本申请涉及新的取代的吡唑并[1，5-a]吡啶和咪唑并[1，2-a]吡嗪，涉及其制备方法，涉及其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一为环单磷酸鸟苷(cgmp)。其与由内皮释放并传送激素和机械信号的一氧化氮(no)共同形成no/cgmp系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(gtp)生物合成cgmp。迄今已知的该家族的代表可按照结构特征或按照配体类型分为两类：可被利尿钠肽刺激的颗粒鸟苷酸环化酶，和可被no刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，并且极可能每个杂二聚体含有一个血红素，其为调控中心的一部分。这对于活化机制至关重要。no能够与血红素的铁原子结合，从而显著提高酶的活性。相反，不合血红素的制剂不能被no刺激。一氧化碳(co)也能够与血红素的中心铁原子结合，但是通过co的刺激作用远小于通过no的刺激作用。
通过形成cgmp，以及由于所产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调控，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中发挥重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖、血小板聚集和血小板粘附、神经元信号传递以及基于前述过程的破坏所引起的疾病中发挥重要作用。在病理生理条件下，no/cgmp系统可被抑制，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。
由于预期的高效率和低水平的副作用，通过靶向cgmp信号通道在生物体中的影响，对这些疾病可能的no非依赖性治疗为一种具有希望的方法。
迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，仅使用其作用基于no的化合物如有机硝酸酯。no通过生物转化而形成，并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用以外，耐受性的发展也是这种治疗方式的重要缺点之一。
近年来，已记载了直接(即无需预先释放no)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的一些物质，例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑[yc-1；wuetal.，blood84(1994)，4226；mülschetal.，brit.j.pharmacol.120(1997)，681]、脂肪酸[goldbergetal.，j.biol.chem.252(1977)，1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐(diphenyliodoniumhexafluorophosphate)[pettiboneetal.，eur.j.pharmacol.116(1985)，307]、异甘草素[yuetal.，brit.j.pharmacol.114(1995)，1587]以及各种取代的吡唑衍生物(wo98/16223)。
在其他文献中，wo2012/072512-a1和wo2010/117787公开了可用于治疗疾病的多种吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。wo89/03833a1和wo96/34866a1记载了可用于治疗疾病的多种咪唑并[1，2-a]吡嗪衍生物。
本发明的目的是提供用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且因此适用于治疗和/或预防疾病的新物质。
本发明提供通式(i-a)和(i-b)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物：
其中
a代表ch2、cd2或ch(ch3)，
r1代表(c4-c6)-烷基、(c3-c7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(c4-c6)-烷基可被氟最高达六取代，
其中(c3-c7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(c1-c4)-烷基，
其中吡啶基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基和(c1-c4)-烷基，
以及
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，
r2代表氢、(c1-c4)-烷基、(c1-c4)-烷氧基甲基、环丙基、环丁基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
r3代表苯基或5元至10元杂芳基，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基羰基、(c1-c4)-烷基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c3-c6)-环烷基磺酰基、(c1-c4)-烷硫基、(c1-c4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基、氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和(c3-c6)-环烷基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基、(c3-c6)-环烷基磺酰基、(c1-c4)-烷基磺酰基和甲氧基-(c1-c4)-烷基，
其中(c1-c6)-烷基可被胺取代，
其中(c1-c6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟、三氟甲氧基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷氧基、(c3-c6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基、(c1-c4)-烷氧基羰基、(c3-c6)-环烷基磺酰基、(c1-c4)-烷基磺酰基和甲氧基-(c1-c4)-烷基，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、(c1-c4)-烷基或(c3-c7)-环烷基，
其中5元至10元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基、氨基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基、吡啶基、嘧啶基、1，3-噻唑-5-基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和(c3-c7)-环烷基，
其中(c1-c6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c1-c4)-烷基羰基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、(c3-c7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，1-二氧硫代吗啉-4-基和氮杂环丁烷，
其中5元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，
其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、(c1-c4)-烷基或(c3-c7)-环烷基，
其中哌啶基可被1至4个氟取代基取代，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，
其中氮杂环丁烷可被羟基取代，
其中氨基可被1或2个(c1-c4)-烷基取代基取代，
以及
其中哌嗪基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-环烷基和三氟甲基，
其中(c3-c7)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基羰基和羟基羰基，其中(c1-c4)-烷氧基可被氨基取代，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基、(c3-c6)-环烷基磺酰基和(c1-c4)-烷基磺酰基、
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
以及
其中(c1-c6)-烷基可被氟取代最高达5次，
其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基和氟，
其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、(c1-c4)-烷基或(c3-c7)-环烷基，或
r3代表下式的基团
其中
＊代表与吡唑并吡啶或咪唑并吡嗪连接的点，
r9代表氢或(c1-c6)-烷基，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
以及
其中(c1-c6)-烷基可被氟取代最高达5次，
r10代表氢、甲基或乙基，
