥络合物;3-吗啉基斯德酮亚胺(sin-1),即由吗啉和斯德酮亚胺组合形成两性离子化合物;s-亚硝基-n-乙酰青霉胺(snap),即带有亚硝基硫醇官能团的n-乙酰化氨基酸衍生物;二亚乙基三胺/no(deta/no),即共价连接二亚乙基三胺的一氧化氮化合物;及ncx4016,即乙酰水杨酸的间硝酰基甲基苯酯。这些类型的一氧化氮供体的更多具体的实施例包括:经典的硝基扩血管药,如有机硝酸盐和亚硝酸盐酯类,包括硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯和尼可地尔;硝酸异山梨酯(-sr,)fk409(nor-3);fr144420(nor-4);3-吗啉基斯德酮亚胺;盐酸林西多明(“sin-1”);s-亚硝基-n-乙酰基青霉胺(“snap”);azd3582(cinod先导化合物)、ncx4016、ncx701、ncx1022、hct1026、ncx1015、ncx950、ncx1000、ncx1020、azd4717、ncx1510/ncx1512、ncx2216和ncx4040(所有可用的来自nicoxs.a.)、s-亚硝基谷胱甘肽(gsno)、硝普钠s-亚硝基谷胱甘肽单乙酯(gsno酯)、6-(2-羟基-1-甲基-亚硝基肼基)-n-甲基-1-正己胺(noc-9)或二乙胺nono亲核复合体。一氧化氮供体也揭示于u.s.pat.nos.5,155,137,5,366,997,5,405,919,5,650,442,5,700,830,5,632,981,6,290,981,5,691,4235,721,365,5,714,511,6,511,911,和5,814,666,chrysselis等.(2002)jmedchem.45:5406-9(如no供体4和17),和nitricoxidedonorsforpharmaceuticalandbiologicalresearch(用于制药和生物研究的一氧化氮供体),eds:penggeorgewang,tingweibillcai,naoyukitaniguchi,wiley,2005;

(3)其它增强cgmp浓度的物质如原卟啉ix、花生酸四烯酸和苯乙肼衍生物;

(4)一氧化氮合酶底物:例如n-羟基胍基的类似物,如n[g]-羟基-l-精氨酸(noha)、1-(3,4二甲氧基-2-氯基亚苄基氨基)-3-羟基胍和pr5(1-(3,4二甲氧基-2-氯基亚苄基氨基)-3-羟基胍);l-精氨酸衍生物(如同态arg、同态noha、n-叔-丁氧基-和n-(3-甲基-2-丁烯基)氧-l-精氨酸、刀豆氨酸、ε胍己酸、羟基胍丁胺和l-酪氨酰-l-精氨酸);n-烷基-n’-羟基胍(如n-环丙基-n’-羟基胍和n-丁基-n’-羟基胍)、n-芳基-n’-羟基胍(如n-苯基-n’-羟基胍和其对位取代的分别带有–f、-cl、-甲基、-oh取代基的衍生物);胍衍生物如3-(三氟甲基)丙基胍;及其它人在cali等.(2005,currenttopicsinmedicinalchemistry9(医药化学当前论题)5:721-736)中提及的和在所引用的文献中披露的。

(5)增强enos转录的化合物:例如那些在wo02/064146,wo02/064545,wo02/064546和wo02/064565和相应的专利文档如us2003/0008915,us2003/0022935,us2003/0022939和us2003/0055093中描述的。其它enos转录增强剂包括那些描述在us20050101599(2,2-二氟基苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧基二氢化茚-2-基酰胺和4-氟基-n-(二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺)、赛诺菲-安万特化合物ave3085和ave9488(caregistryno.916514-70-0;等.,journalofthrombosisandhomeostasis(血栓形成和体内平衡杂志)2005;volume3,supplement1:abstractnumberp1487)

(6)非no依赖性非血红素依赖性sgc刺激剂包括但不限于:bay58-2667(见专利公布de19943635)

hmr-1766(阿他西呱钠,见专利公布wo2000002851)

s3448(2-(4-氯基-苯基磺酰氨基)-4,5二甲氧基-n-(4-(巯基吗啉-

4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺(见专利公布de19830430和wo2000002851)

hmr-1069(赛诺菲-安万特)。

(7)血红素依赖的sgc刺激剂包括但不限于:

yc-1(见专利公开ep667345和de19744026)

利奥西呱(bay63-2521,利奥西呱,商用产品,描述于de19834044)

奈利西呱(neliciguat)(bay60-4552,描述于wo2003095451)

维利西呱(bay1021189,临床备份到利奥西呱),

bay41-2272(描述于de19834047和de19942809)

bay41-8543(描述于de19834044)

伊曲西呱(描述于wo2003086407)

cfm-1571(见专利出版物wo2000027394)

a-344905,其丙烯酰胺类似物a-350619和氨基嘧啶类似物a-778935.

a350-619;

a-344905;

a-778935;

在出版物之一揭示的化合物:us20090209556、us8455638、us20110118282(wo2009032249)、us20100292192、us20110201621、us7947664、us8053455(wo2009094242)、us20100216764、us8507512(wo2010099054)、us20110218202(wo2010065275)、us20130012511(wo2011119518)、us20130072492(wo2011149921)、us20130210798(wo2012058132)和其它化合物揭示于tetrahedronletters(四面体通讯)(2003),44(48):8661-8663。

(8)抑制cgmp降解的化合物,如:

pde5抑制剂,如西地那非和其它相关试剂如阿伐那非、罗德那非(lodenafil)、米罗那非、柠檬酸西地那非他达拉非()、伐地那非和乌地那非;前列地尔;双嘧达莫;pf-00489791

pde9抑制剂,如,例如,pf-04447943;

(9)钙通道阻滞剂如:

二氢吡啶类钙通道阻滞剂:氨氯地平(络活喜)、阿雷地平(sapresta)、阿折地平(calblock)、巴尼地平(hypoca)、苄尼地平(康你尔)、西尼地平(阿德莱克(atelec)、西那隆(cinalong)、西斯卡德(siscard))、氯维地平(丁酸氯维地平)、地尔硫卓、依福地平(依福地平)、非洛地平(波依定)、拉西地平(莫顿(motens)/乐息平),乐卡地平(乐卡地平)、马尼地平(卡斯罗特(calslot)、马迪品锷)、尼卡地平(尼卡地平,卡登(sr)、硝苯地平(心痛定、硝苯吡啶)、尼伐地平(尼伐地平)、尼莫地平(尼莫通)、尼索地平(安眠药剂、尼索地平、尼索地平薄膜包衣控释片剂)、尼群地平(佳迪福,nitrepin、baylotensin)、普拉地平(阿卡拉斯(acalas))、依拉地平(洛米尔);

苯基烷基胺类钙通道阻滞剂:维拉帕米(卡兰、异搏定)

戈洛帕米(加洛帕米,d600);

苯并硫氮杂地尔硫(地尔硫);

非选择性钙通道抑制剂如:米贝地尔、苄普地尔、氟司必林,芬地林;

(10)非选择性钙通道抑制剂如:米贝地尔、苄普地尔、氟司必林,芬地林;内皮素受体拮抗剂(eras):例如双(eta和etb)内皮素受体拮抗剂波生坦(以销售);西他生坦,以的名字销售;安贝生坦,在美国以的名字销售;双/非选择性内皮素受体拮抗剂爱可泰隆-1,已在2008年进入临床试验;

(11)前列环素衍生物或类似物:如前列环素(前列腺素i2)、依前列醇(合成前列环素,销售以销售);曲前列环素伊洛前列素伊洛前列素(以销售);目前开发的的口服及吸入形式;贝前列素,在日本和韩国可用的口服前列腺素;

(12)降血脂药如:胆汁酸螯合剂(如消胆胺、降脂宁,考来替兰和考来维纶);他汀类药物如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀;如依折麦布的胆固醇吸收抑制剂;其它降脂试剂,如二十碳五烯酸乙酯,ω-3-酸乙酯;利达科尔(reducol);纤维酸衍生物如氯贝丁酯、苯扎贝特克利贝特、吉非罗齐、氯烟贝特、比尼贝特、非诺贝特、环丙贝特、非诺贝特胆碱;烟酸烟酸衍生物如阿昔莫司;及他汀类、烟酸、肠道胆固醇吸收抑制补充剂(依折麦布及其它)和贝特类药物的结合;抗血小板疗法如硫酸氢氯吡格雷;

(13)如以下类型的抗凝剂:

●香豆素(维生素k拮抗剂):(香豆素)主要用于在美国和英国;主要用于其它国家;

●肝素及其衍生物的物质如:肝素;低分子量肝素、磺达肝素和依达肝素;

●组织纤溶酶原激活剂,用于溶解凝块,疏通血管,如阿替普酶;

(14)抗血小板药物:例如噻吩并吡啶,如氯吡格雷和噻氯匹啶;双嘧达莫;阿司匹林;

(15)ace抑制剂,例如以下类型:

●含巯基的试剂如卡托普利(商品名),第一个ace抑制剂和佐芬普利;

●含二羧酸的制剂如依那普利(vasotec/);雷米普利(altace/tritace/ramace/);喹那普利培哚普利(coversyl/);赖诺普利(lisodur/lopril/novatec/prinivil/)和贝那普利

●含膦酸酯的试如福辛普利;

●自然存在的ace抑制剂如:酪激肽和lactokinins,它们是酪蛋白和乳清的降解产物,该酪蛋白和乳清是摄入牛奶产品、特别是培养的牛奶后自然产生的;乳三肽val-pro-pro和ile-pro-pro是由益生菌瑞士乳杆菌生成或从酪蛋白中衍生,也有ace抑制和降压功能;

●其它ace抑制剂如阿拉普利、地拉普利、西拉普利、咪达普利、替莫普利、莫西普利、螺普利、群多普利。

(16)补充氧疗法;

(17)β受体阻滞剂,如以下类型:

非选择性药物:(具有额外的α阻断活性)、(具有额外的α阻断活性)、(具有内在拟交感活性)、(具有内在拟交感活性)、氧烯洛尔、醋丁洛尔、索他洛尔、甲吲洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、特他洛尔、氨磺洛尔、尼普洛尔、

β1选择性试剂:(具有内在拟交感活性)、盐酸多巴酚丁胺、马来酸伊索拉定、卡维地洛、

β2选择性试剂:(弱α-肾上腺素激动剂活性);

(18)抗心律失常药物,如以下类型:

●i型(钠通道阻滞剂):奎尼定、利多卡因、苯妥英钠、普罗帕酮

●iii型(钾离子通道阻滞剂):胺碘酮,多非利特,索他洛尔

●v型:腺苷、地高辛

(19)利尿剂如:噻嗪类利尿剂,例如,氯基噻嗪类、氯噻酮和水氯基噻嗪、苄氟噻嗪,环戊噻嗪,甲氯噻嗪,泊利噻嗪、喹乙宗、希帕胺,美托拉宗,吲达帕胺,西氯他宁;髓袢利尿剂,如呋塞米和托莱塞米(toresamide);希帕胺钾如阿米洛利、安体舒通、坎利酸钾,依普利酮与氨苯蝶啶;这些试剂的结合;其它利尿剂如乙酰唑胺和卡培立肽。

(20a)直接作用的血管扩张剂如盐酸肼苯哒嗪、二氮嗪、硝普钠、卡屈嗪;其它血管扩张剂如硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯;

(20b)外源性血管扩张剂如:

腺苷受体激动剂,主要用作抗心律失常;

●α-受体阻滞剂(阻断血管收缩作用的肾上腺素):α-1肾上腺素能受体拮抗剂,如哌唑嗪,吲哚拉明,布那唑嗪,特拉唑嗪,多沙唑嗪,乌拉地尔

●心房钠尿肽(anp);

●乙醇;

●组胺诱导物,其是通过触发肥大细胞释放组胺和嗜碱性粒细胞来工作的补体蛋白c3a、c4a和c5a;

●四氢大麻醇(thc),其是具有轻微舒张血管作用的大麻的主要活性成分;

●罂粟碱,其是在罂粟中发现的碱;

(21)支气管扩张剂:支气管扩张剂有个主要类型,β2激动剂和抗胆碱能药物,如下例:

β2激动剂:或舒喘宁(常见品牌名称:万托林)和是迅速缓解copd症状的短效β2激动剂。β2长效激动剂(labas)如

抗胆碱药:是最广泛规定的短效抗胆碱能药物。是copd最常用的长效抗胆碱能药物;

·—支气管扩张剂和磷酸二酯酶抑制剂;

(22)糖皮质激素:如丙酸倍氯米松、倍他米松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙,曲安奈德、地塞米松、氟替卡松、氟尼缩松和皮质类固醇类似物,如布地奈德;

(23)膳食补充剂如,例如:ω-3油类;叶酸、烟酸、锌、铜、韩国红参根、银杏、松树皮、刺蒺藜、精氨酸、燕麦、淫羊藿、玛咖根、巴西чч木、锯棕榈和瑞典的花粉;维生素c、维生素e、维生素k2;睾酮补充剂、睾酮透皮贴剂;克拉维酸、纳曲酮、布雷默浪丹(原名pt-141)、美拉诺坦ii、载体-k;伟哥:天然成分的专有混合/结合、l-精氨酸天冬氨酸和碧容健;

