作为GPR120激动剂的联芳基衍生物的制作方法

文档序号:13426261

本发明涉及作为GPR120激动剂的新化合物衍生物、其制备方法、包含其作为活性成分的药物组合物及其用途。本文中,GPR120激动剂意指这样的化合物,其可以通过促进胃肠道中的GLP-1和抗炎作用而有效地用于预防或治疗诸如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎和骨质疏松症的代谢性疾病,或者炎症。



背景技术:

糖尿病大致分为两种类型,即胰岛素依赖性1型糖尿病,以及在90%或更多的糖尿病患者中发现的非胰岛素依赖性(胰岛素抵抗)2型糖尿病。

已知由于可以治疗2型糖尿病而受到关注的GPR120激动剂具有(1)通过增加肠细胞中肠促胰岛素激素的作用而产生的抗糖尿病效果,(2)在巨噬细胞中的抗炎作用,以及(3)在脂细胞中的改善胰岛素抗性的作用。GPR120激动剂由于通过抗炎作用改善胰腺细胞增殖,也被认为可以治疗1型糖尿病。

G蛋白偶联受体120(GPR120)在肠、肺、脂肪组织和诱导炎症的巨噬细胞中大量表达,并且被长链游离脂肪酸(FFA)激活。GPR120通过FFA刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。已知肠促胰岛素激素GLP-1根据血糖水平来刺激胰腺中胰岛素的分泌,并且还具有改善胰岛素抗性、β细胞增殖、食欲下降和增加饱腹感的效果。最近,已知GPR120与胰岛素抗性的改善和抗炎作用有关,并且因此,其被认为是用于开发有效改善涉及低水平慢性炎症的2型糖尿病和肥胖症以及胰岛素抗性的药物的靶标。此外,据报道,在1型糖尿病的动物实验中,GPR120激动剂通过β细胞增殖的作用来改善胰岛素的分泌。

由于GPR120激动剂还具有抗炎作用,因此据报道,其可以治疗炎症相关疾病,例如,脂肪性肝炎、类风湿性关节炎等。

考虑到上述内容,正在积极地进行GPR120激动剂的研究。在作为GPR120激动剂提出的代表性化合物中,两个芳基与中心的桥结构连接,并且特有特征是两个芳基之一被羧酸取代。WO 2013/185766、WO 2013/139341、WO 2011/159297、WO 2010/080537、WO 2010/104195、WO 2010/048207、WO 2009/147990、WO 2008/066131、WO 2008/103500和WO 2008/139879中公开了GPR120激动剂化合物。



技术实现要素:

技术问题

本发明的目的是提供新的联芳基衍生物作为GPR120激动剂。

本发明的另一个目的是提供用于制备所述联芳基衍生物的方法。

本发明的又一个目的是提供包含所述联苯基衍生物作为活性成分的药物组合物及其制备方法,所述药物组合物用于预防或治疗诸如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎和骨质疏松症的代谢性疾病,或者炎症。

本发明的再一个目的是提供用于使用所述联芳基衍生物作为活性成分来预防和治疗诸如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎和骨质疏松症的代谢性疾病,或者炎症的方法。

技术方案

为了实现所述目的,本发明提供了式1的联芳基衍生物,或者其可药用盐或异构体:

[式1]

其中,

A和B独立地表示芳基或杂芳基;

D和E可以独立地不存在,或者独立地表示C、CH、CH2、N、NH、O或S;

R1和R2可以独立地不存在,或者独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、氧代、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷基杂环烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、卤代芳基、杂芳基、烷基杂芳基或卤代烷基芳基;

R1和R2可以彼此或者与D和/或E连接形成环,或者可以与A形成稠环;所述环任选地被烷基、卤素、烷氧基羰基、环烷基烷基、卤代芳基或烷基芳基取代;并且当D和E表示C、CH或N时,R1和R2可以表示可以相同或不同的两个或三个烷基、氧代、环烷基、烷氧基、烷基环烷基、芳基或烷基芳基;

R3和R4独立地表示氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、腈、氧代、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基烷基、氨基环烷基、氨基芳基、烷基胺、环烷基胺、氨基杂芳基、硫代烷基、硫代芳基或硫代杂芳基;

m和n独立地表示0至5的整数;

G表示-(CR5R6)p-J-(CR5R6)q,其中J表示CH2、O、N、NH、S或双键;R5和R6独立地表示氢、卤素、烷基或环烷基、羟基、或胺,或者可以彼此连接形成环烷基,并且当J为N时,两个(CR5R6)中的各个R5和R6可以连接形成环,或者可以被烷基取代;并且p和q独立地表示0至6的整数;以及

R7表示羧酸或羧酸电子等排体。

根据本发明的式1的化合物可以形成可药用盐,包括由以下酸形成的酸加成盐:无机酸,例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸;有机酸,例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸;或者磺酸,例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸,这些酸形成无毒性的含有可药用阴离子的酸加成盐。此外,可药用羧酸盐包括与碱金属或碱土金属如锂、钠、钾、钙和镁的盐;与氨基酸如赖氨酸、精氨酸和胍的盐;有机盐,例如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺。根据本发明的式1的化合物可以通过常规方法转化为其盐。

同时,由于根据本发明的式1的化合物可以具有不对称碳中心和不对称轴或平面,因此其可以作为E-异构体或Z-异构体、R-异构体或S-异构体、外消旋混合物或非对映异构体混合物以及各自的非对映体存在,所有的这些都在本发明的范围内。

本文中,除非另外指出,否则术语“式1的化合物”用于意指所有的式1的化合物,包括其可药用盐和异构体。

本文中,使用定义取代基的以下概念以限定式1的化合物。

术语“卤素”或“卤代”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“羧酸电子等排体”包括但不限于异唑醇、吡唑醇、异噻唑醇、噻唑烷二酮、吡咯烷二酮、唑烷二酮、咪唑烷二酮、噻唑烷二酮、咪唑二酮、吡咯二酮、苯酚、吡啶醇、二氧代噻二唑烷酮、四唑、三唑、咪唑、磺酸、磺酰胺、乙酰胺、腈、羟基乙脒、二唑酮、二唑硫酮等。

术语“烷基”意指直链或支链烃,可包含单键、双键或三键,并且优选为C1-C10-烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙炔、乙烯基、三氟甲基等。

术语“环烷基”意指部分饱和或完全饱和的单环烃或稠环烃,并且优选为C3-C10-环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等。

除非另外定义,否则术语“烷氧基”意指具有1至10个碳原子的烷氧基。

除非另外定义,否则术语“环烷氧基”意指具有3至10个碳原子的环烷氧基。

芳基意指芳族烃,优选地C5-C12-芳基,更优选地C6-C10-芳基,并且包括但不限于苯基、萘基等。

杂芳基意指形成包含选自N、O和S的至少一个杂原子作为环成员的单环或稠环(可以与苯并或C3-C8环烷基稠合)的3元至12元,更优选地5元至10元芳族烃。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、二唑基、异二唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、吲唑基、异唑基、唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、噻吩基、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3,4-二氢异喹啉基、噻唑并吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢噻吩、2,3-二氢吲哚、苯并[1,3]二英、苯并二氢吡喃、硫代苯并二氢吡喃、1,2,3,4-四氢喹啉、4H-苯并[1,3]二英、2,3-二氢苯并[1,4]-二英、6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶等。

杂环基意指形成包含选自N、O和S的至少一个杂原子的单环或稠环的部分饱和或完全饱和烃,并且优选为3元至12元杂环基。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑啉基、哌嗪基、四氢呋喃、四氢硫代呋喃等。

芳烷基、烷基芳基和杂芳基烷基意指由上述芳基与烷基或者杂芳基与烷基的组合形成的基团。实例包括但不限于苄基、噻吩甲基、嘧啶甲基等。

上述胺、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基和杂芳基烷基可被选自以下基团的至少一个基团取代:烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氧代、氰基、卤代、硝基、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(S)R、-C(O)NRR、-NR2、-NRCHO、-NRC(O)R、-NRC(O)NRR、-C(S)NRR、-NRC(S)R和-NRC(S)NRR,其中R独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基,并且当两个R被取代时,两个R可以连接形成环烷基或杂环基。

根据本发明的一个实施方案,在上述式1中,

A和B独立地表示C5-C12芳基或者具有选自N、O和S的至少一个杂原子的3元至12元杂芳基;

D和E可以独立地不存在,或者独立地表示C、CH、CH2、N、NH、O或S;

R1和R2可以独立地不存在,或者独立地表示氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3元至12元杂环烷基、氧代、C1-C10烷基-C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-C1-C10烷基、卤代-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基-C5-C12芳基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烷基-C1-C10烷氧基、C1-C10烷基-3元至12元杂环烷基、C5-C12芳基、C1-C10烷基-C5-C12芳基、C5-C12芳基-C1-C10烷基、卤代-C5-C12芳基、3元至12元杂芳基、C1-C10烷基-3元至12元杂芳基或卤代-C1-C10烷基-C5-C12芳基,其中所述杂环烷基和所述杂芳基具有选自N、O和S的至少一个杂原子;

R1和R2可以彼此或者与D和/或E连接形成C3-C10环烷基、C5-C12芳基或者具有选自N、O和S的至少一个杂原子的3元至12元杂环烷基,或者可以形成与A稠合的具有选自N、O和S的至少一个杂原子的3元至15元杂环或杂芳基;所述环烷基、芳基、杂环烷基、杂环或杂芳基任选地被C1-C10烷基、卤素、C1-C10烷氧基羰基、C3-C10环烷基-C1-C10烷基、卤代-C5-C12芳基或C1-C10烷基-C5-C12芳基取代;并且当D和E表示C、CH或N时,R1和R2可以表示可以相同或不同的两个或三个C1-C10烷基、氧代、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基-C3-C10环烷基、C5-C12芳基或C1-C10烷基-C5-C12芳基;

R3和R4独立地表示氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3元至12元杂环烷基、C1-C10烷氧基、腈、氧代、C3-C10环烷氧基、C5-C12芳氧基、3元至12元杂芳氧基、氨基-C1-C10烷基、氨基-C3-C10环烷基、氨基-C5-C12芳基、C1-C10烷基胺、C3-C10环烷基胺、氨基-3元至12元杂芳基、硫代-C1-C10烷基、硫代-C5-C12芳基或硫代-3元至12元杂芳基;

m和n独立地表示0至3的整数;

G表示-(CR5R6)p-J-(CR5R6)q,其中J表示CH2、O、N、NH、S或双键;R5和R6独立地表示氢、卤素、C1-C10烷基或C3-C10环烷基、羟基、或胺,或者可以彼此连接形成C3-C10环烷基,并且当J为N时,两个(CR5R6)中的各个R5和R6可以连接形成具有1个或2个N原子的3元至12元杂芳基或3元至12元杂环烷基,或者可以被C1-C10烷基取代;并且p和q独立地表示0至6的整数;以及

R7表示羧酸或羧酸电子等排体。

根据本发明的另一个实施方案,A和B独立地表示C6-C10芳基或者具有选自N、O和S的1至3个杂原子的5元至10元杂芳基。

根据本发明的又一个实施方案,R1和R2可以独立地不存在,或者独立地表示氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、3元至10元杂环烷基、氧代、C1-C8烷基-C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C6-C10芳基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷基-3元至10元杂环烷基、C6-C10芳基、C1-C8烷基-C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C8烷基、卤代-C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、C1-C8烷基-5元至10元杂芳基或卤代-C1-C8烷基-C6-C10芳基,其中所述杂环烷基和所述杂芳基具有选自N、O和S的1至3个杂原子;

R1和R2可以彼此或者与D和/或E连接形成C3-C8环烷基、C6-C10芳基或者具有选自N、O和S的1至3个杂原子的3元至12元杂环烷基,或者可以形成与A稠合的具有选自N、O和S的1至4个杂原子的3元至14元杂环或杂芳基;所述环烷基、芳基、杂环烷基、杂环或杂芳基任选地被C1-C8烷基、卤素、C1-C8烷氧基羰基、C3-C8环烷基-C1-C8烷基、卤代-C6-C10芳基或C1-C8烷基-C6-C10芳基取代;以及

当D和E表示C、CH或N时,R1和R2可以表示可以相同或不同的两个或三个C1-C8烷基、氧代、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基-C3-C8环烷基、C6-C10芳基或C1-C8烷基-C6-C10芳基。

根据本发明的再一个实施方案,R3和R4独立地表示氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3元至12元杂环烷基、C1-C10烷氧基、腈、氧代或C3-C10环烷氧基。

根据本发明的又一个实施方案,G表示-(CR5R6)p-J-(CR5R6)q,其中J表示CH2、O、N、NH、S或双键;R5和R6独立地表示氢、卤素、C1-C8烷基或C3-C8环烷基、羟基或胺,或者可以彼此连接形成C3-C8环烷基,并且当J为N时,两个(CR5R6)中的各个R5和R6可以连接形成具有1个或2个N原子的3元至10元杂芳基或3元至12元杂环烷基,或者可以被C1-C8烷基取代;并且p和q独立地表示0至5的整数。

根据本发明的式1的代表性化合物包括但不限于以下化合物:

3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-喹啉-2-基]-丙酸,

3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基]-丙酸,

[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸,

[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-乙酸,

4-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-丁酸,

4-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-丁酸,

3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸,

3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸,

[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,

[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸,

3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸,

4-(3′-苄氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(3,5-二氟-3′-异丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(3,5-二氟-3′-丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(3’-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(3’-环丁氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2,2-二甲基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]丁腈,

2-环丁基硫基-3-{3,5-二氟-4-[3-(1H-四唑-5-基)丙氧基]苯基}吡啶,

2-环丁基硫基-3-{4-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]苯基}吡啶,

5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]戊酸,

5-[4-(6-环戊基硫基-2-吡啶基)苯基]戊酸,

5-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)苯基]戊酸,

2-环丁基硫基-3-[3,5-二氟-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]吡啶,

5-[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]戊酸,

5-[4-(6-环丁氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸,

5-[4-(6-环戊氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸,

5-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基]戊酸,

5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸,

5-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸,

5-[4-(2-环戊氧基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸,

{2-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]乙氧基}乙酸,

5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]己酸,

5-[4-(6-环丁氧基-2-吡啶基)-苯基]己酸,

5-[4-(6-环丁氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸,

5-[4-(2-乙基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸,

5-[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)-苯基]己酸,

4-[1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)苯并咪唑-2-基]丁酸,

3-[1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)苯并咪唑-2-基]丙酸,

5-[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-3-吡啶基)苯基]己酸,

5-(2′-环戊基氨基-3,5-二氟-双苯基-4-基)己酸,

5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸,

5-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸,

5-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)-苯基]己酸,

5-[4-(2-环戊氧基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸,

5-(3′-环戊基氨基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-己酸,

5-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-苯基]己酸,

5-[4-(6-环戊基硫基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸,

5-[2,6-二氟-4-(6-丙基硫基-2-吡啶基)苯基]己酸,

5-[4-(6-环戊氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸,

4-[4-(2-异丙氧基-3-吡啶基)苯基]丁酸,

5-[2,6-二氟-4-(2-羟基-3-吡啶基)苯基]己酸,

5-[4-(2-环丁氧基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸,

5-[4-(2-环丙基甲氧基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸,

5-[[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

N′-羟基-4-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丁烷脒,

3-[3-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丙基]-4H-1,2,4-二唑-5-酮,

3-[3-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丙基]-4H-1,2,4-二唑-5-硫酮,

5-[[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-2-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[2,6-二氟-4-(6-丙氧基-2-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[2,6-二氟-4-(2-丙氧基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[(E)-3-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]烯丙基]噻唑烷-2,4-二酮,

5-[[4-[2-(环丁氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[4-[2-(环丁基甲氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯胺基]甲基]异唑-3-醇,

5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]吡啶-2-醇,

4-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]吡啶-2-醇,

5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯基]硫基甲基]异唑-3-醇,

5-[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮,

5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]硫基甲基]异唑-3-醇,

5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]甲基]异唑-3-醇,

5-[3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]丙基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮,

5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-甲基-苯胺基]甲基]异唑-3-醇,

5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]乙基]异唑-3-醇,

5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]丙基]异唑-3-醇,

5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]乙基]异唑-3-醇,

5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]乙基]异唑-3-醇,

2-[1-[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]-3-哌啶基]乙酸,

4-[[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]氨基]丁酸,

2-[1-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸,

5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸,

5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-乙基-2,6-二氟-苯胺基]戊酸,

5-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯胺基]戊酸,

5-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯胺基]戊酸,

5-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸,

5-[4-[2-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸,

2-[1-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

5-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]戊酸,

2-[1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-四氢呋喃-3-基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

6-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸,

6-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸,

2-[1-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-2-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环戊氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-丙氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[2-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸,

3-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]丙酸,

3-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]丙酸,

2-[2-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯胺基]乙基]环丙烷羧酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙酰胺,

2-[4-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]哌嗪-1-基]乙酸,

3-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]丙酸,

4-[5-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)二氢吲哚-1-基]丁酸,

3-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]丙酸,

2-[(3R)-1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸,

2-[(3R)-1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸,

2-[(3S)-1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸,

2-[(3S)-1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸,

2-[1-[2-氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(6-苯氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-苯氧基-苯基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(6-环戊基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(3-苯氧基-苯基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(3-异丙氧基-苯基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(3-环丁氧基-苯基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基]-丙酸,

3-{6-[2-(2-氟-苯氧基)-苯基]-萘-2-基}-丙酸,

3-{6-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-萘-2-基}-丙酸,

4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基硫基]-丁酸,

4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟-苯基硫基]-丁酸,

4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-苯基硫基]-丁酸,

4-(4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基苯基)硫基丁酸,

4-(2-氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基-苯基)硫基丁酸,

5-[4-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸,

5-[4-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸,

5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸,

5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-甲基-己酸,

5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-5-甲基-己酸,

5-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸,

5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-5-甲基-己酸,

5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸,

4-{1-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸,

4-{1-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸,

4-{1-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸,

4-{1-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸,

4-{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸,

5-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸,

{2-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二氟-乙氧基}-乙酸,

{2-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二氟-乙氧基}-乙酸,

{2-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯基]-2,2-二氟-乙氧基}-乙酸,

3-{2-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸,

3-{2-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸,

5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸,

5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸,

3-{2-[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-环丙基}-丙酸,

3-{2-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸,

5-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸,

3-{2-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸,

3-{2-[4-(2-环戊基氨基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸,

5-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸,

5-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸,

5-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸,

{4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-环己基}-乙酸,

3-{2-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸,

3-{2-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸,

3-(2-{2,6-二氟-4-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-环丙基)-丙酸,

3-{2-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸,

5,5-二氟-5-[4-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-苯基]-戊酸,

4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

4-{[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-[(3′-环丁氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸,

4-[5-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-吲哚-1-基]-丁酸,

4-[(3,5-二氟-3′-吡咯烷-1-基-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸,

4-{[4-(6-环丁基硫基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2-乙基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

2-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基氨基]-甲基}-环丙烷羧酸,

2-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-甲基}-环丙烷羧酸,

4-{[2-氟-4-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-[(2′-环戊基氨基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸,

4-[甲基-(3,5,5′-三氟-2′-异丙氧基-联苯基4基)-氨基]-丁酸,

4-{[4-(2-环戊氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[2,6-二氟-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-({2,6-二氟-4-[2-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲基-氨基)-丁酸,

4-[(3,5-二氟-2′-吡咯烷-1-基-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸,

4-[(3,5-二氟-2′-甲基氨基-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸,

4-{[3,5-二氟-2′-(异丙基-甲基-氨基)-联苯基-4-基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-乙基-氨基}-丁酸,

4-{[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-乙基-氨基}-丁酸,

4-{[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基-氨基}-丁酸,

(R)-5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸,

(E)-(R)-5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-己-2-烯酸,

(S)-5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸,

5-{2,6-二氟-4-[2-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-己酸,

5-{2,6-二氟-4-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-己酸,

5-{2,6-二氟-4-[2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-己酸,

4-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

6-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-庚酸,

6-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-庚酸,

4-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基硫基]-丁酸,

4-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[3-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[3-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸,

5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸,

5-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸,

5-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸,

5-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸,

5-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸,

5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸,

5-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-戊酸,

5-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-戊酸,

5-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-戊酸,

4-[4-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯基硫基]-丁酸,

4-{[4-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

5-[4-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸,

4-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯基硫基]-丁酸,

4-{[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

5-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基-苯基]-己酸,

4-(2,6-二氟-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1′-环戊]-7-基-苯氧基)-丁酸,

4-(2,6-二氟-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1′-环戊[-7-基-苯基硫基)-丁酸,

4-(2,6-二氟-N-甲基-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1′-环戊]-7-基-苯胺基)-丁酸,

5-(2,6-二氟-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1′-环戊]-7-基-苯基)-己酸,

7-[4-(3-羧基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯,

4-[2,6-二氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-7-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(3-羧基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯,

4-[2,6-二氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[2,6-二氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-7-基)-苯基硫基]-丁酸,

3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-(6-螺[3H-苯并呋喃-2,1′-环戊]-7-基-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-丙酸,

3-{6-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-硫代苯并二氢吡喃-2-基}-丙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯基]-氮杂环丁烷-3-基}-乙酸,

3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

4-(2,6-二氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基-苯氧基)丁酸,

4-(4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基苯氧基)丁酸,

4-(2-氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基-苯氧基)丁酸,

4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2-环己基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

3-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苄基硫基]-丙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-丙氧基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(6-环丁基硫基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环戊氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[3-(环丁氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[3-(异丙氧基甲基)苯基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[3-(乙氧基甲基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-5-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2-氯-4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(6-叔丁氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-2-甲基-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[5-氯-6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丙烷羰基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(6-乙氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2-吡啶基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(6-环戊基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-[环丙基(甲氧基)甲基]-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2-氯-4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(6-丁氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[2-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[2-(环丁氧基)噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基[乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-4-甲基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丁氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丁氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-丙氧基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丁氧基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(6-丁氧基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环戊氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(4-丙氧基嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(4-甲基-6-丙氧基-嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(异丙基氨基)吡嗪-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(二乙基氨基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(异丁基氨基)吡嗪-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环戊基氨基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环戊基氨基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[4-(异丁基氨基)嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲基-吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-苯基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(6-环戊基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丁基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丁基嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[5-(环丁氧基)-3-甲基-异噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

{1-[4-(4-乙氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸,

{1-[4-(4-乙氧基-5-甲基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸,

2-[1-[4-(6-丁基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异戊基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-5-氟-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丙基甲氧基)-5-氟-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(6-环丁基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(6-环丁基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环丁基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[6-(环戊基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

{1-[4-(4-环丙基甲氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸,

{1-[4-(4-环丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸,

{1-[4-(4-丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸,

2-(1-{2,6-二氟-4-[7-(丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯基}哌啶-4-基)乙酸,

2-[1-[4-(6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-5,6-二甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

4-[2-氯-4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯氧基]丁酸,

4-[2,6-二氯-4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]苯氧基]丁酸,

4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[6-(环丙基甲氧基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[2-氯-4-[3-(环丁氧基)-5-氟-苯基]-6-氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-5-甲基-异唑-4-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[2-氯-4-[4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-6-氟-苯氧基]丁酸,

4-[2-氯-4-[2-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-6-氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[6-氯-4-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[2-(环丁氧基)噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[6-(环丁氧基)-4-甲基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[2-氯-4-[4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-6-氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[2-(环丙基甲氧基)噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

5-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]己酸,

4-[2-氯-4-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-6-氟-4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(6-环丁基硫基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-6-氟-4-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁酸,

4-(5-氯-3′-环丁氧基-3-氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(5-氯-3′-环丙基甲氧基-3-氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(5-氯-3′-环丙基甲氧基-3-氟-4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(5-氯-3′-环丙基甲氧基-3,4′-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(3′-环丁基硫基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

5-(3′-环丁氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-己酸,

5-(5′-环丁氧基-3,5,3′-三氟-联苯基-4-基)-己酸,

5-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-4′-甲氧基-联苯基-4-基)-己酸,

5-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-己酸,

5-(5′-环丁氧基-3′-氟-联苯基-4-基)-5,5-二氟-戊酸,

5-[4-(5-氯-6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸,

4-(3′-环丁烷磺酰基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

5-({[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-甲基)-异唑-3-醇,5-[4-(2-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸,

5-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸,

4-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(2-环丁氧基-嘧啶-4-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(6-氯-4-环丁氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(2-环丁氧基-噻唑-4-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(2-环丙基甲氧基-噻唑-4-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(6-环丁氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(6-环丙基甲氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-6-氟-4-(6-异丙氧基-吡嗪-2-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[2-氯-4-(6-乙氧基-吡嗪-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸,

{(R)-1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

3-[8-氟-6-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)硫代苯并二氢吡喃-2-基]丙酸,

3-[6-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]硫代苯并二氢吡喃-2-基]丙酸,

3-[2-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-基)苯基]环丙基]丙酸,

3-[2-(2,6-二氟-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1′-环戊]-7-基-苯基)环丙基]丙酸,

3-[6-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]苯并二氢吡喃-2-基]丙酸,

3-[6-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]苯并二氢吡喃-2-基]丙酸,

4-[4-(2,3-二甲氧基苯基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

3-[6-[3-(环丙基甲氧基)苯基]苯并二氢吡喃-2-基]丙酸,

3-[6-[3-(环戊氧基)苯基]苯并二氢吡喃-2-基]丙酸,

4-(2,6-二氟-N-甲基-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基-苯胺基)丁酸,

5-(2,6-二氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基-苯基)己酸,

3-[6-(6-叔丁基硫基-2-吡啶基)苯并二氢吡喃-2-基]丙酸,

3-[6-(6-异丙氧基-2-吡啶基)苯并二氢吡喃-2-基]丙酸,

2-[1-(2,6-二氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基-苯基)-4-哌啶基]乙酸,

4-[4-(2,3-二丙氧基苯基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-(2,3-二丙氧基苯基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

4-[4-[6-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-(2,3-二丙氧基苯基)-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[6-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

4-[4-(6-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

5-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]苯基]-5,5-二氟-戊酸,

4-[2,6-二氟-4-(5-氟吲哚-1-基)苯氧基]丁酸,

4-[4-[3-(环丙基甲基氨基)苯基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[2,6-二氟-N-甲基-4-(6-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)苯胺基]丁酸,

4-[2,6-二氟-4-(5-甲氧基吲哚-1-基)苯氧基]丁酸,

4-[4-(5-氰基吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[2,6-二氟-4-(4-氟吲哚-1-基)苯氧基]丁酸,

4-[4-(7-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[5-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[6-(环丙基甲氧基)吲哚-1-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-(7-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[6-(环丁氧基)吲哚-1-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[5-(环丁氧基)吲哚-1-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[2,6-二氟-4-(4-甲氧基吲哚-1-基)苯氧基]丁酸,

4-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基吲哚-1-基)苯氧基]丁酸,

4-[2,6-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)吲唑-1-基]苯氧基]丁酸,

2-[1-[4-(7-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

4-[4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸,

4-[2-氯-4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-6-氟-苯氧基]丁酸,

4-[4-[4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[4-(环丁氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[2-(环丁氧基)噻唑-4-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

4-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

4-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸,

2-[1-[4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-2,6-二氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(6-丙氧基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(6-异丁氧基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(6-环戊氧基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(6-丁氧基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(4-丙氧基-嘧啶-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基-嘧啶-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(4-乙氧基-嘧啶-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基-嘧啶-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(6-异丁基氨基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(6-环戊基氨基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基氨基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

2-{1-[2,6-二氟-4-(6-二乙基氨基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸,

3-[6-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

2-[1-[4-[4-(4-氯苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(4-氯苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基]乙酸,

2-[1-[4-[4-苯氧基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(4-吡啶-3-基氧基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(4-氟苯氧基)吡嗪-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[4-(4-氟苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(对甲苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(3,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

4-[4-(5-氯-2-甲基-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

5-[4-(5-氯-2-甲基-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸,

4-[(3′-环丁基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸,

4-(3’-环丁基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-{[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸,

4-[(3′-环戊氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸,

4-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(3′-环丙基甲氧基-3,5,4′-三氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-(5′-环丁氧基-3,5,3′-三氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-[(5′-环丁基甲氧基-3,5-二氟-2′-甲基-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸,

4-(5′-环丁基甲氧基-3,5-二氟-2′-甲基-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-{[4-(5-氯-6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸,

4-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-4′-甲基-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

4-[4-(5-氯-6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-(4′-氯-3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

5-(5′-环丁氧基-3,3′-二氟-联苯基-4-基)-戊酸,

4-(5′-环丁氧基-3,3′-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸,

5-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-戊酸,

4-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(6-环丁基硫基-吡啶-2-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸,

2-(3′-环丁氧基-3,5,5′-三氟-联苯基-4-基氧基甲基)-环丙烷羧酸,

2-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[4-(4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[4-(6-环丁氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[4-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[4-(2-环丁氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[2-氯-4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[2-氯-4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-6-氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

2-[2-氯-4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸,

3-[6-(3-环丁氧基-苯基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

3-[6-(6-丙氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸,

4-[2,6-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[2,6-二氟-4-(1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基l}-乙酸,

4-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

{1-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

4-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

{1-[4-(5-环甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

{1-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

4-[4-(5-环丁基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[2,6-二氟-4-(5-异丁氧基甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(5-环丁氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

4-[4-(3-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸,

{1-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(6-环丁氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基l}-乙酸,

{1-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(2-环丁氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基l}-乙酸,

{1-[4-(2-环丙基甲氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(6-乙氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(4-甲基-6-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(5-环丁氧基-3-甲基-异噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(4-环丁氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[4-(4-环丙基甲氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[6-(四氢-噻喃-4-基氧基-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸,

{(S)-1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(4-乙基苯氧基)嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[4-[4-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[4-(3,4-氟苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[4-(2-吡啶氧基)嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

2-[1-[2,6-二氟-4-[4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸,

{1-[4-(6-环丁氧基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[2-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-4-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(2-间甲苯基-苯并[b]噻吩-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

{1-[4-(4-环丁氧基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

{1-[2,6-二氟-4-(4-丙氧基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸,

(1-{2,6-二氟-4-[4-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸,

3-{1-[2,6-二氟-4-(6-丙氧基-吡啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-丙酸,

3-{1-[4-(6-环丁基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-丙酸,以及

3-{1-[4-(6-乙氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-丙酸。

除非另外指出,否则本文所使用的术语和缩写保留其原始含义。

本发明还提供了用于制备式1的化合物的方法。下文中,基于示例性反应来解释用于制备式1的化合物的方法以说明本发明。然而,基于式1的结构,本领域技术人员可以通过多种方法来制备式1的化合物,并且这些方法应被解释为在本发明的范围内。也就是说,式1的化合物可以通过本文所述的方法或者通过组合现有技术中公开的多种方法来制备,这些方法应被解释为在本发明的范围内。因此,用于制备式1的化合物的方法不限于以下方法。

如以下反应方案1所示,根据本发明的式1的化合物可以通过在常规金属催化剂的存在下化合物2与化合物3的C-C偶联反应并且如有必要进行另外的水解来制备。

[反应方案1]

另外,如以下反应方案2所示,根据本发明的式1的化合物可以通过在常规碱或偶联剂的存在下化合物4与化合物5、化合物6或化合物7的偶联反应并且如有必要进行另外的水解来制备。在反应方案2中,化合物4和7的Z-R7和J独立地表示卤素、OH、SH或O-烷基。当Z-R7为O-烷基时,在进行偶联反应之前通过脱烷基反应将其转化为OH。

[反应方案2]

另外,如以下反应方案3所示,根据本发明的式1的化合物可以通过在常规碱、金属催化剂或偶联剂的存在下使经J基团取代的化合物8与化合物9、化合物10或化合物11反应来制备。在反应方案3中,J和Y独立地表示卤素、OH、SH或NH2。当J为胺时,可以用化合物11进行“还原性胺化反应”。

[反应方案3]

在反应方案1中,如以下反应方案4所示,化合物2可以通过在常规酸、碱或偶联剂的存在下化合物12与化合物13的偶联反应来获得。

[反应方案4]

另外,如以下反应方案5所示,化合物2可以通过在常规碱和金属催化剂的存在下化合物14与化合物10的偶联反应来制备。

[反应方案5]

另外,如以下反应方案6所示,其中R1和R2与D和E形成环的化合物2可以在常规酸的存在下制备。

[反应方案6]

同时,如以下反应方案7所示,化合物3可以通过在常规碱或偶联剂的存在下化合物16与化合物17的偶联反应来制备。

[反应方案7]

在以上反应方案1至7中,

X表示卤素或-OSO2CF3

Y表示硼酸或硼酸酯,以及

A、B、D、E、G、R1、R2、R3、R4、R7、m、n和p与上述式1中的相同。

在上述反应中,可以使用过渡金属如钯(Pd)作为常规金属催化剂。上述反应可以在对反应没有不利影响的常规溶剂中进行。优选溶剂包括但不限于选自以下的一种或更多种:二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、水、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿。

在上述反应中,未说明的化合物为已知化合物或者通过已知方法或类似方法可从已知化合物容易获得的化合物。

通过上述方法获得的式1的化合物可以通过常规方法如重结晶、离子提取法(ionospheresis)、硅胶柱色谱法或离子交换色谱法从反应产物中分离或纯化。

如上所述,根据本发明的化合物、其制备的起始原料或中间体可以通过多种方法来制备,这些方法应被解释为在本发明的范围内。

根据本发明的式1的化合物具有GPR120激动剂的作用。因此,本发明提供了作为GPR120激动剂的药物组合物,其包含式1的化合物、其可药用盐或异构体作为活性成分。在体内转化为式I的化合物的各种前药也在本发明的范围内。

可以通过根据本发明的药物组合物作为GPR120激动剂来预防或治疗的示例性疾病包括但不限于诸如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨质疏松症等的代谢性疾病,以及炎症。糖尿病的并发症包括但不限于神经性疾病、高脂血症、高血压、视网膜变性和肾衰竭。

另外,本发明提供了用于制备用于预防或治疗诸如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨质疏松症等的代谢性疾病,以及炎症的组合物的方法,所述方法包括将作为活性成分的式1的化合物、其可药用盐或异构体与可药用载体混合的步骤。

在本发明中,“药物组合物”或“用于降低血糖水平的组合物”除本发明的活性成分之外还可以包含其他组分,例如载体、稀释剂、赋形剂等。因此,如有必要,所述药物组合物可以包含可药用载体、稀释剂、赋形剂或其组合。所述药物组合物有助于将化合物施用到体内。用于施用所述化合物的多种方法包括但不限于经口、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。

本文中,“载体”意指有助于将化合物添加到细胞或组织中的化合物。例如,二甲基亚砜(DMSO)是有助于将许多有机化合物施用到活细胞或组织中的常规载体。

本文中,“稀释剂”意指不仅使目的化合物的生物活性形式稳定而且在溶解该化合物的溶剂中使其稀释的化合物。缓冲液中的溶解盐用作本领域的稀释剂。常规使用的缓冲液是模拟体液中的盐形式的磷酸盐缓冲盐水。由于缓冲溶液可以在低浓度下控制溶液的pH,因此缓冲稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。

本文中,“可药用”意指这样的特性,即不损害化合物的生物活性和物理特性。

根据本发明的化合物可以配制成多种药物施用剂型。在制备本发明的药物组合物时,根据待制备剂型,将活性成分——具体地,式1的化合物或者其可药用盐或异构体——与所选的可药用载体混合。例如,根据需要可以将本发明的药物组合物配制成注射剂、经口制剂等。

本发明的化合物可以使用已知的药物载体和赋形剂通过常规方法来配制,并且并入单位剂量或多剂量容器中。制剂可以是油或水性溶剂中的溶液剂、混悬剂或乳剂,并且包含常规的分散剂、悬浮剂或稳定剂。此外,化合物可以是例如干粉形式,其在使用前溶解于灭菌的无热原水中。可以通过使用常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯将本发明的化合物配制成栓剂。用于经口施用的固体形式包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。胶囊剂和片剂是优选的。片剂和丸剂优选为包有肠溶衣的。固体形式通过将本发明的化合物与选自以下的至少一种载体混合来制备:惰性稀释剂,例如蔗糖、乳糖或淀粉;润滑剂,例如硬脂酸镁;崩解剂;粘合剂等。

根据需要,根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物可以与其他药物(例如,其他抗糖尿病药物)组合施用。

根据本发明的式1的化合物的剂量由考虑患者体重、年龄和疾病状况的医师处方来确定。根据施用的频率和强度,成人的典型剂量为约0.3mg/天至500mg/天。成人肌肉内或静脉内施用的典型日剂量为约1mg/天至300mg/天,可以以分次单位剂量施用。一些患者需要更高的日剂量。

本发明还提供了用于通过使用有效量的式1的化合物或者其可药用盐或异构体作为GPR120激动剂的活性成分来预防或治疗疾病的方法。通过GPR120激动剂治疗的代表性疾病包括但不限于诸如上述的糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎和骨质疏松症的代谢性疾病,以及炎性疾病。本文中,术语“治疗”用于意指阻止、延缓或减轻显现出疾病症状的对象的疾病进展。术语“预防”用于意指阻止、延缓或减轻处于显现出疾病症状的风险下的对象的疾病征兆,尽管他或她没有显现出症状。

发明效果

根据本发明的式1的联芳基衍生物作为GPR120激动剂促进胃肠道中的GLP-1形成,并且由于在巨噬细胞、脂细胞等中的抗炎作用而改善肝脏或肌肉中的胰岛素抗性,因此可以有效地用于预防或治疗诸如糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨质疏松症等的代谢性疾病,以及炎性疾病。

具体实施方式

通过以下实施例更详细地说明本发明。然而,这些实施例仅旨在举例说明本发明,并且本发明的范围不受其限制。

下文中,M意指摩尔浓度,N意指标准浓度。此外,以下制备例和实施例中所使用的缩写如下:

AcCl:乙酰氯

AcOH:乙酸

BBr3:三溴化硼

BINAP:2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘

Br2:溴

Bu4NI:碘化四丁铵

CSA:樟脑磺酸

CH3CN:乙腈

Cs2CO3:碳酸铯

DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳7-烯

DCE:1,2-二氯乙烷

DCM:二氯甲烷

DIBAL-H:二异丁基氢化铝

DIPEA:N,N-二异丙基乙胺

DME:1,2-二甲氧基乙烷

DMF:N,N-二甲基甲酰胺

DMS:二甲基硫醚

DMSO:二甲基亚砜

DPPF:1,1′-双(二苯基膦)二茂铁

EtOAc:乙酸乙酯

EtOH:乙醇

Et2O:二乙醚

Fe(acac)3:乙酰丙酮铁(III)

HCl:盐酸

Hex:正己烷

IBX:2-碘酰基苯甲酸

K2CO3:碳酸钾

KOAc:乙酸钾

LAH:氢化铝锂

LiHMDS:双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

MC:二氯甲烷

mCPBA:3-氯过苯甲酸

MeOH:甲醇

MgSO4:硫酸镁

MsCl:甲磺酰氯

MTBE:叔丁基甲基醚

NaBH4:硼氢化钠

NaCl:氯化钠

Na2CO3:碳酸钠

NaH:氢化钠

NaOAc:乙酸钠

NaOEt:乙醇钠

NaOH:氢氧化钠

NBS:N-溴琥珀酰亚胺

n-BuLi:丁基锂

NCS:N-氯琥珀酰亚胺

NMM:4-甲基吗啉

NMP:1-甲基吡咯烷-2-酮

Pd/C:钯/碳

PdCl2(dppf)-DCM:1,1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷

PdCl2(PPh3)2:双(三苯基膦)二氯化钯(II)

Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd(OAc)2:乙酸钯(II)

Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯(0)

PtO2:铂(IV)氧化物

SOCl2:亚硫酰氯

SPhos:2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯

TBAB:四丁基溴化铵

TEA:三乙胺

TFA:三氟乙酸

THF:四氢呋喃

TMEDA:N,N,N′,N′-四甲基乙二胺

TMSCl:三甲基氯硅烷

制备例1:3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹啉-2-基]-丙酸乙酯

步骤A:6-溴-2-甲基-喹啉

将4-溴-苯胺(3.0g,17.44mmol)溶解在30mL 6N HCl中。向其中缓慢添加巴豆醛(2.44g,34.88mmol),并在100℃下搅拌反应混合物16小时。将混合物冷却至0℃,用氨水中和,用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.02~7.92(2H,m),7.89(1H,d),7.73(1H,d),7.32(1H,d),1.60(3H,s)

步骤B:6-溴-喹啉-2-甲醛

将步骤A中获得的6-溴-2-甲基-喹啉(1.0g,4.50mmol)溶解在1,4-二烷中。向其中添加二氧化硒(0.65g,5.85mmol),并在80℃下搅拌反应混合物3小时。将混合物通过硅藻土过滤,并用Et2O固化,以获得标题化合物(0.93g,88%)。

1H-NMR(CDCl3)δ10.20(1H,s),8.22(1H,d),8.15~8.02(3H,m),7.90(1H,d)

步骤C:(E)-3-(6-溴-喹啉-2-基)-丙烯酸乙酯

将步骤B中获得的6-溴-喹啉-2-甲醛(0.93g,3.95mmol)溶解在THF中。在0℃下向其中缓慢添加NaH(60%)(0.17g,4.35mmol),并搅拌反应混合物30分钟。滴加膦酰基乙酸三乙酯(0.97g,4.35mmol),并在室温下搅拌反应混合物16小时。将反应溶液用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.86g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,d),8.00~7.92(2H,m),7.82~7.70(2H,m),7.63(1H,d),6.97(1H,d),4.30(2H,q),1.36(3H,t)

步骤D:(E)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹啉-2-基]-丙烯酸乙酯

将步骤C中获得的(E)-3-(6-溴-喹啉-2-基)-丙烯酸乙酯(0.86g,2.82mmol)、双(频哪醇)二硼(0.86g,3.39mmol)、乙酸钾(0.83g,8.47mmol)和DPPF(0.11g,0.2mmol)溶解在10mL1,4-二烷中,并充入N2气5分钟。向其中添加PdCl2(dppf)-DCM(0.16g,0.2mmol),并在80℃下搅拌反应混合物4小时。将反应溶液通过硅藻土过滤,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.84g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H,s),8.20(1H,d),8.10~8.05(2H,m),7.89(1H,d),7.60(1H,d),6.98(1H,d),4.30(2H,q),1.35(12H,s),1.25(3H,t)

步骤E:3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹啉-2-基]-丙酸乙酯

将步骤D中获得的(E)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹啉-2-基]-丙烯酸乙酯(0.83g,2.35mmol)溶解在MeOH中。向其中添加10%Pd/C(0.08g),并在氢气气氛下在室温下搅拌反应混合物2小时。在反应终止之后,将混合物通过硅藻土过滤,并在减压下浓缩,以获得标题化合物(0.83g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H,s),8.10~7.90(3H,m),7.33(1H,d),4.17(2H,q),3.32(2H,t),2.94(2H,t),1.39(12H,s),1.25(3H,t)

制备例2:[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯

步骤A:(6-溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯

将6-溴-萘-2-醇(1.0g,4.48mmol)溶解在20mL DMF中,并冷却至0℃。向其中添加Cs2CO3(1.75g,5.38mmol)和溴乙酸乙酯(0.75g,4.48mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。将水添加到反应溶液中,并用EtOAc萃取溶液以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.3g,94%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.93(1H,s),7.70(1H,d),7.60(1H,d),7.50(1H,d),7.24(1H,d),7.04(1H,s),4.72(2H,s),4.29(2H,q),1.29(3H,t)

步骤B:[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤A中获得的(6-溴-萘-2-基氧基)-乙酸乙酯(0.5g,1.62mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.48g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H,s),7.80(2H,d),7.68(1H,d),7.21(1H,d),7.06(1H,s),4.74(2H,s),4.31(2H,q),1.38(12H,s),1.29(3H,t)

制备例3:4-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基氧基]-丁酸乙酯

步骤A:4-(6-溴-萘-2-基氧基)-丁酸乙酯

以与制备例2的步骤A相同的方式使6-溴-萘-2-醇(1.0g,4.48mmol)和4-溴-丁酸乙酯(0.87g,4.48mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.5g,94%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H,s),7.65(1H,d),7.57(1H,d),7.48(1H,d),7.15(1H,d),7.08(1H,s),4.20~4.10(4H,m),2.55(2H,t),2.18(2H,t),1.25(3H,t)

步骤B:4-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基氧基]-丁酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤A中获得的4-(6-溴-萘-2-基氧基)-丁酸乙酯(1g,2.96mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.8g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H,s),7.78~7.75(2H,m),7.69(1H,d),7.12~7.08(2H,m),4.18~4.10(4H,m),2.55(2H,t),2.18(2H,t),1.33(12H,s),1.25(3H,t)

制备例4:3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

步骤A:苯并二氢吡喃-2-羧酸

将4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4.0g,21.03mmol)溶解在20mL乙酸中。向其中添加10%Pd/C(0.4g),并在60psi的氢气下在室温下搅拌16小时。将反应溶液通过硅藻土过滤,用EtOAc稀释,并用碳酸氢钠水溶液萃取。将水层再次用6N HCl酸化,并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥,并在减压下浓缩,以获得标题化合物(3.0g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.13(1H,t),7.05(1H,d),6.95~6.85(2H,m),4.75(1H,m),3.00~2.80(2H,m),2.40(1H,m),2.20(1H,m)

步骤B:苯并二氢吡喃-2-基-甲醇

将步骤A中获得的苯并二氢吡喃-2-羧酸(1.0g,5.61mmol)溶解在20mL THF中,并冷却至-20℃。向其中添加氯甲酸异丁酯(0.84g,6.17mmol)和NMM(0.65g,6.45mmol),并在同一温度下搅拌混合物1小时。在另一个反应器中将NaBH4(0.42g,11.22mmol)溶解在THF中,并冷却至-78℃。将上述反应溶液通过硅藻土过滤,添加到该另一个反应器中,并在室温下搅拌混合物2小时。将反应溶液用EtOAc萃取,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.8g,87%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.15~7.05(2H,m),6.90~6.80(2H,m),4.15(1H,m),3.85~3.70(2H,m),2.95~2.75(2H,m),2.10~1.80(3H,m)

步骤C:(E)-3-苯并二氢吡喃-2-基-丙烯酸乙酯

将草酰氯(1.16g,9.13mmol)添加到30mL DCM中,并冷却至-78℃。向其中缓慢添加DMSO(1.19g,15.22mmol)并搅拌0.5小时。依次缓慢添加步骤B中获得的苯并二氢吡喃-2-基-甲醇(1.0g,6.09mmol)溶解在5mL DCM中的溶液和TEA(2.46g,24.36mmol)。在室温下搅拌混合物1小时,然后向其中添加(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(2.54g,7.30mmol),并在室温下进行混合物的反应16小时。向反应溶液中添加水,并用DCM萃取该溶液以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.47g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.20~7.00(3H,m),6.90~6.80(2H,m),6.18(1H,m),4.75(1H,m),4.24(2H,q),2.95~2.70(2H,m),2.15(1H,m),1.85(1H,m),1.26(3H,t)

步骤D:3-苯并二氢吡喃-2-基-丙酸乙酯

将步骤C中获得的(E)-3-苯并二氢吡喃-2-基-丙烯酸乙酯(0.53g,2.28mmol)溶解在MeOH中。向其中添加10%Pd/C(0.05g),并在氢气气氛下在室温下搅拌反应混合物16小时。在反应终止之后,将混合物通过硅藻土过滤,并在减压下浓缩,以获得标题化合物(0.51g,96%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.12~7.00(2H,m),6.84~6.77(2H,m),4.16(2H,q),4.01(1H,m),2.90~2.70(2H,m),2.68~2.51(2H,m),2.05~1.95(3H,m),1.75(1H,m),1.22(3H,t)

步骤E:3-(6-溴-苯并二氢吡喃-2-基)-丙酸乙酯

将步骤D中获得的3-苯并二氢吡喃-2-基-丙酸乙酯(0.2g,0.85mmol)溶解在15mL DMF中。在0℃下向其中添加NBS(0.15g,0.85mmol),并在室温下搅拌反应混合物24小时。对反应溶液进行浓缩,并向其中添加50mL水。将反应溶液用Et2O萃取,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.21g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.17~7.10(2H,m),6.65(1H,d),4.16(2H,q),3.97(1H,m),2.90~2.70(2H,m),2.65~2.50(2H,m),2.05~1.95(3H,m),1.72(1H,m),1.26(3H,t)

步骤F:3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤E中获得的3-(6-溴-苯并二氢吡喃-2-基)-丙酸乙酯(0.21g,0.67mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.19g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56~7.52(2H,m),6.76(1H,d),4.14(2H,q),4.04(1H,m),2.90~2.75(2H,m),2.65~2.50(2H,m),2.08~1.97(3H,m),1.75(1H,m),1.32(12H,s),1.26(3H,t)

制备例5:3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

步骤A:6-溴-4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸

将4-溴-苯硫醇(5.0g,26.45mmol)和呋喃-2,5--二酮(2.6g,26.45mmol)溶解于50mL甲苯中并加热至50℃。向其中缓慢添加TEA(0.1mL),并在50℃下搅拌反应混合物1小时。将反应溶液在减压下浓缩,溶解在50mL DCM中,并冷却至0℃。向其中添加AlCl3(5.3g,39.67mmol),并在室温下搅拌反应溶液1小时,缓慢滴加到冷的浓HCl溶液中,并用DCM萃取。将有机溶剂用MgSO4干燥,在减压下浓缩,并用Et2O固化,以获得标题化合物(4.3g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H,d),7.65(1H,dd),7.31(1H,d),4.31(1H,t),3.09(2H,m)

步骤B:6-溴-4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯

将步骤A中获得的6-溴-4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸(4.3g,14.97mmol)溶解在50mL甲醇中。向其中添加浓硫酸(0.8mL),并在回流下搅拌混合物18小时。将反应溶液在减压下浓缩,用EtOAc萃取,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(4.2g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H,d),7.51(1H,dd),7.13(1H,d),4.13(1H,t),3.74(3H,s),3.17(2H,d)

步骤C:6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯

将步骤B中获得的6-溴-4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯(2.0g,6.64mmol)溶解在20mL TFA中。向其中添加三乙基硅烷(2.1mL,13.28mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。将反应溶液在减压下浓缩,用EtOAc萃取,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.5g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H,m),7.00(1H,d),4.02(1H,m),3.76(3H,s),2.96~2.72(2H,m),2.33~2.18(2H,m)

步骤D:6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸

将步骤C中获得的6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲酯(1.5g,5.22mmol)溶解在各自15mL的THF、MeOH和1N NaOH水溶液中,并在室温下搅拌混合物2小时。除去有机溶剂,使用1N HCl水溶液调节至pH3,并用EtOAc萃取以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并在减压下浓缩,以获得标题化合物(1.4g,98%)。

步骤E:(6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-甲醇

将步骤D中获得的6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸(1.4g,5.13mmol)溶解在50mL THF中,并冷却至-20℃。向其中添加氯甲酸异丁酯(0.74mL,5.64mmol)和NMM(0.71mL,6.48mmol),并在同一温度下搅拌混合物1.5小时。在另一个反应器中将NaBH4(0.38g,10.26mmol)溶解在20mL THF和5mL MeOH中,并冷却至-78℃。将上述反应溶液通过硅藻土过滤,并添加到该另一个反应器中,并在室温下搅拌混合物2小时。将反应溶液用EtOAc萃取,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.3g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.19(2H,m),7.00(1H,d),3.78~3.66(2H,m),3.49(1H,m),2.83~2.71(2H,m),2.22(1H,m),1.88~1.78(2H,m)

步骤F:(E)-3-(6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-丙烯酸乙酯

将草酰氯(0.64mL,7.53mmol)添加到30mL DCM中,并冷却至-78℃。缓慢添加DMSO(0.9mL,12.55mmol),并搅拌混合物0.5小时。向其中依次添加步骤E中获得的(6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-甲醇(1.3g,5.02mmol)溶解在5mL DCM中的溶液和TEA(2.8mL,20.08mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。向其中添加(乙酯基亚甲基)三苯基正膦(2.1g,6.02mmol),并在室温下进行反应18小时。向反应溶液中添加水,并用DCM萃取混合物以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.90g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H,m),6.97(1H,m),6.90(1H,m),6.00(1H,d),4.20(2H,q),4.02(1H,m),2.81(2H,m),2.28(1H,m),1.92(1H,m),1.28(3H,t)

步骤G:3-(6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-丙酸乙酯

将步骤F中获得的(E)-3-(6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-丙烯酸乙酯(0.90g,2.75mmol)溶解在30mL DME中。逐渐添加对甲苯磺酰肼(3.60g,19.25nmol),并加热至90℃。向其中添加乙酸钠(2.26g,27.50mmol,1.4M水溶液),并在回流下搅拌混合物18小时。向反应溶液中添加水,并用DCM萃取混合物。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.80g,88%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H,m),6.93(1H,d),4.14(2H,q),3.29(1H,m),2.80(2H,m),2.49(2H,m),2.20(1H,m),2.02(1H,m),1.92(1H,m),1.77(1H,m),1.25(3H,t)

步骤H:3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤G中获得的3-(6-溴-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-丙酸乙酯(0.80g,2.43mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.68g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.47(2H,m),7.08(1H,d),4.14(2H,q),3.32(1H,m),2.84(2H,m),2.49(2H,m),2.22(1H,m),2.00(2H,m),1.81(1H,m),1.32(12H,s),1.25(3H,t)

制备例6:3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸乙酯

步骤A:3-(1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基)-丙酸乙酯

将喹啉-2-甲醛(1g,6.36mmol)溶解在THF中。在0℃下向其中缓慢添加NaH(60%)(0.28g,7.00mmol),并搅拌混合物30分钟。滴加膦酰基乙酸三乙酯(1.57g,7.00mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。将反应溶液用EtOAc萃取,通过柱色谱法纯化,并溶解在30mL甲醇中。向其中添加10%PtO2(0.1g),并在氢气气氛下在室温下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,将反应产物通过硅藻土过滤,并在减压下浓缩,以获得标题化合物(0.7g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00~6.90(2H,m),6.62(1H,t),6.46(1H,d),4.15(2H,q),3.85(1H,bFs),3.32(1H,m),2.84~2.70(2H,m),2.45(2H,m),1.97~1.80(3H,m),1.65(1H,m),1.24(3H,t)

步骤B:3-(6-溴-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基)-丙酸乙酯

将步骤A中获得的3-(1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基)-丙酸乙酯(0.7g,3.00mmol)溶解在15mL DMF中。在0℃下向其中添加NBS(0.53g,3.00mmol),并在室温下搅拌混合物24小时。对反应溶液进行浓缩,并向其中添加50mL水。将混合物用Et2O萃取,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.85g,91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.08~7.00(2H,m),6.37(1H,d),4.12(2H,q),3.30(1H,m),2.80~2.65(2H,m),2.41(2H,m),1.95~1.80(3H,m),1.50(1H,m),1.25(3H,t)

步骤C:3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤B中获得的3-(6-溴-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基)-丙酸乙酯(0.33g,1.07mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.11g,29%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H,m),6.44(1H,d),4.20~4.05(3H,m),3.34(1H,m),2.80~2.70(2H,m),2.50~2.35(2H,m),1.95~1.80(3H,m),1.75(1H,m),1.31(12H,s),1.24(3H,t)

制备例7:[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯

步骤A:6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮

将5-溴-茚满-1-酮(2.35g,11.13mmol)溶解在10mL DCM和10mL甲磺酸中,并冷却至0℃。向其中添加叠氮化钠(1.45g,22.27mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。将反应溶液冷却至0℃,用NaOH中和,并用EtOAc萃取。将萃取物用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.14g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H,d),7.48(1H,d),7.39(1H,s),6.10(1H,brs),3.57(2H,t),2.99(2H,t)

步骤B:(6-溴-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸乙酯

将步骤A中获得的6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.4g,1.77mmol)溶解在10mL THF中,并冷却至0℃。向其中添加NaH(60%)(0.14g,3.54mmol),并在室温下搅拌混合物0.5小时。向反应溶液中添加溴乙酸乙酯(0.44g,2.65mmol),并在回流下搅拌混合物2小时。将反应溶液用EtOAc萃取,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.49g,89%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.93(1H,d),7.47(1H,d),7.37(1H,s),4.32(2H,s),4.23(2H,q),3.66(2H,t),3.05(2H,t),1.29(3H,t)

步骤C:[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-[13,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤B中获得的(6-溴-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸乙酯(0.79g,1.57mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.54g,96%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H,d),7.76(1H,d),7.64(1H,s),4.34(2H,s),4.21(2H,q),3.65(2H,t),3.07(2H,t),1.30(12H,s),1.26(3H,t)

制备例8:3-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸甲酯

步骤A:3-(6-溴-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酸甲酯

将制备例7的步骤A中获得的6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.3g,1.32mmol)溶解在10mL THF中,并冷却至0℃。向其中添加NaH(60%)(0.11g,2.65mmol),并在室温下搅拌混合物0.5小时。向反应溶液中添加3-溴-丙酸甲酯(0.33g,2.00mmol),并在回流下搅拌混合物2小时。将反应溶液用EtOAc萃取,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.38g,92%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H,d),7.47(1H,d),7.34(1H,s),3.80(2H,t),3.69(3H,s),3.63(2H,t),2.94(2H,t),2.73(2H,t)

步骤B:3-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸甲酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤A中获得的3-(6-溴-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酸甲酯(0.38g,1.22mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.36g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H,d),7.77(1H,d),7.61(1H,s),3.82(2H,t),3.68(3H,s),3.63(2H,t),2.98(2H,t),2.72(2H,t),1.35(12H,s)

制备例9:3-碘-2-异丙基硫基-吡啶

将2-氟-3-碘-吡啶(0.3g,1.34mmol)、Cs2CO3(0.66g,1.34mmol)和丙烷-2-硫醇(0.125mL,1.34mmol)添加到反应器中,并在室温下搅拌混合物8小时。向反应溶液中添加水,并用EtOAc萃取混合物。分离有机层,将经分离的有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.21g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.92(1H,m),6.69(1H,m),3.95(1H,m),1.39(6H,d)

制备例10:2-氯-6-异丙基硫基-吡啶

以与制备例9相同的方式使2,6-二氯吡啶(3.0g,20.3mmol)和丙烷-2-硫醇(1.88mL,20.3mmol)进行反应,以获得标题化合物(3.63g,95%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.40(1H,t),7.05(1H,t),6.98(1H,t),4.00(1H,m),1.40(6H,d)

制备例11:2-环戊氧基-3-碘-吡啶

以与制备例34相同的方式使环戊醇(0.038g,0.44mmol)和2-氟-3-碘-吡啶(0.10g,0.44mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.091g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H,m),7.99(1H,m),6.59(1H,m),5.43(1H,m),2.00(2H,m),1.94(4H,m),1.66(2H,m)

制备例12:2-氯-6-环戊氧基-吡啶

将6-氯-2-吡啶醇(1.95g,15mmol)和K2CO3(4.16g,30mmol)溶解在50mL DMF中。向其中添加溴环戊烷(1.94mL,18mmol),并在80℃下搅拌混合物24小时。除去固体,并对滤液进行浓缩,以获得标题化合物(2.92g,98%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.47(1H,t),6.84(1H,d),6.51(1H,d),5.38(1H,m),1.97(2H,m),1.79(4H,m),1.62(2H,m)

制备例13:2-环丁基硫基-3-碘-吡啶

步骤A:环丁烷硫醇

将镁(0.99g,40.74mmol)溶解在THF(20mL)中。在50℃将溴环丁烷(5.0g,37.03mmol)溶解在THF(5mL)中并添加到其中,并在回流下搅拌将混合物2小时。在0℃下向其中缓慢添加硫(1.06g,33.33mmol),并在50℃下搅拌混合物2小时。在0℃下向其中缓慢添加LAH(0.843g,22.22mmol),并在回流下搅拌混合物30分钟。在0℃下通过使用氯化铵水溶液(20mL)和1N HCl(20mL)终止反应之后,将有机层分离并用Et2O(30mL×3)萃取。用MgSO4干燥有机层并用于下一步骤。

步骤B:2-环丁基硫基-3-碘-吡啶

将步骤A中获得的环丁烷硫醇(0.069g,0.782mmol)和2-氟-3-碘-吡啶(0.1g,0.43mmol)溶解在DMF(3mL)中。向其中添加Cs2CO3(0.26g,0.86mmol),将混合物加热至80℃并搅拌。向反应溶液中添加NaCl水溶液,并用EtOAc萃取混合物。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/4),以获得标题化合物(0.115g,91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.36(1H,m),7.90(1H,m),6.69(1H,m),4.33(1H,m),2.54(2H,m),2.14(2H,m),2.05(2H,m)

制备例14:2-氯-6-环戊基硫基-吡啶

将2,6-二氯吡啶(3.08g,20.7mmol)和Cs2CO3(6.8g,20.7mmol)溶解在40mL DMF中。向其中添加环戊基硫醇(2.17mL,20.7mmol),并在80℃下搅拌混合物16小时。过滤固体,并对滤液进行浓缩,以获得标题化合物(4.24g,95%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.40(1H,t),7.06(1H,d),6.97(1H,d),4.01(1H,m),2.22(2H,m),1.76(2H,m),1.64(4H,m)

制备例15:2-环戊基硫基-3-碘-吡啶

将2-氟-3-碘-吡啶(0.065g,0.29mmol)、Cs2CO3(0.19g,0.58mmol)和环戊基硫醇(0.03g,0.291mmol)溶解在2mL DMF中,并在80℃搅拌混合物2小时。向反应溶液中添加NaCl水溶液,并用EtOAc萃取混合物以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/4),以获得标题化合物(0.053g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H,m),7.89(1H,m),6.68(1H,m),4.00(1H,m),2.22(2H,m),1.80(2H,m),1.66(4H,m)

制备例16:4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯

步骤A:4-溴-2,6-二氟-苯酚

将2,6-二氟苯酚(1.02g,7.8mmol)溶解在15mL DMF中。在0℃下向其中添加NBS(1.40g,7.84mmol),并在室温下搅拌混合物24小时。对反应溶液进行浓缩,并向其中添加50mL水。将反应溶液用Et2O萃取,并用MgSO4干燥,以获得标题化合物(1.41g,86%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.08(2H,m),5.42(1H,brs)

步骤B:2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

将步骤A中获得的4-溴-2,6-二氟-苯酚(1.414g,6.76mmol)、双(频哪醇)二硼(1.8g,7.09mmol)、乙酸钾(2.66g,27mmol)和DPPF(0.19g,0.34mmol)溶解在23mL1,4-二烷中。向混合物中充入N2气5分钟,并向其中添加PdCl2(dppf)-DCM(0.27g,0.34mmol)。在80℃下搅拌混合物3小时,通过硅藻土过滤,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.366g,79%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.33(2H,m),5.25(1H,s),1.32(12H,s)

步骤C:4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯

将步骤B中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.87g,7.3mmol)、Cs2CO3(4.76g,14.6mmol)和4-溴-丁酸乙酯(1.42g,7.3mmol)溶解在24mL DMF中。在室温下搅拌混合物24小时。过滤固体,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.66g,61%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.29(2H,m),4.21(2H,t),4.14(2H,q),2.56(2H,t),2.07(2H,m),1.32(12H,s),1.25(3H,t)

制备例17:1-苄氧基-3-碘-苯

将3-碘苯酚(0.5g,2.27mmol)溶解在乙腈(5mL)中。向其中依次添加Cs2CO3(2.22g,6.81mmol)和溴甲基苯(0.27mL,2.27mmol)。在80℃至85℃下搅拌混合物24、时。在反应终止之后,将反应溶液冷却并通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.7g,99%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.23(m,7H),6.97-6.87(m,2H),4.95(s,2H)

制备例18:1-碘-3-异丙氧基-苯

以与制备例17相同的方式使3-碘苯酚(0.5g,2.27mmol)和2-溴-丙烷(0.21mL,2.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.59g,99%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.22(m,2H),6.96(t,1H),6.86-6.81(m,1H),4.54-4.44(m,1H),1.31(d,6H)

制备例19:1-碘-3-丙氧基-苯

以与制备例17相同的方式使3-碘苯酚(0.5g,2.27mmol)和1-溴-丙烷(0.21mL,2.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.58g,97%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(m,2H),6.97(t,1H),6.87-6.82(m,1H),3.85(t,2H),1.83-1.71(m,2H),1.02(t,3H)

制备例20:1-环丙基甲氧基-3-碘-苯

以与制备例17相同的方式使3-碘苯酚(0.5g,2.27mmol)和溴甲基-环丙烷(0.22mL,2.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.59g,95%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.20(m,2H),6.93(t,1H),6.84-6.80(m,1H),3.71(d,2H),1.28-1.15(m,1H),0.63-0.57(m,2H),0.33-0.28(m,2H)

制备例21:1-环丁氧基-3-碘-苯

将3-碘苯酚(0.5g,2.27mmol)溶解在乙腈(5mL)中。向其中依次添加Cs2CO3(2.22g,6.81mmol)和溴环丁烷(0.21mL,2.27mmol)。在80℃至85℃下搅拌混合物10小时,将反应溶液冷却并通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.45g,72%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.20(m,1H),7.17-7.13(m,1H),6.92(t,1H),6.77-6.72(m,1H),4.59-4.50(m,1H),2.44-2.33(m,2H),2.19-2.05(m,2H),1.88-1.77(m,1H),1.70-1.57(m,1H)

制备例22:7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃

步骤A:1-碘-2-(2-甲基-烯丙氧基)-苯

将2-碘苯酚(0.93g,4.23mmol)溶解在DMF(5mL)中。向其中依次添加K2CO3(0.82g,5.92mmol)和3-氯-2-甲基-丙烯(0.5mL,5.08mmol)。在70℃至75℃下搅拌混合物12小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却。向反应溶液中添加水,并用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得获得标题化合物(1.05g,91%)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,1H),7.27(t,1H),6.79(d,1H),6.70(t,1H),5.19(s,1H),5.02(s,1H),4.48(s,2H),1.87(s,3H)

步骤B:2-碘-6-(2-甲基-烯丙基)-苯酚

将步骤A中获得的1-碘-2-(2-甲基-烯丙氧基)-苯(1.05g,3.83mmol)添加到密封管中,然后向其中添加NMP(5mL)。在200℃下搅拌混合物12小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却。向反应溶液中添加水,并用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.25g,24%)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46-6.54(m,3H),3.11(s,1H),3.01(s,1H),1.50(s,2H),1.47(s,3H)

步骤C:7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃

向步骤B中获得的2-碘-6-(2-甲基-烯丙基)-苯酚(0.25g,0.91mmol)中添加HCOOH(5mL)和水(0.5mL)。在回流下搅拌混合物12小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却。向反应溶液中添加水,并用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.07g,24%)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(d,1H),7.06(d,1H),6.56(t,1H),3.11(s,2H),1.50(s,6H)

制备例23:4-碘-2,2-二甲基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯

步骤A:1-碘-2,3-二甲氧基-苯

将THF(5mL)添加到1,2-二甲氧基-苯(0.5g,3.62mmol)中,并冷却至0℃至5℃。向其中缓慢滴加n-BuLi(1.6mL,3.98mmol),并在0℃至5℃下搅拌混合物2小时。将反应溶液冷却至-78℃,并向其中添加I2(1.01g,3.98mmol)/THF(5mL)溶液。将温度升至室温,并搅拌反应溶液2小时。在反应终止之后,在减压下对反应溶液进行浓缩。向反应溶液中添加饱和NaHCO3溶液,并用DCM萃取以分离有机层。将有机层在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.62g,65%)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.32(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.79(t,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H)

步骤B:3-碘-苯-1,2-二醇

将步骤A中获得的1-碘-2,3-二甲氧基-苯(0.62g,2.35mmol)溶解在DCM(23mL)中,并冷却至0℃至5℃。向其中缓慢添加1M BBr3(0.276mL,7.05mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却至-20℃,并通过缓慢添加乙醇进行稀释。在室温下搅拌混合物30分钟,并向其中添加饱和NaHCO3水溶液。用DCM萃取混合物。将有机层用MgSO4干燥,在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/4),以获得标题化合物(0.12 g,22%)。

1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.18(d,1H),6.87(d,1H),6.60(t,1H),5.64(s,br,2H)

步骤C:4-碘-2,2-二甲基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯

向步骤B中获得的3-碘-苯-1,2-二醇(50mg,0.21mmol)中添加苯(5mL)。向其中添加2,2-二甲氧基-丙烷(0.052mL,0.42mmol)和对-TsOH.H2O(催化量),并在回流下搅拌混合物2小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却,并向其中添加饱和NaHCO3溶液。用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(40mg,58%)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(d,1H),6.68(d,1H),6.55(t,1H),1.71(s,6H)

制备例24:4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯酚

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.193g,0.66mmol)和制备例16的步骤B中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.254g,0.992mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.078g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.30(1H,m),6.98(3H,m),5.15(1H,s),4.40(1H,m),2.49(2H,m),2.02(4H,m)

制备例25:4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁腈

步骤A:3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇

将3-(4-溴苯基)丙酸(1.41g,6.16mmol)溶解在THF(20mL)中。在0℃下缓慢滴加硼烷-THF1.0M溶液(18.5mL,18.5mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,在0℃下用水稀释反应溶液,并用1N HCl洗涤。用EtOAc萃取反应溶液,将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/5),以获得标题化合物(1.31g,99%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H,m),7.09(2H,m),3.67(2H,m),2.67(2H,t),1.87(2H,m)

步骤B:3-(4-溴苯基)丙基甲磺酸酯

将步骤A中获得的3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇(1.07g,4.97mmol)溶解在DCM(12mL)中。向其中添加TEA(1.04mL,7.46mmol),然后在0℃下向其中缓慢添加甲磺酰氯(0.46mL,5.96mmol)。搅拌混合物2小时。在反应终止之后,在0℃用水稀释反应溶液,用1N HCl洗涤,并用DCM萃取。用无水硫酸镁干燥有机层,以获得1.4g标题化合物,其不经纯化用于下一步骤。

步骤C:4-(4-溴苯基)丁腈

将步骤B中获得的3-(4-溴苯基)丙基甲磺酸酯(0.557g,1.899mmol)溶解在DMF(9mL)中。向其中添加氰化钠(0.372g,7.599mmol),并在70℃下进行反应16小时。在反应终止之后,将反应溶液用碳酸氢钠溶液稀释,并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.273g,64%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H,m),7.05(2H,m),2.73(2H,t),2.31(2H,t),1.95(2H,m)

步骤D:4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁腈

将步骤C中获得的4-(4-溴苯基)丁腈(0.273g,1.299mmol)、双(频哪醇)二硼(0.346g,1.364mmol)、乙酸钾(0.51g,5.196mmol)和DPPF(0.036g,0.065mmol)溶解在1,4-二烷(10mL)中。向混合物中充入N2气5分钟,并向其中添加PdCl2(dppf)-DCM(0.053g,0.065mmol)。在80℃下搅拌反应溶液16小时,通过硅藻土过滤,用水稀释,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.203g,57%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H,m),7.19(2H,m),2.78(2H,t),2.29(2H,t),1.97(2H,m),1.33(12H,s)

制备例26:5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯

步骤A:3-(4-溴苯基)丙醛

将草酰氯(0.599mL,6.973mmol)溶解在DCM(15mL)中,并在-78℃下向其中缓慢添加溶解在DCM(10mL)中的DMSO(0.99mL,13.94mmol)。搅拌混合物15分钟,并在-78℃下向其中缓慢添加溶解在DCM(10mL)中的3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇(1.0g,4.64mmol)。搅拌混合物30分钟,并在-78℃下向其中缓慢添加TEA(1.96mL)。将温度缓慢升至室温,并搅拌反应溶液3小时。在反应终止之后,用水稀释反应溶液,并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/5),以获得标题化合物(0.859g,86%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ9.81(1H,s),7.40(2H,d),7.07(2H,d),2.91(2H,m),2.77(2H,t)

步骤B:(E)-5-(4-溴苯基)戊-2-烯酸乙酯

将步骤A中获得的3-(4-溴苯基)丙醛(0.859g,4.031mmol)和(1-乙氧基羰基亚乙基)三苯基正膦(1.685g,4.837mmol)溶解在苯(15mL)中,并在60℃下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,在减压下对溶剂进行蒸馏,通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.903g,79%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H,m),7.06(2H,m),6.94(1H,m),5.82(1H,m),4.18(2H,q),2.72(2H,m),2.49(2H,m),1.28(3H,t)

步骤C:(E)-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊-2-烯酸乙酯

以与制备例25的步骤D相同的方式使步骤B中获得的(E)-5-(4-溴苯基)戊-2-烯酸乙酯(0.903g,3.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.429g,40%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H,m),7.18(2H,m),6.97(1H,m),5.82(1H,m),4.16(2H,q),2.76(2H,m),2.51(2H,m),1.33(12H,s),1.28(3H,t)

步骤D:5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯

将(E)-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊-2-烯酸乙酯(0.429g,1.29mmol)和Pd/C(0.05g)溶解在甲醇(13mL)中。向混合物中充入H2气,并在室温下搅拌8小时。在反应终止之后,将反应产物通过硅藻土过滤,以获得标题化合物(0.425g,99%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H,m),7.19(2H,m),4.10(2H,q),2.63(2H,m),2.30(2H,m),1.64(4H,m),1.34(12H,s),1.25(3H,t)

制备例27:5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯

步骤A:3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)丙-2-烯醛

将4-溴-2,6-二氟-苯甲醛(1.21g,5.47mmol)和乙基(三苯基亚正膦基)乙醛(1.83g,6.022mmol)溶解在苯(11mL)中,并在70℃下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,将反应产物在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/20),以获得标题化合物(1.27g,93%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ9.67(1H,m),7.51(1H,m),7.18(2H,m),6.95(1H,m)

步骤B:(E)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)戊-2,4-二烯酸乙酯

将步骤A中获得的3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)丙-2-烯醛(1.27g,5.14mmol)和(1-乙氧基羰基亚乙基)三苯基正膦(2.15g,6.168mmol)溶解在苯(11mL)中,并在70℃下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,将反应产物在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/20),以获得标题化合物(1.61g,98%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.40(1H,m),7.15(3H,m),6.83(1H,d),6.03(1H,d),4.22(2H,q),1.30(3H,t)

步骤C:(E)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊-2,4-二烯酸乙酯

将步骤B中获得的(E)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)戊-2,4-二烯酸乙酯(0.09g,0.283mmol)溶解在DME(4mL)中,并向其中添加双(频哪醇)二硼(0.086g,0.034mmol)、乙酸钾(0.083g,0.85mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.012g,0.014mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时,通过硅藻土过滤,用水稀释,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/7),以获得标题化合物(0.068g,66%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.43(1H,m),7.30~7.20(3H,m),6.95(1H,d),6.03(1H,d),4.23(2H,q),1.32(15H,m)

步骤D:5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯

将步骤C中获得的(E)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊-2,4-二烯酸乙酯(0.068g,0.18mmol)和Pd/C(0.01g)溶解在甲醇(3mL)中。向混合物中充入H2气,并在室温下搅拌8小时。在反应终止之后,将反应产物通过硅藻土过滤,以获得标题化合物(0.063g,92%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.25(2H,m),4.10(2H,q),2.69(2H,m),2.30(2H,t),1.70~1.60(4H,m),1.32(12H,s),1.23(3H,t)

制备例28:3-碘-2-丙基硫基-吡啶

在向2-氟-3-碘-吡啶(2.08g,9.3mmol)和丙烷-1-硫醇(0.89mL,9.8mmol)中添加31mL CH3CN之后,向其中添加Cs2CO3(3.33g,10.2mmol),并在回流下搅拌混合物5小时。将反应溶液冷却至室温。过滤固体,并通过柱色谱法将滤液纯化,以获得标题化合物(1.58g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.92(1H,m),6.71(1H,m),3.13(2H,t),1.75(2H,m),1.06(3H,t)

制备例29:2-氯-6-环丁氧基-吡啶

向6-氯-2-吡啶酮(0.2g,1.5mmol)、溴环丁烷(0.26g,1.8mmol)和K2CO3(0.43g,3mmol)中添加5mL DMF,并在80℃下搅拌混合物16小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.28g,98%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.49(1H,t),6.86(1H,d),6.59(1H,d),5.16(1H,m),2.46(2H,m),2.13(2H,m),1.83(1H,m),1.66(1H,m)

制备例30:{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙氧基}乙酸叔丁酯

步骤A:[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙氧基]乙酸叔丁酯

将2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙醇(0.116g,0.489mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.57mL,3.91mmol)、硫酸氢叔丁基铵(0.133g,0.391mmol)溶解在甲苯(2.5mL)中。向其中添加6N NaOH(8mL),并搅拌混合物5小时。在反应终止之后,将反应溶液用水稀释,用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/8),以获得标题化合物(0.15g,77%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H,m),3.95(2H,s),3.69(2H,t),2.96(2H,t),1.46(9H,s)

步骤B:{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]乙氧基}乙酸叔丁酯

以与制备例27的步骤C相同的方式使步骤A中获得的[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙氧基]乙酸叔丁酯(0.15g,0.42mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.09g,53%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.26(2H,m),3.96(2H,s),3.70(2H,t),3.03(2H,t),1.49(9H,s),1.33(12H,s)

制备例31:5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯

步骤A:3-(4-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯

将NaH(60%)溶解在THF(20mL)中,并在0℃下向其中缓慢添加2-二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(3.29mL,16.57mmol)。在30分钟之后,向其中缓慢添加溶解在THF(10mL)中的1-(4-溴苯基)乙酮(2.0g,10.04mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,将反应溶液用水稀释,并用Et2O萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(1.89g,70%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.51(2H,m),7.35(2H,m),6.11(1H,s),4.22(2H,q),2.55(3H,s),1.32(3H,t)

步骤B:3-(4-溴苯基)丁烷-1-醇

将步骤A中获得的3-(4-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯(1.89g,7.02mmol)溶解在THF(22mL)中,并在0℃下向其中逐渐添加LAH(0.48g,12.86mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,在0℃下将反应溶液用1N HCl稀释,并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,Et2O/己烷=1/2)纯化,以获得标题化合物(0.437g,25%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H,m),7.08(2H,m),3.58(2H,m),2.88(1H,m),1.85(2H,t),1.28(3H,d),0.88(1H,t)

步骤C:3-(4-溴苯基)丁醛

以与制备例26的步骤A相同的方式使步骤B中获得的3-(4-溴苯基)丁烷-1-醇(0.437g,1.90mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.386g,89%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ9.70(1H,s),7.42(2H,m),7.10(2H,m),3.33(1H,m),2.68(2H,m),1.30(3H,d)

步骤D:(E)-5-(4-溴苯基)己-2-烯酸乙酯

以与制备例26的步骤B相同的方式使步骤C中获得的3-(4-溴苯基)丁醛(0.386g,1.69mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.508g,99%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H,m),7.06(2H,m),6.83(1H,m),5.76(1H,d),4.15(2H,q),2.87(1H,m),2.45(2H,m),1.27(6H,m)

步骤E:(E)-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己-2-烯酸乙酯

以与制备例26的步骤C相同的方式使步骤D中获得的(E)-5-(4-溴苯基)己-2-烯酸乙酯(0.508g,1.70mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.214g,42%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H,m),7.20(2H,m),6.85(1H,m),5.79(1H,d),4.15(2H,q),2.89(1H,m),2.49(2H,m),1.34(12H,s),1.27(6H,m)

步骤F:5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯

将步骤E中获得的(E)-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己-2-烯酸乙酯(0.314g,0.825mmol)和Pd/C(0.035g)溶解在甲醇(6mL)中。向混合物中充入H2气,并在室温下搅拌8小时。在反应终止之后,将反应产物通过硅藻土过滤,以获得标题化合物(0.314g,99%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H,m),7.19(2H,m),4.09(2H,q),2.71(1H,m),2.24(2H,m),1.60(3H,m),1.40(1H),1.34(12H,s),1.25(6H,m)

制备例32:5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯

步骤A:(E)-4-二乙氧基磷酰基丁-2-烯酸乙酯(75%)

在130℃下搅拌(E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(75%)(10g,51.80mmol)和三乙基-磷酸酯(8.88mL,51.80mmol)16小时。将反应产物用甲苯洗涤,并在减压下蒸馏。获得的标题化合物不经纯化用于下一步骤。

步骤B:(4-溴-2,6-二氟-苯基)-三甲基-硅烷

将二异丙胺(16.11mL,113.99mL)溶解在THF(100mL)中,并在-100℃下向其中缓慢添加2.3M n-BuLi(50mL)。搅拌混合物20分钟,在-100℃下将1-溴-3,5-二氟-苯(20g,103.63mmol)溶解在THF(30mL)中,并缓慢添加到其中。搅拌混合物2小时。在-100℃下将TMSCl溶解在THF(20mL)中,并缓慢添加到其中。在室温下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,在0℃下将反应溶液用水稀释,并用Et2O萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并在减压下在30℃或更低的温度下蒸馏。获得的标题化合物不经纯化用于下一步骤。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ6.98(2H,m),0.35(9H,s)