r11代表氢、甲基、乙基、三氟甲基或环丙基，
或
r10和r11与其连接的碳原子共同形成3元至6元碳环，
r4代表氢，
r5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-环烷基、(c2-c4)-炔基、(c1-c4)-烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(c1-c4)-烷氧基、氨基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，r6代表氢、氰基或卤素。
本发明的化合物为下述化合物：式(i-a)和式(i-b)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；式(i-a)和式(i-b)所包含的并在下文中所述的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；式(i-a)和(i-b)所包含的并在下文中作为示例性实施方案而提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，只要式(i-a)和(i-b)所包含的并在下文中所述的化合物还不是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。还涵盖其本身不适于药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、n-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和n-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂合物被描述为本发明化合物的那些形式：通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物。水合物是溶剂合物的具体形式，其中与水配位。在本发明的上下文中，优选的溶剂合物为水合物。
根据其结构，本发明的化合物可以不同的立体异构的形式存在，即以构型异构体的形式存在或，如果合适，作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些)存在。因此，本发明涵盖对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。立体异构均一的成分可以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的这种混合物中分离；为此，优选使用色谱法，尤其是在非手性相或手性相上的hplc色谱法。
如果本发明化合物可以互变异构形式存在，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
本发明还涵盖本发明化合物的所有合适的同位素变体。在此，本发明化合物的同位素变体应理解为意指这样的化合物：其中本发明化合物中的至少一个原子已被替换为原子序数相同但原子质量与在自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一原子。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些同位素，如2h(氘)、3h(氚)、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本发明化合物的特定的同位素变体，尤其是其中已掺入一种或多种放射性同位素的那些，可为有益的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性成分分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，用3h或14c同位素标记的化合物尤其适于此目的。此外，由于化合物的更高的代谢稳定性，掺入同位素(例如氘)可产生特别的治疗益处，例如延长体内的半衰期或减少所需的活性剂量；因此，本发明的化合物的这种修饰在一些情况下还可构成本发明的优选实施方案。本发明的化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过下文进一步描述的方法以及在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的试剂和/或起始物料的相应同位素修饰来制备。
此外，本发明还涵盖本发明化合物的前药。在本文中，术语“前药”是指这样的化合物：其本身可能有生物活性或无活性，但在体内停留期间进行反应(例如通过代谢或水解)以产生本发明的化合物。
在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基定义如下：
在本发明的上下文中，烷基为具有指定的具体碳原子数的直链或支链烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
在本发明的上下文中，环烷基或碳环或碳环基为具有指定的具体碳原子数的单环、双环或三环饱和烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
在本发明的上下文中，烯基为具有2至6个碳原子和一或两个双键的直链或支链烯基基团。优选具有2至4个碳原子和一个双键的直链或支链烯基基团。例如且优选地可提及下列基团：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
在本发明的上下文中，炔基为具有2至6个碳原子和一个叁键的直链或支链炔基基团。例如且优选地可提及下列基团：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
在本发明的上下文中，链烷二基(alkanediyl)为具有1至4个碳原子的直链或支链的二价烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：亚甲基、1，2-亚乙基、乙烷-1，1-二基、1，3-亚丙基、丙烷-1，1-二基、丙烷-1，2-二基、丙烷-2，2-二基、1，4-亚丁基、丁烷-1，2-二基、丁烷-1，3-二基和丁烷-2，3-二基。
在本发明的上下文中，烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的上下文中，烷氧基羰基为具有1至4个碳原子和与氧原子连接的羰基的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明的上下文中，烷基磺酰基为具有1至4个碳原子并且经由磺酰基连接的直链或支链烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本发明的上下文中，杂环或杂环基为具有总共4至7个环原子或5至10个环原子的单环饱和杂环，其包含一个或两个选自n、o、s、so和/或so2的环杂原子，并且经由环碳原子或如果合适，经由环氮原子连接。例如可提及下列基团：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚烯基(hexahydroazepinyl)和六氢-1，4-二氮杂环庚烯基。优选氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
在本发明的上下文中，杂芳基为单环或双环芳族杂环(杂芳族)，其含有最多达四个选自n、o和s的相同或不同的环杂原子，并且经由环碳原子或如果合适，经由环氮原子连接。例如且优选地可提及下列基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、喹啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
在本发明的上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。
在r3或r1可代表的基团的式中，由符号＊和#标记的线的端点不代表碳原子或ch2基团，而是与r3或r1连接的相应原子的键的一部分。
当本发明化合物中的基团被取代时，所述基团可被单取代或多取代，除非另有说明。在本发明的上下文中，所有不止一次出现的基团均彼此独立地定义。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延迟、抑止(checking)、缓解、减轻、限制、降低、压制、消退或治愈疾病、病症(condition)、障碍、损伤或健康问题、或所述状态和/或所述状态的症状的发生、病程或进展。在此，术语“疗法(therapy)”应理解为与术语“治疗”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“预防(preclusion)”同义使用，并且指的是避免或降低感染、经受、遭受或患有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或所述状态和/或所述状态的症状的发生或发展的风险。
可以部分或完全地治疗或预防疾病、病症、障碍、损伤或健康问题。
在本发明的上下文中，优选式(i-a)和(i-b)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物
其中
a代表ch2或cd2，
r1代表环己基、吡啶基或苯基，
其中环己基可被氟取代最高达四次，
其中吡啶基被1或2个氟取代基取代，
以及
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自
氟、氯、氰基、甲基和甲氧基，