(24)pgd2受体拮抗剂包括但不限于在下列文献描述为具有pgd2拮抗活性态的化合物:unitedstatespublishedapplicationsus20020022218,us20010051624和us20030055077,pctpublishedapplicationsw09700853、w09825919、wo03066046、wo03066047、wo03101961、wo03101981、wo04007451、wo0178697、wo04032848、wo03097042、wo03097598、wo03022814、wo03022813和wo04058164,europeanpatentapplicationsep945450和ep944614,且那些都列于下面的文献中:torisu等.2004bioorgmedchemlett14:4557,torisu等.2004bioorgmedchemlett200414:4891和torisu等.2004bioorg&medchem200412:4685;

(25)免疫抑制剂如环孢素(环孢素a、)、他克莫司(fk-506、)、雷帕霉素(西罗莫司、)和其它fk-506型的免疫抑制剂和霉酚酸酯,例如麦考酚酸莫酯

(26)非甾体类抗哮喘患者如β2-受体激动剂(如特布他林、奥西那林、非诺贝特、乙基异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗,比托特罗和吡丁醇)和β2-激动剂-皮质类固醇组合(例如,沙美特罗-氟替卡松福莫特罗-布地奈德茶碱、色甘酸钠、色甘酸钠、奈多罗米、阿托品、异丙托溴铵、溴化异丙托品、白三烯生物合成抑制剂(齐留通,bay1005)

(27)非甾体类抗炎药(nsaids)如丙酸衍生物(例如,布洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、恶丙嗪、吡洛、普拉洛芬、舒、噻洛芬酸和硫恶洛芬)、乙酸衍生物(如消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、氯滴纳、双氯芬酸钠、氯酸、芬克洛酸、芬替酸、乙氧茚乙酸、风湿定、伊索克酸、奥西平酸、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛、佐美酸)、灭酸衍生物(如氟灭酸、甲氯灭酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸)、联苯-4-羧酸衍生物(例如,氟和氟苯)、昔康类(如伊索昔康、吡罗昔康、紫外分光光度法和替诺昔康)、水杨酸盐(例如、乙酰水杨酸柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(例如、阿扎丙宗、苄哌立隆、非普拉宗、莫非保松、羟基保泰松和保泰松);

(28)环氧合酶-2(cox-2)抑制剂如塞来昔布罗非昔布伐地昔、帕瑞昔布钠和氯美昔布;(阿片类镇痛药如可待因、吗啡、芬太尼、哌替啶、左啡诺,美沙酮,吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛;和

(29)抗糖尿病试剂如胰岛素和胰岛素类似物、磺脲类药物(如格列苯脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、麦格林纳,醋磺环己脲、妥拉磺脲),双胍类药物,如二甲双胍α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、依帕司他、伏格列波糖、米格列醇)、噻唑烷酮化合物,如罗格列酮曲格列酮环格列酮、吡格列酮恩格列酮;胰岛素增敏剂,如吡格列酮和罗格列酮;胰岛素促分泌剂,如瑞格列奈、那格列奈和米格列奈;肠促胰岛素类似物,如艾塞那肽和利拉鲁肽;胰淀素类似物,如普兰林肽;降血糖药物如铬吡啶甲酸铵(与生物素选择的结合);二肽基肽酶iv抑制剂,如西他列汀,维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利拉利汀;目前目前开发的用于治疗糖尿病的疫苗;ave-0277、明矾-gad、bht-3021、ibc-vs01;开发中的用于治疗糖尿病的细胞因子靶向疗法,如阿那白滞素、康纳单抗、双醋瑞因、gevokizumab、ly-2189102、mabp-1、git-027;开发中的用于治疗糖尿病的药物:

(30)高密度脂蛋白胆固醇增加剂如anacetrapib、mk-524a、cer-001、drl-17822、dalcetrapib、jtt-302、rvx-000222、ta-8995;

(31)减肥药物如盐酸脱氧麻黄碱、盐酸安非拉酮芬特明盐酸苄非他明酒石酸苯甲曲秦马吲哚奥利司他盐酸西布曲明利莫那班安非拉酮、吡啶甲酸铬、rm-493、tzp-301;结合如芬特明/托吡酯、安非他酮/纳曲酮、西布曲明/二甲双胍、丁氨苯丙酮sr/唑尼沙胺sr、沙美特罗、昔萘酸盐/氟替卡松丙酸酯;绿卡色林盐酸盐、芬特明/托吡酯、安非他酮/纳曲酮、赛利司他、塞那肽、ki-0803、利拉鲁肽、盐酸二甲双胍、盐酸西布曲明/二甲双胍、876167、als-l-102、安非他酮sr/唑尼沙胺sr、cort-108297、坎格列净、吡啶甲酸铬、gsk-1521498、ly-377604、美曲普汀、奥尼匹肽、p-57as3、psn-821、沙美特罗/丙酸氟替卡松、钨酸钠、促生长激素(重组)、tm-30339、ttp-435、替莫瑞林、特索芬辛、韦利贝特、唑尼沙胺、bms-830216、alb-127158、ap-1030、athx-105、azd-2820、azd-8329、beloranib半草酸盐、cp-404、hpp-404、isis-fgfr4rx、促胰岛素、kd-3010pf、05212389、pp-1420、psn-842、肽yy3-36、白藜芦醇、s-234462;s-234462、sobetirome、tm-38837、tetrahydrocannabivarin、zyo-1、β-帕拉酮;

(32)血管紧张肽受体阻滞剂如洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦酯、eprosaran、厄贝沙坦、替米沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯;

(33)肾素抑制剂如阿利吉仑半富马酸盐;

(34)中心作用α-2肾上腺素受体激激动剂如甲基多巴、克隆尼丁、胍法辛;

(35)肾上腺素神经元阻滞剂如胍乙啶、胍那决尔;

(36)咪唑啉i-1受体激动剂如利美尼定磷酸二氢和莫索尼定盐酸盐一水合物;

(37)醛固酮拮抗剂如醛固酮和依普利酮;

(38)钾通道活化剂如吡那地尔;

(39)多巴胺d1激动剂如非诺多泮甲磺酸盐;其它多巴胺激动剂如异波帕胺、多培沙明和多卡巴胺;

(40)5-ht2拮抗剂如酮色林;

(41)目前目前开发的动脉高血压治疗药物:

(42)加压素拮抗剂如托伐普坦;

(43)钙通道致敏剂如左西孟旦或活化剂如尼可地尔;

(44)pde-3抑制剂如米力农、依诺昔酮、氨力农、维司力农、匹莫苯、奥普力农;

(45)腺苷酸环化酶活化剂如满萘喃酮达普酸盐酸盐;

(46)正性肌力试剂如对地高辛和甲基地高辛;代谢强心剂如泛癸利酮;脑促尿钠排泄肽如奈西立肽;

(47)目前开发中的用于治疗心力衰竭的药物;

(48)目前开发中的用于治疗心力衰竭的药物:

(49)目前开发中的用于治疗女性性功能障碍的药物:

(50)用于治疗勃起功能障碍的药物如阿肽地尔、前列地尔、甲磺酸酚妥拉明、维格(weige)、前列地尔;

(51)目前开发的用于治疗男性性功能障碍的药物:

(51)开发的用于治疗睡眠呼吸暂停的药物:

(52)目前开发的用于治疗代谢综合征的药物:

(53)减肥药物:

(54)用于治疗阿兹海默病的药物:例如,规定为轻度至中度阿尔茨海默氏症的胆碱酯酶抑制剂包括:(加兰他敏(galantamine))、(卡巴拉汀)和(多奈哌齐)、(他克林);(美金刚)、是n-甲基d-天冬氨酸盐(nmda)拮抗剂和规定治疗中度到重度阿尔茨海默病;维生素e(抗氧化剂)。

(55)抗抑郁药:三环抗抑郁药如阿米替林地昔帕明(地昔帕明丙咪嗪阿莫沙平去甲替林;选择性血清素再摄取抑制剂(ssri’s)如帕罗西汀氟西汀舍曲林和西酞普兰和其它如多虑平和曲唑酮snris(例如,文拉法辛和瑞波西汀);多巴胺能抗抑郁药(例如,安非他酮和安咪奈丁)。

(56)神经保护试剂:例如,美金刚、l-多巴、溴隐亭、培高利特、talipexol、普拉克索、卡麦角林、目前调查中的神经保护试剂包括抗凋亡药物(cep1347和ctct346)、拉扎洛依、bioenergetics、抗谷氨酸试剂和多巴胺受体。其它临床评价神经保护试剂是,例如单胺氧化酶b抑制剂司来吉兰和雷沙吉兰、多巴胺激动剂和复合体i型线粒体强化剂辅酶q10。

(57)抗精神病药物:例如齐拉西酮(geodontm)、利培酮(risperdaltm)和奥氮平(zyprexatm)。

(58)nep抑制剂如sacubitril、奥帕曲拉。

(59)亚甲蓝(mb)。

试剂盒

此处描述的化合物和药物制剂可以包括在试剂盒里。试剂盒包括每个单独包装或配置的单个或多个剂量的两种或多种试剂,或者组合形式包装或配置的单个或多个计量的两种或多种试剂。那么一种或多种试剂可以存在于第一容器中,且试剂盒可以选择地包括在第二容器中的一种或多种试剂。该一个或多个容器置于包装中,且包装可选择地包括给药或剂量说明书。试剂盒可以包括另外的组件,如注射器或用于施用剂以及稀释剂的其他工具或用于配制的其他工具因此,试剂盒可以包括a)含有本文描述的化合物和医药上可接受的载体(carrier)、媒介物(vehicle)或稀释剂的药物组合物;和b)容器和包装。试剂盒可选择地包括在一种或多种本文描述的方法(例如预防或治疗一个或多个本文描述的疾病和障碍)中描述药物组合物使用方法的说明书。试剂盒选择的包括第二药物组合物,该第二药物组合物含有用于联合治疗的一个或多个本文描述的另外的试剂、药学上可接受的载体、媒介物或者稀释剂。包括在试剂盒中的含有本文所述的化合物的药物组合物与第二药物组合物可选择地组合在相同的药物组合物中。

试剂盒包括盛放药物组合物的容器或包装,且也可以包括分开的容器如分开的瓶子或分开的铝箔包。该容器可以是,例如纸或纸板箱、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子(例如以盛放置于不同容器中的“再填充”的片剂),或根据治疗计划将各个计量从包装中压出的泡罩包装。可行的是,不止一个的容器共同用于单一包装来销售单一剂型。举例来说,将片剂装在瓶中,而该瓶子又容纳在盒内。

试剂盒的实施例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业是熟知的并在药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装中广泛使用的。泡罩包装通常由用优选的透明塑料的箔覆盖在一张相对坚硬的材料上组成。包装过程中,塑料箔上形成凹槽。该凹槽具有待包装的各个片剂或胶囊的大小和形状或具有容纳多个待包装的片剂和/或胶囊的大小和形状。接下来,把片剂或胶囊置于相应的凹槽中,并用相对坚硬的材料片在塑料箔的与凹槽形成方向相反的面上密封塑料箔。结果是,根据所需,把片剂或胶囊被单独密封或共同密封在塑料箔和该张材料间的凹槽中。该片材适当的强度是可以通过在凹口上人工施加压力,在凹口位置处该片材形成开口,把片剂或胶囊从泡罩包装中取出的强度。这时,可以把片剂或胶囊从所述开口取出。

可能需要的是,为医生、药剂师或对象提供写有关于什么时间服药的信息和/或指导的记忆辅助工具。“日剂量”可以是给定的一天服用的单个片剂或胶囊或多个片剂或胶囊。当试剂盒包括分开的组合物时,一种或多种试剂盒组合物的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成,同时,另一个或多个试剂盒组合物的日剂量可以由几个片剂或胶囊组成。试剂盒可以采用分配器的形式,该分配器的设计是以它们计划使用的顺序,一次一剂的分配日剂量。分配器可以装备记忆辅助工具,这样可以便于进一步依从方案。记忆辅助工具的实施例是指导已分配的日剂量数量的机械计数器。这种记忆辅助工具的另一实施例是电池供电的、微型芯片的、与液体水晶读取结合的内存,或是声音提醒信号,举例来说,该信号是读出已服用的最后日剂量的数据和/或提醒下个剂量服药的时间。

实施例

实施例1:本发明化合物的合成

一般合成方案

呈现在式i或式i’中的本发明的化合物可以采用如下所述的有机化学合成领域的一系列合成路线,但不限于下述的方案。

方案1表述了异恶唑吡唑中间体9的合成方法,该方法用于合成异恶唑选择性被乙酰基或腈替换的式i或式i’的吡唑的变形体。用取代的羧酸1和偶联剂(如dcc)使meldrum’s酸乙酰化,再用乙醇醇解得到酮酯2。用原甲酸三乙酯或n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理酮酯2立马得到相应的烯醇醚或烯胺中间体,该中间体可以通过与肼(见okada等.wo1993/9313099)的反应环化成吡唑3。还有其它方法用来构建构造相似取代的吡唑环(举例来说,见kelly等,tetrahedronlett.1999,40,1857)。我们之前描述了使用中间体4合成异恶唑取代的吡唑5或其它杂芳基取代的吡唑(见nakai等,wo2014/047325)。在hcl存在的条件下,用氰胺处理吡唑5可以得到脒6。该眯与3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠反应转化为嘧啶酮7,在合适的的卤化试剂(如三氯氧磷)存在下,该嘧啶酮7可以经过氯化变成8。由9表示的环胺取代氯得到提供中间体10。