步骤C:1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酮

将AlCl3(16.89g,126.7mmol)溶解在DCM(130mL)中,并在0℃下向其中添加AcCl(9mL,126.7mmol)。搅拌混合物1小时。将步骤B中获得的(4-溴-2,6-二氟-苯基)-三甲基-硅烷(27.48g,105.59mmol)溶解在DCM(70mL)中,并在-80℃下缓慢添加到其中。搅拌混合物16小时。在反应终止之后,在0℃下将反应溶液用氯化铵水溶液稀释,并用Et2O萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(19.89g,74%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H,m),2.58(3H,s)

步骤D:(2E,4E)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)己-2,4-二烯酸乙酯

将步骤A中获得的(E)-4-二乙氧基磷酰基丁-2-烯酸乙酯(75%)(9.21g,36.806mmol)溶解在THF(70mL)中,并在-78℃下向其中缓慢添加LiHMDS(37mL,36.80mmol)。搅拌混合物30分钟,并冷却至-78℃。将步骤C中获得的1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酮(7.16g,28.31mmol)溶解在THF(25mL)中,并缓慢添加到其中。在室温下搅拌混合物16小时。在0℃下将反应溶液用氯化铵水溶液稀释,并用Et2O萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/20),以获得标题化合物(7.95g,84%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H,m),7.12(2H,m),6.26(1H,d),5.96(1H,d),4.23(2H,q),2.20(3H,m),1.31(3H,t)

步骤E:(E)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己-2,4-二烯酸乙酯

将步骤D中获得的(2E,4E)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)己-2,4-二烯酸乙酯(7.95g,24.0mmol)溶解在1,4-二烷(80mL)中,并使其以与制备例27的步骤C相同的方式进行反应,以获得标题化合物(7.25g,79%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H,m),7.34(2H,m),6.29(1H,d),5.92(1H,d),4.22(2H,q),2.20(3H,m),1.35(15H,m)

步骤F:5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯

将步骤E中获得的(E)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己-2,4-二烯酸乙酯(7.25g,19.16mmol)、Pd/C(0.70g)溶解在甲醇(100mL)中,充入H2气,并在室温下搅拌8小时。在反应终止之后,将反应溶液通过硅藻土过滤,以获得标题化合物(7.16g,97%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H,m),4.08(2H,q),3.21(1H,m),2.24(2H,m),1.80(1H,m),1.65(1H,m),1.60(1H,m),1.45(1H,m),1.30(15H,m),1.20(3H,t)

制备例33:2-乙基硫基-3-碘-吡啶

以与制备例28相同的方式使2-氟-3-碘-吡啶(0.475g,2.13mmol)、Cs2CO3(3.47g,10.65mmol)、乙硫醇(0.239mL,3.19mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.512g,90%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.92(1H,m),6.72(1H,m),3.16(2H,q),1.39(3H,t)

制备例34:3-碘-2-异丙氧基-吡啶

将异丙醇(0.043g,717mmol)溶解在无水DMF(3mL)中。在0℃下向其中缓慢滴加NaH(60%)(0.03g,0.71mmol),并搅拌混合物30分钟。将混合物缓慢添加到含有2-氟-3-碘-吡啶(0.10g,0.44mmol)的烧瓶中,并在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加NH4Cl水溶液,并用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用无水MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/4),以获得标题化合物(0.029g,24%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,m),8.00(1H,m),6.59(1H,m),5.27(1H,m),1.38(6H,d)

制备例35:N-环戊基-2-碘-苯胺

将2-碘苯胺(0.39g,1.78mmol)溶解在6mL二氯乙烷中。向其中添加环戊酮(0.15g,1.78mmol)和乙酸(0.11mL,1.96mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.56g,2.67mmol),并搅拌混合物5小时。将反应溶液用水稀释,并用DCM萃取以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.12g,23%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H,d),7.18(1H,t),6.60(1H,d),6.40(1H,t),4.14(1H,brs),3.80(1H,m),2.02(2H,m),1.76(2H,m),1.63(2H,m),1.53(2H,m)

制备例36:3-溴-N-环戊基-苯胺

以与制备例35相同的方式使3-溴苯胺(0.306g,1.78mmol)和环戊酮(0.15g,1.78mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.347g,81%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.98(1H,t),6.77(1H,d),6.72(1H,m),6.49(1H,m),3.77(2H,m),2.02(2H,m)1.72(2H,m),1.62(2H,m),1.45(2H,m)

制备例37:2-溴-6-丙基硫基-吡啶

以与制备例28相同的方式使2,6-二溴吡啶(0.2g,0.84mmol)、Cs2CO3(0.412g,1.27mmol)和丙硫醇(0.076mL,0.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.184g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.27(1H,t),7.11(2H,m),3.13(2H,t),1.74(2H,m),1.04(3H,t)

制备例38:4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁酸甲酯

步骤A:4-(4-溴苯基)丁酸甲酯

在0℃下将4-(4-氨基苯基)丁酸(0.5g,2.87mmol)溶解在HBr(2mL)中,并搅拌10分钟。在0℃下将亚硝酸钠(0.192g,2.78mmol)溶解在水(1.3mL)中,并添加到其中。在0℃下将CuBr(0.22g,1.53mmol)溶解在HBr(2mL)中,并添加到其中。在80℃下搅拌混合物4小时。在反应终止之后,在0℃下将反应溶剂用甲醇稀释,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并不经纯化向其中添加重氮甲烷(6mL)。在减压下对溶剂进行蒸馏,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/4),以获得标题化合物(0.139g,19%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H,m),7.04(2H,m),3.66(3H,s),2.59(2H,t),2.31(2H,m),1.93(2H,m)

步骤B:4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁酸甲酯

以与制备例27的步骤C相同的方式使步骤A中获得的4-(4-溴苯基)丁酸甲酯(0.165g,0.64mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.039g,57%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H,m),7.19(2H,m),3.66(3H,s),2.67(2H,t),2.32(2H,t),1.96(2H,m),1.34(12H,s)

制备例39:2-环丁氧基-3-碘-吡啶

以与制备例34相同的方式使环丁醇(0.064g,1.34mmol)和2-氟-3-碘-吡啶(0.2g,0.89mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.16g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,m),8.00(1H,m),6.61(1H,m),5.18(1H,m),2.47(2H,m),2.20(2H,m),1.84(1H,m),1.67(1H,m)

制备例40:2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶

将环丙基-甲醇(0.089g,1.23mmol)溶解在无水DMF(2mL)中,并在0℃下向其中缓慢滴加NaH(60%)(0.054g,1.35mmol)。搅拌混合物30分钟。将混合物缓慢添加到含有2-氟-3-碘-吡啶(0.137g,0.617mmol)的烧瓶中,并在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加NH4Cl水溶液,并用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/5),以获得标题化合物(0.141g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,m),8.00(1H,m),6.6l(1H,m),4.20(2H,d),1.32(1H,m),0.60(2H,m),0.39(2H,m)

制备例41:2-环丁氧基-3-碘-吡啶

以与制备例34相同的方式使环丁醇(0.064g,1.34mmol)和2-氟-3-碘-吡啶(0.2g,0.89mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.16g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,m),8.00(1H,m),6.61(1H,m),5.18(1H,m),2.47(2H,m),2.20(2H,m),1.84(1H,m),1.67(1H,m)

制备例42:2-溴-6-异丙氧基-吡啶

以与制备例34相同的方式使丙烷-2-醇(0.065mL,0.84mmol)和2,6-二溴吡啶(0.2g,0.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.027g,14%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.37(1H,t),7.00(1H,d),6.60(1H,d),5.27(1H,m),1.33(6H,d)

制备例43:2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶

将6-氯-2-吡啶酮(1.0g,7.7mmol)、K2CO3(2.13g,15.4mmol)和(溴甲基)环丙烷(1.1g,8.1mmol)添加到15mL DMF中,并在80℃下搅拌混合物16小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.65g,45%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.50(1H,t),6.87(1H,d),6.67(1H,d),4.12(2H,d),1.26(1H,m),0.62(2H,m),0.36(2H,m)

制备例44:2-溴-6-环丙基甲氧基-吡啶

以与制备例34相同的方式使环丙基甲醇(0.068mL,0.84mmol)和2,6-二溴吡啶(0.2g,0.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.1g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.39(1H,t),7.03(1H,d),6.70(1H,d),4.12(2H,d),1.24(1H,m),0.59(2H,m),0.35(2H,m)

制备例45:2-溴-6-丙氧基-吡啶

以与制备例34相同的方式使丙醇(0.07mL,0.92mmol)和2,6-二溴吡啶(0.2g,0.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.067g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.39(1H,t),7.03(1H,d),6.65(1H,d),4.23(2H,t),1.76(2H,m),1.00(3H,t)

制备例46:2-氯-6-异丙氧基-吡啶

将异丙醇(0.97g,16.1mmol)溶解在45mLTHF中,并冷却至0℃。向其中添加NaH(在矿物油中55%,0.7g,16mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。向其中添加2,6-二氯吡啶(2.0g,13.5mmol),并在回流下搅拌混合物16小时。将反应溶液冷却至室温,用20mL水稀释,并用EtOAc萃取。将经分离的有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.917g,82%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.48(1H,t),6.83(1H,d),6.58(1H,d),5.29(1H,m),1.34(6H,d)

制备例47:3-碘-2-丙氧基-吡啶

以与制备例34相同的方式使丙醇(0.1mL,1.34mmol)和2-氟-3-碘-吡啶(0.2g,0.89mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.11g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,m),8.00(1H,m),6.61(1H,m),4.28(2H,t),1.82(2H,m),1.04(3H,t)

制备例48:2-环丁基甲氧基-3-碘-吡啶

以与制备例34相同的方式使环丁基-甲醇(0.37g,4.31mmol)和2-氟-3-碘-吡啶(0.60g,2.69mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.75g,96%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,m),8.02(1H,m),6.63(1H,m),4.29(2H,d),2.79(1H,m),2.12(2H,m),1.96(4H,m)

制备例49:3-碘-2-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶

以与制备例34相同的方式使四氢-呋喃-3-醇(0.39g,4.44mmol)和2-氟-3-碘-吡啶(0.66g,2.96mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.68g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,m),8.03(1H,m),6.65(1H,m),5.53(1H,m),4.12(1H,m),4.06(1H,m),3.94(2H,m),2.23(2H,m)

制备例50:3-碘-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶

以与制备例34相同的方式使四氢-吡喃-4-醇(0.45g,4.44mmol)和2-氟-3-碘-吡啶(0.66g,2.96mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.80g,89%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,d),8.01(1H,d),6.63(1H,m),5.30(1H,m),4.01(2H,m),3.68(2H,m),2.04(2H,m),1.85(2H,m)

制备例51:N-环戊基-3-碘-吡啶-2-胺

将2-氟-3-碘-吡啶(0.3g,1.34mmol)、环戊胺(0.34g,4mmol)和二异丙基乙胺(0.46mL,2.68mmol)溶解在3.3mLCH3CN中,并在110℃下通过使用微波搅拌混合物2小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.155g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,d),7.80(1H,d),6.28(1H,m),4.88(1H,brs),4.30(1H,m),2.10(2H,m),1.75(2H,m),1.65(2H,m),1.48(2H,m)

制备例52:2-溴-6-环丁基硫基-吡啶

以与制备例34相同的方式使环丁基硫醇(0.074g,0.84mmol)和2,6-二溴吡啶(0.2g,0.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.047g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.27(1H,t),7.11(1H,d),7.00(1H,d),4.28(1H,m),2.53(2H,m),2.08(4H,m)

制备例53:1-(3-溴苯基)吡咯烷

将1,3-二溴苯(1.0g,4.24mmol)、吡咯烷(0.43mL,5.0mmol)、叔丁醇钠(1.14g,11.87mmol)和BINAP(0.2g,0.32mmol)溶解在17mL甲苯中。向其中添加Pd2(dba)3(0.097g,0.1mmol),并在回流下搅拌混合物4小时。通过硅藻土过滤固体,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.52g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.05(1H,t),6.75(1H,d),6.67(1H,m),6.45(1H,m),3.26(4H,m),2.00(4H,m)

制备例54:2-氯-6-苯氧基-吡啶

以与制备例34相同的方式使2,6-二氯吡啶(2.0g,13.5mmol)和苯酚(1.4mL,14.9mmol)进行反应,以获得标题化合物(3.5g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.62(1H,t),7.41(2H,m),7.21(1H,t),7.14(2H,d),6.74(2H,d)

制备例55:2-溴-4-氟-1-异丙氧基-苯

以与制备例28相同的方式使2-溴-4-氟-苯酚(0.3g,1.57mmol)、2-溴-丙烷(0.22mL)和Cs2CO3(1.53g)进行反应,以获得标题化合物(0.33g,89%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.28(1H,m),6.94(1H,m),6.88(1H,m),4.44(1H,m),1.32(6H,d).

制备例56:3-溴-5-甲基-吡啶-2-醇

将5-甲基-吡啶-2-醇(1g,9.16mmol)溶解在4mL CS2中。向其中添加Br2(0.47mL),并在室温下搅拌混合物2小时。向其中添加硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液,并用EtOAc萃取反应溶液。将经分离的有机层用MgSO4干燥,并在减压下浓缩,以获得固体形式的标题化合物(1.7g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H,s),7.22(1H,s),2.10(3H,s).

制备例57:3-溴-2-环戊氧基-5-甲基-吡啶

以与制备例28相同的方式使制备例56中获得的3-溴-5-甲基-吡啶-2-醇(0.5g,2.66mmol)、溴-环戊烷(0.43mL)和Cs2CO3(2.6g)进行反应,以获得标题化合物(0.25g,37%)。

H-NMR(CDCl3)δ7.86(1H,s),7.60(1H,s),5.38(1H,m),2.21(3H,s),1.93(2H,m),1.82(4H,m),1.61(2H,m).

制备例58:3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-羧酸甲酯

将3-羟基异唑-5-羧酸甲酯(4.73g,33mmol)溶解在66mL DMF中。在0℃下向其中添加K2CO3(5.0g,36.3mmol)和4-甲氧基苄基氯(4.5mL,33mmol),并在60℃下搅拌混合物10小时。将反应溶液在减压下浓缩,用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(4.06g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.39(2H,d),6.92(2H,d),6.54(1H,s),5.24(2H,s),3.95(3H,s),3.81(3H,s)

制备例59:[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲醇

将制备例58中获得的3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-羧酸甲酯(4.06g,15.4mmol)溶解在51mL MeOH中。向其中添加NaBH4(0.87g,23mmol),并在回流下搅拌混合物4小时。将反应溶液用水稀释。并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.58g,71%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.38(2H,d),6.92(2H,d),5.89(1H,s),5.19(2H,s),4.66(2H,d),3.82(3H,s),1.95(1H,t)

制备例60:[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲基甲磺酸酯

将制备例59中获得的[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲醇(0.19g,0.82mmol)溶解在4mL DCM中。在0℃下向其中依次添加DIPEA(0.29mL,1.64mmol)和甲磺酰氯(0.07mL,0.9mmol),并在室温下搅拌混合物80分钟。将反应溶液用水稀释,并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层,并不经纯化用于下一反应。

1H-NMR(CDCl3)δ7.38(2H,d),6.93(2H,d),6.08(1H,s),5.21(2H,s),5.18(2H,s),3.82(3H,s),3.06(3H,s)

制备例61:3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-甲醛

将制备例59中获得的[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲醇(0.4g,1.7mmol)溶解在8mL DCM中。向其中添加氯铬酸吡啶(0.74g,3.4mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。将反应产物通过硅胶过滤,以获得标题化合物(0.22g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.84(1H,s),7.39(2H,d),6.93(2H,d),6.57(1H,s),5.27(2H,s),3.83(3H,s)

制备例62:5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑

向制备例16的步骤B中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(2.42g,9.43mmol)、制备例59中获得的[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲醇(2.19g,9.31mmol)和三苯基膦(2.44g,9.31mmol)中添加93mLTHF,并冷却至0℃。向其中添加偶氮二羧酸二异丙酯(1.83mL,9.31mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(3.07g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.37(2H,d),7.32(2H,m),6.91(2H,d),6.00(1H,s),5.18(2H,s),5.17(2H,s),3.82(3H,s),1.33(12H,s)

制备例63:3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-异唑

将5-甲基异唑-3-醇(0.64g,6.46mmol)溶解在13mL DMF中。向其中添加K2CO3(0.98,7.1mmol)和4-甲氧基苄基氯(0.88mL,6.46mmol),并在60℃下搅拌混合物4小时。通过柱色谱法纯化通过过滤固体而获得的滤液,以获得标题化合物(0.53g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.37(2H,d),6.91(2H,d),5.62(1H,s),5.17(2H,s),3.82(3H,s),2.33(3H,s)

制备例64:4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯胺

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.3g,1mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.22g,1mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.18g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H,m),7.56(1H,m),7.39(2H,d),6.89(1H,m),6.72(2H,d),5.50(1H,m),3.73(2H,brs),1.95(2H,m),1.83(2H,m),1.75(2H,m),1.62(2H,m)

制备例65:4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯硫醇

将催化量的氯化铜(I)添加到12mL水中。在0℃下向其中添加SOCl2(0.2mL,2.58mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在另一个反应容器中制备在制备例64中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯胺(0.18g,0.71mmol),并向其中添加7.1mL 3M HCl水溶液。在-5℃下向其中缓慢添加亚硝酸钠(0.054g,0.78mmol,5M水溶液),并在0℃下搅拌混合物1小时,并将其缓慢添加到氯化铜(I)和SOCl2的混合溶液中。在0℃下搅拌反应溶液3小时,并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥,向其中添加20mLTHF,并冷却至0℃。向其中添加三苯基膦(0.27g,1mmol),并搅拌混合物。在15分钟之后,向其中添加20mL水,在室温下搅拌反应溶液16小时,并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.022g,11%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,m),7.56(1H,m),7.44(2H,d),7.30(2H,d),6.91(1H,m),5.50(1H,m),1.94(2H,m),1.80(2H,m),1.72(2H,m),1.62(2H,m)

制备例66:2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺

以与制备例1的步骤D相同的方式使2,6-二氟-4-碘-苯胺(9.35g,36.7mmol)进行反应,以获得标题化合物(6.46g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.24(2H,m),3.93(2H,brs),1.31(12H,s)

制备例67:4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(1.09g,3.8mmol)和制备例66中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.925g,3.62mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.6g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,m),7.54(1H,m),7.11(2H,m),6.90(1H,m),5.51(1H,m),3.78(2H,brs),1.95(2H,m),1.83(2H,m),1.76(2H,m),1.65(2H,m)

制备例68:4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯硫醇

以与制备例65相同的方式使制备例67中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺(0.42g,1.47mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.046g,10%)

1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H,m),7.61(1H,m),7.22(2H,m),7.00(1H,m),5.56(1H,m),1.99(2H,m),1.86(2H,m),1.80(2H,m),1.70(2H,m)

制备例69:2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯

步骤A:4-溴-2,6-二氟-苯甲酸

将70mLTHF冷却至-78℃,并向其中依次添加二异丙胺(4mL,28.5mmol)和丁基锂(13mL,27.2mmol,2.1M己烷溶液)。在-78℃下搅拌混合物1小时,并向其中缓慢添加溶解在15mL中的1-溴-3,5-二氟苯(5.0g,25.9mmol)。在-78℃下搅拌混合物45分钟,将反应溶液转移到含有固体二氧化碳的烧杯中,并在室温下搅拌16小时。通过添加1N HCl水溶液将反应溶液调节至pH 3,并用EtOAc萃取。收集有机层,并用MgSO4干燥,以获得标题化合物(5.15g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H,m)

步骤B:4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯

将步骤A中获得的4-溴-2,6-二氟-苯甲酸(5.15g,21.7mmol)溶解在54mL MeOH中。向其中添加SOCl2(2.4mL,32.6mmol),并在回流下搅拌混合物3小时。将反应溶液在减压下浓缩,用碳酸氢钠水溶液稀释,并用EtOAc萃取。收集有机层,并用MgSO4干燥,以获得标题化合物(2.9g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H,m),3.95(3H,s)

步骤C:2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤B中获得的4-溴-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(1.27g,5.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.20g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.34(2H,m),3.95(3H,s),1.34(12H,s)

制备例70:3-[4-(氯甲基)-3,5-二氟-苯基]-2-(环戊氧基)吡啶

步骤A:4-12-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯甲酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.96g,3.3mmol)和制备例69中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.04g,3.5mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.47g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H,m),7.61(1H,m),7.21(2H,m),6.95(1H,m),5.53(1H,m),3.97(3H,s),1.95(2H,m),1.81(2H,m),1.74(2H,m),1.65(2H,m)

步骤B:[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]甲醇

将步骤A中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯甲酸甲酯(0.47g,1.41mmol)溶解在7mL THF中。在-78℃下向其中缓慢添加二异丁基氢化铝(1.32mL,2.1mmol,1.6M甲苯溶液)。在-78℃下搅拌反应溶液2小时,并在室温下另外搅拌1小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却至-78℃,并向其中添加MeOH。在0℃下添加HCl水溶液之后,搅拌反应溶液1小时。通过硅藻土过滤固体,并向滤液中添加水。用EtOAc萃取滤液。用MgSO4干燥有机层,以获得标题化合物(0.38g,90%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,m),7.58(1H,m),7.16(2H,m),6.95(1H,m),5.53(1H,m),4.82(2H,d),1.95(2H,m),1.89(1H,t,OH),1.82(2H,m),1.75(2H,m),1.64(2H,m)

步骤C:3-[4-(氯甲基)-3,5-二氟-苯基]-2-(环戊氧基)吡啶

将步骤B中获得的[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]甲醇(0.38g,1.27mmol)溶解在6.4mL CH3CN中,并向其中缓慢添加SOCl2(0.19mL,2.54mmol)。在室温下搅拌混合物90分钟。在减压下对反应溶液进行浓缩,并向其中添加水。用EtOAc萃取反应溶液,并用MgSO4干燥有机层,以获得标题化合物(0.40g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H,m),7.59(1H,m),7.18(2H,m),6.99(1H,m),5.53(1H,m),4.71(2H,s),1.96(2H,m),1.82~1.63(6H,m)

制备例71:4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁腈

步骤A:3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇

将3-(4-溴苯基)丙酸(1.67g,7.3mmol)溶解在24mL THF中,并冷却至0℃。向其中添加硼烷-THF(22mL,22mmol,1.0M THF溶液),并在室温下搅拌混合物16小时。将反应溶液冷却至0℃,并向其中依次添加水和1N HCl水溶液。用EtOAc萃取反应溶液,将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.46g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.40(2H,d),7.08(2H,d),3.66(2H,m),2.67(2H,m),1.86(2H,m),1.26(1H,t,OH)

步骤B:3-(4-溴苯基)丙基甲磺酸酯

以与制备例60相同的方式使步骤A中获得的3-(4-溴苯基)丙烷-1-醇(1.46g,6.79mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.87g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H,d),7.07(2H,d),4.22(2H,t),3.00(3H,s),2.72(2H,t),2.05(2H,m)

步骤C:4-(4-溴苯基)丁腈

以与制备例81的步骤E相同的方式使步骤B中获得的3-(4-溴苯基)丙基甲磺酸酯(1.04g,3.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.73g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H,d),7.07(2H,d),2.74(2H,t),2.32(2H,t),1.96(2H,m)

步骤D:4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基(苯基]丁腈

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤C中获得的4-(4-溴苯基)丁腈(0.73g,3.5mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.7g,73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.70(2H,d),7.20(2H,d),2.79(2H,t),2.30(2H,t),1.99(2H,m),1.34(12H,s)

制备例72:5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶

步骤A:6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-羧酸

将(4-甲氧基苯基)甲醇(2.6mL,21mmol)溶解在47ml DMF中。在0℃下向其中添加NaH(1.23g,28.1mmol,在矿物油中55重量%),并搅拌混合物30分钟。向其中添加6-氯吡啶-3-羧酸(2.22g,14mmol),并在80℃下搅拌混合物7小时。在减压下对反应溶液进行浓缩,并向其中添加水。通过使用1N HCl水溶液将反应溶液调节至pH 3。过滤沉淀物并干燥,以获得标题化合物(1.67g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.92(1H,s),8.20(1H,m),7.41(2H,d),6.92(2H,d),6.82(1H,m),5.40(2H,s),3.82(3H,s)

步骤B:6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-羧酸乙酯

将步骤A中获得的6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-羧酸(1.67g,6.4mmol)溶解在13mL THF中。向其中添加1,1-羰基二咪唑(1.03g,6.4mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。向其中添加13mL无水乙醇,并在室温下搅拌混合物16小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.49g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.85(1H,m),8.15(1H,m),7.40(2H,d),6.93(2H,d),6.79(1H,m),5.37(2H,s),4.38(2H,q),3.83(3H,s),1.39(3H,t)

步骤C:[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-吡啶基]甲醇

以与制备例70的步骤B相同的方式使步骤B中获得的6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-3-羧酸乙酯(1.48g,5.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.96g,76%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.62(1H,m),7.39(2H,d),6.92(2H,d),6.79(1H,m),5.31(2H,s),4.63(2H,s),3.81(3H,s)

步骤D:5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶

以与制备例62相同的方式使步骤C中获得的[6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-3-吡啶基]甲醇(0.144g,0.58mmol)和制备例16的步骤B中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.15g,0.58mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.155g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.70(1H,m),7.38(2H,d),7.28(2H,m),6.90(2H,d),6.76(1H,m),5.29(2H,s),5.13(2H,s),3.80(3H,s),1.32(12H,s)

制备例73:4-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶

步骤A:2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基1吡啶-4-羧酸

以与制备例72的步骤A相同的方式使2-氯吡啶-4-羧酸(2.22g,14mmol)和(4-甲氧基苯基)甲醇(2.6mL,2(mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.86g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H,m),7.45(1H,m),7.39(3H,m),6.92(2H,d),5.35(2H,s),3.82(3H,s)

步骤B:2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-4-羧酸乙酯

以与制备例72的步骤B相同的方式使步骤A中获得的2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-4-羧酸(0.51g,1.97mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.39g,68%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H,m),7.38(4H,m),6.92(2H,d),5.36(2H,s),4.42(2H,q),3.88(3H,s),1.38(3H,t)

步骤C:[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-吡啶基]甲醇

以与制备例72的步骤C相同的方式使步骤B中获得的2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶-4-羧酸乙酯(0.39g,1.34mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.25g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.39(2H,d),6.90(4H,m),5.32(2H,s),4.69(2H,s),3.81(3H,s)

步骤D:4-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基(苯氧基]甲基]-2-[(4-甲氧基苯基(甲氧基]吡啶

以与制备例62相同的方式使步骤C中获得的[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-吡啶基]甲醇(0.25g,1mmol)和制备例16的步骤B中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.26g,1mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.09g,18%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.40(2H,d),7.28(2H,m),6.96(1H,m),6.90(3H,m),5.30(2H,s),5.17(2H,s),3.81(3H,s),1.32(12H,s)

制备例74:3-[4-(1-氯乙基)-2,6-二氟-苯基]-2-(环戊氧基)吡啶

步骤A:1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙烷酮

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例32的步骤C中获得的1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙烷酮(0.97g,4.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.9g,77%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.35(2H,m),2.59(3H,s),1.34(12H,s)

步骤B:1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]乙烷酮

以与实施例1的步骤A相同的方式使步骤A中获得的1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙烷酮(0.24g,0.89mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.024g,0.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.13g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H,m),7.60(1H,m),7.21(2H,m),6.95(1H,m),5.54(1H,m),2.64(3H,s),1.96(2H,m),1.82(2H,m),1.75(2H,m),1.65(2H,m)

步骤C:1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]乙醇

将步骤B中获得的1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]乙烷酮(0.13g,0.41mmol)溶解在2mL MeOH中。向其中添加NaBH4(0.031g,0.82mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。用MgSO4干燥有机层,以获得标题化合物(0.12 g,92%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.58(1H,m),7.12(2H,m),6.93(1H,m),5.53(1H,m),5.28(1H,m),2.22(1H,d,OH),1.96(2H,m),1.80(4H,m),1.68(5H,m)

步骤D:3-[4-(1-氯乙基)-2,6-二氟-苯基]-2-(环戊氧基)吡啶

将步骤C中获得的1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]乙醇(0.12g,0.37mmol)溶解在3.5mL氯仿中。向其中添加SOCl2(0.055mL,0.75mmol),并在60℃下搅拌混合物3小时。在减压下对反应溶液进行浓缩,以获得标题化合物(0.12g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H,m),7.86(1H,m),7.18(1H,m),7.11(2H,m),5.87(1H,m),5.48(1H,m),2.16(2H,m),1.99(3H,d),1.89(2H,m),1.74(4H,m)

制备例75:2-[[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]-氨磺酰基-氨基]乙酸乙酯

步骤A:(E)-3-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙-2-烯酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例195的步骤A中获得的(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)丙-2-烯酸乙酯(3.8g,13mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.16g,49%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H,d),7.33(2H,m),6.78(1H,d),4.27(2H,q),1.34(15H,m)

步骤B:(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]丙-2-烯酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使步骤A中获得的(E)-3-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(0.67g,1.98mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.55g,1.89mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.56g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.19(1H,m),7.82(1H,d),7.61(1H,m),7.21(2H,m),6.96(1H,m),6.76(1H,d),5.54(1H,m),4.28(2H,q),1.96(2H,m),1.75(4H,m),1.66(2H,m),1.35(3H,t)

步骤C:(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]丙-2-烯-1-醇

以与制备例70的步骤B相同的方式使步骤B中获得的(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]丙-2-烯酸乙酯(0.4g,1.07mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.28g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,m),7.60(1H,m),7.15(2H,m),6.93(1H,m),6.72(2H,m),5.53(1H,m),4.40(2H,m),1.95(2H,m),1.83(2H,m),1.76(2H,m),1.65(2H,m),1.50(1H,t,OH)

步骤D:[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]甲磺酸酯

以与制备例60相同的方式使步骤C中获得的(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]丙-2-烯-1-醇(0.28g,0.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.28g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H,m),7.61(1H,m),7.17(2H,m),6.94(1H,m),6.81(1H,d),6.67(1H,m),5.53(1H,m),4.93(2H,d),3.07~2.80(3H,s),1.95(2H,m),1.85(2H,m),1.76(2H,m),1.66(2H,m)

步骤E:2-[[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]氨基]乙酸乙酯

将步骤D中获得的[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]甲磺酸酯(0.28g,0.7mmol)溶解在3.5mL THF中。向其中添加甘氨酸乙酯盐酸盐(0.098g,0.7mmol)和TEA(0.58mL,4.2mmol),并在回流下搅拌混合物16小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.076g,26%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.60(1H,m),7.13(2H,m),6.92(1H,m),6.60(2H,m),5.52(1H,m),4.20(2H,q),3.50(2H,d),3.47(2H,s),1.95(2H,m),1.82(2H,m),1.76(2H,m),1.65(2H,m),1.30(3H,t)

步骤F:2-[[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]-氨磺酰基-氨基]乙酸乙酯

将氯磺酰基异氰酸酯(0.024mL,0.27mmol)溶解在1mL DCM中,并冷却至0℃。向其中添加叔丁醇(0.02g,0.27mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。向其中添加步骤E中获得的2-[[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]氨基]乙酸乙酯(0.076g,0.18mmol,0.2MDCM溶液)和TEA(0.05mL,0.36mmol),并在室温下搅拌混合物90分钟。在添加水之后,将反应溶液用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.038g,28%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,m),7.59(1H,m),7.15(2H,m),6.93(1H,m),6.61(2H,m),5.53(1H,m),4.68(2H,brs),4.22(2H,q),4.14(2H,d),4.11(2H,s),1.95(2H,m),1.82(2H,m),1.75(2H,m),1.65(2H,m),1.28(3H,t)

制备例76:[(E)-3-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]烯丙基]甲磺酸酯

步骤A:(E)-3-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]丙-2-烯酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例75的步骤A中获得的(E)-3-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(0.19g,0.57mmol)和制备例13中获得的3-碘-2-环丁基硫基-吡啶(0.15g,0.51mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.15g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,m),7.80(1H,d),7.36(1H,m),7.05(3H,m),6.79(1H,d),4.44(1H,m),4.29(2H,q),2.51(2H,m),2.05(4H,m),1.36(3H,t)

步骤B:(E)-3-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]丙-2-烯-1-醇

以与制备例70的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(E)-3-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]丙-2-烯酸乙酯(0.15g,0.41mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.13g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.35(1H,m),7.04(1H,m),6.99(2H,m),6.73(2H,m),4.41(3H,m),2.51(2H,m),2.04(4H,m)

步骤C:[(E)-3-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]烯丙基]甲磺酸酯

以与制备例60相同的方式使步骤B中获得的(E)-3-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]丙-2-烯-1-醇(0.13g,0.4mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.14g,87%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.36(1H,m),7.02(3H,m),6.81(1H,d),6.68(1H,m),4.94(2H,d),4.44(1H,m),3.08(3H,s),2.52(2H,m),2.04(4H,m)

制备例77:5-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]异唑-3-醇

将盐酸羟胺(0.63g,9mmol)溶解在13mL MeOH中,并向其中添加NaOH(0.96g,24mmol,10%水溶液)。向其中添加5-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基戊-2-炔酸甲酯(2.77g,7.5mmol,1.0M MeOH溶液),并在室温下搅拌混合物48小时。通过使用6M HCl水溶液将反应溶液调节至pH 2,用Et2O萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.0g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.62(4H,m),7.43(6H,m),5.76(1H,s),3.91(2H,t),2.87(2H,t),1.03(9H,s)

制备例78:叔丁基-[2-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]乙氧基]-二苯基-硅烷

将制备例77中获得的5-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]异唑-3-醇(0.28g,0.76mmol)溶解在2.5mL DMF中。向其中添加K2CO3(0.21g,1.52mmol)和4-甲氧基苄基氯(0.1mL,0.76mmol),并在60℃下搅拌混合物10小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.26g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72~7.37(12H,m),6.91(2H,d),5.71(1H,s),5.17(2H,s),3.89(2H,t),3.81(3H,s),2.87(2H,t),1.02(9H,s)

制备例79:2-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]乙醇

将制备例78中获得的叔丁基-[2-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]乙氧基]-二苯基-硅烷(0.26g,0.53mmol)溶解在10mL THF中。在0℃下向其中缓慢添加四丁基氟化铵(0.53mL,0.53mmol,1.0M THF溶液),并搅拌混合物30分钟。在添加氯化铵水溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.075g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.38(2H,d),6.90(2H,d),5.75(1H,s),5.17(2H,s),3.93(2H,m),3.82(3H,s),2.92(2H,t),1.70(1H,brs)

制备例80:2-氟-5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)吡啶

步骤A:2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶

将5-溴-2-氟吡啶(2.0g,11.3mmol)、K2CO3(4.46g,45mmol)和双(频哪醇)二硼(3.17g,12.4mmol)溶解在38mL DMF中,并充入氮气5分钟。在添加催化量的PdCl2(dppf)-DCM之后,在80℃下搅拌混合物3小时。过滤固体,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.59g,60%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45(1H,d),8.16(1H,m),7.20(1H,dd),1.30(12H,s)

步骤B:2-氟-5-(6-异丙基硫基2-吡啶基)吡啶

将制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.14g,0.7mmol)和步骤A中获得的2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.2g,0.9mmol)溶解在1.1mL 2 M Na2CO3水溶液和5mL 1,4-二烷中,并充入氮气5分钟。在添加Pd(PPh3)4(43mg,0.04mmol)之后,在回流下搅拌混合物4小时。将反应溶液用水稀释,并用EtOAc萃取以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.114g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.84(1H,d),8.43(1H,m),7.56(1H,t),7.39(1H,d),7.13(1H,d),7.04(1H,dd),4.13(1H,m),1.46(6H,d)

制备例81:2-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯

步骤A:1-(4-溴苯基)吡唑

将1H-吡唑(1.0g,14.7mmol)和4-溴氟苯(5.14g,29.4mmol)溶解在80mL DMF中。向其中添加磷酸钾(15.6g,73.5mmol),并在150℃下搅拌混合物27小时。在添加150mL水之后,用Et2O萃取反应溶液,以获得标题化合物(3.45g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H,m),7.72(1H,m),7.58(4H,m),6.48(1H,m)

步骤B:1-(4-溴苯基)吡唑-4-甲醛

将50mL DMF冷却至0℃,并向其中添加POCl3。搅拌混合物15分钟。向其中缓慢添加步骤A中获得的1-(4-溴苯基)吡唑(3.45g,14.7mmol),并在110℃下搅拌混合物3小时。在冷却至室温之后,向其中添加碳酸氢钠水溶液,并搅拌混合物30分钟。将反应溶液用Et2O萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.45g,12%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.97(1H,s),8.42(1H,s),8.17(1H,s),7.62(4H,m)

步骤C:[1-(4-溴苯基)吡唑-4-基]甲醇

将步骤B中获得的1-(4-溴苯基)吡唑-4-甲醛(0.45g,1.79mmol)溶解在3mL THF和3.6 mL MeOH中。向其中缓慢添加NaBH4(0.14g,3.76mmol),并搅拌混合物90分钟。在0℃下将反应溶液调节至pH 1。在添加1M NaOH水溶液(4mL,4mmol)之后,用EtOAc萃取反应溶液,以获得标题化合物(0.39g,87%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.91(1H,s),7.72(1H,s),7.57(4H,m),4.68(2H,m),1.60(1H,brs)

步骤D:1-(4-溴苯基)-4-(氯甲基)吡唑

将步骤C中获得的[1-(4-溴苯基)吡唑-4-基]甲醇(0.39g,1.55mmol)溶解在8mL DCM中。在0℃下向其中依次添加DIPEA(0.4mL,2.3mmol)和甲磺酰氯(0.13mL,1.7mmol),并在室温下搅拌混合物90分钟。在添加水之后,将用DCM萃取的有机层通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.25g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H,s),7.73(1H,s),7.57(4H,m),4.60(2H,s)

步骤E:2-[1-(4-溴苯基)吡唑-4-基]乙腈

将步骤D中获得的1-(4-溴苯基)-4-(氯甲基)吡唑(0.25g,0.9mmol)溶解在4.5mL DMSO中。向其中添加氰化钠(0.18g,3.6mmol),并在室温下搅拌混合物。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液,以获得标题化合物(0.19g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.93(1H,s),7.67(1H,s),7.58(4H,m),3.68(2H,s)

步骤F:2-[1-(4-溴苯基)吡唑-4-基]乙酸

将步骤E中获得的2-[1-(4-溴苯基)吡唑-4-基]乙腈(0.19g,0.76mmol)溶解在0.45mL水和0.4mL浓硫酸中,并在回流下搅拌混合物3小时。将通过添加水形成的沉淀物干燥,以获得标题化合物(0.2g,98%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.39(1H,s),7.76(2H,d),7.67(3H,m),3.50(2H,s)

步骤G:2-[1-(4-溴苯基)吡唑-4-基]乙酸甲酯

将步骤F中获得的2-[1-(4-溴苯基)吡唑-4-基]乙酸(0.2g,0.71mmol)溶解在2.4mL THF中。向其中添加重氮甲烷(3mL,0.78mmol,0.25M Et2O溶液),并搅拌混合物20分钟。在减压下对反应溶液进行浓缩,以获得标题化合物(0.21g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.89(1H,s),7.64(1H,s),7.55(4H,m),3.73(3H,s),3.73(2H,s)

步骤H:2-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯

将步骤G中获得的2-[1-(4-溴苯基)吡唑-4-基]乙酸甲酯(0.21g,0.71mmol)、双(频哪醇)二硼(0.19g,0.74mmol)和DPPF(0.02g,0.035mmol)溶解在3.6mL 1,4-二烷中,并充入氮气。向其中添加PdCl2(dppf)-DCM(0.03g,0.035mmol),并在回流下搅拌混合物1小时。通过硅藻土过滤固体,在减压下将滤液浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.096g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.97(1H,s),7.88(2H,d),7.67(3H,m),3.73(3H,s),3.59(2H,s),1.36(12H,s)

制备例82:N-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸苄酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使N-(4-溴-2,6-二氟-苯基)氨基甲酸苄酯(1.61g,4.7mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.5g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.36(7H,m),6.20(1H,brs),5.21(2H,s),1.33(12H,s)

制备例83:5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]戊酸乙酯

步骤A:5-[N-苄氧基羰基-2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]戊酸乙酯

将实施例82中获得的N-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸苄酯(0.79g,2mmol)溶解在6.7mL DMF中。在0℃下向其中依次添加NaH(0.18g,在矿物油中55重量%,4mmol)和5-溴戊酸乙酯(0.44g,2.1mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加氯化铵水溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液。收集有机层,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.447g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.40~7.18(7H,m),5.10(2H,s),4.08(2H,q),3.64(2H,t),2.28(2H,t),1.62(2H,m),1.54(2H,m),1.33(12H,s),1.21(3H,t)

步骤B:5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]戊酸乙酯

将步骤A中获得的5-[N-苄氧基羰基-2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]戊酸乙酯(0.46g,0.89mmol)溶解在5mL MeOH中。向其中添加10重量%Pd/C(0.05g),并在氢气气氛下搅拌混合物16小时。通过硅藻土过滤固体,并在减压下对滤液进行浓缩,以获得标题化合物(0.35g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.21(2H,m),4.12(2H,q),3.39(2H,t),2.33(2H,t),1.71(2H,m),1.62(2H,m),1.32(12H,s),1.25(3H,t)

制备例84:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯

步骤A:2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸甲酯

将3,4,5-三氟硝基苯(1.68g,9.43mmol)溶解在24mL DMF中。依次添加(4-哌啶基)乙酸甲酯盐酸盐(2.02g,10.4mmol)和DIPEA(4.1mL,23.5mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。收集有机层,并用MgSO4干燥,以获得标题化合物(3.0g,99%),其不经纯化用于下一步骤。

1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H,m),3.69(3H,s),3.50(2H,m),3.20(2H,m),2.31(2H,d),2.01(1H,m),1.80(2H,m),1.42(2H,m)

步骤B:2-[1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸甲酯

向步骤A中获得的2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]乙酸甲酯(1.1g,3.5mmol)中添加各自12mL的THF、MeOH和水。向其中添加氯化铵(1.31g,24.5mmol)和铁(1.37g,24.5mmol),并在回流下搅拌混合物2小时。在反应终止之后,通过硅藻土过滤固体。在添加水之后,用EtOAc萃取滤液。收集有机层,并用MgSO4干燥,以获得标题化合物(0.82g,80%),其不经纯化用于下一步骤。

1H-NMR(CDCl3)δ6.15(2H,m),3.68(3H,s),3.04(4H,m),2.28(2H,d),1.90(1H,m),1.82(2H,m),1.43(2H,m)

步骤C:2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸甲酯

将CuBr2(0.75g,3.36mmol)溶解在7mL CH3CN中。向其中添加亚硝酸叔丁酯(0.5mL,4.2mmol),并在室温下搅拌混合物5分钟。将步骤B中获得的2-[1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.8g,2.8mmol)溶解在1.5mL CH3CN中,并添加到其中。在室温下搅拌反应溶液1小时,并在减压下浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.61g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),3.68(3H,s),3.19(2H,m),3.09(2H,m),2.29(2H,d),1.93(1H,m),1.75(2H,m),1.42(2H,m)

步骤D:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤C中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.61g,1.7mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.52g,77%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H,m),3.68(3H,s),3.31(2H,m),3.10(2H,m),2.29(2H,d),1.95(1H,m),1.74(2H,m),1.43(2H,m),1.32(12H,s)

制备例85:2-[2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]乙基]环丙烷羧酸乙酯

步骤A:CE)-5-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)戊-2-烯酸乙酯

将3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙醛(2.5g,12.3mmol)溶解在80mL DCM中。向其中添加(1-乙氧基羰基亚乙基)三苯基正膦(4.50g,12.9mmol),并在室温下搅拌混合物2小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.99g,89%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.83(2H,m),7.72(2H,m),6.91(1H,m),5.90(1H,d),4.16(2H,q),3.83(2H,t),2.60(2H,m),1.26(3H,t)

步骤B:2-[2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基]环丙烷羧酸乙酯

将步骤A中获得的(E)-5-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)戊-2-烯酸乙酯(2.0g,7.32mmol)溶解在10mL THF中。向其中添加重氮甲烷(88mL,22mmol,0.25M Et2O溶液),然后向其中缓慢添加乙酸钯(II)(0.18g,0.8mmol)。在室温下搅拌混合物16小时,并向其中添加水。将反应溶液用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.72g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.84(2H,m),7.72(2H,m),4.10(2H,q),3.79(2H,m),1.69(2H,m),1.38(2H,m),1.23(3H,t),1.17(1H,m),0.72(1H,m)

步骤C:2-[2-(2,6-二氟-4-硝基-苯胺基)乙基]环丙烷羧酸乙酯

将步骤B中获得的2-[2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基]环丙烷羧酸乙酯(1.72g,6mmol)溶解在40mL EtOH中。向其中添加水合肼(1.4mL,30mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。向通过添加Et2O形成的沉淀物中依次添加20mL DMF、3,4,5-三氟硝基苯(1.06g,6mmol)和DIPEA(1.57mL,9mmol),并在室温下搅拌混合物72小时。在减压下对反应溶液进行浓缩,并向其中添加水。将用EtOAc萃取的有机层通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.1g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.78(2H,m),4.42(1H,brs),4.12(2H,q),3.62(2H,m),1.65(2H,m),1.42(2H,m),1.27(3H,t),1.22(1H,m),0.73(1H,m)

步骤D:2-[2-(4-氨基-2,6-二氟-苯胺基)乙基]环丙烷羧酸乙酯

以与制备例84的步骤B相同的方式使步骤C中获得的2-[2-(2,6-二氟-4-硝基-苯胺基)乙基]环丙烷羧酸乙酯(1.1g,3.5mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.88g,88%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.20(2H,m),4.12(2H,q),3.22(2H,t),1.58(1H,m),1.49(1H,m),1.40(2H,m),1.26(3H,t),1.18(1H,m),0.72(1H,m)

步骤E:2-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯胺基)乙基]环丙烷羧酸乙酯

以与制备例84的步骤C相同的方式使步骤D中获得的2-[2-(4-氨基-2,6-二氟-苯胺基)乙基]环丙烷羧酸乙酯(0.88g,3.09mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.085g,8%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.97(2H,m),4.10(2H,q),3.66(1H,brs),3.41(2H,m),1.56(2H,m),1.39(2H,m),1.27(3H,t),1.19(1H,m),0.72(1H,m)

步骤F:2-[2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]乙基]环丙烷羧酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤E中获得的2-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯胺基)乙基]环丙烷羧酸乙酯(0.085g,0.24mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.05g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H,m),4.10(2H,q),3.92(1H,brs),3.48(2H,t),1.58(2H,m),1.40(2H,m),1.31(12H,s),1.26(3H,t),1.20(1H,m),0.71(1H,m)

制备例86:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-哌啶基]乙腈

步骤A:3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将3-哌啶甲醇(0.91g,7.9mmol)溶解在13mL 1,4-二烷和8mL水中。向其中添加二碳酸二叔丁酯(1.81g,8.3mmol)和8mL 1N NaOH水溶液。在室温下搅拌混合物5小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,并用MgSO4干燥,以获得标题化合物(1.5g,90%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ4.51(1H,t),3.94(1H,brs),3.78(1H,m),3.36(1H,m),3.29(1H,m),3.19(1H,m),2.69(1H,m),1.67(1H,m),1.59(1H,m),1.46(1H,m),1.38(9H,s),1.29(1H,m),1.09(1H,m)

步骤B:3-(甲基磺酰氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将步骤A中获得的3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.31g,1.4mmol)溶解在7mL DCM中,并冷却至0℃。向其中添加DIPEA(0.57mL,3.3mmol)和甲磺酰氯(0.12mL,1.54mmol),并搅拌混合物3小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。用MgSO4干燥有机层,以获得标题化合物(0.41g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.10(2H,m),3.95(1H,m),3.80(1H,m),3.02(3H,s),2.93(1H,m),2.79(1H,m),1.96(1H,m),1.82(1H,m),1.66(1H,m),1.49(1H,m),1.45(9H,s),1.33(1H,m)

步骤C:3-(氰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将步骤B中获得的3-(甲基磺酰氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.41g,1.4mmol)溶解在7mL DMF中。向其中添加氰化钠(0.075g,1.54mmol),并在60℃下搅拌混合物16小时。将反应溶液在减压下浓缩,用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机层分离,并用MgSO4干燥,以获得标题化合物(0.29g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.90(1H,m),3.82(1H,m),2.92(2H,m),2.30(2H,m),1.92(2H,m),1.68(1H,m),1.49(1H,m),1.46(9H,s),1.35(1H,m)

步骤D:2-(3-哌啶基)乙腈盐酸盐

将步骤C中获得的3-(氰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.292g,1.3mmol)溶解在13mL DCM中,并冷却至0℃。向其中缓慢添加HCl(1.3mL,5.6mmol,4M 1,4-二烷溶液)。在0℃下搅拌1小时之后,在减压下对反应溶液进行浓缩,以获得标题化合物(0.18g,86%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(2H,brs),3.21(2H,t),2.73(1H,m),2.61(3H,m),2.11(1H,m),1.81(2H,m),1.69(1H,m),1.27(1H,m)

步骤E:2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-3-哌啶基]乙腈

以与制备例84的步骤A相同的方式使步骤D中获得的2-(3-哌啶基)乙腈盐酸盐(1.67g,10.4mmol)和3,4,5-三氟硝基苯(1.67g,9.45mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.53g,95%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.76(2H,m),3.50(1H,m),3.40(1H,m),3.17(1H,m),3.04(1H,m),2.42(2H,d),2.16(1H,m),2.00(1H,m),1.82(1H,m),1.74(1H,m),1.44(1H,m)

步骤F:2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-3-哌啶基]乙腈

以与制备例84的步骤B和C相同的方式使步骤E中获得的2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-3-哌啶基]乙腈(2.53g,9mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.16g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),3.25(1H,m),3.13(1H,m),3.02(1H,m),2.90(1H,m),2.44(2H,m),2.13(1H,m),1.90(1H,m),1.76(1H,m),1.70(1H,m),1.42(1H,m)

步骤G:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-哌啶基]乙腈

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤F中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-3-哌啶基]乙腈(1.16g,3.7mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.91g,68%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.23(2H,m),3.34(1H,m),3.22(1H,m),3.07(1H,m),2.94(1H,m),2.44(2H,m),2.13(1H,m),1.92(1H,m),1.76(1H,m),1.70(1H,m),1.43(1H,m),1.32(12H,s)

制备例87:5-[N-苄氧基羰基-4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯

步骤A:N-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氨基甲酸苄酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.42g,1.47mmol)和制备例82中获得的N-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸苄酯(0.063g,1.61mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.5g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.58(1H,m),7.37(5H,m),7.19(2H,m),6.93(1H,m),6.18(1H,brs),5.52(1H,m),5.24(2H,s),1.96(2H,m),1.81(2H,m),1.76(2H,m),1.63(2H,m)

步骤B:5-[N-苄氧基羰基-4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯

将步骤A中获得的N-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氨基甲酸苄酯(0.23g,0.54mmol)和5-溴戊酸乙酯(0.12g,0.57mmol)溶解在3.6mL DMF中。向其中添加NaH(0.032g,0.81mmol,在矿物油中55%),并在室温下搅拌混合物4小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水和1N HCl水溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.14g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,m),7.59(1H,m),7.40-7.20(7H,m),6.95(1H,m),5.53(1H,m),5.13(2H,s),4.09(2H,q),3.67(2H,t),2.33(2H,t),1.97(2H,m),1.80-1.60(10H,m),1.23(3H,t)

制备例88:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯

步骤A:1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)氮杂环丁烷-3-醇

以与制备例84的步骤A相同的方式使3,4,5-三氟硝基苯(5.58g,31.5mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(3.8g,34.7mmol)进行反应,以获得标题化合物(7.25g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.71(2H,m),4.80(1H,m),4.65(2H,m),4.27(2H,m),1.85(1H,brs)

步骤B:2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙酸乙酯

将草酰氯(1.68mL,19.6mmol)添加到130mL DCM中,并冷却至-78℃。向其中添加DMSO(2.77mL,39mmol),并搅拌混合物10分钟。。向其中缓慢添加步骤A中获得的1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)氮杂环丁烷-3-醇(3g,13mmol),并在-78℃下搅拌混合物15分钟。向其中添加TEA(8.88mL,63.7mmol),在-78℃下搅拌混合物40分钟,并在室温下另外搅拌30分钟。向其中添加(1-乙氧基羰基亚乙基)三苯基正膦(4.53g,13mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,将反应溶液用DCM萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.84g,73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H,m),5.81(1H,m),5.33(2H,m),5.10(2H,m),4.21(2H,q),1.30(3H,t)

步骤C:2-[1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯

将步骤B中获得的2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙酸乙酯(2.84g,9.52mmol)溶解在80mL MeOH和40mL THF中。在添加0.5g 10重量%Pd/C之后,在氢气气氛下搅拌混合物16小时。通过硅藻土过滤固体,以获得标题化合物(2.36g,92%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.14(2H,m),4.21(2H,m),4.13(2H,q),3.72(2H,m),3.44(2H,brs),2.95(1H,m),2.66(2H,d),1.26(3H,t)

步骤D:2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯

以与制备例84的步骤C相同的方式使步骤C中获得的2-[1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(2.36g,8.7mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.04g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.89(2H,m),4.34(2H,m),4.15(2H,q),3.84(2H,m),3.01(1H,m),2.67(2H,d),1.26(3H,t)

步骤E:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤D中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(1.04g,3.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.62g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.15(2H,m),4.41(2H,m),4.14(2H,q),3.91(2H,m),3.05(1H,m),2.68(2H,d),1.31(12H,s),1.27(3H,t)

制备例89:6-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯

步骤A:1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮

以与制备例84的步骤A相同的方式使3,4,5-三氟硝基苯(4.0g,22.6mmol)和哌啶-4-酮盐酸盐(3.37g,24.8mmol)进行反应,以获得标题化合物(5.38g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H,m),3.66(4H,m),2.62(4H,m)

步骤B:2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-亚哌啶基]乙酸乙酯

将190mL THF冷却至0℃,并向其中添加NaH(1.83g,42mmol,在矿物油中55重量%)。向其中添加膦酰基乙酸三乙酯(9.7g,43.3mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中添加步骤A中获得的1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(5.38g,21mmol),并在室温下搅拌混合物2小时。向其中添加EtOAc,并通过添加1N HCl水溶液将反应溶液调节至pH 4。将用EtOAc萃取的有机层通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(6.85g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.78(2H,m),5.75(1H,s),4.17(2H,q),3.45(2H,t),3.42(2H,t),3.12(2H,t),2.45(2H,t),1.31(3H,t)

步骤C:6-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯

将步骤B中获得的2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-亚哌啶基]乙酸乙酯(0.55g,1.68mmol)溶解在5.6mL THF中。在添加重氮甲烷(40mL,10mmol,0.25M Et2O溶液)之后,向其中添加催化量的乙酸钯(II),并在室温下搅拌混合物。在反应终止之后,将反应溶液浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.4g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.77(2H,m),4.15(2H,q),3.45-3.24(4H,m),1.88(2H,m),1.59(3H,m),1.30(3H,t),1.23(1H,m),0.97(1H,m)

步骤D:6-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯

以与制备例84的步骤B和C相同的方式使步骤C中获得的6-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯(0.4g,1.1mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.22g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),4.16(2H,q),3.21~3.04(4H,m),1.84(2H,m),1.56(3H,m),1.28(3H,t),1.18(1H,m),0.94(1H,m)

步骤E:6-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤D中获得的6-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯(0.22g,0.58mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.15g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H,m),4.14(2H,q),3.32~3.10(4H,m),1.84(2H,m),1.55(3H,m),1.30(12H,s),1.27(3H,t),1.18(1H,m),0.94(1H,m)

制备例90:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯

步骤A:1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)吡唑-4-羧酸乙酯

以与制备例84的步骤A相同的方式使3,4,5-三氟硝基苯(3.17g,17.9mmol)和4-吡唑羧酸乙酯(2.50g,17.9mmol)进行反应,以获得标题化合物(3.70g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H,s),8.23(1H,s),8.05(2H,m),4.36(2H,q),1.38(3H,t)

步骤B:1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-羧酸乙酯

以与制备例84的步骤B和C相同的方式使步骤A中获得的1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(3.7g,12.4mmol)进行反应,以获得标题化合物(3.0g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,s),8.14(1H,s),7.31(2H,m),4.34(2H,q),1.37(3H,t)

步骤C:[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]甲醇

将步骤B中获得的1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-羧酸乙酯(3.0g,9.16mmol)溶解在46mL Et2O中,并冷却至-78℃。向其中缓慢添加二异丁基氢化铝(15.2mL,23mmol,1.5M甲苯溶液),并在室温下搅拌混合物16小时。通过硅藻土过滤通过依次添加MeOH和酒石酸钾钠水溶液形成的固体。用MgSO4干燥滤液,以获得标题化合物(2.6g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H,s),7.64(1H,s),7.28(2H,m),4.70(2H,d),1.60(1H,t)

步骤D:1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-(氯甲基)吡唑

以与制备例81的步骤D相同的方式使步骤C中获得的[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]甲醇(2.6g,9.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.5g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H,s),7.67(1H,s),7.28(2H,m),4.61(2H,s)

步骤E:2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]乙腈

以与制备例81的步骤E相同的方式使步骤D中获得的1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-(氯甲基)吡唑(1.5g,4.9mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.66g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H,s),7.67(1H,s),7.30(2H,m),3.69(2H,s)

步骤F:2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]乙酸

以与制备例81的步骤F相同的方式使步骤E中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]乙腈(0.66g,2.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.58g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H,s),7.66(1H,s),7.27(2H,m),3.65(2H,s)

步骤G:2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]乙酸甲酯

将步骤F中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]乙酸(0.58g,1.83mmol)溶解在6mL THF中。向其中添加重氮甲烷(13mL,3.25mmol,0.25M Et2O溶液),并在室温下搅拌混合物40分钟。在减压下对反应溶液进行浓缩,以获得标题化合物(0.6g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.74(1H,s),7.65(1H,s),7.27(2H,m),3.74(3H,s),3.60(2H,s)

步骤H:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤G中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]乙酸甲酯(0.6g,1.82mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.52g,76%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H,s),7.69(1H,s),7.46(2H,m),3.74(3H,s),3.60(2H,s),1.35(12H,s)

制备例91:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯

步骤A:3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将3-吡咯烷醇(4.66g,53mmol)溶解在90mL DCM中。向其中添加二甲基氨基吡啶(0.65g,5.3mmol)和TEA(8.1mL,58.3mmol)。将反应溶液冷却至0℃,并向其中添加二碳酸二叔丁酯(12.84g,58.8mmol)。在室温下搅拌混合物48小时。向其中添加1M NaOH水溶液(53mL,53mmol),并搅拌混合物10分钟。在添加水之后,将反应溶液用DCM萃取,并用MgSO4干燥。通过柱色谱法纯化有机层,以获得标题化合物(8.98g,90%)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.45(1H,m),3.46(3H,m),3.33(1H,m),1.97(2H,m),1.42(9H,s)

步骤B:3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将草酰氯(6.0mL,70.5mmol)添加到300mL DCM中,并冷却至-78℃。向其中添加DMSO(9.9mL,139mmol),并搅拌混合物15分钟。向其中添加步骤A中获得的3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.98g,48mmol),并搅拌混合物20分钟。向其中添加TEA(32mL,0.23mol),在-78℃下搅拌混合物1小时,并在室温下另外搅拌1小时。在添加水之后,用DCM萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(7.92g,89%)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.77(4H,m),2.59(2H,t),1.48(9H,s)

步骤C:3-(2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将步骤B中获得的3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.82g,9.82mmol)溶解在49mL DCM中。向其中添加(1-乙氧基羰基亚乙基)三苯基正膦(3.59g,10.3mmol),并在回流下搅拌混合物72小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.0g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ5.81(1H,s),4.42-4.13(2H,m),4.18(2H,q),3.56(2H,m),3.12-2.74(2H,t),1.46(9H,s),1.28(3H,t)

步骤D:3-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将步骤C中获得的3-(2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g,7.83mmol)溶解在40mL EtOH中。向其中添加0.2g 10重量%Pd/C,并在氢气气氛下搅拌混合物24小时。过滤固体,并在减压下浓缩,以获得标题化合物(1.95g,97%)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.14(2H,q),3.58(1H,m),3.45(1H,m),3.29(1H,m),2.92(1H,m),2.56(1H,m),2.38(2H,d),2.07(1H,m),1.51(1H,m),1.46(9H,s),1.26(3H,t)

步骤E:2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸乙酯

将步骤D中获得的3-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.95g,7.57mmol)溶解在7mL DCM中。向其中添加HCl(7.8mL,30mmol,4M 1,4-二烷溶液),并在室温下搅拌混合物90分钟。在减压下对反应溶液进行浓缩,以获得2-吡咯烷-3-基乙酸乙酯的盐酸盐。以与制备例84的步骤A相同的方式使所获得的2-吡咯烷-3-基乙酸乙酯的盐酸盐和3,4,5-三氟硝基苯(1.34g,7.57mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.24g,94%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H,m),4.17(2H,q),3.89(1H,m),3.81(1H,m),3.76(1H,m),3.47(1H,m),2.62(1H,m),2.46(2H,d),2.16(1H,m),1.65(1H,m),1.27(3H,t)

步骤F:2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸乙酯

以与制备例84的步骤B和C相同的方式使步骤E中获得的2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(2.24g,7.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.92g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.93(2H,m),4.15(2H,q),3.60(2H,m),3.49(1H,m),3.24(1H,m),2.62(1H,m),2.44(2H,d),2.13(1H,m),1.63(1H,m),1.26(3H,t)

步骤G:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤F中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.92g,2.64mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.82g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H,m),4.15(2H,q),3.70(2H,m),3.59(1H,m),3.35(1H,m),2.60(1H,m),2.44(2H,m),2.14(1H,m),1.61(1H,m),1.36(12H,s),1.27(3H,t)

制备例92:3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]丙酸乙酯

步骤A:4-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

以与制备例88的步骤B相同的方式使4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g,18.6mmol)进行反应,以获得标题化合物(4.36g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.89(1H,dd),5.78(1H,d),4.21(2H,q),4.12(2H,m),2.76(2H,m),2.28(1H,m),1.72(2H,m),1.45(9H,s),1.33(2H,m),1.28(3H,t)

步骤B:(E)-3-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]丙-2-烯酸乙酯

将步骤A中获得的4-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.33g,15.1mmol)溶解在HCl(15mL,60mmol,4M 1,4-二烷溶液)中,并在60℃下搅拌90分钟。在添加Et2O之后,在减压下对反应溶液进行浓缩,以获得(E)-3-(4-哌啶基)丙-2-烯酸乙酯的盐酸盐。以与制备例84的步骤A相同的方式使所获得的(E)-3-(4-哌啶基)丙-2-烯酸乙酯的盐酸盐和3,4,5-三氟硝基苯(2.67g,15.1mmol)进行反应,以获得标题化合物(5.1g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H,m),6.94(1H,dd),5.86(1H,d),4.20(2H,q),3.54(2H,m),3.22(2H,m),2.36(1H,m),1.84(2H,m),1.64(2H,m),1.30(3H,t)

步骤C:(E)-3-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]丙-2-烯酸乙酯

以与制备例84的步骤B和C相同的方式使步骤B中获得的(E)-3-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-哌啶基]丙-2-烯酸乙酯(5.1g,15mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.45g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),6.95(1H,dd),5.84(1H,d),4.20(2H,q),3.23(2H,m),3.10(2H,m),2.29(1H,m),1.78(2H,m),1.61(2H,m),1.30(3H,t)

步骤D:3-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]丙酸乙酯

将步骤C中获得的(E)-3-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]丙-2-烯酸乙酯(2.45g,6.54mmol)溶解在70mL DME中。向其中逐渐添加对甲苯磺酰肼(8.52g,45.6nmol),并将混合物加热至90℃。向其中添加乙酸钠(5.36g,65.4mmol,1.4M水溶液),并在回流下搅拌混合物9小时。在添加水之后,用DCM萃取反应溶液。用MgSO4干燥有机层,以获得标题化合物(2.46g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.99(2H,m),4.13(2H,q),3.18(2H,m),3.01(2H,m),2.34(2H,m),1.71(2H,m),1.63(2H,m),1.37(3H,m),1.26(3H,t)

步骤E:3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]丙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤D中获得的3-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]丙酸乙酯(2.46g,6.54mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.02g,73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.23(2H,m),4.14(2H,q),3.31(2H,m),3.05(2H,m),2.34(2H,m),1.71(2H,m),1.62(2H,m),1.36(3H,m),1.32(12H,s),1.25(3H,t)

制备例93:2-[4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙酸乙酯

步骤A:4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯

将1-哌嗪羧酸苄酯(3.12g,14.2mmol)溶解在47mL THF中。向其中依次添加溴乙酸乙酯(1.73mL,15.6mmol)和TEA(5.92mL,42.5mmol),并在回流下搅拌混合物90分钟。将反应溶液冷却至室温。过滤固体,并向其中添加水。将用EtOAc萃取的有机层用MgSO4干燥,以获得标题化合物(4.3g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.35(5H,m),5.13(2H,s),4.19(2H,q),3.56(4H,m),3.22(2H,s),2.55(4H,m),1.27(3H,t)

步骤B:2-哌嗪-1-基乙酸乙酯

将步骤A中获得的4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(4.30g,14.0mmol)溶解在70mL MeOH中。向其中添加0.43g 10重量%Pd/C,并在氢气气氛下搅拌混合物24小时。通过硅藻土过滤固体,以获得标题化合物(2.40g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.19(2H,q),3.20(2H,s),2.94(4H,m),2.57(4H,m),1.28(3H,t)

步骤C:2-[4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯

将步骤B中获得的2-哌嗪-1-基乙酸乙酯(2.40g,13.9mmol)、3,4,5-三氟硝基苯(2.35g,13.3mmol)和DIPEA(3.50mL,13.9mmol)溶解在33mL DMF中,并在室温下搅拌16小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液,以获得标题化合物(4.37g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.78(2H,m),4.22(2H,q),3.50(4H,m),3.38(2H,s),2.85(4H,m),1.30(3H,t)

步骤D:2-[4-(4-溴-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯

以与制备例84的步骤B和C相同的方式使步骤C中获得的2-[4-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(4.34g,13.2mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.27g,6%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),4.20(2H,q),3.26(2H,s),3.24(4H,m),2.70(4H,m),1.27(3H,t)

步骤E:2-[4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤D中获得的2-[4-(4-溴-2,6-二氟-苯基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯(0.27g,0.74mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.12g,39%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.23(2H,m),4.20(2H,q),3.30(4H,m),3.25(2H,s),2.70(4H,m),1.33(12H,s),1.28(3H,t)

制备例94:3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]丙酸乙酯

步骤A:4-(羟基甲基)吡唑-1-羧酸叔丁酯

将4-吡唑羧酸乙酯(4.45g,31.7mmol)溶解在30mL THF中。向其中依次添加二甲基氨基吡啶(0.19g,1.59mmol)、TEA(5.3mL,38.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.31g,38.1mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,并向其中添加140mL Et2O。在冷却至-78℃之后,以与制备例90的步骤C相同的方式使混合物进行反应,以获得标题化合物(1.42g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H,s),7.68(1H,s),4.60(2H,s),1.63(9H,s)

步骤B:4-甲酰基吡唑-1-羧酸叔丁酯

将步骤A中获得的4-(羟基甲基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.42g,7.1mmol)溶解在40mL DCM中。向其中添加MgSO4(1.2g,9.9mmol)和二氧化锰(4.32g,50mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。过滤固体,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.03g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.96(1H,s),8.61(1H,s),8.13(1H,s),1.67(9H,s)

步骤C:4-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]吡唑-1-羧酸叔丁酯

以与制备例85的步骤A相同的方式使步骤B中获得的4-甲酰基吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.28mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.05g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H,s),7.89(1H,s),7.54(1H,d),6.29(1H,d),4.25(2H,q),1.66(9H,s),1.31(3H,t)

步骤D:(E)-3-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)吡唑-4-基]丙-2-烯酸乙酯

将步骤C中获得的4-[(E)-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-烯基]吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.88g,3.3mmol)溶解在22mL DCM中。向其中添加11mL TFA,并在室温下搅拌混合物6小时。在添加Et2O之后,在减压下对反应溶液进行浓缩,以获得固体。向固体中依次添加11mL DMSO、3,4,5-三氟硝基苯(0.58g,3.3mmol)和K2CO3(1.37g,9.9mmol),并在90℃下搅拌混合物16小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.73g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.04(3H,m),7.92(1H,s),7.62(1H,d),6.32(1H,d),4.27(2H,q),1.33(3H,t)

步骤E:3-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]丙酸乙酯

以与制备例88的步骤C和D相同的方式使步骤D中获得的(E)-3-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)吡唑-4-基]丙-2-烯酸乙酯(0.71g,2.2mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.68g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H,s),7.47(1H,s),7.26(2H,m),4.14(2H,q),2.88(2H,t),2.62(2H,t),1.25(3H,t)

步骤F:3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]丙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤E中获得的3-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡唑-4-基]丙酸乙酯(0.075g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.03g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H,s).7.52(1H,m),7.47(2H,m),4.15(2H,q),2.89(2H,t),2.63(2H,t),1.35(12H,s),1.24(3H,t)

制备例95:4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-基]丁酸乙酯

步骤A:5-溴二氢吲哚

向5-溴吲哚(2.5g,12.8mmol)中添加10mL乙酸,并冷却至0℃。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.38g,37.9mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,用Et2O萃取反应溶液,并用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.95g,38%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.19(1H,d),7.09(1H,dd),6.50(1H,d),3.74(1H,brs),3.56(2H,t),3.02(2H,t)

步骤B:4-(5-溴二氢吲哚-1-基)丁酸乙酯

将步骤A中获得的5-溴二氢吲哚(0.95g,4.8mmol)溶解在16mLDMF中。向其中添加K2CO3(1.32g,9.6mmol)和4-溴丁酸乙酯(0.94g,4.8mmol),并在70℃下搅拌混合物24小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.59g,39%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.12(2H,m),6.30(1H,d),4.11(2H,q),3.35(2H,t),3.06(2H,t),2.94(2H,t),2.39(2H,t),1.91(2H,m),1.24(3H,t)

步骤C:4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-基]丁酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤B中获得的4-(5-溴二氢吲哚-1-基)丁酸乙酯(0.59g,1.88mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.48g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H,dd),7.49(1H,m),6.41(1H,d),4.11(2H,q),3.40(2H,t),3.15(2H,t),2.96(2H,t),2.39(2H,t),1.92(2H,m),1.31(12H,s),1.25(3H,t)

制备例96:3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]丙酸乙酯

步骤A:1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸

向氮杂环丁烷-3-羧酸(3g,30mmol)中添加60mL THF和60mL 0.5M NaOH水溶液。向其中缓慢添加二碳酸二叔丁酯(6.8g,31.1mmol),并在室温下搅拌混合物24小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。通过添加水和HCl水溶液将反应溶液调节至pH 4,并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层,以获得标题化合物(4.5g,73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.12(4H,m),3.38(1H,m),1.44(9H,s)

步骤B:(E)-3-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙-2-烯酸乙酯

依次以与制备例71的步骤A、制备例86的步骤E和制备例88的步骤B相同的方式使步骤A中获得的1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸(3.5g,17.4mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.5g,9%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.70(2H,m),7.14(1H,m),5.93(1H,d),4.62(2H,m),4.28(2H,m),4.22(2H,q),3.60(1H,m),1.30(3H,t)

步骤C:3-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙酸乙酯

依次以与制备例88的步骤C和制备例84的步骤C相同的方式使步骤B中获得的(E3-3-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙-2-烯酸乙酯(0.66g,2.1mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.14g,19%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.88(2H,m),4.25(2H,m),4.14(2H,q),3.78(2H,m),2.67(1H,m),2.29(2H,t),1.96(2H,m),1.26(3H,t)

步骤D:3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]丙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤C中获得的3-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)氮杂环丁烷-3-基]丙酸乙酯(0.13g,0.38mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.032g,21%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.15(2H,m),4.32(2H,m),4.12(2H,q),3.85(2H,m),2.67(1H,m),2.29(2H,t),1.97(2H,m),1.32(12H,s),1.27(3H,t)

制备例97:2-[(3S)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯

步骤A:2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]丙二酸乙酯

将(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g,8mmol)溶解在16mL甲苯中,并冷却至-10℃。向其中缓慢添加TEA(1.7mL,12mmol)和甲磺酰氯(0.8mL,10.1mmol)。在室温下搅拌混合物80分钟,并过滤固体。将滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤,用MgSO4干燥,并在减压下浓缩,以获得(3S)-3-甲基磺酰氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在另一个烧瓶中准备27mL EtOH和丙二酸乙酯(2.62g,16.4mmol),并向其中逐渐添加钠(0.37g,16mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。向其中添加(3S)-3-甲基磺酰氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯,并在回流下搅拌混合物16小时。将反应溶液冷却至室温,并通过添加水和1N HCl水溶液将其调节至pH 4。用MTBE萃取反应溶液,以获得标题化合物(2.08g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.22(2H,q),3.64(1H,m),3.50(1H,m),3.28(2H,m),3.03(1H,m),2.81(1H,m),2.08(1H,m),1.63(1H,m),1.45(9H,s),1.27(6H,t)

步骤B:2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]丙二酸

将步骤A中获得的2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]丙二酸乙酯(2.08g,6.3mmol)溶解在9mL THF中。向其中添加44重量%KOH水溶液(5g,39mmol),并在45℃下搅拌混合物24小时。将反应溶液冷却至室温,并用MTBE洗涤。将水层调节至pH 4,并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层,以获得标题化合物(1.42g,83%)。

1H-NMR(CD3OD)δ3.63(1H,m),3.45(1H,m),3.30(2H,m),3.05(1H,m),2.74(1H,m),2.10(1H,m),1.71(1H,m),1.45(9H,s)

步骤C:2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]乙酸

将步骤B中获得的2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]丙二酸(1.42g,5.22mmol)溶解在15mL甲苯和0.2mL DMSO中,并在回流下搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温。在添加水之后,用MTBE萃取反应溶液。用MgSO4干燥有机层,以获得标题化合物(1.05g,87%)。

1H-NMR(CD3OD)δ3.58(1H,m),3.43(1H,m),3.27(1H,m),2.93(1H,m),2.52(1H,m),2.40(2H,d),2.08(1H,m),1.58(1H,m),1.45(9H,s)

步骤D:2-[(3S)-1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸甲酯

将步骤C中获得的2-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]乙酸(1.05g,4.58mmol)溶解在15mL THF中。向其中添加重氮甲烷(0.25M Et2O溶液,27mL,6.87mmol),并在室温下搅拌混合物40分钟。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加15mL DCM和HCl(4M,1,4-二烷溶液,4.6mL)之后,在室温下搅拌反应溶液90分钟。将反应溶液在减压下浓缩,并溶解在15mL DMF中。向其中依次添加TEA(1.6mL,11.5mmol)和3,4,5-三氟硝基苯(0.81g,4.58mmol),并在室温下搅拌混合物48小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液,以获得标题化合物(1.33g,97%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H,m),3.89(1H,m),3.82(1H,m),3.76(1H,m),3.71(3H,s),3.47(1H,m),2.63(1H,m),2.49(2H,d),2.18(1H,m),1.64(1H,m)

步骤E:2-[(3S)-1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸甲酯

依次以与制备例84的步骤B和C相同的方式使步骤D中获得的2-[(3S)-1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(1.33g,4.43mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.38g,25%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.93(2H,m),3.69(3H,s),3.60(2H,m),3.48(1H,m),3.24(1H,m),2.63(1H,m),2.45(2H,d),2.13(1H,m),1.62(1H,m)

步骤F:2-[(3S)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤E中获得的2-[(3S)-1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(0.37g,1.1mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.18g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.17(2H,m),3.70(5H,m),3.59(1H,m),3.35(1H,m),2.61(1H,m),2.46(2H,m),2.12(1H,m),1.62(1H,m),1.31(12H,s)

制备例98:2-[(3R)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯

以与制备例97的步骤A、B、C、D、E和F相同的方式使(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g,5.34mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.14g,7%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.17(2H,m),3.70(5H,m),3.59(1H,m),3.35(1H,m),2.61(1H,m),2.46(2H,m),2.12(1H,m),1.62(1H,m),1.31(12H,s)

制备例99:2-[1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

步骤A:1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮

将1,2-二氟-4-硝基-苯(1.50g,9.42mmol)溶解在31mL DMF中。向其中依次添加TEA(3.3mL,23.5mmol)和4-哌啶酮盐酸盐水合物(1.52g,9.9mmol),并在室温下搅拌混合物48小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。用MgSO4干燥有机层,以获得标题化合物(2.03g,91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H,m),7.96(1H,m),6.98(1H,t),3.65(4H,t),2.65(4H,t)

步骤B:2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-亚哌啶基]乙酸乙酯

以与制备例89的步骤B相同的方式使步骤A中获得的1-(2-氟-4-硝基-苯基)哌啶-4-酮(2.03g,8.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.65g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H,m),7.92(1H,m),6.91(1H,m),5.76(1H,s),4.17(2H,q),3.43(2H,m),3.38(2H,m),3.16(2H,m),2.50(2H,m),1.30(3H,t)

步骤C:2-[1-(4-溴-2-氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯

依次以与制备例88的步骤C和制备例84的步骤C相同的方式使步骤B中获得的2-[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-亚哌啶基]乙酸乙酯(2.65g,8.6mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.72g,24%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.15(2H,m),6.81(1H,t),4.14(2H,q),3.38(2H,m),2.67(2H,m),2.29(2H,d),1.92(1H,m),1.82(2H,m),1.48(2H,m),1.26(3H,t)

步骤D:2-[1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤C中获得的2-[1-(4-溴-2-氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.22g,0.64mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.20g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.48(1H,m),7.41(1H,m),6.92(1H,t),4.14(2H,q),3.52(2H,m),2.72(2H,m),2.29(2H,d),1.94(1H,m),1.83(2H,m),1.50(2H,m),1.32(12H,s),1.27(3H,t)

制备例100:1-(6-溴-萘-2-基)-乙烷酮

将2-溴-萘(0.5g,2.41mmol)、AlCl3(0.338g,2.53mmol)和AcCl(0.172mL,2.41mmol)溶解在3.4mL硝基苯中,并在100℃下在回流下搅拌4小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.3g,49%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,s),8.06(2H,m),7.82(2H,t),7.63(1H,m),2.72(3H,s).

制备例101:6-溴-萘-2-羧酸

在制备例100中获得的1-(6-溴-萘-2-基)-乙烷酮(0.22g,0.88mmol)溶解在3mL 1,4-二烷中。向其中添加溶解在3mL水中的NaOH(0.353g,8.8mmol)和9%至11%的NaOCl溶液(1.67mL,2.64mmol),将混合物加热至70℃,并搅拌4小时。在添加NaHSO3水溶液和水之后,用醚萃取反应溶液。向其中添加1N HCl,并将有机层分离,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.156g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H,s),8.05(2H,m),7.79(2H,m),7.58(1H,m).

制备例102:(6-溴-萘-2-基)-甲醇

以与制备例31的步骤B相同的方式使制备例101中获得的6-溴-萘-2-羧酸(0.42g,1.67mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.307g,77%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H,s),7.83-7.69(3H,m),7.57-7.52(2H,m),4.85(2H,m),1.75(1H,t).

制备例103:2-溴-6-氯甲基-萘

将制备例102中获得的(6-溴-萘-2-基)-甲醇(0.307g,1.29mmol)溶解在5mL乙腈中。在0℃下向其中添加亚硫酰氯(0.188mL,2.59mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。将反应溶液在减压下蒸馏,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.248g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H,s),7.83-7.68(3H,m),7.58-7.53(2H,m),4.73(2H,s).

制备例104:2-(6-溴-萘-2-基甲基)-丙二酸二甲酯

将NaH(在矿物油中60%,0.058g,1.45mmol)溶解在3mL DMF中。向其中添加丙二酸二甲酯(0.166mL,1.45mmol),并搅拌混合物15分钟。向其中添加制备例103中获得的2-溴-6-氯甲基-萘(0.248g,0.97mmol),将混合物加热至60℃,并搅拌4小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.26g,76%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.96(1H,s),7.71-7.62(3H,m),7.52(1H,m),7.36(1H,m),3.75(1H,m),3.69(6H,s),3.87(2H,d).