r2代表氢、(c1-c4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，
r3代表苯基或5元或6元杂芳基，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基羰基、(c1-c4)-烷基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c3-c6)-环烷基磺酰基、(c1-c4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和环丙基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基和(c1-c4)-烷基磺酰基，其中(c1-c6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟、三氟甲氧基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷氧基、(c3-c6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基和(c1-c4)-烷基磺酰基，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、(c1-c4)-烷基或环丙基，其中5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基、氨基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和环丙基，
其中(c1-c6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、(c3-c7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，1-二氧硫代吗啉-4-基和氮杂环丁烷，
其中5元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、甲基、乙基和甲氧基，
其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基或环丙基，其中哌啶基可被1至4个氟取代基取代，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、甲基、乙基和甲氧基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基和(c1-c4)-烷基羰基，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基和氟，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基或环丙基，
或
r3代表下式的基团
其中
＊代表与吡唑并吡啶或咪唑并吡嗪连接的点，
r9代表氢或(c1-c6)-烷基，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
r10代表甲基或乙基，
r11代表甲基、乙基、三氟甲基或环丙基，
r4代表氢，
r5代表氢、氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)-烷基或(c3-c5)-环烷基，
r6代表氢。
本发明的上下文中，优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
a代表ch2或cd2，
r1代表环己基、吡啶基或苯基，
其中环己基可被氟取代最高达四次，
其中吡啶基被1或2个氟取代基取代，
以及
其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基和甲氧基，
r2代表氢、(c1-c4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，
r3代表苯基或5元或6元杂芳基，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基羰基、(c1-c4)-烷基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c3-c6)-环烷基磺酰基、(c1-c4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和环丙基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基和(c1-c4)-烷基磺酰基，其中(c1-c6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟、三氟甲氧基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷氧基、(c3-c6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、羟基和氨基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷基羰基和(c1-c4)-烷基磺酰基，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、(c1-c4)-烷基或环丙基，
其中5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、(c1-c6)-烷基、(c1-c4)-烷氧基、氨基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和环丙基，
其中(c1-c6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5元杂芳基、(c3-c7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，1-二氧硫代吗啉-4-基和氮杂环丁烷，
其中5元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、甲基、乙基和甲氧基，
其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基或环丙基，
其中哌啶基可被1至4个氟取代基取代，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、甲基、乙基和甲氧基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基和(c1-c4)-烷基羰基，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基和氟，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基或环丙基，
r4代表氢，
r5代表氢、氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)-烷基或(c3-c5)-环烷基，
r6代表氢。
在本发明的上下文中，优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
a代表ch2，
r1代表苯基，
其中苯基被氟取代最高达3次，
r2代表甲基，
r3代表苯基、吡啶基、嘧啶基或4-吡唑基，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、(c1-c6)-烷基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基，
其中(c1-c6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氨基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c4)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢或环丙基，
其中吡啶基和4-吡唑基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、(c1-c6)-烷基、甲氧基、氨基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，
其中(c1-c6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、羟基、氨基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、甲氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、(c3-c7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，
其中吡唑基可被1或2个甲基取代基取代
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基或环丙基，其中氨基可被1或2个(c1-c6)-烷基取代基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基和氟，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、甲基或环丙基，
r4代表氢，
r5代表氢或甲基，
r6代表氢。
在本发明的上下文中，优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