方案2在甲醇/甲醇钠回流的条件下10可以用来生成乙酰类似物11,或者在dbu加热条件10可以用来生成氰基衍生物12。

或者,pmb保护的吡唑13可以通过皂化反应,curtius重排(见liu等,acsmed.chem.lett.2013,4,259)和sandmeyer反应(见atobe等,bioorg.med.chem.lett.2013,23,6569)三步,即通过依次生成羧酸14和胺15最后转化为多用途的碘代吡唑中间体16。举一例来说,转化的碘化物16与偶联试剂(例如但不限于商业可得试剂、文献描述的硼酸、醇、氨、亚磺酸盐)发生过渡金属催化交叉偶联反应,这可以用来构建大量的rc1基团,从而提供取代吡唑17。

或者如方案3所示,碘化物中间体16可以通过过渡金属催化硼化反应转化为相应的硼酸或硼酸酯,这样其他卤代物和三氟甲磺酸酯可以用作偶联试剂。在使用tfa脱保护pmb基团,其生成物吡唑18在酸性条件下用氰胺处理,可以转化为胍中间体19(见lee等,bioorg.med.chem.lett.2000,10,2771)。可以与3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠缩合生成嘧啶酮20,该嘧啶酮20可以在适当的卤化试剂(如三氯氧磷)存在的条件下,氯化变成嘧啶21。9表示的多种环胺,可以被用于合成在指定位置上拥有rc1的所需的吡唑。方案1

(翻译:meldrum酸,4-甲氧基氯苄,氰胺,二恶烷)

方案2

(翻译:回流,加热)

方案3

(翻译:丙酮,然后,甲苯,交叉耦合,氰胺,二恶烷)

方案4描述了咪唑酯中间体6的合成,咪唑酯中间体6用于式i或式i’化合物的咪唑衍生物的合成。通过使用文献方法(见kolb等,us2003/0153728)完成腈1(可以商购,也可以使用标准的亲核取代化学来制备)到相应的亚氨酸酯盐酸盐2的转化。使用一个2-步反应,化合物2与二胺3a环化为咪唑啉4a,使用如mno2(见doherty等,us2004/0157845)氧化剂,进一步芳构化为咪唑5。这时,该咪唑5可以通过与不同的亲电试剂如卤代烷(sn2化学)、酰卤或杂环卤代或芳基卤代物(snar化学)和碱(如氢化钠或三乙基胺)反应,被rc1基团取代,来得到化合物6。或者,rc1基团(例如烷基或芳基基团)可以早期引入二胺3b,依次环化/芳构化后,直接得到化合物6。方案4

(翻译:二恶烷)

已描述将芳香族酯转化为嘧啶酮的两步反应。那么,如方案5所示,酯6与三甲基铝/氯化铵在甲苯中加热得到脒7。当用3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠处理后,脒7会产生嘧啶酮产物8,产物8与卤化试剂(如三氯氧磷)反应,可以转化为氯代嘧啶衍生物9。最后,可以通过用由通式10表示的环胺对氯代嘧啶9处理,得到n-烷基咪唑衍生物(通式11)。

方案5

(翻译:甲苯)

方案6和7展示了n-乙酰基衍生物可以通过方案1和2中的改进步骤来制备。在这种情况下,亚氨酸酯2可以与异恶唑取代的二胺12缩合来得到咪唑啉13,13可以被二氧化锰氧化为咪唑14。在已知的甲醇钠在甲醇中回流的条件下,将异恶唑14分解为乙酰基衍生物15。该方案7中生成目标类似物的步骤与方案6所示的那些平行。乙酰酯15可以通过首先与三甲基铝反应转化为脒16,再与3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠反应的两步反应转化为嘧啶酮17。用卤化试剂(如三氯氧磷)处理,可以得到氯代嘧啶18,18可以通过与环胺10反应转化为目标胺取代的n-乙酰咪唑19。

方案6

(翻译:回流)

方案7

(翻译:甲苯)

方案8描述了咪唑酯中间体6的合成,咪唑酯中间体6用于式i或式i’化合物的咪唑变形体的合成。可以通过使用文献方法(见kolb等,us2003/0153728)完成腈1(既可以商购,也可以使用标准的亲核取代化学制备)到相应的亚氨酸酯盐酸盐2的转化。使用2-步反应即化合物2与二胺3a环化,再使用如mno2(见doherty等,us2004/0157845)氧化剂进一步芳构化为咪唑啉4a。这时,该咪唑啉4a可以通过与不同的亲电试剂如卤代烷(sn2化学)、酰卤或杂环卤代物或芳基卤代物(snar化学)和碱(如氢化钠或三乙基胺)反应,被rc1基团取代,得到化合物6。或者,早期在二胺3b中引入rc1基团(例如烷基或芳基基团),依次环化/芳构化后,直接得到化合物6。

方案8

(翻译:二恶烷)

已描述将芳香族酯转化为嘧啶酮的两步反应。那么,如方案9所示,酯6与三甲基铝/氯化铵在甲苯中加热来得到脒7。当用3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠处理后,脒7会产生嘧啶酮产物8,8与卤化试剂(如三氯氧磷)反应,转化为氯代嘧啶衍生物9。最后,可以通过用由通式10表示的环胺对氯代嘧啶9处理,得到n-烷基咪唑衍生物(通式11)。

方案9

(翻译:甲苯)

方案10和11展示了n-乙酰基衍生物可以通过方案1和2中的改进步骤来制备。在这种情况下,亚氨酸酯2可以与异恶唑取代的二胺12缩合来得到咪唑啉13,13可以被二氧化锰氧化为咪唑14。在已知的甲醇钠在甲醇中回流的条件下,将异恶唑14分解为乙酰基衍生物15。该方案4中生成目标类似物的步骤与如方案2所示的那些平行。乙酰酯15可以通过首先与三甲基铝反应转化为脒16,再与3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠反应的两步过程转化为嘧啶酮17。用卤化试剂(如三氯氧磷)处理,可以得到氯代嘧啶18,18可以通过与环胺10反应转化为目标胺取代的n-乙酰咪唑19。

方案10

(翻译:回流)

方案11

(翻译:甲苯)

一般过程a

(翻译:步骤,甲苯,甲苯)

步骤1:

二酮烯醇制备:溶于thf的酮a溶液冷却到–78℃,通过注射器逐滴滴加lihmds(例如,0.9当量,1.0m的甲苯溶液)。让反应上升到0℃,再添加草酸二乙酯(1.2当量)。此时,反应升到室温,并在室温下搅拌,直到判断反应结束(例如,使用tlc或lc/ms分析)。一旦反应完成(反应时间通常是45分钟),无需任何进一步的纯化产品二酮烯醇b用于“如”步骤2中,例如环化步骤。

步骤2:

吡唑的制备:用乙醇稀释二酮烯醇b,连续加入hcl(例如,3当量,1.25m的乙醇溶液)和芳肼水合物(如1.15当量)。将反应混合物被加热到70℃,在此温度下搅拌直到认为环化完成(例如,通过lc/ms分析,通常为30分钟)。一旦完成,将反应混合物仔细用固体碳酸氢钠(例如,4当量)处理和用二氯甲烷和水稀释。分层,在用二氯甲烷萃取前(3x),水层进一步用水稀释。合并有机相用饱和盐水洗涤、用mgso4干燥、过滤、真空浓缩。此时得到的吡唑c通过使用己烷中适当的etoac的梯度,用硅胶柱层析纯化。

脒制备:通过注射器向冷却到0℃的nh4cl(例如,5当量)的甲苯悬浮液中逐滴滴加alme3(例如,5当量,2.0m的甲苯溶液)。使该反应温度升到室温,并在这个温度下搅拌,直到观察不到气泡。吡唑c分批加入到反应混合物中,加热到110℃,并在此温度下搅拌直到判断反应完成(例如,既可以使用tlc分析也可以使用lc/ms分析)。一旦完成,冷却反应,用大量的甲醇处理,并在室温下激烈搅拌1小时。粗浆过滤,所得的固体滤饼用甲醇洗涤。真空浓缩滤液,且将得到的固体重新悬浮在乙酸乙酯:异丙醇=5:1的混合溶剂中。反应进一步用饱和碳酸钠溶液处理,在分层前,搅拌10分钟。水层用乙酸乙酯:异丙醇=5:1混合溶剂萃取(3x),且用饱和盐水洗涤合并的有机相。有机相进一步用mgso4干燥、过滤,且在真空中除去溶剂。产品脒d无需进一步纯化用于如此后续步骤中。

嘧啶酮的制备:脒d悬浮在乙醇中,在23℃下激烈搅拌,促使其完全溶解。反应用3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠(例如,3当量)进一步处理,并将该烧瓶装备回流冷凝器。该反应被放置到保持在90℃的预加热油浴中,并搅拌直到lc/ms(反应时间通常为1小时)上观察到原料被完全消耗。反应物被冷却到23℃,且反应混合物用hcl(例如,3当量,1.25m的乙醇溶液)酸化。将混合物搅拌30分钟,且在真空中去除大部分溶剂。反应物被重新悬浮在乙醚和水(1:1的混合物)中,并将所得的浆料搅拌20分钟。真空过滤该悬浮液,且固体滤饼用额外的水和醚漂洗,并在高真空中干燥一夜。得到的嘧啶酮e无需进一步纯化用于如此后续步骤中。

一般过程b

(翻译:中间体)

氨亲核试剂(3当量)、三乙胺(10当量)、和中间体-1(1当量)溶解在二氧六环和水(3:1的比例)溶液中,90℃搅拌直到通过lc/ms观察到原料完全消耗。用水1n盐酸水溶液和乙酸乙酯稀释该溶液。分层,水层用乙酸乙酯萃取。合并有机相,硫酸镁干燥、过滤再在真空中除去溶剂。纯化得到所需产品。

中间体-1a的合成

(翻译:中间体)

中间体-2a(1当量)在三氯氧磷(50当量)中的悬浮液被加热到65℃2小时。该溶液冷却至23℃,且浓缩成厚棕色浆液。残留物重新溶于二氯甲烷中,再通过硅胶色谱法(在己烷中0-100%乙酸乙酯的梯度)得到为棕色固体的标题(1.6克,产率95%)。

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.92(m,1h)、、7.37(m,1h)、7.21(m,2h)、7.12(m,1h)、6.40(m,1h)、5.27(m,2h)、3.97(s,3h)。

中间体-2a的合成

(翻译:中间体)

3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠(3当量)和1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲脒溶液(中间体-3a)(1当量)溶解在乙醇溶液中,90℃搅拌2小时。在真空中除去溶剂得到的残余物溶解在二氯甲烷和水1n盐酸水溶液中。分层、水层用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相、过滤、在真空中除去溶剂。通过硅胶柱层析(二氯甲烷中0-5%甲醇)纯化,提供所需的化合物(13毫克,产率20%)为白色固体。

1h-nmr(500mhz,cdcl3)δ10.39(brs,1h)、7.89(d,1h)、7.34-7.29(m,1h)、7.14-7.07(m,3h)、6.21(s,1h)、5.23(s,2h)、3.97(s,3h)。

中间体-3a的合成

标题化合物的合成分3步:

步骤1:1-(2-氟苄基)-5-羟基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成。

含醋酸(15当量)和草酰乙酸钠盐(1当量)混合溶于苯中在25℃搅拌30分钟。向混合物中添加(2-氟苄基)盐酸肼(2当量)。将得到的混合物加热至100℃持续2h,混合物冷却至23℃并在真空下浓缩。通过过滤收集析出的沉淀物。固体溶于乙酸乙酯,并用1n盐酸溶液洗涤(x3)。有机层被干燥,过滤,蒸发来得到含有所需产品的固体。该固体用最少量的甲醇乙醚混合物洗涤,在真空下干燥,以提供所需的中间体,1-(2-氟苄基)-5-羟基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(11.8克,产率71%)为乳白色固体。

1hnmr(500mhz,cd3od)δppm7.24-7.41(m、1h),7.09-7.16(m,2h)、7.02-7.07(m,1h)、5.95(s,1h)、5.29(s,2h)、4.33(q,2h)、1.36(t,3h)。

步骤2:1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成

碳酸钾(2.5当量)、对甲苯磺酸甲酯(1.1当量)和1-(2-氟苄基)-5-羟基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)的混合物溶于dmf中,在23℃下搅拌24h。混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。有机层被干燥,过滤和蒸发来得到油状物。该油状物通过硅胶柱层析(己烷中0至100%的乙酸乙酯)纯化来提供所需的中间体,1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(2.8g,产率88%)为透明油状物。