制备例105:3-(6-溴-萘-2-基)-丙酸

将制备例104中获得的2-(6-溴-萘-2-基甲基)-丙二酸二甲酯(0.26g,0.74mmol)溶解在12mL乙醇和12mL THF中。向其中添加6mL 4N KOH,将混合物加热至60℃,并搅拌1小时。在减压下对反应溶液进行蒸馏。将通过添加2N HCl获得的固体溶解在6mL吡啶中,加热至60℃,并搅拌1小时。在减压下对反应溶液进行蒸馏。在添加2N HCl和水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.055g,26%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.96(1H,s),7.70-7.62(3H,m),7.53(1H,m),7.36(1H,m),3.11(2H,t),2.77(2H,t).

制备例106:3-(6-溴-萘-2-基)-丙酸甲酯

以与制备例81的步骤G相同的方式使制备例105中获得的3-(6-溴-萘-2-基)-丙酸(0.055g,0.2mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.052g,91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.96(1H,s),7.70-7.61(3H,m),7.53(1H,m),7.36(1H,m),3.67(3H,s),3.10(2H,t),2.72(2H,t).

制备例107:3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基]-丙酸甲酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例106中获得的3-(6-溴-萘-2-基)-丙酸甲酯(0.085g,0.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.083g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H,s),7.80(2H,d),7.75(1H,d),7.62(1H,s),7.32(1H,d),3.67(3H,s),3.12(2H,t),2.73(2H,t),1.39(12H,s).

制备例108:6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使6-溴-萘-2-羧酸甲酯(1g,3.77mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.824g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.59(1H,s),8.39(1H,s),8.05(1H,d),7.92(3H,m),3.98(3H,s),1.40(12H,s).

制备例109:6-(6-苯氧基-吡啶-2-基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.2g,0.64mmol)和制备例54中获得的2-氯-6-苯氧基-吡啶(0.132g,0.64mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.17g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H,s),8.45(1H,s),8.06(2H,m),7.93(2H,m),7.78(1H,t),7.63(1H,d),7.44(2H,m),7.24(3H,m),6.82(1H,d),3.98(3H,s).

制备例110:2-[6-(6-苯氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基甲基]-丙二酸二甲酯

依次以与制备例102、103和104相同的方式使制备例109中获得的6-(6-苯氧基-吡啶-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.17g,0.48mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.125g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,s),8.02(1H,m),7.82-7.74(3H,m),7.61(2H,m),7.43(2H,m),7.32(1H,m),7.23(3H,m),6.78(1H,d),3.78(1H,t),3.69(6H,s),3.38(2H,d).

制备例111:6-(2-苯氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.62g,2.34mmol)和2-苯氧基苯基硼酸(0.5g,2.34mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.8g,96%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.57(1H,s),8.03(2H,m),7.92(1H,d),7.86(1H,d),7.77(1H,m),7.56(1H,m),7.35(1H,m),7.24(3H,m),7.05(2H,m),6.94(2H,m),3.98(3H,s).

制备例112:2-[6-(2-苯氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-丙二酸二甲酯

依次以与制备例102、103和104相同的方式使制备例111中获得的6-(2-苯氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯(0.8g,2.26mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.64g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.95(1H,s),7.74(2H,m),7.68(1H,m),7.61(1H,m),7.55(1H,m),7.32(2H,m),7.25(3H,m),7.04(2H,m),6.94(2H,m),3.79(1H,m),3.68(6H,s),3.38(2H,d).

制备例113:6-(6-环戊基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.2g,0.64mmol)和制备例14中获得的2-氯-6-环戊基硫基-吡啶(0.136g,0.64mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.03g,13%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H,s),8.52(1H,s),8.25(1H,m),8.08(1H,m),8.03(1H,d),7.97(1H,d),7.58(2H,m),7.15(1H,m),4.25(1H,m),4.00(3H,s),2.30(2H,m),1.84-1.73(6H,m).

制备例114:2-[6-(6-环戊基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基甲基]-丙二酸二甲酯

依次以与制备例102、103和104相同的方式使制备例113中获得的6-(6-环戊基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.03g,0.08mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.019g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,s),8.16(1H,m),7.86(2H,m),7.68(1H,s),7.55(2H,m),7.35(1H,m),7.13(1H,m),4.25(1H,m),3.80(1H,t),3.70(6H,s),3.41(2H,d),2.31(2H,m),1.73-1.60(6H,m).

制备例115:6-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-萘-2-羧酸甲酯

步骤A:3-氯-2-苯氧基-吡啶

以与制备例17相同的方式使2,3-二氯-吡啶(0.3g,2.03mmol)、苯酚(0.286g,3.04mmol)、Cu(0.257g,4.05mmol)和Cs2CO3(1.98g,6.08mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.193g,77%)。

步骤B:6-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.242g,0.78mmol)和步骤A中获得的3-氯-2-苯氧基-吡啶(0.16g,0.78mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.06g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H,s),8.20(1H,m),8.12(1H,s),8.08(1H,m),7.92(1H,m),7.86(2H,m),7.39(2H,m),7.20-7.13(4H,m),6.80(1H,m),4.00(3H,s).

制备例116:[6-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基]-甲醇

以与制备例31的步骤B相同的方式使制备例115中获得的6-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.06g,0.17mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.024g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H,m),8.08(1H,s),7.88(3H,m),7.82(2H,m),7.51(1H,d),7.38(2H,t),7.19-7.12(4H,m),4.87(2H,d),1.78(1H,t).

制备例117:6-(3-苯氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.125g,0.40mmol)和1-溴-3-苯氧基-苯(0.1g,0.40mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.032g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H,s),8.09-8.00(3H,m),7.92(1H,d),7.76(1H,m),7.46(2H,m),7.37(3H,m),7.10(4H,m),3.99(3H,s).

制备例118:[6-(3-苯氧基-苯基)-萘-2-基]-甲醇

以与制备例31的步骤B相同的方式使制备例117中获得的6-(3-苯氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯(0.032g,0.09mmol))进行反应,以获得标题化合物(0.029g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H,s),7.88(3H,m),7.71(1H,m),7.52-7.34(6H,m),7.14-7.03(4H,m),4.88(2H,d),1.75(1H,t).

制备例119:6-(3-异丙氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯

步骤A:1-溴-3-异丙氧基-苯

以与制备例17相同的方式使3-溴苯酚(0.2g,1.16mmol)和2-溴-丙烷(0.163mL,1.73mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.193g,77%)。

步骤B:6-(3-异丙氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.280g,0.89mmol)和步骤A中获得的1-溴-3-异丙氧基-苯(0.193g,1.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.078g,27%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H,s),8.10-8.00(3H,m),7.92(1H,m),7.80(1H,m),7.39(1H,m),7.26(2H,m),6.93(1H,m),4.66(1H,m),3.99(3H,s),1.39(6H,d).

制备例120:[6-(3-异丙氧基-苯基)-萘-2-基]-甲醇

以与制备例31的步骤B相同的方式使制备例119中获得的6-(3-异丙氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯(0.305g,0.9mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.196g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H,s),7.88(3H,m),7.73(1H,m),7.50(1H,m),7.36(1H,m),7.26(2H,m),6.91(1H,m),4.88(2H,d),4.66(1H,m),1.77(1H,t),1.39(6H,d).

制备例121:6-(3-环丁氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯

步骤A:1-溴-3-环丁氧基-苯

以与制备例17相同的方式使3-溴苯酚(0.2g,1.16mmol)和溴环丁烷(0.163mL,1.73mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.262g,100%)。

步骤B:6-(3-环丁氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.435g,1.39mmol)和步骤A中获得的1-溴-3-环丁氧基-苯(0.317g,1.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.305g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H,s),8.10-8.00(3H,m),7.92(1H,m),7.79(1H,m),7.38(1H,m),7.26(1H,m),7.17(1H,s),6.86(1H,m),4.74(1H,m),3.99(3H,s),2.50(2H,m),2.24(2H,m),1.90(1H,m),1.72(1H,m).

制备例122:[6-(3-环丁氧基-苯基)-萘-2-基]-甲醇

以与制备例31的步骤B相同的方式使制备例121中获得的6-(3-环丁氧基-苯基)-萘-2-羧酸甲酯(0.305g,0.9mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.196g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H,s),7.88(3H,m),7.74(1H,m),7.50(1H,m),7.36(1H,m),7.26(1H,m),7.17(1H,s),6.83(1H,m),4.88(2H,d),4.74(1H,m),2.50(2H,m),2.23(2H,m),1.90(1H,m),1.73(2H,m).

制备例123:6-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.39g,1.25mmol)和制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.23g,1.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.21g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H,s),8.51(1H,s),8.22(1H,m),8.10-7.91(3H,m),7.68(1H,t),7.48(1H,m),6.70(1H,d),5.35(1H,m),3.98(3H,s),2.60(2H,m),2.24(2H,m),1.89(1H,m),1.76(1H,m).

制备例124:[6-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-甲醇

以与制备例31的步骤B相同的方式使制备例123中获得的6-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.21g,0.6mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.155g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H,s),8.17(1H,m),7.93(2H,m),7.84(1H,s),7.66(1H,t),7.48(2H,m),6.67(1H,d),5.35(1H,m),4.89(2H,d),2.57(2H,m),2.24(2H,m),1.89(1H,m),1.78(2H,m).

制备例125:6-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.144g,0.46mmol)和制备例34中获得的3-碘-2-异丙氧基-吡啶(0.124g,0.46mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.092g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H,s),8.18(1H,m),8.06(2H,m),7.97(1H,d),7.89(1H,d),7.80(1H,m),7.72(1H,m),6.97(1H,m),5.45(1H,m),3.99(3H,s),1.36(6H,d).

制备例126:6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-萘-2-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例108中获得的6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.223g,0.7mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.207g,0.7mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.123g,49%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H,s),8.19(1H,m),8.08(1H,m),8.03(1H,s),7.96(1H,d),7.89(1H,d),7.77(1H,m),7.73(1H,m),6.97(1H,m),5.57(1H,m),4.00(3H,s),1.95(2H,m),1.85(2H,m),1.73(2H,m),1.63(2H,m).

制备例127:2-氯-6-(2-氟-苯氧基)-吡啶

以与制备例12相同的方式使2,6-二氯吡啶(0.2g,1.35mmol)和2-氟-苯酚(0.151g,1.35mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.045g,15%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H,m),7.27(2H,m),7.20(2H,m),7.05(1H,d),6.85(1H,d).

制备例128:3-[6-(2-溴-苯基)-萘-2-基]-丙酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例106中获得的3-(6-溴-萘-2-基)-丙酸甲酯(0.1g,0.34mmol)和2-溴苯基硼酸(0.068g,0.34mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.012g,9%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.23(9H,m),7.10(1H,m),3.70(3H,s),3.07(2H,t),2,72(2H,t).

制备例129:3-{6-[2-(2-氟-苯氧基)-苯基]-萘-2-基}-丙酸甲酯

将制备例128中获得的3-[6-(2-溴-苯基)-萘-2-基]-丙酸甲酯(0.012g,0.03mmol)溶解在1mL 1,4-二烷中。向其中添加CuI(0.001g,0.006mmol)、Cs2CO3(0.021g,0.06mmol)和2-氟-苯酚(0.006mL,0.06mmol),并在回流下搅拌混合物18小时。将反应溶液通过硅藻土过滤,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.012g,92%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.82-7.35(4H,m),7.20-7.04(8H,m),6.80(2H,m)3.67(3H,s),3.06(2H,t),2,70(2H,t).

制备例130:2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯

将(4-溴-苯基)-乙酸乙酯(0.1g,0.41mmol)溶解在1mL THF中。向其中添加t-BuOK(0.092g,0.82mmol),并在0℃下向其中添加碘甲烷(0.051mL,0.82mmol)。在室温下搅拌混合物18小时。在添加1N HCl和水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.047g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H,d),7.21(2H,d),4.11(2H,q),1.54(6H,s),1.18(3H,t).

制备例131:2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙烷-1-醇

以制备例31的步骤B相同的方式使制备例130中获得的2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(0.236g,0.87mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.17g,85%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H,d),7.26(2H,d),3.61(2H,d),1.55(1H,m),1.31(6H,s).

制备例132:2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙醛

将制备例131中获得的2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙烷-1-醇(0.17g,0.74mmol)溶解在2.5mL MC和0.5mL DMSO中。在0℃下向其中添加IBX(0.249g,0.89mmol),并在室温下搅拌混合物4小时。在添加水之后,用MC萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.052g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.46(1H,s),7.50(2H,d),7.13(2H,d),1.44(6H,s)

制备例133:3-(4-溴-苯基)-3-甲基-丁醛

以与制备例152相同的方式使制备例132中获得的2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙醛(0.33g,1.45mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.275g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.52(1H,m),7.45(2H,d),7.24(2H,d),2.66(2H,m),1.44(6H,s).

制备例134:(E)-5-(4-溴-苯基)-5-甲基-己-2-烯酸乙酯

以与制备例85的步骤A相同的方式使制备例133中获得的3-(4-溴-苯基)-3-甲基-丁醛(0.275g,1.14mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.348g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H,d),7.19(2H,d),6.69(1H,m),5.74(1H,d),4.15(2H,q),2.48(2H,d),1.32(6H,s),1.25(3H,t).

制备例135:(E)-5-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己-2-烯酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例134中获得的(E)-5-(4-溴-苯基)-5-甲基-己-2-烯酸乙酯(0.348g,1.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.291g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H,d),7.34(2H,d),6.70(1H,m),5.76(1H,d),4.12(2H,q),2.50(2H,d),1.33(18H,s),1.24(3H,t).

制备例136:5-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯

以与制备例1的步骤E相同的方式使制备例135中获得的(E)-5-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己-2-烯酸乙酯(0.291g,0.81mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.248g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H,d),7.33(2H,d),4.08(2H,q),2.17(2H,t),1.65(2H,m),1.35(20H,m),1.22(3H,t).

制备例137:2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈

步骤A:(4-溴-2-氟-苯基)-乙腈

以与制备例149相同的方式使4-溴-1-溴甲基-2-氟-苯(0.5g,1.87mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.386g,96%)。

步骤B:2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈

以与制备例143相同的方式使步骤A中获得的(4-溴-2-氟-苯基)-乙腈(0.24g,1.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.235g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.26(3H,m),1.78(6H,s).

制备例138:2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙醛

以与制备例151相同的方式使制备例137中获得的2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(0.235g,0.97mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.2g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.61(1H,m),7.34(1H,m),7.26(1H,m),7.16(1H,t),1.44(6H,s).

制备例139:3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-丁醛

以与制备例152相同的方式使制备例138中获得的2-(4-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-丙醛(0.2g,0.82mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.067g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.51(1H,t),7.25-7.16(3H,m),2.81(2H,s),1.43(6H,s).

制备例140:(E)-5-(4-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-己-2-烯酸乙酯

以与制备例85的步骤A相同的方式使制备例139中获得的3-(4-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-丁醛(0.067g,0.26mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.072g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H,m),7.08(1H,t),6.66(1H,m),5.79(1H,d),4.14(2H,q),2.62(2H,d),1.37(6H,s),1.25(3H,t).

制备例141:(E)-5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-5-甲基-己-2-烯酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例140中获得的(E)-5-(4-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-己-2-烯酸乙酯(0.072g,0.22mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.045g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.47(1H,d),7.42(1H,d),7.23(1H,t),6.66(1H,m),5.75(1H,d),4.11(2H,q),2.65(2H,d),1.32(18H,s),1.23(3H,t).

制备例142:5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-5-甲基-己酸乙酯

以与制备例1的步骤E相同的方式使制备例141中获得的(E)-5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-5-甲基-己-2-烯酸乙酯(0.045g,0.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.02g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.47(1H,d),7.38(1H,d),7.23(1H,t),4.06(2H,q),2.19(2H,t),1.75(2H,m),1.35(20H,m),1.21(3H,t).

制备例143:2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-2-甲基-丙腈

将制备例149中获得的(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙腈(0.4g,1.72mmol)溶解在2mL DMF和2mL THF中。在0℃下向其中添加NaH(在矿物油中60%,0.152g,3.79mmol)和碘甲烷(0.236mL,3.79mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.372g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.12(2H,m),1.86(6H,s).

制备例144:2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-2-甲基-丙醛

以与制备例151相同的方式使制备例143中获得的2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-2-甲基-丙腈(0.372g,1.43mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.328g,87%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.60(1H,m),7.08(2H,m),1.50(6H,s).

制备例145:3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-3-甲基-丁醛

以与制备例152相同的方式使制备例144中获得的2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-2-甲基-丙醛(0.328g,1.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.16g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.61(1H,s),7.01(2H,m),2.86(2H,s),1.54(6H,s).

制备例146:(E)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-5-甲基-己-2-烯酸乙酯

以与制备例85的步骤A相同的方式使制备例145中获得的3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-3-甲基-丁醛(0.16g,0.58mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.17g,85%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.98(2H,m),6.74(1H,m),5.78(1H,d),4.14(2H,q),2.64(2H,d),1.46(6H,s),1.25(3H,t).

制备例147:5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-5-甲基-己酸乙酯

以与制备例174相同的方式使制备例146中获得的(E)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-5-甲基-己-2-烯酸乙酯(0.17g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.15g,87%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.96(2H,m),4.08(2H,q),2.23(2H,t),1.72(2H,m),1.43(8H,m),1.22(3H,t).

制备例148:5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-5-甲基-己酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例147中获得的5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-5-甲基-己酸乙酯(0.15g,0.43mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.07g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H,m),4.08(2H,q),2.21(2H,t),1.75(2H,m),1.46(8H,m),1.32(12H,s),1.21(3H,t).

制备例149:(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙腈

将5-溴-2-溴甲基-1,3-二氟-苯(1.1g,3.85mmol)溶解在6mL乙醇和2mL水中。向其中添加KCN(0.268g,4.12mmol)并加热至60℃,并搅拌混合物2小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.8g,89%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.17(2H,m),3.69(2H,s).

制备例150:1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙烷甲腈

将制备例149中获得的(4-溴-2,6-二氟-苯基)-乙腈(0.4g,1.72mmol)溶解在1mL甲苯和1.7mL的50%NaOH水溶液中。在0℃下向其中添加1-溴-2-氯乙烷(0.287mL,3.44mmol)和苄基三乙基氯化铵(0.098g,0.43mmol),将混合物加热至40℃并搅拌18小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.27g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.12(2H,m),1.76(2H,m),1.36(2H,m).

制备例151:1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙烷甲醛

将制备例150中获得的1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙烷甲腈(0.270g,1.05mmol)溶解在5mL MC中。在-78℃下向其中添加DIBAL-H(0.77mL,1.15mmol),将混合物搅拌2小时并在室温下另外搅拌1小时。在添加1N HCl和KNa酒石酸盐水溶液之后,用MC萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.216g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.83(1H,s),7.10(2H,m),1.70(2H,m),1.46(2H,m).

制备例152:[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-乙醛

将(甲氧基甲基)三苯基氯化(0.425g,1.24mmol)溶解在3mL THF中。在0℃下向其中添加LiHMDS(1.24mL,1.24mmol),并搅拌混合物15分钟。在0℃下向其中添加制备例151中获得的1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙烷甲醛(0.216g,0.83mmol),并在室温下搅拌混合物18小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化。将经纯化的有机层溶解在2N HCl(0.2M)和THF(0.1M)中,并加热至70℃,搅拌混合物18小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.375g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.77(1H,s),7.02(2H,m),2.49(2H,d),0.99(4H,m).

制备例153:(E)-4-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-丁-2-烯酸乙酯

以与制备例85的步骤A相同的方式使制备例152中获得的[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-乙醛(0.375g,1.36mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.443g,94%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),6.90(1H,m),5.72(1H,d),4.15(2H,q),2.37(2H,d),1.27(3H,t),0.87(4H,m).

制备例154:4-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-丁酸乙酯

以与制备例174相同的方式使制备例153中获得的(E)-4-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-丁-2-烯酸乙酯(0.443g,1.28mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.414g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H,m),4.10(2H,q),2.26(2H,t),1.63(2H,m),1.50(2H,m),1.24(3H,t),0.79(4H,s).

制备例155:4-{1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基)-丁酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例154中获得的4-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-丁酸乙酯(0.414g,1.19mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.322g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H,m),4.08(2H,q),2.24(2H,t),1.62(2H,m),1.54(2H,m),1.32(12H,s),1.20(3H,t),0.80(4H,m).

制备例156:1-溴-4-(2-溴-1,1-二氟-乙基)-苯

将2-溴-1-(4-溴-苯基)-乙烷酮(0.5g,1.8mmol)溶解在4mL MC中。在0℃下向其中添加DAST(二乙基氨基三氟化硫,0.58g,3.6mmol),将混合物在0℃下搅拌1小时,在室温下搅拌2小时,并在40℃下搅拌4小时。在添加水之后,用MC萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.345g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(2H,d),7.38(2H,d),3.72(2H,t).

制备例157:乙酸2-(4-溴-苯基)-2,2-二氟-乙酯

将制备例156中获得的1-溴-4-(2-溴-1,1-二氟-乙基)-苯(0.324g,1.08mmol)溶解在4mL DMF中。向其中添加KOAc(0.424g,4.32mmol)和18-冠-6(0.028g,0.11mmol)并加热至80℃,并搅拌混合物18小时。在添加水之后,用醚萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.216g,71%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.59(2H,d),7.38(2H,d),4.44(2H,t),2.06(3H,s).

制备例158:2-(4-溴-苯基)-2,2-二氟-乙醇

将制备例157中获得的乙酸2-(4-溴-苯基)-2,2-二氟-乙酯(0.21g,0.77mmol)溶解在4mL乙醇和1mL水中。向其中添加NaOH(0.062g,1.55mmol),并在室温下搅拌混合物2小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.176g,96%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.59(2H,d),7.40(2H,d),3.96(2H,m),1.87(1H,m).

制备例159:[2-(4-溴-苯基)-2,2-二氟-乙氧基]-乙酸乙酯

以与制备例164相同的方式使制备例158中获得的2-(4-溴-苯基)-2,2-二氟-乙醇(0.24g,1.01mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.24g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(2H,d),7.42(2H,d),4.20(2H,q),4.18(2H,s),3.99(2H,t),1.26(3H,t).

制备例160:{2,2-二氟-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙氧基}-乙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例159中获得的[2-(4-溴-苯基)-2,2-二氟-乙氧基]-乙酸乙酯(0.24g,0.74mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.22g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H,d),7.51(2H,d),4.20(2H,q),4.14(2H,s),4.00(2H,t),1.34(12H,s),1.25(3H,t).

制备例161:(E)-4-(4-溴-苯基)-4,4-二氟-丁-2-烯酸乙酯

以与制备例4的步骤C相同的方式使制备例158中获得的2-(4-溴-苯基)-2,2-二氟-乙醇(0.5g,2.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.42g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.59(2H,d),7.35(2H,d),6.95(1H,m),6.26(1H,d),4.23(2H,q),1.28(3H,t).

制备例162:4-(4-溴-苯基)-4,4-二氟-丁酸乙酯

以与制备例174相同的方式使制备例161中获得的(E)-4-(4-溴-苯基)-4,4-二氟-丁-2-烯酸乙酯(0.42g,1.38mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.24g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(2H,d),7.34(2H,d),4.11(2H,q),2.47(4H,m),1.22(3H,t).

制备例163:4-(4-溴-苯基)-4,4-二氟-丁-1-醇

以与制备例90的步骤C相同的方式使制备例162中获得的4-(4-溴-苯基)-4,4-二氟-丁酸乙酯(0.244g,0.79mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.2g,95%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(2H,d),7.34(2H,d),3.66(2H,m),2.20(2H,m),1.70(2H,m),1.26(1H,m).

制备例164:4-(4-溴-苯基硫基)-丁酸乙酯

将4-溴-苯硫酚(0.5g,2.64mmol)溶解在5mL THF中并冷却至0℃。向其中添加NaH(在矿物油中60%,0.11g,2.64mmol),并搅拌混合物30分钟。向其中添加4-溴-丁酸乙酯(0.42mL,2.91mmol),并在室温下搅拌混合物4小时。在添加氯化铵水溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.80g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.38(2H,d),7.19(2H,d),4.13(2H,q),2.93(2H,t),2.43(2H,t),1.93(2H,m),1.24(3H,t).

制备例165:甲磺酸4-(4-溴-苯基)-4,4-二氟-丁酯

以与制备例25的步骤B相同的方式使制备例163中获得的4-(4-溴-苯基)-4,4-二氟-丁-1-醇(0.263g,0.99mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.28g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(2H,d),7.32(2H,d),4.26(2H,t),3.00(3H,s),2.23(2H,m),1.94(2H,m).

制备例166:5-(4-溴-苯基)-5,5-二氟-戊腈

以与制备例25的步骤C相同的方式使制备例165中获得的甲磺酸4-(4-溴-苯基)-4,4-二氟-丁酯(0.28g,0.82mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.21g,94%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(2H,d),7.34(2H,d),2.42(2H,t),2.24(2H,m),1.87(2H,m).

制备例167:5-(4-溴-苯基)-5,5-二氟-戊酸

将制备例166中获得的5-(4-溴-苯基)-5,5-二氟-戊腈(0.21g,0.77mmol)溶解在2mL乙醇和2mL水中。向其中添加NaOH(0.107g,2.68mmol),并在回流下搅拌混合物3小时。在添加1N HCl之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.26g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(2H,d),7.34(2H,d),2.41(2H,t),2.15(2H,m),1.78(2H,m).

制备例168:5-(4-溴-苯基)-5,5-二氟-戊酸甲酯

以与制备例81的步骤G相同的方式使制备例167中获得的5-(4-溴-苯基)-5,5-二氟-戊酸(0.212g,0.72mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.19g,85%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(2H,d),7.34(2H,d),3.66(3H,s),2.35(2H,t),2.15(2H,m),1.76(2H,m).

制备例169:5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例168中获得的5-(4-溴-苯基)-5,5-二氟-戊酸甲酯(0.190g,0.62mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.13g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H,d),7.46(2H,d),3.65(3H,s),2.34(2H,t),2.16(2H,m),1.76(2H,m),1.35(12H,s).

制备例170:(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯

以与制备例85的步骤A相同的方式使4-溴-2,6-二氟-苯甲醛(1.52g,6.88mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.3g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H,d),7.13(2H,m),6.70(1H,d),4.27(2H,q),1.32(3H,t).

制备例171:2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙烷羧酸乙酯

将三甲基碘化亚砜(0.462g,2.10mmol)溶解在5mL DMSO中。向其中添加NaH(在矿物油中60%,0.084g,2.10mmol),并搅拌混合物30分钟。在冷却至0℃之后,向其中添加制备例170中获得的(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯(0.51g,1.75mmol),并在室温下搅拌混合物4小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.26g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H,m),4.19(2H,q),2.42(1H,m),2.14(1H,m),1.54(2H,m),1.28(3H,t).

制备例172:[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-甲醇

以与制备例90的步骤C相同的方式使制备例171中获得的2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙烷羧酸乙酯(0.26g,0.85mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.17g,76%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),3.70(1H,m),3.57(1H,m),1.66(2H,m),1.45(1H,t),1.19(1H,m),0.93(1H,m).

制备例173:(E)-3-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-丙烯酸乙酯

以与制备例4的步骤C相同的方式使制备例172中获得的[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-甲醇(0.314g,1.19mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.36g,91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),6.56(1H,m),5.93(1H,d),4.19(2H,q),2.04(2H,m),1.63(1H,m),1.28(4H,m).

制备例174:3-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-丙酸乙酯

将制备例173中获得的(E)-3-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-丙烯酸乙酯(0.228g,0.69mmol)溶解在5mL DME中。向其中添加对甲苯磺酰肼(0.897g,4.82mmol),并在回流下搅拌混合物5分钟。向其中添加4.9mL的1.4M NaOAc溶液,并在回流下搅拌混合物18小时。将反应溶液用水稀释,并用DCM萃取以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.19g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.99(2H,m),4.12(2H,q),2.48(2H,t),1.77(1H,m),1.67(1H,m),1.53(1H,m),1.32(1H,m),1.26(3H,t),1.12(1H,m),0.80(1H,m).

制备例175:3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例174中获得的3-[2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-环丙基]-丙酸乙酯(0.190g,0.57mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.183g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.18(2H,m),4.14(2H,q),2.49(2H,t),1.77(1H,m),1.68(2H,m),1.38(1H,m),1.32(12H,s),1.24(4H,m),0.81(1H,m).

制备例176:8-(4-溴-2-氟-苯基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯

以与实施例1的步骤A相同的方式使4-溴-2-氟-1-碘-苯(0.68g,2.25mmol)和8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯(0.5g,1.88mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.4g,68%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.20(2H,m),7.12(1H,t),5.84(1H,m),4.01(4H,s),2.58(2H,m),2.44(2H,m),1.88(2H,t).

制备例177:8-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例176中获得的8-(4-溴-2-氟-苯基)-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯(0.27g,0.86mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.2g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H,m),7.43(1H,m),7.27(1H,m),5.89(1H,m),4.02(4H,s),2.64(2H,m),2.48(2H,m),1.90(2H,t),1.34(12H,s).

制备例178:8-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷

以与制备例1的步骤E相同的方式使制备例177中获得的8-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯(0.2g,0.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.17g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.52(1H,m),7.43(1H,m),7.28(1H,m),3.98(4H,s),2.94(1H,m),1.87-1.68(8H,m),1.33(12H,s).

制备例179:2-环戊氧基-3-[4-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-吡啶

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例178中获得的8-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(0.17g,0.47mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.2g,0.7mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.113g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,m),7.58(1H,m),7.28(3H,m),6.90(1H,m),3.99(4H,s),2.94(1H,m),1.89-1.72(14H,m),1.54(2H,m).

制备例180:4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-环己酮

将制备例179中获得的2-环戊氧基-3-[4-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-吡啶(0.113g,0.28mmol)添加到溶解于3mL THF的1N HCl(0.15mL)中,并在室温下搅拌16小时。将反应溶液用碳酸氢钠溶液稀释,并用EtOAc萃取。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.048g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.58(1H,m),7.30(2H,m),7.25(1H,m),6.92(1H,m),5.51(1H,m),3.37(1H,m),2.53(4H,m),2.25(2H,m),1.97(4H,m),1.75(4H,m),1.62(2H,m).

制备例181:{4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-亚环己基}-乙酸乙酯

以与制备例1的步骤C相同的方式使制备例180中获得的4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-环己酮(0.045g,0.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.045g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.59(1H,m),7.29(2H,m),7.20(1H,m),6.91(1H,m),5.70(1H,s),5.52(1H,m),4.16(2H,q),4.00(1H,m),3.17(1H,m),2.42(2H,m),2.10(3H,m),1.95(2H,m),1.84-1.62(8H,m),1.30(3H,t).

制备例182:{4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-环己基}-乙酸乙酯

以与制备例1的步骤E相同的方式使制备例181中获得的{4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-亚环己基}-乙酸乙酯(0.045g,0.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.045g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.60(1H,m),7.27(3H,m),6.91(1H,m),5.51(1H,m),4.15(2H,q),2.85(1H,m),2.49-2.25(2H,m),1.95-1.59(16H,m),1.26(3H,t),1.22(1H,m).

制备例183:4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯

以与制备例84相同的方式使3,4,5-三氟硝基苯(9.4g,53mmol)和4-甲基氨基-丁酸甲酯盐酸盐(8.9g,53mmol)进行反应,以获得标题化合物(10g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.24(2H,d),3.64(3H,s),3.16(2H,t),2.88(3H,m),2.36(2H,t),1.85(2H,m),1.31(12H,s)

制备例184:4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-基]-丁酸乙酯

以与制备例3相同的方式使5-溴-1H-吲哚(0.10g,0.51mmol)和4-溴-丁酸乙酯(0.10g,0.51mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.060g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,s),7.65(1H,d),7.34(1H,d),7.07(1H,d),6.51(1H,d),4.21(2H,t),4.11(2H,m),2.25(2H,t),2.14(2H,m),1.36(12H,s),1.24(3H,t)

制备例185:2-溴-6-环戊氧基-吡啶

以与制备例34相同的方式使环戊醇(0.077mL,0.84mmol)和2,6-二溴吡啶(0.2g,0.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.09g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.36(1H,t),7.00(1H,d),6.60(1H,d),5.36(1H,m),1.98(2H,m),1.77(4H,m),1.61(2H,m)

制备例186:2-溴-6-环丁氧基-吡啶

以与制备例34相同的方式使环丁醇(0.06mL,0.84mmol)和2,6-二溴吡啶(0.2g,0.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.06g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.39(1H,t),7.01(1H,d),6.61(1H,d),5.14(1H,m),2.45(2H,m),2.11(2H,m),1.82(1H,m),1.65(1H,m)

制备例187:4-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯

以与制备例84相同的方式使3,4-二氟硝基苯(1.30g,8.17mmol)和4-甲基氨基-丁酸甲酯盐酸盐(1.64g,9.81mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.25g,8.7%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.45(1H,m),7.40(1H,m),6.83(1H,m),3.65(3H,s),3.25(2H,t),2.86(3H,s),2.36(2H,t),1.91(2H,m),1.31(12H,s)

制备例188:4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯胺

以与制备例67相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.70g,2.29mmol)和制备例66中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.59g,2.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.40g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.31(1H,m),6.99(1H,m),6.93(2H,m),4.07(1H,m),3.82(2H,s),2.19(2H,m),1.71(2H,m),1.61(4H,m)

制备例189:4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯胺

以与制备例67相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(1.2g,3.9mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.86g,3.9mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.0g,94%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H,m),7.33(1H,m),7.23(2H,d),7.00(1H,m),6.74(2H,d),4.08(1H,m),3.76(2H,s),2.19(2H,m),1.70(2H,m),1.59(4H,m)

制备例190:4-{[2,6-二氟-4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使2-氟-3-碘-吡啶(0.20g,0.90mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.33g,0.90mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.25g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H,m),7.82(1H,m),7.28(1H,m),7.09(2H,m),3.66(3H,s),3.18(2H,t),2.90(3H,s),2.40(2H,t),1.88(2H,m),1.59(4H,m)

制备例191:1-(2-碘-苯基)-吡咯烷

步骤A:2-吡咯烷-1-基-苯胺

依次以与制备例84的步骤A和步骤B相同的方式使氟-2-硝基-苯(0.70g,4.96mmol)和吡咯烷(0.42g,5.95mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.70g,87%)。

步骤B:1-(2-碘-苯基)-吡咯烷

将步骤A中获得的2-吡咯烷-1-基-苯胺(0.70g,4.31mmol)添加到19mL水中并冷却至0℃。添加5mL硫酸,然后向其中缓慢添加溶解于水中的亚硝酸钠(0.30g,4.31mmol)。在维持温度的同时,搅拌混合物30分钟。向其中添加溶解于10mL水中的碘化钾(0.93g,5.60mmol)。将温度升至60℃,并搅拌混合物3小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.18g,12%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H,m),7.25(1H,m),6.95(1H,m),6.67(1H,m),3.29(4H,m),1.94(4H,m)

制备例192:(2-碘-苯基)-甲基-胺

以与制备例191相同的方式使氟-2-硝基-苯(1.00g,7.09mmol)和盐酸甲胺(0.57g,8.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.35g,21%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H,m),7.25(1H,m),6.57(1H,m),6.46(1H,m),4.20(1H,s),2.89(3H,d)

制备例193:(2-碘-苯基)-异丙基-甲基-胺

以与制备例191相同的方式使氟-2-硝基-苯(1.30g,9.21mmol)和异丙基-甲基-胺(0.81g,11.1mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.35g,14%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H,m),7.28(1H,m),7.06(1H,m),6.77(1H,m),3.48(1H,m),2.62(3H,s),1.12(6H,d)

制备例194:4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基-氨基}-丁酸甲酯

以与制备例84相同的方式使3,4,5-三氟硝基苯(0.68g,3.84mmol)和4-乙基氨基-丁酸甲酯盐酸盐(0.58g,3.20mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.38g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.25(2H,m),3.63(3H,s),3.18(4H,m),2.35(2H,t),1.74(2H,m),1.32(12H,s),1.02(3H,t)

制备例195:(R)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯

步骤A:(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)丙-2-烯酸乙酯

以与制备例27的步骤B相同的方式使4-溴-2,6-二氟-苯甲醛(2.0g,13.6mmol)和(1-乙氧基羰基亚乙基)三苯基正膦(5.7g,16.3mmol)进行反应,以获得标题化合物(3.9g,99%)。

步骤B:(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙烯酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)丙-2-烯酸乙酯(1.13g,3.88mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.0g,98%)。

步骤C:(R)-3-[(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙烯酰基]-4-苯基-唑烷-2-酮

将步骤B中获得的(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙烯酸(0.50g,1.9mmol)溶解在10mLTHF中并冷却至-78℃。向其中添加三甲基乙酰氯(0.29g,2.4mmol),并搅拌混合物15分钟。将(R)-4-苯基-唑烷-2-酮(0.42g,2.6mmol)溶解在10mL THF中并冷却至-78℃,然后向其中添加正丁基锂(1.16mL,2.7mmol)。通过使用插管将该溶液添加到第一溶液中。在维持温度的同时,搅拌混合物1.5小时。将温度升至室温,并搅拌混合物16小时。通过使用饱和氯化铵溶液使反应终止之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.50g,64%)。

步骤D:(R)-3-[(R)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丁酰基]-4-苯基-唑烷-2-酮

将CuBr-DMS(1.18g,5.7mmol)添加到10mL THF中并在-40℃下搅拌30分钟。向其中添加DMS(3.38g,54.4mmol)和甲基溴化镁(1.74mL,5.2mmol),并搅拌混合物30分钟。将温度升至-20℃,将步骤C中获得的(R)-3-[(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙烯酰基]-4-苯基-唑烷-2-酮(0.52g,1.3mmol)溶解在3mL THF中,并缓慢添加到混合物中。在维持温度的同时,搅拌混合物2.5小时。将温度缓慢增加至室温,并在室温下搅拌混合物72小时。通过使用饱和氯化铵溶液使反应终止之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.33 g,61%)。

步骤E:(E)-(R)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-己-2-烯酸乙酯

依次以与制备例151和制备例85的步骤A相同的方式使步骤D中获得的(R)-3-[(R)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丁酰基]-4-苯基-唑烷-2-酮(0.33g,0.78mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.11g,42%)。

步骤F:(R)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯

依次以与制备例5的步骤G和步骤H相同的方式使步骤E中获得的(E)-(R)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-己-2-烯酸乙酯(0.15g,0.45mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.070g,40%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H,m),4.08(2H,q),3.21(1H,m),2.24(2H,m),1.80(1H,m),1.65(1H,m),1.60(1H,m),1.45(1H,m),1.30(15H,m),1.20(3H,t)

制备例196:(E)-(R)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己-2-烯酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例195的步骤E中获得的(E)-(R)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-己-2-烯酸乙酯(0.11g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.10g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.24(2H,m),6.84(1H,m),5.80(1H,m),4.15(2H,m),3.40(1H,m),2.66(2H,m),1.30(18H,m)

制备例197:(S)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯

步骤A:(S)-3-[(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙烯酰基]-4-苯基-唑烷-2-酮

以与制备例195的步骤C相同的方式使制备例195的步骤B中获得的(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙烯酸(1.03g,3.9mmol)和(S)-4-苯基-唑烷-2-酮(0.86g,5.3mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.30g,81%)。

步骤B:(S)-3-[(S)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丁酰基]-4-苯基-唑烷-2-酮

以与制备例195的步骤D相同的方式使制备例197的步骤A中获得的(S)-3-[(E)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙烯酰基]-4-苯基-唑烷-2-酮(1.30g,3.2mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.0g,74%)。

步骤C:(E)-(S)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-己-2-烯酸乙酯

以与制备例195的步骤E相同的方式使制备例197的步骤B中获得的(S)-3-[(S)-3-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丁酰基]-4-苯基-唑烷-2-酮(0.70g,1.6mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.50g,91%)。

步骤D:(S)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯

以与制备例195的步骤F相同的方式使制备例197的步骤C中获得的((E)-(S)-5-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-己-2-烯酸乙酯(0.37g,1.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.16g,37%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H,m),4.08(2H,q),3.21(1H,m),2.24(2H,m),1.80(1H,m),1.65(1H,m),1.60(1H,m),1.45(1H,m),1.30(15H,m),1.20(3H,t)

制备例198:4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯

步骤A:2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚

将4-溴-2-氟苯酚(1,9g,9.9mmol)、双(频哪醇)二硼(2.9g,11.4mmol)、乙酸钾(3.90g,39.7mmol)和DPPF(0.27g,0.49mmol)溶解在32mL 1,4-二烷中,并充入N2气5分钟。向其中添加PdCl2(dppf)-DCM(0.4g,0.49mmol),并在回流搅拌下搅拌混合物4小时。将反应溶液通过硅藻土过滤并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.2g,93%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.49(2H,m),6.98(1H,t),5.31(1H,brs),1.33(12H,s)

步骤B:4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯

将步骤A中获得的2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.56g,2.3mmol)、4-溴-丁酸乙酯(0.34mL,2.3mmol)和Cs2CO3(0.92g,2.8mmol)溶解在8mL DMF中,并在室温下搅拌16小时。将反应溶液浓缩并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.52g,63%)。

1H NMR(CDCl3)δ7.49(2H,m),6.93(1H,t),4.15(2H,t),4.10(2H,q),2.53(2H,t),2.15(2H,m),1.33(12H,s),1.25(3H,t)

制备例199:6-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-庚酸乙酯

依次以与制备例152、制备例85的步骤A、制备例70的步骤B、制备例4的步骤C、制备例26的步骤C和制备例26的步骤D相同的方式使制备例32的步骤C中获得的1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)乙烷酮(2.50g,10.6mmol)和(甲氧基甲基)三苯基氯化(4.38g,12.8mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.50g,13%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.23(2H,m),4.09(2H,m),3.22(1H,m),2.22(2H,t),1.77(1H,m),1.61(5H,m),1.33(18H,s)

制备例200:4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

以与制备例3相同的方式使3-溴-苯酚(0.75g,4.34mmol)和4-溴-丁酸乙酯(1.01g,5.20mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.1g,76%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.37(1H,d),7.31(2H,m),6.99(1H,m),4.14(2H,m),4.03(2H,t),2.52(2H,t),2.11(2H,m),1.33(12H,s),1.27(3H,t)

制备例201:5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸乙酯

以与制备例27相同的方式使4-溴-2-氟-苯甲醛(0.40g,1.97mmol)和乙基(三苯基亚正膦基)乙醛(0.66g,2.17mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.35g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.48(1H,d),7.42(1H,d),7.17(1H,t),4.12(2H,m),2.68(2H,t),2.33(2H,t),1.67(4H,m),1.34(12H,s),1.25(3H,t)

制备例202:4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例164中获得的4-(4-溴-苯基硫基)-丁酸乙酯(0.83g,2.7mmol)和双(频哪醇)二硼(0.76g,3.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.73g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.70(2H,d),7.27(2H,d),4.11(2H,q),2.99(2H,t),2.44(2H,t),1.96(2H,m),1.32(12H,s),1.24(3H,t).

制备例203:4-溴-2-氟-苯硫酚

步骤A:4-溴-2-氟-苯磺酰氯

以与制备例206的步骤A相同的方式使4-溴-2-氟苯胺(1g,5.26mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.49g,34%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.85(1H,m),7.55(2H,m).

步骤B:4-溴-2-氟-苯硫酚

以与制备例206的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-溴-2-氟-苯磺酰氯(0.49g,1.79mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.37g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.23(1H,m),7.16(2H,m),3.57(1H,s).

制备例204:4-(4-溴-2-氟-苯基硫基)-丁酸乙酯

以与制备例164相同的方式使制备例203中获得的4-溴-2-氟-苯硫酚(0.37g,1.81mmol)、NaH(在矿物油中60%,0.07g,1.81mmol)和4-溴-丁酸乙酯(0.28mL,1.99mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.43g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.23(3H,m),4.12(2H,q),2.92(2H,t),2.44(2H,t),1.90(2H,m),1.25(3H,t).

制备例205:4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例204中获得的4-(4-溴-2-氟-苯基硫基)-丁酸乙酯(0.43g,1.36mmol)和双(频哪醇)二硼(0.34g,1.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.27g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H,d),7.43(1H,d),7.32(1H,t),4.11(2H,q),2.98(2H,t),2.45(2H,t),1.93(2H,m),1.33(12H,s),1.24(3H,t).

制备例206:4-溴-2,6-二氟-苯硫酚

步骤A:4-溴-2,6-二氟-苯磺酰氯

将CuCl2(0.77g,5.77mmol)溶解在200mL水中。在0℃下向其中添加SOCl2(29mL,0.40mol),并在室温下搅拌混合物18小时。将4-溴-2,6-二氟苯胺(20g,0.096mol)溶解在240mL HCl和900mL水中,并在0℃下向其中添加NaNO2(7g,0.10mol)溶解在200mL水中的溶液。向其中添加上述亚硫酰氯溶液,并使反应在室温下进行1小时,以获得固体形式的标题化合物(24g,85%)。

步骤B:4-溴-2,6-二氟-苯硫酚

将步骤A中获得的4-溴-2,6-二氟-苯磺酰氯(24g,0.08mol)溶解在270mL THF中。向其中添加PPh3(75g,0.28mol),并在室温下搅拌混合物15分钟。在添加水之后,在室温下搅拌混合物18小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(15g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.10(2H,d),3.58(1H,s).

制备例207:4-(4-溴-2,6-二氟-苯基硫基)-丁酸乙酯

以与制备例164相同的方式使制备例206中获得的4-溴-2,6-二氟-苯硫酚(15g,0.066mol)、NaH(在矿物油中60%,2.6g,0.066mol)和4-溴-丁酸乙酯(10mL,0.073mol)进行反应,以获得标题化合物(18.56g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.11(2H,d),4.11(2H,q),2.90(2H,t),2.43(2H,t),1.82(2H,m),1.24(3H,t).

制备例208:4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使制备例207中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯基硫基)-丁酸乙酯(11.6g,0.034mol)和双(频哪醇)二硼(9.5g,0.038mol)进行反应,以获得标题化合物(10.6g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(2H,d),4.09(2H,q),2.94(2H,t),2.43(2H,t),1.83(2H,m),1.33(12H,s),1.22(3H,t).

制备例209:3-碘-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶

以与制备例34相同的方式使氧杂环丁烷-3-醇(0.93g,12.6mmol)和2-氟-3-碘-吡啶(1.40g,6.30mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.60g,92%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.05(2H,m),6.67(1H,m),5.61(1H,m),5.01(2H,t),4.79(2H,m)

制备例210:7-溴-5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃

通过WO 2009/119088 A1中公开的方法获得标题化合物。

1H NMR(CDCl3)δ7.25(2H,s),7.02(1H,m),3.06(2H,s),1.50(6H,s)

制备例211:4-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃

通过WO 2005/075456 A1中公开的方法获得标题化合物。

1H NMR(CDCl3)δ6.94(1H,d),6.67(1H,d),3.88(3H,s),3.08(2H,s),1.57(6H,s)

制备例212:7-溴螺[3H-苯并呋喃-2,1′-环戊烷]

通过WO 2011/159297 A1中公开的方法获得标题化合物。

1H NMR(CDCl3)δ7.23(1H,d),7.04(1H,d),6.67(1H,t),3.23(2H,s),2.14(2H,m),1.93(2H,m),1.72(4H,m)

制备例213:5-氟-7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲脂

步骤A:5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲脂

通过US 2013/0109734 A1中公开的方法获得标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H,brs),6.83(2H,m),3.84(3H,s),2.99(2H,s),1.55(6H,s)

步骤B:5-氟-7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲脂

将步骤A中获得的5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲脂(0.1g,0.45mmol)溶解在3mL THF中并冷却至-78℃。向其中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(0.7mL,1.16mmol),并在-78℃下搅拌混合物1小时。将1,2-二碘-乙烷(0.38g,1.35mmol)溶解在1mL THF中并缓慢滴加至混合物中,在-78℃下搅拌混合物30分钟。将温度升至室温,并另外搅拌混合物1小时。在通过添加硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液使反应终止之后,用乙酸乙酯萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.074g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.78(1H,brs),6.89(1H,t),3.88(3H,s),3.00(2H,s),1.61(6H,s)

制备例214:5-氟-4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲脂

将制备例213的步骤A中获得的5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲脂(0.26g,1.16mmol)溶解在10mL THF中。向其中滴加TMEDA(0.8mL,5.22mmol)并冷却至-78℃。向其中滴加1.4M仲-BuLi己烷溶液(2.5mL,3.49mmol),并在-78℃下搅拌混合物1小时。将1,2-二碘-乙烷(0.38g,1.35mmol)溶解在5mL THF中并缓慢滴加至混合物中。在-78℃下搅拌混合物30分钟。将温度升至室温,并另外搅拌混合物1.5小时。在通过添加硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液使反应终止之后,用乙酸乙酯萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.170g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H,dd),6.86(1H,dd),3.81(3H,s),2.96(2H,s),1.48(6H,s)

制备例215:4-碘螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊烷]

步骤A:1-碘-2,3-二甲氧基-苯

将1,2-二甲氧基苯(500mg,3.62mmol)溶解在THF(5mL)中并冷却至0℃至5℃。向其中缓慢滴加n-BuLi(2.5M在己烷中,1.6mL,3.98mmol),将混合物在0℃至5℃下搅拌2小时并冷却至-78℃。向其中缓慢添加I2(1.01g,3.98mmol)/THF(5mL)溶液,将混合物在室温下搅拌2小时并在减压下浓缩。将经浓缩的溶液用饱和NaHCO3溶液稀释,用DCM萃取并分离。将萃取物溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(620mg,65%产率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.32(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.79(dd,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H)

步骤B:3-碘-苯-1,2-二醇

将步骤A中获得的1-碘-2,3-二甲氧基-苯(0.62g,2.35mmol)溶解在DCM(3mL)中并冷却至0℃至5℃。向其中添加1M BBr3(7.04mL,7.05mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却至-20℃并通过缓慢添加乙醇进行稀释。在室温下搅拌混合物30分钟。向其中添加饱和NaHCO3水溶液,并用DCM萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,在减压下浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/4),以获得标题化合物(0.12g,22%产率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(d,1H),6.87(d,1H),6.60(dd,1H),5.64(s,br,2H)

步骤C:4-碘螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊烷]

将甲苯(5mL)添加到步骤B中获得的3-碘-苯-1,2-二醇(60mg,0.254mmol)中。向其中添加环戊酮(0.025mL,0.28mmol)和p-TsOH.H2O(催化量),并通过使用Dean-Stark装置在130℃至140℃下搅拌混合物12小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却。在添加饱和NaHCO3溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层在减压下浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/4),以获得标题化合物(25mg,33%)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.08(d,1H),6.68(d,1H),6.55(dd,1H),2.20-2.06(m,4H),1.90-1.79(m,4H)

制备例216:2-溴-3-碘苯酚

步骤A:2-溴-3-甲氧基-苯胺

将2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(1g,4.31mmol)、Fe(1.68g,30.17mmol)和NH4Cl(1.61g,30.17mmol)溶解在THF(4mL)/MeOH(4mL)/H2O(2mL)溶液中,并在回流下搅拌1小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却至室温,用饱和NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取。将萃取物溶液在减压下浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/5),以获得标题化合物(0.83g,95%产率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.05(dd,1H),6.42(d,1H),6.31(d,1H),3.86(s,3H)

步骤B:2-溴-1-碘-3-甲氧基苯

将35%HCl(3mL)和冰(3g)添加到步骤A中获得的2-溴-3-甲氧基-苯胺(0.83g,4.11mmol)中,并冷却至0℃至5℃。向其中缓慢添加NaNO2(0.31g,4.52mmol)/H2O(2mL)溶液,并在0℃至5℃下搅拌混合物20分钟。将预制备的KI(6.82g,41.1mmol)/H2O(10mL)溶液缓慢滴加到反应溶液中,并使反应在室温下进行12小时。在反应终止之后,向其中添加NaOH溶液,并用DCM萃取反应溶液。用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤有机层。将萃取的有机层在减压下浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.88g,68%)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,1H),7.00(dd,1H),6.85(d,1H),3.87(s,3H)

步骤C:2-溴-3-碘苯酚

将步骤B中获得的2-溴-1-碘-3-甲氧基苯(0.88g,2.81mmol)溶解在DCM(4mL)中并冷却至0℃至5℃。向其中缓慢滴加1M BBr3(8.4mL,8.43mmol),将混合物在0℃至5℃下搅拌1小时,并在室温下另外搅拌1小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却至-20℃,并通过缓慢添加甲醇进行稀释。在室温下搅拌混合物30分钟。在添加饱和NaHCO3水溶液之后,用DCM萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,在减压下浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/5),以获得标题化合物(0.723g,86%)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43-7.39(m,1H),7.02-6.92(m,2H),5.61(s,1H)

制备例217:4-溴-2,6-二氟-苯硫酚

步骤A:4-溴-2,6-二氟-苯磺酰氯

将CuCl2(0.77g,5.77mmol)溶解在200mL水中。在0℃下向其中添加SOCl2(29mL,0.40mol),并在室温下搅拌混合物18小时。将4-溴-2,6-二氟苯胺(20g,0.096mol)溶解在240mL HCl和900mL水中,并在0℃下向其中添加NaNO2(7g,0.10mol)溶解在200mL水中的溶液。向其中添加上述亚硫酰氯溶液,并使反应在室温下进行1小时,以获得固体形式的标题化合物(24g,85%)。

步骤B:4-溴-2,6-二氟-苯硫酚

将步骤A中获得的4-溴-2,6-二氟-苯磺酰氯(24g,0.08mol)溶解在270mL THF中。向其中添加PPh3(75g,0.28mol),并在室温下搅拌混合物15分钟。在添加水之后,在室温下搅拌混合物18小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层分离,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(15g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.10(2H,d),3.58(1H,s).

制备例218:4-(4-溴-2,6-二氟-苯基硫基)-丁酸乙酯

以与制备例34相同的方式使制备例217中获得的4-溴-2,6-二氟-苯硫酚(15g,0.066mol)、NaH(在矿物油中60%,2.6g,0.066mol)和4-溴-丁酸乙酯(10mL,0.073mol)进行反应,以获得标题化合物(18.56g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.11(2H,d),4.11(2H,q),2.90(2H,t),2.43(2H,t),1.82(2H,m),1.24(3H,t).

制备例219:4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯

以与实施例1的步骤D相同的方式使制备例218中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯基硫基)-丁酸乙酯(11.6g,0.034mol)、双(频哪醇)二硼(9.5g,0.038mol)、乙酸钾(8.4g,0.085mol)和二氯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(2.5g,0.003mol)进行反应,以获得标题化合物(10.6g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(2H,d),4.09(2H,q),2.94(2H,t),2.43(2H,t),1.83(2H,m),1.33(12H,s),1.22(3H,t).

制备例220:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

步骤A:2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯

将制备例89的步骤B中获得的2-[1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-4-亚哌啶基]乙酸乙酯(11.44g,35mmol)溶解在100mL MeOH和50mL DCM中。向其中添加0.7g的10重量%Pd/C,并在40psi的氢气气氛下搅拌混合物20分钟。将固体通过硅藻土过滤并在减压下浓缩,以获得2-[1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯。以与制备例84的步骤C相同的方式使该化合物进行反应,以获得标题化合物(6.53g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.99(2H,m),4.14(2H,q),3.18(2H,m),3.08(2H,m),2.28(2H,d),1.93(1H,m),1.75(2H,m),1.46(2H,m),1.27(3H,m)

步骤B:2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

以与制备例84的步骤D相同的方式使步骤A中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(6.53g,18mmol)进行反应,以获得标题化合物(4.68g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H,m),4.14(2H,q),3.31(2H,m),3.10(2H,m),2.28(2H,d),1.96(1H,m),1.74(2H,m),1.42(2H,m),1.32(12H,s),1.26(3H,t)

制备例221:4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯

步骤A:4-(4-溴-2-氯-6-氟-苯氧基)丁酸乙酯

在添加15mL DMF之后,在80℃下搅拌4-溴-2-氯-6-氟-苯酚(2.25g,10.0mmol)、K2CO3(2.07g,15.0mmol)和4-溴丁酸乙酯(1.95g,10.0mmol)5小时。将反应溶液冷却至室温。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(3.29g,97%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.32(1H,m),7.18(1H,m),4.12(4H,m),2.60(2H,t),2.10(2H,m),1.27(3H,t)

步骤B:4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤A中获得的4-(4-溴-2-氯-6-氟-苯氧基)丁酸乙酯(1.45g,4.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.42g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H,m),7.41(1H,m),4.16(4H,m),2.60(2H,t),2.10(2H,m),1.32(12H,s),1.26(3H,t)

制备例222:4-[2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯

步骤A:4-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)丁酸乙酯

在添加15mL DMF之后,在80℃下搅拌4-溴-2,6-二氯-苯酚(2.42g,10.0mmol)、K2CO3(2.07g,15.0mmol)和4-溴丁酸乙酯(1.95g,10.0mmol)5小时。将反应溶液冷却至室温。在添加水之后,将反应溶液用EtOAc萃取并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(3.10g,87%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H,s),4.16(2H,q),4.04(2H,t),2.63(2H,t),2.16(2H,m),1.27(3H,t)

步骤B:4-[2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤A中获得的4-(4-溴-2,6-二氯-苯氧基)丁酸乙酯(1.20g,3.37mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.825g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.70(2H,s),4.16(2H,q),4.07(2H,t),2.65(2H,t),2.16(2H,m),1.33(12H,s),1.27(3H,t)

制备例223:2-[1-[2,6-二氟-4-(3-羟基苯基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使3-碘苯酚(0.17g,0.77mmol)与制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.35g,0.85mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.21g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H,m),7.06(3H,m),6.97(1H,m),6.81(1H,m),4.88(1H,brs),4.15(2H,q),3.27(2H,m),3.13(2H,m),2.29(2H,d),1.96(1H,m),1.77(2H,m),1.47(2H,m),1.27(3H,t)

制备例224:[1-(2,6-二氟-4-氨基硫羰基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯

步骤A:[1-(4-氰基-2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯

以与制备例84的步骤A相同的方式使3,4,5-三氟苄腈(3.14g,20mmol)和2-(4-哌啶)乙酸乙酯盐酸盐(4.15g,20mmol)进行反应,以获得标题化合物(4.80g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H,m),4.19(2H,q),3.45(2H,m),3.19(2H,m),2.32(2H,d),2.03(1H,m),1.82(2H,m),1.43(2H,m),1.31(3H,t)

步骤B:[1-(2,6-二氟-4-氨基硫羰基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯

将步骤A中获得的[1-(4-氰基-2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯(1.54g,5.0mmol)、六水二氯化镁(4.07g,40.0mmol)和水合硫醇钠(3.70g,50.0mmol)溶解在DMF(20mL)中并搅拌3小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.41g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H,s),7.45(2H,m),7.16(1H,s),4.19(2H,q),3.42(2H,m),3.17(2H,m),2.32(2H,d),2.00(1H,m),1.80(2H,m),1.46(2H,m),1.31(3H,t)

制备例225:2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺

步骤A:4-溴-2-氯-6-氟-苯胺

将4-溴-2-氟-苯胺(5.0g,26mmol)溶解在52mL CH3CN中。向其中添加N-氯代琥珀酰亚胺(4.37g,33mmol),并在回流下搅拌混合物3小时。将反应溶液冷却至室温。在添加NaHCO3水溶液之后,用DCM萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(4.41g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.21(1H,m),7.09(1H,m),4.08(2H,brs)

步骤B:2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤A中获得的4-溴-2-氯-6-氟-苯胺(4.4g,20mmol)进行反应,以获得标题化合物(3.68g,67%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H,m),7.32(1H,m),4.28(2H,brs),1.33(12H,s)

制备例226:4-氯-2-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶

将20mL THF添加到环丙基甲醇(0.36g,5.0mmol)中并冷却至0℃。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.24g,6.0mmol),并搅拌混合物30分钟。向其中添加2,6-二氯-4-甲基-嘧啶(0.815g,5.0mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.37g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.83(1H,s),4.19(2H,d),2.43(3H,s),1.31(1H,m),0.61(2H,m),0.37(2H,m)

制备例227:2-氯-4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶

将20mL THF添加到环丙基甲醇(0.36g,5.0mmol)中并冷却至0℃。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.24g,6.0mmol),并搅拌混合物30分钟。在添加2,6-二氯-4-甲基-嘧啶(0.815g,5.0mmol)之后,在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.41g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.54(1H,s),4.23(2H,d),2.46(3H,s),1.30(1H,m),0.56(2H,m),0.40(2H,m)

制备例228:2-氯-4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯-4-甲基-嘧啶(0.815g,5.0mmol)和环丁醇(0.36g,5.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.455g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.44(1H,s),5.21(1H,m),2.45(2H,m),2.41(3H,s),2.14(2H,m),1.85(1H,m),1.67(1H,m)

制备例229:4-氯-2-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯-4-甲基-嘧啶(0.815g,5.0mmol)和环丁醇(0.36g,5.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.455g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.81(1H,s),5.21(1H,m),2.45(2H,m),2.41(3H,s),2.14(2H,m),1.85(1H,m),1.67(1H,m)

制备例230:2-氯-4-(环丁氧基)嘧啶

以与制备例226相同的方式使环丁醇(0.58g,8.05mmol)和2,4-二氯嘧啶(1g,6.71mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.4g,32%)和副产物4-氯-2-环丁氧基-嘧啶(0.4g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H,d),6.61(1H,d),5.26(1H,m),2.48(2H,m),2.16(2H,m),1.88(1H,m),1.70(1H,m).

制备例231:2-氯-4-(环丙基甲氧基)嘧啶

以与制备例226相同的方式使环丙基甲醇(0.72g,10.0mmol)和2,4-二氯嘧啶(1.49g,10.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.78g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H,m),6.71(1H,m),4.26(2H,d),1.30(1H,m),0.68(2H,m),0.42(2H,m)

制备例232:2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪

以与制备例226相同的方式使环丁醇(0.36g,5.0mmol)和2,6-二氯吡嗪(0.745g,5.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.53g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,s),8.11(1H,s),5.22(1H,m),2.53(2H,m),2.20(2H,m),1.91(1H,m),1.73(1H,m)

制备例233:2-氯-6-(环丙基甲氧基)吡嗪

以与制备例226相同的方式使环丙基甲醇(0.72g,10.0mmol)和2,6-二氯吡嗪(1.49g,10.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.49g,81%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H,s),8.16(1H,s),4.21(2H,d),1.33(1H,m),0.68(2H,m),0.42(2H,m)

制备例234:2-氯-6-甲氧基-吡嗪

将MeOH(0.27mL,6.7mmol)溶解在15mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.32g,8.0mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中缓慢添加溶解在20mL THF中的2,6-二氯吡嗪(1.0g,6.7mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.71g,73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,s),8.13(1H,s),3.99(3H,s)

制备例235:2-氯-6-丙氧基-吡嗪

将丙-1-醇(0.4g,6.7mmol)溶解在15mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.32g,8.0mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中缓慢添加溶解在20mL THF中的2,6-二氯吡嗪(1.0g,6.7mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.77g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,s),8.11(1H,s),4.29(2H,t),1.82(2H,m),1.03(3H,t)

制备例236:2-丁氧基-6-氯-吡嗪

将丁-1-醇(0.5g,6.7mmol)溶解在15mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.32g,8.0mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中缓慢添加溶解在20mL THF中的2,6-二氯吡嗪(1.0g,6.7mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.15g,92%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,s),8.10(1H,s),4.33(2H,t),1.78(2H,m),1.48(2H,m),0.98(3H,t)

制备例237:2-氯-6-异丁氧基-吡嗪

将2-甲基丙-1-醇(0.5g,6.7mmol)溶解在15mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.32g,8.0mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中缓慢添加溶解在20mL THF中的2,6-二氯吡嗪(1.0g,6.7mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.04g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(2H,s),4.10(2H,d),2.11(1H,m),1.03(6H,d)

制备例238:2-氯-6-(环戊氧基)吡嗪

将环戊醇(0.58g,6.7mmol)溶解在15mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.32g,8.0mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中缓慢添加溶解在20mL THF中的2,6-二氯吡嗪(1.0g,6.7mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.07g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H,s),8.05(1H,s),5.40(1H,m),1.98(2H,m),1.80(4H,m),1.65(2H,m)

制备例239:2-氯-4-乙氧基-嘧啶

将2,4-二氯嘧啶(3.0g,20.1mmol)溶解在40mL EtOH中。向其中添加NaOEt(1.0M在EtOH中,20mL,20mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.41g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H,d),6.64(1H,d),4.45(2H,q),1.40(3H,t)

制备例240:2-氯-4-异丙氧基-嘧啶

将Cs2CO3(7.15g,21.9mmol)和50mL丙-2-醇添加到2,4-二氯嘧啶(3.0g,20.1mmol)中,并在回流下搅拌混合物24小时。在过滤固体之后,通过柱色谱法对滤液进行纯化,以获得标题化合物(2.24g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.25(1H,d),6.58(1H,d),5.40(1H,m),1.37(6H,d)

制备例241:2-氯-4-丙氧基-嘧啶

将丙-1-醇(1.33g,22.1mmol)溶解在60mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.96g,24.1mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中添加2,4-二氯嘧啶(3.0g,22.1mmol),并在室温下搅拌混合物24小时。在添加氯化铵水溶液之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.06g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H,d),6.65(1H,d),4.34(2H,t),1.81(2H,m),1.03(3H,t)

制备例242:2-氯-4-异丁氧基-嘧啶

将2-甲基丙-1-醇(1.64g,22.1mmol)溶解在60mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.96g,24.1mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中添加2,4-二氯嘧啶(3.0g,22.1mmol),并在室温下搅拌混合物24小时。在添加氯化铵水溶液之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H,d),6.65(1H,d),4.15(2H,d),2.09(1H,m),1.00(6H,d)

制备例243:2-氯-4-乙氧基-6-甲基-嘧啶

将Cs2CO3(6.6g,20.2mmol)和46mL EtOH添加到2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(3.0g,18.4mmol)中,并在回流下搅拌混合物48小时。在过滤固体之后,通过柱色谱法对滤液进行纯化,以获得标题化合物(1.88g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.47(1H,s),4.41(2H,q),2.42(3H,s),1.39(3H,t)

制备例244:2-氯-4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶

将Cs2CO3(6.6g,20.2mmol)和46mL丙-2-醇添加到2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(3.0g,18.4mmol)中,并在回流下搅拌混合物16小时。在过滤固体之后,通过柱色谱法对滤液进行纯化,以获得标题化合物(1.18g,34%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.41(1H,s),5.38(1H,m),2.40(3H,s),1.34(6H,d)

制备例245:2-氯-4-甲基-6-丙氧基-嘧啶

将Cs2CO3(6.6g,20.2mmol)和46mL丙-1-醇添加到2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(3.0g,18.4mmol)中,并在回流下搅拌混合物16小时。在过滤固体之后,通过柱色谱法对滤液进行纯化,以获得标题化合物(1.72g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.48(1H,s),4.31(2H,t),2.42(3H,s),1.79(2H,m),1.00(3H,t)

制备例246:2-氯-4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶

将2-甲基丙-1-醇(3.5g,21.4mmol)溶解在50mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,1.03g,25.7mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中添加溶解在20mL THF中的2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(3.0g,18.4mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.75g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.49(1H,s),4.13(2H,d),2.42(3H,s),2.07(1H,m),1.00(6H,d)

制备例247:2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯-4-甲基-嘧啶(1.63g,10.0mmol)和2-甲氧基乙醇(0.76g,10.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.03g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.59(1H,s),4.56(2H,m),3.75(2H,m),3.45(3H,s),2.45(3H,s)

制备例248:2-氯-4-(3-甲氧基-丙氧基)-6-甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯-4-甲基-嘧啶(1.63g,10.0mmol)和3-甲氧基丙醇(0.90g,10.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.05g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.52(1H,s),4.47(2H,t),3.54(2H,t),3.38(3H,s),2.48(3H,s),2.06(2H,m)

制备例249:2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡嗪

将2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol)溶解在13mL DMSO中。向其中依次添加吡咯烷(1.05g,14.7mmol)和DIPEA(2.92mL,16.7mmol),并在室温下搅拌混合物24小时。将反应溶液用水稀释,用EtOAc萃取并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.36g,96%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.74(1H,s),7.71(1H,s),3.49(4H,m),2.03(4H,m)

制备例250:6-氯-N-异丙基-吡嗪-2-胺

将丙-2-胺(1.7mL,20.1mmol)、1mL TEA和2mL THF添加到2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol)中,并在60℃下搅拌混合物24小时。在过滤固体之后,通过柱色谱法对滤液进行纯化,以获得标题化合物(1.35g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H,s),7.71(1H,s),4.61(1H,brs),4.00(1H,m),1.26(6H,d)

制备例251:6-氯-N-异丁基-吡嗪-2-胺

将2-甲基丙-1-胺(2mL,20.1mmol)、1mL TEA和3mL THF添加到2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol)中,并在60℃下搅拌混合物24小时。在过滤固体之后,通过柱色谱法对滤液进行纯化,以获得标题化合物(1.95g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H,s),7.75(1H,s),4.97(1H,brs),3.17(2H,m),1.90(1H,m),0.99(6H,d)

制备例252:6-氯-N-环戊基-吡嗪-2-胺

将环戊烷胺(1.48g,17.4mmol)、1mL TEA和3mL THF添加到2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol)中,并在60℃下搅拌混合物24小时。在过滤固体之后,通过柱色谱法对滤液进行纯化,以获得标题化合物(1.84g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H,s),7.74(1H,s),4.80(1H,brs),4.09(1H,m),2.07(2H,m),1.74(2H,m),1.67(2H,m),1.48(2H,m)

制备例253:6-氯-N,N-二乙基-吡嗪-2-胺

将2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol)溶解在13mL DMSO中。向其中依次添加二乙胺(1.53mL,14.7mmol)和DIPEA(2.92mL,16.7mmol),并在室温下搅拌混合物24小时。将反应溶液用水稀释,用EtOAc萃取并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.44g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.80(1H,s),7.70(1H,s),3.51(4H,q),1.21(6H,t)

制备例254:6-氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-胺

将2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol)溶解在13mL DMSO中。向其中依次添加盐酸二甲胺(1.31g,16.08mmol)和DIPEA(5.2mL,30mmol),并在室温下搅拌混合物24小时。将反应溶液用水稀释,用EtOAc萃取并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.82g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H,s),7.77(1H,s),3.13(6H,s)

制备例255:2-氯-N-异丁基-嘧啶-4-胺

将15mL THF、2-甲基丙-1-胺(2.6mL,26.1mmol)和DIPEA(5.3mL,30mmol)添加到2,4-二氯嘧啶(3.0g,20.1mmol)中,在65℃下搅拌混合物16小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.57g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H,m),6.23(1H,d),5.40(1H,brs),3.07(2H,m),1.89(1H,m),0.98(6H,d)

制备例256:5-氯-3-(环丁氧基)-2-甲基-吡嗪

步骤A:3,5-二氯-2-甲基-吡嗪

将110mL THF添加到2,2,6,6-四甲基哌啶(3.3mL,20mmol)中并冷却至-78℃。向其中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液,8mL,20mmol),并在-78℃下搅拌混合物30分钟。向其中添加溶解在20mL中的2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol),并在-78℃下搅拌混合物90分钟。向其中添加碘甲烷(3.8mL,60mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。通过过滤将固体移除,并通过柱色谱法对滤液进行纯化,以获得标题化合物(0.77g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,s),2.65(3H,s)

步骤B:5-氯-3-(环丁氧基)-2-甲基-吡嗪

以与制备例226相同的方式使步骤A中获得的3,5-二氯-2-甲基-吡嗪(0.62g,3.8mmol)与环丁醇(0.3g,4.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.54g,71%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H,s),5.20(1H,m),2.48(2H,m),2.43(3H,s),2.15(2H,m),1.86(1H,m),1.70(1H,m)

制备例257:2-氯-6-异丁基-吡嗪

将50mL THF、5mL NMP和Fe(acac)3(0.24g,0.67mmol)添加到2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol)中,并将混合物冷却至0℃。向其中缓慢添加异丁基溴化镁(2.0M Et2O溶液,12mL,24mmol)。在室温下搅拌反应溶液24小时。在添加水之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.32g,14%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,s),8.31(1H,s),2.66(2H,d),2.13(1H,m),0.95(6H,d)

制备例258:2-氯-6-环戊基-吡嗪

将13mL甲苯、SPhos(1.37g,3.3mmol)和Pd(OAc)2(0.38g,1.67mmol)添加到2,6-二氯吡嗪(1.0g,6.7mmol)中。向其中添加环戊基溴化锌(0.5M THF溶液,20mL,10mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液。通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.19g,15%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,s),8.36(1H,s),3.18(1H,m),2.10(2H,m),1.85(4H,m),1.71(2H,m)

制备例259:2-氯-4-异丁基-嘧啶

将40mL THF、Pd(PPh3)4(1.0g,0.9mmol)和三异丁基铝(1.0M己烷溶液,16mL,16mmol)添加到2,4-二氯嘧啶(2.0g,13.4mmol)中,并在回流下搅拌混合物20小时。在冷却并添加水之后,用Et2O萃取反应溶液。通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.32g,14%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.49(1H,d),7.08(1H,d),2.63(2H,d),2.14(1H,m),0.95(6H,d)

制备例260:2-丁基-6-氯-吡嗪

将50mL THF、5mL NMP和Fe(acac)3(0.24g,0.67mmol)添加到2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol)中,并将混合物冷却至0℃。向其中缓慢添加丁基氯化镁(0.9M THF溶液,16mL,14.4mmol)。在室温下搅拌反应溶液24小时。在添加水之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.38g,17%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,s),8.35(1H,s),2.79(2H,t),1.73(2H,m),1.39(2H,m),0.95(3H,t)

制备例261:2-氯-6-异戊基-吡嗪

将50mL THF、5mL NMP和Fe(acac)3(0.24g,0.67mmol)添加到2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol)中,并将混合物冷却至0℃。向其中缓慢添加异戊基溴化镁(0.9M THF溶液,16mL,14.4mmol)。在室温下搅拌反应溶液24小时。在添加水之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.36g,15%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,s),8.35(1H,s),2.79(2H,m),1.62(3H,m),0.95(6H,d)

制备例262:2-氯-6-环丁基-吡嗪

将镁(0.326g,13.4mL)和13.4mL THF添加到干燥烧瓶中。向其中缓慢添加溴环丁烷(1.81g,13.4mmol),并在回流下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至0℃。向其中添加溶解在2mL THF中的Fe(acac)3(0.24g,16mmol),并搅拌混合物5分钟。向其中添加溶解在20mL THF和2mL NMP中的2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.4mmol),并搅拌混合物2小时。在添加氯化铵水溶液之后,将反应溶液用Et2O萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.05g,2%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,s),8.33(1H,s),3.68(1H,m),2.38(4H,m),2.10(1H,m),1.96(1H,m)

制备例263:4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶

步骤A:2-氨基环戊烯-1-羧酸甲脂

将2-氧代环戊烷羧酸甲脂(9.86g,69.3mmol)溶解在140mL MeOH中。向其中添加甲酸铵(21.9g,350mmol),并在回流下搅拌混合物24小时。将反应溶液冷却至室温。添加少量SiO2,将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(9.49g,97%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ6.76(2H,brs),3.53(3H,s),2.39(4H,m),1.70(2H,m)

步骤B:2-甲酰胺基环戊烯-1-羧酸甲脂

将21mL甲酸冷却至0℃。添加30mL乙酸酐,然后向其中逐渐添加步骤A中获得的2-氨基环戊烯-1-羧酸甲脂(4.76g,33.7mmol)。在室温下搅拌反应溶液16小时。通过柱色谱法对用EtOAc萃取的有机层进行纯化,以获得标题化合物(4.95g,87%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ10.28(0.5H,brs),9.72(0.5H,brs),8.57(0.5H,brs),8.28(0.5H,brs),3.68(3H,s),3.05(1H,m),2.88(1H,m),2.46(2H,m),1.86(2H,m)

步骤C:6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇

将甲酸铵(9.94g,157mmol)溶解在15mL甲酰胺中。向其中添加步骤B中获得的2-甲酰胺基环戊烯-1-羧酸甲脂(4.94g,29.2mmol),并在150℃下搅拌混合物4小时。在冷却至室温之后,将反应溶液搅拌16小时。将形成的沉淀物干燥,以获得标题化合物(1.56g,39%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ12.28(1H,brs),8.02(1H,s),2.75(2H,t),2.62(2H,t),1.95(2H,m)

步骤D:4-氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶

将11mL氧氯化磷添加到步骤C中获得的6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-醇(1.56g,11.4mmol)中,并在回流下搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却至室温。向其中添加DCM,然后向其中添加水。用DCM萃取水层,并通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(1.67g,95%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.78(1H,s),3.03(2H,t),2.99(2H,t),2.10(2H,m)

制备例264:2-氯-4-(环丁氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶

步骤A:2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶

将12mL EtOH和0.6mL浓HCl添加到2-氧代环戊烷羧酸甲脂(5.2g,36.6mmol)和脲(2.42g,40.2mmol)中,并在回流下搅拌混合物3小时。将反应溶液冷却至室温。将形成的固体溶解在12mL 5%NaOH水溶液中,并在回流下搅拌反应溶液2小时。将反应溶液冷却至0℃并调节至pH 3。将形成的固体过滤以获得6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-2,4-二醇(3.34g,60%)。将该化合物溶解在7mL氧氯化磷中,并在回流下搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却至室温。在添加冷水之后,用DCM萃取反应溶液,以获得标题化合物(0.98g,24%)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.08(2H,t),2.99(2H,t),2.22(2H,m)

步骤B:2-氯-4-(环丁氧基)-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶

将环丁醇(0.34g,4.75mmol)溶解在30mL THF中并冷却至0℃。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.21g,5.18mmol),并搅拌混合物30分钟。将步骤A中获得的2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶(0.82g,4.32mmol)溶解在13mL THF中,并添加到混合物中。在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.59g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ5.28(1H,m),2.93(2H,m),2.82(2H,m),2.48(2H,m),2.13(4H,m),1.84(1H,m),1.67(1H,m)

制备例265:2-氯-4-(环丁氧基)-5,6-二甲基-嘧啶

步骤A:2,4-二氯-5,6-二甲基-嘧啶

将5,6-二甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(2.5g,17.8mmol)溶解在12mL氧氯化磷中,并在回流下搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却至室温并添加到冷水中。将形成的沉淀物干燥,以获得标题化合物(3.08g,98%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(3H,s),2.30(3H,s)

步骤B:2-氯-4-(环丁氧基)-5,6-二甲基-嘧啶

将环丁醇(0.45g,6.21mmol)溶解在40mL THF中并冷却至0℃。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.27g,6.77mmol),并搅拌混合物30分钟。将步骤A中获得的2,4-二氯-5,6-二甲基-嘧啶(1.0g,5.64mmol)溶解在15mL THF中,并添加到混合物中。在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.84g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ5.24(1H,m),2.48(2H,m),2.40(3H,s),2.13(2H,m),2.08(3H,s),1.84(1H,m),1.68(1H,m)

制备例266:(6-溴-2-吡啶基)甲醇

将6-溴吡啶-2-甲醛(1.86g,10.0mmol)溶解在30mL MeOH中并冷却至0℃。向其中缓慢添加NaBH4(0.38g,10.0mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。在添加水之后,通过柱色谱法对用EtOAc萃取的有机层进行纯化,以获得标题化合物(1.86g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(1H,t),7.40(1H,m),7.28(1H,m),4.75(2H,d),3.02(1H,t)

制备例267:2-溴-6-(环丙基甲氧基甲基)吡啶

将制备例266中获得的(6-溴-2-吡啶基)甲醇(0.376g,2.0mmol)溶解在8mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中60重量%,0.088g,2.2mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中依次添加溴甲基环丙烷(0.297g,2.2mmol)和Bu4NI(0.074g,0.2mmol),并在室温下搅拌混合物。通过添加水将反应溶液调节至pH 4。通过柱色谱法对用DCM萃取的有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.283g.58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(1H,t),7.47(1H,m),7.37(1H,m),4.63(2H,s),3.41(2H,d),1.10(1H,m),0.56(2H,m),0.24(2H,m)

制备例268:(6-溴-2-吡啶基)-环丙基-甲醇

将6-溴吡啶-2-甲醛(0.93g,5.0mmol)溶解在20mL THF中。向其中缓慢添加环丙基溴化镁(0.5M在THF中,11mL,5.5mmol),并在室温下搅拌混合物15分钟。在添加氯化铵水溶液之后,通过柱色谱法对用DCM萃取的有机层进行纯化,以获得标题化合物(1.09g,96%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H,t),7.40(1H,d),7.37(1H,d),4.09(1H,m),3.62(1H,d),1.12(1H,m),0.55(4H,m)