a代表ch2，
r1代表下式的苯基，
其中
#代表与a连接的点，
以及
r9代表氢或氟，
r10代表氟，
r11代表氟，
r2代表甲基，
r3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或4-吡唑基，
其中苯基在3位可被氟、(c1-c6)-烷基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基取代，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基，
其中(c1-c6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氨基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c4)-烷基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢或环丙基，
其中3-吡啶基和4-吡啶基可各自被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、(c1-c6)-烷基、甲氧基、氨基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，
其中氨基可被1或2个(c1-c6)-烷基取代基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
其中苯基、吡啶基和嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基和氟，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、甲基或环丙基，
其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基、苯基或吡啶基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、羟基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、甲氧基、苯基、吡啶基、吡唑基、(c3-c7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，
其中吡唑基可被1至3个甲基取代基取代，
其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、甲基、乙基或环丙基，其中苯基和吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基和氟，
r4代表氢，
r5代表氢或甲基，
r6代表氢。
在本发明的上下文中，特别优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
a代表ch2，
r1代表下式的苯基，
其中
#代表与a连接的点，
以及
r9代表氢或氟，
r10代表氟，
r11代表氟，
r2代表甲基，
r3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或4-吡唑基，
其中苯基在3位可被(c1-c6)-烷基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基和吡咯烷基取代，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、甲基羰基和甲基磺酰基，
其中(c1-c6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟、吡咯烷基和氨基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c4)-烷基、甲基羰基和甲基磺酰基，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢或环丙基，
其中3-吡啶基和4-吡啶基可各自被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、(c1-c6)-烷基、氨基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基和哌嗪基，
其中氨基可被1或2个(c1-c6)-烷基取代基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自甲基、乙基和氟，
以及其中
r7和r8各自代表氢，
其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基或苯基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、甲氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基、吡唑基、(c3-c7)-环烷基和吗啉基，
其中吡唑基可被1至3个甲基取代基取代，
其中
r7代表氢，
r8代表环丙基，
其中苯基和吡啶基可被1或2个氟取代基取代，
r4代表氢，
r5代表氢或甲基，
r6代表氢。
在本发明的上下文中，优选式(i-b)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
a代表ch2或cd2，
r1代表苯基，
其中苯基被1至3个氟取代基取代，
r2代表甲基，
r3代表5元或6元杂芳基，
其中5元或6元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c4)-烷基和氨基，
其中(c1-c4)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羟基羰基、苯基、5元杂芳基、(c3-c7)-环烷基、吗啉基和1，1-二氧硫代吗啉-4-基，其中氨基可被(c1-c6)-烷基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
或
r3代表下式的基团
其中
＊代表与咪唑并吡嗪连接的点，
r9代表氢或(c1-c6)-烷基，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
r10代表甲基或乙基，
r11代表甲基、乙基或三氟甲基，
r4代表氢，
r5代表氢或甲基，
r6代表氢。
在本发明的上下文中，优选式(i-b)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
a代表ch2，
r1代表下式的苯基，
其中
#代表与a连接的点，
以及
r9代表氢，
r10代表氟，
r11代表氟，
r2代表甲基，
r3代表4-吡唑基或1，3，5-三嗪基，
其中1，3，5-三嗪基被氨基取代两次，
或
r3代表下式的基团
其中
＊代表与咪唑并吡嗪连接的点，
r9代表氢，
r10代表甲基，
r11代表甲基，
r4代表氢，
r5代表甲基，
r6代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，
在本发明的上下文中，还优选式(i-b)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，
在本发明的上下文中，还优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中：
r1代表下式的苯基，
其中
#代表与a连接的点，
以及
r9代表氢或氟，
r10代表氟，
r11代表氟。
在本发明的上下文中，还优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r2代表甲基。
本发明的上下文中，还优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r3代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或4-吡唑基，
其中苯基在3位可被(c1-c6)-烷基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基和吡咯烷基取代，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、甲基羰基和甲基磺酰基，
其中(c1-c6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟、吡咯烷基和氨基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c4)-烷基、甲基羰基和甲基磺酰基，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢或环丙基，
其中3-吡啶基和4-吡啶基可各自被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、(c1-c6)-烷基、氨基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8和哌嗪基，
其中氨基可被1或2个(c1-c6)-烷基取代基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
以及其中
r7和r8各自代表氢，