1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm7.22-7.29(m,1h)、7.03-7.10(m,2h)、6.98(td,1h)、6.12(s,1h)、5.33(s,2h)、4.36-4.45(m,2h)、3.88-3.92(m,3h)、1.36-1.44(m,3h)。

步骤3:中间体-3a的合成。

(翻译:中间体)

在0℃下向冷的氯化铵(5.3当量)甲苯悬浮液中缓慢的加入2m三甲基铝甲苯溶液(5.3当量)。混合物从冰浴中移开,并在23℃搅拌,直到停止鼓泡。向该混合物个中加入1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)的甲苯溶液。将混合物加热到90℃24小时。该混合物冷却至23℃并用甲醇(5.3当量)淬灭。过滤除去白色沉淀物。滤液用水洗涤,干燥,并在真空下浓缩,以提供所需的中间体,1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲脒(110mg,产率5%)为白色固体。

1hnmr(500mhz,cd3od)δppm7.25-7.35(m,1h)、7.02-7.24(m,3h)、6.17-6.22(m,1h)、5.22-5.28(m,2h)、4.92(s,3h)

化合物i-1

(翻译:化合物)

标题化合物按照库形式中的一般过程b来制备,除了5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪(2当量)为胺反应物,使用4当量的三乙胺,且反应物溶解在二氧六环:水(3:1)溶液中,在90℃搅拌12小时。混合物在氮气中被浓缩,且得到粗品物质通过反相hplc纯化来得到所需的化合物(7.3mg,产率19%)为白色固体。

1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.94(m,1h)、8.44(m,1h)、7.37(m,1h)、7.21(m,2h)、7.07(m,1h)、6.43(s,1h)、5.25(d,4h)、4.31(m,4h)、3.96(s,3h)。

化合物i-2

(翻译:化合物)

标题化合物按照库形式中的一般过程b来制备,除了5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3(2h)-酮(2当量)为胺反应物,使用4当量的三乙胺,且反应物溶解在二氧六环:水(3:1)溶液中,在90℃搅拌12小时。混合物在氮气中被浓缩,且得到粗品物质通过反相hplc纯化来得到所需的化合物(4.1mg,产率10%)为白色固体。

1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δppm11.63(s,1h)、8.38(m,1h)、7.35(m,1h)、7.20(m,2h)、7.03(m,1h)、6.36(s,1h)、5.25(s,2h)、4.86(s,2h)、4.13(t,2h)、3.95(s,3h)、3.66(t,2h)。

化合物i-3

2步合成标题化合物:

步骤1:

(翻译:中间体)

含有三氯氧磷(100当量)和中间体-2b(1当量)的混合物在23℃下搅拌24小时。该混合物在真空下浓缩,以提供所需的中间体,4-氯-2-(5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶(183mg,定量产率)是黄色油状物。

1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm8.72(s,1h)、7.31-7.38(m,2h)、7.12-7.17(m,1h)、7.08(t,1h)、6.82(s,1h)、6.52-6.81(m,1h)、5.53(s,2h)。

步骤2:化合物i-3的合成

(翻译:中间体)

包含加波沙朵盐酸盐(3当量)、三乙胺(3当量)和中间体-1b(1当量)的混合物在1,4-二氧六环和水3:1的混合物中被加热至90℃持续24小时。该混合物在乙酸乙酯中稀释,用水洗涤。有机层被干燥、过滤和蒸发,得到一个粗固体。用最少量的乙醚洗涤该固体以提供所需的化合物(24mg,产率19%)是淡黄色固体。

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.36(d,1h)、7.34-7.56(m,2h)、7.15-7.28(m,3h)、6.64(s,1h)、5.36(s,2h)、4.85(s,2h)、3.94(t,2h)、3.31(m,2h)。

化合物i-4

(翻译:化合物)

标题化合物按照库形式中的一般过程b来制备,除了3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪(2当量)为胺反应物,使用4当量的三乙胺,且反应物在二氧六环:水(3:1)溶液中,在90℃搅拌12小时。混合物在氮气中被浓缩,且得到的粗料通过反相hplc纯化来得到所需的化合物(6mg,产率14%)为白色固体。

1h-nmr(500mhz,cd3od)δppm8.43(m,1h)、7.34(m,1h)、7.12(m,3h)、6.57(m,1h)、5.47(m,2h)、5.38(m,2h)、4.55(m,2h)、4.46(m,2h)、4.06(s,3h)。

化合物i-5

(翻译:化合物)

标题化合物按照库形式中的一般过程b来制备,除了4,5,6,7-四氢异恶唑[5,4-c]吡啶-3(2h)-酮(4当量)为胺反应物,使用13.5当量的三乙胺,且反应物在thf:水(3:1)溶液中,在100℃搅拌3天。反应冷却至23℃,在真空中浓缩,且得到的粗品物质通过反相hplc纯化来得到所需的化合物(1.9mg,产率7%)是白色固体。

1h-nmr(500mhz,cd3od)δppm8.38(m,1h)、7.35(m,1h)、7.15(m,3h)、6.59(m,1h)、5.39(s,2h)、5.16(m,2h)、4.29(m,2h)、4.07(s,3h)、2.70(m,2h)。

化合物i-6

(翻译:化合物)

标题化合物按照库形式中的一般过程b来制备,除了4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶(2当量)为胺反应物,使用4当量的三乙胺,且反应物在二氧六环:水(3:1)溶液中,在90℃搅拌12小时。混合物在氮气中被浓缩,且得到粗品物质通过反相hplc纯化来得到所需的化合物(3.5mg,产率9%)是白色固体。

1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.55(m,1h)、8.40(m,1h)、7.36(m,1h)、7.22(m,3h)、6.33(m,1h)、5.27(s,2h)、4.08(m,2h)、3.97(s,3h)、2.77(m,2h)、2.03(m,2h)。

化合物i-7

(翻译:化合物)

标题化合物按照库形式中的一般过程b来制备,除了4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3(2h)-酮(2当量)为胺反应物,使用4当量的三乙胺,且反应物在二氧六环:水(3:1)溶液中,在90℃搅拌12小时。混合物在氮气中被浓缩,且得到粗品物质通过反相hplc纯化来得到所需的化合物(6.3mg,产率16%)是白色固体。

1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.36(m,1h)、7.36(m,1h)、7.21(m,2h)、7.05(m,1h)、6.34(m,1h)、5.27(s,2h)、4.86(s,2h)、3.96(s,5h)、2.54(m,3h)。

化合物i-11

(翻译:中间体)

标题化合物按照一般过程b制备,除了中间体-1h(从中间体-2h获得,在之前专利申请公开wo2013101830中已有描述;按照类似于用于制备中间体5a到g的过程)用于代替中间体-1,加波沙朵(作为hcl盐)为胺反应物,且反应物加热至100℃持续5天。反应物冷却至23℃,用水稀释且用1nhcl溶液酸化为ph4。过滤得到的沉淀物并在真空中干燥得到所需的化合物(52mg,产率88%)是茶色固体。

1h-nmr(500mhz,cd3od)δppm8.25(d,1h)、7.60(s,1h)、7.41(m,1h)、7.33(app.t,1h)、7.22-7.14(m,2h)、5.69(s,2h)、4.91(s,2h)、4.07(t,2h)、2.22(t,2h)。

化合物i-12

2步合成标题化合物:

步骤1:4-氯-5-氟-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基)-嘧啶的合成

(翻译:中间体)

中间体-2d(这个中间体通过一般过程a制备,其中r起始原料中是甲基基团)悬浮在作为溶剂的三氯氧磷中(47当量)的悬浮液被加热到65℃持续2小时30分钟。反应混合物冷却至23℃且倒入冰水中淬灭。得到的混合物通过添加饱和碳酸氢钠溶液/固体碳酸钠碱化为ph8,并用二氯甲烷萃取。合并的有机相通过硫酸钠干燥、过滤且在真空中去除溶剂。得到的白色固体是在真空中干燥并用于下一步骤,无需进一步处理。

步骤2:化合物i-12的合成

(翻译:中间体)

标题化合物按照一般过程b制备,除了中间体-1d用于替换中间体-1,加波沙朵(作为hcl盐)为胺反应物,且反应物被加热至100℃持续4小时。将该反应物冷却至23℃,用水稀释,用1nhcl溶液酸化为ph3。过滤得到的沉淀物,在真空中干燥以得到所需的化合物(55mg,产率97%)是茶色固体。

1h-nmr(500mhz,cd3od)δppm8.22(d,1h)、7.33(m,1h)、7.17-7.08(m,2h)、6.91(app.t,1h)、6.77(s,1h)、5.48(s,2h)、4.92(s,2h)、4.06(t,2h)、2.61(br.t,2h)、3.28(s,3h)。注意:添加几滴cdcl3来溶解样品。

中间体-2c的合成

(翻译:中间体)

中间体-x(制备方法描述于专利申请公开wo2012003405)、甲醇钠悬浮在甲醇(0.5m溶液,4当量)中的悬浮液在微波反应器中被加热至130℃持续4小时。该反应用1nhcl溶液淬灭至ph2,且过滤得到的残留物。固体用甲醇洗涤、在真空中干燥以得到所需的化合物(1.45g,68%)是白色固体。

1hnmr(500mhz,cd3od)δppm8.04(d,1h)、7.71(s,1h)、7.23-7.36(m,1h)、7.00-7.18(m,2h)、6.90(t,1h)、5.94(s,2h)、2.56(s,3h)。

中间体-1c的合成

(翻译:中间体)

中间体-2c添加到三氯氧磷(60当量)中,且得到的混合物在45℃搅拌直到通过lc/ms判断反应完成。再将反应液小心倒入冰水中,用4:1二氯甲烷/异丙醇萃取且分层。合并有机相,用硫酸钠干燥、过滤和在真空中浓缩。得到的原料无需进一步纯化用于下一步骤。

中间体-1-13的合成

(翻译:中间体)

标题化合物按照一般过程b制备,除了用中间体-1c(1当量)代替中间体-1,3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪(1.5当量)为胺反应物,且反应物溶于二氧六环中,加热反应物至90℃持续12小时。得到的粗品物质通过反相hplc纯化获得所需的化合物(11mg,产率34%)是白色固体。

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.45(d,1h)、7.84(s,1h)、7.30-7.36(m,1h)、7.19-7.26(m,1h)、7.11(t,1h)、6.83(t,1h)、5.84(s,2h)、5.28(s,2h)、4.34(d,2h)、4.30(d,2h)、2.60(s,3h)。

化合物i-14

(翻译:化合物)

标题化合物按照一般过程b制备,除了用中间体-1c(1当量)代替中间体-1,5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3(2h)-酮(1.5当量)为胺反应物,且反应物溶于二氧六环中,加热至90℃持续12小时。得到的粗品物质通过反相hplc纯化获得所需的化合物(7mg,产率27%)是白色固体。

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm11.64(s,1h)、8.43(d,1h)、7.81(s,1h)、7.33(q,1h)、7.20-7.25(m,1h)、7.11(t,1h)、6.82(t,1h)、5.84(s,2h)、4.90(s,2h)、4.16(t,2h)、3.68(t,2h)、2.59(s,3h)。

化合物i-15

(翻译:化合物)

标题化合物按照一般过程b制备,除了用中间体-1c(1当量)替换中间体-1,4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶(1.5当量)为胺反应物,且反应物溶于二氧六环溶液中,加热至90℃持续12小时。得到的粗品物质通过反相hplc纯化获得所需的化合物(12mg,产率48%)是白色固体。

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.53-8.58(m,1h)、8.41(d,1h)、7.71(s,1h)、7.31-7.38(m,1h)、7.22-7.28(m,1h)、7.15(t,1h)、7.01(t,1h)、5.85(s,2h)、4.03-4.09(m,2h)、2.75(t,2h)、2.57-2.61(m,3h)、1.99-2.06(m,2h)。

化合物i-16

(翻译:化合物)

标题化合物按照一般过程b制备,除了用中间体-1c(1当量)替换中间体-1,4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[4,3-c]吡啶-3(2h)-酮(hcl盐,1.5当量)为胺反应物,且反应物溶于二氧六环溶液中,加热至90℃持续24小时。得到的粗品物质通过反相hplc纯化获得所需的化合物(6mg,产率23%)是白色固体。

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.36(d,1h)、7.72(s,1h)、7.31-7.36(m,1h)、7.20-7.26(m,1h)、7.11(t,1h)、6.82(t,1h)、5.84(s,2h)、4.64(s,2h)、3.99-4.03(m,2h)、2.77(t,2h)、2.59(s,3h)、2.54(s,2h)。

化合物i-17

(翻译:化合物)

标题化合物按照一般过程b制备,除了用中间体-1c(1当量)替换中间体-1,5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3(2h)-酮(1.5当量)为胺反应物,且反应物溶于二氧六环溶液中,加热至90℃持续24小时。得到的粗品物质通过反相hplc纯化获得所需的化合物(16mg,产率62%)是白色固体。

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.38(d,1h)、7.73(s,1h)、7.29-7.37(m,1h)、7.19-7.26(m,1h)、7.11(t,1h)、6.81(t,1h)、5.83(s,2h)、4.86(br.s.,2h)、3.97(t,2h)、2.58(s,3h)、2.54(br.s.,2h)。