制备例269:2-溴-6-(环丁氧基甲基)吡啶

将制备例266中获得的(6-溴-2-吡啶基)甲醇(0.38g,2.0mmol)溶解在5mL DCM中。以与制备例267相同的方式使通过添加1.2mL SOCl2获得的2-溴-6-(氯甲基)吡啶与环丁醇(0.145g,2.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.365g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H,t),7.43(1H,d),7.38(1H,d),4.51(2H,s),4.06(1H,m),2.23(2H,m),2.00(2H,m),1.73(1H,m),3.53(1H,m)

制备例270:2,6-二氯-4-(环丁氧基)吡啶

将2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.88g,4.8mmol)溶解在50mL DCM中。向其中添加mCPBA(4.45g,17.8mmol),并在室温下搅拌混合物3天。通过过滤将沉淀物移除,将滤液用1N NaOH水溶液洗涤并用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层以进行浓缩。向其中添加15mL POCl3,并在90℃下搅拌混合物3小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。向其中依次添加冷水和1NNaOH水溶液,并用DCM萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.956g,91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.67(2H,s),4.66(1H,m),2.46(2H,m),2.19(2H,m),1.90(1H,m),1.70(1H,m)

制备例271:2-氯-6-(环丁氧基)-4-甲基-吡啶

步骤A:2-(环丁氧基)-4-甲基-吡啶

以与制备例226相同的方式使2-氯-4-甲基-吡啶(0.89g,7.0mmol)和环丁醇(0.05g,7.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.827g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.03(1H,m),6.71(1H,m),6.54(1H,m),5.19(1H,m),2.49(2H,m),2.32(3H,s),2.16(2H,m),1.86(1H,m),1.70(1H,m)

步骤B:2-氯-6-(环丁氧基)-4-甲基-吡啶

以与制备例270相同的方式使步骤A中获得的2-(环丁氧基)-4-甲基-吡啶(0.0827g,5.07mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.405g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.75(1H,m),6.44(1H,m),5.18(1H,m),2.49(2H,m),2.30(3H,s),2.12(2H,m),1.85(1H,m),1.70(1H,m)

制备例272:2-叔丁氧基-6-氯-吡啶

将45mL甲苯和叔丁醇钾(2.77g,24.6mmol)添加到2,6-二氯吡啶(3.04g,20.5mmol)中,并在回流下搅拌混合物24小时。将固体通过硅藻土过滤,并通过柱色谱法对滤液进行纯化,以获得标题化合物(1.57g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.44(1H,t),6.82(1H,d),6.54(1H,d),1.58(9H,s)

制备例273:2-氯-6-乙氧基-吡啶

将EtOH(2.8mL,47mmol)添加到80mL THF中,并将混合物冷却至0℃。向其中缓慢添加钠(0.57g,25mmol),并在40℃下搅拌混合物30分钟。向其中添加2,6-二氯吡啶(3.51g,23.7mmol),并在50℃下搅拌混合物16小时。在添加水之后,将反应溶液用Et2O萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.27g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H,t),6.87(1H,d),6.62(1H,d),4.36(2H,q),1.38(3H,t)

制备例274:2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶

将2,2,2-三氟乙醇(2.42g,24mmol)溶解在67mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中55重量%,1.06g,24mmol),并在室温下搅拌混合物45分钟。向其中添加2,6-二氯吡啶(3.0g,20mmol),并在70℃下搅拌混合物16小时。在添加水之后,将反应溶液用Et2O萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.17g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H,t),7.00(1H,d),6.79(1H,d),4.73(2H,m)

制备例275:2-氯-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶

将1,1,1-三氟-2-丙醇(2.76g,24mmol)溶解在67mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中55重量%,1.06g,24mmol),并在室温下搅拌混合物45分钟。向其中添加2,6-二氯吡啶(3.0g,20mmol),并在70℃下搅拌混合物16小时。在添加水之后,将反应溶液用Et2O萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(3.58g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H,t),6.97(1H,d),6.73(1H,d),5.72(1H,m),1.50(3H,d)

制备例276:2-丁氧基-6-氯-吡啶

将丁-1-醇(1.87g,25.2mmol)溶解在50mL DMF中并冷却至0℃。向其中添加NaH(在矿物油中55重量%,1.10g,25.2mmol),并在室温下搅拌混合物45分钟。向其中添加2,6-二氯吡啶(3.55g,24.0mmol),并搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,将反应溶液用Et2O萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(4.05g,91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H,t),6.87(1H,d),6.63(1H,d),4.28(2H,t),1.74(2H,m),1.46(2H,m),0.97(3H,t)

制备例277:2-氯-6-环丁基-吡啶

将2,6-二氯吡啶(1.98g,13.4mmol)和Fe(acac)3(0.24g,0.67mmol)溶解在49mL THF和5mL NMP中,并冷却至0℃。向其中缓慢添加环丁基溴化镁(0.9M THF溶液,18mL,16mmol),并在0℃下搅拌混合物6小时。在通过添加氯化铵水溶液使反应终止之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.43g,19%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H,t),7.12(1H,d),7.08(1H,d),3.63(1H,m),2.33(4H,m),2.05(1H,m),1.90(1H,m)

制备例278:2-溴-6-(亚环丁基甲基)吡啶

将35mL THF添加到2-溴-6-(二乙氧基磷酰基甲基)吡啶(2.2g,7.14mmol)中,并将混合物冷却至0℃。向其中添加LiHMDS(1.0M THF溶液,8.6mL,8.6mmol),并在0℃下搅拌混合物30分钟。向其中添加环丁酮(0.50g,7.14mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,将反应溶液用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.02g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.42(1H,t),7.20(1H,d),7.04(1H,d),6.19(1H,m),3.13(2H,m),2.91(2H,m),2.14(2H,m)

制备例279:2-溴-6-(亚环戊基甲基)吡啶

将35mL THF添加到2-溴-6-(二乙氧基磷酰基甲基)吡啶(2.2g,7.14mmol)中,并将混合物冷却至0℃。向其中添加LiHMDS(1.0M THF溶液,8.6mL,8.6mmol),并在0℃下搅拌混合物30分钟。向其中添加环戊酮(0.6g,7.14mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,将反应溶液用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.17g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.43(1H,t),7.20(1H,d),7.13(1H,d),6.41(1H,m),2.73(2H,m),2.52(2H,m),1.81(2H,m),1.68(2H,m)

制备例280:1-溴-3-(环丙基甲氧基)苯

以与制备例12相同的方式使3-溴苯酚(0.865g,5.0mmol)和溴甲基环丙烷(1.01g,7.5mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.09g,96%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.13(1H,m),7.06(2H,m),6.88(1H,m),3.82(2H,d),1.28(1H,m),0.65(2H,m),0.35(2H,m)

制备例281:1-溴-3-(环丁氧基)苯

以与制备例12相同的方式使3-溴苯酚(0.865g,5.0mmol)和溴环丁烷(1.01g,7.5mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.04g,91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.10(1H,t),7.05(1H,m),6.95(1H,m),6.74(1H,m),4.60(1H,m),2.44(2H,m),2.14(2H,m),1.85(1H,m),1.69(1H,m)

制备例282:4-溴-2-(环丙基甲氧基)-1-甲氧基-苯

将20mL DMF添加到5-溴-2-甲氧基-苯酚(1.8g,8.87mmol)、溴甲基环丙烷(1.44g,10.7mmol)、K2CO3(1.84g,13.3mmol)和Bu4NI(0.33g,0.88mmol)中,并在80℃下搅拌混合物。在反应终止之后,将反应溶液冷却至室温。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.21g,97%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.02(1H,m),6.97(1H,d),6.74(1H,d),3.85(3H,s),3.82(2H,d),1.33(1H,m),0.65(2H,m),0.35(2H,m)

制备例283:4-溴-2-(环丙基甲氧基)-1-氟-苯

以与制备例12相同的方式使5-溴-2-氟-苯酚(0.955g,5.0mmol)和溴甲基环丙烷(0.81g,6.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.22g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.06(1H,m),6.95(2H,m),3.85(2H,d),1.30(1H,m),0.66(2H,m),0.36(2H,m)

制备例284:1-溴-3-(环丁氧基)-5-氟-苯

以与制备例12相同的方式使3-溴-5-氟-苯酚(0.955g,5.0mmol)和溴环丁烷(0.81g,6.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.19g,97%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.84(1H,m),6.76(1H,m),6.46(1H,m),4.57(1H,m),2.44(2H,m),2.15(2H,m),1.88(1H,m),1.70(1H,m)

制备例285:1-溴-3-环丁基磺酰基-苯

将20mL THF和20mL MeOH添加到制备例293中获得的1-溴-3-环丁基硫基-苯(0.73g,3.0mmol)中。向其中添加溶解在40mL水中的过硫酸氢钾复合盐(9.2g,30mmol)中,并在室温下搅拌混合物5小时。在反应终止之后,向其中添加水,并用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.81g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H,d),7.79(2H,m),7.44(1H,t),3.85(1H,m),2.60(2H,m),2.20(2H,m),1.98(2H,m)

制备例286:1-溴-3-(异丙氧基甲基)苯

将10mL 2-丙醇和七水硫酸铁(II)(2.78g,6mmol)添加到1-溴-3-(溴甲基)苯(2.5g,10mmol)中,并在回流下搅拌混合物36小时。将固体通过硅藻土过滤,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.5g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H,m),7.39(1H,m),7.27(1H,m),7.19(1H,t),4.47(2H,s),3.67(1H,m),1.22(6H,d)

制备例287:1-溴-3-(乙氧基甲基)苯

将10mL EtOH和七水硫酸铁(II)(2.78g,6mmol)添加到1-溴-3-(溴甲基)苯(2.5g,10mmol)中,并在回流下搅拌混合物36小时。将固体通过硅藻土过滤,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.54g,71%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H,m),7.40(1H,m),7.26(1H,m),7.21(1H,t),4.47(2H,s),3.53(2H,q),1.26(3H,t)

制备例288:1-溴-3-(环丁氧基)-2-甲基-苯

步骤A:3-溴-2-甲基-苯酚

将31mL 1N硫酸水溶液添加到3-溴-2-甲基-苯胺(4.04g,21.7mmol)中,并将混合物冷却至0℃。向其中缓慢添加亚硝酸钠(6.0M水溶液,4.3mL)。15分钟之后,向其中添加10mL硫酸,并在回流下搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至室温。在添加水之后,用Et2O萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(2.34g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.14(1H,d),6.92(1H,t),6.71(1H,d),4.83(1H,brs),2.34(3H,s)

步骤B:1-溴-3-(环丁氧基)-2-甲基-苯

将步骤A中获得的3-溴-2-甲基-苯酚(0.2g,1mmol)溶解在3.6mL DMF中。向其中添加溴环丁烷(0.17g,1.28mmol)和Cs2CO3(0.7g,2.14mmol),并在50℃下搅拌混合物24小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.2g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.12(1H,d),6.95(1H,t),6.61(1H,d),4.60(1H,m),2.44(2H,m),2.30(3H,s),2.16(2H,m),1.86(1H,m),1.69(1H,m)

制备例289:4-溴-2-(环丁氧基)噻唑

将环丁醇(0.065g,0.9mmol)溶解在8mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中55重量%,0.04g,0.9mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中添加2,4-二溴噻唑(0.2g,0.82mmol),并搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,将反应溶液用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.13g,68%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.56(1H,s),5.17(1H,m),2.48(2H,m),2.20(2H,m),1.84(1H,m),1.65(1H,m)

制备例290:4-溴-2-(环丙基甲氧基)噻唑

将环丙基甲醇(0.14g,2.0mmol)溶解在16mL THF中。向其中添加NaH(在矿物油中55重量%,0.086g,2.0mmol),并在室温下搅拌混合物30分钟。向其中添加2,4-二溴噻唑(0.4g,1.64mmol),并搅拌混合物24小时。在添加氯化铵水溶液之后,将反应溶液用Et2O萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.23g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.57(1H,s),4.25(2H,d),1.30(1H,m),0.65(2H,m),0.37(2H,m)

制备例291:4-溴-3-(环丙基甲氧基甲基)-5-甲基-异唑

步骤A:3-(环丙基甲氧基甲基)-5-甲基-异

将5-甲基异唑-3-羧酸甲脂(1.5g,10.5mmol)溶解在27mL EtOH中。向其中缓慢添加NaBH4(0.8g,21mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。将反应溶液通过添加HCl水溶液中和,用EtOAc萃取并用无水硫酸镁干燥以进行浓缩。将获得的浓缩物溶解在20mL DCM中。向其中添加1.4mL SOCl2,将混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。向其中添加环丙基甲醇(0.31g,4.2mmol)、NaH(在矿物油中55重量%,0.19g,4.2mmol)和DMF(20mL)的混合溶液,并在室温下搅拌混合物72小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加氯化铵水溶液之后,将反应溶液用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.074g,4%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.05(1H,s),4.56(2H,s),3.31(2H,d),2.42(3H,s),1.07(1H,m),0.55(2H,m),0.21(2H,m)

步骤B:4-溴-3-(环丙基甲氧基甲基)-5-甲基-异

将步骤A中获得的3-(环丙基甲氧基甲基)-5-甲基-异唑(0.074g,0.44mmol)溶解在1.5mL DMF中。向其中添加N-溴琥珀酰亚胺(0.078g,0.44mmol),并在室温下搅拌混合物48小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,将反应溶液用Et2O萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.069g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.57(2H,s),3.35(2H,d),2.42(3H,s),1.10(1H,m),0.54(2H,m),0.23(2H,m)

制备例292:4-溴-5-(环丁氧基)-3-甲基-异噻唑

以与制备例226相同的方式使环丁醇(0.32g,4.4mmol)和4,5-二溴-3-甲基-异噻唑(1.03g,4.0mmol,WO2013132376A1)进行反应,以获得标题化合物(0.120g,12%)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.68(1H,m),2.52(2H,m),2.45(3H,s),2.35(2H,m),1.94(1H,m),1.72(1H,m)

制备例293:1-溴-3-环丁基硫基-苯

以与制备例17相同的方式使3-溴-苯硫酚(3g,15.87mmol)和溴环丁烷(2.25mL,23.80mmol)进行反应,以获得标题化合物(3.36g,87%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.33(1H,s),7.26(1H,m),7.12(2H,m),3.89(1H,m),2.47(2H,m),2.07(3H,m),2.04(1H,m).

制备例294:4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺

将4-溴-苯胺(1g,5.81mmol)、双(频哪醇)二硼(1.6g,6.39mmol)和乙酸钾(1.43g,14.53mmol)溶解在20mL 1,4-二烷中并充入N2气5分钟。向其中添加PdCl2(dppf)-DCM(0.425g,0.58mmol),并在80℃下搅拌混合物16小时。将反应溶液通过硅藻土过滤,用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.764g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(2H,d),6.66(2H,d),3.82(2H,br),1.31(12H,s).

制备例295:4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯胺

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例186中获得的2-溴-6-环丁氧基-吡啶(0.251g,1.37mmol)和制备例294中获得的4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(0.2g,0.91mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.17g,77%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.85(2H,d),7.55(1H,t),7.21(1H,d),6.72(2H,d),6.51(1H,d),5.26(1H,m),3.79(2H,br),2.51(2H,m),2.18(2H,m),1.86(1H,m),1.72(1H,m).

制备例296:4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯基]-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-异唑-5-基甲基]-胺

将制备例295中获得的4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯胺(0.17g,0.71mmol)和制备例61中获得的3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-甲醛(0.122g,0.71mmol)溶解在2.3mL DCE中。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.225g,1.06mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加碳酸氢钠水溶液之后,将反应溶液用DCM萃取,并通过柱色谱法纯化。将获得的化合物溶解在2ml甲醇中。向其中添加NaBH4(0.053g,1.41mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。将反应溶液用水稀释,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.1g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.87(2H,d),7.54(1H,t),7.34(2H,d),7.20(1H,d),6.90(2H,d),6.69(2H,d),6.53(1H,d),5.81(1H,s),5.25(1H,m),4.40(2H,d),3.80(3H,s),2.52(2H,m),2.18(2H,m),1.83(1H,m),1.72(1H,m).

制备例297:1-溴-3-(环戊氧基)苯

通过WO 2014/209034 A1中公开的方法获得标题化合物。

1H NMR(CDCl3)δ7.11(1H,t),7.02(2H,m),6.80(1H,dd),4.72(1H,m),1.94-1.73(6H,m),1.62(2H,m)

制备例298:3,6-二氯-2-环丁氧基-吡啶

步骤A:6-氯-2-环丁氧基-3-硝基-嘧啶

以与制备例227相同的方式使2,6-二氯-3-硝基-嘧啶(1.93g,10.0mmol)和环丁醇(0.645g,9.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.92g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H,d),7.04(2H,t),5.39(1H,m),2.56(2H,m),2.30(2H,m),1.93(1H,m),1.78(1H,m)

步骤B:3,6-二氯-2-环丁氧基-嘧啶

将甲醇(60mL)添加到六水氯化镍(II)(NiCl2 6H2O)(1.0g,4.21mmol)中,然后向其中逐渐添加硼氢化钠(0.30g,7.93mmol)。搅拌混合物30分钟,并向其中添加步骤A中获得的6-氯-2-环丁氧基-3-硝基-嘧啶(1.92g,8.40mmol)。向其中缓慢添加硼氢化钠(0.65g,17.2mmol)10分钟,并搅拌混合物30分钟。将反应产物通过硅藻土过滤,将滤液在减压下浓缩,并用水和EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得6-氯-2-环丁氧基-吡啶-3-基胺(1.37g,82%)。

以与制备例84的步骤C相同的方式使6-氯-2-环丁氧基-吡啶-3-基胺(0.60g,3.0mmol)、氯化铜(II)(0.484g,3.6mmol)和tBuONO(0.464g,4.5mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.341g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H,d),6.87(1H,d),5.26(1H,m),2.53(2H,m),2.24(2H,m),1.88(1H,m),1.74(1H,m)

制备例299:2-氯-6-环丁基硫基-吡啶

通过WO 2014/209034 A1中公开的方法获得标题化合物。

1H NMR(CDCl3)δ7.40(1H,t),6.98(2H,m),4.30(1H,m),2.56(2H,m),2.08(4H,m)

制备例300:2-氯-6-环丙基甲氧基-4-甲基-吡啶

以与制备例226相同的方式使环丙基甲醇(0.979g,13.58mmol)和2,6-二氯-4-甲基-吡啶(2g,12.34mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.62g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.75(1H,s),6.43(1H,s),5.18(1H,m),2.48(2H,m),2.30(3H,s),2.14(2H,m),1.84(1H,m),1.68(1H,m).

制备例301:2-氯-6-异丙氧基-吡嗪

以与制备例226相同的方式使异丙醇(1.85mL,24.16mmol)和2,6-二氯吡嗪(3g,20.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.77g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.04-8.09(2H,d),5.28(1H,m),1.36(6H,d).

制备例302:2-氯-6-乙氧基-吡嗪

以与制备例226相同的方式使乙醇(1.17mL,24.16mmol)和2,6-二氯吡嗪(3g,20.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.63g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(2H,d),4.39(2H,q),1.40(3H,t).

制备例303:{(R)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸甲酯

步骤A:2-((R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-丙二酸二乙酯

将(R)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g,5.34mmol)溶解在18mL MC中。在0℃下向其中添加Et3N(2.22mL,16.02mmol),然后向其中添加MsCl(0.62mL,8.01mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。将反应溶液用水稀释,并用MC萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得(R)-3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在另一烧瓶中,将丙二酸二乙酯(1.7mL,11.3mmol)溶解在10ml乙醇中。向其中添加NaOEt(21重量%,4.2mL,11.3mmol),并在40℃下搅拌混合物1小时。将获得的(R)-3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g,5.65mmol)溶解在8ml乙醇中,并添加到混合物中。在80℃下搅拌混合物16小时。将反应溶液通过使用6N HCl水溶液调节至pH 2,并用醚萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.785g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ4.21(4H,m),3.63(1H,m),3.47(1H,m),3.25(2H,m),3.01(1H,m),2.80(1H,m),2.06(1H,m),1.62(1H,m),1.42(9H,s),1.26(6H,m).

步骤B:(R)-3-羧甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

将步骤A中获得的2-((R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-丙二酸二乙酯(0.785g,2.38mmol)溶解在8mL THF中。向其中添加6N NaOH(2mL,11.9mmol),并在40℃下搅拌混合物16小时。将反应溶液通过使用6N HCl水溶液调节至pH 2,并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩,以获得2-((R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-丙二酸。将获得的化合物溶解在4.5ml甲苯中。向其中添加0.06ml DMSO,并在回流下搅拌混合物4小时。在添加10%柠檬酸之后,用EtOAc萃取反应溶液。将无机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.29g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ3.62(1H,m),3.45(1H,m),3.29(1H,m),2.96(1H,m),2.56(1H,m),2.44(2H,d),2.07(1H,m),1.57(1H,m),1.44(9H,s).

步骤C:(R)-1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酸甲酯

将步骤B中获得的(R)-3-羧甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.29g,1.26mmol)溶解在10ml MC中。在0℃下向其中添加0.25M CH2N2(10mL,2.53mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。在减压下对反应溶液进行浓缩以获得(R)-3-甲氧基羰基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将获得的化合物溶解在5ml MC中。在0℃下向其中添加HCl(1.58mL,6.32mmol,4M1,4-二烷溶液),并在室温下搅拌混合物2小时。在减压下对反应溶液进行浓缩以获得(R)-吡咯烷-3-基-乙酸甲酯盐酸盐。以与制备例84的步骤A相同的方式使获得的化合物和3,4,5-三氟硝基苯(0.163mL,1.42mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.38g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H,m),3.91-3.75(3H,m),3.71(3H,s),3.48(1H,m),2.64(1H,m),2.48(2H,m),2.18(1H,m),1.65(1H,m).

步骤D:[(R)-1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酸甲酯

将步骤C中获得的(R)-1-(2,6-二氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酸甲酯(0.38g,1.26mmol)溶解在4mL EtOAc中。向其中添加0.04g的10重量%Pd/C,并在氢气气氛下搅拌混合物24小时。将固体过滤并在减压下浓缩,以获得标题化合物(0.315g,92%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.17(2H,m),3.66(3H,s),3.41(1H,m),3.28(2H,m),2.98(1H,m),2.66(1H,m),2.45(2H,m),2.13(1H,m),1.60(1H,m).

步骤E:[(R)-1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基l-乙酸甲酯

将步骤D中获得的[(R)-1-(4-氨基-2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酸甲酯(0.315g,1.16mmol)溶解在3mL CH3CN中。向其中添加CSA(0.345g,1.40mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.166mL,1.40mmol)、TBAB(0.751g,2.33mmol)和CuBr2(0.003g,0.01mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。将固体过滤并在减压下浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.2g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.93(2H,m),3.68(3H,s),3.59(2H,m),3.47(1H,m),3.23(1H,m),2.61(1H,m),2.45(2H,m),2.11(1H,m),1.59(1H,m).

步骤F:{(R)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸甲酯

以与制备例294相同的方式使步骤E中获得的[(R)-1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙酸甲酯(0.225g,0.67mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.09g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.16(2H,m),3.71(5H,m),3.60(1H,m),3.32(1H,m),2.61(1H,m),2.44(2H,d),2.11(1H,m),1.61(1H,m),1.30(12H,s)

制备例304:3-[8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)硫代苯并二氢吡喃-2-基]丙酸乙酯

步骤A:4-溴-2-氟-苯硫酚

通过WO 2006/21759 A1中公开的方法获得标题化合物。

1H NMR(CDCl3)δ7.24(2H,m),7.16(2H,m),3.58(1H,s)

步骤B:6-溴-8-氟-4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸

将4-溴-2-氟-苯硫酚(3.0g,14.48mmol)和呋喃-2,5-二酮(1.4g,14.48mmol)溶解在50mL甲苯中并加热至50℃。向其中缓慢添加TEA(0.1ml),并在50℃下搅拌混合物1小时。将反应溶液在减压下浓缩,溶解在50mL DCM中,并冷却至0℃。向其中添加AlCl3(2.9g,21.73mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。在缓慢滴加冷的浓HCl溶液之后,用DCM萃取反应溶液。将有机溶剂用MgSO4干燥,在减压下浓缩并用Et2O固化,以获得标题化合物(2.3g,52%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ7.89(2H,m),4.55(1H,t),3.14(2H,m)

步骤C:6-溴-8-氟-4-氧代硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲脂

将步骤B中获得的6-溴-8-氟-4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸(2.3g,7.54mmol)溶解在50mL甲醇中。向其中添加浓硫酸(0.8mL),并在回流下搅拌混合物18小时。将反应溶液在减压下浓缩,用EtOAc萃取,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(1.5g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,m),7.37(1H,dd),4.15(1H,t),3.76(3H,s),3.18(2H,d)

步骤D:6-溴-8-氟-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲脂

将步骤C中获得的6-溴-8-氟-4-氧代-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲脂(1.5g,4.70mmol)溶解在20mL TFA中。向其中添加三乙基硅烷(1.5mL,9.40mmol),并在室温下搅拌混合物3小时。将反应溶液在减压下浓缩,用EtOAc萃取,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.34g,24%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H,m),4.01(1H,m),3.78(3H,s),3.01~2.93(1H,m),2.84~2.77(1H,m),2.34~2.20(2H,m)

步骤E:6-溴-8-氟-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸

将步骤D中获得的6-溴-8-氟-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸甲脂(0.340g,1.11mmol)溶解在各自5mL的THF、MeOH和1N NaOH水溶液中,并在室温下搅拌混合物2小时。在移除有机溶剂之后,将反应溶液通过使用1N HCl水溶液调节至pH 3,并用EtOAc萃取以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并在减压下浓缩,以获得标题化合物(0.280g,86%)。

步骤F:(6-溴-8-氟-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-甲醇

将步骤E中获得的6-溴-8-氟-硫代苯并二氢吡喃-2-羧酸(0.28g,0.96mmol)溶解在10mL THF中并冷却至-20℃。向其中添加氯甲酸异丁酯(0.14mL,1.06mmol)和NMM(0.12mL,1.10mmol),并在相同的温度下搅拌混合物1.5小时。在另一个反应器中,将NaBH4(0.073g,1.92mmol)溶解在4mL THF和1mL MeOH中并冷却至-78℃。将上述反应溶液通过硅藻土过滤,并添加到混合物中。在室温下搅拌混合物2小时。将反应溶液用EtOAc萃取,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.175g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H,m),3.77(2H,m),3.49(1H,m),2.90~2.73(2H,m),2.22(1H,m),1.88(2H,m)

步骤G:(E)-3-(6-溴-8-氟-硫代苯并二氢吡喃-2-基)丙-2-烯酸乙酯

将草酰氯(0.1mL,0.95mmol)添加到5mL DCM中并冷却至-78℃。向其中缓慢添加DMSO(0.11mL,1.57mmol),并搅拌混合物0.5小时。向其中依次添加步骤F中获得的(6-溴-8-氟-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-甲醇(0.175g,0.63mmol)溶解在2mL DCM中的溶液和TEA(0.35mL,2.52mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。向其中添加(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(0.263g,0.76mmol),并在室温下搅拌混合物18小时。在添加水之后,用DCM萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.180g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.06(2H,m),6.91(1H,m),6.03(1H,d),4.19(2H,q),4.01(1H,m),2.82(2H,m),2.28(1H,m),1.95(1H,m),1.28(3H,t)

步骤H:3-(6-溴-8-氟-硫代苯并二氢吡喃-2-基)丙酸乙酯

将步骤G中获得的(E)-3-(6-溴-8-氟硫代苯并二氢吡喃-2-基)-乙酸乙酯(0.180g,0.52mmol)溶解在10mL DME中。向其中逐渐添加对甲苯磺酰肼(0.680g,3.65nmol),并加热至90℃。向其中添加乙酸钠(0.427g,5.20mmol,1.4M水溶液),并在回流下搅拌混合物18小时。在添加水之后,用DCM萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.030g,17%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H,m),4.14(2H,q),3.29(1H,m),2.83(2H,m),2.49(2H,m),2.21(1H,m),2.03(1H,m),1.94(1H,m),1.78(1H,m),1.25(3H,t)

步骤I:3-[8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)硫代苯并二氢吡喃-2-基]丙酸乙酯

以与制备例1的步骤D相同的方式使步骤H中获得的3-(6-溴-8-氟-硫代苯并二氢吡喃-2-基)-丙酸乙酯(0.070mg,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.046g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.27(2H,m),4.14(2H,q),3.30(1H,m),2.88(2H,m),2.51(2H,m),2.22(1H,m),2.00(2H,m),1.82(1H,m),1.32(12H,s),1.26(3H,t)

制备例305:1-碘-2,3-二丙氧基-苯

将7mL DMF添加到3-碘苯-1,2-二醇(0.28g,1.18mmol)、1-碘丙烷(0.3mL,2.96mmol)和K2CO3(0.49g,3.54mmol)中,并在80℃下搅拌混合物16小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.24g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.32(1H,m),6.85(1H,m),6.74(1H,t),3.94(4H,m),1.83(4H,m),1.07(6H,m)

制备例306:2-(环丙基甲氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶

步骤A:2-溴-6-碘-3-甲氧基-吡啶

通过WO 2006/21759 A1中公开的方法获得标题化合物。

1H-NMR(MeOH-d4)δ7.64(1H,d),7.08(1H,d),3.83(3H,s)

步骤B:2-(环丙基甲氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶

将环丙基甲醇(0.54mL,6.62mmol)溶解在无水DMF(5mL)中。在0℃下向其中缓慢滴加NaH(60%)(0.248g,6.21mmol),并搅拌混合物30分钟。向其中添加步骤A中获得的2-溴-6-碘-3-甲氧基-吡啶(1.3g,4.14mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.89g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.20(1H,d),6.73(1H,d),4.19(2H,d),3.84(3H,s),1.31(1H,m),0.60(2H,m),0.38(2H,m)

制备例307:2-(环丁氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶

以与制备例306相同的方式使2-溴-6-碘-3-甲氧基-吡啶(1.5g,4.78mmol)与环丁醇(0.6mL,7.17mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.92g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.19(1H,d),6.72(1H,d),5.22(1H,m),3.83(3H,s),2.48(2H,m),2.21(2H,m),1.83(1H,m),1.67(1H,m)

制备例308:6-(环丁氧基)-1H-吲哚

以与制备例12相同的方式使1H-吲哚-6-醇(0.1g,0.75mmol)和溴环丁烷(0.203g,1.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.068g,28%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H,brs),7.48(1H,d),7.07(1H,m),6.77(1H,m),6.73(1H,m),6.46(1H,m),4.66(1H,m),2.46(2H,m),2.20(2H,m),1.85(1H,m),1.70(1H,m)

制备例309:6-(环丁氧基)-1H-吲唑

以与制备例12相同的方式使1H-吲哚-6-醇(0.5g,3.72mmol)和溴环丁烷(0.7mL,1.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.4g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ10.07(1H,brs),7.96(1H,m),7.60(1H,m),6.78(1H,m),6.73(1H,m),4.68(1H,m),2.50(2H,m),2.22(2H,m),1.89(1H,m),1.74(1H,m)

制备例310:5-(环丁氧基)-1H-吲哚

以与制备例12相同的方式使1H-吲哚-5-醇(0.1g,0.75mmol)和溴环丁烷(0.203g,1.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.021g,19%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H,s),7.27(1H,m),7.16(1H,t),7.00(1H,m),6.81(1H,m),6.45(1H,m),4.66(1H,m),2.47(2H,m),2.19(2H,m),1.85(1H,m),1.69(1H,m)

制备例311:6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚

以与制备例12相同的方式使1H-吲哚-6-醇(0.05g,0.38mmol)和溴甲基环丙烷(0.061g,0.45mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.018g,24%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H,s),7.50(1H,d),7.09(1H,m),6.89(1H,m),6.81(1H,m),6.47(1H,m),3.83(2H,d),1.31(1H,m),0.64(2H,m),0.36(2H,m)

制备例312:2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.16g,7.78mmol)和4-氯-苯酚(1.0g,7.78mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.735g,39%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,d),7.40(2H,m),7.10(2H,m),6.83(1H,d)

制备例313:2-氯-4-苯氧基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.6g,10.62mmol)和苯酚(1.0g,10.62mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.9g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,d),7.46(2H,m),7.31(1H,m),7.15(2H,m),6.77(1H,d)

制备例314:2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.3g,8.92mmol)和4-氟-苯酚(1.0g,8.92mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.1g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,d),7.12(4H,d),6.81(1H,d)

制备例315:2-氯-4-(4-吡啶-3-基氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.57g,10.51mmol)和吡啶-3-醇(1.0g,10.51mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.52g,24%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H,dd),8.53(1H,d),8.50(1H,d),7.57(1H,m),7.40(1H,m),6.93(1H,d)

制备例316:2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-吡嗪

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯-吡嗪(1.3g,8.92mmol)和4-氟-苯酚(1.0g,8.92mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.1g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.29(2H,s),7.12(4H,m)

制备例317:2-氯-4-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.2g,8.05mmol)和4-甲氧基-苯酚(1.0g,8.05mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.5g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,d),7.07(2H,m),6.94(2H,m),6.74(1H,d),3.83(3H,s)

制备例318:2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(1.45g,8.92mmol)和4-氟-苯酚(1.0g,8.92mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.7g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.11(4H,m),6.61(1H,d)

制备例319:2-氯-4-对甲苯氧基嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.38g,9.24mmol)和4-甲基-苯酚(1.0g,9.24mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.4g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,d),7.24(2H,m),7.05(2H,m),6.75(1H,d),2.38(3H,s)

制备例320:2-氯-4-(3,4-二氟-苯氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.14g,7.69mmol)和3,4-二氟-苯酚(1.0g,7.69mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.8g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H,d),7.24(1H,m),7.04(1H,m),6.93(1H,m),6.85(1H,d)

制备例321:2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸乙酯

以与制备例62相同的方式使制备例16的步骤B中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.2g,0.78mmol)、2-羟基甲基-环丙烷羧酸乙酯(0.17g,1.17mmol)、三苯基膦(0.51g,1.95mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(0.39g,1.95mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.25g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(2H,m),4.13(3H,m),4.03(1H,m),1.86(1H,m),1.64(1H,m),1.32(12H,s),1.26(4H,m),0.93(1H,m)

制备例322:2-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷羧酸乙酯

以与制备例62相同的方式使2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.75g,2.8mmol)、2-羟基甲基-环丙烷羧酸乙酯(0.48g,6.9mmol)、三苯基膦(1.80g,6.9mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.39g,6.9mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.82g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H,s),7.41(1H,d),4.13(3H,m),3.99(1H,m),1.89(1H,m),1.65(1H,m),1.32(12H,s),1.25(4H,m),0.95(1H,m)

制备例323:1-溴-3-环丁基甲氧基-苯

以与制备例28相同的方式使3-溴-苯酚(1.2g,6.94mmol)、Cs2CO3(4.52g,13.9mmol)和溴甲基-环丁烷(0.86mL,7.63mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.70g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.12(1H,m),7.06(2H,m),6.83(1H,m),3.90(2H,d),2.76(1H,m),2.14(2H,m),1.96(4H,m)

制备例324:2-氯-6-环丁基甲氧基-吡啶

以与制备例12相同的方式使6-氯-吡啶-2-醇(2.0g,15.4mmol)、K2CO3(4.27g,30.1mmol)和溴甲基-环丁烷(1.91mL,17.0mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.30g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H,t),6.87(1H,d),6.64(1H,d),4.26(2H,d),2.76(1H,m),2.12(2H,m),1.94(4H,m)

制备例325:2-溴-4-环丁基甲氧基-1-甲基-苯

以与制备例28相同的方式使3-溴-4-甲基-苯酚(0.5g,2.67mmol)、Cs2CO3(1.74g,5.35mmol)和溴甲基-环丁烷(0.33mL,2.94mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.65g,95%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.09(2H,m),6.76(1H,m),3.88(2H,d),2.76(1H,m),2.31(3H,s),2.13(2H,m),1.95(4H,m)

制备例326:4-溴-1-氯-2-环丙基甲氧基-苯

以与制备例28相同的方式使5-溴-2-氯-苯酚(0.5g,2.41mmol)、Cs2CO3(1.60g,4.82mmol)和溴甲基-环丙烷(0.26mL,2.65mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.60g,95%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(1H,d),7.02(2H,m),3.87(2H,d),1.32(1H,m),0.67(2H,m),0.40(2H,m)

制备例327:4-溴-2-环丙基甲氧基-1-甲基-苯

以与制备例28相同的方式使5-溴-2-甲基-苯酚(0.5g,2.67mmol)、Cs2CO3(1.70g,5.35mmol)和溴甲基-环丙烷(0.29mL,2.94mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.63g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.97(2H,m),6.89(1H,s),3.79(2H,d),2.18(3H,s),1.26(1H,m),0.63(2H,m),0.35(2H,m)

制备例328:7-溴-5-氯-2-甲基-苯并呋喃

步骤A:2-溴-4-氯-1-丙-2-炔基氧基-苯

以与制备例12相同的方式使2-溴-4-氯-苯酚(1.0g,4.82mmol)、3-溴-丙炔(0.79g,5.30mmol)和K2CO3(1.47g,10.6mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.1g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H,d),7.24(1H,m),6.99(1H,d),4.76(2H,d),2.55(1H,t)

步骤B:7-溴-5-氯-2-甲基-苯并呋喃

将步骤A中获得的2-溴-4-氯-1-丙-2-炔基氧基-苯(1.1g,4.48mmol)和氟化铯(0.95g,6.27mmol)溶解在7.5mL二乙基-苯基-胺中,并在210℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温并用己烷稀释。在用1N HCl洗涤三次之后,将有机层分离。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.65g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.37(2H,d),6.39(1H,s),2.49(3H,s)

制备例329:2-氯-4-环丁氧基-5-氟-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-5-氟-嘧啶(0.50g,2.99mmol)和环丁醇(0.26mL,3.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.57g,89%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.17(d,1H),5.37-5.29(m,1H),2.55-2.48(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.77-1.67(m,1H)

制备例330:2-氯-4-环丙基甲氧基-5-氟-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-5-氟-嘧啶(0.50g,2.99mmol)和环丙基甲醇(0.27mL,3.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.52g,81%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.19-8.18(d,1H),4.32-4.31(d,2H),1.37-1.30(m,1H),0.70-0.65(m,2H),0.43-0.39(m,2H)

制备例331:2-氯-5-氟-4-异丁氧基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-5-氟-嘧啶(0.50g,2.99mmol)和2-甲基-丙-1-醇(0.30mL,3.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.51g,79%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.18(d,1H),4.25-4.10(d,2H),2.21-2.11(m,1H),1.05-1.03(d,6H)

制备例332:2-氯-6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯吡啶(0.50g,3.38mmol)和3-甲氧基-丙-1醇(0.40mL,4.05mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.37g,51%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.18(d,1H),4.25-4.10(d,2H),2.21-2.11(m,1H),1.05-1.03(d,6H)

制备例333:2-氯-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯吡啶(0.50g,3.38mmol)和四氢-2H-噻喃-4-醇(0.44g,3.72mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.36g,44%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.18(d,1H),4.25-4.10(d,2H),2.21-2.11(m,1H),1.05-1.03(d,6H)

制备例334:2-氯-5-氟-4-丙氧基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-5-氟-嘧啶(0.40g,2.40mmol)和丙-1-醇(0.20mL,2.64mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.35g,77%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.17-8.16(d,1H),4.43-4.41(t,2H),1.89-1.82(m,1H),1.05-1.02(t,3H)

制备例335:2-氯-4-(3-甲基-丁氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯嘧啶(0.50g,3.36mmol)和3-甲基丁-1-醇(0.40mL,3.69mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.59g,87%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.27-8.25(d,1H),6.63-6.62(d,1H),4.41-4.39(t,2H),1.80-1.75(m,1H),1.70-1.65(q,2H),0.96-0.94(d,6H)

制备例336:2-氯-4-(3-甲氧基-丙氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯嘧啶(0.50g,3.36mmol)和3-甲氧基丙-1-醇(0.35mL,3.69mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.34g,50%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.28-8.27(d,1H),6.65-6.64(d,1H),4.48-4.45(t,2H),3.52-3.50(t,2H),3.34(s,3H),2.05-2.02(m,2H)

制备例337:5-溴-4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑

步骤A:4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑

以与制备例226相同的方式使环丙基-甲醇(0.65mL,7.93mmol)和4-氯甲基-2-甲基-噻唑(0.78g,5.28mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.83g,80%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.06(s,1H),4.61(s,2H),3.46-3.40(d,2H),2.71(s,3H),1.15-1.09(m,1H),0.58-0.53(m,2H),0.25-0.21(m,2H)

步骤B:5-溴-4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑

以与制备例6的步骤B相同的方式使4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑(0.52g,2.64mmol)和1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啉-2,4-二酮(0.74g,2.64mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.66g,96%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ4.46(s,2H),3.39-3.38(d,2H),2.66(s,3H),1.16-1.09(m,1H),0.57-0.53(m,2H),0.25-0.22(m,2H)

制备例338:4-溴-2-环丁氧基甲基-噻吩

以与制备例226相同的方式使4-溴-2-氯甲基-噻吩(0.30g,1.42mmol)和环丁醇(0.14mL,1.84mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.065g,19%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.17-7.16(d,1H),6.90(d,1H),4.52(s,2H),4.06-3.99(m,1H),2.24-2.16(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.75-1.68(m,1H),1.52-1.47(m,1H)

制备例339:4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)-丁酸乙酯

以与制备例16的步骤C相同的方式使制备例16的步骤A中获得的4-溴-2,6-二氟-苯酚(19.5g,93.3mmol)和4-溴-丁酸乙酯(21.82g,112mmol)进行反应,以获得标题化合物(30.0g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.09(2H,m),4.16(4H,m),2.57(2H,t),2.08(2H,m),1.28(3H,t)

制备例340:2-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.36g,9.16mmol)和6-甲基-吡啶-3-醇(1.0g,9.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.850g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H,d),8.38(1H,d),7.44(1H,m),7.24(1H,m),6.89(1H,d)

制备例341:2-氯-4-(4-乙基-苯氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.22g,8.18mmol)和4-乙基-苯酚(1.0g,8.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.5g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,d),7.26(2H,m),7.06(2H,m),6.74(1H,d),2.67(2H,q),1.27(3H,t)

制备例342:2-氯-4-(3-氟-苯氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.3g,8.92mmol)和3-氟-苯酚(1.0g,8.92mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.2g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H,d),7.40(1H,m),7.04~6.91(3H,m),6.84(1H,d)

制备例343:2-氯-4-(3,4-二氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(1.25g,7.69mmol)和3,4-二氟-苯酚(1.0g,7.69mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.1g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(1H,q),7.03(1H,m),6.90(1H,m),6.67(1H,s),2.51(3H,s)

制备例344:2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯-嘧啶(1.57g,10.51mmol)和吡啶-2-醇(1.0g,10.51mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.1g,4%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H,d),8.38(1H,m),7.85(1H,m),7.25(1H,m),7.15(1H,d),7.03(1H,d)

制备例345:2-氯-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯嘧啶(2.0g,13.4mmol)和4-(三氟甲基)苯酚(2.17g,13.4mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.62g,71%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H,d),7.72(2H,d),7.30(2H,d),6.89(1H,d)

制备例346:2-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,4-二氯嘧啶(2.0g,13.4mmol)和3-(三氟甲基)苯酚(2.17g,13.4mmol)进行反应,以获得标题化合物(2.7g,73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H,d),7.57(2H,m),7.44(1H,m),7.38(1H,m),6.88(1H,d)

制备例347:2-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯-4-甲基-嘧啶(3.0g,18.4mmol)和4-(三氟甲基)苯酚(2.98g,18.4mmol)进行反应,以获得标题化合物(3.2g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.70(2H,d),7.27(2H,d),6.70(1H,s),2.52(3H,s)

制备例348:2-氯-4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯-4-甲基-嘧啶(3.0g,18.4mmol)和3-(三氟甲基)苯酚(2.98g,18.4mmol)进行反应,以获得标题化合物(3.0g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(2H,m),7.42(1H,m),7.36(1H,m),6.69(1H,s),2.52(3H,s)

制备例349:2-氯-4-环丁氧基-6-三氟甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使2,6-二氯-6-三氟甲基-嘧啶(0.40g,1.85mmol)和环丁醇(0.17mL,2.22mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.40g,86%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.08(s,1H),6.83(s,1H),5.24-5.15(m,1H),2.52(m,2H),2.17-2.11(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.73-1.65(m,1H)

制备例350:4-溴-苯并[b]噻吩

将3-溴-苯硫酚(0.5g,2.64mmol)溶解在8mL DMF。向其中添加溴乙醛二乙缩醛(0.52g,2.64mmol)和K2CO3(0.548g,3.97mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并在减压下浓缩,以获得1-溴-3-(2,2-二乙氧基-乙基硫基)-苯。将获得的化合物溶解在8ml MC中。向其中添加0.7g PPA(多磷酸),并在回流下搅拌混合物4小时。在添加Na2CO3水溶液之后,用MC萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得4-溴-苯并[b]噻吩和6-溴-苯并[b]噻吩的混合物(1∶1,0.33g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.01(1H,s),7.80(1H,d),7.66(1H,d),7.50(4H,m),7.41(1H,d),7.29(1H,d),7.19(1H,t)

制备例351:[1-(4-苯并[b]噻吩-4-基-2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例350中获得的4-溴-苯并[b]噻吩和6-溴-苯并[b]噻吩的混合物(0.19g,0.89mmol)与制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.365g,0.89mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.11g,29%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.87(1H,d),7.46(2H,s),7.39(1H,t),7.29(1H,d),7.04(2H,m),4.14(2H,q),3.32(2H,m),3.16(2H,m),2.29(2H,d),1.96(1H,m),1.77(2H,m),1.46(2H,m),1.26(3H,t)

制备例352:2-氯-4-环丁氧基-6-三氟甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使环丁醇(0.365g,5.07mmol)和2,4-二氯-6-三氟甲基-嘧啶(1g,4.61mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.603g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.93(1H,s),5.30(1H,m),2.50(2H,m),2.18(2H,m),1.87(1H,m),1.71(1H,m)

制备例353:2-氯-4-丙氧基-6-三氟甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使丙醇(0.304g,5.07mmol)和2,4-二氯-6-三氟甲基-嘧啶(1g,4.61mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.602g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.97(1H,s),4.41(2H,t),1.83(2H,m),1.02(3H,t)

制备例354:2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-嘧啶

以与制备例226相同的方式使4-氟-苯酚(0.568g,5.07mmol)和2,4-二氯-6-三氟甲基-嘧啶(1g,4.61mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.07g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.15(5H,m)

实施例1:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-喹啉-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-喹啉-2-基]-丙酸乙酯

将制备例1中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.06g,0.17mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.047g,0.17mmol)溶解在0.25mL的2M碳酸钠和2mL DME中,并充入氮气5分钟。向其中添加PdCl2(PPh3)2(0.006g,0.008mmol),并在回流下搅拌混合物4小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.040g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.53(1H,d),8.15~8.08(2H,m),7.82(1H,s),7.78(1H,d),7.50(1H,d),7.39(1H,d),7.12(1H,m),4.15~4.10(3H,m),3.34(2H,t),2.97(2H,t),1.40(6H,d),1.30(3H,t)

步骤B:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-喹啉-2-基]-丙酸

将步骤A中获得的3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.040g,0.10mmol)溶解在各自0.3mL的THF、MeOH和1N NaOH水溶液中,并在室温下搅拌混合物2小时。在移除有机溶剂之后,将反应溶液通过使用1N HCl水溶液调节至pH 3,并用EtOAc萃取以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,并在减压下浓缩,以获得标题化合物(0.030g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H,d),8.26(1H,d),8.11(1H,d),7.92~7.80(2H,m),7.46(1H,d),7.40(1H,d),7.10(1H,m),4.15(1H,m),3.38(2H,t),2.98(2H,t),1.35(6H,d)

实施例2:3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基]-丙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例1中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.06g,0.17mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.032g,0.17mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.021g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H,s),8.43(1H,d),8.20(1H,d),8.14(1H,d),7.65~7.60(2H,m),7.40(1H,d),7.16(1H,m),4.31~4.17(3H,m),3.34(2H,t),2.96(2H,t),1.54(6H,d),1.29(3H,t)

步骤B:3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.021g,0.06mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.016g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.51~8.46(2H,m),8.32(1H,d),8.11(1H,d),7.65~7.55(2H,m),7.41(1H,d),7.15(1H,m),4.20(1H,m),3.39(2H,t),2.98(2H,t),1.50(6H,d)

实施例3:[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸

步骤A:[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例2中获得的[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.06g,0.17mmol)和制备例12中获得的2-氯-6-环戊氧基-吡啶(0.033g,0.17mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.013g,20%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,s),8.17(1H,d),7.86(1H,d),7.77(1H,t),7.62(1H,d),7.42(1H,d),7.25(1H,d),7.12(1H,s),6.63(1H,d),5.60(1H,m),4.75(2H,s),4.30(2H,q),2.20~1.60(8H,m),1.22(3H,t)

步骤B:[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.013g,0.03mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.010g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.22(1H,d),7.94(1H,d),7.83(1H,d),7.70(1H,t),7.47(1H,d),7.25(1H,d),7.20(1H,s),6.70(1H,d),5.63(1H,m),4.87(2H,s),2.20~1.70(8H,m)

实施例4:[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-乙酸

步骤A:[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例2中获得的[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.06g,0.17mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.049g,0.17mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H,d),8.00(1H,s),7.85~7.70(4H,m),7.24(1H,d),7.18(1H,s),6.99(1H,t),5.60(1H,m),4.80(2H,s),4.36(2H,q),2.10~1.60(8H,m),1.35(3H,t)

步骤B:[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-乙酸乙酯(0.030g,0.08mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.018g,67%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H,d),7.97(1H,s),7.85~7.70(4H,m),7.30(1H,d),7.20(1H,s),7.00(1H,t),5.57(1H,m),4.87(2H,s),2.10~1.65(8H,m)

实施例5:4-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-丁酸

步骤A:4-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-丁酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例3中获得的4-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基氧基]-丁酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.036g,0.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.035g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H,d),7.82~7.75(3H,m),7.62~7.48(2H,m),7.20(2H,m),7.10(1H,m),4.25~4.05(5H,m),2.63(2H,t),2.22(2H,t),1.39(6H,d),1.30(3H,t)

步骤B:4-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-萘-2-基氧基]-丁酸乙酯(0.035g,0.09mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),7.80~7.75(3H,m),7.52(1H,d),7.45(1H,d),7.15(2H,m),7.05(1H,m),4.18(2H,t),4.07(1H,m),2.65(2H,t),2.22(2H,t),1.34(6H,d)

实施例6:4-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-丁酸

步骤A:4-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-丁酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例3中获得的4-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基氧基]-丁酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.024g,0.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.012g,23%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,s),8.20(1H,d),7.90~7.80(2H,m),7.60(2H,m),7.22~7.12(3H,m),4.35~4.15(5H,m),2.61(2H,t),2.22(2H,t),1.54(6H,d),1.30(3H,t)

步骤B:4-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基氧基]-丁酸乙酯(0.012g,0.03mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.010g,88%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,s),8.15(1H,d),7.84~7.77(2H,m),7.53(2H,m),7.16~7.12(2H,m),7.09(1H,d),4.24~4.12(3H,m),2.65(2H,t),2.21(2H,t),1.49(6H,d)

实施例7:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.06g,0.16mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.046g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.040g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,d),7.35(1H,d),7.18(1H,d),7.08(1H,s),7.00(1H,t),6.82(1H,d),4.17(2H,q),4.15~4.00(2H,m),2.95~2.80(2H,m),2.70~2.50(2H,m),2.05(3H,m),1.80(1H,m),1.35(6H,d),1.28(3H,t)

步骤B:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.040g,0.10mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.028g,76%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H,d),7.33(1H,d),7.14(1H,d),7.07(1H,s),7.00(1H,t),6.83(1H,d),4.15~4.00(2H,m),2.95~2.75(2H,m),2.70~2.50(2H,m),2.05~1.90(3H,m),1.80(1H,m),1.34(6H,d)

实施例8:3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.06g,0.16mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.031g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.020g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.79~7.72(2H,m),7.49(1H,t),7.33(1H,d),7.02(1H,d),6.84(1H,d),4.20~4.05(4H,m),2.97~2.80(2H,m),2.70~2.50(2H,m),2.10~2.00(3H,m),1.82(1H,m),1.45(6H,d),1.26(3H,t)

步骤B:3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.020g,0.05mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.014g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.78~7.73(2H,m),7.46(1H,t),7.32(1H,d),7.01(1H,d),6.85(1H,d),4.14~4.07(2H,m),2.97~2.82(2H,m),2.75~2.60(2H,m),2.08~2.00(3H,m),1.80(1H,m),1.45(6H,m)

实施例9:3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.06g,0.16mmol)和制备例12中获得的2-氯-6-环戊氧基-吡啶(0.033g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.013g,21%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.77~7.70(2H,m),7.54(1H,t),7.20(1H,d),6.85(1H,d),6.54(1H,d),5.50(1H,m),4.13(2H,q),4.08(1H,m),3.00~2.50(4H,m),2.10~1.55(12H,m),1.24(3H,t)

步骤B:3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.013g,0.03mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.010g,83%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72~7.65(2H,m),7.45(1H,t),7.11(1H,d),6.79(1H,d),6.49(1H,d),5.45(1H,m),4.04(1H,m),2.95~2.50(4H,m),2.10~1.65(12H,m)

实施例10:3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.06g,0.16mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.049g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,d),7.56(1H,d),7.32~7.26(2H,m),6.85(1H,t),6.80(1H,d),5.49(1H,m),4.15(2H,q),4.10(1H,m),2.95~2.55(4H,m),2.10~1.55(12H,m),1.26(3H,t)

步骤B:3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.030g,0.08mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.018g,67%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H,d),7.56(1H,d),7.31~7.26(2H,m),6.88(1H,t),6.81(1H,d),5.49(1H,m),4.08(1H,m),2.95~2.60(4H,m),2.10~1.65(12H,m)

实施例11:3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例6中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.1g,0.30mmol)和制备例12中获得的2-氯-6-环戊氧基-吡啶(0.06g,0.30mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.035g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.68(2H,m),7.51(1H,t),7.15(1H,d),6.56~6.48(2H,m),5.51(1H,m),4.16(2H,q),4.05(1H,brs),3.40(1H,m),2.90~2.80(2H,m),2.55~2.40(2H,m),2.10~1.60(12H,m),1.25(3H,t)

步骤B:3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.012g,0.03mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.010g,91%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.68(2H,m),7.52(1H,t),7.16(1H,d),6.60~6.48(2H,m),5.52(1H,m),3.42(1H,m),2.90~2.80(2H,m),2.60~2.50(2H,m),2.05~1.60(12H,m)

实施例12:3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸乙酯

将实施例11的步骤A中获得的3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.012g,0.03mmol)溶解在中5mL DCE中。向其中添加甲醛(0.005g,0.06mmol)和乙酸(0.002g,0.036mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.013g,0.06mmol)添加到反应溶液中,并在室温下使反应进行16小时。在添加50mL水之后,将反应溶液用DCM萃取,用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.007g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H,d),7.68(1H,s),7.54(1H,t),7.16(1H,d),6.61(1H,d),6.47(1H,d),5.52(1H,m),4.13(2H,q),3.32(1H,m),3.01(3H,s),2.95~2.75(2H,m),2.50~2.30(2H,m),2.10~1.60(12H,m),1.24(3H,t)

步骤B:3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.007g,0.02mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.006g,92%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.80(1H,d),7.68(1H,s),7.54(1H,t),7.18(1H,d),6.65(1H,d),6.47(1H,d),5.52(1H,m),3.36(1H,m),3.02(3H,s),2.95~2.70(2H,m),2.55~2.30(2H,m),2.10~1.60(12H,m)

实施例13:[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸

步骤A:[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例7中获得的[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯(0.06g,0.16mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.047g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.020g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),8.15(1H,d),7.41~7.35(2H,m),7.25(1H,d),7.04(1H,t),4.36(2H,s),4.22(2H,q),4.07(1H,m),3.73(2H,t),3.10(2H,t),1.37(6H,d),1.26(3H,t)

步骤B:[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯(0.020g,0.05mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.012g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H,d),8.13(1H,d),7.43~7.35(2H,m),7.25(1H,d),7.05(1H,t),4.40(2H,s),4.13(1H,m),3.74(2H,t),3.13(2H,t),1.36(6H,d)

实施例14:[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸

步骤A:[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例7中获得的[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯(0.06g,0.16mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.031g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.014g,23%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d),7.98(1H,d),7.89(1H,s),7.55(1H,t),7.47(1H,d),7.12(1H,d),4.36(2H,s),4.30~4.15(3H,m),3.72(2H,t),3.17(2H,t),1.47(6H,d),1.28(3H,t)

步骤B:[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯(0.014g,0.04mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.010g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d),7.98(1H,d),7.89(1H,s),7.53(1H,t),7.45(1H,d),7.12(1H,d),4.40(2H,s),4.15(1H,m),3.75(2H,t),3.16(2H,t),1.48(6H,d)

实施例15:3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例8中获得的3-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸甲酯(0.06g,0.16mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.048g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,23%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d),8.09(1H,d),7.62(1H,d),7.53(1H,d),7.37(1H,s),6.93(1H,t),5.53(1H,m),3.85(2H,t),3.77~3.70(5H,m),3.00(2H,t),2.74(2H,t),2.00~1.60(8H,m)

步骤B:3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸甲酯(0.015g,0.04mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.020g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,d),8.06(1H,d),7.62(1H,d),7.52(1H,d),7.37(1H,s),6.93(1H,t),5.52(1H,m),3.85(2H,t),3.71(2H,t),3.05(2H,t),2.82(2H,t),2.00~1.60(8H,m)

实施例16:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例8中获得的3-[1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸甲酯(0.06g,0.16mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.047g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),8.11(1H,d),7.45~7.35(2H,m),7.25(1H,d),7.03(1H,t),4.07(1H,m),3.85(2H,t),3.75~3.65(5H,m),3.05(2H,t),2.75(2H,t),1.35(6H,d)

步骤B:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-1-氧代-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸甲酯(0.030g,0.08mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.020g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),8.10(1H,d),7.45~7.35(2H,m),7.25(1H,d),7.05(1H,t),4.05(1H,m),3.90(2H,t),3.75(2H,t),3.05(2H,t),2.80(2H,t),1.34(6H,d)

实施例17:4-(3′-苄氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

步骤A:4-(3′-苄氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯

将2N Na2CO3(0.5mL)和1,4-二烷(5mL)添加到制备例17中获得的1-苄氧基-3-碘-苯(42mg,0.135mmol)、制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(50mg,0.135mmol)和PdCl2(dppf)-DCM(5.5mg,0.0068mmol)中,并在回流下搅拌混合物2小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却并通过硅藻土过滤。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,在减压下浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(20mg,35%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.43(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.13-7.06(m,4H),6.99-6.95(m,1H),4.12(s,2H),4.21(t,2H),4.16(q,2H),2.58(t,2H),2.15-2.06(m,2H),1.27(t,3H)

步骤B:4-(3′-苄氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-(3′-苄氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯(20mg,0.047mmol)进行反应,以获得标题化合物(18mg,96%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.43(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.13-7.06(m,4H),6.99-6.95(m,1H),4.12(s,2H),4.21(t,2H),4.16(q,2H),2.66(t,2H),2.15-2.05(m,2H),1.27(t,3H)

实施例18:4-(3,5-二氟-3′-异丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸

步骤A:4-(3,5-二氟-3′-异丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯

将2N Na2CO3(0.5mL)和1,4-二烷(5mL)添加到制备例18中获得的1-碘-3-异丙氧基-苯(35mg,0.135mmol)、制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(50mg,0.135mmol)和PdCl2(dppf)-DCM(5.5mg,0.0068mmol)中,并在回流下搅拌混合物2小时。在反应终止之后,将反应溶液冷却并通过硅藻土过滤。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用MgS04干燥,在减压下浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(32mg,63%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(m,1H),7.29-6.97(m,4H),6.96-7.182(m,1H),4.70-4.52(m,1H),4.28-4.08(m,4H),2.69-2.52(m,2H),2.20-2.03(m,2H),1.37(d,6H),1.25(t,3H)

步骤B:4-(3,5-二氟-3′-异丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-(3,5-二氟-3′-异丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯(32mg,0.085mmol)进行反应,以获得标题化合物(28mg,95%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,1H),7.15-7.07(m,2H),7.07-7.03(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.91-6.86(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.22(t,2H),2.67(t,2H),2.16-2.07(m,2H),1.36(d,6H)

实施例19:4-(3,5-二氟-3′-丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸

步骤A:4-(3,5-二氟-3′-丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯

以与实施例18的步骤A相同的方式使制备例19中获得的1-碘-3-丙氧基-苯(35mg,0.135mmol)、制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(50mg,0.135mmol)和PdCl2(dppf)-DCM(5.5mg,0.0068mmol)进行反应,以获得标题化合物(42mg,83%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,1H),7.16-7.09(m,2H),7.09-7.04(m,1H),7.04-7.00(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.20(t,2H),4.16(q,2H),3.97(t,2H),2.57(t,2H),2.15-2.04(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.28(t,3H),1.06(t,3H)

步骤B:4-(3,5-二氟-3′-丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-(3,5-二氟-3′-丙氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯(42mg,0.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(37mg,95%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,1H),7.16-7.09(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.93-6.87(m,1H),4.22(t,2H),3.97(t,2H),2.67(t,2H),2.19-2.06(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.05(t,3H)

实施例20:4-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

步骤A:4-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯

以与实施例18的步骤A相同的方式使制备例20中获得的环丙基甲氧基-3-碘-苯(37mg,0.135mmol)、制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(50mg,0.135mmol)和PdCl2(dppf)-DCM(5.5mg,0.0068mmol)进行反应,以获得标题化合物(20mg,38%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,1H),7.16-7.09(m,2H),7.09-7.05(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.20(t,2H),4.16(q,2H),3.85(d,2H),2.59(t,2H),2.15-2.05(m,2H),1.35-1.21(m,1H),1.27(t,3H),0.71-0.62(m,2H),0.41-0.34(m,2H)

步骤B:4-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯(20mg,0.05mmol)进行反应,以获得标题化合物(18.4mg,99%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,1H),7.15-7.09(m,2H),7.09-7.05(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.92-6.87(m,1H),4.22(t,2H),3.85(d,2H),2.67(t,2H),2.15-2.06(m,2H),1.33-1.21(m,1H),0.70-0.62(m,2H),0.41-0.33(m,2H)

实施例21:4-(3′-环丁氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

步骤A:4-(3′-环丁氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯

以与实施例18的步骤A相同的方式使制备例21中获得的环丁氧基-3-碘-苯(37mg,0.135mmol)、制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(50mg,0.135mmol)和PdCl2(dppf)-DCM(5.5mg,0.0068mmol)进行反应,以获得标题化合物(30mg,57%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,1H),7.14-7.07(m,2H),7.07-7.04(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.83-6.79(m,1H),4.73-4.64(m,1H),4.20(t,2H),4.16(q,2H),2.59(t,2H),2.52-2.41(m,2H),2.26-2.13(m,2H),2.13-2.04(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.28(t,3H)

步骤B:4-(3′-环丁氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-(3′-环丁氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯(30mg,0.077mmol)进行反应,以获得标题化合物(27mg,97%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,1H),7.14-7.08(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.83-6.78(m,1H),4.73-4.64(m,1H),4.22(t,2H),2.67(t,2H),2.51-2.42(m,2H),2.28-2.17(m,2H),2.17-2.07(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.78-1.64(m,1H)

实施例22:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例18的步骤A相同的方式使制备例22中获得的7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(35mg,0.13mmol)、制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(47mg,0.13mmol)和PdCl2(dppf)-DCM(5.2mg,0.0065mmol)进行反应,以获得标题化合物(20mg,40%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,2H),7.20(d,1H),7.11(d,1H),6.88(t,1H),4.23-4.12(m,4H),3.04(s,2H),2.58(t,2H),2.14-2.04(m,2H),1.51(s,6H),1.26(t,3H)

步骤B:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(20mg,0.051mmol)进行反应,以获得标题化合物(17mg,92%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.27(m,2H),7.20(d,1H),7.11(d,1H),6.88(t,1H),4.20(t,2H),3.04(s,2H),2.67(t,2H),2.14-2.06(m,2H),1.51(s,6H)

实施例23:4-[4-(2,2-二甲基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[4-(2,2-二甲基-苯并[13]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例18的步骤A相同的方式使制备例23中获得的4-碘-2,2-二甲基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(40mg,0.145mmol)、制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(53.6mg,0.145mmol)和PdCl2(dppf)-DCM(5.9mg,0.0073mmol)进行反应,以获得标题化合物(19mg,33%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.24(m,2H),6.94-6.81(m,2H),6.74-6.70(m,1H),4.20(t,2H),4.15(q,2H),2.58(t,2H),2.13-2.05(m,2H),1.72(s,6H),1.26(t,3H)

步骤B:4-[4-(2,2-二甲基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(2,2-二甲基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(19mg,0.048mmol)进行反应,以获得标题化合物(16mg,91%)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.22(m,2H),6.94-6.78(m,2H),6.74-6.68(m,1H),4.21(t,2H),2.65(t,2H),2.14-2.03(m,2H),1.72(s,6H)

实施例24:4-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]丁腈

将制备例24中获得的4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯酚(0.06g,0.204mmol)溶解在DMF(3mL)中,并向其中添加4-溴丁腈(0.02mL,0.204mmol)。向其中添加Cs2CO3(0.133g,0.108mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加盐水水溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/2.5),以获得标题化合物(0.056g,76%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.32(1H,m),7.01(3H,m),4.43(1H,m),4.30(2H,t),2.69(2H,t),2.52(2H,m),2.15(2H,m),2.04(4H,m)

实施例25:2-环丁基硫基-3-{3,5-二氟-4-[3-(1H-四唑-5-基)丙氧基]苯基}吡啶

将实施例24中获得的4-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]丁腈(0.056g,0.155mmol)、叠氮化钠(0.029g,0.434mmol)和氯化铵(0.024g,0.434mmol)溶解在DMF(3mL)中,并在120℃下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,将反应溶液用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,MeOH/DCM=1/20),以获得标题化合物(0.004g,7.2%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.32(1H,m),7.03(3H,m),4.43(1H,m),4.31(2H,t),3.34(2H,t),2.53(2H,m),2.32(2H,m),2.06(4H,m)

实施例26:2-环丁基硫基-3-{4-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]苯基}吡啶

步骤A:4-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]丁腈

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.038g,0.177mmol)和制备例25中获得的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁腈(0.045g,0.166mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.03g,55%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.34(3H,m),7.26(2H,m),7.00(1H,m),4.22(1H,m),2.83(2H,t),2.48(2H,m),2.37(2H,t),2.03(6H,m)

步骤B:2-环丁基硫基-3-{4-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]苯基}吡啶

以与实施例25相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)苯基]丁腈(0.03g,0.097mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.001g,4.6%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.34(3H,m),7.26(2H,m),7.03(1H,m),4.41(1H,m),3.00(2H,t),2.77(2H,m),2.49(2H,m),2.20(2H,m),2.01(4H,m)

实施例27:5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]戊酸

步骤A:5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]戊酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.08g,0.27mmol)和制备例26中获得的5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.085g,0.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.063g,62%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H,m),7.33(3H,m),7.26(2H,m),7.00(1H,m),4.41(1H,m),4.12(2H,q),2.68(2H,m),2.48(2H,m),2.33(2H,m),1.99(4H,m),1.71(4H,m),1.24(3H,t)

步骤B:5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]戊酸

将步骤A中获得的5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]戊酸乙酯(0.063g,0.17mmol)溶解在EtOH(2mL)中。向其中添加1N NaOH(1mL),并在室温下搅拌混合物3小时。在反应终止之后,在减压下对反应溶液进行浓缩,并用水稀释残余物。将水层通过使用1N HCl调节至pH 2至3,并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/2),以获得标题化合物(0.044g,75%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H,m),7.31(3H,m),7.26(2H,m),7.00(1H,m),4.41(1H,m),2.68(2H,m),2.48(2H,m),2.40(2H,m),1.99(4H,m),1.72(4H,m)

实施例28:5-[4-(6-环戊基硫基-2-吡啶基)苯基]戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例14中获得的2-氯-6-环戊基硫基-吡啶(0.042g,0.196mmol)和制备例26中获得的5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.061g,0.183mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,21%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H,m),7.49(1H,m),7.38(1H,m),7.26(2H,m),7.06(1H,m),4.18(1H,m),2.68(2H,m),2.38(2H,m),2.24(2H,m),1.76(2H,m),1.72~1.60(8H,m)

实施例29:5-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)苯基]戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.03g,0.14mmol)和制备例26中获得的5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.044g,0.131mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.017g,34%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.33(3H,m),7.26(2H,m),7.01(1H,m),4.07(1H,m),2.67(2H,m),2.39(2H,m),2.17(2H,m),1.70(6H,m),1.65(4H,m)

实施例30:2-环丁基硫基-3-[3,5-二氟-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]吡啶

步骤A:2-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]乙腈

将制备例24中获得的4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯酚(0.103g,0.351mmol)溶解在丙酮(5mL)中。向其中添加溴乙腈(0.03mL,0.421mmol)和K2CO3(0.058g,0.421mmol),将混合物在70℃下搅拌2小时,并在室温下搅拌16小时。在反应终止之后,将反应溶液用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,MeOH/DCM=1/21),以获得标题化合物(0.104g,89%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.33(1H,m),7.05(3H,m),4.91(2H,s),4.41(1H,m),2.52(2H,m),2.05(4H,m)

步骤B:2-环丁基硫基-3-[3,5-二氟-4-(1H-四唑-5-基甲氧基)苯基]吡啶

以与实施例25相同的方式使步骤A中获得的2-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]乙腈(0.104g,0.312mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.024g,20%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.31(1H,m),7.04(3H,m),5.63(2H,s),4.41(1H,m),2.50(2H,m),2.03(4H,m)

实施例31:5-[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例28中获得的3-碘-2-丙基硫基-吡啶(0.082g,0.293mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.10g,0.274mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.057g,48%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,m),7.35(1H,m),7.04(1H,m),6.94(2H,m),3.14(2H,t),2.74(2H,t),2.42(2H,t),1.70(6H,m),1.00(3H,t)

实施例32:5-[4-(6-环丁氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.017g,0.091mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.031g,0.085mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,49%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H,t),7.50(2H,m),7.28(1H,m),6.66(1H,d),5.27(1H,m),2.73(2H,t),2.52(2H,m),2.41(2H,t),2.19(2H,m),1.85(1H,m),1.72(5H,m)

实施例33:5-[4-(6-环戊氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例12中获得的2-氯-6-环戊氧基-吡啶(0.018g,0.091mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.031g,0.085mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.017g,47%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H,t),7.52(2H,m),7.22(1H,m),6.64(1H,d),5.51(1H,m),2.73(2H,t),2.40(2H,t),2.05(2H,m),1.82~1.60(10H,m)

实施例34:5-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基]戊酸

以与实施例1相同的方式使4-溴-2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(0.059g,0.248mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.086g,0.232mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.038g,44%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.26~7.17(3H,m),7.07(1H,m),7.05(1H,m),2.75(2H,m),2.41(2H,m),1.71~1.60(4H,m)

实施例35:5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.025g,0.084mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.029g,0.078mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.01g,34%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.33(1H,m),7.03(1H,m),6.93(2H,m),4.42(1H,m),2.73(2H,t),2.49(2H,m),2.42(2H,t),2.10~1.95(4H,m),1.73(4H,m)

实施例36:5-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.034g,0.159mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.044g,0.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,33%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.33(1H,m),7.03(1H,m),6.94(2H,m),4.09(1H,m),2.73(2H,t),2.42(2H,m),2.21(2H,m),1.71~1.57(10H,m)

实施例37:5-[4-(2-环戊氧基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.026g,0.089mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.03g,0.084mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.014g,44%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.58(1H,m),7.09(2H,m),6.93(1H,m),5.52(1H,m),2.73(2H,t),2.42(2H,m),1.95(2H,m),1.71~1.57(10H,m)

实施例38:{2-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]乙氧基}乙酸

步骤A:{2-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]乙氧基}乙酸叔丁酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.031g,0.107mmol)和制备例30中获得的{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙氧基}乙酸叔丁酯(0.04g,0.10mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,58%)。

步骤B:{2-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]乙氧基}乙酸

将步骤A中获得的{2-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]乙氧基}乙酸叔丁酯(0.025g,0.057mmol)溶解在DCM(3mL)中。向其中添加TFA(1mL),并搅拌混合物4小时。在反应终止之后,将反应溶液在减压下浓缩,并用Et2O和DCM洗涤。将反应产物用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/2),以获得标题化合物(0.016g,76%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.33(1H,m),7.03(1H,m),6.97(2H,m),4.42(1H,m),4.13(2H,s),3.83(2H,t),3.07(2H,m),2.51(2H,m),2.10~1.95(4H,m)

实施例39:5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.033g,0.111mmol)和制备例31中获得的5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.04g,0.104mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.021g,51%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H,m),7.36(3H,m),7.26(2H,m),7.01(1H,m),4.42(1H,m),2.75(1H,m),2.49(2H,m),2.36(2H,m),2.10~2.00(4H,m),1.67~1.50(4H,m),1.30(3H,d)

实施例40:5-[4-(6-环丁氧基-2-吡啶基)-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.038g,0.206mmol)和制备例31中获得的5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.051g,0.147mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.032g,63%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H,d),7.59(1H,m),7.23(3H,m),6.61(1H,d),5.29(1H,m),2.76(1H,m),2.53(2H,m),2.33(2H,m),2.20(2H,m),1.90(1H,m),1.80~1.50(5H,m),1.28(3H,d)

实施例41:5-[4-(6-环丁氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.068g,0.371mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]己酸乙酯(0.062g,0.337mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,23%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H,t),7.49(2H,d),7.23(1H,m),6.66(1H,d),5.27(1H,m),3.24(1H,m),2.54(2H,m),2.35(2H,t),2.20(2H,m),1.87(2H,m),1.74(2H,m),1.70~1.45(2H,m),1.25(3H,d)

实施例42:5-[4-(2-乙基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例33中获得的2-乙基硫基-3-碘-吡啶(0.041g,0.154mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.047g,0.144mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.011g,21%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,m),7.37(1H,m),7.04(1H,m),6.93(2H,d),3.27(1H,m),3.18(2H,q),2.37(2H,t),1.85(1H,m),1.80~1.50(3H,m),1.40~1.30(6H,m)

实施例43:5-[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例28中获得的3-碘-2-丙基硫基-吡啶(0.040g,0.143mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.044g,0.133mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.01g,18%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,m),7.35(1H,m),7.04(1H,m),6.94(2H,d),3.24(1H,m),3.14(2H,t),2.38(2H,t),1.85(1H,m),1.75~1.60(5H,m),1.38(3H,d),1.02(3H,t)

实施例44:4-[1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)苯并咪唑-2-基]丁酸

步骤A:5-[(2-氨基-4-溴-N-甲基-苯胺基)-5-氧代-戊酸乙酯

将4-溴-N,N-二甲基苯胺(0.341g,1.69mmol)溶解在DCM(8mL)中。在0℃下向其中缓慢添加5-氯-5-氧代-戊酸乙酯(0.217mL,1.54mmol)。在0℃下向其中添加TEA(0.472mL,3.39mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,将反应溶液用水稀释,并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并不经纯化用于下一步骤。

步骤B:4-(5-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)丁酸

将步骤A中获得的5-[(2-氨基-4-溴-N-甲基-苯胺基)-5-氧代-戊酸乙酯溶解在AcOH(4mL)中,并在75℃下搅拌16小时。在减压下对溶剂进行蒸馏,将反应产物用甲苯洗涤并在减压下蒸馏。将获得的产物不经纯化用于下一步骤。

步骤C:4-(5-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯

将重氮甲烷(2.5mL)添加到步骤B中获得的4-(5-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)丁酸(0.091g,0.30mmol)中,并在减压下对溶剂进行蒸馏,以获得标题化合物(0.58g,63%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.84(1H,s),7.35(1H,d),7.17(1H,d),3.74(3H,s),3.67(3H,s),2.95(2H,t),2.52(2H,t),2.21(2H,m)

步骤D:4-[1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)苯并咪唑-2-基]丁酸甲酯

将2-苯氧基苯基硼酸(0.058g,0.269mmol)和步骤C中获得的4-(5-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)丁酸甲酯(0.04g,0.134mmol)溶解在DME(3mL)和水(0.3mL)中,并充入N2气5分钟。向其中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.005g,0.004mmol)和Cs2CO3(0.175g,0.538mmol),并在80℃下搅拌混合物8小时。在反应终止之后,将反应溶液用水稀释,并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/1),以获得标题化合物(0.023g,21%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.88(1H,m),7.70~7.60(5H,m),7.20(4H,m),7.10(1H,m),6.90(1H,m),3.74(3H,s),3.64(3H,s),2.95(2H,t),2.51(2H,t),2.19(2H,m)

步骤E:4-[1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)苯并咪唑-2-基]丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤D中获得的4-[1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)苯并咪唑-2-基]丁酸甲酯(0.023g,0.057mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.003g,14%)。

NMR:1H-NMR(MeOD)δ7.74(1H,m),7.53(1H,m),7.45(2H,s),7.35(1H,m),7.29(1H,m),7.21(2H,m),7.06(1H,m),6.95(1H,m),6.85(2H,d),3.82(3H,s),3.02(2H,t),2.42(2H,t),2.13(2H,m)

实施例45:3-[1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)苯并咪唑-2-基]丙酸

步骤A:4-(2-氨基-4-溴-N-甲基-苯胺基)-4-氧代-丁酸乙酯

将4-溴-N,N-二甲基苯胺(0.196g,0.974mmol)溶解在DCM(8mL)中。在0℃下向其中缓慢添加3-氯羰基-丙酸乙酯(0.125mL,0.886mmol)。在0℃下向其中添加TEA(0.273mL,1.955mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在反应终止之后,将反应溶液用水稀释,并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并经简单过滤器纯化用于下一步骤。

步骤B:3-(5-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)丙酸乙酯

将步骤A中获得的4-(2-氨基-4-溴-N-甲基-苯胺基)-4-氧代-丁酸乙酯(0.238g,0.722mmol)溶解在AcOH(5mL)中,并在75℃下搅拌16小时。在减压下对溶剂进行蒸馏,将产物用甲苯洗涤,并在减压下蒸馏。将获得的产物经简单过滤器纯化用于下一步骤。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.83(1H,s),7.34(1H,d),7.17(1H,d),4.14(2H,q),3.76(3H,s),3.15(2H,t),3.01(2H,t),1.26(2H,t)

步骤C:3-[1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)苯并咪唑-2-基]丙酸

依次以与实施例44的步骤D和实施例1的步骤B相同的方式使2-苯氧基苯基硼酸(0.109g,0.507mmol)和步骤B中获得的3-(5-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)丙酸乙酯(0.079g,0.253mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.011g,11%)。

NMR:1H-NMR(MeOD)δ7.74(1H,m),7.53(1H,m),7.47(2H,s),7.36(1H,m),7.33(1H,m),7.23(2H,m),7.05(1H,m),7.03(1H,m),6.84(2H,d),3.83(3H,s),3.19(2H,t),2.92(2H,t)

实施例46:5-[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-3-吡啶基)苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例34中获得的3-碘-2-异丙氧基-吡啶(0.052g,0.197mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.071g,0.184mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.039g,57%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.59(1H,m),7.10(2H,m),6.92(1H,m),5.42(1H,m),3.23(1H,m),2.37(2H,t),1.85(1H,m),1.80~1.50(3H,m),1.37(9H,m)

实施例47:5-(2′-环戊基氨基-3,5-二氟-双苯基-4-基)己酸

以与实施例1相同的方式使制备例35中获得的N-环戊基-2-碘-苯胺(0.056g,0.195mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.07g,0.182mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.035g,50%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.25(1H,m),7.03(1H,m),6.90(2H,d),6.70(2H,m),4.12(1H,m),3.23(1H,m),2.38(2H,t),2.00(2H,m),1.85(1H,m),1.80~1.50(8H,m),1.50~1.40(5H,m)

实施例48:5-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.047g,0.161mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]己酸乙酯(0.049g,0.128mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.018g,39%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.34(1H,m),7.03(1H,m),6.93(2H,d),4.43(1H,m),3.25(1H,m),2.52(2H,m),2.38(2H,t),2.12~2.00(4H,m),1.85(1H,m),1.75(2H,m),1.58(1H,m),1.38(3H,d)

实施例49:5-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.03g,0.14mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]己酸乙酯(0.043g,0.131mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,28%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.33(1H,m),7.02(1H,m),6.92(2H,d),4.08(1H,m),3.23(1H,m),2.37(2H,t),2.20(2H,m),1.80(1H,m),1.80~1.50(9H,m),1.36(3H,d)