其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基或苯基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、甲氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基、吡唑基、(c3-c7)-环烷基和吗啉基，
其中吡唑基可被1或3个甲基取代基取代，
其中
r7代表氢，
r8代表环丙基，
其中苯基和吡啶基可被1或2个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r3代表苯基，
其中苯基在3位可被(c1-c6)-烷基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氨基和吡咯烷基取代，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c6)-烷基、甲基羰基和甲基磺酰基，
其中(c1-c6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基选自氟、吡咯烷基和氨基，
其中氨基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c4)-烷基、甲基羰基和甲基磺酰基，
以及其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢或环丙基，
在本发明的上下文中，还优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r3代表3-吡啶基或4-吡啶基，
其中3-吡啶基和4-吡啶基可各自被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、(c1-c6)-烷基、氨基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8和哌嗪基，
其中氨基可被1或2个(c1-c6)-烷基取代基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代，
以及其中
r7和r8各自代表氢。
在本发明的上下文中，特别优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r3代表3-吡啶基，
其中3-吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氯、甲基、羟基羰基和-(c＝o)nr7r8，
其中
r7和r8各自代表氢。
在本发明的上下文中，特别优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r3代表4-吡啶基，
其中4-吡啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氨基和哌嗪基，
其中氨基可被1或2个(c1-c6)-烷基取代基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被氨基取代。
在本发明的上下文中，还优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r3代表4-吡唑基，
其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基或苯基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自羟基、氨基、甲氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基、吡唑基、(c3-c7)-环烷基和吗啉基，
其中吡唑基可被1至3个甲基取代基取代，
其中
r7代表氢，
r8为环丙基，
其中苯基和吡啶基可被1或2个氟取代基取代。
在本发明的上下文中，特别优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，
其中
r3代表4-吡唑基，
其中4-吡唑基可在1位被(c1-c6)-烷基或苯基取代，
其中(c1-c6)-烷基可被羟基、氨基、甲氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、苯基、吡唑基、(c3-c7)-环烷基和吗啉基取代，
其中吡唑基可被1或2个甲基取代基取代，
其中
r7代表氢，
r8代表环丙基，
其中苯基可被氟取代。
在本发明的上下文中，还优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r5代表氢或甲基。
在本发明的上下文中，特别优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r5代表氢。
在本发明的上下文中，特别优选式(i-a)的化合物及其n-氧化物、盐、溶剂合物、n-氧化物的盐和n-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
r5代表甲基。
在基团的各个组合或优选组合中所指定的单个基团的定义还可根据需要被其他组合的基团定义替代，而独立于所指定的基团的各个组合。
特别优选两个以上的上述优选范围的组合。
本发明还提供制备本发明的式(i-a)的化合物的方法，其特征在于
在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下，使式(ii)的化合物反应得到式(iii)的羧酸
其中a、r1、r2、r4、r5和r6各自具有上述给出的含义，以及
t1代表(c1-c4)-烷基或苄基，
其中a、r1、r2、r4、r5和r6各自具有上述给出的含义，
然后，在合适碱存在下，利用卤素等同物使式(iii)的化合物转化为式(iv)的化合物，
其中a、r1、r2、r4、r5和r6各自具有上述给出的含义以及
x1代表氯、溴或碘，
随后，在惰性溶剂中在合适的过渡金属催化剂存在下，使式(iv)的化合物与式(v)的化合物反应，得到式(i-a1)的化合物
其中，
r3a具有上述r3给出的含义，以及
t2代表氢或(c1-c4)-烷基，或两个t2基团共同形成-c(ch3)2-c(ch3)2-桥，
其中a、r1、r2、r4、r5和r6各自具有上述给出的含义，
并且，如果r3a代表
则在惰性溶剂中在合适的碱存在下，这些化合物与式(vii)的化合物反应，得到式(i-a2)的化合物，
r12-x1(vii)
其中
x1代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
以及
r12代表(c1-c6)-烷基，
其中(c1-c6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(c1-c4)-烷基磺酰基、(c1-c4)-烷基羰基、(c1-c4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(c＝o)nr7r8、(c1-c4)-烷氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-元杂芳基、(c3-c7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1，1-二氧硫代吗啉-4-基和氮杂环丁烷，
其中5元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，
其中
r7和r8各自彼此独立地代表氢、(c1-c4)-烷基或(c3-c7)-环烷基，
其中哌啶基可被1至4个氟取代基取代，
其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、(c1-c4)-烷基和(c1-c4)-烷氧基，
其中氮杂环丁烷可被羟基取代，
其中氨基可被1或2个(c1-c4)-烷基取代基取代，
以及
其中哌嗪基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(c1-c4)-烷基、(c3-c7)-环烷基和三氟甲基，
其中a、r1、r2、r4、r5、r6和r12各自具有上述给出的含义，
然后，脱去所存在的任何保护基团，并且任选地将所得的式(i-a)的化合物利用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
所述制备方法可通过下列合成方案(方案1)以示例性方式说明：
方案1：
[a)：氢氧化钠，1，4-二噁烷，90℃；b)：n-溴代琥珀酰亚胺，dmf，碳酸氢钠，室温；c)：(3-乙酰胺基苯基)硼酸，(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]，k3po4，乙腈，60℃或100℃]。
本发明还提供制备本发明的式(i-b)的化合物的方法，其特征在于
在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下，使式(viii)的化合物反应得到式(ix)的羧酸
其中a、r1、r2、r4和r5各自具有上述给出的含义，以及
t1代表(c1-c4)-烷基或苄基，
其中a、r1、r2、r4和r5各自具有上述给出的含义，
然后，在碱存在下，利用卤素等同物将式(ix)的羧酸转化为式(x)的化合物，
其中a、r1、r2、r4和r5各自具有上述给出的含义以及
x1代表氯、溴或碘，
随后，在惰性溶剂中在合适的过渡金属催化剂存在下，使式(x)的化合物与式(v)的化合物反应，
其中，
r3a具有上述r3给出的含义，以及
t2代表氢或(c1-c4)-烷基，或两个t2基团共同形成-c(ch3)2-c(ch3)2-桥，
然后，脱去所存在的任何保护基团，并且任选地将所得的式(i-b)的化合物利用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