化合物i-18

(翻译:化合物)

标题化合物按照一般过程b制备,除了用中间体-1c(1当量)替换中间体-1,5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-羧酸盐(hcl盐,1.5当量)为胺反应物,且反应物溶于二氧六环溶液中,加热至90℃持续24小时。得到的粗品物质通过反相hplc纯化获得所需的化合物(11mg,产率38%)是白色固体。

1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm8.45(d,1h)、7.85(s,1h)、7.33(q,1h)、7.20-7.26(m,1h)、7.11(t,1h)、6.83(t,1h)、5.84(s,2h)、5.26(s,2h)、4.45(t,2h)、4.38(q,2h)、4.22-4.27(m,2h)、2.60(s,3h)、1.34(t,3h)。

化合物i-20

(翻译:化合物)

标题化合物按照一般过程b制备,除了用中间体-1c(1当量)替换中间体-1,4,5,6,7-四氢异恶唑[5,4-c]-吡啶-3(2h)-酮(作为hcl盐)为胺反应物,且反应物溶于二氧六环溶液中,加热至90℃持续65小时。得到的粗品物质通过反相hplc纯化获得所需的化合物(5.7mg,产率13.3%)是茶色固体。

1hnmr(500mhz,cd3od)δppm8.28(d,1h)、7.73(s,1h)、7.21-7.32(m,1h)、6.97-7.14(m,2h)、6.77-6.87(m,1h)、5.92(s,2h)、5.02(s,2h)、4.15(t,2h)、2.65(br.s.,2h)、2.60(s,3h)。nh质子交换。

化合物i-8

3步合成标题化合物:

步骤1:中间体-2g的合成

(翻译:中间体)

中间体-x(用描述于专利申请公开wo2014/047325中的方法进行合成)溶液加入dbu中,在125℃搅拌7小时。冷却至23℃后,用二氯甲烷稀释反应混合物且用1nhcl溶液洗涤。水层用二氯甲烷和二氯甲烷/iproh(5:1))萃取。合并有机相硫酸钠干燥、过滤并在真空中去除溶剂。用二氯甲烷中10-50%乙腈-甲醇(7:1)的梯度,通过硅胶柱层析纯化得到所需的中间体-2g(19mg,产率>99%)是淡黄色油状物。

步骤2:中间体-1g的合成

(翻译:中间体)

中间体-2g悬浮在作为溶剂的三氯氧磷(70当量)中的悬浮液被加热至65℃持续12小时。反应混合物冷却至23℃,在氮气中干燥,且用甲苯浓缩两次。得到物质为粘稠黄色油状物,在真空中干燥且不用进一步处理用于下一步骤。

步骤3:化合物i-8的合成

(翻译:中间体)

中间体-1g(1.0当量)、加波沙朵(3.0当量,hcl盐)和三乙基胺的二氧六环悬浮液在100℃加热6.5小时,加入水,产物的黄色溶液被加热到100℃反应1小时。将反应物冷却至室温,用水稀释,用1nhcl溶液酸化到ph3且用二氯甲烷/iproh(5:1)萃取。有机相用硫酸钠干燥、过滤且在真空中去除溶剂。粗品物质使用2-5%meoh/二氯甲烷梯度,通过硅胶柱层析纯化得到所需的化合物(10mg,产率30%)是灰白色固体。

1h-nmr(500mhz,cd3od/cdcl3(3:2))δppm9.05(s,1h)、8.21(d,1h)、7.31-7.22(m,2h)、7.12-7.03(m,2h)、4.92(s,2h)、4.21(s,2h)、4.08(t,2h)、2.62(t,2h)。注意:添加cdcl3溶解样品。

化合物i-9

3步合成标题化合物:

步骤1:的合成1-(1-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)-3-(2-氟苄基)-1h-吡唑-4-基)乙酮

5-氟-2-(3-(2-氟苄基)-4-(异恶唑-3-基)-1h-吡唑-1-基)嘧啶-4-醇(该化合物描述于专利申请公开wo2014/047325)溶于0.50n甲醇钠溶液(7.0当量)中,在密封管中90℃搅拌4天。冷却至23℃后,反应混合物在真空中浓缩。粗品物质在二氯甲烷/水中分层,且用1nhcl溶液酸化到ph3。用二氯甲烷萃取水层。合并有机相,用硫酸钠干燥、过滤且在真空中去除溶剂。用二氯甲烷中0-25%乙腈-甲醇(7:1)的梯度通过二氧化硅凝胶色谱法纯化得到所需的中间体,1-(1-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)-3-(2-氟苄基)-1h-吡唑-4-基)乙酮(13mg,产率45%)是白色泡沫固体。

步骤2:1-(1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(2-氟苄基)-1h-吡唑-4-基)乙酮的合成

1-(1-(5-氟-4-羟基嘧啶-2-基)-3-(2-氟苄基)-1h-吡唑-4-基)乙酮溶于作为溶剂的三氯氧磷(94当量)中的溶液被加热到65℃持续3小时。反应混合物冷却到23℃,在氮气中干燥,且用甲苯浓缩两次。得到的粘稠黄色油状物在真空中干燥且不用进一步处理用于下一步骤。

步骤3:化合物i-9的合成

(翻译:化合物)

标题化合物按照一般过程b制备,除了用1-(1-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-3-(2-氟苄基)-1h-吡唑-4-基)乙酮(1.0当量)替换中间体-1,加波沙朵(作为hcl盐)为胺反应物,且反应物溶于二氧六环溶液中加热至100℃持续16小时,然后在二氧六环:水中溶液中100℃持续1.5小时。该反应物冷却至23℃,用水稀释,用1nhcl溶液酸化到ph3且用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机相、过滤且在真空中除去溶剂。粗品物质使用30-80%乙腈/水梯度(用0.1%tfa)通过反相hplc纯化来得到所需的化合物(7.5mg,产率37%)是白色固体。

1h-nmr(500mhz,cd3od)δppm9.18(s,1h)、8.24(d,1h)、7.17(m,1h)、7.06-6.95(m,3h)、4.97(s,2h)、4.36(s,2h)、4.11(t,2h)、2.64(t,2h)、2.50(s,3h)。注意:添加几滴cdcl3来溶解样品。

化合物i-10

(翻译:化合物)

在化合物i-11悬浮在水中的悬浮液中添加1.0n氢氧化钠溶液(2.0当量)。得到的淡黄色溶液在23℃搅拌2天。这时反应混合物用水稀释且用1nhcl溶液酸化到ph3。过滤得到的沉淀物且在真空中干燥,得到所需的化合物(12mg,产率86%)为灰白色固体。

1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δppm11.5(s,1h)、8.38(d,1h)、8.16(s,1h)、7.62(s,2h)、7.33(m,1h)、7.21(m,1h)、7.11(app.t,1h)、6.85(app.t,1h)、5.92(s,2h)、4.88(s,2h)、3.96(t,2h)。因为被nmr溶剂信号覆盖,无法观察到一组亚甲基质子。

中间体-2e

3步合成标题化合物:

步骤1:的合成5-(二甲氨基)-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯

向0℃的5-氨基-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)的n,n-二甲基甲酰胺溶液中添加60%的分散在矿物油中的氢化钠(2.5当量)。得到的悬浮液在0℃搅拌20分钟再添加碘甲烷(3当量)且立即将溶液升温到23℃。搅拌1.25小时后,溶液冷却至0℃且添加饱和氯化铵。升温到23℃后,用乙酸乙酯和水(1:1)稀释悬浮液。分层,用乙酸乙酯萃取水层。用水(3x)和饱和食盐水洗涤有机相,用硫酸镁干燥、过滤,且在真空中去除溶剂。残留物通过硅胶柱层析(己烷中0-20%乙酸乙酯)纯化得到所需的中间体,5-(二甲氨基)-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(69mg,产率62%)是透明油状物。

步骤2:5-(二甲氨基)-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑-3-甲脒的合成

氯化铵(5.5当量)悬浮在甲苯中的悬浮液中加入2m三甲基铝(5当量)的庚烷溶液,且滴加超过2分钟。搅拌30分钟后,添加溶于甲苯的5-(二甲氨基)-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)。得到的溶液在80℃加热15小时再冷却到0℃。添加甲醇(10当量)且该反应混合液升至室温搅拌30分钟。再加入甲醇,然后用硅藻土过滤。在真空中去除该溶剂得到所需的中间体,5-(二甲氨基)-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑-3-甲脒(51mg,产率82%)是黄色固体。

步骤3:中间体-2e的合成

(翻译:中间体)

3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠(3当量)、5-(二甲氨基)-1-(2-氟苄基)-1h-吡唑-3-甲脒(1当量)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1当量)悬浮在乙醇中的悬浮液在90℃加热2.5小时。真空除去溶剂且得到的残留物溶解在二氯甲烷中并过滤。得到的固体悬浮于二氯甲烷并过滤。合并两次过滤得到的滤液并通过色谱法(甲醇在二氯甲烷中)纯化得到所需的化合物(25mg,产率39%)是黄色固体。

1h-nmr(500mhz,cd3od)δppm8.00(d,1h)、7.36-7.32(m,1h)、7.16-7.09(m,3h)、6.62(s,1h)、5.45(s,2h)、2.70(s,6h)。

化合物i-19

(翻译:中间体)

中间体-2e悬浮在三氯氧磷(20当量的)中的悬浮液在50℃加热3小时。该三氯氧磷在真空中去除,且得到的残留物溶解于二氧六环和水(2:1)中。添加三乙胺(10当量)和4,5,6,7-四氢异恶唑[5,4-c]吡啶-3-醇盐酸盐(3当量)且得到的溶液在90℃加热17小时。反应混合物倒在二氯甲烷和水1n盐酸(1:1)中。分层且用二氯甲烷(2x)萃取水层。有机相用硫酸镁干燥、过滤,且溶剂在真空中去除。通过硅胶柱层析(0-10%甲醇在二氯甲烷中)纯化得到所需的化合物(7mg,产率23%)是黄色固体。

1h-nmr(500mhz,cd3od)δppm8.20(d,1h)、7.32-7.28(m,1h)、7.14-7.05(m,2h)、6.95-6.93(m,1h)、6.62(s,1h)、5.43(s,2h)、4.88(s,2h)、4.04(t,2h)、2.68(s,6h)、2.57(s,2h)。

中间体20

步骤1:1-(2-氟苄基)-5-巯基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成

1-(2-氟苄基)-5-羟基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1.8当量)和劳森试剂悬浮于甲苯(10ml)中的悬浮液被加热到120℃持续2小时。溶剂在真空中去除,且粗残物溶解在二氯甲烷中。过滤得到的固体滤液通过硅胶柱层析(0-50%乙酸乙酯)在己烷中纯化得到所需的中间体,1-(2-氟苄基)-5-巯基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(305mg,产率55%)作为油状物。

步骤2:1-(2-氟苄基)-5-(甲硫基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯的合成

碳酸钾(2当量)和1-(2-氟苄基)-5-巯基-1h-吡唑-3-羧酸甲酸乙酯(1当量)悬浮在四氢呋喃中的悬浮液用碘甲烷(1当量)处理。1.5小时后,该溶液用乙酸乙酯和水(1.5:1的比例)稀释。分层且水层用乙酸乙酯萃取(2x)。有机相用硫酸镁干燥、过滤,且溶剂真空中去除。通过硅胶柱层析(0-40%乙酸乙酯在己烷中)纯化得到所需的中间体,1-(2-氟苄基)-5-(甲硫基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(32mg,产率61%)作为油状物。

步骤3:1-(2-氟苄基)-5-(甲磺酰基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯

1-(2-氟苄基)-5-(甲硫基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)溶于二氯甲烷的溶液中,0℃下用70%3-氯过氧苯甲酸(3当量)处理。该溶液立刻升温至23℃。3.5小时后,反应混合物中倒入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分层且有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤,且真空中除去溶剂。通过硅胶柱层析(0-40%乙酸乙酯在己烷中)纯化得到所需的中间体,1-(2-氟苄基)-5-(甲磺酰基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(180mg,产率89%)为静置有固体析出的透明油状物。

步骤4:1-(2-氟苄基)-5-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲脒盐酸盐

向氯化铵(5.5当量)的甲苯悬浮液中添加2m三甲基铝(5.1当量)甲苯溶液。搅拌30分钟后停止冒泡,再将该溶液添加到1-(2-氟苄基)-5-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)中。得到的溶液在90℃搅拌14小时。该溶液冷却到0℃并滴加甲醇(5.5当量),该滴加超过3分钟。将该悬浮液立刻升温到23℃且搅拌1小时。用硅藻土过滤该悬浮液后,过滤的滤饼用50:50甲醇/二氯甲烷5ml进行洗涤得到所需的中间体20,1-(2-氟苄基)-5-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲脒(52mg,产率28%,hcl盐)是白色固体。

步骤5:

(翻译:中间体)

1-(2-氟苄基)-5-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲脒盐酸盐(1当量)、3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠(3.1当量)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1当量)悬浮在乙醇中的悬浮液被加热到90℃持续4小时。溶剂在真空中去除,且得到的残留物溶解在二氯甲烷中,过滤掉固体。滤液通过硅胶柱层析(在二氯甲烷中0-5%甲醇)纯化,得到所需的化合物,中间体20(27mg,产率47%)是白色固体。