实施例50:5-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.039g,0.139mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.043g,0.131mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.013g,28%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,m),7.35(1H,m),7.04(1H,m),6.92(2H,d),4.06(1H,m),3.25(1H,m),2.38(2H,t),1.83(1H,m),1.74(2H,m),1.58(1H,m),1.36(9H,m)

实施例51:5-[4-(2-环戊氧基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.049g,0.169mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.052g,0.158mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.026g,40%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.59(1H,m),7.09(2H,d),6.92(1H,m),5.52(1H,m),3.23(1H,m),2.37(2H,t),1.96(2H,m),1.80~1.50(10H,m),1.37(3H,d)

实施例52:5-(3′-环戊基氨基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-己酸

以与实施例1相同的方式使制备例36中获得的3-溴-N-环戊基-苯胺(0.043g,0.178mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.062g,0.162mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.03g,47%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.20(1H,m),7.02(2H,d),6.80(1H,m),6.70(1H,m),6.60(1H,m),3.80(1H,m),3.20(1H,m),2.35(2H,m),2.10(2H,m),1.85(1H,m),1.80~1.42(9H,m),1.35(3H,d)

实施例53:5-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.025g,0.134mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.048g,0.125mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.019g,38%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.53(3H,m),7.35(1H,m),7.10(1H,m),4.15(1H,m),3.24(1H,m),2.36(2H,t),1.83(1H,m),1.70~1.60(3H,m),1.47(6H,d),1.37(3H,d)

实施例54:5-[4-(6-环戊基硫基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例14中获得的2-氯-6-环戊基硫基-吡啶(0.03g,0.142mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.051g,0.133mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,29%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.52(3H,m),7.33(1H,m),7.11(1H,m),4.18(1H,m),3.26(1H,m),2.37(2H,t),2.26(2H,m),1.90~1.60(10H,m),1.36(3H,d)

实施例55:5-[2,6-二氟-4-(6-丙基硫基-2-吡啶基)苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例37中获得的2-溴-6-丙基硫基-吡啶(0.046g,0.195mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.07g,0.183mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.034g,49%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.52(3H,m),7.33(1H,m),7.13(1H,m),3.23(3H,m),2.34(2H,t),1.84(3H,m),1.70~1.60(3H,m),1.35(3H,d),1.09(3H,t)

实施例56:5-[4-(6-环戊氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例12中获得的2-氯-6-环戊氧基-吡啶(0.035g,0.176mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.063g,0.164mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.024g,37%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H,t),7.49(2H,m),7.21(1H,d),6.64(1H,d),5.50(1H,m),3.22(1H,m),2.33(2H,t),2.03(2H,m),1.84(4H,m),1.75~1.40(6H,m),1.34(3H,d)

实施例57:4-[4-(2-异丙氧基-3-吡啶基)苯基]丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例34中获得的3-碘-2-异丙氧基-吡啶(0.066g,0.249mmol)和制备例38中获得的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁酸甲酯(0.069g,0.226mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.01g,15%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.60(1H,m),7.51(2H,m),7.23(2H,m),6.90(1H,m),5.40(1H,m),2.72(2H,t),2.43(2H,m),2.02(2H,m),1.34(6H,d)

实施例58:5-[2,6-二氟-4-(2-羟基-3-吡啶基)苯基]己酸

步骤A:3-碘-2-(4-甲氧基-苄氧基)-吡啶

将(4-甲氧基-苯基)-甲醇(0.34g,2.46mmol)溶解在DMF(7.5mL)中。在0℃下向其中添加NaH(60%)(0.107g,2.69mmol),并搅拌混合物。向其中添加2-氟-3-碘-吡啶(0.5g,2.24mmol),并搅拌混合物16小时。在反应终止之后,将反应溶液用水稀释,并用Et2O萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥,并通过柱色谱法纯化(洗脱剂,EtOAc/己烷=1/10),以获得标题化合物(0.726g,95%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,d),8.03(1H,d),7.44(2H,d),6.91(2H,d),6.65(1H,m),5.37(2H,s),3.82(3H,s)

步骤B:5-{2,6-二氟-4-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-吡啶-3-基]苯基}己酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使步骤A中获得的3-碘-2-(4-甲氧基-苄氧基)-吡啶(0.102g,0.299mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.107g,0.279mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.099g,75%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H,d),7.62(1H,d),7.37(2H,d),7.09(2H,d),6.98(1H,m),6.89(2H,d),5.43(2H,s),4.11(2H,q),3.81(3H,s),3.21(1H,m),2.30(2H,t),1.81(1H,m),1.66~1.55(3H,m),1.35(3H,d),1.24(3H,t)

步骤C:5-[2,6-二氟-4-(2-羟基-3-吡啶基)苯基]己酸甲酯

将步骤B中获得的5-{2,6-二氟-4-[2-(4-甲氧基-苄氧基)-吡啶-3-基]苯基}己酸甲酯(0.099g,0.21mmol)溶解在TFA/DCM(1/1)中,并搅拌2小时。在减压下对溶剂进行蒸馏,将产物用Et2O洗涤,并不经纯化用于下一步骤。

步骤D:5-[2,6-二氟-4-(2-羟基-3-吡啶基)苯基]己酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤C中获得的5-[2,6-二氟-4-(2-羟基-3-吡啶基)苯基]己酸甲酯(0.039g,0.116mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.029g,78%)。

NMR:1H-NMR(MeOD)δ7.81(1H,m),7.46(1H,m),7.44(2H,d),6.50(1H,t),3.25(1H,m),2.27(2H,t),1.80(1H,m),1.75(1H,m),1.70~1.40(2H,m),1.36(3H,d)

实施例59:5-[4-(2-环丁氧基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例39中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.06g,0.218mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.078g,0.203mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.043g,56%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,m),7.59(1H,m),7.12(2H,d),6.93(1H,d),5.28(1H,m),3.24(1H,m),2.47(2H,m),2.37(2H,t),2.15(2H,m),1.90(2H,m),1.70~1.50(4H,m),1.37(3H,d)

实施例60:5-[4-(2-环丙基甲氧基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例1相同的方式使制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.062g,0.225mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.080g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.036g,47%)。

NMR:1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.61(1H,m),7.14(2H,d),6.95(1H,d),4.23(2H,d),3.24(1H,m),2.37(2H,t),1.85(1H,m),1.84~1.50(3H,m),1.40~1.30(4H,m),0.61(2H,m),0.36(2H,m)

实施例61:5-[[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇

步骤A:5-[[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.21g,0.45mmol)和制备例13中获得的3-碘-2-环丁基硫基-吡啶(0.12g,0.41mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.14g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.39(2H,d),7.32(1H,m),7.03(3H,m),6.92(2H,d),6.07(1H,s),5.21(2H,s),5.20(2H,s),4.41(1H,m),3.82(3H,s),2.50(2H,m),2.05(4H,m)

步骤B:5-[[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇

将步骤A中获得的5-[[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.1g,0.19mmol)溶解在1.3mLDCM中。向其中添加0.6mL TFA和0.15mL苯甲醚,并在室温下搅拌混合物5小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加碳酸氢钠水溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.053g,73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.33(1H,m),7.03(3H,m),6.13(1H,s),5.20(2H,s),4.41(1H,m),2.52(2H,m),2.06(4H,m)

实施例62:N′-羟基-4-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丁烷脒

步骤A:4-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丁腈

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例71中获得的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丁腈(0.52g,1.9mmol)和制备例28中获得的3-碘-2-丙基硫基-吡啶(0.5g,1.79mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.31g,56%)。

1H-NM R(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.36(3H,m),7.26(2H,d),7.03(1H,m),3.13(2H,t),2.82(2H,t),2.38(2H,t),2.04(2H,m),1.70(2H,m),1.01(3H,t)

步骤B:N′-羟基-4-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丁烷脒

将步骤A中获得的4-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丁腈(0.31g,1mmol)溶解在0.6mL EtOH中。向其中添加0.3mL的50重量%羟胺水溶液,并在回流下搅拌混合物16小时。将反应溶液在减压下浓缩,并用EtOAc萃取,以获得标题化合物(0.32g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.36(3H,m),7.26(2H,d),7.04(1H,m),4.53(2H,brs),3.13(2H,t),2.71(2H,t),2.22(2H,t),1.95(2H,m),1.70(2H,m),1.00(3H,t)

实施例63:3-[3-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丙基]-4H-1,2,4-二唑-5-酮

将实施例62中获得的N′-羟基-4-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丁烷脒(0.08g,0.24mmol)溶解在1mL吡啶中。在0℃下向其中添加氯甲酸乙酯(0.023mL,0.24mmol),并在100℃下搅拌混合物2小时。在减压下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,并通过柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.018g,21%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.36(3H,m),7.25(2H,d),7.05(1H,m),3.12(2H,t),2.77(2H,t),2.61(2H,t),2.08(2H,m),1.68(2H,m),1.01(3H,t)

实施例64:3-[3-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丙基]-4H-1,2,4-二唑-5-硫酮

将实施例62中获得的N′-羟基-4-[4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]丁烷脒(0.11g,0.33mmol)溶解在1.1mL CH3CN中。向其中添加1,1’硫代羰基二咪唑(0.079g,0.4mmol)和DBU(0.064g,0.43mmol),并在室温下搅拌混合物48小时。将反应溶液在减压下浓缩,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.005g,4%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.36(1H,m),7.26(3H,m),7.15(2H,m),6.95(1H,m),3.06(2H,t),2.64(2H,m),2.58(2H,m),1.99(2H,m),1.68(2H,m),0.94(3H,t)

实施例65:5-[[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.087g,0.18mmol)和制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.056g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.027g,34%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,m),7.34(1H,m),7.04(3H,m),6.15(1H,s),5.19(2H,s),4.10(1H,m),2.21(2H,m),1.73(2H,m),1.60(4H,m)

实施例66:5-[[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.12g,0.25mmol)和制备例28中获得的3-碘-2-丙基硫基-吡啶(0.064g,0.23mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.017g,20%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,m),7.34(1H,m),7.04(3H,m),6.12(1H,s),5.19(2H,s),1.44(2H,t),1.69(2H,m),1.02(3H,t)

实施例67:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.2g,0.42mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.1g,0.35mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.06g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.56(1H,m),7.18(2H,m),6.92(1H,m),6.10(1H,s),5.52(1H,m),5.18(2H,s),1.97(2H,m),1.93(2H,m),1.74(2H,m),1.65(2H,m)

实施例68:5-[[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.2g,0.43mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.11g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.033g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,m),7.34(1H,m),7.03(3H,m),6.12(1H,s),5.19(2H,s),4.06(1H,m),1.37(6H,d)

实施例69:5-[[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.06g,0.13mmol)和制备例34中获得的3-碘-2-异丙氧基-吡啶(0.03g,0.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.005g,12%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.55(1H,m),7.20(2H,m),6.92(1H,m),6.12(1H,s),5.41(1H,m),5.18(2H,s),1.35(6H,d)

实施例70:5-[[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.093g,0.2mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.034g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.013g,19%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.59(2H,m),7.53(1H,t),7.32(1H,d),7.10(1H,d),6.10(1H,s),5.18(2H,s),4.13(1H,m),1.46(6H,d)

实施例71:5-[[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-2-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.12g,0.24mmol)和制备例42中获得的2-溴-6-异丙氧基-吡啶(0.053g,0.24mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.035g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(3H,m),7.20(1H,d),6.65(1H,d),6.10(1H,s),5.44(1H,m),5.18(2H,s),1.40(6H,d)

实施例72:5-[[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.094g,0.2mmol)和制备例44中获得的2-溴-6-(环丙基甲氧基)吡啶(0.038g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.006g,10%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.61(3H,m),7.22(1H,d),6.74(1H,d),6.10(1H,s),5.18(2H,s),4.23(2H,d),1.35(1H,m),0.64(2H,m),0.39(2H,m)

实施例73:5-[[2,6-二氟-4-(6-丙氧基-2-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.094g,0.2mmol)和制备例45中获得的2-溴-6-丙氧基-吡啶(0.036g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.006g,10%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(3H,m),7.22(1H,d),6.70(1H,d),6.10(1H,s),5.18(2H,s),4.36(2H,t),1.85(2H,m),1.06(3H,t)

实施例74:5-[[2,6-二氟-4-(2-丙氧基-3-吡啶基)苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.094g,0.2mmol)和制备例47中获得的3-碘-2-丙氧基-吡啶(0.044g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.023g,38%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.57(1H,m),7.19(2H,m),6.95(1H,m),6.11(1H,s),5.18(2H,s),4.33(2H,t),1.80(2H,m),1.01(3H,t)

实施例75:5-[(E)-3-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]烯丙基]噻唑烷-2,4-二酮

将噻唑烷二酮(0.041g,0.35mmol)溶解在1.4mL THF中并冷却至-78℃。向其中添加丁基锂(0.36mL,0.73mmol,2.0M己烷溶液),并在0℃下搅拌混合物30分钟。将反应溶液冷却至-78℃,并向其中添加制备例76中获得的[(E)-3-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]烯丙基]甲磺酸酯(0.14g,0.35mmol),并在室温下搅拌混合物4小时。在添加氯化铵水溶液之后,将反应溶液用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.025g,16%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.95(1H,brs),7.34(1H,m),7.05(1H,m),6.99(2H,m),6.63(1H,d),6.53(1H,m),4.48(1H,m),4.43(1H,m),3.14(1H,m),2.90(1H,m),2.51(2H,m),2.04(4H,m)

实施例76:5-[[4-[2-(环丁氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.06g,0.12mmol)和制备例41中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.032g,0.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.01g,23%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.58(1H,m),7.22(2H,m),6.95(1H,m),6.12(1H,s),5.27(1H,m),5.18(2H,s),2.47(2H,m),2.13(2H,m),1.84(1H,m),1.69(1H,m)

实施例77:5-[[4-[2-(环丁基甲氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61相同的方式使制备例62中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.06g,0.12mmol)和制备例48中获得的2-环丁基甲氧基-3-碘-吡啶(0.033g,0.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.011g,26%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.58(1H,m),7.21(2H,m),6.96(1H,m),6.11(1H,s),5.19(2H,s),4.32(2H,d),2.78(1H,m),2.11(2H,m),1.95~1.85(4H,m)

实施例78:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯胺基]甲基]异唑-3-醇

步骤A:4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-[[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲基]苯胺

将制备例64中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-苯胺(0.11g,0.45mmol)和制备例61中获得的3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-甲醛(0.10g,0.45mmol)溶解在4.5mL DCE中。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.14g,0.68mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加碳酸氢钠水溶液之后,将反应溶液用DCM萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.09g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,m),7.54(1H,m),7.43(2H,d),7.35(2H,d),6.92(2H,d),6.88(1H,m),6.87(2H,d),5.84(1H,s),5.50(1H,m),5.17(2H,s),4.40(2H,d),4.20(1H,t,NH),3.82(3H,s),1.93(2H,m),1.82(2H,m),1.73(2H,m),1.61(2H,m)

步骤B:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯胺基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-[[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲基]苯胺(0.033g,0.07mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.02g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,m),7.56(1H,m),7.45(2H,d),6.88(1H,m),6.67(2H,d),5.90(1H,s),5.49(1H,m),4.41(2H,s),1.95(2H,m),1.83(2H,m),1.75(2H,m),1.62(2H,m)

实施例79:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]吡啶-2-醇

以与实施例61相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.08g,0.28mmol)和制备例72中获得的5-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶(0.14g,0.3mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.018g,16%)。

1H-NMR(CDCl3)δ12.8(1H,brs),8.14(1H,m),7.66(1H,m),7.55(1H,m),7.41(1H,m),7.15(2H,m),6.92(1H,m),6.62(1H,m),5.50(1H,m),4.96(2H,s),1.94(2H,m),1.78(2H,m),1.73(2H,m),1.65(2H,m)

实施例80:4-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]甲基]吡啶-2-醇

以与实施例61相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.05g,0.18mmol)和制备例73中获得的4-[[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]甲基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]吡啶(0.08g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.018g,16%)。

1H-NMR(CDCl3)δ12.2(1H,brs),8.15(1H,m),7.54(1H,m),7.38(1H,m),7.14(2H,m),6.90(1H,m),6.73(1H,m),6.48(1H,m),5.50(1H,m),5.07(2H,s),1.94(2H,m),1.81(2H,m),1.74(2H,m),1.65(2H,m)

实施例81:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯基]硫基甲基]异唑-3-醇

将制备例65中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯硫酚(0.022g,0.08mmol)和制备例60中获得的[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲基甲磺酸酯(0.03g,0.1mmol)溶解在0.8mL DMF中。向其中添加K2CO3(0.022g,0.16mmol),并在室温下搅拌混合物5小时。在减压下对反应溶液进行浓缩,并通过添加EtOAc将固体过滤。通过柱色谱法对滤液进行纯化以获得5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]苯基]硫基甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑。以与实施例61的步骤B相同的方式使获得的化合物进行反应,以获得标题化合物(0.01g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.58(1H,m),7.52(2H,d),7.38(2H,d),6.93(1H,m),5.78(1H,s),5.50(1H,m),4.05(2H,s),1.93(2H,m),1.81(2H,m),1.72(2H,m),1.63(2H,m)

实施例82:5-[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮

将制备例75中获得的2-[[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]-氨磺酰基-氨基]乙酸乙酯(0.038g,0.08mmol)溶解在0.8mL THF中。向其中添加NaH(0.005g,0.11mmol,在矿物油中55重量%),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加氯化铵水溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液。通过柱色谱法对有机层进行纯化,以获得标题化合物(0.022g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,m),7.90(1H,brs),7.60(1H,m),7.15(2H,m),6.94(1H,m),6.64(1H,d),6.47(1H,m),5.53(1H,m),4.20(2H,d),3.97(2H,s),1.95(2H,m),1.80(2H,m),1.75(2H,m),1.66(2H,m)

实施例83:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]硫基甲基]异唑-3-醇

步骤A:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]硫基甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异

将制备例68中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯硫酚(0.077g,0.25mmol)和制备例60中获得的[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲基甲磺酸酯(0.08g,0.25mmol)溶解在1.5mL DMF中。向其中添加K2CO3(0.042g,0.3mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加水之后,将反应溶液用EtOAc萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.1g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H,m),7.60(1H,m),7.35(2H,d),7.18(2H,m),6.96(1H,m),6.89(2H,d),5.76(1H,s),5.53(1H,m),5.14(2H,s),4.04(2H,s),3.80(3H,s),1.97(2H,m),1.81(2H,m),1.75(2H,m),1.63(2H,m)

步骤B:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]硫基甲基]异唑-3-

以与实施例61的步骤B相同的方式使步骤A中获得的5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]硫基甲基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.1g,0.2mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.067g,85%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H,m),7.60(1H,m),7.19(2H,m),6.93(1H,m),5.76(1H,s),5.52(1H,m),4.01(2H,s),1.96(2H,m),1.81(2H,m),1.75(2H,m),1.63(2H,m)

实施例84:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]甲基]异唑-3-醇

步骤A:4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-N-[[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]唑-5-基]甲基]苯胺

将制备例67中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺(0.17g,0.6mmol)和制备例61中获得的3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-甲醛(0.14g,0.6mmol)溶解在6mL DCE中。向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g,1.2mmol),并在室温下搅拌混合物16小时。在添加碳酸氢钠水溶液之后,将反应溶液用DCM萃取,并通过柱色谱法纯化,以获得标题化合物(0.013g,4%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.54(1H,m),7.34(2H,d),7.10(2H,m),6.90(3H,m),5.81(1H,s),5.51(1H,m),5.16(2H,s),4.55(2H,d),4.12(1H,m,NH),3.81(3H,s),1.95(2H,m),1.78(4H,m),1.64(2H,m)

步骤B:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]甲基]异唑-3-醇

以与实施例61的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-N-[[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲基]苯胺(0.013g,0.026mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.007g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.55(1H,m),7.12(2H,m),6.90(1H,m),5.86(1H,s),5.51(1H,m),4.54(2H,s),4.10(1H,brs),1.95(2H,m),1.78(4H,m),1.63(2H,m)

实施例85:5-[3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]丙基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮

将实施例82中获得的5-[(E)-3-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]烯丙基]-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-3-酮(0.016g,0.035mmol)溶解在0.4mL MeOH中。向其中添加10重量%Pd/C的催化量,并将混合物在氢气氛下搅拌16小时。将固体通过硅藻土过滤,并对滤液进行浓缩以获得标题化合物(0.015g,94%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.65(1H,brs),7.58(1H,m),7.12(2H,m),6.93(1H,m),5.52(1H,m),3.94(2H,s),3.47(2H,t),2.74(2H,t),1.96(2H,m),1.92(2H,m),1.78(2H,m),1.75(2H,m),1.65(2H,m)

实施例86:5-[[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-甲基-苯胺基]甲基]异唑-3-醇

将实施例78的步骤A中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-[[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲基]苯胺(0.057g,0.12mmol)溶解在1.2mL DMF中。在0℃下向其中添加NaH(0.008g,0.18mmol,55重量%在矿物油中),并将混合物搅拌30分钟。向其中添加碘代甲烷(0.01g,0.13mmol),并将混合物在室温下搅拌72小时。在降低的压力下浓缩反应溶液。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液并通过柱色谱法纯化以获得4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-[[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]甲基]-N-甲基-苯胺(0.023g,39%)。以与实施例61的步骤B中相同的方式使获得的化合物进行反应以获得标题化合物(0.001g,6%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,m),7.57(1H,m),7.51(2H,d),6.90(1H,m),6.79(2H,d),5.78(1H,s),5.50(1H,m),4.52(2H,s),3.08(3H,s),1.95(2H,m),1.83(2H,m),1.75(2H,m),1.63(2H,m)

实施例87:5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]乙基]异唑-3-醇

将二异丙胺(0.13mL,0.92mmol)溶解在3.3mL THF中。在-78℃下向其中添加丁基锂(0.35mL,0.87mmol,2.5M己烷溶液),并将混合物搅拌15分钟。向其中添加5-甲基异唑-3-醇(0.033g,0.33mmol),并将混合物在-78℃下搅拌2小时。向其中添加制备例70中获得的3-[4-(氯甲基)-3,5-二氟-苯基]-2-(环戊氧基)吡啶(0.16g,0.5mmol),并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用Et2O稀释并冷却至0℃。将反应溶液调节至pH 3并用EtOAc萃取。将产物用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化以获得标题化合物(0.032g,26%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.58(1H,m),7.11(2H,m),6.92(1H,m),5.71(1H,s),5.52(1H,m),3.06(2H,m),2.98(2H,m),1.95(2H,m),1.82(2H,m),1.75(2H,m),1.65(2H,m)

实施例88:5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]丙基]异唑-3-醇

以与实施例87中相同的方式使5-甲基异唑-3-醇(0.028g,0.28mmol)和制备例74中获得的3-[4-(1-氯乙基)-3,5-二氟-苯基]-2-(环戊氧基)吡啶(0.12g,0.37mmol)进行反应以获得标题化合物(0.007g,6%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.59(1H,m),7.08(2H,m),6.92(1H,m),5.61(1H,s),5.52(1H,m),3.64(1H,m),3.14(1H,m),3.07(1H,m),1.95(2H,m),1.83~1.63(6H,m),1.43(3H,d)

实施例89:5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]乙基]异唑-3-醇

步骤A:5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异

以与制备例62中相同的方式使4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯酚(0.087g,0.3mmol)和2-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑-5-基]乙醇(0.075g,0.3mmol)进行反应以获得标题化合物(0.065g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.56(1H,m),7.39(2H,d),7.16(2H,m),6.92(3H,m),5.90(1H,s),5.52(1H,m),5.19(2H,s),4.43(2H,t),3.82(3H,s),3.16(2H,t),1.95(2H,m),1.82(2H,m),1.76(2H,m),1.64(2H,m)

步骤B:5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]乙基]异唑-3-

以与实施例61的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]异唑(0.065g,0.12mmol)进行反应以获得标题化合物(0.038g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.55(1H,m),7.17(2H,m),6.92(1H,m),5.95(1H,s),5.52(1H,m),4.44(2H,t),3.16(2H,t),1.95(2H,m),1.82(2H,m),1.74(2H,m),1.65(2H,m)

实施例90:5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]乙基]异唑-3-醇

步骤A:N-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-2-(3-羟基异唑-5-基)乙酰胺

将制备例67中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺(0.17g,0.58mmol)和N,N′-二环己基碳二亚胺(0.13g,0.61mmol)溶解在2mL TH F中。向其中添加2-(3-羟基异唑-5-基)乙酸(0.083g,0.58mmol),并将混合物在室温下搅拌72小时。向其中额外添加2-(3-羟基异唑-5-基)乙酸(0.040g,0.28mmol),并将混合物在70℃下搅拌90分钟。将反应溶液冷却至室温,并对固体进行过滤。通过柱色谱法纯化滤液以获得标题化合物(0.067g,28%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,m),7.57(1H,m),7.22(2H,m),7.00(1H,brs),6.93(1H,m),6.07(1H,s),5.52(1H,m),3.89(1H,brs),2.33(2H,s),1.94(2H,m),1.81(2H,m),1.74(2H,m),1.65(2H,m)

步骤B:5-[2-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]乙基]异唑-3-

将步骤A中获得的N-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-2-(3-羟基异唑-5-基)乙酰胺(0.066g,0.16mmol)溶解在1.6mL THF中。向其中添加硼烷-二甲基硫醚(0.14mL,0.67mmol,5.0M Et2O溶液),并将混合物在室温下搅拌4小时。在降低的压力下浓缩反应溶液。在依次添加MeOH和1N HCl水溶液之后,在降低的压力下对反应溶液进行浓缩。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。通过柱色谱法纯化有机层以获得标题化合物(0.02g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.56(1H,m),7.12(2H,m),6.89(1H,m),5.77(1H,s),5.52(1H,m),3.71(2H,m),2.96(2H,m),1.97(2H,m),1.83(2H,m),1.77(2H,m),1.65(2H,m)

实施例91:2-[1-[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]-3-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]-3-哌啶基]乙腈

将制备例80的步骤B中获得的2-氟-5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)吡啶(0.025g,0.1mmol)和制备例86的步骤D中获得的2-(3-哌啶基)乙腈的盐酸盐(0.06g,0.37mmol)溶解在0.5mL DMF中。向其中添加Cs2CO3(0.165g,0.5mmol),并将混合物在50℃下搅拌4小时。在移除固体之后,通过柱色谱法纯化产物以获得标题化合物(0.015g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.86(1H,d),8.14(1H,dd),7.47(1H,t),7.30(1H,d),7.01(1H,d),6.75(1H,d),4.38(1H,m),4.17(1H,m),4.10(1H,m),3.09(1H,m),2.91(1H,m),2.39(2H,m),2.05(2H,m),1.82(1H,m),1.67(1H,m),1.50(1H,m),1.44(6H,d)

步骤B:2-[1-[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]-3-哌啶基]乙酸

将0.4mL EtOH和6N NaOH水溶液(0.04mL,0.25mmol)添加至步骤A中获得的2-[1-[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]-3-哌啶基]乙腈(0.015g,0.042mmol)中,并将混合物在回流下搅拌16小时。在降低的压力下对反应溶液进行浓缩并通过使用1N HCl水溶液将其调节至pH 5。用EtOAc萃取反应溶液并通过柱色谱法对其进行纯化以获得标题化合物(0.005g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H,d),8.18(1H,m),7.47(1H,t),7.29(1H,m),7.01(1H,d),6.78(1H,d),4.14(1H,m),3.84(1H,m),3.76(1H,m),3.60(1H,m),3.48(1H,m),2.49(1H,m),2.30(1H,m),2.23(1H,m),1.98(1H,m),1.68(2H,m),1.50(1H,m),1.44(6H,d)

实施例92:4-[[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]氨基]丁酸

步骤A:4-[[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]氨基]丁酸乙酯

将3mL丙酮添加至制备例80的步骤B中获得的2-氟-5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)吡啶(0.088g,0.35mmol)、4-氨基丁酸乙酯(0.065g,0.39mmol)的盐酸盐和K2CO3(0.147g,1.06mmol)中,并将混合物在70℃下搅拌16小时。在降低的压力下浓缩反应溶液并通过柱色谱法对其进行纯化以获得标题化合物(0.02g,16%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.78(1H,m),8.09(1H,m),7.46(1H,t),7.27(1H,d),7.00(1H,d),6.47(1H,d),4.88(1H,brs),4.14(3H,m),3.42(2H,m),2.44(2H,t),2.00(2H,m),1.45(6H,d),1.25(3H,t)

步骤B:4-[[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]氨基]丁酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的4-[[5-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)-2-吡啶基]氨基]丁酸乙酯(0.02g,0.055mmol)进行反应以获得标题化合物(0.01g,55%)。

1H-NMR(MeOH-d4)δ8.63(1H,m),8.16(1H,m),7.55(1H,t),7.40(1H,d),7.03(1H,d),6.70(1H,d),4.07(1H,m),3.39(2H,t),2.40(2H,t),1.92(2H,m),1.41(6H,d)

实施例93:2-[1-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸

步骤A:2-[1-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例81中获得的2-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯(0.04g,0.11mmol)和制备例13中获得的3-碘-2-环丁基硫基-吡啶(0.034g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.021g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.97(1H,s),7.75(2H,d),7.67(1H,s),7.50(2H,d),7.40(1H,m),7.05(1H,m),4.43(1H,m),3.74(3H,s),3.60(2H,s),2.51(2H,m),2.03(4H,m)

步骤B:2-[1-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯(0.021g,0.05mmol)进行反应以获得标题化合物(0.006g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.99(1H,s),7.76(2H,d),7.70(1H,s),7.51(2H,d),7.40(1H,m),7.06(1H,m),4.43(1H,m),3.67(2H,s),2.51(2H,m),2.03(4H,m)

实施例94:5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸

步骤A:5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]-5-氧代-戊酸乙酯

将制备例67中获得的4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺(0.09g,0.31mmol)溶解在1.6mL DCM中。向其中添加DIPEA(0.054mL,0.31mmol)和乙基戊二酰氯(0.05mL, 0.31mmol),并将混合物在室温下搅拌2小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化以获得标题化合物(0.09g,67%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,m),7.57(1H,m),7.20(2H,m),7.00(1H,brs),6.93(1H,m),5.52(1H,m),4.15(2H,q),2.54(2H,m),2.46(2H,m),2.08(2H,m),1.93(2H,m),1.79(2H,m),1.74(2H,m),1.63(2H,m),1.27(3H,t)

步骤B:5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯

将步骤A中获得的5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]-5-氧代-戊酸乙酯(0.06g,0.14mmol)溶解在1.4mL THF中。向其中添加硼烷-二甲基硫醚(0.06mL,0.28mmol,5.0M Et2O溶液),并将混合物在室温下搅拌16小时。在降低的压力下浓缩反应溶液。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化以获得标题化合物(0.009g,15%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H,m),7.54(1H,m),7.10(2H,m),6.88(1H,m),5.52(1H,m),4.13(2H,q),3.65(1H,brs),3.38(2H,t),2.35(2H,t),1.96(2H,m),1.83(2H,m),1.75(4H,m),1.65(4H,m),1.25(3H,t)

步骤C:5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤B中获得的5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯(0.009g,0.021mmol)进行反应以获得标题化合物(0.004g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,m),7.55(1H,m),7.12(2H,m),6.99(1H,m),5.51(1H,m),3.39(2H,t),2.41(2H,t),1.95(2H,m),1.83(2H,m),1.75(4H,m),1.65(4H,m)

实施例95:5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-乙基-2,6-二氟-苯胺基]戊酸

步骤A:5-[N-乙酰基-4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯

将制备例87中获得的5-[N-苄氧羰基-4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯(0.14g,0.25mmol)溶解在1.3mL MeOH中。向其中添加10重量%Pd/C的催化量,并将混合物在氢气氛下搅拌16小时。滤去固体以获得5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯(0.11g,99%)。将获得的化合物(0.09g,0.21mmol)溶解在2.1mLDCM中。向其中添加DIPEA(0.04mL,0.23mmol)和乙酰氯(0.015mL,0.21mmol),并将混合物在室温下搅拌72小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液并通过柱色谱法对其进行纯化以获得标题化合物(0.064g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.20(1H,m),7.62(1H,m),7.28(2H,m),6.96(1H,m),5.55(1H,m),4.10(2H,q),3.69(2H,t),2.31(2H,t),1.99(2H,m),1.92(3H,s),1.83(2H,m),1.76(2H,m),1.66(4H,m),1.57(2H,m),1.24(3H,t)

步骤B:5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-乙基-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯

以与实施例94的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的5-[N-乙酰基-4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯(0.06g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.019g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.58(1H,m),7.12(2H,m),6.92(1H,m),5.52(1H,m),4.11(2H,q),3.16(4H,m),2.29(2H,t),1.97(2H,m),1.83(2H,m),1.76(2H,m),1.65(4H,m),1.50(2H,m),1.23(3H,t),1.05(3H,t)

步骤C:5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-乙基-2,6-二氟-苯胺基]戊酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤B中获得的5-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-N-乙基-2,6-二氟-苯胺基]戊酸乙酯(0.019g,0.04mmol)进行反应以获得标题化合物(0.018g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.59(1H,m),7.12(2H,m),6.92(1H,m),5.52(1H,m),3.17(4H,m),2.35(2H,t),1.97(2H,m),1.83(2H,m),1.76(2H,m),1.68(4H,m),1.53(2H,m),1.05(3H,t)

实施例96:5-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯胺基]戊酸

步骤A:5-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯胺基]戊酸乙酯

将0.7mL二甲氧基乙烷和2M Na2CO3(0.3mL,0.6mmol)添加至制备例83中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]戊酸乙酯(0.087g,0.23mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.038g,0.2mmol)中,并充入氮气5分钟。向其中添加Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol),并将混合物在回流下搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温,并将固体通过硅藻土过滤。通过柱色谱法纯化滤液以获得标题化合物(0.057g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.53(2H,m),7.47(1H,t),7.26(1H,d),7.02(1H,d),4.14(3H,m),3.77(1H,brs),3.41(2H,m),2.35(2H,t),1.74(2H,m),1.65(2H,m),1.45(6H,d),1.26(3H,t)

步骤B:5-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯胺基]戊酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的5-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯胺基]戊酸乙酯(0.057g,0.14mmol)进行反应以获得标题化合物(0.037g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.53(2H,m),7.47(1H,t),7.26(1H,d),7.02(1H,d),4.13(1H,m),3.42(2H,m),2.41(2H,t),1.75(2H,m),1.68(2H,m),1.46(6H,d)

实施例97:5-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯胺基]戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例83中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]戊酸乙酯(0.087g,0.23mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.038g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.043g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.32(1H,m),7.02(1H,m),6.90(2H,m),4.05(1H,m),3.41(2H,m),2.43(2H,t),1.77(2H,m),1.69(2H,m),1.37(6H,d)

实施例98:5-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例83中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]戊酸乙酯(0.087g,0.23mmol)和制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.037g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.046g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H,m),7.52(2H,m),7.16(1H,d),6.65(1H,d),4.23(2H,d),3.41(2H,m),2.42(2H,t),1.76(2H,m),1.67(2H,m),1.33(1H,m),0.63(2H,m),0.38(2H,m)

实施例99:5-[4-[2-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例83中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]戊酸乙酯(0.087g,0.23mmol)和制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.055g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.042g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,m),7.57(1H,m),7.17(2H,m),6.92(1H,m),4.22(2H,d),3.40(2H,m),2.42(2H,t),1.77(2H,m),1.68(2H,m),1.30(1H,m),0.60(2H,m),0.35(2H,m)

实施例100:2-[1-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸甲

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.082g,0.21mmol)和制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.053g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.052g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.32(1H,m),7.01(1H,m),6.93(2H,m),4.08(1H,m),3.69(3H,s),3.31(2H,m),3.14(2H,m),2.31(2H,d),2.03(2H,m),1.95(1H,m),1.77(4H,m),1.72(4H,m),1.45(2H,m)

步骤B:2-[1-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.052g,0.12mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.30(1H,m),7.01(1H,m),6.92(2H,m),4.08(1H,m),3.33(2H,m),3.15(2H,m),2.36(2H,d),2.20(2H,m),1.95(1H,m),1.82(2H,m),1.72(2H,m),1.62-1.48(6H,m)

实施例101:5-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]戊酸

将实施例98中获得的5-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯胺基]戊酸(0.023g,0.06mmol)溶解在3mL DMF中。向其中依次添加NaH(0.008g,55重量%在矿物油中,0.18mmol)和碘代甲烷(0.011mL,0.18mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。在添加氯化铵水溶液之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用无水硫酸镁干燥并以与实施例1的步骤B中相同的方式使其进行反应以获得标题化合物(0.013g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H,t),7.50(2H,m),7.21(1H,d),6.70(1H,d),4.24(2H,d),3.14(2H,t),2.90(3H,s),2.35(2H,t),1.67(2H,m),1.59(2H,m),1.33(1H,m),0.63(2H,m),0.39(2H,m)

实施例102:2-[1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.082g,0.21mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.055g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.04g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,m),7.55(1H,m),7.08(2H,m),6.90(1H,m),5.51(1H,m),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.36(2H,d),1.95(3H,m),1.84(6H,m),1.50(2H,m),1.47(2H,m)

实施例103:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-四氢呋喃-3-基氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.082g,0.21mmol)和制备例49中获得的3-碘-2-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶(0.055g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.036g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,m),7.58(1H,m),7.10(2H,m),6.96(1H,m),5.64(1H,m),4.13(1H,m),3.93(3H,m),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.36(2H,d),2.25(1H,m),2.13(1H,m),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.50(2H,m)

实施例104:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.082g,0.21mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.05g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.33(1H,m),7.02(1H,m),6.91(2H,m),4.06(1H,m),3.32(2H,m),3.16(2H,m),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.83(2H,m),1.51(2H,m),1.37(6H,d)

实施例105:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.082g,0.21mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.035g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.53(3H,m),7.27(1H,d),7.05(1H,d),4.13(1H,m),3.32(2H,m),3.17(2H,m),2.37(2H,d),1.98(1H,m),1.97(2H,m),1.49(8H,m)

实施例106:2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.082g,0.21mmol)和制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.035g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.027g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H,t),7.51(2H,m),7.20(1H,d),6.70(1H,d),4.23(2H,d),3.32(2H,m),3.16(2H,m),2.35(2H,d),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.50(2H,m),1.34(1H,m),0.64(2H,m),0.40(2H,m)

实施例107:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙腈

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例86中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-哌啶基]乙腈(0.12g,0.33mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.056g,0.3mmol)进行反应以获得标题化合物(0.081g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.52(3H,m),7.30(1H,d),7.07(1H,d),4.13(1H,m),3.36(1H,m),3.25(1H,m),3.11(1H,m),2.98(1H,m),2.47(2H,m),2.17(1H,m),1.93(1H,m),1.80(1H,m),1.73(1H,m),1.47(7H,m)

步骤B:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙酸

以与实施例91的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙腈(0.081g,0.21mmol)进行反应以获得标题化合物(0.046g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(3H,m),7.28(1H,d),7.05(1H,d),4.13(1H,m),3.35(1H,m),3.25(1H,m),3.07(1H,m),2.90(1H,m),2.46(1H,m),2.35(1H,m),2.45(1H,m),1.90(1H,m),1.75(2H,m),1.46(6H,d),1.25(1H,m)

实施例108:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙腈

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例86中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-哌啶基]乙腈(0.12g,0.33mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.084g,0.3mmol)进行反应以获得标题化合物(0.072g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.32(1H,m),7.02(1H,m),6.95(2H,m),4.07(1H,m),3.36(1H,m),3.24(1H,m),3.10(1H,m),2.98(1H,m),2.47(2H,m),2.16(1H,m),1.92(1H,m),1.80(1H,m),1.73(1H,m),1.43(1H,m),1.36(6H,d)

步骤B:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙酸

以与实施例91的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙腈(0.072g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.023g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.4l(1H,m),7.33(1H,m),7.02(1H,m),6.92(2H,m),4.06(1H,m),3.35(1H,m),3.24(1H,m),3.07(1H,m),2.90(1H,m),2.45(1H,m),2.35(1H,m),2.24(1H,m),1.89(1H,m),1.73(2H,m),1.36(6H,d),1.26(1H,m)

实施例109:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

步骤A:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.076g,0.2mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.05g,0.18mmol)进行反应以获得标题化合物(0.046g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.31(1H,m),7.00(1H,m),6.84(2H,m),4.40(2H,m),4.15(2H,q),4.05(1H,m),3.92(2H,m),3.05(1H,m),2.71(2H,d),1.37(6H,d),1.27(3H,t)

步骤B:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.046g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.016g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.31(1H,m),7.00(1H,m),6.86(2H,m),4.42(2H,m),4.03(1H,m),3.93(2H,m),3.07(1H,m),2.78(2H,d),1.36(6H,d)

实施例110:6-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸

步骤A:6-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例89中获得的6-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯(0.092g,0.21mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.053g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.061g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.33(1H,m),7.02(1H,m),6.92(2H,m),4.17(2H,q),4.06(1H,m),3.32~3.11(4H,m),1.86(2H,m),1.59(3H,m),1.34(6H,d),1.30(3H,t),1.20(1H,m),0.96(1H,m)

步骤B:6-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的6-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯(0.061g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.04g,70%)。

1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4)δ8.42(1H,m),7.34(1H,m),7.04(1H,m),6.94(2H,m),4.05(1H,m),3.40~3.10(4H,m),1.90(2H,m),1.60(3H,m),1.36(6H,d),1.19(1H,m),0.99(1H,m)

实施例111:6-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸

以与实施例1中相同的方式使制备例89中获得的6-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-6-氮杂螺[2.5]辛-2-羧酸乙酯(0.092g,0.21mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.036g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.045g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.51(3H,m),7.30(1H,m),7.07(1H,m),4.12(1H,m),3.30~3.19(4H,m),1.93(2H,m),1.62(3H,m),1.46(6H,d),1.26(1H,m),1.05(1H,m)

实施例112:2-[1-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.10g,0.26mmol)和制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.072g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.045g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.29(1H,m),6.99(1H,m),6.85(2H,m),4.42(2H,m),4.07(1H,m),3.94(2H,m),3.05(1H,m),2.78(2H,d),2.20(2H,m),1.74(2H,m),1.56(4H,m)

实施例113:2-[1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.10g,0.26mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.070g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.035g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,m),7.54(1H,m),7.05(2H,m),6.89(1H,m),5.50(1H,m),4.41(2H,m),3.93(2H,m),3.05(1H,m),2.80(2H,d),1.95(2H,m),1.83(2H,m),1.77(2H,m),1.64(2H,m)

实施例114:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.10g,0.26mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.045g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.048g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.46(3H,m),7.25(1H,d),7.00(1H,d),4.43(2H,m),4.12(1H,m),3.95(2H,m),3.05(1H,m),2.79(2H,d),1.46(6H,d)

实施例115:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-2-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.10g,0.26mmol)和制备例46中获得的2-氯-6-异丙氧基-吡啶(0.041g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.012g,13%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H,t),7.45(2H,m),7.12(1H,d),6.56(1H,d),5.44(1H,m),4.42(2H,m),3.94(2H,m),3.05(1H,m),2.79(2H,d),1.39(6H,d)

实施例116:2-[1-[4-[6-(环戊氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.10g,0.26mmol)和制备例12中获得的2-氯-6-环戊氧基-吡啶(0.047g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.012g,12%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.54(1H,t),7.47(2H,m),7.12(1H,d),6.56(1H,d),5.50(1H,m),4.42(2H,m),3.95(2H,m),3.05(1H,m),2.79(2H,d),2.05(2H,m),1.83(4H,m),1.65(2H,m)

实施例117:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.11g,0.28mmol)和制备例28中获得的3-碘-2-丙基硫基-吡啶(0.071g,0.25mmol)进行反应以获得标题化合物(0.038g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.33(1H,m),7.02(1H,m),6.95(2H,m),3.32(2H,m),3.14(4H,m),2.37(2H,d),1.98(1H,m),1.83(2H,m),1.70(2H,m),1.50(2H,m),1.01(3H,t)

实施例118:2-[1-[4-(2-环丁基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]4-哌啶基]乙酸甲酯(0.11g,0.28mmol)和制备例13中获得的3-碘-2-环丁基硫基-吡啶(0.075g,0.25mmol)进行反应以获得标题化合物(0.031g,29%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.31(1H,m),7.01(1H,m),6.93(2H,m),4.42(1H,m),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.50(2H,m),2.37(2H,d),2.05(5H,m),1.83(2H,m),1.50(2H,m)

实施例119:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.11g,0.28mmol)和制备例34中获得的3-碘-2-异丙氧基-吡啶(0.067g,0.25mmol)进行反应以获得标题化合物(0.046g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.55(1H,m),7.11(2H,m),6.90(1H,m),5.40(1H,m),3.31(2H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),1.97(1H,m),1.82(2H,m),1.50(2H,m),1.36(6H,d)

实施例120:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-丙氧基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.11g,0.28mmol)和制备例47中获得的3-碘-2-丙氧基-吡啶(0.067g,0.25mmol)进行反应以获得标题化合物(0.032g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,m),7.57(1H,m),7.10(2H,m),6.93(1H,m),4.32(2H,t),3.31(2H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),1.97(1H,m),1.82(4H,m),1.50(2H,m),1.02(3H,t)

实施例121:2-[1-[4-[2-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.11g,0.28mmol)和制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.07g,0.25mmol)进行反应以获得标题化合物(0.046g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,m),7.58(1H,m),7.16(2H,m),6.93(1H,m),4.22(2H,d),3.31(2H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.50(2H,m),1.30(1H,m),0.59(2H,m),0.35(2H,m)

实施例122:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸

步骤A:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例90中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯(0.1g,0.26mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.066g,0.23mmol)进行反应以获得标题化合物(0.065g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,m),7.77(1H,s),7.72(1H,s),7.39(1H,m),7.16(2H,m),7.07(1H,m),4.10(1H,m),3.75(3H,s),3.63(2H,s),1.38(6H,d)

步骤B:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯(0.065g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.021g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,m),7.80(1H,s),7.74(1H,s),7.40(1H,m),7.16(2H,m),7.08(1H,m),4.09(1H,m),3.67(2H,s),1.38(6H,d)

实施例123:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例90中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]乙酸甲酯(0.1g,0.26mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.044g,0.23mmol)进行反应以获得标题化合物(0.032g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.80(1H,s),7.75(2H,m),7.74(1H,s),7.57(1H,t),7.41(1H,d),7.16(1H,d),4.14(1H,m),3.68(2H,s),1.48(6H,d)

实施例124:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸

步骤A:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.105g,0.26mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.062g,0.22mmol)进行反应以获得标题化合物(0.055g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.32(1H,m),7.01(1H,m),6.88(2H,m),4.16(2H,q),4.05(1H,m),3.72(1H,m),3.67(1H,m),3.60(1H,m),3.33(1H,m),2.64(1H,m),2.46(2H,m),2.13(1H,m),1.63(1H,m),1.36(6H,d),1.27(3H,t)

步骤B:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.055g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.038g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.32(1H,m),7.01(1H,m),6.89(2H,m),4.04(1H,m),3.74(1H,m),3.66(1H,m),3.60(1H,m),3.35(1H,m),2.65(1H,m),2.53(2H,m),2.18(1H,m),1.65(1H,m),1.36(6H,d)

实施例125:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.105g,0.26mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.042g,0.22mmol)进行反应以获得标题化合物(0.04g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.48(3H,m),7.26(1H,d),7.02(1H,d),4.13(1H,m),3.76(1H,m),3.70(1H,m),3.62(1H,m),3.38(1H,m),2.66(1H,m),2.54(2H,m),2.20(1H,m),1.66(1H,m),1.46(6H,d)

实施例126:3-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]丙酸

步骤A:3-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]丙酸乙酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例92中获得的3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]丙酸乙酯(0.11g,0.26mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.062g,0.22mmol)进行反应以获得标题化合物(0.069g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),73.2(1H,m),7.02(1H,m),6.92(2H,m),4.15(2H,q),4.06(1H,m),3.31(2H,m),3.10(2H,m),2.36(2H,m),1.74(2H,m),1.65(2H,m),1.41(3H,m),1.36(6H,d),1.27(3H,t)

步骤B:3-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]丙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的3-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]丙酸乙酯(0.069g,0.15mmol)进行反应以获得标题化合物(0.04g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.33(1H,m),7.02(1H,m),6.91(2H,m),4.06(1H,m),3.32(2H,m),3.10(2H,m),2.43(2H,m),1.75(2H,m),1.67(2H,m),1.45(3H,m),1.35(6H,d)

实施例127:3-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]丙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例92中获得的3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]丙酸乙酯(0.11g,0.26mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.042g,0.22mmol)进行反应以获得标题化合物(0.052g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.51(3H,m),7.29(1H,d),7.06(1H,d),4.13(1H,m),3.33(2H,m),3.10(2H,m),2.43(2H,m),1.75(2H,m),1.68(2H,m),1.45(9H,m)

实施例128:2-[2-[4-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)-2,6-二氟-苯胺基]乙基]环丙烷羧酸

以与实施例1中相同的方式使制备例85中获得的2-[2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺基]乙基]环丙烷羧酸乙酯(0.04g,0.1mmol)和制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.031g,0.1mmol)进行反应以获得标题化合物(0.021g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.31(1H,m),7.00(1H,m),6.91(2H,m),4.08(1H,m),3.49(2H,t),2.20(2H,m),1.72~1.45(9H,m),1.36(2H,m),0.85(1H,m)

实施例129:2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙酰胺

将1.9mL EtOH和0.19mL 6M NaOH水溶液添加至实施例108的步骤A中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-3-哌啶基]乙腈(0.072g,0.18mmol)中,并将混合物在回流下搅拌24小时。在降低的压力下浓缩反应溶液。在添加水之后,将反应溶液通过使用1N HCl水溶液调节至pH 5并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并通过柱色谱法纯化以获得标题化合物(0.025g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.32(1H,m),7.02(1H,m),6.92(2H,m),5.56(1H,brs),5.51(1H,brs),4.06(1H,m),3.33(1H,m),3.24(1H,m),3.08(1H,m),2.89(1H,m),2.37(1H,m),2.26~2.18(2H,m),1.89(1H,m),1.74(2H,m),1.37(6H,d),1.30(1H,m)

实施例130:2-[4-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]哌嗪-1-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例93中获得的2-[4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙酸乙酯(0.12g,0.29mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.074g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.002g,2%)。

1H-NMR(MeOH-d4)δ8.47(1H,m),7.56(1H,m),7.19(1H,m),7.07(2H,m),3.99(1H,m),3.17(4H,m),2.74(2H,s),2.57(4H,m),1.30(6H,d)

实施例131:3-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡唑-4-基]丙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例94中获得的3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡唑-4-基]丙酸乙酯(0.03g,0.07mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.019g,0.066mmol)进行反应以获得标题化合物(0.013g,49%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,m),7.70(1H,s),7.57(1H,m),7.38(1H,m),7.15(2H,m),7.06(1H,m),4.10(1H,m),2.92(2H,t),2.71(2H,t),1.38(6H,d)

实施例132:4-[5-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)二氢吲哚-1-基]丁酸

步骤A:4-[5-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)二氢吲哚-1-基]丁酸乙酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例95中获得的4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-1-基]丁酸乙酯(0.11g,0.26mmol)和制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.074g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.05g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H,m),7.32(1H,m),7.11(2H,m),6.98(1H,m),6.47(1H,m),4.14(2H,q),4.06(1H,m),3.42(2H,t),3.14(2H,t),3.01(2H,t),2.43(2H,t),2.20(2H,m),1.97(2H,m),1.72~1.65(6H,m),1.24(3H,t)

步骤B:4-[5-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)二氢吲哚-1-基]丁酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的4-[5-(2-环戊基硫基-3-吡啶基)二氢吲哚-1-基]丁酸乙酯(0.05g,0.12mmol)进行反应以获得标题化合物(0.034g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H,m),7.32(1H,m),7.13(2H,m),6.99(1H,m),6.50(1H,m),4.06(1H,m),3.42(2H,t),3.17(2H,t),3.02(2H,t),2.51(2H,t),2.20(2H,m),1.98(2H,m),1.71~1.52(6H,m)

实施例133:3-[1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]丙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例96中获得的3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]丙酸乙酯(0.032g,0.08mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.023g,0.08mmol)进行反应以获得标题化合物(0.002g,6%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H,m),7.32(1H,m),7.01(1H,m),6.85(2H,m),4.35(2H,m),4.05(1H,m),3.87(2H,m),2.74(1H,m),2.37(2H,m),2.01(2H,m),1.35(6H,d)

实施例134:2-[(3R)-1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例98中获得的2-[(3R)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(0.07g,0.18mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.046g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.031g,49%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.32(1H,m),7.01(1H,m),6.89(2H,m),4.04(1H,m),3.74(1H,m),3.66(1H,m),3.60(1H,m),3.35(1H,m),2.65(1H,m),2.53(2H,m),2.18(1H,m),1.65(1H,m),1.36(6H,d)

实施例135:2-[(3R)-1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例98中获得的2-[(3R)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(0.07g,0.18mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.048g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.032g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,m),7.55(1H,m),7.10(2H,m),6.89(1H,m),5.51(1H,m),3.73(1H,m),3.66(1H,m),3.59(1H,m),3.35(1H,m),2.66(1H,m),2.54(2H,m),2.18(1H,m),1.95(2H,m),1.84~1.75(4H,m),1.65(3H,m)

实施例136:2-[(3S)-1-[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例97中获得的2-[(3S)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(0.085g,0.22mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.056g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.042g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.32(1H,m),7.01(1H,m),6.89(2H,m),4.04(1H,m),3.74(1H,m),3.66(1H,m),3.60(1H,m),3.35(1H,m),2.65(1H,m),2.53(2H,m),2.18(1H,m),1.65(1H,m),1.36(6H,d)

实施例137:2-[(3S)-1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸

以与实施例1中相同的方式使制备例97中获得的2-[(3S)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(0.085g,0.22mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.059g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.032g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,m),7.55(1H,m),7.10(2H,m),6.89(1H,m),5.51(1H,m),3.73(1H,m),3.66(1H,m),3.59(1H,m),3.35(1H,m),2.66(1H,m),2.54(2H,m),2.18(1H,m),1.95(2H,m),1.84~1.75(4H,m),1.65(3H,m)

实施例138:2-[1-[2-氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基l乙酸

步骤A:2-[1-[2-氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例99中获得的2-[1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.10g,0.25mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.063g,0.227mmol)进行反应以获得标题化合物(0.07g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.35(1H,m),7.12(2H,m),7.01(2H,m),4.14(2H,q),4.04(1H,m),3.51(2H,m),2.75(2H,m),2.31(2H,d),1.96(1H,m),1.85(2H,m),1.50(2H,m),1.36(6H,d),1.27(3H,t)

步骤B:2-[1-[2-氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[2-氟-4-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.07g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.044g,68%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.34(1H,m),7.11(2H,m),7.00(2H,m),4.05(1H,m),3.52(2H,m),2.76(2H,m),2.37(2H,d),1.97(1H,m),1.91(2H,m),1.55(2H,m),1.35(6H,d)

实施例139:2-[1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例99中获得的2-[1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.10g,0.25mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.066g,0.227mmol)进行反应以获得标题化合物(0.072g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,m),7.57(1H,m),7.32(1H,m),7,25(1H,m),6.97(1H,t),6.90(1H,m),5.51(1H,m),4.16(2H,q),3.51(2H,m),2.74(2H,m),2.30(2H,d),1.95(3H,m),1.87~1.72(6H,m),1.64~1.47(4H,m),1.28(3H,t)

步骤B:2-[1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[4-[2-(环戊氧基)-3-吡啶基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.072g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.043g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.57(1H,m),7.31(1H,m),7.25(1H,m),6.97(1H,t),6.90(1H,m),5.50(1H,m),3.51(2H,m),2.75(2H,m),2.38(2H,d),2.00~1.88(5H,m),1.86~1.72(4H,m),1.68~1.52(4H,m)

实施例140:3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例107中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧代硼茂烷-2-基)-萘-2-基]-丙酸甲酯(0.082g,0.24mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.045g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.003g,3%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,s),8.18(1H,dd),7.87(2H,m),7.68(1H,s),7.56(2H,m),7.38(1H,m),7.11(1H,m),4.22(1H,m),3.15(2H,t),2.80(2H,t),1.50(6H,d).

实施例141:3-[6-(6-苯氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例105中相同的方式使制备例110中获得的2-[6-(6-苯氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基甲基]-丙二酸二甲酯(0.125g,0.28mmol)进行反应以获得标题化合物(0.039g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,s),8.03(1H,dd),7.85-7.73(3H,m),7.64-7.59(2H,m),7.43(2H,m),7.34(1H,dd),7.25(3H,m),6.78(1H,d),3.13(2H,t),2.78(2H,t).

实施例142:3-[6-(2-苯氧基-苯基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例105中相同的方式使制备例112中获得的2-[6-(2-苯氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-丙二酸二甲酯(0.640g,1.45mmol)进行反应以获得标题化合物(0.126g,23%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H,s),7.76-7.73(2H,m),7.68(1H,dd),7.61(1H,s),7.54(1H,dd),7.33-7.29(2H,m),7.26-7.21(3H,m),7.04-6.98(2H,m),6.93(2H,m),3.10(2H,t),2.75(2H,t).

实施例143:3-[6-(6-环戊基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例105中相同的方式使制备例114中获得的2-[6-(6-环戊基硫基-吡啶-2-基)-萘-2-基甲基]-丙二酸二甲酯(0.019g,0.04mmol)进行反应以获得标题化合物(0.005g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,s),8.16(1H,dd),7.86(2H,q),7.67(1H,s),7.56(2H,m),7.37(1H,dd),7.12(1H,m),4.23(1H,m),3.15(2H,t),2.80(2H,t),2.31(2H,m),1.83-1.72(6H,m).

实施例144:3-[6-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例103、104和105中相同的方式依次使制备例116中获得的[6-(2-苯氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基]-甲醇(0.024g,0.07mmol)进行反应以获得标题化合物(0.009g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,m),8.04(1H,s),7.87-7.77(4H,m),7.67(1H,s),7.39-7.37(3H,m),7.18-7.11(4H,m),3.13(2H,t),2.77(2H,t).

实施例145:3-[6-(3-苯氧基-苯基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例103、104和105中相同的方式依次使制备例118中获得的[6-(3-苯氧基-苯基)-萘-2-基]-甲醇(0.029g,0.09mmol)进行反应以获得标题化合物(0.013g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.97(1H,s),7.82(2H,m),7.69-7.66(2H,m),7.42(2H,m),7.35(4H,m),7.13-7.07(3H,m),6.99(1H,m),3.13(2H,t),2.78(2H,t).

实施例146:3-[6-(3-异丙氧基-苯基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例103、104和105中相同的方式依次使制备例120中获得的[6-(3-异丙氧基-苯基)-萘-2-基]-甲醇(0.054g,0.18mmol)进行反应以获得标题化合物(0.013g,20%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.99(1H,s),7.82(2H,m),7.70(2H,m),7.37(2H,m),7.26(2H,m),6.89(1H,dd),4.65(1H,m),3.14(2H,t),2.78(2H,t),1.38(6H,d).

实施例147:3-[6-(3-环丁氧基-苯基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例103、104和105中相同的方式依次使制备例122中获得的[6-(3-环丁氧基-苯基)-萘-2-基]-甲醇(0.196g,0.64mmol)进行反应以获得标题化合物(0.03g,13%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H,s),7.86-7.82(2H,m),7.74-7.67(2H,m),7.35(2H,m),7.26(1H,m),7.15(1H,s),6.82(1H,m),4.73(1H,m),3.15(2H,t),2.78(2H,t),2.50(2H,m),2.20(2H,m),1.89(1H,m),1.70(1H,m).

实施例148:3-[6-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例103、104和105中相同的方式依次使制备例124中获得的[6-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-萘-2-基]-甲醇(0.155g,0.5mmol)进行反应以获得标题化合物(0.012g,7%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,s),8.14(1H,m),7.86(2H,m),7.64(2H,m),7.44(1H,m),7.36(1H,m),6.65(1H,d),5.34(1H,m),3.14(2H,t),2.80(2H,t),2.57(2H,m),2.24(2H,m),1.87(1H,m),1.77(1H,m).

实施例149:3-[6-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例102、103、104和105中相同的方式依次使制备例125中获得的6-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.092g,0.29mmol)进行反应以获得标题化合物(0.033g,34%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.96(1H,s),7.80(2H,d),7.72-7.68(3H,m),7.36(1H,d),6.95(1H,m),5.42(1H,m),3.15(2H,t),2.79(2H,t),1.34(6H,d).

实施例150:3-[6-(2-环戊基氧基-吡啶-3-基)-萘-2-基]-丙酸

以与制备例102、103、104和105中相同的方式依次使制备例126中获得的6-(2-环戊基氧基-吡啶-3-基)-萘-2-羧酸甲酯(0.123g,0.35mmol)进行反应以获得标题化合物(0.043g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.96(1H,s),7.80(2H,d),7.71-7.67(3H,m),7.36(1H,m),6.96(1H,m),5.55(1H,m),3.15(2H,t),2.80(2H,t),1.93(2H,m),1.73(2H,m),1.62(2H,m),1.36(2H,m).

实施例151:3-{6-[2-(2-氟-苯氧基)-苯基]-萘-2-基}-丙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使制备例129中获得的3-{6-[2-(2-氟-苯氧基)-苯基]-萘-2-基}-丙酸甲酯(0.012g,0.03mmol)进行反应以获得标题化合物(0.005g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.64-7.29(10H,m),7.23(1H,m),7.10(2H,m),7.03(1H,m),3.09(2H,t),2.75(2H,t).

实施例152:3-{6-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-萘-2-基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例107中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-萘-2-基]-丙酸甲酯(0.067g,0.2mmol)和制备例127中获得的2-氯-6-(2-氟-苯氧基)-吡啶(0.045g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.001g,1%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.10(1H,m),7.93(2H,m),7.79-7.60(6H,m),7.40-7.24(3H,m),3.15(2H,t),2.80(2H,t).

实施例153:4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基硫基]-丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例208中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和4-溴-2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(0.034g,0.14mmol)进行反应以获得标题化合物(0.027g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(2H,m),7.25(1H,m),7.17(1H,t),7.09(1H,d),2.98(2H,t),2.55(2H,t),1.90(2H,m).

实施例154:4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2-氟-苯基硫基]-丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例205中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯(0.1g,0.27mmol)和4-溴-2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(0.07g,0.3mmol)进行反应以获得标题化合物(0.035g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.46-7.40(3H,m),7.25(1H,m),7.14(1H,t),7.05(1H,d),3.02(2H,t),2.56(2H,t),1.99(2H,m).

实施例155:4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-苯基硫基]-丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例202中获得的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯(0.1g,0.28mmol)和4-溴-2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(0.074g,0.31mmol)进行反应以获得标题化合物(0.022g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.62(2H,d),7.40(2H,d),7.25(1H,m),7.12(1H,t),7.02(1H,d),3.03(2H,t),2.55(2H,t),2.00(2H,m).

实施例156:4-(4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基苯基)硫基丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例202中获得的4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯(0.05g,0.14mmol)和制备例215中获得的4-碘螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷](0.047g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.027g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.65(2H,d),7.38(2H,d),6.97(1H,d),6.84(1H,t),6.71(1H,d),3.01(2H,t),2.54(2H,t),2.11(4H,m),1.99(2H,m),1.84(4H,m).

实施例157:4-(2-氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基-苯基)硫基丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例205中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例215中获得的4-碘螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷](0.045g,0.15mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.41(3H,m),6.96(1H,d),6.85(1H,t),6.73(1H,d),2.99(2H,t),2.55(2H,t),2.13(4H,m),1.96(2H,m),1.85(4H,m).

实施例158:5-[4-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例136中获得的5-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯(0.05g,0.14mmol)和制备例34中获得的3-碘-2-异丙氧基-吡啶(0.055g,0.21mmol)进行反应以获得标题化合物(0.017g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,m),7.61(1H,m),7.53(2H,d),7.35(2H,d),6.90(1H,m),5.39(1H,m),2.30(2H,t),1.67(2H,m),1.47(2H,m),1.34(12H,m).

实施例159:5-[4-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例136中获得的5-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯(0.05g,0.14mmol)和制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.058g,0.21mmol)进行反应以获得标题化合物(0.022g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.36(5H,m),7.02(1H,m),4.06(1H,m),2.26(2H,t),1.68(2H,m),1.48(2H,m),1.31(12H,m).

实施例160:5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例136中获得的5-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯(0.05g,0.14mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.06g,0.21mmol)进行反应以获得标题化合物(0.026g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,m),7.62(1H,m),7.52(2H,d),7.36(2H,d),6.91(1H,m),5.50(1H,m),2.27(2H,t),1.94(2H,m),1.83-1.60(8H,m),1.46(2H,m),1.35(6H,s).

实施例161:5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-5-甲基-己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例142中获得的5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-5-甲基-己酸乙酯(0.02g,0.05mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.023g,0.08mmol)进行反应以获得标题化合物(0.011g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.61(1H,m),7.27(3H,m),6.91(1H,m),5.52(1H,m),2.30(2H,t),1.97(2H,m),1.82-1.73(6H,m),1.63(2H,m),1.44(2H,m),1.40(6H,s).

实施例162:5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-5-甲基-己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例148中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-5-甲基-己酸乙酯(0.035g,0.09mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.038g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.022g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.60(1H,m),7.07(2H,m),6.92(1H,m),5.51(1H,m),2.31(2H,t),1.95(2H,m),1.87-1.72(6H,m),1.63(2H,m),1.52(2H,m),1.49(6H,s).

实施例163:5-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例136中获得的5-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯(0.05g,0.14mmol)和制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.063g,0.21mmol)进行反应以获得标题化合物(0.032g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.37(5H,m),7.01(1H,m),4.07(1H,m),2.28(2H,t),2.18(2H,m),1.69-1.46(10H,m),1.34(6H,s).

实施例164:5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-5-甲基-己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例148中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-5-甲基-己酸乙酯(0.035g,0.09mmol)和制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.038g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,71%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.33(1H,m),7.02(1H,m),6.90(2H,m),4.42(1H,m),2.50(2H,m),2.32(2H,t),2.07-2.00(4H,m),1.80(2H,m),1.54(2H,m),1.49(6H,s).

实施例165:5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5-甲基-己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例136中获得的5-甲基-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯(0.05g,0.14mmol)和制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.06g,0.21mmol)进行反应以获得标题化合物(0.035g,68%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H,m),7.36(5H,m),7.01(1H,m),4.41(1H,m),2.49(2H,m),2.27(2H,t),2.06-1.98(4H,m),1.67(2H,m),1.48(2H,m),1.34(6H,s).

实施例166:4-{1-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例155中获得的4-{1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丁酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.055g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.014g,27%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.58(1H,m),7.08(2H,m),6.91(1H,m),5.51(1H,m),2.31(2H,t),1.95(2H,m),1.82-1.57(10H,m),0.87-0.81(4H,m).

实施例167:4-{1-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例155中获得的4-{1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丁酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.055g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.016g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.33(1H,m),7.01(1H,m),6.92(2H,m),4.42(1H,m),2.49(2H,m),2.36(2H,t),2.07-2.00(4H,m),1.71(2H,m),1.58(2H,m),0.88-0.82(4H,m).

实施例168:4-{1-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例155中获得的4-{1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丁酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.035g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.007g,14%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H,t),7.46(2H,m),7.23(1H,d),6.66(1H,d),5.26(1H,m),2.52(2H,m),2.33(2H,t),2.18(2H,m),1.85(1H,m),1.80-1.69(3H,m),1.58(2H,m),0.86-0.82(4H,m).

实施例169:4-{1-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例155中获得的4-{1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丁酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例48中获得的2-环丁基甲氧基-3-碘-吡啶(0.055g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.012g,23%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.59(1H,m),7.09(2H,m),6.94(1H,m),4.32(2H,d),2.79(1H,m),2.35(2H,t),2.11(2H,m),2.0-1.85(4H,m),1.70(2H,m),1.58(2H,m),0.86-0.81(4H,m).

实施例170:4-{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例155中获得的4-{1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丁酸乙酯(0.09g,0.23mmol)和制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.063g,0.34mmol)进行反应以获得标题化合物(0.018g,20%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H,t),7.48(2H,m),7.24(1H,d),6.73(1H,d),4.22(2H,d),2.33(2H,t),1.69(2H,m),1.58(2H,m),1.32(1H,m),0.89-0.81(4H,m),0.62(2H,m),0.38(2H,m).

实施例171:5-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和4-溴-2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(0.027g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.022g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.12(4H,m),7.06(1H,d),3.24(1H,m),2.35(2H,t),1.84(1H,m),1.74(1H,m),1.64(1H,m),1.53(1H,m),1.35(3H,d).

实施例172:{2-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二氟-乙氧基}-乙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例160中获得的{2,2-二氟-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙氧基}-乙酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.058g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.008g,15%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.17(1H,m),7.63(3H,m),7.55(2H,d),6.93(1H,m),5.51(1H,m),4.28(2H,s),4.05(2H,t),1.93(2H,m),1.81(2H,m),1.71(2H,m),1.62(2H,m).

实施例173:{2-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-2,2-二氟-乙氧基}-乙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例160中获得的{2,2-二氟-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙氧基}-乙酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.059g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.005g,10%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.55(2H,d),7.46(2H,d),7.30(1H,m),7.00(1H,m),4.39(1H,m),4.21(2H,s),4.02(2H,t),2.47(2H,m),1.99(4H,m).

实施例174:{2-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯基]-2,2-二氟-乙氧基}-乙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例160中获得的{2,2-二氟-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙氧基}-乙酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.037g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.008g,16%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.01(2H,d),7.57-7.51(3H,m),7.26(1H,m),6.64(1H,d),5.24(1H,m),4.18(2H,s),4.00(2H,t),2.49(2H,m),2.16(2H,m),1.84(1H,m),1.70(1H,m).

实施例175:3-{2-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.057g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.55(1H,m),7.06(2H,m),6.91(1H,m),5.51(1H,m),2.58(2H,t),1.96(2H,m),1.83-1。63(9H,m),1.42(1H,m),1.24(1H,m),0.82(1H,m).

实施例176:3-{2-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.057g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.32(1H,m),7.02(1H,m),6.90(2H,m),4.42(1H,m),2.59(2H,t),2.50(2H,m),2.09-2.00(4H,m),1.82(1H,m),1.73-1.63(2H,m),1.43(1H,m),1.26(1H,m),0.83(1H,m).

实施例177:5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例169中获得的5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯(0.05g,0.14mmol)和制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.061g,0.21mmol)进行反应以获得标题化合物(0.03g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.62-7.59(3H,m),7.49(2H,m),6.93(1H,m),5.51(1H,m),2.44(2H,t),2.22(2H,m),1.97-1.61(10H,m).

实施例178:5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例169中获得的5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯(0.05g,0.14mmol)和制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.061g,0.21mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.55-7.47(4H,m),7.35(1H,m),7.04(1H,m),4.43(1H,m),2.51-2.43(4H,m),2.25(2H,m),2.09-1.98(4H,m),1.87(2H,m).

实施例179:3-{2-[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-环丙基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.04g,0.1mmol)和制备例28中获得的3-碘-2-丙基硫基-吡啶(0.044g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.016g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.33(1H,m),7.03(1H,m),6.91(2H,m),3.14(2H,t),2.59(2H,t),1.84(1H,m),1.73-1.63(4H,m),1.43(1H,m),1.26(1H,m),1.01(3H,t),0.85(1H,m).

实施例180:3-{2-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.05g,0.13mmol)和制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.036g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.005g,10%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H,t),7.43(2H,m),7.25(1H,d),6.65(1H,d),5.25(1H,m),2.59(2H,t),2.52(2H,m),2.18(2H,m),1.85(2H,m),1.69-1.62(3H,m),1.39(1H,m),1.24(1H,m),0.84(1H,m).

实施例181:5-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例169中获得的5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯(0.027g,0.08mmol)和制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.031g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.015g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.67(2H,d),7.62(1H,m),7.52(2H,d),6.95(1H,m),4.22(2H,d),2.43(2H,t),2.24(2H,m),1.86(2H,m),1.26(1H,m),0.56(2H,m),0.32(2H,m).

实施例182:3-{2-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.027g,0.07mmol)和制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.032g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.007g,25%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.29(1H,m),7.02(1H,m),6.87(2H,m),4.07(1H,m),2.57(2H,t),2.19(2H,m),1.81(1H,m),1.72-1.53(8H,m),1.42(1H,m),1.25(1H,m),0.82(1H,m).

实施例183:3-{2-[4-(2-环戊基氨基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.027g,0.07mmol)和制备例51中获得的N-环戊基-3-碘-吡啶-2-胺(0.031g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.005g,18%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.17(1H,m),6.84(2H,m),6.59(1H,m),4.49(1H,br),4.33(1H,m),2.58(2H,t),2.04(2H,m),1.83(1H,m),1.74-1.58(6H,m),1.43(1H,m),1.33(2H,m),1.24(1H,m),0.84(1H,m).

实施例184:5-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例169中获得的5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯(0.04g,0.11mmol)和制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.052g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.016g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,m),7.54-7.47(4H,m),7.35(1H,m),7.05(1H,m),4.11(1H,m),2.45(2H,t),2.31-2.20(4H,m),1.87(2H,m),1.70-1.52(6H,m).

实施例185:5-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例169中获得的5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯(0.04g,0.11mmol)和制备例41中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.046g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.017g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.65(2H,d),7.59(1H,m),7.51(2H,d),6.94(1H,m),5.27(1H,m),2.45(4H,m),2.24(2H,m),2.11(2H,m),1.87-1.79(3H,m),1.67(1H,m).

实施例186:5-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯基]-5,5-二氟-戊酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例169中获得的5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯(0.04g,0.11mmol)和制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.03g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.004g,10%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.06(2H,d),7.63(1H,t),7.54(2H,d),7.33(1H,d),6.66(1H,d),5.28(1H,m),2.54(2H,m),2.42(2H,t),2.22(4H,m),1.88-1.71(4H,m).

实施例187:{4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-环己基}-乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使制备例182中获得的{4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-环己基}-乙酸乙酯(0.045g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.039g,92%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.60(1H,m),7.27(3H,m),6.91(1H,m),5.51(1H,m),2.87(1H,m),2.56-2.33(2H,m),1.95-1.54(16H,m),1.26(1H,m).

实施例188:3-{2-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.04g,0.1mmol)和制备例41中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.043g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.018g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.54(1H,m),7.06(2H,m),6.92(1H,m),5.25(1H,m),2.60(2H,t),2.45(2H,m),2.12(2H,m),1.82(2H,m),1.68(3H,m),1.41(1H,m),1.24(1H,m),0.83(1H,m).

实施例189:3-{2-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.04g,0.1mmol)和制备例48中获得的2-环丁基甲氧基-3-碘-吡啶(0.046g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,m),7.57(1H,m),7.07(2H,m),6.93(1H,m),4.30(2H,d),2.78(1H,m),2.58(2H,t),2.11(2H,m),1.99-1.78(5H,m),1.71-1.62(2H,m),1.40(1H,m),1.23(1H,m),0.83(1H,m).

实施例190:3-(2-{2,6-二氟-4-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-环丙基)-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.04g,0.1mmol)和制备例50中获得的3-碘-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶(0.048g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.57(1H,m),7.06(2H,m),6.92(1H,m),5.36(1H,m),3.89(2H,m),3.63(2H,m),2.58(2H,t),2.05(2H,m),1.82(3H,m),1.73-1.62(2H,m),1.41(1H,m),1.24(1H,m),0.83(1H,m).

实施例191:3-{2-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-环丙基}-丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例175中获得的3-{2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丙酸乙酯(0.04g,0.1mmol)和制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.03g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.0045g,11%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H,t),7.45(2H,m),7.23(1H,d),6.71(1H,d),4.22(2H,d),2.57(2H,t),1.82(1H,m),1.65(2H,m),1.38(1H,m),1.31(1H,m),1.22(1H,m),0.83(1H,m),0.63(2H,m),0.38(2H,m).

实施例192:5,5-二氟-5-[4-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-苯基]-戊酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例169中获得的5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯(0.04g,0.11mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.03g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.005g,13%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(2H,d),7.54(3H,m),7.43(1H,d),7.10(1H,d),4.15(1H,m),2.43(2H,t),2.23(2H,m),1.82(2H,m),1.47(6H,d).