式(v)和(vii)的化合物为市售的、已知于文献中或可以类似于文献的方法制备。
式(ii)或(iii)的化合物中的酯基t1的水解以常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理酯而进行，其中在用碱处理的情况下，首先将形成的盐通过用酸处理转化为游离羧酸。在叔丁酯的情况下，酯水解优选用酸进行。在苄基酯的情况下，酯裂解优选通过使用活性炭负载的钯或雷尼镍氢解进行。用于该反应的合适的惰性溶剂为水或通常用于酯水解的有机溶剂。这些溶剂优选包括：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；或醚，如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶剂，如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
用于酯水解的合适的碱为常规无机碱。这些优选地包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡；或碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。
用于酯水解的合适的酸通常为硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，任选地加入水。在叔丁酯的情况下，优选氯化氢或三氟乙酸；在甲酯的情况下，优选盐酸。
酯水解通常在0℃至+100℃、优选+0℃至+50℃的温度范围内进行。
这些转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常，该反应各自在大气压下进行。
用于方法步骤(iii)→(iv)或(ix)→(x)的合适的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；或醚，例如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶剂，例如丙酮、乙腈、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮。
转化(iii)→(iv)或(ix)→(x)任选地在合适的碱存在下进行。用于该转化的合适的碱为常规无机碱或有机碱。这些优选地包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；氨化物(amides)，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，如三乙胺、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、n，n-二异丙基乙胺、吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
用于反应(iii)→(iv)或(ix)→(x)的合适的卤素源为，例如n-溴代琥珀酰亚胺、n-氯代琥珀酰亚胺、n-碘代琥珀酰亚胺、氯、溴或碘。优选使用n-溴代琥珀酰亚胺。
反应(iii)→(iv)或(ix)→(x)通常在-20℃至+100℃的温度范围内、优选+0℃至+50℃范围内进行。反应可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar范围内)下进行。通常，所述反应在大气压下进行。
方法步骤(iv)+(v)→(i-a1)或(x)+(v)→(i-b)在反应条件下为惰性的溶剂中进行。合适的溶剂为例如：醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶剂如1，2-二甲氧基乙烷(dme)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)、n，n’-二甲基亚丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈、甲苯或水。还可使用所述溶剂的混合物。优选乙腈和水。
转化(iv)+(v)→(i-a1)或(x)+(v)→(i-b)可任选地在合适的钯和/或铜催化剂存在下进行。合适的钯催化剂为，例如，乙酸钯(ii)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)、双(乙腈)氯化钯(ii)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)和相应的二氯甲烷络合物，任选地与其他膦配体缀合，例如(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(sphos)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]膦(xphos)、双(2-苯基膦基苯基)醚(dpephos)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)[参见，例如，hassanj.etal.，chem.rev.102，1359-1469(2002)]或(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]。
转化(iv)+(v)→(i-a1)或(x)+(v)→(i-b)任选地在合适的碱存在下进行。用于该转化的合适的碱为常规无机碱或有机碱。这些优选包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；氨化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，如三乙胺、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、n，n-二异丙基乙胺、吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
反应(iv)+(v)→(i-a1)或(x)+(v)→(i-b)通常在0℃至+200℃的温度范围内、优选+60℃至+120℃范围内进行。该转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常，所述反应在大气压下进行。
用于方法步骤(i-a1)+(vii)→(i-a2)的惰性溶剂为例如卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯；醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分；或其他溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n，n-二甲基亚丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)或吡啶。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
用于方法步骤(i-a1)+(vii)→(i-a2)的合适的碱为常规无机碱或有机碱。这些优选包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选地加入碱金属碘化物如碘化钠或碘化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；氨化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，如三乙胺、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、n，n-二异丙基乙胺、吡啶、4-(n，n-二甲基氨基)吡啶(dmap)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
反应通常在0℃至+120℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。反应可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。
所用的氨基保护基团优选为叔丁氧基羰基(boc)或苄氧基羰基(z)。用于羟基或羧基官能团的保护基团优选为叔丁基或苄基。这些保护基团通过常规方法脱去，优选通过在惰性溶剂(例如二噁烷、乙醚、二氯甲烷或乙酸)中与强酸(例如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸)反应脱去；任选地，还可在不使用额外的惰性溶剂的情况下进行脱去。在苄基或苄氧基羰基作为保护基团的情况下，其还可在钯催化剂存在下通过氢解除去。所述保护基团的脱去可任选地在一锅反应(one-potreaction)中或在单独的反应步骤中同时进行。
式(iii)的化合物已知于文献中或可通过下述过程制备：
[a]在惰性溶剂中在合适的碱存在下，利用式(xii)的化合物将式(xi)的化合物转化为式(xiii)的化合物，
其中r4、r5和r6具有上文给出的含义，
其中a和r1各自具有上文给出的含义以及
x1代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
其中a、r1、r4、r5和r6各自具有上文给出的含义，
然后，利用o-(2-均三甲基苯磺酰基)羟基胺(msh)将(xiii)的化合物转化为化合物(xiv)，
然后在惰性溶剂中，使化合物(xiv)与式(xv)的化合物反应，
其中r2和t1各自具有上文给出的含义。
或