1h-nmr(500mhz,dmso)δppm13.42(brs,1h)、8.15(brs,1h)、7.60(s,1h)、7.43-7.39(m,1h)、7.29-7.25(m,1h)、7.21-7.18(m,1h)、7.14-7.12(m,1h)、5.80(s,2h)、3.41(s,3h)。

化合物i-21

(翻译:中间体,化合物)

中间体20(1当量)悬浮在三氯氧磷(21当量)中的悬浮液被加热到50℃持续5小时。在真空中除去该三氯氧磷且得到的残留物溶解在二氧六环中。添加三乙胺(5当量)和4,5,6,7-四氢异恶唑[5,4-c]吡啶-3-醇(3当量)。得到的悬浮液被加热到70℃持续1小时。添加水(与二氧六环体积相同),该溶液在70℃下再搅拌21小时后,再次添加水,该溶液在70℃再次搅拌36小时。将该反应混合物倒入、1n盐酸水溶液和二氯甲烷(3:5的比例)中。分层并水层用二氯甲烷(2x)萃取。该有机相用硫酸镁干燥、过滤且在真空中除去溶剂。通过硅胶柱层析(0-5%甲醇在二氯甲烷中)纯化,得到所需的化合物,化合物i-21(5mg,产率17%)是白色固体。

1h-nmr(500mhz,cd3od)δppm8.16(d,1h)、7.49(s,1h)、7.28-7.25(m,1h)、7.09-7.03(m,2h)、6.96-6.93(m,1h)、5.79(s,2h)、4.83(s,2h)、3.99(brt,2h)、3.01(s,3h)、2.52(brs,2h)。

中间体21

步骤1:2-(2-氟苯基)-n-羟基乙脒的合成

向溶于甲醇和水(5:1的比例)中的羟基胺盐酸盐(2.2当量)和2-(2-氟基苯基)乙腈(1当量)溶液中添加碳酸氢钠(2.4当量)。在70℃搅拌20小时后,在真空中去除甲醇且得到的溶液用水和二氯甲烷(1:2的比例)稀释。分层且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤且在真空中除去溶剂,得到所需的中间体,2-(2-氟苯基)-n-羟基乙脒(1.13g,产率90%)是白色固体。

步骤2:2-(2-氟苄基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯的合成

丙炔酸乙酯(1.08当量)和2-(2-氟苯基)-n-羟基乙脒(1当量)的乙醇溶液被加热到80℃持续5小时,这时,在真空中除去溶剂。得到的残留物溶解在二苯醚中,并加热到170℃持续14小时。该黑色反应混合物倒入己烷(4x体积的二苯醚)中并搅拌24小时。然后将己烷倾倒除去,得到粗产品。通过硅胶柱层析(0-5%甲醇在二氯甲烷中)纯化得到所需的中间体,2-(2-氟苄基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(1.8g,产率27%)是黑色固体。

步骤3:2-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯的合成

2-(2-氟苄基)-1h-咪唑-5-甲酸乙酯(1当量)和碳酸铯(1.2当量)悬浮在乙腈中的悬浮液中用碘甲烷(1当量)处理。在室温下搅拌2小时后,在真空中除去溶剂且黑色残留物用二氯甲烷和水(4:3的比例)稀释。分层且用二氯甲烷(2x)萃取水层。有机相用硫酸镁干燥、过滤且在真空中除去溶剂。通过硅胶柱层析(0-80%乙酸乙酯在己烷中)纯化得到所需的中间体,2-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(375mg,产率36%)是黑色油状物。

步骤4:2-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲脒盐酸盐的合成

氯化铵(5.5当量)悬浮在甲苯中的悬浮液用三甲基铝(5当量,2n的甲苯溶液)处理,滴加时间超过10分钟。搅拌40分钟后,将该溶液添加到2-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(1当量)中且得到的悬浮液被加热到80℃持续6小时。冷却反应混合物至0℃并滴入甲醇。将该反应混合物升温到23℃且再搅拌1小时。得到的料浆通过硅藻土过滤,用二乙醚/甲醇(4:1)洗涤,再用二氯甲烷/甲醇(1:1)洗涤,得到所需的中间体2-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲脒盐酸盐(240mg,73%)是固体。

步骤5:中间体21的合成

(翻译:中间体)

1,8-二氮杂二环十一-7-烯(1当量)、3-乙氧基-2-氟-3-氧代丙烷-1-烯-1-醇钠(3.06当量)和2-(2-氟苄基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲脒盐酸盐(1当量)悬浮在乙醇中的悬浮液在密封管中被加热到80℃持续15小时。在真空中除去该溶剂,粗残留物悬浮在甲醇中,过滤掉固体,再通过反相hplc(5-75%乙腈/水(含0.1%三氟乙酸)的梯度,20分钟)过滤纯化得到所需的化合物,中间体21(29mg,产率63%)是茶色固体。

1h-nmr(400mhz,cd3od)δppm8.17(d,1h)、8.00(s,1h)、7.42-7.37(m,1h)、7.34-7.30(m,1h)、7.24-7.16(m,2h)、4.42(s,2h)、3.79(s,3h)。

化合物i-22

(翻译:中间体,化合物)

中间体21(1当量)悬浮在三氯氧磷(300当量)中的悬浮液被加热到50℃持续16小时再在80℃持续2.5小时。在真空中除去溶剂,粗残留物溶解于二氧六环和水(2:1的比例)中。反应物用三乙胺(10当量)和4,5,6,7-四氢异恶唑[5,4-c]吡啶-3-醇盐酸盐(3当量)处理,再加热到80℃。15小时后,溶液用饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷(1:1的比例)稀释。分层且用二氯甲烷(3x)萃取水层。有机相用硫酸镁干燥、过滤且在真空中除去溶剂。该残留物用甲醇稀释,过滤固体即得到所需的化合物,化合物i-22(8mg,产率30%)是黄色固体。

1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm11.46(s,1h)、8.25(d,1h)、7.81(s,1h)、7.34-7.28(m,1h)、7.23-7.13(m,3h)、4.83(s,2h)、4.11(s,2h)、3.99(t,2h)、3.60(s,3h)、2.50(m,2h)。

实施例2:用lc/ms检测,通过sgc-hek-cgmp试验进行生物活性测量

我们用内源性表达可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)的人胚肾细胞(hek293)来评价测试化合物的活性。化合物刺激sgc酶会使细胞内cgmp的浓度增加。hek293细胞在50μ体积补充有胎牛血清(最终浓度10%)和青霉素(100u/ml)/链霉素(100μg/ml)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(dulbecco’smodificationofeagle’smedium)中以密度为1.5x104细胞/孔接种在聚-d-赖氨酸包被的384孔平底板中。细胞在含有5%co2的加湿室37℃孵育一夜。抽出培养基且用1xhank缓冲盐溶液洗涤(50μl)洗涤细胞。这时细胞用0.5mm的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(ibmx)溶液50μl,在37℃下孵育15分钟。试验样品和二亚乙基三胺一氧化氮亲核复合体(deta一氧化氮亲核复合体)溶液(xμm浓度用于试验样品溶液和10μm浓度浓度用于deta一氧化氮亲核复合体溶液;其中x是下列之一的浓度)

这时被加入到测定混合物中,且得到的混合物在37℃孵化20分钟。

20分钟的孵育后,抽出试验混合物且将含有150ng/ml+3-cgmp(lcms内部标准)(50μl)的10%醋酸添加到细胞中。将板在醋酸溶液中4℃下孵育30分钟以停止反应,裂解细胞。这时该板在4℃下1000g离心3分钟,将上清液转移到干净的反应板上用于lcms分析。

使用下面的lcms的条件(表2),对每个样品的cgmp的浓度进行了测定,并计算标准曲线。含有150ng/ml+3cgmp(比野生型重3单位的同位素标记的cgmp)的10%乙酸来绘制该标准曲线其中所述cgmp最终浓度如下(ng/ml)来绘制标准曲线:1、5、10、50、100、250、500、1000、2000。

表2:lc/ms条件,实施例2

(表2翻译:ionmode离子模式;scantype扫描类型;compound化合物;column色谱柱;flowrate流速;columntemperature柱温度;autosamplertemperature自动进样器温度;injectionvolume注射体积;mobilephases流动相;gradient梯度;transition跃迁;dwelltime驻留时间;collisionenergy碰撞能;slens:s透镜;retentiontime保留时间;thermohypersilgold热电色谱柱;micronparticlesize微米颗粒尺寸;water:水;acetonitrile乙腈;formicacid甲酸;time:时间)

使用下面的方程使数据归一化以便于高度控制:100*(样本-空白对照)/(阳性对照-空白对照),其中空白对照是用1%dmso与平均16个样品对照,而阳性对照是用30μm的化合物y(如下图所示)平均16个样品对照。使用graphpadprism软件v.5.n=2,使用4-参数拟合(log(激动剂)vs.反应–可变斜率)拟合所有化合物数据。绝对ec50为从曲线拟合插值且被定义为给定化合物引起50%最高效应的浓度。未能引起50%的最小效应的化合物应报告为>30μm。对于重复运行或n大于2的化合物,此处给出的结果是得到的几个结果的几何平均值。表3总结了本次试验中,本发明中所选化合物得到的结果。

表3在hek试验中用lc/ms进行全细胞活性检测(更新试验条件,实施例2)。

对sgc酶活性值的代码定义,表达为绝对ec50被定义为给定化合物引起50%最高效应的浓度(化合物y)。未能引起50%的最小效应的化合物应报告为>30μm或nd.ec50abs≤100nm=a;100nm<ec50abs≤1000nm=b;1000nm<ec50abs=c。

实施例3a:通过胸主动脉环的试验进行生物活性检测

胸主动脉环是从重275-299g的麻醉(异氟烷)的sprague-dawley大鼠体内解剖出来的。组织立即转移到冰冷却的krebs-henseleit溶液,给溶液用95%的氧气和5%的二氧化碳充气30分钟。结缔组织去除后,主动脉部分切成4个环(每个约2mm)且悬浮在2l形钩上,其中一个钩固定在组织浴槽底部(舒乐器官浴槽,哈佛仪器)且另一个连接到力传感器上(f30力传感器,哈佛仪器)。krebshenseleit溶液(10ml)被加热到37℃且用95%的氧气和5%的二氧化碳充气。环的初始张力调节为0.3-0.5g,并经60分钟逐渐上升到1g的静息张力。每隔15分钟用krebshenseleit溶液冲洗环(加热到37℃且用95%o2和5%co2充气),直到获得稳定的基线。静息张力维持在1g(约10分钟)后,认为环是稳定的,而不需要调整。这时通过加入10μg/ml苯肾上腺素原液100ul,环与100ng/ml肾上腺素接触。再用溶于二甲基亚砜(dmso)中的测试化合物以累积的、剂量依赖的形式处理获得稳定收缩的组织。在某些情况下,用历经5分钟krebs-heinseleit溶液(加热到37℃且用95%o2和5%co2充气)洗涤组织三次,使其稳定在基线,然后,用于其它试验样品或dmso的影响的表征。用哈佛仪器提供hse-acad软件收集所有数据。在microsoftexcel中计算松弛效应百分比,其中使用100ng/ml苯肾上腺素处理的记录张力值作为0%抑制与经100μm3-异丁基-1-甲基黄嘌呤处理的记录张力值作为100%抑制。通过graphpadprism软件生成的浓度反应曲线计算ec50值。

实施例3b:通过胸主动脉环的试验进行生物活性检测

作为一种胸主动脉环的替代试验,除了下面的情况外使用实施例3的过程,即在microsoftexcel中计算松弛效应百分比,其中使用100ng/ml苯肾上腺素处理的记录的张力值作为0%抑制,且用缓冲液洗涤组织后,组织原始的静息张力用作100%的抑制。

实施例4:sprague-dawley大鼠的血压变化

将雄性大鼠(体重250-350g,哈伦实验室提供)用氯胺酮/甲苯噻嗪和肝素生理盐水的充液导管植入右股动脉麻醉。导管外置于肩胛骨之间,盖帽,且在任何化合物测试之前,允许动物术后恢复至少7天。在测试之前使动物在12小时的白天-黑夜循环中保持正常饮食,自由饮水。

在实验的那天,在吸入异氟醚麻醉的条件下,取下导管的管帽,连接到系绳(instech实验室)和压力传感器(哈佛仪器)上。随后捕获血压和心率并用专用的数据采集系统(powerlab,adinstruments)分析。数据采样率设置为每秒1个周期。一旦连接,使允许每只大鼠从麻醉中恢复,且基线血压和心率水平建立在这些清醒的,自由活动的动物上。一旦基线建立,对照组(0.5%甲基纤维素或100%peg400)或试验组进行口服给药(po,10mg/kg),且对血压和心率影响进行长达24小时监测。