实施例193:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[3′-羟基-2′-(2-甲基-丙烯基)-联苯基-4-基氧基]-丁酸乙酯

将4-(2′-溴-3′-羟基-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯(36mg,0.095mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(35mg,0.19mmol)溶解在0.5mL 1M碳酸钠和4mL二甲氧基乙烷中,并充入氮气5分钟。向其中添加PdCl2(PPh3)2(3.3mg,0.00475mmol),并将混合物在回流下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥并通过柱色谱法纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/4)以获得标题化合物(17mg,51%收率)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.17(m,3H),6.93-6.89(m,1H),6.89-6.84(m,3H),5.85(s,1H),5.36(s,1H),4.16(q,2H),4.03(t,2H),2.53(t,2H),2.17-2.08(m,2H),1.84(s,3H),1.58(s,3H),1.27(t,3H)

步骤B:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例291的步骤C中相同的方式使步骤A中获得的4-[3′-羟基-2′-(2-甲基-丙烯基)-联苯基-4-基氧基]-丁酸乙酯(17mg,0.048mmol)和Amberlyst 15树脂(17mg)进行反应以获得标题化合物(10mg,59%收率)。

步骤C:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯氧基]-丁酸

以与实施例287的步骤B中相同的方式使步骤B中获得的4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(10mg,0.028mmol)进行反应以获得标题化合物(7mg,76%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,2H),7.16(dd,1H),6.93(d,2H),6.87(d,1H),6.70(d,1H),4.06(t,2H),3.09(s,2H),2.61(t,2H),2.20-2.10(m,2H),1.46(s,6H)

实施例194:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[3-氟-3′-羟基-2′-(2-甲基-丙烯基)-联苯基-4-基氧基]-丁酸乙酯

将4-(2′-溴-3-氟-3′-羟基-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯(140mg,0.35mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(141mg,0.77mmol)溶解在1mL 1M碳酸钠和6mL二甲氧基乙烷中,并充入氮气5分钟。向其中添加PdCl2(PPh3)2(12mg,0.0175mmol),并且以与实施例193的步骤A中相同的方式使混合物进行反应以获得标题化合物(70mg,53%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(dd,1H),7.04-6.99(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.95-6.89(m,2H),6.84(d,1H),5.83(s,1H),5.42(s,1H),4.15(q,2H),4.10(t,2H),2.55(t,2H),2.19-2.12(m,2H),1.85(s,3H),1.57(s,3H),1.26(t,3H)

步骤B:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2-氟-苯氧基}-丁酸乙酯

以与实施例291的步骤C中相同的方式使步骤A中获得的4-[3-氟-3′-羟基-2′-(2-甲基-丙烯基)-联苯基-4-基氧基]-丁酸乙酯(70mg,0.188mmol)和Amberlyst 15树脂(70mg)进行反应以获得标题化合物(40mg,57%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20-7.11(m,3H),7.00(dd,1H),6.85(d,1H),6.72(d,1H),4.15(q,2H),4.11(t,2H),3.08(s,2H),2.56(t,2H),2.20-2.12(m,2H),1.47(s,6H),1.26(t,3H)

步骤C:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2-氟-苯氧基l-丁酸

以与实施例287的步骤B中相同的方式使步骤B中获得的4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸乙酯(40mg,0.107mmol)进行反应以获得标题化合物(36mg,97%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20-7.11(m,3H),6.99(dd,1H),6.85(d,1H),6.72(d,1H),4.13(t,2H),3.08(s,2H),2.64(t,2H),2.21-2.14(m,2H),1.47(s,6H)

实施例195:4-{[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.045g,0.15mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.057g,0.15mmol)进行反应以获得标题化合物(0.040g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.32(1H,m),7.02(1H,m),6.94(2H,m),4.44(1H,m),3.18(2H,t),2.89(3H,s),2.50(4H,m),2.05(4H,m),1.90(2H,m)

实施例196:4-{[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.038g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.015g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.57(1H,m),7.11(2H,m),6.92(1H,m),5.52(1H,m),3.19(2H,t),2.88(3H,s),2.48(2H,t),1.95(2H,m),1.89(6H,m),1.64(2H,m)

实施例197:4-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.037g,0.12mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.045g,0.12mmol)进行反应以获得标题化合物(0.015g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.31(1H,m),7.03(1H,m),6.95(2H,m),4.10(1H,m),3.20(2H,t),2.89(3H,s),2.50(2H,t),2.20(2H,m),1.90(2H,m),1.62(6H,m)

实施例198:4-{[2,6-二氟-4-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.040g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.34(1H,m),7.02(1H,m),6.94(2H,m),4.09(1H,m),3.19(2H,t),2.89(3H,s),2.49(2H,t),1.90(2H,m),1.37(6H,d)

实施例199:4-[(3′-环丁氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例21中获得的1-环丁氧基-3-碘-苯(0.035g,0.13mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基)-丁酸甲酯(0.047g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.030g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H,t),7.07(3H,m),6.94(1H,m),6.81(1H,m),4.70(1H,m),3.16(2H,t),2.91(3H,s),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.88(3H,m),1.71(1H,m)

实施例200:4-[5-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-吲哚-1-基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.010g,0.03mmol)和制备例184中获得的4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吲哚-1-基]-丁酸乙酯(0.012g,0.03mmol)进行反应以获得标题化合物(0.006g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H,t),7.07(3H,m),6.94(1H,m),6.81(1H,m),4.70(1H,m),3.16(2H,t),2.91(3H,s),2.47(4H,m),2.21(2H,m),1.88(3H,m),1.71(1H,m)

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.65(1H,s),7.41(2H,m),7.28(1H,m),7.13(1H,m),7.03(1H,m),6.54(1H,d),4.25(2H,t),4.10(1H,m),2.40(2H,t),2.22(4H,m),1.68(2H,m),1.60(4H,m)

实施例201:4-[(3,5-二氟-3′-吡咯烷-1-基-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例53中获得的1-(3-溴苯基)吡咯烷(0.030g,0.13mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.049g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.25(1H,m),7.06(2H,m),6.78(1H,d),6.62(1H,s),6.56(1H,m),3.33(4H,m),3.17(2H,t),2.86(3H,s),2.46(2H,m),2.03(4H,m),1.86(2H,m)

实施例202:4-{[4-(6-环丁基硫基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例52中获得的2-溴-6-环丁基硫基-吡啶(0.025g,0.10mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.038g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.026g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.54(3H,m),7.30(1H,d),7.09(1H,d),4.17(1H,m),3.21(2H,t),2.90(3H,s),2.46(2H,t),2.26(2H,m),1.89(2H,m),1.70(4H,m)

实施例203:4-{[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使4-溴-2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(0.025g,0.11mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.039g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(3H,m),7.15(1H,t),7.04(1H,d),3.21(2H,t),2.90(3H,s),2.47(2H,t),1.89(2H,m)

实施例204:4-{[4-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例185中获得的2-溴-6-环戊氧基-吡啶(0.030g,0.12mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.046g,0.12mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H,t),7.53(2H,m),7.19(1H,d),6.63(1H,d),5.51(1H,m),3.20(2H,t),2.89(3H,s),2.47(2H,t),2.03(2H,m),1.88(6H,m),1.65(2H,m)

实施例205:4-{[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例186中获得的2-溴-6-环丁氧基-吡啶(0.030g,0.13mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.049g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.020g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H,t),7.51(2H,m),7.21(1H,d),6.64(1H,d),5.27(1H,m),3.20(2H,t),2.89(3H,s),2.51(2H,m),2.47(2H,t),2.20(2H,m),1.88(3H,m),1.75(1H,m)

实施例206:4-{[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例41中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.040g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.022g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.58(1H,m),7.15(2H,m),6.94(1H,m),5.29(1H,m),3.20(2H,t),2.89(3H,s),2.50(4H,m),2.16(2H,m),1.90(3H,m),1.69(1H,m)

实施例207:4-{[2,6-二氟-4-(2-丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例28中获得的3-碘-2-丙基硫基-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.040g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.021g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.34(1H,m),7.02(1H,m),6.96(2H,m),3.19(2H,t),3.14(2H,t),2.89(3H,s),2.50(2H,m),1.91(2H,m),1.72(2H,m),1.03(3H,t)

实施例208:4-{[4-(2-乙基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例33中获得的2-乙基硫基-3-碘-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.042g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.018g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.35(1H,m),7.05(1H,m),6.96(2H,m),3.19(4H,m),2.93(3H,s),2.49(2H,t),1.92(2H,m),1.35(3H,t)

实施例209:4-{[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.040g,0.14mmol)和制备例187中获得的4-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.048g,0.14mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H,m),7.34(1H,m),7.12(2H,m),7.01(2H,m),4.43(1H,m),3.25(2H,t),2.87(3H,s),2.51(4H,m),2.01(6H,m)

实施例210:2-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基氨基]-甲基}-环丙烷羧酸

以与制备例35和实施例1的步骤B中相同的方式依次使制备例188中获得的4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基胺(0.050g,0.16mmol)和2-甲酰基-环丙烷羧酸乙酯(0.026g,0.18mmol)进行反应以获得标题化合物(0.009g,14%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.30(1H,m),7.00(1H,m),6.92(2H,m),4.09(1H,m),3.37(2H,d),2.20(2H,m),1.82(1H,m),1.72(2H,m),1.62(5H,m),1.32(2H,m),0.98(1H,m)

实施例211:2-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-甲基}-环丙烷羧酸

步骤A:2-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-甲基}-环丙烷羧酸乙酯

以与制备例35中相同的方式使制备例189中获得的4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基胺(0.140g,0.52mmol)和2-甲酰基-环丙烷羧酸乙酯(0.081g,0.57mmol)进行反应以获得标题化合物(0.150g,73%)。

步骤B:2-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-甲基}-环丙烷羧酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯基氨基]-甲基}-环丙烷羧酸乙酯(0.030g,0.08mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,90%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H,m),7.34(1H,m),7.26(2H,d),7.00(1H,m),6.66(2H,d),4.09(1H,m),3.20(1H,m),3.09(1H,m),2.19(2H,m),1.84(1H,m),1.72(2H,m),1.60(5H,m),1.35(1H,m),0.99(1H,m)

实施例212:4-{[2-氟-4-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例187中获得的4-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.038g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.021g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.35(1H,m),7.11(2H,m),7.01(2H,m),4.06(1H,m),3.25(2H,t),2.87(3H,s),2.51(2H,t),1.97(2H,m),1.36(6H,d)

实施例213:4-{[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例187中获得的4-{[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.035g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.017g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.34(1H,m),7.12(2H,m),7.01(2H,m),4.09(1H,m),3.25(2H,t),2.87(3H,s),2.51(2H,t),2.20(2H,m),1.97(2H,m),1.63(6H,m)

实施例214:4-{[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例34中获得的3-碘-2-异丙氧基-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.042g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.022g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.55(1H,m),7.10(2H,m),6.90(1H,m),5.41(1H,m),3.14(2H,t),2.88(3H,s),2.41(2H,t),1.86(2H,m),1.37(6H,d)

实施例215:4-[(2′-环戊基氨基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例35中获得的N-环戊基-2-碘-苯胺(0.030g,0.10mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.039g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.015g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.23(1H,m),7.01(1H,m),6.93(2H,m),6.72(2H,m),3.77(1H,m),3.19(2H,t),2.88(3H,s),2.49(2H,t),2.01(2H,m),1.90(2H,m),1.67(4H,m),1.43(2H,m)

实施例216:4-[甲基-(3,5,5′-三氟-2′-异丙氧基-联苯基-4-基)-氨基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例55中获得的2-溴-4-氟-1-异丙氧基-苯(0.030g,0.13mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.048g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.030g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,m),6.98(2H,m),6.91(1H,m),4.37(1H,m),3.16(2H,t),2.88(3H,s),2.47(2H,t),1.87(2H,m),1.25(6H,d)

实施例217:4-{[4-(2-环戊氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例57中获得的3-溴-2-环戊氧基-5-甲基-吡啶(0.030g,0.12mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1.3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.043g,0.12mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.94(1H,m),7.40(1H,m),7.13(2H,m),5.47(1H,m),3.19(2H,t),2.88(3H,s),2.50(2H,t),2.27(3H,s),1.94(2H,m),1.89(2H,m),1.78(4H,m),1.63(2H,m)

实施例218:4-{[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与制备例34中相同的方式使制备例190中获得的4-{[2,6-二氟-4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.050g,0.15mmol)和环丁基-甲醇(0.026g,0.30mmol)进行反应以获得标题化合物(0.020g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.59(1H,m),7.14(2H,m),6.95(1H,m),4.32(2H,d),3.17(2H,t),2.88(3H,s),2.80(1H,m),2.48(2H,t),2.10(2H,m),1.89(6H,m)

实施例219:4-{[2,6-二氟-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

在实施例218的合成过程中,标题化合物(5mg,10%)作为副产物获得。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.58(1H,m),7.11(2H,m),6.98(1H,m),3.98(3H,s),3.19(2H,t),2.87(3H,s),2.48(2H,t),1.90(2H,m)

实施例220:4-({2,6-二氟-4-[2-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲基-氨基)-丁酸

以与制备例34中相同的方式使制备例190中获得的4-{[2,6-二氟-4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.050g,0.15mmol)和四氢-呋喃-3-醇(0.026g,0.30mmol)进行反应以获得标题化合物(0.023g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.59(1H,m),7.09(2H,m),6.97(1H,m),5.64(1H,m),4.06(1H,m),3.94(3H,m),3.19(2H,t),2.89(3H,s),2.46(2H,t),2.26(1H,m),2.16(1H,m),1.88(2H,m)

实施例221:4-[(3,5-二氟-2′-吡咯烷-1-基-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例191中获得的1-(2-碘-苯基)-吡咯烷(0.030g,0.11mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.041g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.020g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H,m),7.12(1H,m),6.97(2H,m),6.84(2H,m),3.16(2H,t),2.94(4H,m),2.87(3H,s),2.48(2H,t),1.88(2H,m),1.80(4H,m)

实施例222:4-[(3,5-二氟-2′-甲基氨基-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例192中获得的(2-碘-苯基)-甲基-胺(0.030g,0.13mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.048g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.023g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.27(1H,m),7.04(1H,m),6.93(2H,m),6.76(1H,t),6.69(1H,d),3.18(2H,t),2.88(3H,s),2.81(3H,s),2.48(2H,t),2.00(2H,m)

实施例223:4-{[3,5-二氟-2′-(异丙基-甲基-氨基)-联苯基-4-基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例193中获得的(2-碘-苯基)-异丙基-甲基-胺(0.030g,0.11mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.040g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.020g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.25(1H,m),7.16(1H,m),7.12(2H,m),7.05(2H,m),3.18(3H,m),2.87(3H,s),2.58(3H,s),2.50(2H,t),1.87(2H,m),0.85(6H,d)

实施例224:4-{[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-乙基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.050g,0.17mmol)和制备例194中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基-氨基}-丁酸甲酯(0.066g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.026g,38%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.35(1H,m),7.02(1H,m),6.96(2H,m),4.44(1H,m),3.24(2H,t),3.18(2H,m),2.49(4H,m),2.04(4H,m),1.83(2H,m),1.08(3H,t)

实施例225:4-{[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-乙基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例48中获得的2-环丁基甲氧基-3-碘-吡啶(0.050g,0.17mmol)和制备例194中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基-氨基}-丁酸甲酯(0.066g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.61(1H,m),7.15(2H,m),6.96(1H,m),4.33(2H,d),3.20(4H,m),2.81(1H,m),2.48(2H,t),2.12(2H,m),1.88(4H,m),1.79(2H,m),1.06(3H,t)

实施例226:4-{[2,6-二氟-4-(2-异丙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例34中获得的3-碘-2-异丙氧基-吡啶(0.050g,0.19mmol)和制备例194中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基-氨基}-丁酸甲酯(0.073g,0.19mmol)进行反应以获得标题化合物(0.027g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.57(1H,m),7.14(2H,m),6.92(1H,m),5.42(1H,m),3.20(4H,m),2.48(2H,t),1.82(2H,m),1.37(6H,d),1.06(3H,t)

实施例227:(R)-5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸

以与实施例1中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.050g,0.17mmol)和制备例195中获得的(R)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯(0.066g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.038g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.36(1H,m),7.04(1H,m),6.93(2H,m),4.44(1H,m),3.25(1H,m),2.51(2H,m),2.38(2H,t),2.09(4H,m),1.85(1H,m),1.70(2H,m),1.55(1H,m),1.38(3H,d)

实施例228:(E)-(R)-5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-己-2-烯酸

以与实施例1中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.015g,0.05mmol)和制备例196中获得的(E)-(R)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己-2-烯酸乙酯(0.020g,0.05mmol)进行反应以获得标题化合物(0.010g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.35(1H,m),7.03(4H,m),5.87(1H,d),4.43(1H,m),3.42(1H,m),2.70(2H,m),2.52(2H,m),2.05(4H,m),1.39(3H,d)

实施例229:(S)-5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸

以与实施例1中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.040g,0.14mmol)和制备例197中获得的(S)-5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-己酸乙酯(0.049g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.020g,39%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.36(1H,m),7.04(1H,m),6.93(2H,m),4.44(1H,m),3.25(1H,m),2.51(2H,m),2.38(2H,t),2.09(4H,m),1.85(1H,m),1.70(2H,m),1.55(1H,m),1.38(3H,d)

实施例230:5-{2,6-二氟-4-[2-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-己酸

以与实施例1中相同的方式使制备例49中获得的3-碘-2-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡啶(0.040g,0.14mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.049g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.030g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.62(1H,m),7.07(2H,m),6.98(1H,m),5.65(1H,m),4.07(1H,m),3.95(3H,m),3.23(1H,m),2.36(3H,m),2.17(1H,m),1.83(1H,m),1.72(2H,m),1.55(1H,m),1.36(3H,d)

实施例231:5-{2,6-二氟-4-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-己酸

以与实施例1中相同的方式使制备例50中获得的3-碘-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶(0.040g,0.13mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.050g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.020g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.62(1H,m),7.10(2H,m),6.95(1H,m),5.38(1H,m),3.91(2H,m),3.64(2H,m),3.24(1H,m),2.37(2H,m),2.09(2H,m),1.85(3H,m),1.70(2H,m),1.55(1H,m),1.37(3H,d)

实施例232:5-{2,6-二氟-4-[2-(氧杂环丁-3-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-己酸

以与实施例1中相同的方式使制备例209中获得的3-碘-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.041g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.013g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,m),7.64(1H,m),7.12(2H,m),7.01(1H,m),5.66(1H,m),5.02(2H,m),4.76(2H,m),3.25(1H,m),2.36(2H,m),1.85(1H,m),1.73(2H,m),1.54(1H,m),1.37(3H,d)

实施例233:4-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例41中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.038g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H,m),7.55(1H,m),7.40(1H,m),7.26(1H,m),7.00(1H,m),6.92(1H,m),5.29(1H,m),4.15(2H,t),2.64(2H,t),2.46(2H,m),2.20(4H,m),1.82(1H,m),1.68(1H,m)

实施例234:4-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.037g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,m),7.56(1H,m),7.36(1H,m),7.25(1H,m),6.97(1H,m),6.90(1H,m),5.50(1H,m),4.14(2H,t),2.64(2H,t),2.21(2H,m),1.93(2H,m),1.81(4H,m),1.62(2H,m)

实施例235:4-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.036g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.022g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,m),7.32(1H,m),7.18(2H,m),7.02(2H,m),4.42(1H,m),4.16(2H,t),2.65(2H,t),2.49(2H,m),2.20(2H,m),2.01(4H,m)

实施例236:4-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.035g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.020g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.33(1H,m),7.16(1H,m),7.12(1H,m),7.02(2H,m),4.15(2H,t),4.07(1H,m),2.63(2H,t),2.19(4H,m),1.70(2H,m),1.61(4H,m)

实施例237:6-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-庚酸

以与实施例1中相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.040g,0.14mmol)和制备例199中获得的6-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-庚酸乙酯(0.055g,0.14mmol)进行反应以获得标题化合物(0.028g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.60(1H,m),7.09(2H,m),6.93(1H,m),5.52(1H,m),3.23(1H,m),2.33(2H,t),1.97(2H,m),1.85(5H,m),1.64(5H,m),1.35(4H,m),1.25(1H,m)

实施例238:6-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-庚酸

以与实施例1中相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.040g,0.13mmol)和制备例199中获得的6-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-庚酸乙酯(0.052g,0.13mmol)进行反应以获得标题化合物(0.025g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.33(1H,m),7.03(1H,m),6.93(2H,m),4.15(1H,m),3.24(1H,m),2.34(2H,t),2.20(2H,m),1.82(1H,m),1.64(10H,m),1.36(3H,d),1.25(1H,m)

实施例239:4-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基硫基]-丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B中相同的方式依次使制备例205中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]-丁酸乙酯(0.04g,0.11mmol)和制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.03g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.020g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.63(1H,m),7.44(3H,m),6.97(1H,m),4.23(2H,d),3.04(2H,t),2.58(2H,t),2.02(2H,m),1.29(1H,m),0.61(2H,m),0.36(2H,m)

实施例240:4-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.038g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.018g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.64(1H,m),7.49(1H,d),7.36(1H,d),7.07(1H,t),7.00(1H,m),4.27(2H,d),4.21(2H,t),2.71(2H,t),2.27(2H,m),1.34(1H,m),0.65(2H,m),0.40(2H,m)

实施例241:4-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例48中获得的2-环丁基甲氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.037g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.022g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.64(1H,m),7.45(1H,m),7.32(1H,m),7.05(2H,m),4.37(2H,d),4.21(2H,t),2.85(1H,m),2.71(2H,t),2.26(2H,m),2.12(2H,m),1.98(4H,m)

实施例242:4-[3-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例12中获得的2-氯-6-环戊氧基-吡啶(0.030g,0.15mmol)和制备例200中获得的4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.051g,0.15mmol)进行反应以获得标题化合物(0.035g,68%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(3H,m),7.34(1H,m),7.27(1H,m),6.92(1H,m),6.63(1H,m),5.53(1H,m),4.12(2H,t),2.63(2H,t),2.17(2H,m),2.04(2H,m),1.84(2H,m),1.65(4H,m)

实施例243:4-[3-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例200中获得的4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.035g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.015g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.61(1H,m),7.29(1H,m),7.12(2H,m),6.92(1H,m),6.87(1H,m),5.51(1H,m),4.07(2H,t),2.61(2H,t),2.15(2H,m),1.98(2H,m),1.82(2H,m),1.70(4H,m)

实施例244:5-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例201中获得的5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸乙酯(0.036g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.021g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H,m),7.58(1H,m),7.25(2H,m),7.20(1H,m),6.91(1H,m),5.51(1H,m),2.71(2H,t),2.43(2H,t),1.95(2H,m),1.82(2H,m),1.74(5H,m),1.66(3H,m)

实施例245:5-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例41中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例201中获得的5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸乙酯(0.036g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.021g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.59(1H,m),7.29(3H,m),6.94(1H,m),5.28(1H,m),2.71(2H,t),2.45(4H,m),2.15(2H,m),1.74(6H,m)

实施例246:5-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例48中获得的2-环丁基甲氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例201中获得的5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸乙酯(0.036g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.022g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.62(1H,m),7.26(2H,m),7.20(1H,m),7.95(1H,m),4.32(2H,m),2.77(1H,t),2.71(2H,t),2.42(2H,t),2.10(2H,m),1.88(4H,m),1.72(4H,m)

实施例247:5-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例201中获得的5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸乙酯(0.038g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.020g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,m),7.60(1H,m),7.30(2H,m),7.21(1H,m),6.95(1H,m),4.22(2H,d),2.71(2H,t),2.43(2H,m),1.73(4H,m),1.29(1H,m),0.58(2H,m),0.34(2H,m)

实施例248:5-[4-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例201中获得的5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸乙酯(0.034g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.023g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H,m),7.35(1H,m),7.25(1H,m),7.13(2H,m),7.02(1H,m),4.09(1H,m),2.72(2H,t),2.43(2H,t),2.19(2H,m),1.73(6H,m),1.69(4H,m)

实施例249:5-[4-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例201中获得的5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸乙酯(0.039g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,m),7.34(1H,m),7.25(1H,m),7.13(2H,m),7.02(1H,m),4.43(1H,m),2.72(2H,t),2.50(2H,m),2.42(2H,t),2.06(4H,m),1.74(4H,m)

实施例250:5-[4-(2-环丁基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例48中获得的2-环丁基甲氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.10mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.038g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,m),7.61(1H,m),7.12(2H,m),6.96(1H,m),4.29(2H,d),2.78(3H,m),2.42(2H,t),2.11(2H,m),1.88(4H,m),1.71(4H,m)

实施例251:5-[4-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例41中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.040g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.021g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.59(1H,m),7.13(2H,m),6.94(1H,m),5.28(1H,m),2.74(2H,t),2.46(4H,m),2.15(2H,m),1.88(1H,m),1.71(5H,m)

实施例252:5-[4-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯基]-戊酸

以与实施例1中相同的方式使制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.030g,0.11mmol)和制备例27中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]戊酸乙酯(0.040g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.026g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.13(1H,m),7.61(1H,m),7.16(2H,m),6.96(1H,m),4.22(2H,d),2.74(2H,t),2.43(2H,t),1.72(4H,m),1.31(1H,m),0.60(2H,m),0.36(2H,m)

实施例253:4-[4-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例210中获得的7-溴-5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.093g,0.36mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(89mg,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.053g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.27(2H,m),7.18(1H,m),7.07(1H,m),4.21(2H,t),3.02(2H,s),2.66(2H,t),2.10(2H,m),1.50(6H,s)

实施例254:4-[4-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯基硫基]-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例210中获得的7-溴-5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.098g,0.37mmol)和制备例219中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]丁酸乙酯(0.096g,0.25mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,23%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.31(2H,m),7.23(1H,m),7.10(1H,m),3.03(2H,s),2.95(2H,t),2.56(2H,t),1.89(2H,m),1.51(6H,s)

实施例255:4-{[4-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例210中获得的7-溴-5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.101g,0.39mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.160g,0.42mmol)进行反应以获得标题化合物(0.101g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.24(1H,m),7.21(1H,m),7.19(1H,m),7.05(1H,m),3.16(2H,t),3.02(2H,s),2.87(3H,s),2.45(2H,t),1.86(2H,m),1.51(6H,s)

实施例256:5-[4-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸

以与实施例1中相同的方式使制备例210中获得的7-溴-5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.082g,0.31mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.130g,0.34mmol)进行反应以获得标题化合物(0.094g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H,m),7.19(1H,m),7.07(1H,m),3.22(1H,m),3.02(2H,s),2.35(2H,t),1.84(1H,m),1.68(2H,m),1.52(1H,m),1.51(6H,s),1.34(3H,d)

实施例257:4-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯氧基]-丁酸

以与实施例17中相同的方式使制备例211中获得的4-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.083g,0.32mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.133g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.097g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.94(2H,m),6.81(2H,s),4.21(2H,t),3.90(3H,s),3.11(2H,s),2.67(2H,t),2.11(2H,m),1.52(6H,s)

实施例258:4-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯基硫基]-丁酸

以与实施例17中相同的方式使制备例211中获得的4-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.061g,0.24mmol)和制备例219中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]丁酸乙酯(0.100g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.047g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.98(2H,m),6.84(2H,m),3.91(3H,s),3.14(2H,s),2.96(2H,t),2.55(2H,t),1.88(2H,m),1.53(6H,s)

实施例259:4-{[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例17中相同的方式使制备例211中获得的4-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.061g,0.24mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.100g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.107g,100%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.89(2H,m),6.81(2H,s),3.90(3H,s),3.15(2H,t),3.13(2H,s),2.46(2H,t),1.86(2H,m),1.52(6H,s)

实施例260:5-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基-苯基]-己酸

以与实施例17中相同的方式使制备例211中获得的4-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.061g,0.24mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.099g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.077g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.88(2H,m),6.82(2H,m),3.90(3H,s),3.21(1H,m),3.14(2H,s),2.35(2H,t),1.83(1H,m),1.68(2H,m),1.53(1H,m),1.52(6H,s),1.35(3H,d)

实施例261:4-(2,6-二氟-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊]-7-基-苯氧基)-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例212中获得的7-溴螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊烷](0.062g,0.24mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.100g,0.27mmol)进行反应以获得标题化合物(0.087g,93%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.32(2H,m),7.21(1H,d),7.12(1H,m),6.88(1H,t),4.21(2H,t),3.20(2H,s),2.67(2H,t),2.11(4H,m),1.92(2H,m),1.75(4H,m)

实施例262:4-(2,6-二氟-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊]-7-基-苯基硫基)-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例212中获得的7-溴螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊烷](0.067g,0.26mmol)和制备例219中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]丁酸乙酯(0.112g,0.29mmol)进行反应以获得标题化合物(0.053g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.36(2H,m),7.25(1H,d),7.15(1H,m),6.89(1H,t),3.21(2H,s),2.94(2H,t),2.56(2H,t),2.11(2H,m),1.89(4H,m),1.75(4H,m)

实施例263:4-(2,6-二氟-N-甲基-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊]-7-基-苯胺基)-丁酸

以与实施例1中相同的方式使制备例212中获得的7-溴螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊烷](0.067g,0.26mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.111g,0.29mmol)进行反应以获得标题化合物(0.064g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.28(2H,m),7.22(1H,d),7.11(1H,m),6.87(1H,t),3.20(2H,s),3.17(2H,t),2.87(3H,s),2.47(2H,t),2.13(2H,m),1.90(4H,m),1.75(4H,m)

实施例264:5-(2,6-二氟-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊]-7-基-苯基)-己酸

以与实施例1中相同的方式使制备例212中获得的7-溴螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊烷](0.067g,0.26mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.100g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.039g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.26(2H,m),7.23(1H,m),7.12(1H,m),6.88(1H,t),3.22(1H,m),3.20(2H,s),2.35(2H,t),2.15(2H,m),1.93(2H,m),1.90~1.52(8H,m),1.32(3H,d)

实施例265:7-[4-(3-羧基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯

步骤A:7-[4-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例213中获得的5-氟-7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯(0.074g,0.21mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.063g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.045g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H,brs),6.96(1H,t),6.91(2H,m),4.23(2H,t),4.15(2H,q),3.86(3H,s),2.91(2H,s),2.59(2H,t),2.11(2H,m),1.53(6H,s),1.27(3H,t)

步骤B:7-[4-(3-羧基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的7-[4-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯(0.010g,0.021mmol)进行反应以获得标题化合物(0.006g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H,brs),6.97(1H,t),6.90(2H,m),4.25(2H,t),3.86(3H,s),2.91(2H,s),2.67(2H,t),2.13(2H,m),1.53(6H,s)

实施例266:4-[2,6-二氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-7-基)-苯氧基]-丁酸

将实施例265中获得的7-[4-(3-羧基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯(0.030g,0.07mmol)溶解在3mLMeOH和1mL 6N NaOH水溶液中,并将混合物在回流下于80℃下搅拌24小时。在移除有机溶剂之后,将反应溶液通过使用6N HCl水溶液调节至pH 3并用EtOAc萃取以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥并在降低的压力下浓缩以获得标题化合物(0.002g,8%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.97(2H,m),6.85(1H,m),6.52(1H,m),4.28(2H,t),2.83(2H,s),2.71(2H,t),2.17(2H,m),1.35(6H,s)

实施例267:4-[4-(3-羧基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯

步骤A:4-[4-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤A中相同的方式使制备例214中获得的5-氟-4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯(0.085g,0.24mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.089g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.050g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.89~6.77(4H,m),4.18(2H,q),4.17(2H,t),3.11(3H,s),2.97(2H,s),2.57(2H,t),2.08(2H,m),1.57(6H,s),1.27(3H,t)

步骤B:4-[4-(3-羧基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯(0.010g,0.021mmol)进行反应以获得标题化合物(0.009g,100%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.87~6.78(4H,m),4.20(2H,t),3.12(3H,s),2.97(2H,s),2.65(2H,t),2.11(2H,m),1.57(6H,s)

实施例268:4-[2,6-二氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)-苯氧基]-丁酸

将实施例267的步骤A中获得的4-[4-(3-乙氧基羰基-丙氧基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯(0.04g,0.085mmol)溶解在各自2mL的MeOH和6N NaOH水溶液中,并将混合物在回流下于80℃下搅拌48小时。在移除有机溶剂之后,将反应溶液通过使用6N HCl水溶液调节至pH 3并用EtOAc萃取以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥并在降低的压力下浓缩以获得标题化合物(0.001g,3%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,m),6.78(1H,m),6.71(1H,m),4.21(2H,t),2.86(2H,s),2.66(2H,t),2.11(2H,m),1.31(6H,s)

实施例269:4-[2,6-二氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-7-基)-苯基硫基]-丁酸

步骤A:7-[4-(3-乙氧基羰基-丙基硫基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯

以与实施例17的步骤A中相同的方式使制备例213中获得的5-氟-7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯(0.148g,0.42mmol)和制备例219中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基硫基]丁酸乙酯(0.162g,0.42mmol)进行反应以获得标题化合物(0.135g,67%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H,brs),7.02(1H,t),6.98(2H,m),4.17(2H,q),3.90(2H,s),3.02(2H,t),2.97(2H,s),2.54(2H,t),1.96(2H,m),1.59(6H,s),1.29(3H,t)

步骤B:4-[2,6-二氟-4-(5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-7-基)-苯基硫基]-丁酸

以与实施例266中相同的方式使步骤A中获得的7-[4-(3-乙氧基羰基-丙基硫基)-3,5-二氟-苯基]-5-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-羧酸甲酯(0.065g,0.134mmol)进行反应以获得标题化合物(0.005g,9%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.96(2H,m),6.81(1H,m),6.50(1H,m),2.95(2H,t),2.80(2H,s),2.54(2H,t),1.90(2H,m),1.30(6H,s)

实施例270:3-[6-(2-异丙基硫基-吡啶-3-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.060g,0.21mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.079g,0.21mmol)进行反应以获得标题化合物(0.050g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,m),7.34(1H,m),7.13(2H,s),7.06(1H,s),7.01(1H,m),4.04(1H,m),3.37(1H,m),2.89(2H,m),2.59(2H,m),2.25(1H,m),2.06(1H,m),1.99(1H,m),1.86(1H,m),1.35(6H,d)

实施例271:3-[6-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例11中获得的2-环戊氧基-3-碘-吡啶(0.072g,0.25mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.095g,0.25mmol)进行反应以获得标题化合物(0.071g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H,m),7.56(1H,m),7.27(1H,m),7.10(1H,d),6.89(1H,m),5.49(1H,m),3.37(1H,m),2.87(2H,m),2.59(2H,m),2.25(1H,m),2.11~1.58(11H,m)

实施例272:3-[6-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.050g,0.17mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.061g,0.17mmol)进行反应以获得标题化合物(0.038g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.36(1H,m),7.33(1H,dd),7.14(1H,dd),6.99(1H,m),6.85(1H,d),4.42(1H,t),4.10(1H,m),2.91(1H,m),2.80(1H,m),2.68(2H,m),2.51(2H,m),2.01(7H,m),1.81(1H,m)

实施例273:3-[6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例211中获得的4-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.068g,0.26mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.094g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.054g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.13(1H,m),7.08(1H,m),6.80(3H,m),4.08(1H,m),3.88(3H,s),3.11(2H,d),2.88(1H,m),2.80(1H,m),2.65(2H,m),2.02(3H,m),1.78(1H,m),1.50(6H,d)

实施例274:3-[6-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例211中获得的4-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.068g,0.26mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.098g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.038g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.10(3H,m),6.80(2H,m),3.88(3H,s),3.36(1H,m),3.11(2H,s),2.89(2H,m),2.59(2H,m),2.26(1H,m),2.06(1H,m),1.98(1H,m),1.84(1H,m),1.50(6H,s)

实施例275:3-[6-(2-环丁基硫基-吡啶-3-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例13中获得的2-环丁基硫基-3-碘-吡啶(0.060g,0.20mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.075g,0.20mmol)进行反应以获得标题化合物(0.051g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.38(1H,m),7.34(1H,dd),7.14(2H,s),7.09(1H,s),7.00(1H,m),4.41(1H,m),3.38(1H,m),2.91(2H,m),2.63(2H,m),2.49(2H,m),2.26(1H,m),2.13~1.98(6H,m),1.87(1H,m)

实施例276:3-[6-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.062g,0.23mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.083g,0.23mmol)进行反应以获得标题化合物(0.057g,70%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.07(1H,m),7.58(1H,dd),7.36(1H,m),7.33(1H,s),6.91(1H,m),6.84(1H,d),4.20(2H,d),4.09(1H,m),2.92(1H,m),2.82(1H,m),2.65(2H,m),2.04(3H,m),1.81(1H,m),1.29(1H,m),0.56(2H,m),0.35(2H,m)

实施例277:3-[6-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例41中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.062g,0.22mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.083g,0.22mmol)进行反应以获得标题化合物(0.054g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H,m),7.55(1H,dd),7.35(1H,dd),7.28(1H,m),6.90(1H,m),6.84(1H,d),5.25(1H,m),4.11(1H,m),2.91(1H,m),2.81(1H,m),2.65(2H,m),2.46(2H,m),2.12(2H,m),2.02(3H,m),1.80(2H,m),1.67(1H,m)

实施例278:3-[6-(2-环丁氧基-吡啶-3-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例41中获得的2-环丁氧基-3-碘-吡啶(0.062g,0.22mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.083g,0.22mmol)进行反应以获得标题化合物(0.051g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,m),7.57(1H,dd),7.34(1H,dd),7.28(1H,m),7.13(1H,d),6.91(1H,m),5.26(1H,m),3.38(1H,m),2.91(2H,m),2.62(2H,m),2.46(2H,m),2.26(1H,m),2.13~1.98(4H,m),1.85(2H,m),1.68(1H,m)

实施例279:3-[6-(2-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例40中获得的2-环丙基甲氧基-3-碘-吡啶(0.065g,0.24mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.090g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.053g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,dd),7.58(1H,dd),7.34(2H,m),7.13(1H,d),6.92(1H,m),4.20(2H,d),3.38(1H,m),2.91(2H,m),2.61(2H,m),2.29(1H,m),2.06(2H,m),1.88(2H,m),1.28(1H,m),0.56(2H,m),0.34(2H,m)

实施例280:3-[6-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.068g,0.22mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-H,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.079g,0.22mmol)进行反应以获得标题化合物(0.057g,67%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.39(1H,dd),7.33(1H,dd),7.15(1H,dd),7.09(1H,s),7.00(1H,m),6.84(1H,d),4.08(2H,m),2.93(1H,m),2.75(1H,m),2.66(2H,m),2.19(2H,m),2.03(3H,m),1.85~1.52(7H,m)

实施例281:3-[6-(2-环戊基硫基-吡啶-3-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例15中获得的2-环戊基硫基-3-碘-吡啶(0.072g,0.23mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-H,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.087g,0.23mmol)进行反应以获得标题化合物(0.074g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.40(1H,dd),7.32(1H,dd),7.14(2H,m),7.09(1H,m),7.00(1H,m),4.07(1H,m),3.38(1H,m),2.89(2H,m),2.59(2H,m),2.20(3H,m),2.03(2H,m),1.85(2H,m),1.75~1.49(5H,m)

实施例282:3-[6-(5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-7-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例210中获得的7-溴-5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.063g,0.24mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.090g,0.24mmol)进行反应以获得标题化合物(0.076g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H,dd),7.33(1H,s),7.20(1H,s),7.11(1H,d),7.02(1H,s),3.36(1H,m),3.01(2H,s),2.90(2H,m),2.59(2H,m),2.26(1H,m),2.02(2H,m),1.85(1H,m),1.48(6H,s)

实施例283:3-(6-螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊]-7-基-二氢苯并噻喃-2-基)-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例212中获得的7-溴螺[3H-苯并呋喃-2,1'-环戊烷](0.058g,0.23mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.090g,0.23mmol)进行反应以获得标题化合物(0.047g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.46(1H,dd),7.23(1H,m),7.11(1H,d),7.08(1H,dd),6.86(1H,m),3.36(1H,m),3.19(2H,s),2.90(2H,m),2.59(2H,m),2.26(1H,m),2.11(3H,m),1.97(1H,m),1.87(3H,m),1.73(4H,m)

实施例284:3-{6-[2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-二氢苯并噻喃-2-基}-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例50中获得的3-碘-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡啶(0.080g,0.26mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.098g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.090g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.08(1H,dd),7.59(1H,dd),7.30(2H,m),7.13(1H,d),6.92(1H,m),5.35(1H,m),3.91(2H,m),3.63(2H,m),3.38(1H,m),2.90(2H,m),2.58(2H,m),2.28(1H,m),2.04(4H,m),1.82(3H,m)

实施例285:{1-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-苯基]-氮杂环丁烷-3-基}-乙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例211中获得的4-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.083g,0.32mmol)和制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.121g,0.32mmol)进行反应以获得标题化合物(0.047g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.82(2H,m),6.78(2H,s),4.39(2H,m),3.89(2H,m),3.88(3H,s),3.11(2H,s),3.03(1H,m),2.78(2H,d),1.51(6H,s)

实施例286:3-[6-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸

以与实施例17中相同的方式使制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.028g,0.15mmol)、制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-二氢苯并噻喃-2-基]-丙酸乙酯(0.057g,0.15mmol)和Pd(PPh3)4进行反应以获得标题化合物(0.010g,18%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H,m),7.48(1H,m),7.34(1H,d),7.15(1H,d),7.03(1H,d),4.13(1H,m),3.39(1H,m),2.96(2H,m),2.62(2H,m),2.28(1H,m),2.05(2H,m),1.86(1H,m),1.45(6H,d)

实施例287:4-(2,6-二氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基-苯氧基)丁酸

步骤A:4-(2,6-二氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1,-环戊]-4-基-苯氧基)丁酸乙酯

将制备例215的步骤C中获得的4-碘螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷](25mg,0.083mmol)和4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(30.6mg,0.083mmol)溶解在0.2mL 2M碳酸钠和2mL 1,4-二烷中,并充入氮气5分钟。向其中添加PdCl2(dppf)(3.4mg,0.004mmol),并将混合物在回流下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥并通过柱色谱法纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/4)以获得标题化合物(9mg,26%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.24(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.84(dd,1H),6.74-6.70(m,1H),4.20(t,2H),4.15(q,2H),2.58(t,2H),2.17-2.11(m,4H),2.10-2.05(m,2H),1.90-1.81(m,4H),1.26(t,3H)

步骤B:4-(2,6-二氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基-苯氧基)丁酸

将步骤A中获得的4-(2,6-二氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷]-4-基-苯氧基)丁酸乙酯(9mg,0.022mmol)溶解在THF/MeOH/H2O(2∶2∶1,1mL)中。向其中添加LiOH(5.15mg,0.22mmol),并将混合物在室温下搅拌4小时。在反应终止后,将反应溶液在降低的压力下浓缩、通过使用1N HCl水溶液调节至pH 3并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并在降低的压力下浓缩以获得标题化合物(8.3mg,95%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.24(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.84(dd,1H),6.74-6.70(m,1H),4.21(t,2H),2.67(t,2H),2.18-2.05(m,6H),1.90-1.81(m,4H)

实施例288:4-(4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基苯氧基)丁酸

步骤A:4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1,-环戊]-4-基苯酚

将制备例215的步骤C中获得的4-碘螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷](50mg,0.166mmol)、4-羟基苯基硼酸(23mg,0.166mmol)和K2CO3(46mg,0.33mmol)溶解在1,4-二烷/H2O(4∶1,2mL)中,并充入氮气5分钟。向其中添加Pd(PPh3)4(9.6mg,0.0083mmol),并将混合物在回流下搅拌1小时。在反应终止后,将反应溶液用水稀释并用EtOAc萃取以分离有机层。在降低的压力下浓缩有机层并通过柱色谱法对其进行纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/2)以获得标题化合物(41mg,92%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61(d,2H),6.95(d,1H),6.88(d,2H),6.83(dd,1H),6.68(d,1H),2.17-2.08(m,4H),1.88-1.80(m,4H)

步骤B:4-(4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]4-基苯氧基)丁酸乙酯

将步骤A中获得的4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基苯酚(41mg,0.153mmol)溶解在AN(5mL)中,并向其中添加Cs2CO3(124mg,0.38mmol)。向其中添加4-溴-丁酸乙酯(26μL,0.18mmol),并将混合物在回流下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温。在降低的压力下浓缩反应溶液并通过柱色谱法对其进行纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/10)以获得标题化合物(28mg,48%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,2H),6.98-6.92(m,3H),6.83(dd,1H),6.68(d,1H),4.15(q,2H),4.04(t,2H),2.53(t,2H),2.16-2.08(m,6H),1.88-1.80(m,4H),1.26(t,3H)

步骤C:4-(4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]4-基苯氧基)丁酸

以与实施例287的步骤B中相同的方式使步骤B中获得的4-(4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]4-基苯氧基)丁酸乙酯(28mg,0.073mmol)进行反应以获得标题化合物(25mg,96%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,2H),6.98-6.92(m,3H),6.83(dd,1H),6.68(d,1H),4.04(t,2H),2.62(t,2H),2.17-2.09(m,6H),1.88-1.80(m,4H)

实施例289:4-(2-氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基-苯氧基)丁酸

步骤A:4-(2-氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基-苯氧基)丁酸乙酯

以与实施例288的步骤B中相同的方式使2-氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基-苯酚(28mg,0.098mmol)进行反应以获得标题化合物(37mg,94%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(dd,1H),7.44-7.40(m,1H),7.00(dd,1H),6.95(d,1H),6.83(dd,1H),6.70(d,1H),4.18-4.09(m,4H),2.55(t,2H),2.19-2.09(m,6H),1.89-1.80(m,4H),1.26(t,3H)

步骤B:4-(2-氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基-苯氧基)丁酸

以与实施例287的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的4-(2-氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊]-4-基-苯氧基)丁酸乙酯(28mg,0.073mmol)进行反应以获得标题化合物(25mg,96%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(dd,1H),7.44-7.40(m,1H),7.00(dd,1H),6.95(d,1H),6.83(dd,1H),6.70(d,1H),4.12(t,2H),2.64(t,2H),2.19-2.09(m,6H),1.89-1.80(m,4H)

实施例290:4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

将4-溴-2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(50mg,0.21mmol)、制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(78mg,0.21mmol)和NaOH(25mg,0.63mmol)溶解在1,4-二烷/H2O(4∶1,5mL)中,并充入氮气5分钟。向其中添加Pd(PPh3)4(12mg,0.0105mmol),并将混合物在回流下搅拌1小时。在反应终止后,将反应溶液用水稀释并用EtOAc萃取以分离有机层。在降低的压力下浓缩有机层并通过柱色谱法对其进行纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/3)以获得标题化合物(20mg,24%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.22(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.14(dd,1H),7.07-7.03(m,1H),4.23(t,2H),4.15(q,2H),2.58(t,2H),2.15-2.06(m,2H),1.26(t,3H)

步骤B:4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例287的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(20mg,0.045mmol)进行反应以获得标题化合物(16mg,86%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.23(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.14(dd,1H),7.06-7.03(dd,1H),4.25(t,2H),2.67(t,2H),2.16-2.07(m,2H)

实施例291:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-(2′-溴-3,5-二氟-3′-羟基-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯

将制备例216的步骤C中获得的2-溴-3-碘苯酚(100mg,0.335mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(124mg,0.335mmol)溶解在0.4mL 2M碳酸钠和4mL 1,4-二烷中,并充入氮气5分钟。向其中添加PdCl2(dppf)(14mg,0.0168mmol),并将混合物在回流下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥并通过柱色谱法纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/4)以获得标题化合物(70mg,50%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(dd,1H),7.03(d,1H),6.97-6.88(m,2H),6.83(d,1H),5.85(s,1H),4.23(t,2H),4.15(q,2H),2.59(t,2H),2.15-2.07(m,2H),1.27(t,3H)

步骤B:4-[3,5-二氟-3′-羟基-2′-(2-甲基-丙烯基)-联苯基-4-基氧基]-丁酸乙

将步骤A中获得的4-(2′-溴-3,5-二氟-3′-羟基-联苯基-4-基氧基)-丁酸乙酯(70mg,0.169mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-丙烯基)-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(93mg,0.507mmol)溶解在0.4mL 2M碳酸钠和4mL 1,4-二烷中,并充入氮气5分钟。向其中添加PdCl2(dppf)(7mg,0.0085mmol),并将混合物在回流下搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温。在添加水和EtOAc之后,将反应溶液搅拌30分钟并通过硅藻土过滤。进行分层以分离有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥并通过柱色谱法对其进行纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/3)以获得标题化合物(17mg,26%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(dd,1H),6.94(d,1H),6.86-6.78(m,3H),5.83(s,1H),5.36(s,1H),4.19(t,2H),4.15(q,2H),2.58(t,2H),2.13-2.06(m,2H),1.87(s,3H),1.57(s,3H),1.26(t,3H)

步骤C:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

将步骤B中获得的4-[3,5-二氟-3′-羟基-2′-(2-甲基-丙烯基)-联苯基-4-基氧基]-丁酸乙酯(17mg,0.044mmol)溶解在甲苯(2mL)中。向其中添加Amberlyst 15树脂(17mg),并将混合物在回流下搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温、过滤、在降低的压力下浓缩并通过柱色谱法纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/4)以获得标题化合物(9mg,53%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(dd,1H),7.01-6.93(m,2H),6.82(d,1H),6.74(d,1H),4.20(t,2H),4.15(q,2H),3.08(s,2H),2.58(t,2H),2.13-2.06(m,2H),1.48(s,6H),1.27(t,3H)

步骤D:4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例287的步骤B中相同的方式使步骤C中获得的4-[4-(2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(9mg,0.023mmol)进行反应以获得标题化合物(8.2mg,98%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.17(dd,1H),7.01-6.94(m,2H),6.82(d,1H),6.74(d,1H),4.22(t,2H),3.08(s,2H),2.67(t,2H),2.15-2.07(m,2H),1.48(s,6H)

实施例292:4-[4-(2-环己基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[4-(2-环己基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例288的步骤B中相同的方式使4-[2,6-二氟-4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(50mg,0.147mmol)、Cs2CO3(192mg,0.588mmol)和环己硫醇(36μL,0.294mmol)进行反应以获得标题化合物(5mg,8%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),7.32(d,1H),7.03-6.93(m,3H),4.23(t,2H),4.16(q,2H),3.95-3.86(m,1H),2.59(t,2H),2.14-2.07(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.49-1.36(m,4H),1.35-1.23(m,1H),1.27(t,3H)

步骤B:4-[4-(2-环己基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例287的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(2-环己基硫基-吡啶-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(5mg,0.0115mmol)进行反应以获得标题化合物(4.2mg,90%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(d,1H),7.67(d,1H),7.51-7.45(m,1H),7.02-6.93(m,2H),4.29(t,2H),3.32-3.23(m,1H),2.65(t,2H),2.17-1.98(m,4H),1.90-1.81(m,1H),1.68-1.23(m,7H)

实施例293:3-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苄基硫基]-丙酸

步骤A:[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯基]-甲醇

将2-环戊氧基-3-碘-吡啶(100mg,0.346mmol)、[4-(羟基甲基)-苯基]硼酸(52.6mg,0.346mmol)和K2CO3(96mg,0.692mmol)溶解在1,4-二烷/H2O(4∶1,4mL)中,并充入氮气5分钟。向其中添加Pd(PPh3)4(20mg,0.0173mmol),并将混合物在回流下搅拌1小时。在反应终止后,将反应溶液用水稀释并用EtOAc萃取以分离有机层。在降低的压力下浓缩有机层并通过柱色谱法对其进行纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/4)以获得标题化合物(88mg,94%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(dd,1H),7.58(dd,1H),7.54(d,2H),7.39(d,2H),6.90(dd,1H),5.53-5.47(m,1H),4.72(s,2H),2.09(s,1H),1.98-1.88(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.65-1.55(m,2H)

步骤B:3-(4-溴甲基-苯基)-2-环戊氧基-吡啶

将[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(70mg,0.26mmol)溶解在DCM中。向其中添加NBS(69mg,0.39mmol)和三苯基膦(102mg,0.39mmol),并将混合物在室温下搅拌2小时。在反应终止后,将反应溶液用水稀释并用DCM萃取以分离有机层。在降低的压力下浓缩有机层并通过柱色谱法对其进行纯化(洗脱液,EtOAc/Hex=1/10)以获得标题化合物(80mg,93%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(dd,1H),7.59(dd,1H),7.54(d,2H),7.42(d,2H),6.91(dd,1H),5.55-5.50(m,1H),4.54(s,2H),2.00-1.90(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.67-1.57(m,2H)

步骤C:3-[4-(2-环戊氧基-吡啶-3-基)-苄基硫基]-丙酸

将EtOH(2mL)和NaOH(19mg,0.48mmol)添加至3-巯基-丙酸(21μL,0.24mmol)中,并将混合物在室温下搅拌15分钟。将步骤B中获得的3-(4-溴甲基-苯基)-2-环戊氧基-吡啶(80mg,0.24mmol)溶解在EtOH(2mL)和THF(0.5mL)中,并逐滴缓慢添加至上述溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液通过使用1N HCl水溶液调节至pH 3并用EtOAc萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并在降低的压力下浓缩以获得标题化合物(83mg,97%收率)。

1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.14(dd,1H),7.60(dd,1H),7.50(d,2H),7.34(d,2H),6.92(dd,1H),5.53-5.46(m,1H),3.78(s,2H),2.72(t,2H),2.62(t,2H),1.98-1.88(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.65-1.55(m,2H)

实施例294:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.062g,0.33mmol)和制备例84中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸甲酯(0.147g,0.37mmol)进行反应以获得标题化合物(0.058g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H,t),7.49(2H,m),7.20(1H,d),6.62(1H,d),5.26(1H,m),3.32(2H,m),3.16(2H,m),2.52(2H,m),2.36(2H,d),2.19(2H,m),1.98(1H,m),1.84(3H,m),1.75(1H,m),1.48(2H,m)

实施例295:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-丙氧基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使2-氯-6-丙氧基-吡啶(0.057g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.097g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H,t),7.50(2H,m),7.19(1H,d),6.66(1H,d),4.35(2H,t),3.31(2H,m),3.15(2H,m),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.83(4H,m),1.49(2H,m),1.05(3H,t)

实施例296:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例46中获得的2-氯-6-异丙氧基-吡啶(0.057g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.097g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H,t),7.49(2H,m),7.16(1H,d),6.61(1H,d),5.44(1H,m),3.31(2H,m),3.14(2H,m),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.50(2H,m),1.39(6H,d)

实施例297:2-[1-[4-(6-环丁基硫基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使2-氯-6-环丁基硫基-吡啶(0.066g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.036g,26%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.52(3H,m),7.29(1H,d),7.01(1H,d),4.42(1H,m),3.34(2H,m),3.18(2H,m),2.60(2H,m),2.37(2H,d),2.15(4H,m),1.99(1H,m),1.82(2H,m),1.50(2H,m)

实施例298:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-丙基硫基-2-吡啶基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使2-氯-6-丙基硫基-吡啶(0.077g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.032g,24%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.51(3H,m),7.29(1H,d),7.09(1H,d),3.33(2H,m),3.23(2H,t),3.15(2H,m),2.37(2H,d),1.99(1H,m),1.82(4H,m),1.50(2H,m),1.08(3H,t)

实施例299:2-[1-[4-[6-(环戊氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例12中获得的2-氯-6-环戊氧基-吡啶(0.066g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.099g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H,t),7.51(2H,m),7.17(1H,d),6.61(1H,d),5.51(1H,m),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),2.05(3H,m),1.84(6H,m),1.65(2H,m),1.49(2H,m)

实施例300:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

将制备例223中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(3-羟基苯基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.095g,0.25mmol)溶解在0.85mL DMF中。向其中添加K2CO3(0.07g,0.5mmol)和溴环丁烷(0.037g,0.27mmol),并将混合物在60℃下搅拌16小时。在降低的压力下浓缩反应溶液。滤去固体,并通过柱色谱法纯化滤液以获得标题化合物(0.049g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H,t),7.05(3H,m),6.94(1H,m),6.79(1H,m),4.68(1H,m),4.15(2H,q),3.27(2H,m),3.13(2H,m),2.45(2H,m),2.29(2H,d),2.19(2H,m),1.96(1H,m),1.88(1H,m),1.77(2H,m),1.70(1H,m),1.45(2H,m),1.27(3H,t)

步骤B:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[4-[3-(环丁氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.049g,0.11mmol)进行反应以获得标题化合物(0.033g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H,t),7.05(3H,m),6.94(1H,m),6.78(1H,m),4.68(1H,m),3.27(2H,m),3.14(2H,m),2.47(2H,m),2.35(2H,d),2.19(2H,m),1.96(1H,m),1.86(1H,m),1.82(2H,m),1.71(1H,m),1.49(2H,m)

实施例301:2-[1-[4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

将制备例223中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(3-羟基苯基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.095g,0.25mmol)溶解在0.85mL DMF中。向其中添加K2CO3(0.07g,0.5mmol)和溴甲基环丙烷(0.037g,0.27mmol),并将混合物在60℃下搅拌16小时。在降低的压力下浓缩反应溶液。滤去固体,并通过柱色谱法纯化滤液以获得标题化合物(0.059g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H,t),7.05(4H,m),6.88(1H,m),4.15(2H,q),3.85(2H,d),3.27(2H,m),3.13(2H,m),2.29(2H,d),1.96(1H,m),1.77(2H,m),1.45(2H,m),1.27(4H,m),0.67(2H,m),0.37(2H,m)

步骤B:2-[1-[4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的2-[1-[4-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.059g,0.14mmol)进行反应以获得标题化合物(0.055g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H,t),7.05(4H,m),6.88(1H,m),3.85(2H,d),3.28(2H,m),3.14(2H,m),2.36(2H,d),1.97(1H,m),1.82(2H,m),1.50(2H,m),1.29(1H,m),0.67(2H,m),0.36(2H,m)

实施例302:2-[1-[2,6-二氟-4-[3-(异丙氧基甲基)苯基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例286中获得的1-溴-3-(异丙氧基甲基)苯(0.076g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.09g,68%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H,m),7.41(2H,m),7.33(1H,m),7.08(2H,m),4.55(2H,s),3.72(1H,m),3.28(2H,m),3.14(2H,m),2.36(2H,d),1.97(1H,m),1.82(2H,m),1.49(2H,m),1.23(6H,d)

实施例303:2-[1-[4-[3-(乙氧基甲基)苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例287中获得的1-溴-3-(乙氧基甲基)苯(0.072g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.07g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H,m),7.41(2H,m),7.32(1H,m),7.08(2H,m),4.55(2H,s),3.58(2H,q),3.28(2H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),1.97(1H,m),1.83(2H,m),1.50(2H,m),1.27(3H,t)

实施例304:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[2,6-二氟-4-(4-氟-3-羟基-苯基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

以与实施例96的步骤A中相同的方式使5-溴-2-氟-苯酚(0.127g,0.66mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.30g,0.73mmol)进行反应以获得标题化合物(0.19g,73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.12(2H,m),6.99(3H,m),5.22(1H,brs),4.14(2H,q),3.26(2H,m),3.13(2H,m),2.30(2H,d),1.96(1H,m),1.77(2H,m),1.45(2H,m),1.27(3H,t)

步骤B:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙

将1mL DMF、溴环丁烷(0.032g,0.23mmol)和Cs2CO3(0.136g,0.42mmol)添加至步骤A中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4-氟-3-羟基-苯基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.084g,0.21mmol)中,并将混合物在50℃下搅拌16小时。滤去固体,并通过柱色谱法纯化滤液以获得标题化合物(0.068g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.10(1H,m),6.98(3H,m),6.92(1H,m),4.73(1H,m),4.14(2H,q),3.26(2H,m),3.13(2H,m),2.48(2H,m),2.39(4H,m),1.97(1H,m),1.88(1H,m),1.77(2H,m),1.70(1H,m),1.45(2H,m),1.26(3H,t)

步骤C:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤B中获得的2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.068g,0.15mmol)进行反应以获得标题化合物(0.03g,71%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.10(1H,m),6.98(3H,m),6.92(1H,m),4.73(1H,m),3.27(2H,m),3.14(2H,m),2.47(2H,m),2.36(2H,d),2.26(2H,m),1.97(1H,m),1.89(1H,m),1.82(2H,m),1.70(1H,m),1.50(2H,m)

实施例305:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[2,6-二氟-4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

以与实施例96的步骤A中相同的方式使5-溴-2-甲氧基-苯酚(0.135g,0.66mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.30g,0.73mmol)进行反应以获得标题化合物(0.167g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.09(1H,m),7.01(3H,m),6.89(1H,m),5.64(1H,brs),4.16(2H,q),3.92(3H,s),3.25(2H,m),3.14(2H,m),2.29(2H,d),1.97(1H,m),1.77(2H,m),1.46(2H,m),1.27(3H,t)

步骤B:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

将1mL DMF、溴环丁烷(0.032g,0.23mmol)和Cs2CO3(0.136g,0.42mmol)添加至步骤A中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.08g,0.2mmol)中,并将混合物在50℃下搅拌16小时。滤去固体,并通过柱色谱法纯化滤液以获得标题化合物(0.045g,49%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.04(1H,m),6.93(2H,m),6.90(1H,m),6.85(1H,m),4.72(1H,m),4.14(2H,q),3.90(3H,s),3.2(2H,m),3.13(2H,m),2.50(2H,m),2.30(4H,m),1.95(1H,m),1.88(1H,m),1.76(2H,m),1.70(1H,m),1.47(2H,m),1.27(3H,t)

步骤C:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤B中获得的2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-4-甲氧基-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.045g,0.10mmol)进行反应以获得标题化合物(0.04g,94%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.04(1H,m),6.99(2H,m),6.90(1H,m),6.86(1H,m),4.72(1H,m),3.90(3H,s),3.26(2H,m),3.14(2H,m),2.50(2H,m),2.36(2H,d),2.30(2H,m),1.96(1H,m),1.88(1H,m),1,82(2H,m),1.71(1H,m),1.50(2H,m)

实施例306:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-5-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[2,6-二氟-4-(3-氟-5-羟基-苯基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

以与实施例96的步骤A中相同的方式使3-溴-5-氟-苯酚(0.127g,0.66mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.30g,0.73mmol)进行反应以获得标题化合物(0.24g,85%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.02(2H,m),6.79(1H,m),6.75(1H,m),6.55(1H,m),5.02(1H,brs),4.14(2H,q),3.28(2H,m),3.13(2H,m),2.30(2H,d),1.95(1H,m),1.77(2H,m),1.45(2H,m),1.27(3H,t)

步骤B:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-5-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙

将2mL DMF、溴环丁烷(0.058g,0.43mmol)和Cs2CO3(0.25g,0.76mmol)添加至步骤A中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(3-氟-5-羟基-苯基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.39mmol)中,并将混合物在50℃下搅拌16小时。滤去固体,并通过柱色谱法纯化滤液以获得标题化合物(0.072g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.01(2H,m),6.76(1H,m),6.73(1H,m),6.48(1H,m),4.64(1H,m),4.14(2H,q),3.28(2H,m),3.13(2H,m),2.47(2H,m),2.28(2H,d),2.18(2H,m),1.96(1H,m),1.88(1H,m),1.77(2H,m),1.70(1H,m),1.47(2H,m),1.27(3H,t)

步骤C:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-5-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤B中获得的2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-5-氟-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.072g,0.16mmol)进行反应以获得标题化合物(0.037g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),6.77(1H,m),6.73(1H,m),6.49(1H,m),4.65(1H,m),3.29(2H,m),3.14(2H,m),2.47(2H,m),2.35(2H,d),2.18(2H,m),1.96(1H,m),1.88(1H,m),1.82(2H,m),1.71(1H,m),1.48(2H,m)

实施例307:2-[1-[2-氯-4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

步骤A:2-氯-4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯胺

以与实施例96的步骤A中相同的方式使制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.23g,1.25mmol)和制备例225中获得的2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.37g,1.37mmol)进行反应以获得标题化合物(0.28g,77%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.74(1H,m),7.64(1H,m),7.58(1H,m),7.18(1H,m),6.65(1H,m),4.22(2H,d),4.21(2H,brs),1.33(1H,m),0.64(2H,m),0.39(2H,m)

步骤B:2-(4-溴-3-氯-5-氟-苯基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶

以与制备例84的步骤C中相同的方式使步骤A中获得的2-氯-4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯胺(0.27g,0.95mmol)进行反应以获得标题化合物(0.146g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.90(1H,m),7.71(1H,m),7.65(1H,m),7.28(1H,m),6.78(1H,m),4.23(2H,d),1.32(1H,m),0.64(2H,m),0.40(2H,m)

步骤C:2-[1-[2-氯-4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

将2.7mL 1,4-二烷添加至步骤B中获得的2-(4-溴-3-氯-5-氟-苯基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶(0.145g,0.4mmol)、2-(4-哌啶基)乙酸乙酯(0.084g,0.4mmol)的盐酸盐、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯基(0.041g,0.1mmol)和Cs2CO3(0.52g,1.6mmol)中,并充入氮气5分钟。向其中添加Pd2(dba)3(0.036g,0.04mmol),并将混合物在70℃下搅拌16小时。对固体通过硅藻土进行过滤,并通过柱色谱法纯化滤液以获得标题化合物(0.015g,8%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H,m),7.60(2H,m),7.21(1H,m),6.71(1H,m),4.23(2H,d),4.14(2H,q),3.22(2H,m),3.15(2H,m),2.31(2H,d),1.96(1H,m),1.76(2H,m),1.49(2H,m),1.32(1H,m),1.27(3H,t),0.64(2H,m),0.40(2H,m)

步骤D:2-[1-[2-氯-4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯基]-4-哌啶基]乙

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤C中获得的2-[1-[2-氯-4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.015g,0.033mmol)进行反应以获得标题化合物(0.014g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H,m),7.60(2H,m),7.21(1H,m),6.71(1H,m),4.23(2H,d),3.23(2H,m),3.16(2H,m),2.38(2H,d),2.00(1H,m),1.82(2H,m),1.51(2H,m),1.32(1H,m),0.64(2H,m),0.40(2H,m)

实施例308:2-[1-[4-[6-(环丁基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例324中获得的2-氯-6-(环丁基甲氧基)吡啶(0.066g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.11g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H,t),7.51(2H,m),7.19(1H,m),6.66(1H,m),4.36(2H,d),3.32(2H,m),3.16(2H,m),2.80(1H,m),2.37(2H,d),2.14(2H,m),1.93(5H,m),1.82(2H,m),1.51(2H,m)

实施例309:2-[1-[4-(6-tert-丁氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例272中获得的2-叔-丁氧基-6-氯-吡啶(0.062g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.10g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.55(1H,t),7.45(2H,m),7.17(1H,m),6.58(1H,m),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),1.97(1H,m),1.83(2H,m),1.65(9H,s),1.50(2H,m)

实施例310:2-[1-[4-[3-(环丁氧基)-2-甲基-苯基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例288中获得的1-溴-3-(环丁氧基)-2-甲基-苯(0.08g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.055g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.12(1H,t),6.77(3H,m),6.68(1H,m),4.65(1H,m),3.29(2H,m),3.15(2H,m),2.46(2H,m),2.36(2H,d),2.19(2H,m),2.12(3H,s),1.97(1H,m),1.85(3H,m),1.70(1H,m),1.50(2H,m)

实施例311:2-[1-[4-[5-氯-6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例298中获得的3,6-二氯-2-(环丁氧基)吡啶(0.080g,0.36mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.16g,0.39mmol)进行反应以获得标题化合物(0.02g,13%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H,d),7.46(2H,m),7.15(1H,d),5.32(1H,m),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.54(2H,m),2.37(2H,d),2.26(2H,m),1.98(1H,m),1.80(4H,m),1.48(2H,m)

实施例312:2-[1-[4-[6-(环丙烷羰基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

步骤A:2-[1-[4-[6-[环丙基(羟基)甲基]-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯

以与实施例96的步骤A中相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.205g,0.50mmo])和制备例268中获得的(6-溴-2-吡啶基)-环丙基-甲醇(0.125g,0.55mmol)进行反应以获得标题化合物(0.165g,77%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H,m),7.58(2H,m),7.36(2H,m),4.58(1H,m),4.14(2H,m),3.33(2H,m),3.16(2H,m),2.30(2H,m),1.97(1H,m),1.79(2H,m),1.46(2H,m),1.32(3H,t),1.15(1H,m),0.60(4H,m)

步骤B:2-[1-[4-[6-(环丙烷羰基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

将4mL DMSO添加至步骤A中获得的2-[1-[4-[6-[环丙基l(羟基)甲基]-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.053g,0.123mmol)中。向其中添加IBX(0.103g,0.368mmol),并在室温下搅拌混合物以获得2-[1-[4-[6-(环丙烷羰基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.05g,95%)。以与实施例1的步骤B中相同的方式使获得的化合物进行反应以获得标题化合物(0.038g,81%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.98(1H,d),7.95(1H,t),7.81(1H,d),7.66(2H,m),3.67(1H,m),3.36(2H,m),3.18(2H,m),2.37(2H,d),2.00(1H,m),1.85(2H,m),1.50(2H,m),1.29(2H,m),1.17(2H,m)

实施例313:2-[1-[4-[6-(环丁氧基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.082g,0.20mmol)和制备例269中获得的2-溴-6-(环丁氧基甲基)吡啶(0.053g,0.22mmol)进行反应以获得标题化合物(0.039g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72(1H,t),7.49(3H,m),7.39(1H,d),4.58(2H,s),4.10(1H,m),3.31(2H,m),3.14(2H,m),2.35(2H,d),2.25(2H,m),2.02(3H,m),1.81(2H,m),1.73(1H,m),1.48(3H,m)

实施例314:2-[1-[4-(6-乙氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例273中获得的2-氯-6-乙氧基-吡啶(0.053g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.10g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H,t),7.51(2H,m),7.20(1H,d),6.65(1H,d),4.45(2H,q),3.31(2H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),1.97(1H,m),1.82(2H,m),1.50(2H,m),1.43(3H,t)

实施例315:2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例274中获得的2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(0.071g,0.33mmol)和2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.082g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.69(1H,t),7.46(2H,m),7.31(1H,d),6.80(1H,d),4.84(2H,q),3.33(2H,m),3.16(2H,m),2.37(2H,d),1.98(1H,m),1.83(2H,m),1.50(2H,m)

实施例316:2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-2-吡啶基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例275中获得的2-氯-6-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)吡啶(0.075g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.127g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.67(1H,t),7.45(2H,m),7.28(1H,d),6.74(1H,d),5.89(1H,m),3.33(2H,m),3.16(2H,m),2.37(2H,d),1.98(1H,m),1.83(2H,m),1.55(3H,d),1.50(2H,m)

实施例317:2-[1-[4-(6-环戊基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使2-溴-6-环戊基-吡啶(0.067g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.13g,0.32mmol)进行反应以获得标题化合物(0.06g,50%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H,t),7.53(2H,m),7.41(1H,d),7.09(1H,d),3.31(2H,m),3.22(1H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),2.10(2H,m),1.97(1H,m),1.85(6H,m),1.70(2H,m),1.50(2H,m)

实施例318:2-[1-[4-[6-[环丙基(甲氧基)甲基]-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

将实施例312的步骤A中获得的2-[1-[4-[6-[环丙基l(羟基)甲基]-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.054g,0.125mmol)溶解在4mL CH3CN中。向其中添加Ag2O(0.032g,0.138mmol)和碘代甲烷(0.08mL,1.29mmol),并将混合物在室温下搅拌7天。在反应终止后,对固体通过硅藻土进行过滤,并通过柱色谱法纯化滤液以获得2-[1-[4-[6-[环丙基(甲氧基)甲基]-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.015g,27%)。以与实施例1的步骤B中相同的方式使获得的化合物进行反应以获得标题化合物(0.012g,86%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H,t),2.52(3H,m),7.36(1H,d),3.81(1H,d),3.35(3H,s),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.36(2H,d),1.96(1H,m),1.85(2H,m),1.49(2H,m),1.20(1H,m),0.64(1H,m),0.50(3H,m)

实施例319:2-[1-[2-氯-4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例307中相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.23g,1.25mmol)和制备例225中获得的2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.374g,1.37mmol)进行反应以获得标题化合物(0.01g,2%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.78(1H,m),7.60(2H,m),7.21(1H,m),6.63(1H,m),5.25(1H,m),3.23(2H,m),3.17(2H,m),2.53(2H,m),2.38(2H,d),2.19(2H,m),1.99(1H,m)1.88(1H,m),1.81(2H,m),1.74(1H,m),1.50(2H,m)

实施例320:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2-氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.034g,0.185mmol)和制备例99中获得的2-[1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.08g,0.2mmol)进行反应以获得标题化合物(0.009g,13%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H,m),7.58(1H,m),7.24(1H,m),7.00(1H,m),6.60(1H,m),5.27(1H,m),3.53(2H,m),2.76(2H,m),2.53(2H,m),2.38(2H,m),2.19(2H,m),1.98(1H,m),1.89(3H,m),1.74(1H,m),1.58(2H,m)

实施例321:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.057g,0.31mmol)和制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.13g,0.34mmol)进行反应以获得标题化合物(0.018g,16%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(1H,t),7.45(2H,m),7.15(1H,m),6.56(1H,m),5.29(1H,m),4.42(2H,m),3.95(2H,m),3.05(1H,m),2.79(2H,d),2.51(2H,m),2.18(2H,m),1.86(1H,m),1.74(1H,m)

实施例322:2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.057g,0.31mmol)和制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.13g,0.34mmol)进行反应以获得标题化合物(0.008g,7%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H,t),7.45(2H,m),7.15(1H,m),6.65(1H,m),4.43(2H,m),4.21(2H,d),3.94(2H,m),3.05(1H,m),2.79(2H,d),1.23(1H,m),0.63(2H,m),0.40(2H,m)

实施例323:2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例228中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.079g,0.4mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.165g,0.4mmol)进行反应以获得标题化合物(0.08g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.87(2H,m),6.39(1H,s),5.31(1H,m),3.35(2H,m),3.17(2H,m),2.52(2H,m),2.45(3H,s),2.36(2H,d),2.18(2H,m),1.95(1H,m),1.90(1H,m),1.82(2H,m),1.75(1H,m),1.50(2H,m)

实施例324:2-[1-[4-(6-丁氧基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例276中获得的2-丁氧基-6-氯-吡啶(0.075g,0.4mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.165g,0.4mmol)进行反应以获得标题化合物(0.06g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H,t),7.51(2H,m),7.19(1H,m),6.65(1H,m),4.40(2H,t),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),1.97(1H,m),1.81(4H,m),1.52(4H,m),0.99(3H,t)

实施例325:2-[1-[4-[2-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例229中获得的4-氯-2-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.051g,0.25mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.116g,0.28mmol)进行反应以获得标题化合物(0.06g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(2H,m),7.07(1H,s),5.27(1H,m),3.38(2H,m),3.16(2H,m),2.52(2H,m),2.48(3H,s),2.36(2H,d),2.24(2H,m),1.98(1H,m),1.86(3H,m),1.75(1H,m),1.47(2H,m)

实施例326:2-[1-[4-[2-(环丁氧基)噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例289中获得的4-溴-2-(环丁氧基)噻唑(0.062g,0.26mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.12g,0.29mmol)进行反应以获得标题化合物(0.04g,38%)。

1H-NMR(MeOH-d4)δ7.33(2H,m),7.12(1H,s),5.18(1H,m),3.21(2H,m),3.10(2H,m),2.51(2H,m),2.24(4H,m),1.87(2H,m),1.76(3H,m),1.41(2H,m)

实施例327:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-4-甲基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例271中获得的2-氯-6-(环丁氧基)-4-甲基-吡啶(0.06g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.137g,0.33mmol)进行反应以获得标题化合物(0.038g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.47(2H,m),7.03(1H,s),6.44(1H,s),5.23(1H,m),3.32(2H,m),3.14(2H,m),2.50(2H,m),2.36(2H,d),2.32(3H,s),2.17(2H,m),1.97(1H,m),1.84(3H,m),1.75(1H,m),1.49(2H,m)

实施例328:2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例228中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.08g,0.4mmol)和制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.17g,0.44mmol)进行反应以获得标题化合物(0.124g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.82(2H,m),6.34(1H,s),5.28(1H,m),4.46(2H,m),3.98(2H,m),3.06(1H,m),2.79(2H,d),2.52(2H,m),2.43(3H,s),2.18(2H,m),1.87(1H,m),1.75(1H,m)

实施例329:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例232中获得的2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(0.07g,0.38mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.17g,0.42mmol)进行反应以获得标题化合物(0.12g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,s),8.08(1H,s),7.48(2H,m),5.26(1H,m),3.36(2H,m),3.17(2H,m),2.53(2H,m),2.37(2H,d),2.22(2H,m),1.99(1H,m),1.91(1H,m),1.84(2H,m),1.76(1H,m),1.50(2H,m)

实施例330:2-[1-[4-[4-(环丁氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例230中获得的2-氯-4-(环丁氧基)嘧啶(0.07g,0.38mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.17g,0.42mmol)进行反应以获得标题化合物(0.135g,88%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,d),7.87(2H,m),6.54(1H,d),5.32(1H,m),3.37(2H,m),3.18(2H,m),2.54(2H,m),2.37(2H,d),2.20(2H,m),1.99(1H,m),1.89(1H,m),1.83(2H,m),1.77(1H,m),1.49(2H,m)

实施例331:2-[1-[4-[4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例227中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶(0.073g,0.367mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.165g,0.40mmol)进行反应以获得标题化合物(0.13g,85%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H,m),6.46(1H,s),4.27(2H,d),3.35(2H,m),3.16(2H,m),2.46(3H,s),2.36(2H,d),1.99(1H,m),1.82(2H,m),1.48(2H,m),1.31(1H,m),0.64(2H,m),0.40(2H,m)

实施例332:2-[1-[4-[4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例231中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)嘧啶(0.07g,0.38mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.17g,0.42mmol)进行反应以获得标题化合物(0.12g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,d),7.87(2H,m),6.62(1H,d),4.30(2H,d),3.38(2H,m),3.18(2H,m),2.37(2H,d),1.99(1H,m),1.83(2H,m),1.50(2H,m),1.33(1H,m),0.66(2H,m),0.41(2H,m)

实施例333:2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例233中获得的2-氯-6-(环丙基甲氧基)吡嗪(0.07g,0.38mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.17g,0.42mmol)进行反应以获得标题化合物(0.13g,85%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,s),8.15(1H,s),7.50(2H,m),4.25(2H,d),3.35(2H,m),3.16(2H,m),2.37(2H,d),1.99(1H,m),1.84(2H,m),1.51(2H,m),1.33(1H,m),0.66(2H,m),0.41(2H,m)

实施例334:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例232中获得的2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(0.048g,0.26mmol)和制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.10g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.06g,61%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,s),8.02(1H,s),7.44(2H,m),5.25(1H,m),4.46(2H,m),3.98(2H,m),3.07(1H,m),2.80(2H,d),2.52(2H,m),2.21(2H,m),1.90(1H,m),1.77(1H,m)

实施例335:2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例233中获得的2-氯-6-(环丙基甲氧基)吡嗪(0.048g,0.26mmol)和制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.10g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.058g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,s),8.09(1H,s),7.45(2H,m),4.45(2H,m),4.24(2H,d),3.98(2H,m),3.06(1H,m),2.80(2H,d),1.33(1H,m),0.66(2H,m),0.40(2H,m)

实施例336:2-[1-[4-[4-(环丁氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例230中获得的2-氯-4-(环丁氧基)嘧啶(0.048g,0.26mmol)和制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.10g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.024g,25%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,d),7.81(2H,m),6.49(1H,d),5.31(1H,m),4.48(2H,m),3.99(2H,m),3.08(1H,m),2.79(2H,d),2.53(2H,m),2.20(2H,m),1.90(1H,m),1.78(1H,m)

实施例337:2-[1-[4-[4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例231中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)嘧啶(0.048g,0.26mmol)和制备例88中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯(0.10g,0.26mmol)进行反应以获得标题化合物(0.054g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.41(1H,d),7.82(2H,m),6.56(1H,d),4.47(2H,m),4.28(2H,d),3.99(2H,m),3.07(1H,m),2.79(2H,d),1.32(1H,m),0.64(2H,m),0.40(2H,m)

实施例338:2-[1-[4-(6-乙氧基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例302中获得的2-氯-6-乙氧基-吡嗪(0.051g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.144g,0.35mmol)进行反应以获得标题化合物(0.083g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,s),8.11(1H,s),7.51(2H,m),4.48(2H,q),3.35(2H,m),3.16(2H,m),2.37(2H,d),1.98(1H,m),1.83(2H,m),1.45(5H,m)

实施例339:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例301中获得的2-氯-6-异丙氧基-吡嗪(0.055g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.144g,0.35mmol)进行反应以获得标题化合物(0.108g,87%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,s),8.06(1H,s),7.49(2H,m),5.43(1H,m),3.35(2H,m),3.16(2H,m),2.37(2H,d),1.99(1H,m),1.84(2H,m),1.51(2H,m),1.42(6H,d)

实施例340:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例234中获得的2-氯-6-甲氧基-吡嗪(0.044g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.135g,0.33mmol)进行反应以获得标题化合物(0.053g,49%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.14(1H,s),7.52(2H,m),4.05(3H,s),3.35(2H,m),3.17(2H,m),2.36(2H,d),1.99(1H,m),1.83(2H,m),1.50(2H,m)

实施例341:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-丙氧基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例235中获得的2-氯-6-丙氧基-吡嗪(0.052g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.135g,0.33mmol)进行反应以获得标题化合物(0.057g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,s),8.12(1H,s),7.50(2H,m),4.38(2H,t),3.35(2H,m),3.16(2H,m),2.37(2H,d),1.99(1H,m),1.86(4H,m),1.48(2H,m),1.06(3H,t)

实施例342:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丁氧基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例237中获得的2-氯-6-异丁氧基-吡嗪(0.056g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.135g,0.33mmol)进行反应以获得标题化合物(0.053g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,s),8.12(1H,s),7.49(2H,m),4.18(2H,d),3.35(2H,m),3.16(2H,m),2.37(2H,d),2.15(1H,m),1.99(1H,m),1.83(2H,m),1.50(2H,m),1.06(6H,d)

实施例343:2-[1-[4-(6-丁氧基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例236中获得的2-丁氧基-6-氯-吡嗪(0.056g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.135g,0.33mmol)进行反应以获得标题化合物(0.044g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,s),8.10(1H,s),7.50(2H,m),4.41(2H,t),3.33(2H,m),3.15(2H,m),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.80(4H,m),1.49(4H,m),1.00(3H,t)

实施例344:2-[1-[4-[6-(环戊氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例238中获得的2-氯-6-(环戊氧基)吡嗪(0.06g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.135g,0.33mmol)进行反应以获得标题化合物(0.061g,49%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,s),8.06(1H,s),7.50(2H,m),5.50(1H,m),3.34(2H,m),3.16(2H,m),2.37(2H,d),2.02(2H,m),1.99(1H,m),1.82(6H,m),1.67(2H,m),1.50(2H,m)

实施例345:2-[1-[4-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例239中获得的2-氯-4-乙氧基-嘧啶(0.049g,0.31mmmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.156g,0.38mmol)进行反应以获得标题化合物(0.074g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,d),7.87(2H,m),6.57(1H,d),4.52(2H,q),3.37(2H,m),3.16(2H,m),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.48(2H,m),1.45(3H,t)

实施例346:2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例240中获得的2-氯-4-异丙氧基-嘧啶(0.059g,0.34mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.156g,0.38mmol)进行反应以获得标题化合物(0.089g,67%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,d),7.86(2H,m),6.53(1H,d),5.52(1H,m),3.37(2H,m),3.17(2H,m),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.83(2H,m),1.48(2H,m),1.41(6H,d)

实施例347:2-[1-[2,6-二氟-4-(4-丙氧基嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例241中获得的2-氯-4-丙氧基-嘧啶(0.055g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.156g,0.38mmol)进行反应以获得标题化合物(0.079g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.45(1H,d),7.88(2H,m),6.58(1H,d),4.42(2H,t),3.37(2H,m),3.16(2H,m),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.83(4H,m),1.48(2H,m),1.06(3H,t)

实施例348:2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例242中获得的2-氯-4-异丁氧基-嘧啶(0.059g,0.31mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.156g,0.38mmol)进行反应以获得标题化合物(0.066g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,d),7.88(2H,m),6.59(1H,d),4.23(2H,d),3.37(2H,m),3.18(2H,m),2.37(2H,d),2.15(1H,m),1.99(1H,m),1.83(2H,m),1.48(2H,m),1.04(6H,d)

实施例349:2-[1-[4-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例243中获得的2-氯-4-乙氧基-6-甲基-嘧啶(0.056g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.148g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.085g,67%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.89(2H,m),6.42(1H,s),4.50(2H,q),3.36(2H,m),3.16(2H,m),2.46(3H,s),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.48(2H,m),1.42(3H,t)

实施例350:2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例244中获得的2-氯-4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶(0.06g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.148g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.09g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H,m),6.38(1H,s),5.50(1H,m),3.36(2H,m),3.16(2H,m),2.45(3H,s),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.49(2H,m),1.39(6H,d)

实施例351:2-[1-[2,6-二氟-4-(4-甲基-6-丙氧基-嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例245中获得的2-氯-4-甲基-6-丙氧基-嘧啶(0.061g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.147g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.085g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H,m),6.42(1H,s),4.39(2H,t),3.36(2H,m),3.15(2H,m),2.45(3H,s),2.36(2H,d),1.98(1H,m),1.81(4H,m),1.48(2H,m),1.03(3H,t)

实施例352:2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例246中获得的2-氯-4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶(0.058g,0.29mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.149g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.079g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H,m),6.44(1H,s),4.21(2H,d),3.36(2H,m),3.16(2H,m),2.46(3H,s),2.36(2H,d),2.11(1H,m),1.98(1H,m),1.82(2H,m),1.48(2H,m),1.03(6H,d)

实施例353:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-吡咯烷-1-基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例249中获得的2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡嗪(0.061g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.098g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.12(1H,s),7.77(1H,s),7.52(2H,m),3.56(4H,m),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.32(2H,d),2.05(4H,m),1.96(1H,m),1.82(2H,m),1.47(2H,m)

实施例354:2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(异丙基氨基)吡嗪-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例250中获得的6-氯-N-异丙基-吡嗪-2-胺(0.057g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.051g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,s),7.75(1H,s),7.46(2H,m),4.72(1H,brs),4.12(1H,m),3.33(2H,m),3.15(2H,m),2.32(2H,d),1.96(1H,m),1.83(2H,m),1.48(2H,m),1.29(6H,d)

实施例355:2-[1-[4-[6-(二乙基氨基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例253中获得的6-氯-N,N-二乙基-吡嗪-2-胺(0.055g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.17g,0.41mmol)进行反应以获得标题化合物(0.1g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.11(1H,s),7.89(1H,s),7.48(2H,m),3.60(4H,q),3.33(2H,m),3.16(2H,m),2.36(2H,d),1.99(1H,m),1.83(2H,m),1.50(2H,m),1.25(6H,t)

实施例356:2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(异丁基氨基)吡嗪-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例251中获得的6-氯-N-异丁基-吡嗪-2-胺(0.052g,0.28mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.08g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,s),7.80(1H,s),7.45(2H,m),4.75(1H,m),3.32(2H,m),3.25(2H,t),3,15(2H,m),2.36(2H,d),1.95(2H,m),1.83(2H,m),1.48(2H,m),1.02(6H,d)

实施例357:2-[1-[4-[6-(环戊基氨基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例252中获得的6-氯-N-环戊基-吡嗪-2-胺(0.056g,0.28mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.085g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.15(1H,s),7.79(1H,s),7.47(2H,m),4.71(1H,brs),4.17(1H,m),3.32(2H,m),3.15(2H,m),2.36(2H,d),2.12(2H,m),1.97(1H,m),1.82~1.46(10H,m)

实施例358:2-[1-[4-[6-(环戊基氨基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使6-氯-N-环戊基-吡啶-2-胺(0.065g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.149g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.048g,34%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H,t),7.34(2H,m),6.82(1H,d),6.37(1H,d),3.95(1H,m),3.28(2H,m),3.13(2H,m),2.31(2H,d),2.05(2H,m),1.93(1H,m),1.79(4H,m),1.64(2H,m),1.57(2H,m),1.45(2H,m)

实施例359:2-[1-[4-[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例254中获得的6-氯-N,N-二甲基-吡嗪-2-胺(0.053g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.19g,0.47mmol)进行反应以获得标题化合物(0.06g,47%)。

1H-NMR(CDCl3+MeOH-d4)δ8.13(1H,m),7.91(1H,m),7.51(2H,m),3.32(2H,m),3.19(6H,s),3.15(2H,m),2.31(2H,d),1.96(1H,m),1.82(2H,m),1.48(2H,m)

实施例360:2-[1-[2,6-二氟-4-[4-(异丁基氨基)嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例255中获得的2-氯-N-异丁基-嘧啶-4-胺(0.054g,0.29mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.166g,0.4mmol)进行反应以获得标题化合物(0.035g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H,m),7.80(2H,m),6.21(1H,d),3.35(2H,m),3,15(4H,m),2.35(2H,d),1.94(2H,m),1.82(2H,m),1.48(2H,m),1.00(6H,d)

实施例361:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲基-吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例256中获得的5-氯-3-(环丁氧基)-2-甲基-吡嗪(0.061g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.064g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.33(1H,s),7.46(2H,m),5.27(1H,m),3.31(2H,m),3.16(2H,m),2.53(2H,m),2.49(3H,s),2.37(2H,d),2.23(2H,m),1.99(1H,m),1.81(4H,m),1.48(2H,m)

实施例362:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-苯基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使2-氯-6-苯基-吡嗪(0.058g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.12g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.95(1H,s),8.86(1H,s),8.13(2H,m),7.66(2H,m),7.54(3H,m),3.37(2H,m),3.19(2H,m),2.38(2H,d),1.99(1H,m),1.82(2H,m),1.48(2H,m)

实施例363:2-[1-[4-(6-环戊基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例258中获得的2-氯-6-环戊基-吡嗪(0.058g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.155g,0.38mmol)进行反应以获得标题化合物(0.087g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.71(1H,s),8.37(1H,s),7.55(2H,m),3.35(2H,m),3.26(1H,m),3.17(2H,m),2.37(2H,d),2.10(2H,m),1.99(1H,m),1.88(6H,m),1.74(2H,m),1.49(2H,m)

实施例364:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异丁基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例257中获得的2-氯-6-异丁基-吡嗪(0.055g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.158g,0.38mmol)进行反应以获得标题化合物(0.10g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.73(1H,s),8.31(1H,s),7.54(2H,m),3.35(2H,m),3.17(2H,m),2.71(2H,d),2.37(2H,d),2.20(1H,m),1.99(1H,m),1.83(2H,m),1.48(2H,m),0.98(6H,d)

实施例365:2-[1-[2,6-二氟-4-(4-异丁基嘧啶-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例259中获得的2-氯-4-异丁基-嘧啶(0.055g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.158g,0.38mmol)进行反应以获得标题化合物(0.102g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H,d),7.94(2H,m),6.97(1H,d),3.37(2H,m),3.17(2H,m),2.65(2H,d),2.37(2H,d),2.22(1H,m),1.98(1H,m),1.83(2H,m),1.49(2H,m),0.97(6H,d)

实施例366:2-[1-[4-[5-(环丁氧基)-3-甲基-异噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例292中获得的4-溴-5-(环丁氧基)-3-甲基-异噻唑(0.046g,0.19mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.091g,0.22mmol)进行反应以获得标题化合物(0.05g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.83(2H,m),4.60(1H,m),3.30(2H,m),3.15(2H,m),2.47(2H,m),2.37(5H,m),2.24(2H,m),1.97(1H,m),1.84(3H,m),1.67(1H,m),1.48(2H,m)

实施例367:{1-[4-(4-乙氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

步骤A:{1-[4-(4-乙氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯

将制备例224中获得的[1-(2,6-二氟-4-氨基硫羰基-苯基)-哌啶-4-基]乙酸乙酯(0.160g,0.47mmol)和氯乙酸乙酯(0.115g,0.93mmol)溶解在EtOH中并在回流下搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温,在降低的压力下浓缩并通过柱色谱法纯化以获得标题化合物(0.061g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H,m),6.07(1H,s),4.24~4.15(4H,m),3.35(2H,m),3.16(2H,m),2.32(2H,d),1.99(1H,m),1.80(2H,m),1.49(3H,t),1.43(2H,m),1.30(3H,t)

步骤B:{1-[4-(4-乙氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-乙氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯(0.061g,0.15mmol)进行反应以获得标题化合物(0.046g,81%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H,m),6.09(1H,s),4.22(2H,q),3.37(2H,m),3.18(2H,m),2.40(2H,d),2.01(1H,m),1.86(2H,m),1.52~1.47(5H,m)

实施例368:{1-[4-(4-乙氧基-5-甲基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

步骤A:{1-[4-(4-乙氧基-5-甲基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯

以与实施例367的步骤A中相同的方式使制备例224中获得的[1-(2,6-二氟-4-氨基硫羰基-苯基)-哌啶-4-基]乙酸乙酯(0.089g,0.26mmol)和2-溴丙酸乙酯(0.095g,0.52mmol)进行反应以获得标题化合物(0.059g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.33(2H,m),4.41(2H,q),4.19(2H,q),3.33(2H,m),3.15(2H,m),2.32(2H,d),2.31(3H,s),1.99(1H,m),1.80(2H,m),1.49(2H,m),1.39(3H,t),1.29(3H,t)

步骤B:{1-[4-(4-乙氧基-5-甲基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

以与实施例1的步骤B中相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-乙氧基-5-甲基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯(0.059g,0.14mmol)进行反应以获得标题化合物(0.045g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.35(2H,m),4.41(2H,q),3.34(2H,m),3.17(2H,m),2.40(2H,d),2.32(3H,s),2.01(1H,m),1.86(2H,m),1.52(2H,m),1.42(3H,t)

实施例369:2-[1-[4-(6-丁基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例260中获得的2-丁基-6-氯-吡嗪(0.06g,0.35mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.158g,0.39mmol)进行反应以获得标题化合物(0.11g,81%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.72(1H,s),8.35(1H,s),7.55(2H,m),3.34(2H,m),3.16(2H,m),2.84(2H,t),2.37(2H,d),2.00(1H,m),1.80(4H,m),1.44(4H,m),0.97(3H,t)

实施例370:2-[1-[2,6-二氟-4-(6-异戊基吡嗪-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B中相同的方式使制备例261中获得的2-氯-6-异戊基-吡嗪(0.06g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.146g,0.36mmol)进行反应以获得标题化合物(0.11g,88%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.72(1H,s),8.35(1H,s),7.54(2H,m),3.35(2H,m),3.17(2H,m),2.85(2H,m),2.37(2H,d),2.00(1H,m),1.83(2H,m),1.68(3H,m),1.52(2H,m),0.98(6H,d)

实施例371:2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-5-氟-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例329中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-5-氟-嘧啶(0.05g,0.25mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.11g,0.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.072g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.31(1H,m),7.78(2H,m),5.40(1H,m),3.37(2H,m),3.16(2H,m),2.55(2H,m),2.37(2H,d),2.23(2H,m),1.95(2H,m),1.83(3H,m),1.49(2H,m).