[b]利用o-(2-均三甲基苯磺酰基)羟基胺(msh)将式(xvi)的化合物转化为化合物(xvii)，
其中r4、r5和r6各自具有上文给出的含义，
然后在惰性溶剂中，化合物(xvii)与式(ix)的化合物反应，得到化合物(xviii)，
其中r2和t1各自具有上文给出的含义，
其中r2、r4、r5和r6各自具有上文给出的含义以及
t1代表(c1-c4)-烷基或苄基，
随后通过本领域技术人员已知的方法由此脱去苄基，并且在惰性溶剂中在mitsunobu条件下，将所得的化合物(xix)与式(xx)的化合物反应，
其中r2、r4、r5和r6各自具有上文给出的含义以及
t1代表(c1-c4)-烷基或苄基，
其中a和r1各自具有上文给出的含义。
所述方法通过以下方案(方案2至3)以示例性方式说明：
方案2
[(a)ag2co3，thf，回流；(b)o-(2-均三甲基苯磺酰基)羟基胺(msh)，二氯甲烷，室温；(c)k2co3，dmf，室温]。
方案3
[(a)o-(2-均三甲基苯磺酰基)羟基胺(msh)，二氯甲烷，室温；(b)k2co3，dmf，室温；(c)环己烷，pd/c，乙醇，回流；(d)三苯基膦，(e)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(diad)，thf，室温]。
作为如方案2所示的通过化合物(xi)与式(xii)的化合物反应而引入r1的替代方案，同样可——如方案4所示——将化合物(xxi)与式(xxii)的醇反应以得到化合物(xxiii)。
方案4
用于这类反应的典型反应条件可参见专业文献，例如poon，k.w.c.synlet2005，6，841。通常，转化在碱(例如氢氧化钾和氢氧化钠)存在下，任选地加入18-冠-6-醚，在惰性溶剂(例如thf或甲苯)中，在0℃至所用溶剂沸点之间的温度下进行。
用于方法步骤(xi)+(xii)→(xiii)的惰性溶剂为，例如，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n，n-二甲基亚丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用二甲氧基乙烷或四氢呋喃。
用于方法步骤(xi)+(xii)→(xiii)的合适的碱为常规无机碱或有机碱。这些优选包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸银或碳酸铯，任选地加入碱金属碘化物如碘化钠或碘化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；氨化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，如三乙胺、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、n，n-二异丙基乙胺、吡啶、4-(n，n-二甲基氨基)吡啶(dmap)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
所述反应通常在0℃至+120℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。反应可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。
用于方法步骤(xiii)→(xiv)或(xvi)→(xvii)的惰性溶剂为，例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或其他溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n，n’-二甲基亚丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷。
所述反应通常在0℃至+120℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。反应可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。
用于环闭合以得到吡唑并[1，5-a]吡啶骨架的(xiv)+(xv)→(ii)或(xvii)+(xv)→(xviii)的惰性溶剂为常规有机溶剂。这些优选包括：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇；或醚，如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶剂，如丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
环闭合通常在+20℃至+150℃、优选+20℃至+100℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。
环闭合(xiv)+(xv)→(ii)任选地在脱水反应添加剂存在下、例如在分子筛(孔径
在反应步骤(xviii)→(xix)中，苄基的除去通过保护基团化学中已知的常规方法进行，优选在钯催化剂(例如活性炭负载的钯)存在下，在惰性溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中，通过氢解反应进行[还参见，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，wiley，newyork，1999]。
所述mitsunobu缩合(xix)+(xx)→(ii)在0℃至所用溶剂沸点之间的温度下、在惰性溶剂(例如thf、二氯甲烷、甲苯或dmf)中，在活化剂(例如(e)-二氮烯-1，2-二甲酸二乙酯(dead)或(e)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(diad))和膦试剂(例如三苯基膦或三丁基膦)的存在下进行。
式(viii)的化合物已知于文献中或可通过以下制备：
[c]在惰性溶剂中在合适的碱存在下，利用式(xxv)的化合物，将式(xxiv)的化合物转化以得到式(xxvi)的化合物，
其中r4和r5各自具有上文给出的含义，
其中a和r1各自具有上文给出的含义以及
x1代表羟基，
其中a、r1、r4和r5各自具有上文给出的含义
然后在惰性溶剂中，使式(xxvi)的化合物与式(xxvii)的化合物反应，
其中r2和t1各自具有上文给出的含义。
所述方法通过以下方案(方案5)以示例性方式说明：
方案5：
[(a)叔丁醇钾，1，2-二甲氧基乙烷，80℃；(b)乙醇，分子筛，回流]
所示的合成顺序可以调整，使得各反应步骤以不同的顺序进行。这种调整的合成顺序的实例示于方案6中。
方案6：
[(a)：etoh，分子筛，回流；(b)：叔丁醇钾，1，2-二甲氧基乙烷，80℃]。
用于方法步骤(xxiv)+(xxv)→(xxvi)或(xxx)+(xxxi)→(viii)的惰性溶剂为，例如，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n，n′-二甲基亚丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用二甲氧基乙烷。
用于方法步骤(xxiv)+(xxv)→(xxvi)或(xxx)+(xxxi)→(viii)的合适的碱为常规无机碱或有机碱。这些优选包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选地加入碱金属碘化物如碘化钠或碘化钾；碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；氨化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，如三乙胺、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、n，n-二异丙基乙胺、吡啶、4-(n，n-二甲基氨基)吡啶(dmap)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
所述反应通常在0℃至+120℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。反应可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。
用于环闭合以得到咪唑并[1，2-a]吡啶骨架的(xxvi)+(xxvii)→(viii)或(xxviii)+(xxix)→(xxx)的惰性溶剂为常规有机溶剂。这些优选包括：醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇；或醚，如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚；或其他溶剂，如丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用乙醇或二甲基甲酰胺。
环闭合通常在+50℃至+150℃、优选+50℃至+100℃的温度范围内进行，任选在微波中进行。
环闭合(xxvi)+(xxvii)→(viii)或(xxviii)+(xxix)→(xxx)任选地在脱水反应添加剂存在下，例如在分子筛(孔径