实施例5:在一氧化氮供体二亚乙基三胺一氧化氮亲核复合体(deta-一氧化氮亲核复合体)的存在下纯化的人重组sgcα1β1酶试验

使用从恩佐生命科学获得(p/n:alx-201-177)的纯化人重组可溶性鸟苷酸环化酶α1β1(hsgc)来评价测试化合物的活性。试验反应包括0.1mtris(ph8)、0.5mg/mlbsa、2mmdtt、4mmmgcl2、30umdeta一氧化氮亲核复合体(恩佐生命科学p/n:alx-430-014)和12.5ng/ml人可溶性鸟苷酸环化酶。这时,添加溶于dmso的测试化合物(30μm最终浓度为起始点开始三倍稀释化合物,稀释超过10个点的曲线,所有样品具有3%dmso最终浓度)。添加最终浓度为300μm的鸟苷5’-三磷酸盐(sigma-aldrichp/n:g8877)并在37℃孵化(100μl,384孔板形式)酶反应20分钟。对照组含有3%的dmso(空白对照),或30um化合物y(阳性对照)。20分钟的孵化后,添加的100μl的冰冷的20%乙酸停止反应。

按照制造商的说明,用cgmphtrf(cisbiop/n:62gm2pec)试验确定所有样品中的cgmp浓度。cgmp标准曲线使用4参数拟合(log(抑制剂)vs.–可变斜率),用软件graphpadprismv.6.进行拟合。样品进行适当稀释,以确保值的下降在标准曲线的线性范围内。

数据使用4参数拟合(log(激动剂)vs.–可变斜率),用软件graphpadprismv.6.进行拟合。ec50从曲线拟合被内插且被定义为30um化合物y(高浓度对照化合物)引起最大响应的50%的浓度。

表4酶数据

绝对ec50=a<100nm

100nm≤绝对ec50=b<1000nm

1000nm≤绝对ec50=c≤5000nm

实施例6:动物模型描述。

使用吸入性sgc刺激剂的肺血液动力学的羔羊模型

可能按照公开的过程(“inhaledagonistsofsolubleguanylatecyclaseinduceselectivepulmonaryvasodilation(吸入性可溶性鸟苷酸环化酶受体激动剂诱导选择性肺血管舒张)”,olegv.等,americanjofrespandcriticalcaremedicine,vol176,2007,p1138),对吸入包含sgc刺激剂的新型干粉微粒制剂是否会在患有急性肺动脉高压羔羊中产生选择性肺血管舒张进行测试。

还可能对sgc刺激剂微粒和吸入式一氧化氮(ino)组合用药进行评价。最后,可能的是,它可以检查当对ino(诱导型一氧化氮合酶)的响应受损时,吸入sgc刺激剂微粒是否会产生肺血管舒张。方案:在清醒、自主呼吸且装有血管导管和气管插管的羔羊上,静脉灌输u-46619以增加平均肺动脉压到35mmhg。吸入由bay41-2272、bay41-8543或bay58-2667和赋形剂(二棕榈酰磷脂酰胆碱、白蛋白、乳糖)组成的微粒产生剂量依赖性的肺血管舒张且增加跨肺cgmp的释放,而对平均动脉压没有显著影响。吸入含有bay41-8543或bay58-2667的微粒增加了全身动脉的氧合。吸入bay41-8543微粒后,ino诱导的肺血管舒张的幅度和持续时间增强。静脉注射氧化sgc血红素辅基的1h-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮(odq)后,明显降低了ino的肺血管舒张作用。相反,,吸入bay58-2667微粒所诱导的肺血管舒张和跨肺cgmp释放在用odq治疗后被大大增强。因此,吸入含有sgc激动剂的微粒可以为肺高压患者特别是对ino的响应性因sgc的氧化而损伤的患者提供的新的有效治疗方法。注意:bay41-2272、bay41-8543是sgc刺激剂而bay58-2667是sgc活化剂。

用于评价支气管扩张的电场刺激豚鼠气管平滑肌体外(体内)模型。

可以用下面描述的系统对sgc刺激剂的支气管扩张作用进行评价。这个系统使我们能够确定几个sgc刺激剂作用的效力、疗效和持续时间,以及评价潜在的副作用,如血压、心率的变化(见“novelandversatilesuperfusionsystem.itsuseintheevaluationofsomespasmogenicandspasmolyticagentsusingguineapigisolatedtrachealsmoothmuscle.(全新和全能型过冷系统,它用于使用豚鼠分离的气管平滑肌对一些致痉和解痉试剂的评价)”,r.a.coleman等,j.pharmacol.methods,21,71-86,1989.也可以见“theroleofsolubleguanylylcyclaseinchronicobstructivepulmonarydisease(可溶性鸟苷酸环化酶在慢性阻塞性肺病中的作用)”;cglynos等;ajrccmarticlesinpress;publishedon10-july-2013as10.1164/rccm/201210-1884oc.)。

动物:豚鼠,顿金哈德莱(dunkinhartley),雄性,全笼培养并在接受时确认没有携带特定的微生物,实验当天体重525-609g,哈伦英国有限公司。豚鼠4个一组被安置在固体底笼中,嵌入goldflake垫片,并且处于受控的环境(气流、温度和湿度)。任意提供食物(fd1,特殊的饮食服务)和水。

豚鼠气管平滑肌收缩对efs的反应。化合物效力和疗效评价:

在每个实验日,将豚鼠因通过暴露在不断上升的co2浓度中杀死,,并移除气管。清除气管外部的组织,并沿着与肌肉相对的线纵向切开,展开并切成条(2-3软骨环宽)。将棉纱环连接在每个气管条的一端,将一段棉纱连接到另一端。然后,使用组织夹将气管条悬在myobath系统(worldprecisioninstrumentsstevenage,英国)中的两个铂电极之间。将环连接在组织夹底部的钩上,另一端连接到fort10力传感器(worldprecisioninstrumentsstevenage,英国)的壁上,确保组织位于两铂电极之间。然后,整个组装放入含有10ml改良kreb's-henseleit缓冲剂的组织浴中,在37℃,用碳合气(carbogen)鼓泡。将1g张力施加到每块组织上,并洗涤该组织,之后是1小时的稳定期。一旦组织得以稳定,使用ds80008通道电子刺激器(worldprecisioninstrumentsstevenage,英国)将用于电场刺激的装置将设定为递送频率80hz、脉冲宽度我0.1ms的刺激(每2分钟具有一次门控、单极性脉冲)。在2、4、6、7、8、10、12v下对各气管条绘制电压响应曲线,然后选择次最大电压在实验的其余部分中施加给各组织。用次最大电场刺激(efs)来诱导豚鼠气管平滑肌(gptsm)收缩(也可以用致痉物质诱导收缩,如在coleman等*中描述的乙酰甲胆碱或组胺。)。化合物以3x10-2m溶解在100%dmso中,并将等分试样存储在-200℃下。将单独的等分试样用于每个实验。组织用kreb的缓冲液洗涤并使用之前确定的次最大电压刺激1小时从而在评价化合物活性之前建立一个稳定的基线收缩。

然后绘制各测试物质的累积剂量-响应曲线(drc)并测量平滑肌收缩的变化。各个测试物质在各实验中的作用表示为归一化到相关的空白对照的基线收缩的抑制百分比。用来自三种不同的动物组织进行三次实验。汇集所有三个实验的数据,作drc图,并确定测试物质的效力和疗效。异丙托溴铵与测试化合物一起进行效力评价,经确定其ic50为0.86nm(95%cl,0.78-0.94),与之前系统中产生的数据一致。

针对有原因的引入改变的cftr-功能的疾病的小鼠模型。

这些疾病包括囊性纤维化、胰腺障碍、胃肠道障碍、肝脏障碍、囊性纤维化相关的糖尿病(cfro)、眼干、口干、和sjoegren综合征。

利,通过使用下述文献方案(见wo2011095534),用表达或不表达δf508cftr通道的转基因小鼠测试sgc刺激剂存在下,测量鼻电位差和唾液分泌的差异。

在δ(6)50s-cftr小鼠体内的唾液分泌试验

15只雄性和磁性纯合的、杂合的.6.50s-cftr(在fvb遗传背景下回交多余12代,最初获得于鹿特丹伊拉斯姆斯大学;雌雄小鼠年龄为10-14,重量均为18-36g。

用无菌生理盐水配置浓度为0.07、0.14和0.42mg/kgbw的伐地那非溶液20,其中sgc刺激剂bay41-2272在含有50%ddh20、40%peg400(聚乙二醇400)和10%乙醇的溶剂中溶解到0.01、0.03、0.1和0.3mg/kgbw。在唾液分泌试验前60分钟,给小鼠腹腔注射(5ml/kgbw)该物质或适当溶媒载体。60分钟后,25氯胺酮和安定的组合使小鼠麻醉。该溶液配制为在8ml无菌生理盐水中含有1ml5mg/ml的安定,1ml100mg/ml的氯胺酮。通过腹腔注射的溶液(10ml/kgbw)诱导麻醉。麻醉后,在小鼠左脸颊皮下注射1mm阿托品(50μl)进行预处理以避免胆碱能受体的交叉刺激。将whatman滤纸小纸条5放在之前注射的脸颊内4分钟来吸收注射阿托品后,分泌的任何唾液。移除该第一张滤纸并用第二张预先称量好的滤纸替换。此后,向左脸颊的同一位置注射50μl包含100μm异丙肾上腺素和1mm阿托品的溶液以诱发肾上腺素能机制的唾液分泌。以注射10异丙肾上腺素的时间定为计时起点,以每10分钟替换一次滤纸条,总采集时间是30分钟。每张滤纸都立即放置并密封在预先称量的小瓶中。所有样品收集后,再称量每个小瓶且记录所有样品的重量。收集唾液15前后的小瓶和纸的总重量的差异被视为收集期间分泌的唾液的净重。唾液分泌总量计算为唾液的重量除以每个收集所需的分钟数,然后归一化至以克计的小鼠的质量。结果显示于表1,与安慰剂处理的小鼠相比,n小鼠的平均百分比增长。*/**/***表示统计显著性,通过单向anova检测20,然后进行事后的bonferoni分析而分析的p值<0.05/<0.01/0.001的统计学意义且n.s.表示非显著性。

通过采用了一些sgc刺激剂、sgc活化剂和pde5抑制剂来对这些动物进行研究。结果表明,本发明的化合物有益于囊性纤维化、胰腺障碍、胃肠道障碍、肝脏障碍,囊性纤维化相关的糖尿病(cfro)、眼干、口干、sjoegren症的治疗。

神经肌肉障碍

先前已说明,在与受损的运动状态和分解压力有关的宽范围不良型神经肌肉状态中,观察到神经元型一氧化氮合酶(nnos)从细胞膜到肌质的错误定位。一种用于评价多种遗传性和获得性的神经肌肉障碍的患者的肌肉活检方法是评估nnos在肌纤维膜的定位。发现在肌纤维膜里的nnos水平与活动性和功能状态相关。

类似的评价可用于确定在不良型肌病动物模型中的nnos的定位参考下述的文献方案(“lossofsarcolemmalnnosiscommoninacquiredandinheritedneuromusculardisorders(肌纤维膜nnos损失常见于获得性及遗传性神经肌肉障碍”);e.l.finangerhedderick等.,neurology,2011,76(11),960-967)。

获得性肌肉萎缩的小鼠模型中的nnos错误定位

已描述两种表明不影响移动性的肌肉萎缩小鼠模型:高剂量皮质类固醇治疗和短期饥饿。用类固醇或饥饿48小时处理的小鼠表现出整体身体质量和正常骨骼肌湿质量的显着降低。两个模型的骨骼肌样品形态学分析显示都显示肌肉萎缩,这如所定义的与年龄匹配对照组(每组n=5)相比,平均最小feret纤维直径明显下降。用于抗肌萎缩蛋白、α-肌聚糖和α-1-互生蛋白的免疫荧光染色法显示了正常的抗肌萎缩蛋白定位暗示完整的dgc复合体。然而,类固醇处理和饥饿小鼠均显示肌纤维膜上的nnos染色缺失或严重降低。nos家族蛋白(nnos、enos、inos)的实时pcr显示类固醇处理的小鼠(每组n=8)中的3个转录子的表达水平上没有发现显著差异。此外,对nnos、inos和enos的western蛋白印迹分析显示蛋白水平无显着差异。

这些小鼠动物模型可以用来评价sgc刺激剂(例如本发明的sgc刺激剂)对肌萎缩的症状及相关疾病的影响。

与野生型小鼠(n=9的对照,n=7饿死)相比,饥饿的小鼠的nnos和inos的转录子表达表现出1倍的降低。然而,但对照和饥饿小鼠间(每组n=4)的nnos、inos和enos的蛋白水平无显着差异。这些数据表明,尽管整体移动性被保留,但在严重肌肉萎缩小鼠体内发生的nnos异常定位,支持了以下观点,即除移动性损伤外,其它触发因素如分解压力可能与肌纤维膜丧失nnos有关。

在冬眠期间维持骨骼肌nnos定位(用松鼠研究)

用从冬眠的13-内衬地面的松鼠获取的骨骼肌标本来评价在保持肌肉内稳态和完整性的条件下,不动性和分解压力对nnos定位的影响。这些动物是冬眠期间保护骨骼肌萎缩的专性冬眠哺乳动物。尽管冬眠5个月几乎完全不动,没有热量摄入,肌纤维膜的nnos表达被保留。这些数据与患者和小鼠的数据共同表明,nnos定位的生化控制是复杂的,重要的是,保留的肌纤维膜的nnos对保持肌肉内平衡是非常重要的。