实施例372:2-[1-[4-[4-(环丙基甲氧基)-5-氟-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例330中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-5-氟-嘧啶(0.05g,0.25mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.11g,0.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.08g,77%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.32(1H,m),7.79(2H,m),4.39(2H,d),3.36(2H,m),3.16(2H,m),2.36(2H,d),1.99(1H,m),1.82(2H,m),1.48(2H,m),1.39(1H,m),0.68(2H,m),0.44(2H,m).

实施例373:2-[1-[4-(6-环丁基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例277中获得的2-氯-6-环丁基-吡啶(0.05g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.134g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.093g,80%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H,t),7.56(2H,m),7.42(1H,d),7.08(1H,d),3.70(1H,m),3.31(2H,m),3.16(2H,m),2.36(6H,m),2.09(1H,m),1.97(2H,m),1.82(2H,m),1.51(2H,m).

实施例374:2-[1-[4-(6-环丁基吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例262中获得的2-氯-6-环丁基-吡嗪(0.05g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.134g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.042g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.72(1H,s),8.33(1H,s),7.59(2H,m),3.74(1H,m),3.35(2H,m),3.17(2H,m),2.38(6H,m),2.11(1H,m),1.99(2H,m),1.84(2H,m),1.48(2H,m).

实施例375:2-[1-[4-[6-(环丁基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A相同的方式使制备例278中获得的2-溴-6-(亚环丁基甲基)吡啶(0.074g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.150g,0.366mmol)进行反应,以获得2-[1-[4-[6-(亚环丁基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.128g,0.3mmol)。向其中添加3mL MeOH和催化量的Pd/C,将混合物在氢气氛下搅拌150分钟。将固体通过硅藻土过滤,以获得2-[1-[4-[6-(环丁基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯。以与实施例1的步骤B相同的方式使获得的化合物进行反应,以获得标题化合物(0.108g,89%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H,t),7.51(2H,m),7.41(1H,d),7.02(1H,d),3.31(2H,m),3.16(2H,m),2.93(2H,d),2.79(1H,m),2.37(2H,d),2.10(2H,m),1.98(1H,m),1.87(2H,m),1.81(4H,m),1.48(2H,m).

实施例376:2-[1-[4-[6-(环戊基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A相同的方式使制备例279中获得的2-溴-6-(亚环戊基甲基)吡啶(0.080g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.150g,0.366mmol)进行反应,以获得2-[1-[4-[6-(亚环戊基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.128g,0.29mmol)。向其中添加3mL MeOH和催化量的Pd/C,将混合物在氢气氛下搅拌150分钟。将固体通过硅藻土过滤,以获得2-[1-[4-[6-(环戊基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯。以与实施例1的步骤B相同的方式使获得的化合物进行反应,以获得标题化合物(0.106,88%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H,t),7.50(2H,m),7.41(1H,d),7.05(1H,d),3.30(2H,m),3.15(2H,m),2.83(2H,d),2.36(2H,d),2.32(1H,m),1.97(1H,m),1.82(2H,m),1.74(2H,m),1.65(2H,m),1.54(2H,m),1.48(2H,m),1.26(2H,m).

实施例377:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

步骤A:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯

以与实施例367的步骤A相同的方式使制备例224中获得的[1-(2,6-二氟-4-硫代氨甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]乙酸乙酯(0.137g,0.40mmol)和氯乙酸环丙基甲酯(0.119g,0.80mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.090g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.44(2H,m),6.08(1H,s),4.18(2H,q),3.98(2H,d),3.35(2H,m),3.16(2H,m),2.32(2H,d),1.99(1H,m),1.80(2H,m),1.47(2H,m),1.35(1H,m),1.31(3H,t),0.69(2H,m),0.41(2H,m).

步骤B:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-环丙基甲氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯(0.090g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.071g,83%)

1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H,m),6.09(1H,s),4.02(2H,d),3.37(2H,m),3.18(2H,m),2.40(2H,d),2.01(1H,m),1.86(2H,m),1.52(2H,m),1.37(1H,m),0.69(2H,m),0.42(2H,m).

实施例378:(1-{2,6-二氟-4-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

步骤A:(1-{2,6-二氟-4-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯

以与实施例367的步骤A相同的方式使制备例224中获得的[1-(2,6-二氟-4-硫代氨甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]乙酸乙酯(0.123g,0.36mmol)和2-氯-1-(4-氟-苯基)-乙酮(0.052g,0.30mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.107g,77%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.97(2H,m),7.52(2H,m),7.42(1H,s),7.17(2H,m),4.20(2H,q),3.39(2H,m),3.19(2H,m),2.34(2H,d),2.02(1H,m),1.83(2H,m),1.50(2H,m),1.32(3H,t).

步骤B:(1-{2,6-二氟-4-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(1-{2,6-二氟-4-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯(0.107g,0.23mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.063g,63%)

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.19(1H,s),8.11(2H,m),7.67(2H,m),7.32(2H,t),3.34(2H,m),3.10(2H,m),2.23(2H,d),1.85(1H,m),1.76(2H,m),1.34(2H,m).

实施例379:{1-[4-(4-环丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

步骤A:{1-[4-(4-环丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯

以与实施例367的步骤A相同的方式使制备例224中获得的[1-(2,6-二氟-4-硫代氨甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]乙酸乙酯(0.103g,0.30mmol)和氯乙酸环丁酯(0.09g,0.60mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.072g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H,m),5.99(1H,s),4.80(1H,m),4.18(2H,q),3.36(2H,m),3.16(2H,m),2.50(2H,m),2.32(2H,d),2.29(2H,m),1.96~1.45(5H,m),1.47(2H,m),1.31(3H,t).

步骤B:{1-[4-(4-环丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-环丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯(0.090g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.071g,83%)

1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H,m),6.00(1H,s),4.80(1H,m),3.37(2H,m),3.18(2H,m),2.50(2H,m),2.40(2H,d),2.29(2H,m),1.94~1.84(4H,m),1.73(1H,m),1.51(2H,m).

实施例380:{1-[4-(4-丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

步骤A:{1-[4-(4-丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯

以与实施例367的步骤A相同的方式使制备例224中获得的[1-(2,6-二氟-4-硫代氨甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]乙酸乙酯(0.103g,0.30mmol)和氯乙酸丁酯(0.091g,0.60mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.061g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.42(2H,m),6.07(1H,s),4.32(2H,t),4.19(2H,q),3.42(2H,m),3.16(2H,m),2.32(2H,d),2.03(1H,m),1.86~1.78(4H,m),1.56~1.42(4H,m),1.30(3H,t),1.01(3H,t).

步骤B:{1-[4-(4-丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-丁氧基-噻唑-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}乙酸乙酯(0.061g,0.14mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.044g,77%)

1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H,m),6.08(1H,s),4.15(2H,t),3.37(2H,m),3.18(2H,m),2.40(2H,d),2.01(1H,m),1.87~1.82(4H,m),1.61~1.47(4H,m),1.02(3H,t).

实施例381:2-(1-{2,6-二氟-4-[7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯基}哌啶-4-基)乙酸

步骤A:2-(1-{2,6-二氟-4-[7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯基}哌啶-4-基)乙酸乙酯

以与实施例96的步骤A相同的方式使4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.097g,0.63mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.284g,0.69mmol)进行反应,以获得2-[1-[2,6-二氟-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯。将获得的化合物溶解在1.6mL CH3CN中。向其中添加Cs2CO3(0.244g,0.75mmol)和2-碘丙烷(0.075mL,0.75mmol),将混合物在回流下搅拌1小时。反应溶液通过柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.16g,58%),

1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H,s),7.66(2H,m),7.38(1H,m),6.80(1H,m),5.20(1H,m),4.15(2H,m),3.38(2H,m),3.18(2H,m),2.30(2H,d),1.98(1H,m),1.79(2H,m),1.55(6H,d),1.47(2H,m),1.28(3H,t).

步骤B:2-(1-{2,6-二氟-4-[7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯基}哌啶-4-基)乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的2-(1-{2,6-二氟-4-[7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯基}哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.16g,0.36mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.135g,95%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.90(1H,s),7.65(2H,m),7.40(1H,m),6.81(1H,m),5.19(1H,m),3.39(2H,m),3.19(2H,m),2.34(2H,d),1.99(1H,m),1.83(2H,m),1.56(6H,d),1.51(2H,m).

实施例382:2-[1-[4-(6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例263中获得的4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.052g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.366mmoll)进行反应,以获得标题化合物(0.016g,12%)。

1H-NMR(CDCl3)δ9.00(1H,s),7.48(2H,m),3.39(2H,m),3.21(2H,t),3.17(2H,m),3.07(2H,t),2.36(2H,d),2.18(2H,m),1.99(1H,m),1.84(2H,m),1.48(2H,m).

实施例383:2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例264中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.052g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.366mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.12g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.84(2H,m),5.35(1H,m),3.34(2H,m),3.15(2H,m),2.97(2H,t),2.85(2H,t),2.53(2H,m),2.35(2H,d),2.19(2H,m),2.12(2H,m),1.97(1H,m),1.87(1H,m),1.81(2H,m),1.75(1H,m),1.47(2H,m).

实施例384:2-[1-[4-[4-(环丁氧基)-5,6-二甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例265中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-5,6-二甲基-嘧啶(0.052g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.366mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.105g,74%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.84(2H,m),5.31(1H,m),3.33(2H,m),3.16(2H,m),2.54(2H,m),2.45(3H,s),2.36(2H,d),2.18(2H,m),2.13(3H,s),1.97(1H,m),1.87(1H,m),1.82(2H,m),1.77(1H,m),1.49(2H,m).

实施例385:4-[2-氯-4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]-6-氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.255g,0.66mmol)和制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.11g,0.60mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.136g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H,m),7.70(1H,m),7.61(1H,t),7.22(1H,m),6.65(1H,d),5.25(1H,m),4.21(2H,t),2.72(2H,t),2.53(2H,m),2.18(4H,m),1.87(1H,m),1.76(1H,m).

实施例386:4-[2,6-二氯-4-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例222中获得的4-[2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.222g,0.55mmol)和制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.092g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.038g,19%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.92(2H,s),7.62(1H,t),7.22(1H,m),6.66(1H,m),5.25(1H,m),4.12(2H,t),2.77(2H,t),2.53(2H,m),2.20(4H,m),1.88(1H,m),1.77(1H,m).

实施例387:4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(3-甲酰基-2-呋喃基)苯氧基]丁酸乙酯

以与实施例96的步骤A相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.26g,0.8mmol)和(3-甲酰基-2-呋喃基)硼酸(0.168g,1.2mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.191g,71%)。

1H-NMR(CDCl3)δ10.07(1H,s),7.41(3H,m),6.90(1H,m),4.26(2H,t),4.14(2H,q),2.58(2H,t),2.12(2H,m),1.26(3H,t).

步骤B:4-[2,6-二氟-4-[3-(羟甲基)-2-呋喃基]苯氧基]丁酸乙酯

将步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(3-甲酰基-2-呋喃基)苯氧基]丁酸乙酯(0.191g,0.56mmol)溶解在10mL MeOH中并且冷却至0℃。向其中添加NaBH4(0.022g,0.58mmol),将混合物在室温下搅拌30分钟。添加水后,将反应溶液用EtOAc萃取。有机层用无水硫酸镁干燥,并且通过柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.189g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.40(1H,d),7.26(2H,m),6.53(1H,d),4.70(2H,d),4.20(2H,t),4.14(2H,q),2.58(2H,t),2.10(2H,m),1.63(1H,t),1.26(3H,t).

步骤C:4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与制备例267相同的方式使步骤B中获得的4-[2,6-二氟-4-[3-(羟甲基)-2-呋喃基]苯氧基]丁酸乙酯(0.189g,0.55mmol)和溴甲基环丙烷(0.082g,0.61mmol)进行反应,以获得4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸乙酯(0.105g,48%)。以与实施例1的步骤B相同的方式使获得的化合物进行反应,以获得标题化合物(0.087g,89%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.40(1H,d),7.28(2H,m),6.49(1H,d),4.46(2H,s),4.21(2H,t),3.37(2H,d),2.66(2H,t),2.10(2H,m),1.13(1H,m),0.56(2H,m),0.25(2H,m).

实施例388:4-[4-[6-(环丙基甲氧基甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.163g,0.44mmol)和制备例267中获得的2-溴-6-(环丙基甲氧基甲基)吡啶(0.097g,0.40mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.133g,88%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.76(1H,t),7.57(2H,m),7.51(1H,m),7,45(1H,m),4.72(2H,s),4.24(2H,t),3.44(2H,d),2.67(2H,t),2.11(2H,m),2.08(1H,m),0.58(2H,m),0.26(2H,m).

实施例389:4-[2-氯-4-[3-(环丁氧基)-5-氟-苯基]-6-氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(1.55g,4.0mmol)和制备例284中获得的1-溴-3-(环丁氧基)-5-氟-苯(1.08g,4.4mmol)进行反应,以获得标题化合物(1.25g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.34(1H,m),7.18(1H,m),6.78(1H,m),6.77(1H,m),6.51(1H,m),4.64(1H,m),4.20(2H,t),2.72(2H,t),2.58(2H,m),2.19(4H,m),1.89(1H,m),1.72(1H,m).

实施例390:4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-5-甲基-异唑-4-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例291中获得的4-溴-3-(环丙基甲氧基甲基)-5-甲基-异唑(0.058g,0.24mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.098g,0.26mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,16%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.05(2H,m),4.50(2H,s),4.24(2H,t),3.35(2H,d),2.67(2H,t),2.47(3H,s),2.12(2H,m),1.06(1H,m),0.55(2H,m),0.20(2H,m).

实施例391:4-[2-氯-4-[4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-6-氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.193g,0.5mmol)和制备例228中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.10g,0.5mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.081g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.27(1H,d),8.11(1H,m),6.46(1H,s),5.34(1H,m),4.27(2H,t),2.76(2H,t),2.56(2H,m),2.51(3H,s),2.24(4H,m),1.93(1H,m),1.80(1H,m).

实施例392:4-[2-氯-4-[2-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-6-氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.193g,0.5mmol)和制备例229中获得的4-氯-2-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.10g,0.5mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.166g,84%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.92(1H,d),7.80(1H,m),7.14(1H,s),5.30(1H,m),4.29(2H,t),2.75(2H,t),2.54(5H,m),2.29(2H,m),2.19(2H,m),1.91(1H,m),1.77(1H,m).

实施例393:4-[4-[6-氯-4-(环丁氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例270中获得的2,6-二氯-4-(环丁氧基)吡啶(0.06g,0.27mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.122g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.021g,20%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.51(2H,m),6.97(1H,m),6.66(1H,m),4.73(1H,m),4.25(2H,t),2.66(2H,m),2.52(2H,m),2.22(2H,m),2.11(2H,m),1.95(1H,m),1.77(1H,m).

实施例394:4-[4-[2-(环丁氧基)噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例289中获得的4-溴-2-(环丁氧基)噻唑(0.07g,0.3mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.122g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.91g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.34(2H,m),6.78(1H,s),5.18(1H,m),4.20(2H,t),2.65(2H,t),2.54(2H,m),2.25(2H,m),2.10(2H,m),1.88(1H,m),1.70(1H,m).

实施例395:4-[4-[6-(环丁氧基)-4-甲基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例271中获得的2-氯-6-(环丁氧基)-4-甲基-吡啶(0.06g,0.3mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.124g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.04g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(2H,m),7.04(1H,s),6.47(1H,s),5.23(1H,m),4.23(2H,t),2.67(2H,m),2.51(2H,m),2.33(3H,s),2.14(4H,m),1.85(1H,m),1.74(1H,m).

实施例396:4-[2-氯-4-[4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-6-氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例227中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶(0.065g,0.33mmol)和制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.139g,0.36mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.10g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H,d),8.07(1H,m),6.49(1H,s),4.28(2H,d),4.23(2H,t),2.72(2H,t),2.47(3H,s),2.15(2H,m),1.31(1H,m),0.66(2H,m),0.40(2H,m).

实施例397:4-[4-[2-(环丙基甲氧基)噻唑-4-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例290中获得的4-溴-2-(环丙基甲氧基)噻唑(0.07g,0.3mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.122g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.073g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.34(2H,m),6.78(1H,s),4.30(2H,d),4.20(2H,t),2.66(2H,m),2.10(2H,m),1.35(1H,m),0.67(2H,m),0.42(2H,m).

实施例398:4-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例232中获得的2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(0.07g,0.38mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.154g,0.42mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.12g,87%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.12(1H,s),7.57(2H,m),5.26(1H,m),4.27(2H,t),2.68(2H,t),2.53(2H,m),2.22(2H,m),2.14(2H,m),1.91(1H,m),1.77(1H,m).

实施例399:5-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-苯基]己酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例232中获得的2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(0.053g,0.28mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.12g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.10g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.50(1H,s),8.14(1H,s),7.48(2H,m),5.27(1H,m),3.26(1H,m),2.55(2H,m),2.38(2H,m),2.21(2H,m),1.90(2H,m),1.75(2H,m),1.64(2H,m),1.37(3H,d).

实施例400:4-[2-氯-4-(6-环戊氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例12中获得的2-氯-6-环戊氧基-吡啶(0.077g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.059g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.80(1H,s),7.70(1H,dd),7.58(1H,t),7.20(1H,d),6.63(1H,d),5.49(1H,m),4.20(2H,t),2.72(2H,t),2.15(2H,t),2.04(2H,m),1.81(4H,m),1.64(2H,m).

实施例401:4-[2-氯-4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.07g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.053g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.78(1H,s),7.69(1H,dd),7.61(1H,t),7.22(1H,d),6.71(1H,d),4.21(4H,m),2.71(2H,t),2.13(2H,m),1.32(1H,m),0.62(2H,m),0.38(2H,m).

实施例402:4-[2-氯-6-氟-4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例46中获得的2-氯-6-异丙氧基-吡啶(0.066g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.053g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H,s),7.69(1H,dd),7.59(1H,t),7.18(1H,d),6.64(1H,d),5.43(1H,m),4.20(2H,t),2.72(2H,t),2.15(2H,m),1.39(6H,d).

实施例403:4-[2-氯-4-(6-环丁基硫基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例229中获得的2-氯-6-环丁基硫基-吡啶(0.077g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.04g,39%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H,s),7.71(1H,dd),7.51(1H,t),7.31(1H,d),7.02(1H,d),4.40(1H,m),4.21(2H,t),2.72(2H,t),2.59(2H,m),2.14(6H,m).

实施例404:4-[2-氯-6-氟-4-(6-异丙基硫基-吡啶-2-基)-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例10中获得的2-氯-6-异丙基硫基-吡啶(0.073g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.038g,38%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H,s),7.70(1H,dd),7.51(1H,t),7.31(1H,d),7.08(1H,d),4.22(2H,t),4.11(1H,m),2.72(2H,t),2.14(2H,m),1.48(6H,d).

实施例405:4-(5-氯-3′-环丁氧基-3-氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例121的步骤A中获得的1-溴-3-环丁氧基-苯(0.088g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.059g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H,s),7.30(1H,t),7.21(1H,m),7.05(1H,m),6,93(1H,s),6.79(1H,m),4.68(1H,m),4.18(2H,t),2.71(2H,t),2.46(2H,m),2.15(4H,m),1.86(1H,m),1.71(1H,m).

实施例406:4-(5-氯-3′-环丙基甲氧基-3-氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例280中获得的1-溴-3-(环丙基甲氧基)苯(0.088g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.051g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.37(1H,s),7.32(1H,t),7.22(1H,m),7.04(1H,m),7.01(1H,s),6.89(1H,m),4.18(2H,t),3.83(2H,d),2.71(2H,t),2.14(2H,m),1.28(1H,m),0.65(2H,m),0.37(2H,m).

实施例407:4-(5-氯-3′-环丙基甲氧基-3-氟-4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例282中获得的4-溴-2-(环丙基甲氧基)-1-甲氧基-苯(0.1g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.055g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.31(1H,s),7.16(1H,m),7.03(1H,m),6.98(1H,m),6,92(1H,d),4.17(2H,t),3.90(5H,m),2.71(2H,t),2.14(2H,m),1.36(1H,m),0.65(2H,m),0.38(2H,m).

实施例408:4-(5-氯-3′-环丙基甲氧基-3,4′-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例283中获得的4-溴-2-(环丙基甲氧基)-1-氟-苯(0.095g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.048g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H,s),7.13(2H,m),7.02(2H,m),4.18(2H,t),3.93(2H,d),2.71(2H,t),2.13(2H,m),1.32(1H,m),0.66(2H,m),0.37(2H,m).

实施例409:4-(3′-环丁基硫基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.27mmol)和制备例293中获得的1-溴-3-环丁基硫基-苯(0.098g,0.40mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.036g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.33(2H,m),7.25(2H,m),7.07(2H,m),4.22(2H,t),3.93(1H,m),2.66(2H,t),2.48(2H,m),2.10(6H,m).

实施例410:5-(3′-环丁氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-己酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例121的步骤A中获得的1-溴-3-环丁氧基-苯(0.089g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.058g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H,t),7.08(1H,m),7.03(2H,m),6.95(1H,s),6.82(1H,m),4.68(1H,m),3.21(1H,m),2.46(2H,m),2.35(2H,m),2.19(2H,m),1.86(2H,m),1.72(2H,m),1.65(1H,m),1.52(1H,m),1.35(3H,d).

实施例411:5-(5′-环丁氧基-3,5,3′-三氟-联苯基-4-基)-己酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例284中获得的1-溴-3-(环丁氧基)-5-氟-苯(0.096g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.058g,56%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.00(2H,m),6.77(1H,m),6.74(1H,s),6.52(1H,m),4.65(1H,m),3.21(1H,m),2.46(2H,m),2.36(2H,m),2.18(2H,m),1.87(2H,m),1.73(2H,m),1.65(1H,m),1.52(1H,m),1.35(3H,d).

实施例412:5-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-4′-甲氧基-联苯基-4-基)-己酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例282中获得的4-溴-2-(环丙基甲氧基)-1-甲氧基-苯(0.1g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.046g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.08(1H,m),7.00(3H,m),6.92(1H,d),3.91(5H,m),3.20(1H,m),2.34(2H,m),1.82(1H,m),1.71(1H,m),1.62(1H,m),1.52(1H,m),1.33(4H,m),0.65(2H,m),0.37(2H,m).

实施例413:5-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-己酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例280中获得的1-溴-3-(环丙基甲氧基)苯(0.089g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.028g,28%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.32(1H,t),7.09(1H,m),7.03(3H,m),6.90(1H,m),3.85(2H,d),3.21(1H,m),2.36(2H,m),1.83(1H,m),1.71(1H,m),1.63(1H,m),1.52(1H,m),1.34(3H,d),1.29(1H,m),0.66(2H,m),0.37(2H,m).

实施例414:5-(5′-环丁氧基-3′-氟-联苯基-4-基)-5,5-二氟-戊酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例169中获得的5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯(0.1g,0.28mmol)和制备例284中获得的1-溴-3-(环丁氧基)-5-氟-苯(0.104g,0.42mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.038g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(2H,d),7.53(2H,d),6.84(1H,m),6.81(1H,s),6.51(1H,m),4.66(1H,m),2.43(4H,m),2.21(4H,m),1.83(3H,m),1.71(1H,m).

实施例415:5-[4-(5-氯-6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.08g,0.21mmol)和制备例298中获得的3,6-二氯-2-环丁氧基-吡啶(0.068g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.032g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.66(1H,d),7.43(2H,m),67.18(1H,d),5.31(1H,m),3.24(1H,m),2.54(2H,m),2.35(2H,m),2.25(2H,m),1.88-1.52(6H,m),1.35(3H,d).

实施例416:4-(3′-环丁烷磺酰基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例16的步骤B中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(0.1g,0.27mmol)和制备例285中获得的1-溴-3-环丁基磺酰基-苯(0.111g,0.40mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.052g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.00(1H,s),7.86(1H,d),7.76(1H,d),7.64(1H,t),7.17(2H,m),4.26(2H,t),3.83(1H,m),2.63(4H,m),2.16(4H,m),2.02(2H,m).

实施例417:5-({[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-甲基)-异唑-3-醇

将制备例296中获得的4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-苯基]-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-异唑-5-基甲基]-胺(0.07g,0.15mmol)溶解在2mL甲醇中。向其中添加0.3ml 37%甲醛溶液和0.3ml HCl。在0℃下向其中添加氰基硼氢化钠(0.014g,0.23mmol),并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液用水稀释,用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.02g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.94(2H,d),7.54(1H,t),7.22(1H,d),6.79(2H,d),6.53(1H,d),5.73(1H,s),5.26(1H,m),4.52(2H,s),3.07(3H,s),2.52(2H,m),2.18(2H,m),1.83(1H,m),1.69(1H,m).

实施例418:5-[4-(2-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例229中获得的4-氯-2-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.062g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.056g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.54(2H,d),7.12(1H,s),5.28(1H,m),3.25(1H,m),2.51(5H,m),2.26(4H,m),1.86(2H,m),1.73(2H,m),1.55(1H,m),1.45(1H,m),1.35(3H,d).

实施例419:5-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例228中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.062g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.042g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.86(2H,d),6.44(1H,s),5.30(1H,m),3.25(1H,m),2.53(2H,m),2.47(3H,s),2.34(2H,t),2.19(2H,m),1.87(2H,m),1.74(2H,m),1.63(1H,m),1.51(1H,m),1.35(3H,d).

实施例420:4-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.2g,0.54mmol)和制备例230中获得的2-氯-4-(环丁氧基)嘧啶和4-氯-2-环丁氧基-嘧啶的混合物(0.11g,0.59mmol)进行反应,以获得4-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸(0.015g,7%)和4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸(0.088g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,d),7.97(2H,m),6.58(1H,d),5.33(1H,m),4.28(2H,t),2.67(2H,t),2.53(2H,m),2.22(2H,m),2.14(2H,m),1.89(1H,m),1.76(1H,m).

实施例421:4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.2g,0.54mmol)和制备例230中获得的2-氯-4-(环丁氧基)嘧啶和4-氯-2-环丁氧基-嘧啶的混合物(0.105g,0.57mmol)进行反应,以获得4-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸(0.015g,7%)和4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-4-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸(0.088g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d),7.65(2H,m),7.21(1H,d),5.27(1H,m),4.29(2H,t),2.66(2H,t),2.50(2H,m),2.27(2H,m),2.12(2H,m),1.87(1H,m),1.73(1H,m).

实施例422:4-[2-氯-4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.2g,0.52mmol)和制备例230中获得的2-氯-4-(环丁氧基)嘧啶和4-氯-2-环丁氧基-嘧啶的混合物(0.11g,0.59mmol)进行反应,以获得4-[2-氯-4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸(0.012g,6%)和4-[2-氯-4-(2-环丁氧基-嘧啶-4-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸(0.083g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),8.22(1H,s),8.04(1H,m),6.58(1H,d),5.33(1H,m),4.24(2H,t),2.72(2H,t),2.54(2H,m),2.18(4H,m),1.89(1H,m),1.79(1H,m).

实施例423:4-[2-氯-4-(2-环丁氧基-嘧啶-4-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.2g,0.52mmol)和制备例230中获得的2-氯-4-(环丁氧基)嘧啶和4-氯-2-环丁氧基-嘧啶的混合物(0.105g,0.57mmol)进行反应,以获得4-[2-氯-4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸(0.012g,6%)和4-[2-氯-4-(2-环丁氧基-嘧啶-4-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸(0.083g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d),7.90(1H,s),7.77(1H,m),7.24(1H,d),5.27(1H,m),4.27(2H,t),2.70(2H,t),2.51(2H,m),2.28(2H,m),2.17(2H,m),1.88(1H,m),1.74(1H,m).

实施例424:4-[2-氯-4-(6-氯-4-环丁氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例270中获得的2,6-二氯-4-(环丁氧基)吡啶(0.068g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.028g,26%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.49(1H,s),7.64(1H,m),6.97(1H,s),6.66(1H,s),4.73(1H,m),4.21(2H,t),2.71(2H,t),2.50(2H,m),2.15(4H,m),1.94(1H,m),1.76(1H,m).

实施例425:4-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.27mmol)和制备例228中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.059g,0.3mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.042g,41%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.98(2H,m),6.42(1H,s),5.30(1H,m),4.27(2H,t),2.67(2H,t),2.52(2H,m),2.46(3H,s),2.15(4H,m),1.87(1H,m),1.74(1H,m).

实施例426:4-[2-氯-4-(2-环丁氧基-噻唑-4-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例289中获得的4-溴-2-(环丁氧基)噻唑(0.073g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.037g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H,s),7.43(1H,m),6.78(1H,s),5.16(1H,m),4.16(2H,t),2.68(2H,t),2.51(2H,m),2.24(2H,m),2.12(2H,m),1.86(1H,m),1.68(1H,m).

实施例427:4-[2-氯-4-(2-环丙基甲氧基-噻唑-4-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例290中获得的4-溴-2-(环丙基甲氧基)噻唑(0.073g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.033g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H,s),7.43(1H,m),6.78(1H,s),4.28(2H,d),4.16(2H,t),2.70(2H,t),2.13(2H,m),1.34(1H,m),0.65(2H,m),0.40(2H,m).

实施例428:4-[2-氯-4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例231中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)嘧啶(0.057g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.038g,38%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),8.22(1H,s),8.04(1H,m),6.64(1H,d),4.29(2H,d),4.24(2H,t),2.71(2H,t),2.14(2H,m),1.32(1H,m),0.65(2H,m),0.40(2H,m).

实施例429:4-[2-氯-4-(6-环丁氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(1g,2.59mmol)和制备例271中获得的2-氯-6-(环丁氧基)-4-甲基-吡啶(0.613g,3.10mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.8g,78%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H,s),7.65(1H,m),7.04(1H,s),6.46(1H,s),5.22(1H,m),4.19(2H,t),2.71(2H,t),2.51(2H,m),2.32(3H,s),2.16(4H,m),1.84(1H,m),1.73(1H,m).

实施例430:4-[2-氯-4-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例232中获得的2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(0.057g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.036g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.11(1H,s),7.79(1H,s),7.65(1H,m),5.26(1H,m),4.24(2H,t),2.70(2H,t),2.51(2H,m),2.20(4H,m),1.90(1H,m),1.75(1H,m).

实施例431:4-[2-氯-4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例233中获得的2-氯-6-(环丙基甲氧基)吡嗪(0.057g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.028g,28%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,s),8.18(1H,s),7.80(1H,s),7.65(1H,m),4.24(4H,m),2.71(2H,t),2.14(2H,m),1.32(1H,m),0.65(2H,m),0.39(2H,m).

实施例432:4-[4-(4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.27mmol)和制备例227中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶(0.064g,0.32mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.045g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.99(2H,m),6.49(1H,s),4.27(4H,m),2.67(2H,t),2.47(3H,s),2.12(2H,m),1.32(1H,m),0.64(2H,m),0.39(2H,m).

实施例433:4-[4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.27mmol)和制备例231中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)嘧啶(0.06g,0.32mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.048g,48%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),7.98(2H,m),6.64(1H,d),4.28(4H,m),2.67(2H,t),2.12(2H,m),1.33(1H,m),0.67(2H,m),0.41(2H,m).

实施例434:4-[4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.27mmol)和制备例233中获得的2-氯-6-(环丙基甲氧基)吡嗪(0.06g,0.32mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.047g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.18(1H,s),7.56(2H,m),4.26(4H,m),2.67(2H,t),2.14(2H,m),1.33(1H,m),0.67(2H,m),0.40(2H,m).

实施例435:4-[2-氯-4-(6-环丙基甲氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例300中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-4-甲基-吡啶(0.061g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.053g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H,s),7.66(1H,m),7.05(1H,s),6.54(1H,s),4.19(4H,m),2.71(2H,t),2.33(3H,s),2.12(2H,m),1.30(1H,m),0.61(2H,m),0.36(2H,m).

实施例436:4-[2-氯-6-氟-4-(6-异丙氧基-吡嗪-2-基)-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例301中获得的2-氯-6-异丙氧基-吡嗪(0.053g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.043g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.09(1H,s),7.79(1H,s),7.67(1H,m),5.42(1H,m),4.23(2H,t),2.71(2H,t),2.15(2H,m),1.40(6H,d).

实施例437:4-[2-氯-4-(6-乙氧基-吡嗪-2-基)-6-氟-苯氧基]-丁酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例221中获得的4-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.1g,0.26mmol)和制备例302中获得的2-氯-6-乙氧基-吡嗪(0.049g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.032g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.14(1H,s),7.81(1H,s),7.69(1H,m),4.49(2H,q),4.23(2H,t),2.71(2H,t),2.14(2H,m),1.45(3H,t).

实施例438:{(R)-1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例303中获得的{(R)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸甲酯(0.090g,0.23mmol)和制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.084g,0.45mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.017g,19%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(1H,t),7.48(2H,m),7.16(1H,d),6.65(1H,d),4.23(2H,d),3.74(2H,m),3.61(1H,m),3.36(1H,m),2.65(1H,m),2.53(2H,m),2.16(1H,m),1.65(1H,m),1.32(1H,m),0.63(2H,m),0.37(2H,m).

实施例439:{1-[4-(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

依次以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)和4-溴-2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯(0.081ml,0.59mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.090g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.20(3H,m),7.12(1H,t),7.02(1H,d),3.31(2H,m),3.13(2H,m),2.35(2H,d),1.98(1H,m),1.81(2H,m),1.49(2H,m).

实施例440:3-[8-氟-6-(2-异丙基硫基-3-吡啶基)硫代苯并二氢吡喃-2-基]丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例9中获得的3-碘-2-异丙基硫基-吡啶(0.033g,0.12mmol)和制备例304中获得的3-[8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)硫代苯并二氢吡喃-2-基]丙酸乙酯(0.046g,0.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.027g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.43(1H,m),7.34(1H,m),7.02(1H,m),6.97(1H,m),6.92(1H,m),4.09(1H,m),3.36(1H,m),2.94(2H,m),2.61(2H,m),2.24(1H,m),2.07(2H,m),1.87(1H,m),1.36(6H,d).

实施例441:3-[6-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]硫代苯并二氢吡喃-2-基]丙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.062g,0.34mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.13g,0.34mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.067g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.71(2H,m),7.58(1H,t),7.25(1H,d),7.15(1H,d),6.59(1H,d),5.25(1H,m),3.38(1H,m),2.94(2H,m),2.62(2H,m),2.52(2H,m),2.24(3H,m),2.05(2H,m),1.85(2H,m),1.72(1H,m)

实施例442:3-[2-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-4-基)苯基]环丙基]丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例211中获得的4-溴-7-甲氧基-2,2-二甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(0.067g,0.26mmol)和制备例155中获得的4-{1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丁酸乙酯(0.099g,0.26mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.07g,67%)。

1H-NMR(CDCl3)δ6.85(4H,m),3.90(3H,s),3.12(2H,s),2.59(2H,t),1.84(1H,m),1.65(2H,m),1.52(6H,s),1.38(1H,m),1.22(1H,m),0.82(1H,m)

实施例443:3-[2-(2,6-二氟-4-螺[3H-苯并呋喃-2,1′-环戊]-7-基-苯基)环丙基]丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例212中获得的7-溴螺[3H-苯并呋喃-2,1′-环戊烷](0.067g,0.26mmol)和制备例155中获得的4-{1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环丙基}-丁酸乙酯(0.099g,0.26mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.056g,54%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(3H,m),7.12(1H,m),6.88(1H,t),3.20(2H,s),2.59(2H,t),2.12(2H,m),1.93-1.60(9H,m),1.37(1H,m),1.22(1H,m),0.81(1H,m)

实施例444:3-[6-[6-(环丁氧基)-2-吡啶基]苯并二氢吡喃-2-基]丙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.069g,0.37mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.133g,0.37mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.050g,38%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H,m),7.55(1H,t),7.21(1H,d),6.85(1H,d),6.65(1H,d),5.25(1H,m),4.09(1H,m),2.87(3H,m),2.66(2H,m),2.20(2H,m),2.03(4H,m),1.78(3H,m)

实施例445:3-[6-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]苯并二氢吡喃-2-基]丙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.090g,0.49mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.176g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.080g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H,m),7.57(1H,t),7.21(1H,d),6.85(1H,d),6.63(1H,d),4.24(2H,d),4.10(1H,m),2.87(2H,m),2.65(2H,m),2.04(3H,m),1.78(1H,m),1.33(1H,m),0.62(2H,m),0.38(2H,m)

实施例446:4-[4-(2,3-二甲氧基苯基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例215的步骤A中获得的1-碘-2,3-二甲氧基-苯(0.054g,0.20mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.075g,0.20mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.11(3H,m),6.93(1H,m),6.88(1H,m),4.23(2H,t),3.90(3H,s),3.63(3H,s),2.68(2H,t),2.12(2H,m)

实施例447:3-[6-[3-(环丙基甲氧基)苯基]苯并二氢吡喃-2-基]丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例280中获得的1-溴-3-(环丙基甲氧基)苯(0.098g,0.43mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.154g,0.43mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.056g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(3H,m),7.14(1H,m),7.11(1H,m),6.88(2H,m),4.13(1H,m),3.89(2H,d),2.96(1H,m),2.86(1H,m),2.70(2H,m),2.08(3H,m),1.87(1H,m),1.35(1H,m),0.70(2H,m),0.41(2H,m)

实施例448:3-[6-[3-(环戊基氧基)苯基]苯并二氢吡喃-2-基]丙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例297中获得的1-溴-3-(环戊基氧基)苯(0.097g,0.40mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.144g,0.40mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.064g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.28(3H,m),7.07(1H,d),7.03(1H,m),6.84(1H,d),6.80(1H,m),4.81(1H,m),4.08(1H,m),2.91(1H,m),2.81(1H,m),2.64(2H,m),2.03(3H,m),1.86(7H,m),1.62(2H,m)

实施例449:4-(2,6-二氟-N-甲基-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基-苯胺基)丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例215中获得的4-碘螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷](0.089g,0.29mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.111g,0.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.031g,26%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.27(2H,m),6.92(1H,d),6.84(1H,t),6.72(1H,d),3.18(2H,t),2.87(3H,s),2.48(2H,t),2.13(4H,m),1.87(6H,m)

实施例450:5-(2,6-二氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基-苯基)己酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例215中获得的4-碘螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷](0.107g,0.35mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.107g,0.35mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.065g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.23(2H,m),6.96(1H,d),6.85(1H,t),6.73(1H,d),3.23(1H,m),2.36(2H,t),2.15(4H,m),1.86(5H,m),1.72(1H,m),1.64(1H,m),1.56(1H,m),1.35(3H,d)

实施例451:3-[6-(6-叔丁基硫基-2-吡啶基)苯并二氢吡喃-2-基]丙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使2-叔丁基硫基-6-氯-吡啶(0.092g,0.45mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.162g,0.45mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.045g,27%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.75(2H,m),7.53(1H,m),7.43(1H,m),7.17(1H,m),6.86(1H,m),4.11(1H,m),2.90(2H,m),2.66(2H,m),2.03(3H,m),1.81(1H,m),1.60(9H,s)

实施例452:3-[6-(6-异丙氧基-2-吡啶基)苯并二氢吡喃-2-基]丙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例46中获得的2-氯-6-异丙氧基-吡啶(0.084g,0.48mmol)和制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.172g,0.48mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.065g,39%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.73(2H,m),7.60(1H,t),7.20(1H,d),6.85(1H,d),6.58(1H,d),5.42(1H,m),4.09(1H,m),2.88(2H,m),2.65(2H,m),2.04(3H,m),1.80(1H,m),1.41(6H,d)

实施例453:2-[1-(2,6-二氟-4-螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1′-环戊]-4-基-苯基)-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例215中获得的4-碘螺[1,3-苯并间二氧杂环戊烯-2,1’-环戊烷](0.80g,0.26mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.106g,0.26mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.057g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.26(2H,m),6.93(1H,d),6.84(1H,t),6.72(1H,d),3.35(2H,m),3.21(2H,m),2.38(2H,d),2.12(4H,m),1.99(1H,m),1.86(6H,m),1.62(2H,m)

实施例454:4-[4-(2,3-二丙氧基苯基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例305中获得的1-碘-2,3-二丙氧基-苯(0.086g,0.26mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.096g,0.26mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.041g,39%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.14(2H,m),7.06(1H,t),6.91(1H,m),6.87(1H,m),4.22(2H,t),3.98(2H,t),3.70(2H,t),2.68(2H,t),2.11(2H,m),1.88(2H,m),1.57(2H,m),1.07(3H,t),0.84(3H,t)

实施例455:4-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例307中获得的2-(环丁氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶(0.095g,0.31mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.115g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.046g,38%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.48(2H,m),7.18(1H,d),7.06(1H,d),5.32(1H,m),4.22(2H,t),3.89(3H,s),2.67(2H,t),2.55(2H,m),2.27(2H,m),2.11(2H,m),1.88(1H,m),1.77(1H,m)

实施例456:4-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例307中获得的2-(环丁氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶(0.076g,0.25mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.096g,0.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.059g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.43(2H,m),7.19(1H,m),7.07(1H,m),5.33(1H,m),3.90(3H,s),3.17(2H,t),2.88(3H,s),2.57(2H,m),2.46(2H,t),2.27(2H,m),1.86(3H,m),1.76(1H,m)

实施例457:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例307中获得的2-(环丁氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶(0.088g,0.29mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.118g,0.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.076g,60%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H,m),7.17(1H,d),7.06(1H,d),5.33(1H,m),3.89(3H,s),3.29(2H,m),3.14(2H,m),2.57(2H,m),2.33(2H,d),2.27(2H,m),1.97(1H,m),1.81(4H,m),1.50(2H,m)

实施例458:2-[1-[4-(2,3-二丙氧基苯基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例305中获得的1-碘-2,3-二丙氧基-苯(0.091g,0.28mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.115g,0.28mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.069g,55%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,m),7.05(1H,t),6.88(2H,m),3.98(2H,t),3.71(2H,t),3.30(2H,m),3.15(2H,m),2.37(2H,d),1.98(1H,m),1.83(4H,m),1.58(2H,m),1.49(2H,m),1.07(3H,t),0.86(3H,t)

实施例459:4-[4-[6-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例306中获得的2-(环丙基甲氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶(0.085g,0.28mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.104g,0.28mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.07g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.49(2H,m),7.19(1H,d),7.08(1H,d),4.32(2H,d),4.22(2H,t),3.91(3H,s),2.67(2H,t),2.10(2H,m),1.43(1H,m),0.64(2H,m),0.42(2H,m)

实施例460:4-[4-(2,3-二丙氧基苯基)-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例305中获得的1-碘-2,3-二丙氧基-苯(0.10g,0.31mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.118g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.045g,34%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.10(2H,m),7.06(1H,t),6.88(2H,m),3.98(2H,t),3.72(2H,t),3.18(2H,m),2.89(3H,s),2.48(2H,t),1.87(4H,m),1.58(2H,m),1.08(3H,t),0.84(3H,t)

实施例461:4-[4-[6-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例306中获得的2-(环丙基甲氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶(0.09g,0.29mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.111g,0.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.076g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.45(2H,m),7.20(1H,d),7.08(1H,d),4.32(2H,d),3.91(3H,s),3.19(2H,t),2.88(3H,s),2.48(2H,t),1.88(2H,m),1.45(1H,m),0.54(2H,m),0.42(2H,m)

实施例462:2-[1-[4-[6-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例306中获得的2-(环丙基甲氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶(0.097g,0.31mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.126g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.064g,47%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.41(2H,m),7.17(1H,d),7.07(1H,d),4.32(2H,d),3.90(3H,s),3.29(2H,m),3.14(2H,m),2.36(2H,d),1.97(1H,m),1.83(2H,m),1.47(3H,m),0.63(2H,m),0.42(2H,m)

实施例463:4-[4-(6-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

步骤A:4-[4-(6-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸乙酯

将6-氯-1H-吲哚(0.042g,0.28mmol)、制备例339中获得的,4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.18g,0.56mmol)、碘化铜(0.006g,0.028mmol)、磷酸钾(0.12g,0.56mmol)、环己烷-1,2-二胺(0.007mL,0.056mmol)和十二烷(0.007mL,0.028mmol)添加到密封管中。向其中添加1,4-二烷(1mL),将混合物在110℃下搅拌18小时。反应终止后,将反应溶液冷却并通过硅藻土过滤。将有机层在减压下浓缩,通过柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.083g,75%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H,d),7.50(1H,d),7.22(1H,d),7.15(1H,m),7.05(2H,m),6.65(1H,d),4.26(2H,t)4.18(2H,q),2.60(2H,t),2.15(2H,m),1.28(3H,t)

步骤B:4-[4-(6-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(6-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸乙酯(0.083g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.067g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H,d),7.50(1H,d),7.22(1H,d),7.15(1H,m),7.05(2H,m),6.65(1H,d),4.26(2H,t),2.70(2H,t),2.15(2H,m)

实施例464:5-[4-[6-(环丁氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]苯基]-5,5-二氟-戊酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使制备例307中获得的2-(环丁氧基)-6-碘-3-甲氧基-吡啶(0.088g,0.29mmol)和制备例169中获得的5,5-二氟-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸甲酯(0.101g,0.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.023g,20%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.00(2H,d),7.52(2H,d),7.32(1H,d),7.10(1H,d),5.35(1H,m),3.91(3H,s),2.57(2H,m),2.42(2H,t),2.26(4H,m),1.80(4H,m)

实施例465:4-[2,6-二氟-4-(5-氟吲哚-1-基)苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使5-氟-1H-吲哚(0.042g,0.31mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.20g,0.62mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.05g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.44(1H,m),7.30(1H,m),7.27(1H,d),7.05(2H,m),6.99(1H,m),6.63(1H,d),4.25(2H,t),2.69(2H,t),2.14(2H,m)

实施例466:4-[4-[3-(环丙基甲基氨基)苯基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使3-溴-N-(环丙基甲基)苯胺(0.087g,0.38mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.146g,0.38mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.057g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H,t),7.03(2H,m),6.96(2H,m),6.83(1H,m),3.16(2H,t),3.05(2H,d),2.86(3H,s),2.45(2H,t),1.85(2H,m),1.12(1H,m),0.57(2H,m),0.28(2H,m)

实施例467:4-[2,6-二氟-N-甲基-4-(6-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)苯胺基]丁酸

以与实施例1的步骤A和步骤B相同的方式使2-氯-6-吡咯烷-1-基-吡啶(0.099g,0.54mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.206g,0.54mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.108g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.53(2H,m),7.46(1H,t),6.88(1H,d),6.31(1H,d),3.52(4H,m),3.16(2H,t),2.88(3H,s),2.45(2H,t),2.02(4H,m),1.85(2H,m)

实施例468:4-[2,6-二氟-4-(5-甲氧基吲哚-1-基)苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使5-甲氧基-1H-吲哚(0.046g,0.31mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.20g,0.62mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.019g,17%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.44(1H,d),7.21(1H,d),7.11(1H,d),7.06(2H,m),6.90(1H,m),6.60(1H,d),4.24(2H,t),3.87(3H,s),2.69(2H,t),2.13(2H,m)

实施例469:4-[4-(5-氰基吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使1H-吲哚-5-甲腈(0.044g,0.31mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.20g,0.62mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.034g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.02(1H,m),7.55(1H,d),7.48(1H,m),7.36(1H,m),7.06(2H,m),6.76(1H,m),4.28(2H,t),2.69(2H,t),2.14(2H,m)

实施例470:4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(3-甲酰基-2-呋喃基)-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使(3-甲酰基-2-呋喃基)硼酸(0.05g,0.36mmol)和4-(4-溴-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基)丁酸甲酯(0.11g,0.32mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.027g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ10.10(1H,s),7.45(1H,d),7.35(2H,m),6.89(1H,d),3.66(3H,s),3.22(2H,t),2.94(3H,t),2.39(2H,t),1.89(2H,m)

步骤B:4-[2,6-二氟-4-[3-(羟甲基)-2-呋喃基]-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯

将步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(3-甲酰基-2-呋喃基)-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯(0.027g,0.08mmol)溶解在3mL MeOH中。在0℃下向其中添加NaBH4(0.003g,0.08mmol),将混合物在室温下搅拌2小时。在添加水后,将反应溶液用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.027g,99%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.39(1H,d),7.17(2H,m),6.52(1H,d),4.69(2H,s),3.65(3H,s),3.13(2H,t),2.87(3H,s),2.38(2H,t),1.84(2H,m),1.70(1H,brs)

步骤C:4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸环丙基甲酯

将步骤B中获得的4-[2,6-二氟-4-[3-(羟甲基)-2-呋喃基]-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯(0.027g,0.08mmol)溶解在3mL DMF中并且冷却到0℃。向其中添加NaH(60%)(0.004g,0.09mmol)和18-冠-6(0.024g,0.09mmol),将混合物搅拌0.5小时。向其中添加溴甲基-环丙烷(0.014g,0.10mmol),将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc萃取,用MgSO4干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.005g,14%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.40(1H,d),7.20(2H,m),6.50(1H,d),4.47(2H,s),3.89(2H,d),3.38(2H,d),3.15(2H,t),2.89(3H,s),2.40(2H,t),1.86(2H,m),1.12(2H,m),0.56(4H,m),0.25(4H,m)

步骤D:4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤C中获得的4-[4-[3-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸环丙基甲酯(0.005g,0.01mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.003g,79%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.35(1H,d),7.22(2H,m),6.50(1H,d),4.47(2H,s),3.38(2H,d),3.17(2H,t),2.87(3H,s),2.46(2H,t),1.86(2H,m),1.14(1H,m),0.57(2H,m),0.25(2H,m)

实施例471:4-[2,6-二氟-4-(4-氟吲哚-1-基)苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使4-氟-1H-吲哚(0.05g,0.37mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.18g,0.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.056g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.30(1H,m),7.21(1H,m),7.17(1H,m),7.01(2H,m),6.86(1H,m),6.77(1H,m),4.26(2H,t),2.69(2H,t),2.15(2H,m)

实施例472:4-[4-(7-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使7-氯-1H-吲哚(0.05g,0.37mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.18g,0.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.049g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H,m),7.19(1H,m),7.10(2H,m),6.98(2H,m),6.65(1H,d),4.28(2H,t),2.69(2H,t),2.15(2H,m)

实施例473:4-[4-[5-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-2-呋喃基)-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯

以与实施例96的步骤A相同的方式使(5-甲酰基-2-呋喃基)硼酸(0.05g,0.36mmol)和4-(4-溴-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基)丁酸甲酯(0.11g,0.32mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,22%)。

步骤B:4-[2,6-二氟-4-[5-(羟甲基)-2-呋喃基]-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯

将步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-2-呋喃基)-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯(0.025g,0.074mmol)溶解在3mL MeOH中。在0℃下向其中添加NaBH4(0.003g,0.074mmol),将混合物在室温下搅拌30分钟。在添加乙酸后,将反应溶液用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.018g,72%)。

步骤C:4-[4-[5-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯

将步骤B中获得的4-[2,6-二氟-4-[5-(羟甲基)-2-呋喃基]-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯(0.018g,0.053mmol)溶解在5mL DCM中并且冷却到0℃。向其中添加PBr3(0.016g,0.058mmol),将混合物搅拌0.5小时。将反应溶液用DCM萃取,用MgSO4干燥,并且溶解在5mL DMF中。向其中添加环丙基甲醇和K2CO3,然后将混合物在50℃下搅拌18小时。在添加水后,将反应溶液用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.003g,14%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.14(2H,m),6.52(1H,d),6.38(1H,d),4.50(2H,s),3.65(3H,s),3.34(2H,d),3.12(2H,t),2.86(3H,s),2.38(2H,t),1.86(2H,m),1.09(1H,m),0.55(2H,m),0.22(2H,m)

步骤D:4-[4-[5-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤C中获得的4-[4-[5-(环丙基甲氧基甲基)-2-呋喃基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸甲酯进行反应,以获得标题化合物(0.002g,69%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.14(2H,m),6.53(1H,d),6.38(1H,d),4.51(2H,s),3.35(2H,d),3.15(2H,t),2.86(3H,s),2.46(2H,t),1.86(2H,m),1.09(1H,m),0.55(2H,m),0.22(2H,m)

实施例474:4-[4-[6-(环丙基甲氧基)吲哚-1-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例311中获得的6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚(0.017g,0.09mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.060g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.004g,11%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.52(1H,m),7.11(1H,m),7.05(2H,m),7.01(1H,m),6.87(1H,m),6.59(1H,m),4.25(2H,t),3.82(2H,d),2.70(2H,t),2.15(2H,m),1.26(1H,m),0.65(2H,m),0.37(2H,m)

实施例475:4-[4-(7-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使7-氯-1H-吲哚(0.047g,0.31mmol)和4-(4-溴-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基)丁酸甲酯(0.1g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.042g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.57(1H,m),7.19(1H,m),7.12(1H,m),7.08(1H,t),6.93(2H,m),6.65(1H,m),3.21(2H,m),2.92(3H,s),2.50(2H,m),1.90(2H,m)

实施例476:4-[4-[6-(环丁氧基)吲哚-1-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例308中获得的6-(环丁氧基)-1H-吲哚(0.026g,0.14mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.068g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.008g,14%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.50(1H,m),7.11(1H,m),7.06(2H,m),6.94(1H,m),6.77(1H,m),6.58(1H,m),4.66(1H,m),4.24(2H,t),2.69(2H,t),2.45(2H,m),2.16(4H,m),1.86(1H,m),1.70(1H,m)

实施例477:4-[4-[5-(环丁氧基)吲哚-1-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例310中获得的5-(环丁氧基)-1H-吲哚(0.021g,0.14mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.068g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.002g,3%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H,m),7.21(1H,m),7.02(3H,m),6.85(1H,m),6.58(1H,m),4.68(1H,m),4.24(2H,t),2.67(2H,m),2.48(2H,m),2.17(4H,m),1.81(1H,m),1.69(1H,m)

实施例478:4-[2,6-二氟-4-(4-甲氧基吲哚-1-基)苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使4-甲氧基-1H-吲哚(0.055g,0.37mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.180g,0.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.011g,8%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.15(3H,m),7.08(2H,m),6.78(1H,m),6.59(1H,m),4.24(2H,t),3.97(3H,s),2.68(2H,t),2.14(2H,m)

实施例479:4-[2,6-二氟-4-(7-甲氧基吲哚-1-基)苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使7-甲氧基-1H-吲哚(0.055g,0.37mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.180g,0.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.045g,34%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.26(1H,m),7.08(2H,m),6.96(2H,m),6.69(1H,m),6.62(1H,m),4.24(2H,t),3.76(3H,s),2.69(2H,t),2.14(2H,m)

实施例480:4-[2,6-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)吲唑-1-基]苯氧基]丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基吲唑-1-基)苯氧基]丁酸乙酯

以与实施例463的步骤A相同的方式使1H-吲唑-5-甲醛(0.054g,0.37mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.180g,0.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.022g,15%)。

1H-NMR(CDCl3)δ10.10(1H,s),8.35(2H,m),8.04(1H,m),7.81(1H,m),7.34(2H,m),4.26(2H,t),4.17(2H,q),2.61(2H,t),2.14(2H,m),1.28(3H,t)

步骤B:4-[2,6-二氟-4-[5-(羟甲基)吲唑-1-基]苯氧基]丁酸乙酯

将步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基吲唑-1-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.022g,0.057mmol)溶解在3mL MeOH中。在0℃下向其中添加NaBH4(0.003g,0.057mmol),将混合物在室温下搅拌30分钟。在添加乙酸后,将反应溶液用EtOAc萃取。将有机层用MgsO4干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.020g,98%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.18(1H,s),7.79(1H,m),7.73(1H,m),7.50(1H,m),7.34(2H,m),4.83(2H,s),4.23(2H,t),4.17(2H,q),2.60(2H,t),2.12(2H,m),1.78(1H,brs),1.28(3H,t)

步骤C:4-[2,6-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)吲唑-1-基]苯氧基]丁酸乙酯

将步骤B中获得的4-[2,6-二氟-4-[5-(羟甲基)吲唑-1-基]苯氧基]丁酸乙酯(0.020g,0.057mmol)溶解在1mL DMF中并且冷却到0℃。向其中添加NaH(60%)(0.003g,0.007mmol)和碘化四丁基铵(0.021g,0.057mmol),将混合物搅拌0.5小时。向其中添加碘甲烷(0.012g,0.086mmol),将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc萃取,用MgSO4干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.002g,9%)。

步骤D:4-[2,6-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)吲唑-1-基]苯氧基]丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤C中获得的4-[2,6-二氟-4-[5-(甲氧基甲基)吲唑-1-基]苯氧基]丁酸乙酯(0.002g,0.005mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.0007g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.16(1H,m),7.50(2H,m),7.47(1H,m),7.34(2H,m),4.58(2H,s),4.25(2H,t),3.42(3H,s),2.69(2H,t),2.14(2H,m)

实施例481:2-[1-[4-(7-氯吲哚-1-基)-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使7-氯-1H-吲哚(0.042g,0.28mmol)和制备例220的步骤A中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.1g,0.28mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.045g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.56(1H,m),7.18(1H,m),7.08(2H,m),6.91(2H,m),6.63(1H,m),3.32(2H,m),3.18(2H,m),2.40(2H,m),2.00(1H,m),1.90(2H,m),1.52(2H,m)

实施例482:4-[4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-2,6-二氟-苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例309中获得的6-(环丁氧基)-1H-吲唑(0.04g,0.21mmol)和制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.103g,0.32mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.05g,59%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H,m),7.63(1H,m),7.29(2H,m),6.96(1H,m),6.84(1H,m),4.72(1H,m),4.25(2H,m),2.68(2H,m),2.50(2H,m),2.23(2H,m),2.16(2H,m),1.90(1H,m),1.75(1H,m)

实施例483:4-[2-氯-4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-6-氟-苯氧基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例309中获得的6-(环丁氧基)-1H-吲唑(0.1g,0.53mmol)和制备例221的步骤A中获得的4-(4-溴-2-氯-6-氟-苯氧基)丁酸乙酯(0.2g,0.58mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.048g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.06(1H,m),7.63(1H,m),7.54(1H,m),7.41(1H,m),6.96(1H,m),6.84(1H,m),4.72(1H,m),4.22(2H,t),2.74(2H,t),2.48(2H,m),2.19(4H,m),1.91(1H,m),1.76(1H,m)

实施例484:4-[4-[4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例228中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.082g,0.41mmol)和制备例183的中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.157g,0.41mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.118g,73%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.88(2H,m),6.40(1H,s),5.29(1H,m),3.21(2H,t),2.92(3H,s),2.53(2H,m),2.45(3H,s),2.43(2H,m),2.19(2H,m),1.87(3H,m),1.73(1H,m)

实施例485:4-[4-[4-(环丁氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例230中获得的2-氯-4-(环丁基)嘧啶(0.081g,0.44mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.168g,0.44mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.119g,72%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),7.87(2H,m),6.56(1H,d),5.32(1H,m),3.22(2H,t),2.93(3H,s),2.53(2H,m),2.44(2H,t),2.20(2H,m),1.88(3H,m),1.78(1H,m)

实施例486:4-[4-[2-(环丁氧基)噻唑-4-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例289中获得的4-溴-2-(环丁氧基)噻唑(0.083g,0.35mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.134g,0.35mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.085g,63%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.28(2H,m),6.77(1H,s),5.18(1H,m),3.15(2H,t),2.86(3H,s),2.54(2H,m),2.45(2H,t),2.25(2H,m),1.85(3H,m),1.67(1H,m)

实施例487:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例309中获得的6-(环丁氧基)-1H-吲唑(0.1g,0.53mmol)和制备例220的步骤A中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.21g,0.58mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.026g,11%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.09(1H,s),7.67(1H,d),7.26(2H,m),7.00(1H,m),6.87(1H,m),4.76(1H,m),3.34(2H,m),3.22(2H,t),2.53(2H,m),2.42(2H,d),2.27(2H,m),2.03(1H,m),1.93(3H,m),1.80(1H,m),1.56(2H,m)

实施例488:4-[4-[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例232中获得的2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(0.06g,0.32mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.123g,0.32mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.079g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,s),8.09(1H,s),7.50(2H,m),5.26(1H,m),3.21(2H,t),2.92(3H,s),2.54(2H,m),2.44(2H,t),2.21(2H,m),1.89(3H,m),1.75(1H,m)

实施例489:4-[4-[4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例227中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶(0.067g,0.34mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.13g,0.34mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.086g,64%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.89(2H,m),6.46(1H,s),4.27(2H,d),3.21(2H,t),2.92(3H,s),2.46(3H,s),2.43(2H,t),1.88(2H,m),1.32(1H,m),0.63(2H,m),0.39(2H,m)

实施例490:4-[4-[4-(环丙基甲氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例231中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)嘧啶(0.073g,0.39mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.15g,0.39mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.097g,66%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),7.88(2H,m),6.62(1H,d),4.30(2H,d),3.22(2H,t),2.92(3H,s),2.44(2H,t),1.89(2H,m),1.33(1H,m),0.65(2H,m),0.41(2H,m)

实施例491:4-[4-[6-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例233中获得的2-氯-6-(环丙基甲氧基)吡嗪(0.065g,0.35mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.134g,0.35mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.071g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H,s),8.16(1H,s),7.50(2H,m),4.25(2H,d),3.21(2H,t),2.92(3H,s),2.44(2H,t),1.89(2H,m),1.33(1H,m),0.66(2H,m),0.40(2H,m)

实施例492:4-[4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例309中获得的6-(环丁氧基)-1H-吲唑(0.1g,0.53mmol)和4-(4-溴-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基)丁酸甲酯(0.187g,0.58mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.079g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.05(1H,m),7.63(1H,d),7.25(2H,m),6.99(1H,m),6.83(1H,m),4.73(1H,m),3.18(2H,t),2.90(3H,s),2.50(4H,m),2.22(2H,m),1.88(3H,m),1.77(1H,m)

实施例493:4-[4-[6-(环丙基甲氧基)-2-吡啶基]-2,6-二氟-N-甲基-苯胺基]丁酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.083g,0.45mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.172g,0.45mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.14g,82%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H,t),7.50(2H,m),7.20(1H,d),6.70(1H,d),4.23(2H,d),3.17(2H,t),2.89(3H,s),2.45(2H,t),1.87(2H,m),1.32(1H,m),0.61(2H,m),0.39(2H,m)

实施例494:2-[1-[4-[6-(环丁氧基)吲唑-1-基]-2,6-二氟-苯基]吡咯烷-3-基]乙酸

以与实施例463的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例309中获得的6-(环丁氧基)-1H-吲唑(0.15g,0.79mmol)和制备例91的步骤F中获得的2-[1-(4-溴-2,6-二氟-苯基)吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.302g,0.87mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.05g,15%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.04(1H,m),7.61(1H,d),7.17(2H,m),6.92(1H,m),6.82(1H,m),4.71(1H,m),3.77(1H,m),3.62(2H,m),3.36(1H,m),2.70(1H,m),2.57(2H,m),2.48(2H,m),2.27(3H,m),1.89(1H,m),1.71(2H,m)

实施例495:2-{1-[2,6-二氟-4-(6-丙氧基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例235中获得的2-氯-6-丙氧基-吡嗪(0.063g,0.36mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.119g,0.30mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.029g,21%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.44(1H,s),8.07(1H,s),7.49(2H,m),4.37(2H,t),3.79(2H,m),3.64(1H,m),3.41(1H,m),2.67(1H,m),2.55(2H,m),2.19(1H,m),1.83(2H,q),1.65(1H,m),1.06(3H,t)

实施例496:2-{1-[2,6-二氟-4-(6-异丁氧基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例237中获得的2-氯-6-异丁氧基-吡嗪(0.061g,0.33mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.107g,0.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.049g,38%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.77(1H,s),8.17(1H,s),7.74(2H,m),4.19(2H,d),3.69(2H,m),3.57(1H,m),3.34(1H,m),2.49(1H,m),2.41(2H,m),2.10(2H,m),1.60(1H,m),1.02(6H,d)

实施例497:2-{1-[2,6-二氟-4-(6-环戊基氧基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例238中获得的2-氯-6-环戊基氧基-吡嗪(0.075g,0.38mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.123g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.056g,36%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(1H,s),8.11(1H,s),7.74(2H,m),5.49(1H,m),3.69(2H,m),3.57(1H,m),3.34(1H,m),2.51(1H,m),2.41(2H,m),2.04(3H,m),1.81~1.52(7H,m)

实施例498:2-{1-[2,6-二氟-4-(6-丁氧基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例236中获得的2-丁氧基-6-氯-吡嗪(0.071g,0.38mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.123g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.1g,67%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.77(1H,s),8.16(1H,s),7.74(2H,m),4.41(2H,t),3.69(2H,m),3.57(1H,m),3.34(1H,m),2.49(1H,m),2.41(2H,m),2.09(1H,m),1.77(2H,m),1.59(1H,m),1.47(2H,m),0.96(3H,t)

实施例499:2-{1-[2,6-二氟-4-(4-丙氧基-嘧啶-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例241中获得的2-氯-4-丙氧基-嘧啶(0.068g,0.39mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.130g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.034g,23%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53(1H,d),7.82(2H,m),6.77(1H,d),4.41(2H,t),3.71(2H,m),3.59(1H,m),3.34(1H,m),2.49(1H,m),2.41(2H,m),2.07(1H,m),1.80(2H,q),1.59(1H,m),1.00(3H,t)

实施例500:2-{1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基-嘧啶-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例240中获得的2-氯-4-异丙氧基-嘧啶(0.073g,0.42mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.138g,0.35mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.042g,26%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(1H,d),7.83(2H,m),6.72(1H,d),5.49(1H,m),3.71(2H,m),3.59(1H,m),3.34(1H,m),2.50(1H,m),2.41(2H,m),2.07(1H,m),1.59(1H,m),1.37(6H,d)

实施例501:2-{1-[2,6-二氟-4-(4-乙氧基-嘧啶-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例239中获得的2-氯-4-乙氧基-嘧啶(0.098g,0.61mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.197g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.071g,32%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(1H,d),7.84(2H,m),6.76(1H,d),4.51(2H,q),3.70(2H,m),3.59(1H,m),3.34(1H,m),2.51(1H,m),2.41(2H,m),2.09(1H,m),1.58(1H,m),1.37(3H,t)

实施例502:2-{1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基-嘧啶-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例242中获得的2-氯-4-异丁氧基-嘧啶(0.083g,0.44mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.146g,0.37mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.059g,34%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53(1H,d),7.82(2H,m),6.78(1H,d),4.24(2H,d),3.70(2H,m),3.60(1H,m),3.35(1H,m),2.51(1H,m),2.42(2H,m),2.09(2H,m),1.59(1H,m),1.01(6H,d)

实施例503:2-{1-[2,6-二氟-4-(6-异丁基氨基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例251中获得的6-氯-N-异丁基-吡嗪-2-胺(0.278g,1.50mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.3g,0.75mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.172g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.10(1H,s),7.75(1H,s),7.43(2H,m),4.89(1H,brs),3.71(2H,m),3.61(1H,m),3.39(1H,m),3.22(2H,d),2.64(1H,m),2.52(2H,m),2.16(1H,m),1.93(1H,m),1.65(1H,m),0.99(6H,d)

实施例504:2-{1-[2,6-二氟-4-(6-环戊基氨基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例252中获得的6-氯-N-环戊基-吡嗪-2-胺(0.297g,1.50mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.3g,0.75mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.17g,56%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(1H,s),7.75(1H,s),7.60(2H,m),7.07(1H,d),4.14(1H,m),3.61(2H,m),3.49(1H,m),3.29(1H,m),2.47(1H,m),2.36(2H,m),2.03(1H,m),1.94(2H,m),1.66(2H,m),1.54(3H,m),1.44(2H,m)

实施例505:2-{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙基氨基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例250中获得的6-氯-N-异丙基-吡嗪-2-胺(0.257g,1.50mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.3g,0.75mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.12g,42%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.21(1H,s),7.78(1H,s),7.64(2H,m),6.99(1H,d),4.11(1H,m),3.65(2H,m),3.53(1H,m),3.33(1H,m),2.51(1H,m),2.40(2H,m),2.09(1H,m),1.58(1H,m),1.21(6H,d)

实施例506:2-{1-[2,6-二氟-4-(6-二乙基氨基-吡嗪-2-基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例253中获得的6-氯-N,N-二乙基-吡嗪-2-胺(0.278g,1.50mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.3g,0.75mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.17g,58%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.31(1H,s),8.00(1H,s),7.66(2H,m),3.67(2H,m),3.59(4H,q),3.56(1H,m),3.33(1H,m),2.50(1H,m),2.41(2H,m),2.09(1H,m),1.58(1H,m),1.17(6H,t)

实施例507:3-[6-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例232中获得的2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(0.137g,0.74mmol)和制备例5中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-硫代苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.14g,0.37mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.085g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.51(1H,s),8.05(1H,s),7.70(2H,m),7.18(1H,d),5.26(1H,m),3.43(1H,m),2.97(2H,m),2.60(2H,m),2.51(2H,m),2.26~2.18(3H,m),2.07(2H,m),1.91~1.70(3H,m)

实施例508:2-[1-[4-[4-(4-氯苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例312中获得的2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-嘧啶(0.235g,0.98mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol))进行反应,以获得标题化合物(0.014g,6%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.60(1H,d),7.71(2H,m),7.41(2H,m),7.15(2H,m),6.73(1H,d),3.35(2H,m),3.13(2H,m),2.35(2H,d),1.97(1H,m),1.80(2H,m),1.47(2H,m)

实施例509:2-[1-[4-[4-(4-氯苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例312中获得的2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-嘧啶(0.145g,0.60mmol)和制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.2g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.014g,10%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d),7.68(2H,m),7.42(2H,m),7.15(2H,m),6.67(1H,d),3.76(2H,m),3.64(1H,m),3.42(1H,m),2.63(1H,m),2.52(2H,m),2.16(1H,m),1.64(1H,m)

实施例510:2-[1-[4-[4-苯氧基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例313中获得的2-氯-4-苯氧基-嘧啶(0.122g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.075g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.58(1H,d),7.74(2H,m),7.46(2H,m),7.30(1H,m),7.20(2H,m),6.69(1H,d),3.36(2H,m),3.13(2H,m),2.34(2H,d),1.96(1H,m),1.80(2H,m),1.45(2H,m)

实施例511:2-[1-[4-[4-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例314中获得的2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-嘧啶(0.133g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.061g,28%)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ8.70(1H,d),7.60(2H,m),7.31(4H,m),6.98(1H,d),3.35(2H,m),3.01(2H,m),2.16(2H,d),1.78(1H,m),1.68(2H,m),1.27(2H,m)

实施例512:2-[1-[4-[4-(4-吡啶-3-基氧基-嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例315中获得的2-氯-4-(4-吡啶-3-基氧基)-嘧啶(0.122g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.081g,38%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.64(2H,m),8.57(1H,d),7.65(2H,m),7.62(1H,m),7.45(1H,m),6.83(1H,d),3.34(2H,m),3.11(2H,m),2.33(2H,d),1.96(1H,m),1.80(2H,m),1.45(2H,m)

实施例513:2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(4-氟苯氧基)吡嗪-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例316中获得的2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-吡嗪(0.133g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.143g,65%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.62(1H,s),8.28(1H,s),7.34(2H,m),7.20~7.11(4H,m),3.33(2H,m),3.13(2H,m),2.35(2H,d),1.97(1H,m),1.82(2H,m),1.45(2H,m)

实施例514:2-[1-[4-[4-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例317中获得的2-氯-4-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶(0.140g,0.59mmol)和2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.059g,26%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d),7.75(2H,m),7.11(2H,m),6.96(2H,m),6.65(1H,d),3.85(3H,s),3.36(2H,m),3.13(2H,m),2.35(2H,d),1.97(1H,m),1.80(2H,m),1.47(2H,m)

实施例515:2-[1-[2,6-二氟-4-[4-(4-氟苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例318中获得的2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶(0.140g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.097g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.74(2H,m),7.13(4H,m),6.52(1H,s),3.34(2H,m),3.13(2H,m),2.51(3H,s),2.34(2H,d),1.96(1H,m),1.80(2H,m),1.47(2H,m)

实施例516:2-[1-[4-[4-(对甲苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例319中获得的2-氯-4-对甲苯氧基嘧啶(0.130g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.07g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d),7.76(2H,m),7.24(2H,d),7.08(2H,d),6.66(1H,d),3.36(2H,m),3.13(2H,m),2.40(3H,s),2.35(2H,d),1.97(1H,m),1.80(2H,m),1.47(2H,m)

实施例517:2-[1-[4-[4-(3,4-二氟苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例320中获得的2-氯-4-(3,4-二氟-苯氧基)-嘧啶(0.143g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.08g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.61(1H,d),7.69(2H,m),7.24(1H,m),7.09(1H,m),6.96(1H,m),6.76(1H,d),3.36(2H,m),3.14(2H,m),2.35(2H,d),1.97(1H,m),1.80(2H,m),1.47(2H,m)

实施例518:4-[4-(5-氯-2-甲基-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例328中获得的7-溴-5-氯-2-甲基-苯并呋喃(0.030g,0.12mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.045g,0.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.023g,49%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.41(3H,m),7.24(1H,s),6.38(1H,s),4.27(2H,t),2.70(2H,t),2.49(3H,s),2.14(2H,m)

实施例519:5-[4-(5-氯-2-甲基-苯并呋喃-7-基)-2,6-二氟-苯基]-己酸

以与实施例1相同的方式使制备例328中获得的7-溴-5-氯-2-甲基-苯并呋喃(0.030g,0.12mmol)和制备例32中获得的5-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]己酸乙酯(0.047g,0.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,53%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.41(1H,s),7.32(2H,d),7.29(1H,s),6.38(1H,s),3.27(1H,m),2.89(3H,s),2.38(2H,t),1.86(1H,m),1.75(1H,m),1.66(1H,m),1.55(1H,m),1.38(3H,d)

实施例520:4-[(3′-环丁基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例323中获得的1-溴-3-环丁基甲氧基-苯(0.050g,0.21mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.077g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.43(1H,t),7.08(4H,m),6.90(1H,m),3.97(2H,d),3.18(2H,t),2.87(3H,s),2.81(1H,m),2.48(2H,t),2.16(2H,m),1.91(6H,m)

实施例521:4-(3′-环丁基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例323中获得的1-溴-3-环丁基甲氧基-苯(0.030g,0.12mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.046g,0.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.32(1H,t),7.12(2H,m),7.16(1H,m),7.02(1H,m),6.90(1H,m),4.23(2H,t),3.97(2H,d),2.80(1H,m),2.69(2H,t),2.16(4H,m),1.91(4H,m)

实施例522:4-{[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例324中获得的2-氯-6-环丁基甲氧基-吡啶(0.050g,0.25mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.093g,0.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.61(1H,t),7.53(2H,m),7.20(1H,d),6.68(1H,d),4.37(2H,d),3.20(2H,t),2.89(3H,s),2.81(1H,m),2.47(2H,t),2.15(2H,m),1.92(6H,m)

实施例523:4-[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例324中获得的2-氯-6-环丁基甲氧基-吡啶(0.030g,0.15mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.056g,0.15mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.018g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(3H,m),7.21(1H,d),6.69(1H,d),4.36(2H,d),4.24(2H,t),2.81(1H,m),2.69(2H,t),2.14(4H,m),1.92(4H,m)

实施例524:4-[(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例280中获得的1-溴-3-环丙基甲氧基-苯(0.050g,0.22mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.081g,0.22mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.32(1H,t),7.07(4H,m),6.89(1H,m),3.85(2H,d),3.16(2H,t),2.87(3H,s),2.48(2H,t),1.87(2H,m),1.31(1H,m),0.66(2H,m),0.38(2H,m)

实施例525:4-[(3′-环戊氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例297中获得的1-溴-3-环戊氧基-苯(0.050g,0.21mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.077g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.026g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.32(1H,t),7.07(3H,m),7.00(1H,m),6.85(1H,m),4.81(1H,m),3.16(2H,t),2.87(3H,s),2.48(2H,t),1.92(8H,m),1.64(2H,m)

实施例526:4-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-4′-甲氧基-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例282中获得的4-溴-2-环丙基甲氧基-1-甲氧基-苯(0.050g,0.19mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.072g,0.19mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.032g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.06(3H,m),6.99(1H,m),6.93(1H,d),4.21(2H,t),3.94(5H,m),2.68(2H,t),2.13(2H,m),1.37(1H,m),0.67(2H,m),0.39(2H,m)

实施例527:4-(3′-环丙基甲氧基-3,5,4′-三氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例283中获得的4-溴-2-环丙基甲氧基-1-氟-苯(0.050g,0.20mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.076g,0.20mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.13(1H,m),7.05(4H,m),4.21(2H,t),3.93(2H,d),2.68(2H,t),2.12(2H,m),1.34(1H,m),0.67(2H,m),0.39(2H,m)

实施例528:4-(5′-环丁氧基-3,5,3′-三氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例284中获得的1-溴-3-环丁氧基-5-氟-苯(0.050g,0.20mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.076g,0.20mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,39%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,m),6.77(1H,m),6.72(1H,m),6.51(1H,m),4.66(1H,m),4.24(2H,t),2.68(2H,t),2.47(2H,m),2.12(4H,m),1.89(1H,m),1.74(1H,m)

实施例529:4-[(5′-环丁基甲氧基-3,5-二氟-2′-甲基-联苯基-4-基)-甲基-氨基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例325中获得的2-溴-4-环丁基甲氧基-1-甲基-苯(0.050g,0.20mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.072g,0.20mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.024g,30%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.14(1H,d),6.83(3H,m),6.74(1H,m),3.92(2H,d),3.19(2H,t),2.88(3H,s),2.76(1H,m),2.51(2H,t),2.20(3H,s),2.14(2H,m),1.95(6H,m)

实施例530:4-(5′-环丁基甲氧基-3,5-二氟-2′-甲基-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例325中获得的2-溴-4-环丁基甲氧基-1-甲基-苯(0.025g,0.10mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.036g,0.10mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.020g,52%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.14(1H,d),6.86(3H,m),6.73(1H,m),4.24(2H,t),3.91(2H,d),2.75(1H,m),2.70(2H,t),2.18(3H,s),2.14(4H,m),1.95(4H,m)

实施例531:4-{[4-(5-氯-6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-甲基-氨基}-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例298中获得的3,6-二氯-2-环丁氧基-吡啶(0.050g,0.23mmol)和制备例183中获得的4-{[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲基-氨基}-丁酸甲酯(0.085g,0.23mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,16%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H,d),7.46(2H,m),7.16(1H,d),5.33(1H,m),3.19(2H,t),2.89(3H,s),2.54(2H,m),2.46(2H,t),2.28(2H,m),1.89(3H,m),1.77(1H,m)

实施例532:4-(3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-4′-甲基-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例327中获得的4-溴-2-环丙基甲氧基-1-甲基-苯(0.050g,0.21mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.077g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,32%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.18(1H,d),7.09(2H,m),6.99(1H,d),6.88(1H,s),4.22(2H,t),3.88(2H,d),2.68(2H,t),2.27(3H,s),2.12(2H,m),1.29(1H,m),0.64(2H,m),0.39(2H,m)

实施例533:4-[4-(5-氯-6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例298中获得的3,6-二氯-2-环丁氧基-吡啶(0.050g,0.23mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.085g,0.23mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.020g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H,d),7.53(2H,m),7.16(1H,d),5.33(1H,m),4.25(2H,t),2.68(2H,t),2.55(2H,m),2.26(2H,m),2.12(2H,m),1.90(1H,m),1.77(1H,m)

实施例534:4-(4′-氯-3′-环丙基甲氧基-3,5-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例326中获得的4-溴-1-氯-2-环丙基甲氧基-苯(0.050g,0.19mmol)和制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.071g,0.19mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,20%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.40(1H,d),7.08(2H,m),6.99(2H,m),4.23(2H,t),3.95(2H,d),2.68(2H,t),2.13(2H,m),1.35(1H,m),0.68(2H,m),0.42(2H,m)

实施例535:5-(5′-环丁氧基-3,3′-二氟-联苯基-4-基)-戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例284中获得的1-溴-3-环丁氧基-5-氟-苯(0.050g,0.20mmol)和制备例201中获得的5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸乙酯(0.072g,0.20mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,34%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.22(3H,m),6.78(2H,m),6.51(1H,m),4.67(1H,m),2.70(2H,t),2.46(4H,m),2.21(2H,m),1.89(1H,m),1.71(5H,m)

实施例536:4-(5′-环丁氧基-3,3′-二氟-联苯基-4-基氧基)-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例284中获得的1-溴-3-环丁氧基-5-氟-苯(0.025g,0.10mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.036g,0.10mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.021g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.52(2H,m),7.01(1H,t),6.75(2H,m),6.48(1H,m),4.66(1H,m),4.14(2H,t),2.65(2H,t),2.47(2H,m),2.19(4H,m),1.89(1H,m),1.71(1H,m)

实施例537:5-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-戊酸

以与实施例1相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.050g,0.27mmol)和制备例201中获得的5-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-戊酸乙酯(0.095g,0.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.019g,20%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.70(2H,m),7.51(1H,t),7.36(1H,d),7.25(1H,m),7.03(1H,d),4.46(1H,m),2.72(2H,m),2.61(2H,m),2.42(2H,m),2.20(4H,m),1.72(4H,m)

实施例538:4-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.035g,0.19mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.067g,0.19mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H,m),7.73(1H,d),7.49(1H,t),7.32(1H,d),7.01(2H,m),4.44(1H,m),4.17(2H,t),2.65(4H,m),2.20(6H,m)

实施例539:4-[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例324中获得的2-氯-6-环丁基甲氧基-吡啶(0.030g,0.15mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.054g,0.15mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.024g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H,m),7.70(1H,d),7.59(1H,t),7.22(1H,d),7.02(1H,t),6.64(1H,d),4.37(2H,d),4.15(2H,t),2.82(1H,m),2.65(2H,t),2.20(4H,m),1.92(4H,m)

实施例540:4-[4-(6-环丁基硫基-吡啶-2-基)-2-氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1相同的方式使制备例299中获得的2-氯-6-环丁基硫基-吡啶(0.030g,0.15mmol)和制备例198中获得的4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.053g,0.15mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,46%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H,m),7.73(1H,d),7.49(1H,t),7.31(1H,d),7.01(2H,m),4.44(1H,m),4.17(2H,t),2.65(4H,m),2.20(6H,m)

实施例541:2-(3′-环丁氧基-3,5,5′-三氟-联苯基-4-基氧基甲基)-环丙烷甲酸

步骤A:5′-环丁氧基-3,5,3′-三氟-联苯基-4-酚

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例284中获得的1-溴-3-环丁氧基-5-氟-苯(1.0g,4.08mmol)和制备例16的步骤B中获得的2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.04g,4.08mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.50g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.10(2H,m),6.72(2H,m),6.51(1H,m),5.21(1H,s),4.67(1H,m),2.47(2H,m),2.19(2H,m),1.89(1H,m),1.72(1H,m)

步骤B:2-(3′-环丁氧基-3,5,5′-三氟-联苯基-4-基氧基甲基)-环丙烷甲酸

以与制备例62和实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的5′-环丁氧基-3,5,3′-三氟-联苯基-4-酚(0.045g,0.15mmol)和2-羟甲基-环丙烷甲酸乙酯(0.033g,0.23mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.035g,58%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.08(2H,m),6.77(1H,d),6.72(1H,s),6.51(1H,m),4.67(1H,m),4.17(1H,m),4.03(1H,m),2.48(2H,m),2.20(2H,m),1.96(1H,m),1.90(1H,m),1.72(2H,m),1.36(1H,m),1.06(1H,m)

实施例542:2-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例1相同的方式使制备例228中获得的2-氯-4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶(0.050g,0.25mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.096g,0.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.99(2H,m),6.42(1H,s),5.31(1H,m),4.12(2H,m),2.51(2H,m),2.46(3H,s),2.20(2H,m),1.96(1H,m),1.89(1H,m),1.72(2H,m),1.35(1H,m),1.08(1H,m)

实施例543:2-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例1相同的方式使制备例230中获得的2-氯-4-环丁氧基-嘧啶(0.050g,0.27mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.104g,0.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.022g,22%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.46(1H,d),7.98(2H,m),6.59(1H,d),5.34(1H,m),4.17(1H,m),4.10(1H,m),2.55(2H,m),2.23(2H,m),1.88(2H,m),1.78(2H,m),1.35(1H,m),1.07(1H,m)

实施例544:2-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例1相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.030g,0.16mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.062g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.026g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.60(3H,m),7.21(1H,d),6.65(1H,d),5.26(1H,m),4.14(1H,m),4.06(1H,m),2.52(2H,m),2.20(2H,m),2.01(1H,m),1.85(1H,m),1.75(2H,m),1.35(1H,m),1.06(1H,m)

实施例545:2-[4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例231中获得的2-氯-4-环丙基甲氧基-嘧啶(0.035g,0.19mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.073g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.47(1H,d),7.99(2H,m),6.65(1H,d),4.30(2H,d),4.18(1H,m),4.12(1H,m),1.97(1H,m),1.71(1H,m),1.36(2H,m),1.07(1H,m),0.66(2H,m),0.41(2H,m)

实施例546:2-[4-(4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例227中获得的2-氯-4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶(0.030g,0.15mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.058g,0.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.026g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.99(2H,m),6.50(1H,s),4.28(2H,d),4.12(2H,m),2.47(3H,s),1.98(1H,m),1.71(1H,m),1.34(2H,m),1.07(1H,m),0.65(2H,m),0.40(2H,m)

实施例547:2-[4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例233中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡嗪(0.030g,0.16mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.062g,0.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,25%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.48(1H,s),8.19(1H,s),7.59(2H,m),4.26(2H,d),4.19(1H,m),4.06(1H,m),1.98(1H,m),1.72(1H,m),1.36(2H,m),1.06(1H,m),0.67(2H,m),0.41(2H,m)

实施例548:2-[4-(6-环丁氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例271中获得的2-氯-6-环丁氧基-4-甲基-吡啶(0.030g,0.15mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.058g,0.15mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,42%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.58(2H,m),7.05(1H,s),6.47(1H,s),5.25(1H,m),4.14(1H,m),4.04(1H,m),2.51(2H,m),2.33(3H,s),2.17(2H,m),1.98(1H,m),1.87(1H,m),1.72(2H,m),1.35(1H,m),1.07(1H,m)

实施例549:2-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.030g,0.16mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.062g,0.15mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.024g,36%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.62(3H,m),7.22(1H,d),6.73(1H,d),4.24(1H,d),4.15(1H,m),4.04(1H,m),1.98(2H,m),1.72(1H,m),1.35(2H,m),1.07(1H,m),0.65(2H,m),0.39(2H,m)

实施例550:2-[4-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例232中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡嗪(0.030g,0.16mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.062g,0.15mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.026g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.52(1H,s),8.17(1H,s),7.57(2H,m),5.28(1H,d),4.18(1H,m),4.07(1H,m),2.54(2H,m),2.23(2H,m),1.98(2H,m),1.77(2H,m),1.36(1H,m),1.07(1H,m)

实施例551:2-[4-(2-环丁氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例289中获得的4-溴-2-环丁氧基-噻唑(0.030g,0.13mmol)和制备例321中获得的2-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.049g,0.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.023g,44%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.35(2H,m),6.78(1H,s),5.19(1H,d),4.12(1H,m),4.02(1H,m),2.53(2H,m),2.27(2H,m),1.95(1H,m),1.89(1H,m),1.70(2H,m),1.31(1H,m),1.04(1H,m)

实施例552:2-[2-氯-4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.030g,0.16mmol)和制备例322中获得的2-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.065g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.021g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.80(1H,s),7.70(1H,m),7.62(1H,t),7.23(1H,d),6.73(1H,d),4.24(2H,d),4.15(1H,m),4.01(1H,m),2.00(1H,m),1.75(1H,m),1.36(2H,m),1.09(1H,m),0.65(2H,m),0.44(2H,m)

实施例553:2-[2-氯-4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-6-氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例228中获得的2-氯-4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶(0.030g,0.15mmol)和制备例322中获得的2-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.060g,0.15mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.020g,33%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.24(1H,s),8.08(1H,d),6.42(1H,s),5.31(1H,m),4.17(1H,m),4.06(1H,m),2.51(2H,m),2.46(3H,s),2.21(2H,m),2.02(1H,m),1.91(1H,m),1.77(2H,m),1.36(1H,m),1.09(1H,m)

实施例554:2-[2-氯-4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-6-氟-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸

以与实施例96相同的方式使制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.030g,0.16mmol)和制备例322中获得的2-[2-氯-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-环丙烷甲酸乙酯(0.065g,0.16mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.024g,37%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.79(1H,s),7.70(1H,m),7.60(1H,t),7.22(1H,d),6.66(1H,d),5.26(1H,m),4.18(1H,m),4.02(1H,m),2.53(2H,m),2.19(2H,m),2.04(1H,m),1.89(1H,m),1.76(2H,m),1.36(1H,m),1.09(1H,m)

实施例555:3-[6-(3-环丁氧基-苯基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(3-环丁氧基-苯基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.069g,0.19mmol)和制备例21中获得的1-环丁氧基-3-碘-苯(0.058g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.048g,66%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.33-7.27(m,3H),7.10-7.08(m,1H),6.98-6.97(m,1H),6.85-6.83(d,1H),6.75-6.72(m,1H),4.72-4.65(m,1H),4.18-4.13(q,2H),4.09-4.03(m,1H),2.93-2.79(m,2H),2.64-2.43(m,4H),2.24-2.17(m,2H),2.04-2.00(m,3H),1.88-1.58(m,3H),1.29-1.25(t,3H)

步骤B:3-[6-(,3-环丁氧基-苯基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(3-环丁氧基-苯基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.048g,0.126mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.042g,94%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.31-7.27(m,3H),7.10-7.08(m,1H),6.98-3.97(m,1H),6.85-6.83(d,1H),6.75-6.73(m,1H),4.73-7.65(m,1H),4.09-4.06(m,1H),2.94-2.72(m,2H),2.69-2.61(m,2H),2.50-2.43(m,2H),2.22-2.17(m,2H),2.06-2.01(m,3H),1.88-1.66(m,3H)

实施例556:3-[6-(6-丙氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

步骤A:3-[6-(6-丙氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例4中获得的3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.09g,0.24mmol)和2-氯-6-丙氧基-吡啶(0.044g,0.26mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.023g,27%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ7.75-7.73(m,2H),7.58-7.55(t,1H),7.22-7.20(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.60-6.58(d,1H),4.37-4.34(t,2H),4.18-4.13(q,2H),4.09-4.02(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.65-2.52(m,2H),2.06-2.00(m,3H),1.88-1.74(m,3H),1.28-1.25(t,3H),1.06-1.03(t,3H)

步骤B:3-[6-(6-丙氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的3-[6-(6-丙氧基-吡啶-2-基)-苯并二氢吡喃-2-基]-丙酸乙酯(0.048g,0.126mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.042g,94%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.75-7.73(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.22-7.20(d,1H0,6.86-6.84(m,1H),6.61-6.59(m,1H),4.38-4.34(t,2H),4.11-4.09(m,1H),2.93-2.83(m,2H),2.72-2.60(m,2H),2.06-2.01(m,3H),1.88-1.80(m,3H),1.07-1.03(t,3H)

实施例557:4-[2,6-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)-丁酸乙酯(0.20g,0.62mmol)和6-吲哚基硼酸(0.11g,0.68mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.21g,94%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.23(br s,1H),7.69-7.67(d,1H),7.52(s,1H),7.28-7.27(m,2H),7.20-7.13(m,2H),6.58-6.57(m,1H),4.21-4.13(m,4H),2.61-2.58(t,2H),2.13-2.09(m,2H),1.28-1.25(t,3H)

步骤B:4-[2,6-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.025g,0.07mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.019g,84%)。

1H-NMR(400HMz,MeOD-d4);δ7.63-7.61(m,2H),7.33-7.26(m,4H),6.48-6.47(m,1H),4.22-4.19(t,2H),2.60-2.56(t,2H),2.10-2.03(m,2H)

实施例558:4-[2,6-二氟-4-(1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

将制备例557的步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.05g,0.14mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中并冷却至0℃。向其中添加NaH(60%)(0.003g,0.21mmol)和2-碘丙烷(0.02ml,0.21mmol),并将混合物在室温下搅拌16小时。在加水后,萃取反应溶液以分离有机层。将有机层用MgSO4干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.03g,54%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.67-7.65(d,1H),7.47(s,1H),7.28-7.17(m,4H),6.53-6.52(d,1H),4.75-4.73(m,1H),4.21-4.14(m,4H),2.61-2.59(t,2H),2.14-2.10(m,2H),1.56-1.55(dd,6H),1.29-1.26(t,3H)

步骤B:4-[2,6-二氟-4-(1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.03g,0.075mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.02g,72%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.67-7.65(d,1H),7.47(s,1H),7.28-7.17(m,4H),6.54-6.53(d,1H),4.78-4.71(m,1H),4.24-4.21(t,2H),2.71-2.67(t,2H),2.16-2.09(m,2H),1.57-1.55(d,6H)

实施例559:4-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使实施例557的步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(1H-吲哚-6-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.05g,0.14mmol)和碘甲基-环丙烷(0.02ml,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.03g,52%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.68-7.66(d,1H),7.47(s,1H),7.28-7.24(m,2H),7.22-7.16(m,2H),6.52-6.51(m,1H),4.22-4.19(t,2H),4.04-4.02(d,2H),3.71(s,3H),2.64-2.60(t,2H),2.15-2.08(m,2H),1.32-1.25(m,1H),0.68-0.63(m,2H),0.41-0.37(m,2H)

步骤B:4-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(1-环丙基甲基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.03g,0.073mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.02g,72%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.67-7.65(d,1H),7.47(s,1H),7.27-7.24(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.52-6.51(m,1H),4.24-4.21(t,2H),4.03-4.02(d,2H),2.71-2.67(t,2H),2.16-2.09(m,2H),1.35-1.23(m,1H),0.69-0.64(m,2H),0.45-0.37(m,2H)

实施例560:{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.09g,0.23mmol)和制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.046g,0.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.043g,45%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.60-7.56(t,1H),7.53-7.45(m,2H),7.18-7.16(d,1H),6.66-6.64(d,1H),4.24-4.22(d,2H),4.19.4.13(q,2H),3.76-3.60(m,3H),3.37(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.53-2.47(m,2H),2.18-2.14(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.35-1.30(m,1H),1.28-1.24(t,3H),0.66-0.61(m,2H),0.41-0.37(m,2H)

步骤B:{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.043g,0.10mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.037g,93%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.60-7.56(t,1H),7.52-7.44(m,2H),7.18-7.16(d,1H),6.66-6.64(d,1H),4.24-4.22(d,2H),3.77-3.61(m,3H),3.40-3.36(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.56-2.52(m,2H),2.21-2.17(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.35-1.31(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.41-0.37(m,2H)

实施例561:{1-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.09g,0.23mmol)和制备例29中获得的2-氯-6-环丁氧基-吡啶(0.046g,0,25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.05g,53%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.59-7.55(t,1H),7.52-7.46(m,2H),7.17-7.15(d,1H),6.59-6.57(d,1H),5.28-5.24(m,1H),4.19-4.14(q,2H),3.76-3.60(m,3H),3.39-3.35(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.53-2.47(m,4H),2.21-2.14(m,3H),1.88-1.62(m,3H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(6-环丁氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.05g,0.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.048g,96%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.59-7.55(t,1H),7.52-7.46(m,2H),7.17-7.16(d,1H),6.59-6.57(d,1H),5.30-5.24(m,1H),3.78-3.61(m,3H),3.40-3.36(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.57-2.49(m,4H),2.21-2.16(m,3H),1.88-1.64(m,3H)

实施例562:4-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与制备例4的步骤E相同的方式使实施例558的步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-苯氧基]丁酸乙酯(0.048g,0.12mmol)和NCS(0.018g,0.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.031g,59%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.66-7.64(d,1H),7.45(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.23(s,1H),7.21-7.14(m,2H),4.75-4.67(m,1H),4.23-4.20(t,2H),4.19-4.14(q,2H),2.62-2.58(t,2H),2.15-2.04(m,2H),1.55-1.53(d,6H),1.29-1.26(t,3H)

步骤B:4-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(3-氯-1-异丙基-1H-吲哚-6-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.031g,0.071mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.018g,63%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ7.66-7.64(d,1H),7.44(s,1H),7.32-7.30(m,1H),7.22(s,1H),7.21-7.15(m,2H),4.73-4.69(m,1H),4.24-4.21(t,2H),2.70-2.67(t,2H),2.15-2.11(m,2H),1.56-1.53(d,6H)

实施例563:{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例46中获得的2-氯-6-异丙氧基-吡啶(0.076g,0.44mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.071g,44%)。

1H-NMR(400HMz,MeOD-d4);δ7.64-7.60(t,1H),7.58-7.48(m,2H),7.28-7.26(d,1H),6.58-6.56(d,1H),5.46-5.37(m,1H),4.19-4.13(q,2H),3.70-3.66(m,2H),3.64-3.54(m,1H),3.36-3.30(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.50-2.48(d,2H),2.18-2.10(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.40-1.38(d,6H),1.29-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.071g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.060g,90%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ7.58-7.54(t,1H),7.53-7.44(m,2H),7.15-7.13(d,1H),6.58-6.55(d,1H),5.48-5.42(m,1H),3.77-3.61(m,3H),3.40-3.36(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.21-2.17(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.40-1.38(d,6H)

实施例564:{1-[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.16g,0.4mmol)和制备例324中获得的2-氯-6-环丁基甲氧基-吡啶(0.087g,0.44mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.053g,31%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ7.57-7.54(t,1H),7.52-7.45(m,2H),7.16-7.14(d,1H),6.61-6.60(d,1H),4.37-4.35(d,2H),4.18-4.13(q,2H),3.72-3.67(m,2H),3.61-3.57(m,1H),3.36-3.33(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.51-2.43(m,2H),2.18-2.12(m,3H),1.96-1.86(m,4H),1.65-1.59(m,1H),1.29-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(6-环丁基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.053g,0.12mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.029g,59%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.59-7.55(t,1H),7.53-7.46(m,2H),7.17-7.15(d,1H),6.63-6.61(d,1H),4.38-1.36(d,2H),3.78-3.61(m,3H),3.40-3.36(m,1H),2.84-2.71(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.57-2.50(m,2H),2.21-2.12(m,3H),2.00-1.88(m,4H),1.71-1.62(m,1H)

实施例565:4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟4.(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.11g,0.40mmol)和5-溴-噻吩-2-甲醛(0.084g,0.44mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.052g,37%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ9.89(s,1H),7.73-7.72(d,1H),7.32-7.31(d,1H),7.22-7.19(m,2H),4.26-4.23(t,2H),4.19-4.13(q,2H),2.59-2.56(t,2H0,2.14-2.07(m,2H),1.29-1.25(t,3H)

步骤B:4-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

将步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.052g,0.15mmol)溶解在MeOH(5ml)。向其中添加NaBH4(0.006g,0.15mmol),将混合物搅拌30分钟。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.052g,99%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.13-7.04(m,3H),6.96-6.95(d,1H),4.82(s,2H),4.20-4.02(m,4H),2.59-2.55(t,2H),2.12-2.05(m,2H),1.94(br s,1H),1.28-1.26(t,3H)

步骤C:4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

将步骤B中获得的4-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.052g,0.15mmol)溶解在THF(5ml)中。在0℃下向其中添加NaH(60%)(0.009mg,0.22mmol),将混合物搅拌10分钟。向其中顺序添加溴甲基-环丙烷(0.029ml,0.29mmol)和碘化四丁基铵(0.054g,0.15mmol),将混合物在50℃下搅拌16小时。在添加水之后,用EtOAc萃取反应溶液。将有机层用MgSO4干燥,经柱色谱纯化,以获得标题化合物(0.015g,25%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.13-7.07(m,3H),6.94-6.93(d,1H),4.67(s,2H),4.20-4.13(m,4H),3.36-3.34(d,2H),2.60-2.56(t,2H),2.12-2.05(m,2H),1.29-1.25(t,3H),1.13-1.07(m,1H),0.59-0.54(m,2H),0.28-0.20(m,2H)

步骤D:4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤C中获得的4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.015g,0.037mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.014g,97%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.11-7.07(m,3H),6.94-6.93(d,1H),4.67(s,2H),4.22-4.19(t,2H),3.36-3.34(d,2H),2.68-2.66(t,2H),2.10-2.04(m,2H),1.10(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.24-0.22(m,2H)

实施例566:4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例565的步骤A相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.19g,0.50mmol)和4-溴-噻吩-甲醛(0.11g,0.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.11g,62%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ9.97(s,1H),7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.15-7.09(m,2H),4.24-4.21(t,2H),4.19-4.13(q,2H),2.60-2.56(t,2H),2.14-2.09(m,2H),1.29-1.25(t,3H)

步骤B:4-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例565的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.11g,0.21mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.10g,90%)。

1H-NMR(500HMz CDCl3);δ7.31(s,1H),7.17(s,1H),7.09-7.04(m,2H),4.84-4.83(d,2H),4.19-4.09(m,4H),2.58-2.55(t,2H),2.10-2.05(m,2H),1.98(br s,1H),1.27-1.24(t,3H)。

步骤C:4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例565的步骤C相同的方式使步骤B中获得的4-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.10g,0.28mmol)和溴甲基-环丙烷(0.055ml,0.56mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.027g,23%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.32(d,1H),7.17(m,1H),7.11-7.04(m,2H),4.69(s,2H),4.20-4.13(m,4H),3.37-3.35(d,2H),2.60-2.56(t,2H),2.14-2.05(m,2H),1.29-1.25(t,3H),1.14-1.07(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.24-0.21(m,2H)

步骤D:4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例565的步骤D相同的方式使步骤C中获得的4-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.027g,0.066mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.015g,61%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.33-7.32(d,1H),7.17-7.16(m,1H),7.11-7.05(m,2H),4.70-4.69(d,2H),4.21-4.18(t,2H),3.37-3.35(d,2H),2.68-2.64(t,2H),2.13-2.04(m,2H),1.15-1.07(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.24-0.21(m,2H)

实施例567:{1-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-噻吩-3-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例565的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.21g,0.50mmol)和4-溴-噻吩-甲醛(0.11g,0.55mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.053g,27%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ9.96-9.95(d,1H),7.93-7.92(d,1H),7.77-7.76(t,1H),7.08-7.03(m,2H),4.18-4.13(q,2H),3.30-3.27(m,2H),3.16-3.11(m,2H),2.31-2.29(d,2H),1.97-1.95(m,1H),1.80-1.77(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.29-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-3-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例565的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-噻吩-3-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.053g,0.14mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.053g,99%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.31-7.30(d,1H),7.19(s,1H),7.05-6.98(m,2H),4.84(s,2H),4.18-4.12(q,2H),3.26-3.23(m,2H),3.15-3.09(m,2H),2.30-2.28(d,2H),2.00-1.90(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.29-1.26(t,3H)。

步骤C:{1-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例565的步骤C相同的方式使步骤B中获得的{1-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-3-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.053g,0.13mmol)和溴甲基-环丙烷(0.026ml,0.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.046g,76%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.31-7.30(d,1H),7.17(s,1H),7.05-6.98(m,2H),4.69(s,2H),4.18-4.12(q,2H),3.41-3.36(d,2H),3.26-3.23(m,2H),3.14-3.08(m,2H),2.30-2.28(d,2H),1.98-1.93(m,1H),1.78-1.75(m,2H),1.58-1.43(m,2H),1.29-1.26(t,3H),1.12-1.08(m,1H),0.58-0.53(m,2H),0.24-0.20(m,2H)

步骤D:{1-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤C中获得的{1-[4-(5-环丙基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.046g,0.10mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.040g,92%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.31(d,1H),7.18(s,1H),7.05-7.00(m,2H),4.69(s,2H),3.36-3.34(d,2H),3.28-3.25(m,2H),3.16-3.10(m,2H),2.37-2.35(d,2H),1.96-1.95(m,1H),1.83-1.80(m,2H),1.52-1.44(m,2H),1.12-1.08(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.24-0.20(m,2H)

实施例568:4-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.15g,0.40mmol)和制备例337中获得的5-溴-4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑(0.12g,0.44mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.077g,45%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.22-7.09(m,2H),4.49(s,2H),4.23.-4.21(t,2H),4.19-4.10(q,2H),3.45-3.43(d,2H),2.70(s,3H),2.60-2.57(t,2H),2.18-2.07(m,2H),1.29-1.26(t,3H),1.21-1.12(m,1H),0.61-0.52(m,2H),0.31-0.25(m,2H)

步骤B:4-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.077g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.063g,88%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.19-7.13(m,2H),4.49(s,2H),4.25-4.22(t,2H),3.44-3.42(d,2H),2.70(s,3H),2.68-2.65(t,2H),2.15-2.08(m,2H),1.18-1.14(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.28-0.24(m,2H)

实施例569:{1-[4-(5-环甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.33g,0.80mmol)和5-溴-噻吩-2-甲醛(0.17g,0.88mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.16g,51%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ9.98(s,1H),7.72-7.71(d,1H),7.30-7.29(d,1H0,7.16-7.10(m,2H),4.18-4.13(q,2H),3.34-3.31(m,2H),3.17-3.11(m,2H),2.30-2.29(d,2H),1.97-1.80(m,1H),1.97-1.77(m,2H),1.55-1.40(m,2H),1.28-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例565的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.14g,89%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.08-7.03(m,3H),6.96-9.95(d,1H),4.82(s,2H),4.18-4.12(q,2H),3.28-3.26(m,2H),3.16-3.10(m,2H),2.30-2.28(d,2H),1.79-1.76(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.29-1.26(t,3H)。

步骤C:{1-[4-(5-环甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例565的步骤C相同的方式使步骤B中获得的{1-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.14g,0.36mmol)和溴甲基-环丙烷(0.070ml,0.54mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.12g,75%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.06-7.00(m,3H),6.92-6.91(d,1H),4.67(s,2H),4.18-4.12(q,2H),3.35-3.33(d,2H),3.27-3.24(m,2H),3.14-3.09(m,2H),2.30-2.28(d,2H),1.95(m,1H),1.78-1.75(m,2H0,1.48-1.40(m,2H),1.29-1.26(t,3H),1.11-1.08(m,1H),0.58-0.53(m,2H),0.24-0.20(m,2H)

步骤D:{1-[4-(5-环甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤C中获得的{1-[4-(5-环甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.12g,0.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.10g,89%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.07-7.01(m,3H),6.93-6.92(d,1H),4.67(s,2H),3.35-3.34(d,2H),3.28-3.25(m,2H),3.15-3.10(m,2H),3.67-3.35(d,2H),1.96(m,1H),1.83-1.80(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.15-1.08(m,1H),0.58-0.53(m,2H),0.24-0.20(m,2H)

实施例570:{1-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例337中获得的5-溴-4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑(0.12g,0.44mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.059g,32%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.11-7.01(m,2H),4.49(s,2H),4.20-4.13(q,2H),3.45-3.42(d,2H),3.31-3.28(m,2H),3.16-3.10(m,2H),2.75(s,3H),2.30-2.28(d,2H),1.98-1.94(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.49-1.43(m,2H),1.29-1.26(t,3H),1.18-1.14(m,1H),0.60-0.55(m,2H),0.28-0.24(m,2H)

步骤B:{1-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-环丙基甲氧基甲基-2-甲基-噻唑-5-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.059g,0.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.050g,88%)。

1H-NMR(500HMz CDCl3);δ7.08-7.06(m,2H),4.48(s,2H),3.43-3.42(d,2H),3.31-3.28(m,2H),3.16-3.11(m,2H),2.69(s,3H),2.36-2.35(d,2H),1.98(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.16(m,1H),0.59-0.54(m,2H),0.27-0.25(m,2H)

实施例571:4-[4-(5-环丁基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-(5-环丁基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例565的步骤C相同的方式使制备例566的步骤B中获得的4-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.10g,0.29mmol)和溴甲基-环丁烷(0.062ml,0.58mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.016g,13%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.32(d,1H),7.16(m,1H),7.11-7.05(m,2H),4.66(s,2H),4.20-4.15(q,2H),3.49-3.48(d,2H),2.65-2.56(m,3H),2.27-2.03(m,4H),1.96-1.73(m,4H),1.29-1.27(t,3H)

步骤B:4-[4-(5-环丁基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(5-环丁基甲氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.016g,0.038mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.014g,92%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.32(d,1H),7.16(m,1H),7.17-7.05(m,2H),4.66(s,2H),4.21-4.10(t,2H),2.68-2.64(t,2H),2.63-2.57(m,1H),2.13-2.03(m,4H),1.96-1.73(m,4H)

实施例572:4-[2,6-二氟-4-(5-异丁氧基甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(5-异丁氧基甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例565的步骤C相同的方式使制备例566的步骤B中获得的4-[2,6-二氟-4-(5-羟甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.12g,0.34mmol)和1-碘-2-甲基-丙烷(0.090ml,0.67mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.014g,10%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.32(d,1H),7.15(m,1H),7.09-7.05(m,2H),4.66(s,2H),4.20-4.15(q,2H),3.29-3.27(d,2H),2.58-2.56(t,2H),2.12-2.06(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.29-1.25(t,3H),0.94-0.92(t,3H)

步骤B:4-[2,6-二氟-4-(5-异丁氧基甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(5-异丁氧基甲基-噻吩-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.014g,0.034mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.006g,42%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.32(d,1H),7.15(m,1H),7.10-7.07(m,2H),4.66(s,2H),4.22-4.19(t,2H),3.29-3.27(d,2H),2.68-2.65(t,2H),2.14-2.05(m,2H),1.94-1.87(m,1H),0.94-0.92(d,6H)

实施例573:4-[4-(5-环丁氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[4-(5-环丁氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例16中获得的4-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丁酸乙酯(0.10g,0.28mmol)和制备例338中获得的4-溴-2-环丁氧基甲基-噻吩(0.069ml,0.28mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.035g,30%)。

1H-NMR(500HMz CDCl3);δ7.31-7.30(d,1H),7.15(m,1H),7.09-7.05(m,2H),4.56(s,2H),4.19-4.12(m,4H),4.09-4.03(m,1H),2.58-2.55(t,2H),2.25-1.98(m,2H),2.11-2.06(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.27-1.25(t,3H)

步骤B:4-[4-(5-环丁氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[4-(5-环丁氧基甲基-噻吩-3-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.035g,0.085mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,90%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.31(d,1H),7.16(m,1H),7.10-7.05(m,2H),4.57(s,2H),4.22-4.19(t,2H),4.10-4.03(m,1H),2.68-2.65(t,2H),2.26-2.19(m,2H),2.14-1.97(m,4H),1.76-1.69(m,1H),1.58-1.48(m,1H)

实施例574:4-[4-(3-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

步骤A:4-[2,6-二氟-4-(3-甲酰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例565的步骤A相同的方式使制备例339中获得的4-(4-溴-2,6-二氟-苯氧基)-丁酸乙酯(0.23g,0.70mmol)和3-甲酰基-2-噻吩硼酸(0.11g,0.70mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.16g,66%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ9.90-9.89(d,1H),7.76-7.75(d,1H),7.18-7.16(d,1H),7.04-7.00(m,2H),4.28-4.25(t,2H),4.19-4.14(q,2H),2.61-2.57(t,2H),2.16-2.09(m,2H),1.29-1.26(t,3H)

步骤B:4-[2,6-二氟-4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例565的步骤B相同的方式使步骤A中获得的4-[2,6-二氟-4-(3-甲酰基-噻吩-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.16g,0.46mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.15g,92%)。

1H-NMR(500HMz CDCl3);δ7.32-7.30(d,1H),7.08-7.01(m,3H),4.81-4.80(d,2H),4.23-4.20(t,2H),4.19-4.13(q,2H),2.61-2.57(t,2H),2.14-2.07(m,2H),1.87-1.84(t,1H),1.29-1.25(t,3H)

步骤C:4-[4-(3-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯

以与实施例565的步骤C相同的方式使步骤B中获得的4-[2,6-二氟-4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苯氧基]-丁酸乙酯(0.15g,0.43mmol)和溴甲基-环丙烷(0.16ml,0.43mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.082g,47%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.29-7.28(d,1H),7.10-7.04(m,3H),4.57(s,2H),4.21-4.14(m,4H),3.39-3.37(d,2H),2.61-2.57(t,2H),2.11-2.08(m,2H),1.28-1.25(t,2H),1.14-1.11(m,1H),0.58-0.55(m,2H),0.26-0.24(m,2H)

步骤D:4-[4-(3-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸

以与实施例565的步骤D相同的方式使步骤C中获得的4-[4-(3-环丙基甲氧基甲基-噻吩-2-基)-2,6-二氟-苯氧基]-丁酸乙酯(0.082g,0.20mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.074g,97%)。

1H-NMR(400HMz CDCl3);δ7.29-7.28(d,1H),7.10-7.04(m,3H),4.57(s,2H),4.23-4.21(t,2H),3.39-3.37(d,2H),2.68-2.66(t,2H),2.12-2.09(m,2H),1.13-1.11(m,1H),0.58-0.55(m,2H),0.25-0.23(m,2H)

实施例575:{1-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例228中获得的2-氯-4-(环丁氧基)-6-甲基-嘧啶(0.099g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.057g,53%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.86-7.81(m,2H),6.34(s,1H),5.33-5.26(m,1H),4.19-4.14(q,2H),3.79-3.64(m,3H),3.42-3.38(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.53-2.46(m,4H),2.44(s,3H),2.23-2.14(m,3H),1.91-1.55(m,3H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-环丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.053g,0.13mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.048g,90%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.88-7.81(m,2H),6.34(s,1H),5.33-5.26(m,1H),3.79-3.64(m,3H),3.44-3.39(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.56-2.48(m,4H),2.44(s,3H),2.21-2.16(m,3H),1.91-1.63(m,3H)

实施例576:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例227中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)-6-甲基-嘧啶(0.099g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.068g,63%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.90-7.81(m,2H),6.41(s,1H),4.28-4.26(d,2H),4.19-4.14(q,2H),3.79-3.70(m,2H),3.65-3.63(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.52-2.46(m,2H),2.45(s,3H),2.18-2.11(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.35-1.31(m,1H),1.30-1.26(t,3H),0.66-0.61(m,2H),0.41-0.37(m,2H)

步骤B:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-环丙基甲氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.068g,0.016mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.062g,97%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.87-7.84(m,2H),6.41(s,1H),4.28-4.26(d,2H),3.79-3.65(m,3H),3.41(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.56-2.53(m,2H),2.45(s,3H),2.17(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.31-1.29(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.41-0.38(m,2H)

实施例577:{1-[4-(6-环丁氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(6-环丁氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例271中获得的2-氯-6-(环丁氧基)-4-甲基-吡啶(0.099g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.075g,69%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.51-7.42(m,2H),7.00(s,1H),6.40(s,1H),5.27-5.20(m,1H),4.19-7.13(q,2H),3.74-3.67(m,2H),3.62-3.58(m,1H),3.37-3.33(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.55-2.46(m,4H),2.31(s,3H),2.19-2.12(m,3H),1.46-1.42(m,3H),1.29-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(6-环丁氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(6-环丁氧基-4-甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.075g,0.17mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.069g,98%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.51-7.43(m,2H),7.00(s,1H),6.40(s,1H),5.27-5.20(m,1H),3.77-3.60(m,3H),3.39-3.35(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.56-2.48(m,4H),2.31(s,3H),2.19-2.12(m,3H),1.86-1.64(m,3H)

实施例578:{1-[4-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例232中获得的2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(0.099g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.083g,80%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.43(s,1H),8.02(s,1H),7.50-7.42(m,2H),5.30-5.23(m,1H),4.19-4.14(q,2H),3.78-3.63(m,3H),3.41-3.37(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.57-2.46(m,4H),2.26-2.14(m,3H),1.96-1.59(m,3H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(6-环丁氧基-哌嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(6-环丁氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸(0.083g,0.20mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.067g,86%)。

1H-NMR(500HMz,MeOD-d4);δ8.73(s,1H),8.09(s,1H),7.69-7.67(m,2H),5.23-5.19(m,1H),3.65(m,2H),3.53(m,1H),3.29(m,1H),2.45-2.41(m,34H),2.38(m,2H),2.11-2.21(m,3H),1.82-1.68(m,2H),1.59-1.51(m,1H)

实施例579:{1-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例230中获得的2-氯-4-(环丁氧基)嘧啶(0.099g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.047g,44%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.42-8.40(d,1H),7.88-7.78(m,2H),6.50-6.48(d,1H),5.36-5.29(m,1H),4.19-4.14(q,2H),3.80-3.64(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.68-2.46(m,5H),2.23-2.13(m,3H),1.90-1.61(m,3H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-环丁氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.047g,0.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.042g,99%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.43-8.42(d,1H),7.86-7.79(m,2H),6.50-6.49(d,1H),5.35-5.29(m,1H),3.83-3.71(m,2H),3.65(m,1H),3.45-3.41(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.59-2.49(m,4H),2.24-2.15(m,3H),1.89-1.63(m,3H)

实施例580:{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例233中获得的2-氯-6-(环丙基甲氧基)吡嗪(0.099g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.041g,38%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.43(s,1H),8.09(s,1H),7.52-7.42(m,2H),4.26-4.24(d,2H),4.19-1.14(q,2H),3.78-3.71(m,2H),3.64-3.63(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.69-2.52(m,1H),2.51-2.42(m,2H),2.19-2.12(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.30-1.26(t,3H),0.68-0.64(m,2H),0.46-0.39(m,2H)

步骤B:{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.041g,0.095mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.036g,98%)。

1H-NMR(400HMz,MeOD-d4);δ8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.75-7.72(m,2H),4.26-4.24(d,2H),3.68(m,2H),3.56(m,1H),3.32(m,1H),2.47(m,1H),2.41-2.39(m,2H),2.07(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.29-1.23(m,1H),0.61-0.57(m,2H),0.41-0.38(m,2H)

实施例581:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例231中获得的2-氯-4-(环丙基甲氧基)嘧啶(0.099g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.039g,36%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.41-8.40(d,1H),7.86-7.81(m,2H),6.55-6.54(d,1H),4.29-4.27(d,2H),4.16-4.13(q,2H),3.79-3.63(m,3H),3.42-3.38(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.18-2.12(m,1H),1.67-1.62(m,1H),1.35-1.29(m,1H),1.28-1.25(t,3H),0.66-0.63(m,2H),0.41-0.38(m,2H)

步骤B:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-环丙基甲氧基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.039g,0.090mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.035g,98%)。

1H-NMR(400HMz,MeOD-d4);δ8.53-8.51(d,1H),7.83-7.80(m,2H),6.79-6.77(d,1H),4.30-4.28(d,2H),3.70(m,2H),3.58(m,1H),3.32(m,1H),2.49(m,1H),2.41-2.39(m,2H),2.07(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.29-1.27(m,1H),0.61-0.56(m,2H),0.42-0.39(m,2H)

实施例582:{1-[4-(2-环丁氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(2-环丁氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例289中获得的4-溴-2-(环丁氧基)噻唑(0.099g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.041g,39%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.28-7.19(m,2H),6.67(s,1H),5.21-5.14(m,1H),4.18-4.11(q,2H),3.70-3.61(m,2H),3.57-3.54(m,1H),3.34-3.28(m,1H),2.66-2.62(m,1H),2.55-2.45(m,4H),2.28-2.22(m,2H),2.16-2.12(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.73-1.57(m,2H),1.29-1.25(t,3H)

步骤B:{1-[4-(2-环丁氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(2-环丁氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.041g,0.097mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.033g,87%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.25-7.20(m,2H),6.68(s,1H),5.19-5.14(m,1H),3.72-3.56(m,3H),3.35-3.31(m,1H),2.67-2.59(m,1H),2.55-2.49(m,4H),2.30-2.16(m,3H),1.89-1.86(m,1H),1.75-1.63(m,2H)

实施例583:{1-[4-(2-环丙基甲氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(2-环丙基甲氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例290中获得的4-溴-2-(环丙基甲氧基)噻唑(0.099g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.048g,45%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ7.25-7.20(m,2H),6.66(s,1H),4.29-4.28(d,2H),4.18-4.12(q,2H),3.69-3.51(m,4H),3.32-3.28(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.47-2.44(m,2H),2.14-2.11(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.38-1.31(m,1H),1.28-1.25(t,3H),0.68-0.63(m,2H),0.41-0.39(m,2H)

步骤B:{1-[4-(2-环丙基甲氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(2-环丙基甲氧基-噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.048g,0.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.031g,70%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.26-7.23(m,2H),6.69(s,1H),4.30-4.29(d,2H),3.73-3.56(m,3H),3.34(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.56-2.53(m,2H),2.19-2.16(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.37-1.32(m,1H),0.69-0.64(m,2H),0.43-0.39(m,2H)

实施例584:{1-[2,6-二氟-4-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(6-甲氧基-哌嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例234中获得的2-氯-6-甲氧基-吡嗪(0.072g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.069g,73%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.45(s,1H),8.08(s,1H),7.52(m,2H),4.19-4.14(q,2H),4.05(s,3H),3.76-3.64(m,3H),3.40(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.49-2.47(m,2H),2.17-2.159m,1H),1.67-1.61(m,1H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(6-甲氧基-哌嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.069g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.048g,75%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3+MeOD-d4);δ8.43(s,1H),8.04(s,1H),7.55-7.50(m,2H),4.06(s,3H),3.79-3.64(m,3H),3.41(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.49-2.48(m,2H),2.20-2.16(m,1H),1.70-1.63(m,1H)

实施例585:{1-[4-(6-乙氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(6-乙氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例302中获得的2-氯-6-乙氧基-吡嗪(0.079g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.031g,32%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.43(s,1H),8.05(s,1H),7.52-7.44(m,2H),4.51-4.46(q,2H),4.19-4.14(q,2H),3.78-3.71(m,3H),3.41-3.37(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.18-2.13(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.47-1.44(t,3H),1.30-1.25(t,3H)

步骤B:{1-[4-(6-乙氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(6-乙氧基-吡嗪-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸(0.031g,0.079mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.023g,80%)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.15(s,1H),7.77-7.73(m,2H),4.49-4.44(q,2H),3.69-3.57(m,3H),3.33(m,1H),2.47(m,1H),2.43-2.41(m,2H),2.08(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.41-1.38(t,3H)

实施例586:{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例301中获得的2-氯-6-异丙氧基-吡嗪(0.086g,0.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.076g,75%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.48-7.45(m,1H),5.45-5.39(m,1H),4.19-4.14(q,2H),3.76-3.63(m,3H),3.39-3.37(m,1H),2.67-2.63(m,1H).2.48.2.46(m,2H),2.15(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.42-1.40(d,6H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(6-异丙氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.076g,0.19mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.067g,95%)。

1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.09(s,1H),7.74-7.70(m,2H),5.40-5.35(m,1H),3.68-3.56(m,2H),3.33(m,1H),2.45(m,1H),2.41-2.40(m,2H),2.07(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.37-1.36(d,6H)

实施例587:{1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.30g,0.75mmol)和制备例244中获得的2-氯-4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶(0.28g,1.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.254g,81%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.90-7.80(m,2H),6.33(s,1H),5.53-5.46(m,1H),4.19-4.14(q,2H),3.79-3.70(m,2H),3.64(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.68(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.43(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.40-1.38(d,6H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(4-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.254g,0.61mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.235g,99%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.90-7.81(m,2H),6.34-6.33(d,1H),5.53-5.46(m,1H),3.81-3.65(m,3H),3.44-3.40(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.44(s,3H),2.20-2.16(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.40-1.38(d,6H)

实施例588:{1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.30g,0.75mmol)和制备例246中获得的2-氯-4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶(0.30g,1.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.176g,54%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.88-7.84(m,2H),6.39(s,1H),4.21-4.14(m,4H),3.76-3.63(m,3H),3.40(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.45(s,3H),2.15-2.08(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.30-1.26(t,3H),1.04-1.03(d,6H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(4-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.176g,0.41mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.164g,99%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.89-7.85(m,2H),6.40(s,1H),4.21-4.20(d,2H),3.79-3.65(m,3H),3.44-3.42(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.46(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.68-1.63(m,1H),1.04-1.03(d,6H)

实施例589:{1-[2,6-二氟-4-(4-甲基-6-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(4-甲基-6-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.30g,0.75mmol)和制备例245中获得的2-氯-4-甲基-6-丙氧基-嘧啶(0.28g,1.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.281g,89%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.89-7.85(m,2H),6.40(s,1H),4.21-4.20(d,2H),3.79-3.65(m,3H),3.44-3.42(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.56-2.51(m,2H),2.46(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.68-1.63(m,1H),1.04-1.03(d,6H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(4-甲基-6-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(4-甲基-6-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.281g,0.67mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.183g,70%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.90-7.85(m,2H),6.39(s,1H),4.41-4.37(t,2H),3.82-3.65(m,3H),3.44-3.40(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.45(s,3H),2.20-2.16(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.68-1.61(m,1H),1.06-1.03(t,2H)

实施例590:{1-[4-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.30g,0.75mmol)和制备例243中获得的2-氯-4-乙氧基-6-甲基-嘧啶(0.259g,1.50mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.266g,88%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.88-7.85(m,2H),6.37(s,1H),4.52-4.47(t,2H),4.19-4.14(q,2H),3.77-3.64(m,3H),3.40(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.45(s,3H),2.05(m,1H)1.65-1.60(m,1H),1.44-1.41(t,3H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-乙氧基-6-甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.266g,0.66mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.234g,94%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.90-7.82(m,2H),6.37(s,1H),4.52-4.47(q,2H),3.79-3.64(m,3H),3.49-3.40(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.45(s,3H),2.20-2.16(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.44-1.41(t,3H)

实施例591:{1-[4-(5-环丁氧基-3-甲基-异噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(5-环丁氧基-3-甲基-异噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.094g,0,24mmol)和制备例292中获得的4-溴-5-(环丁氧基)-3-甲基-异噻唑(0.060g,0.24mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.048g,46%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ6.82-6.77(m,2H),4.62-4.57(m,1H),4.19-4.13(q,2H),3.72-3.58(m,3H),3.34-3.30(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.48-2.46(m,4H),2.36(s,3H),2.26-2.13(m,3H),1.87-1.82(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(5-环丁氧基-3-甲基-异噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(5-环丁氧基-3-甲基-异噻唑-4-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.048g,0.11mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.038g,80%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ6.82-6.79(m,2H),4.61-4.58(m,1H),3.72-3.58(m,3H),3.34(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.55-2.53(m,2H),2.49-2.43(m,2H),2.36(s,3H),2.26-2.18(m,3H),1.87-1.85(m,1H),1.69-1.62(m,2H)

实施例592:{1-[4-(4-环丁氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(4-环丁氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.20g,0.5mmol)和制备例329中获得的2-氯-4-环丁氧基-5-氟嘧啶(0.15g,0.75mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.16g,72%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.29-8.27(d,1H),7.78-7.72(m,2H),5.42-5.38(m,1H),4.19-4.4(q,2H),3.77-3.75(m,2H),6.64(m,2H),3.42-3.38(m,1H),2.66-2.53(m,3H0,2.48-2.46(m,2H),2.31-2.26(m,2H),2.17-2.13(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(4-环丁氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-环丁氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.14g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.10g,78%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.28-8.27(d,1H),7.74-7.71(m,2H),5.40-5.37(m,1H),3.79-3.64(m,3H),4.43-3.39(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.61-2.52(m,4H),2.31-2.23(m,2H),2.19-2.15(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.69-1.62(m,1H)

实施例593:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.2g,0.5mmol)和制备例330中获得的2-氯-4-环丙基甲氧基-5-氟-嘧啶(0.15g,0.75mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.16g,69%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.29-8.28(d,1H),7.79-7.71(m,2H),4.39-7.37(d,2H),4.19-4.14(q,2H),3.77-3.64(m,3H),3.42-3.38(m,1H),2.66-2.62(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.17-2.13(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.40-1.37(m,1H),1.30-1.26(t,3H),0.70-0.66(m,2H),0.46-0.42(m,2H)

步骤B:{1-[4-(4-环丙基甲氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(4-环丙基甲氧基-5-氟-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.12g,0.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.096g,81%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.29-8.28(d,1H),7.74-7.72(m,2H),4.38-4.36(d,2H),3.81-3.63(m,3H),3.48-3.39(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.54-2.50(m,2H),2.18-2.15(m,1H),1.66-1.64(m,1H),1.39-1.36(m,1H),0.69-0.66(m,2H),0.44-0.42(m,2H)

实施例594:{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例331中获得的2-氯-5-氟-4-异丁氧基-嘧啶(0.12g,0.60mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.12g,63%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.28-8.27(d,1H),7.77-7.74(m,2H),4.32-4.30(d,2H),4.19-4.14(q,2H),3.77-3.64(m,3H),3.41(m,1H),2.64-2.63(m,1H),2.48-2.46(m,2H),2.23-2.18(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.30-1.26(t,3H),1.08-1.06(d,6H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸乙酯(0.12g,0.27mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.074g,68%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ8.28-8.27(d,1H),7.75-7.73(m,2H),4.30-4.29(d,2H),3.79-3.64(m,3H),3.43-3.41(m,1H),2.64-2.62(m,1H),2.54-2.52(m,2H),2.20-2.17(m,2H),1.67-1.64(m,1H),1.07-1.05(d,6H)

实施例595:(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸

步骤A:(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例332中获得的2-氯-6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶(0.076g,0.38mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.039g,34%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.59-7.55(t,1H),7.54-7.45(m,2H),7.18-7.16(d,1H),6.62-6.60(d,1H),4.50-4.47(t,2H),4.19-4.14(q,2H),3.75-3.66(m,2H),3.62-3.55(m,3H),3.38(s,3H),3.36-3.33(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.52-2.42(m,2H),2.17-2.06(m,3H),1.68-1.61(m,1H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸乙酯(0.039g,0.089mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.031g,85%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.58-7.55(t,1H),7.55-7.47(m,2H),7.17-7.15(d,1H),6.61-6.59(d,1H),4.49-4.46(t,2H),3.74-3.67(m,2H),3.60-3.55(m,3H),3.38-3.35(m,4H),2.66-2.61(m,1H),2.58-2.52(m,2H),2.21-2.14(m,1H),2.11-2.05(m,2H),1.67-1.62(m,1H)

实施例596:(1-{2,6-二氟-4-[6-(四氢-噻喃-4-基氧基-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸

步骤A:(1-{2,6-二氟-4-[6-(四氢-噻喃-4-基氧基-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例91中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸乙酯(0.099g,0.25mmol)和制备例333中获得的2-氯-6-(四氢-噻喃-4-基氧基)-吡啶(0.086g,0.38mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.063g,52%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.60-7.56(t,1H),7.47-7.39(m,2H),7.17-7.15(d,1H),6.61-6.59(d,1H),5.32-5.28(m,1H),4.19-4.14(q,2H),3.75-3.60(m,3H),3.38-3.34(m,1H),2.95-2.90(m,2H),2.70-2.61(m,3H),2.52-2.46(m,2H),2.31-2.25(m,2H),2.17-2.04(m,3H),1.68-1.63(m,1H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:(1-{2,6-二氟-4-[6-(四氢-噻喃-4-基氧基-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(1-{2,6-二氟-4-[6-(四氢-噻喃-4-基氧基-吡啶-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-乙酸乙酯(0.063g,0.14mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.052g,89%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.60-7.56(t,1H),7.47-7.39(m,2H),7.17-7.15(d,1H),6.62-6.60(d,1H),5.32-5.28(m,1H),3.78-3.61(m,3H),3.40-3.36(m,1H),2.95-2.91(m,2H),2.70-2.65(m,3H),2.56-2.53(m,2H),2.31-2.04(m,5H),1.71-1.64(m,1H)

实施例597:{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例331中获得的2-氯-5-氟-4-异丁氧基-嘧啶(0.12g,0.60mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.11g,62%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.30-8.29(d,1H),7.82-7.77(m,2H),4.31-4.30(d,2H),4.17-4.12(q,2H),3.36-3.34(m,2H),3.17-3.12(m,2H),2.30-2.28(d,2H),2.22-2.16(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.28-1.24(t,3H),1.08-1.05(d,6H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-异丁氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.11g,0.25mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.095g,90%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.31-8.30(d,1H),7.79-7.76(m,2H),4.31-4.30(d,2H),3.37-3.35(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.37-2.35(d,2H),2.21-2.17(m,1H),1.98-1.97(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.07-1.05(d,6H)

实施例598:{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

步骤A:{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例334中获得的2-氯-5-氟-4-丙氧基-嘧啶(0.11g,0.60mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.11g,60%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.30-8.29(d,1H),7.80-7.78(m,2H),4.52-4.49(t,2H),4.15-4.12(q,2H),3.36-3.34(m,2H),3.17-3.12(m,2H),2.30-2.28(d,2H),1.96(m,1H),1.92-1.87(q,2H),1.79-1.76(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.28-1.25(t,3H),1.09-1.06(t,3H)

步骤B:{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[2,6-二氟-4-(5-氟-4-丙氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.11g,0.24mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.092g,93%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.31-8.30(d,1H),7.80-7.78(m,2H),4.51-4.49(t,2H),3.37-3.35(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.37-2.35(d,2H),1.98(m,1H),1.92-1.87(m,2H),1.83-1.81(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.09-1.06(t,3H)

实施例599:(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

步骤A:(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.21g,0.50mmol)和制备例335中获得的2-氯-4-(3-甲基-丁氧基)-嘧啶(0.15g,0.75mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.079g,35%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.43-8.42(d,1H),7.90-7.85(m,2H),6.56-6.55(d,1H),4.50-4.47(t,2H),4.15-4.12(q,2H),3.37-3.35(m,2H),3.17-3.14(m,2H),2.29-2.28(d,2H),1.98-1.95(m,1H),1.84-1.80(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.72-1.68(q,2H),1.49-1.42(m,2H),1.29-1.24(t,3H),0.99-0.96(d,6H)

步骤B:(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯(0.079g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.067g,90%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.44-.43(d,1H),7.90-7.86(m,2H),6.57-6.56(d,1H),4.50-4.48(t,2H),3.39-3.36(m,2H),3.18-3.14(m,2H),2.37-2.35(d,2H),2.0-1.96(m,1H),1.84-1.78(m,3H),1.72-1.68(m,2H),1.52-1.45(m,2H),0.99-0.98(d,6H)

实施例600:(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

步骤A:(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例336中获得的2-氯-4-(3-甲氧基-丙氧基)-嘧啶(0.12g,0.60mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.10g,56%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.44-8.43(d,1H),7.90-7.88(m,2H),6.58-6.57(d,1H),4.56-4.54(t,2H),4.17-4.13(q,2H),3.56-3.54(t,2H),3.36(s,3H),3.35(m,2H),3.17-3.13(m,2H),2.30-2.28(d,2H),2.11-2.17(m,2H),1.97(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.48-1.42(m,2H),1.28-1.25(t,3H)

步骤B:(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯(0.10g,0.23mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.086g,90%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ8.45-8.44(d,1H),7.91-7.86(m,2H),6.59-6.58(d,1H),4.57-4.54(t,2H),3.57-3.54(t,2H),3.38-3.34(m,5H),3.18-3.14(m,2H),2.37-2.35(d,2H),2.12-2.07(m,2H),1.99-1.97(m,1H),1.84-1.81(m,2H)1.52-1.44(m,2H)

实施例601:(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

步骤A:(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例248中获得的2-氯-4-(3-甲氧基-丙氧基)-6-甲基-嘧啶(0.17g,0.80mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.15g,82%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ7.92-7.87(m,2H),6.42(s,1H),4.53-4.51(t,2H),4.17-4.13(q,2H),3.55-3.53(t,2H),3.36(s,3H),3.34(m,2H),3.17-3.12(m,2H),2.45(s,3H),2.30-2.28(d,2H),2.10-2.05(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.78-1.76(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.28-1.24(t,3H)

步骤B:(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(1-{2,6-二氟-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯(0.15g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.13g,90%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ7.92-7.87(m,2H),6.43(s,1H),4.54-4.51(t,2H),3.56-3.53(t,2H),3.36(s,3H),3.34-3.33(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.46(s,3H),2.36-2.35(d,2H),2.09-2.05(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.52-1.46(m,2H)

实施例602:(1-{2,6-二氟-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

步骤A:(1-{2,6-二氟-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例247中获得的2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基-嘧啶(0.16g,0.80mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.15g,82%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ7.89-7.86(m,2H),6.50(s,1H),4.62-4.60(t,2H),4.17-4.13(q,2H),3.78-3.76(t,2H),3.44(s,3H),3.36-3.33(m,2H),3.17-3.12(m,2H),2.46(s,3H),2.30-2.28(d,2H),1.97-1.95(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.51-1.42(m,2H),1.28-1.25(t,3H)

步骤B:(1-{2,6-二氟-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(1-{2,6-二氟-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯(0.15g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.13g,90%)。

1H-NMR(500HMz,CDCl3);δ7.91-7.86(m,2H),6.50(s,1H),4.62-4.60(t,2H),3.78-3.76(t,2H),3.44(s,3H),3.37-3.34(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.46(s,3H),2.36-2.35(d,2H),1.99-1.95(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.52-1.46(m,2H))

实施例603:(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

步骤A:(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例332中获得的2-氯-6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶(0.16g,0.80mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.14g,76%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.61-7.58(t,1H),7.54-7.49(m,2H),7.21-7.19(d,1H),6.66-6.64(d,1H),4.49-4.47(t,2H),4.17-4.13(q,2H),3.58-3.55(t,2H),3.37(s,3H),3.34-3.30(m,2H),3.17-3.12(m,2H),2.30-2.28(d,2H),2.11-2.06(m,2H),1.97-1.94(m,1H),1.79-1.76(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.28-1.26(t,3H)

步骤B:(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的(1-{2,6-二氟-4-[6-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸乙酯(0.14g,0.31mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.12g,90%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.61-7.58(t,1H),7.54-7.50(m,2H),7.21-7.19(d,1H),6.66-6.65(d,1H),4.49-4.47(t,2H),3.58-3.56(t,2H),3.37(s,3H),3.33-3.31(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.37-2.35(d,2H),2.11-2.06(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.53-1.46(m,2H)

实施例604:{(S)-1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

步骤A:{(S)-1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸甲酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例97中获得的2-[(3S)-1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷-3-基]乙酸甲酯(0.02g,0.53mmol)和制备例43中获得的2-氯-6-环丙基甲氧基-吡啶(0.19g,1.05mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.15g,70%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.60-7.56(t,1H),7.53-7.45(m,2H),7.18-7.16(d,1H),6.67-6.65(d,1H),4.24-4.22(d,2H),3.76-3.61(m,6H),3.39-3.35(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.51-2.46(m,2H),2.18-2.14(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.36-1.30(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.41-0.37(m,2H)

步骤B:{(S)-1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{(S)-1-[4-(6-环丙基甲氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-吡咯烷-3-基}-乙酸甲酯(0.15g,0.37mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.14g,97%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.60-7.56(t,1H),7.52-7.44(m,2H),7.18-7.16(d,1H),6.67-6.64(d,1H),4.24-4.22(d,2H),3.77-3.61(m,3H),3.40-3.36(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.56-2.50(m,2H),2.23-2.17(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.35-1.30(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.41-0.37(m,2H)实施例605:2-[1-[2,6-二氟-4-[4-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例340中获得的2-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-嘧啶(0.131g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.037g,17%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H,d),8.56(1H,d),7.70(2H,m),7.50(1H,dd),7.27(1H,d),6.81(1H,d),3.34(2H,m),3.12(2H,m),2.64(3H,s),2.34(2H,d),1.97(1H,m),1.81(2H,m),1.43(2H,m)

实施例606:2-[1-[2,6-二氟-4-[6-(4-乙基苯氧基)嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例341中获得的2-氯-4-(4-乙基-苯氧基)-嘧啶(0.138g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.097g,43%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d),7.75(2H,m),7.27(2H,m),7.11(2H,m),6.66(1H,d),3.35(2H,m),3.14(2H,m),2.71(2H,q),2.35(2H,d),1.97(1H,m),1.82(2H,m),1.45(2H,m),1.29(3H,t)

实施例607:2-[1-[4-[4-(3-氟苯氧基)嘧啶-2-基]-2,6-二氟-苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例342中获得的2-氯-4-(3-氟-苯氧基)-嘧啶(0.133g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.091g,41%)。

1HH-NMR(CDCl3)δ8.62(1H,d),7.72(2H,m),7.41(1H,m),7.05~6.95(3H,m),6.74(1H,d),3.36(2H,m),3.13(2H,m),2.35(2H,d),1.97(1H,m),1.80(2H,m),1.45(2H,m)

实施例608:2-[1-[2,6-二氟-4-[4-(3,4-氟苯氧基)-6-甲基-嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例343中获得的2-氯-4-(3,4-二氟-苯氧基)-6-甲基-嘧啶(0.151g,0.59mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.2g,0.49mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.133g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72(2H,m),7.23(1H,m),7.05(1H,m),6.94(1H,m),6.57(1H,s),3.34(2H,m),3.13(2H,m),2.53(3H,s),2.34(2H,d),1.97(1H,m),1.80(2H,m),1.47(2H,m)

实施例609:2-[1-[2,6-二氟-4-[4-(2-吡啶氧基)嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例344中获得的2-氯-4-(吡啶-2-基氧基)-嘧啶(0.10g,0.48mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.164g,0.40mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.037g,21%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.56(1H,d),8.41(1H,m),7.87(1H,m),7.72(2H,m),7.27(1H,m),7.19(1H,d),6.90(1H,d),3.35(2H,m),3.12(2H,m),2.34(2H,d),1.95(1H,m),1.80(2H,m),1.43(2H,m)

实施例610:2-[1-[2,6-二氟-4-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例345中获得的2-氯-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(0.088g,0.32mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.144g,0.35mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.12g,76%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.54(1H,d),7.70(4H,m),7.35(2H,d),6.80(1H,d),3.36(2H,m),3.13(2H,m),2.34(2H,d),1.97(1H,m),1.81(2H,m),1.47(2H,m)

实施例611:2-[1-[2,6-二氟-4-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例346中获得的2-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(0.092g,0.33mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.15g,0.37mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.07g,51%)。

1H-NMR(CDCl3)δ8.64(1H,d),7.68(2H,m),7.58(3H,m),7.43(1H,m),6.80(1H,d),3.36(2H,m),3.13(2H,m),2.34(2H,d),1.97(1H,m),1.80(2H,m),1.45(2H,m)

实施例612:2-[1-[2,6-二氟-4-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例347中获得的2-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(0.088g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.135g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.118g,77%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.72(4H,m),7.32(2H,d),6.61(1H,s),3.35(2H,m),3.13(2H,m),2.55(3H,s),2.35(2H,d),1.97(1H,m),1.80(2H,m),1.46(2H,m)

实施例613:2-[1-[2,6-二氟-4-[4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶-2-基]苯基]-4-哌啶基]乙酸

以与实施例96的步骤A和实施例1的步骤B相同的方式使制备例348中获得的2-氯-4-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]嘧啶(0.087g,0.3mmol)和制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.135g,0.33mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.124g,81%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.71(2H,m),7.56(3H,m),7.39(1H,m),6.62(1H,s),3.35(2H,m),3.13(2H,m),2.55(3H,s),2.35(2H,d),1.97(1H,m),1.80(2H,m),1.46(2H,m)

实施例614:{1-[4-(6-环丁氧基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

步骤A:{1-[4-(6-环丁氧基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.16g,0.40mmol)和制备例349中获得的2-氯-4-环丁氧基-6-三氟甲基-嘧啶(0.15g,0.60mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.09g,45%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.54-7.47(m,2H),7.35(s,1H),6.84(s,1H),5.33-5.26(m,1H),4.18-4.11(q,2H),3.36-3.33(m,2H),3.19-3.13(m,2H),2.57-2.50(m,2H),2.33-2.30(d,2H),2.22-2.19(m,2H),2.05-1.88(m,2H),1.80-1.75(m,3H),1.51-1.42(m,2H),1.30-1.26(t,3H)

步骤B:{1-[4-(6-环丁氧基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

以与实施例1的步骤B相同的方式使步骤A中获得的{1-[4-(6-环丁氧基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯(0.09g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.076g,89%)。

1H-NMR(400HMz,CDCl3);δ7.52-7.43(m,2H),7.35(s,1H),6.84(s,1H),5.33-5.25(m,1H),3.37-3.34(m,2H),3.19-3.14(m,2H),2.56-2.50(m,2H),2.38-2.36(d,2H),2.22-2.17(m,2H),1.99(m,1H),1.94-1.73(m,4H),1.53-1.43(m,2H)

实施例615:(1-{2,6-二氟-4-[2-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-4-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

将制备例351中获得的[1-(4-苯并[b]噻吩-4-基-2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯(0.11g,0.26mmol)溶解在2mL DMF中。向其中添加1-溴-4-氟-苯(0.03g,0.17mmol)、Pd(OAc)2(0.5mol%)和KOAc(0.034g,0.34mmol),将混合物在140℃下搅拌24小时。过滤固体,将反应溶液在减压下浓缩并且通过柱色谱纯化,以获得(1-{2,6-二氟-4-[2-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-4-基]-苯基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯。以与实施例1的步骤B相同的方式使获得的化合物进行反应,以获得标题化合物(0.008g,9%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.82(1H,d),7.65(2H,m),7.55(1H,s),7.35(1H,t),7.27(1H,m),7.08(4H,m),3.36(2H,m),3.21(2H,m),2.37(2H,d),1.99(1H,m),1.84(2H,m),1.52(2H,m)

实施例616:{1-[2,6-二氟-4-(2-间甲苯基-苯并[b]噻吩-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

以与实施例615相同的方式使制备例351中获得的[1-(4-苯并[b]噻吩-4-基-2,6-二氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯(0.07g,0.17mmol)、1-溴-3-甲基-苯(0.029g,0.17mmol)、Pd(OAc)2(0.5mol%)和KOAc(0.034g,0.34mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.004g,5%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.81(1H,d),7.61(1H,s),7.48(2H,m),7.29(3H,m),7.14(1H,d),7.08(2H,m),3.36(2H,m),3.20(2H,m),2.41(3H,s),2.39(2H,d),2.00(1H,m),1.84(2H,m),1.53(2H,m)

实施例617:{1-[4-(4-环丁氧基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

以与实施例1的步骤A相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.1g,0.24mmol)和制备例352中获得的2-氯-4-环丁氧基-6-三氟甲基-嘧啶(0.074g,0.29mmol)进行反应,以获得1-[4-(4-环丁氧基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯。将获得的化合物溶解在2ml1,4-二烷中。向其中添加0.45ml1N NaOH,将混合物在60℃下搅拌4小时。除去有机溶剂,使用1N HCl水溶液将反应产物调节至pH 3,并且用EtOAc萃取以分离有机层。将有机层用无水硫酸镁干燥,在减压下浓缩,以获得标题化合物(0.072g,62%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.90(2H,m),6.84(1H,s),5.38(1H,m),3.40(2H,m),3.16(2H,m),2.53(2H,m),2.37(2H,d),2.21(2H,m),2.04(1H,m),1.89(1H,m),1.81(3H,m),1.47(2H,m)

实施例618:{1-[2,6-二氟-4-(4-丙氧基-6-三氟甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-乙酸

以与实施例617相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.1g,0.24mmol)和制备例353中获得的2-氯-4-丙氧基-6-三氟甲基-嘧啶(0.07g,0.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.064g,57%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.90(2H,m),6.88(1H,s),4.47(2H,t),3.40(2H,m),3.16(2H,m),2.37(2H,d),2.04(1H,m),1.85(4H,m),1.47(2H,m),1.06(3H,t)

实施例619:(1-{2,6-二氟-4-[4-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-嘧啶-2-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸

以与实施例617相同的方式使制备例220中获得的2-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙酸乙酯(0.1g,0.24mmol)和制备例354中获得的2-氯-4-(4-氟-苯氧基)-6-三氟甲基-嘧啶(0.086g,0.29mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.039g,31%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.71(2H,m),7.17(4H,d),7.04(1H,s),3.38(2H,m),3.13(2H,m),2.35(2H,d),1.96(1H,m),1.79(2H,m),1.45(2H,m)

实施例620:3-{1-[2,6-二氟-4-(6-丙氧基-吡啶-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-丙酸

以与实施例96的相同的方式使制备例92中获得的3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]丙酸乙酯(0.059g,0.14mmol)和制备例45中获得的2-溴-6-丙氧基-吡啶(0.030g,0.14mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,45%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H,t),7.51(2H,m),7.20(1H,d),6.66(1H,d),4.36(2H,t),3.32(2H,d),3.12(2H,t),2.44(2H,t),1.84(2H,m),1.76(2H,d),1.67(2H,m),1.43(3H,m),1.06(3H,t)

实施例621:3-{1-[4-(6-环丁基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-丙酸

以与实施例96相同的方式使制备例92中获得的3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]丙酸乙酯(0.076g,0.18mmol)和制备例277中获得的2-氯-6-环丁基-吡啶(0.030g,0.18mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.025g,35%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.63(1H,t),7.56(2H,m),7.42(1H,d),7.08(1H,d),3.71(1H,m),3.32(2H,d),3.12(2H,t),2.43(6H,m),2.07(1H,m),1.94(1H,m),1.76~1.40(7H,m)

实施例622:3-{1-[4-(6-乙氧基-吡啶-2-基)-2,6-二氟-苯基]-哌啶-4-基}-丙酸

以与实施例96相同的方式使制备例92中获得的3-[1-[2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-哌啶基]丙酸乙酯(0.081g,0.19mmol)和制备例273中获得的2-氯-6-乙氧基-吡啶(0.030g,0.19mmol)进行反应,以获得标题化合物(0.030g,40%)。

1H-NMR(CDCl3)δ7.59(1H,t),7.51(2H,m),7.20(1H,d),6.65(1H,d),4.46(2H,m),3.32(2H,d),3.12(2H,t),2.44(2H,t),1.76(2H,d),1.67(2H,m),1.44(6H,m)

实验例:测量GPR120激动剂的活性(基于细胞的测定)

将表达Ga16和hGPR120的CHO-K1细胞分配到96孔板的每个孔中(3×104个细胞/100μl/孔),然后在5%CO2、37℃培养箱中孵育18小时。每个孔用100μl含有2%DMSO的Calcium 5染料(Molecular Devices)溶液处理,然后在5%C02、37℃培养箱中孵育1小时。在96孔板中制备终浓度为0.5%的DMSO的系列稀释的GPR120激动剂。使用PlexstationII用50μl的激动剂化合物处理每个孔,然后在Ex 485nm和Em 525nm处测量荧光。

将通过系列稀释的GPR120激动剂增加的荧光计算为基于仅通过1%DMSO处理表示的荧光的相对百分比(%)值。EC50是指通过激动剂处理显示50%的最大荧光增加的激动剂的浓度。通过使用统计软件(Prizm)进行测量值的计算。

通过上述实验获得的实施例化合物的激动剂效果用EC50单位(μM)表示在下表1中。活性根据以下标准表示:

A=>20μM,B=20-2μM,C=2-0.2μM,D=<0.2μM

如表所示,根据本发明的大多数新化合物具有小于0.2μM的优异的GPR120激动作用(EC50)。

表1

再多了解一些
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