这些结果也表明,对于广泛的患有神经肌肉疾病的患者靶向异常no信号(例如本文所描述的一些的sgc刺激剂)是有益的。

肌营养不良症的小鼠模型(dmd和bmd)becker肌肉萎缩症(bmd),其特征是进行性骨骼肌萎缩,是由肌蛋白抗肌萎缩蛋白突变引起的。在人类研究中,马丁等(见“tadalafilalleviatesmuscleischemiainpatientswithbeckermusculardystrophy(他达拉非减轻becker肌肉萎缩症患者的肌肉缺血)”;elizabetha.martin等.,sci.翻译.med.4,162ra155(2012);“vascular-targetedtherapiesforduchennemusculardystrophy(duchenne型肌营养不良症的血管靶向治疗)”;ennen等.,skeletalmuscle,2013,3:9)对运动导致的肌肉中反射性交感神经血管收缩的衰减的10位bmd患者和7位年龄相匹配的健康男性对照组进行评估。这是一种保护机制,优化骨骼肌的灌注,以满足运动的新陈代谢需求。反射性血管收缩由模拟立位应激引起且在前臂肌肉休息或以有节奏地握手形式轻微锻炼的时候测量。首先,研究者表明,运动诱发的反射性血管收缩衰减在10位bmd患者中有9位是有缺陷的,其中共同的肌萎缩蛋白突变扰乱神经元型no合酶(nnos)靶向的肌纤维膜。然后,在双盲、随机安慰剂对照的交叉试验中,作者发现单剂量口服特定的pde5抑制剂他达拉非20mg,九位患者中的八位得以恢复正常血流的调节。

通过使用duchenne肌营养不良症(dmd)相关疾病的抗肌萎缩蛋白缺陷的mdx小鼠模型来评价药物对no通路的影响。该模型还表明,抑制磷酸二酯酶5(pde5)减轻一些营养不良表型的特征,包括导致肌肉损伤和疲劳的骨骼肌微血管痉挛。

通过健康的骨骼肌运动,肌纤维膜的nnos产生的no使局部α-肾上腺素血管收缩变弱,从而优化灌注满足主动肌的代谢需求。这种保护机制(称为功能性交感神经活化)在mdx小鼠(bmd和dmd模型)、nnos缺陷型小鼠和dmd造成功能性肌缺血的男孩中丧失。功能性缺血的反复发作会加速由于抗肌萎缩蛋白缺乏而已经衰弱的肌纤维的使用依赖性损伤。

在mdx小鼠中,可以采用多种促进no信号的策略改善营养不良表型的许多特征,包括nnos的转基因表达、恢复肌纤维膜的nnos的抗肌萎缩蛋白小基因的转基因表达(从而恢复功能性交感神经活化),nos底物l-精氨酸(24,25)的给药、用no供体药物的治疗和他达拉非或西地那非药物对磷酸二酯酶5a(pde5a)的抑制。,在mdx小鼠中这些pde5a抑制剂可以延长血管平滑肌中no的下游靶标鸟苷3',5'-磷酸腺苷(cgmp)的半衰期从而减轻短暂的运动之后的肌缺血以及损伤和疲劳。而且,这些药物表现出提高在mdx小鼠上的心脏动力学和挽救营养不良骨骼肌和延长营养缺乏的斑马鱼的生存期。

这些研究结果支持了肌纤维膜nnos在调节锻炼中的人类骨骼肌的交感神经血管收缩方面的重要作用,表明了靶向异常no途径(例如通过使用本发明的sgc刺激剂)可能是用于治疗人类bmd和dmd的有用的治疗方法。

镰状细胞疾病

镰状细胞疾病(scd),或镰状细胞贫血症(sca)或镰状细胞病,是一种遗传性血液病,其特征是红细胞呈不规则的、僵硬的、镰刀状的。镰状化降低了细胞的灵活性且导致多种并发症的风险。镰状化的发生是因为血红蛋白基因的突变。具有一个错误基因复制的个体既显示正常血红蛋白也显示异常血红蛋白。这是共显性实施例。1994年,在美国,这种情况的人的平均预期寿命男性估计为42年、女性估计为48年,但今天,由于更好的管理疾病,患者可以活到70岁或以上。

镰状细胞贫血症的镰状细胞疾病一种形式,其中有导致hbs的突变的纯合子。镰状细胞贫血症也称为“hbss”、“ss疾病”、“血红蛋白s”或这些名字的排列。对于杂合子的人,就是那些只有一个镰状基因和一个正常成人血红蛋白基因的人,状况被称为“hbas”或“镰状细胞特征”。镰状细胞病的另一种较少见的形式是复合杂合子状态,其中此人只有一个导致hbs的突变的复制和另一个异常血红蛋白等位基因的一个复制。他们包括镰状血红蛋白c疾病(hbsc),镰状β+-地中海贫血(hbs/β+)和镰状β零-地中海贫血(hbs/β0)。

虽然红细胞(rbc)镰状化和流变异常是镰状细胞病的病理生理机制的核心,镰状红细胞(srbc)、内皮细胞、血小板和白细胞间的复杂相互作用导致的血管功能障碍发挥同样重要的作用。对镰状细胞疾病,内皮激活与镰状细胞介导的缺氧再灌注情况有关(见如“advancesinunderstandingofthepathogenesisofcerebrovascularvasculopathyinsicklecellanemia(对镰状细胞贫血症中脑血管病变的发病机制理解的进展)”,p.connes等.,br.j.haematol.2013,161,484-98)。红细胞镰状化并粘附到内皮细胞通过阻碍血液流动启动血管闭塞。随后激增的炎症介质和内皮活化触发级联反应导致血管损伤。由于血管闭塞情况而间的歇性缺氧再灌注的病理生理反应已被细胞因子产量的增加、白细胞上调与促凝血和粘附分子的活化证明,同时抑制细胞保护因子。

白细胞增多与镰状细胞病的几乎每一个表现相关,强调了炎症在镰状血管病变的病理生理学的影响作用。即使在基线,镰状细胞疾病患者表现出促炎性细胞因子的升高,包括c-反应蛋白(crp)、肿瘤坏死因子(tnf)、白介素-1(il-1)和白介素-8(il-8)。体外研究显示srbc促进血管内皮的tnf-α和il-1-β(8–10)的上调。激活的单核细胞的微阵列研究显示涉及炎症,血红素代谢,细胞周期调控,抗氧化反应和血管生成的基因表达差异。最近显示,在高中风风险的儿童镰状细胞疾病中激活的b细胞(nfκb/p65)的核因子κ-轻-链增强子、kruppel类因子2(klf2),和调节炎症途径的其它转录因子具有差异表达。

在转基因小鼠模型(见“noveltherapiestargetingtheendotheliuminsicklecelldisease(镰状细胞病中靶向内皮的新疗法)”,c.choppe,血红蛋白,35(5-6):530-546(2011)和此处引用的参考文献),镰状化诱导氧化应激已被证明影响微血管调节机制导致内皮细胞激活、过度的炎症和促黏附反应。氧化应激通过活性氧(ros)的形成而发生。通过血红蛋白(hb)介导的清除、ros的消耗和精氨酸酶介导的底物消耗,使no消耗。在镰状细胞病中,通常清除循环游离hb的清除系统被饱和。游离hb清除no,导致内皮功能障碍。因此,正常的血管收缩和舒张平衡偏向血管收缩、内皮细胞激活、氧化应激和增生性病变。

在患有镰状细胞病的患者中针对恢复no稳态的疗法的初步研究显示出希望。之前的体外研究和其它患者的研究表明了no介导的内皮粘附分子的表达下调。根据这些观察,对吸入no在伴随voe的儿童镰状细胞病中的使用进行了研究,且发现具有降低疼痛评分、减少镇痛剂的需求和缩短住院时间的相关趋势。

这些研究结果在最近评价吸入no治疗镰状细胞病成人患者的急性voe的随机安慰剂对照试验中得到重现,表明吸入no显著降低疼痛评分且与下述趋势有关,即与安慰剂相比减少肠外吗啡的使用。在吸入no治疗成人镰状细胞病患者的急性voe的阶段ii试验的结果还未得到(临床试验,govnct00023296)。另一个阶段ii试验,,即通过吸入no对儿童镰状细胞病患者的急性voe治疗预计即将完成(临床试验,govnct00094887)。吸入no对镰状细胞病中的acs可能的治疗作用,目前在儿童和成人的两个分开的法国阶段ii/iii试验进行评价,将使用吸入no与安慰剂或儿童acs的标准治疗进行比较(临床试验govnct01089439和nct00748423)。

no合酶底物l-精氨酸的膳食补充剂,作为增加no生物利用度的方法,已在镰状细胞病中被广泛研究。在镰状的老鼠中,高剂量口服l-精氨酸已被证明可以降低gardos通道活性,致密细胞的形成和溶血,以及血管反应性功能的改善。

西地那非,旨在通过抑制pde5放大内源性no的作用的试剂,是下游的no介质,广泛应用于普通人群的治疗原发性pht。有严重pht的镰状细胞疾病患者的初步研究显示,用西地那非治疗后pap和运动能力得到提高。检测西地那非在具有多普勒(doppler)定义的pht的镰状细胞疾病患者中的安全性和疗效的多中心试验(使用西地那非疗法治疗肺动脉高压和镰状细胞病,walk-phasst)由于严重的较高频率的副作用而过早停止,副作用包括治疗群体的voe比例的增加、头痛和视力障碍。

亚硝酸盐和烟酸由于它们的直接的no供体的属性而对其进行了调查。在前导阶段i/ii临床试验中,给成年镰状细胞病患者进行亚硝酸钠输液增强了前臂血流量,与no供体机制的作用一致。更大的阶段i/ii试验正在调查是否把亚硝酸盐的输液给药作为在急性voe期间的辅助治疗,这将改善微血管血流和组织氧合(临床试验.govnct01033227)。烟酸对内皮依赖性血管舒张的改善效果也正在阶段ii随机对照临床试验中进行评价(临床试验.govnct00508989)。

上述结果表明,靶向镰状细胞病的异常no途径(例如通过使用本发明的sgc刺激剂)可以是治疗该疾病的有效疗法。镰状细胞贫血症的鼠科动物模型可用于评估该疾病状态下的sgc刺激剂(例如,本发明的sgc刺激)的效果,该模型描述于blood,2001,98(5),1577-84;j.clin.invest.2004,114(8),1136-45;和br.j.haematol.,2004,124(3),391-402。

膀胱功能障碍

已经表明,sgc活化剂bay60-2770可以改善肥胖小鼠膀胱过度活动症(见“thesolubleguanylylcyclaseactivatorbay60-2770amelioratesoveractivebladderinobesemice(可溶性鸟苷酰环化酶活化剂bay60-2770改善肥胖小鼠的膀胱过度活动症)”,luizoleiria等,,thejournalofurology,2013,doi:10.1016/j.juro.2013.09.020.)。本出版物中描述的动物模型可以类似的用于评估sgc刺激剂(例如,本发明的sgc刺激剂)对膀胱过度活动症的影响。

同组研究人员还描述了大鼠膀胱功能障碍模型(no缺陷的大鼠,fzmonica等.,neurologyandurodynamics,30,456-60,2011),并在该模型中表明了bay-2272(sgc活化剂)的保护作用。本出版物中描述的动物模型可以类似地用于评估sgc刺激剂(例如,本发明的sgc刺激剂)对逼尿肌平滑肌过度活跃相关的膀胱功能障碍的影响。

本文所使用的术语仅用于描述特定实施方式,且并非想要限制本发明。除非上下文清楚地表明,如此处使用的单数形式“a”、“an”和“the”也要包括复数形式。可以进一步了解,术语“包含(comprise)”(及任何形式的包含,如“包含(comprises)、“包含(comprising)”),“有(have)”(及任何形式的有,如“有(has)”和“有(having)”),“包括(include)”(及任何形式包括,如“包括(includes)”和“包括(including)”),术语“含有(contain)”(任何形式的含有,如“含有(contains)”和“含有(containing)”),以及任何其它语法变形,是开放式的动词。因此,方法或装置“包含”、“有”、“包括”或“含有”一个或多个步骤或元素拥有这些一个或多个步骤或元素,但不限于仅拥有那些一个或多个步骤或元素。同样,设备的方法或元素的步骤“包含”、“有”、“包括”或“含有”一个或多个特征具有这些一个或多个特征,但不限于仅拥有那些一个或多个特征。此外,以特定方式配置的设备或结构至少以这种方式配置,但也可以以未列出的方式配置。

此处使用的术语“包含”、“有”、“包括”或“含有”和它们其它的语法变形包含术语“由…组成”和“本质上由…组成”。

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虽然此处叙述和描述了本发明的几个方面和实施方式,本领域技术人员为了完成相同的目标能够获得变更的方面和实施方式。因此,本公开内容和所附的权利要求意在覆盖落入本发明宗旨和范围内的所有这样的进一步和变更的方面和实施方式。

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