本发明的其他化合物还可任选地由通过上述方法获得的式(i-a)或式(i-b)的化合物开始，通过转化各取代基的官能团，尤其是r3中列出的那些来制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行，并包括例如反应，如亲核和亲电取代反应、氧化反应、还原反应、氢化反应、过渡金属催化偶联反应、消除反应、烷基化反应、胺化反应、酯化反应、酯水解反应、醚化反应、醚水解反应、形成碳酰胺的反应以及引入和脱去临时保护基团的反应。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性，并且可用于预防和治疗人和动物的疾病。本发明的化合物提供了另一种治疗替代方案，从而拓展了药学领域。
本发明的化合物引起血管舒张并抑制血小板聚集，并且导致血压下降以及冠状动脉血流量上升。这些效果通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶和胞内cgmp增加而介导。此外，本发明的化合物使提高cgmp水平的物质的作用增强，所述物质为例如edrf(内皮衍生的舒张因子)、no供体、原卟啉ix、花生四烯酸或苯肼衍生物。
本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞疾病和纤维化疾病。
因此，本发明的化合物可用在药物中，所述药物用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压(高血压病)、顽固性高血压(resistanthypertension)、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、周围血管和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常以及受损的传导如i-iii度房室传导阻滞(i-iii度ab阻滞)、室上性快速心律失常、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、av-交界性期外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、av-结折返性心动过速、沃尔夫-帕金森-怀特氏综合征(wolff-parkinson-whitesyndrome)、急性冠状综合征(acs)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克(如心原性休克、脓毒性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳师犬型心肌病(boxercardiomyopathy)(室性期前收缩(pvc))；用于治疗和/或预防血栓栓塞疾病和局部缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂性和局部缺血发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由于心力衰竭而引起的水肿)、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍；用于预防例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术(pta)、腔内冠状动脉血管成形术(ptca)、心脏移植和搭桥手术以及微血管和大血管损伤(血管炎)之后的再狭窄、增加的纤维蛋白原和低密度脂蛋白(ldl)水平和增加的纤溶酶原激活物抑制剂1(pai-1)浓度；以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性表现，以及更具体的或相关类型的疾病，如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，全心衰竭(globalfailure)，缺血性心肌病，扩张型心肌病，肥厚型心肌病，特发性心肌病，先天性心脏缺损，与心脏瓣膜缺损、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣膜关闭不全以及联合心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭，心肌发炎(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心肌病，心脏贮积疾病，舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭以及现有的慢性心力衰竭恶化的急性阶段(恶化的心力衰竭)。
此外，本发明化合物还可用于治疗和/或预防动脉硬化、受损的脂类代谢、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemias)、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症(abetelipoproteinaemia)、谷固醇血症(sitosterolaemia)、黄瘤病、丹吉尔(tangier)病、脂肪过多、肥胖症，以及混合型高脂血症和代谢综合症。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺(raynaud)现象、微循环损伤、跛行、外周和自主神经病、糖尿病微血管病变、糖尿病性视网膜病变、四肢上的糖尿病性溃疡、坏疽、crest综合征、红斑狼疮、甲癣、风湿性疾病，以及用于促进伤口愈合。
本发明的化合物还适用于治疗泌尿系统疾病，例如，良性前列腺综合征(bps)、良性前列腺增生(bph)、良性前列腺肥大(bpe)、膀胱出口梗阻(boo)、下尿路综合征(luts，包括猫泌尿综合征(fus)；泌尿生殖系统疾病，包括神经性膀胱过度活动(oab)和(ic)，尿失禁(ui)例如混合型尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或溢出性尿失禁(mui、uui、sui、oui)，骨盆疼痛，男性和女性泌尿生殖系统器官的良性和恶性疾病。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾功能衰竭。在本发明的上下文中，术语“肾功能不全”包括肾功能不全的急性和慢性表现，以及潜在的或相关的肾脏疾病，如肾灌注不足、透析性低血压、梗阻性尿路病、肾小球病(glomerulopathies)、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质疾病；肾病，如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎；免疫性肾脏疾病，如肾移植排斥和免疫复合物引发的肾脏疾病、由有毒物质引发的肾病、由造影剂引发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，其可通过以下进行诊断性表征：例如肌酸酐和/或水排泄的异常降低，脲、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度异常升高，肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)活性的改变，尿渗透压或尿量的改变，微量白蛋白尿增加、大量白蛋白尿、肾小球(glomerulae)和小动脉的损伤，肾小管扩张，高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血症、电解质疾病(例如高钾血症、低钠血症)以及骨骼和碳水化合物代谢疾病的用途。
另外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺动脉高压(pah)和其他形式的肺动脉高压(ph)，包括与左心疾病、hiv、镰状细胞性贫血、血栓栓塞(cteph)、结节病、copd或肺纤维化相关的肺动脉高压；慢性阻塞性肺疾病(copd)；急性呼吸窘迫综合征(ards)；急性肺损伤(ali)；α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(aatd)；肺纤维化；肺气肿(例如由香烟烟雾引发的肺气肿)和囊性纤维症(cf)。
本发明所述的化合物还为用于控制以no/cgmp系统的紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。它们特别适用于改善在认知障碍后的理解力、注意力集中(concentration)、学习或记忆力，所述认知障碍为例如特别是与境遇/疾病/综合征伴随发生的那些认知障碍，如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆损失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑外伤、一般性注意力集中障碍、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默氏疾病、路易体痴呆、额叶退化性痴呆(包括pick＇s综合征、帕金森氏疾病、进行性核性麻痹)、皮质基底变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(amyolateralsclerosis)(als)、亨廷顿氏疾病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑变性、克雅氏(creutzfeldt-jakob)痴呆、hiv痴呆、痴呆性精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们还适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，如焦虑、紧张和抑郁病症、cns相关的性功能障碍和睡眠障碍，以及用于控制摄取食物、兴奋剂和成瘾物质的病理性障碍。
此外，本发明的化合物也适用于控制脑血流量，并且是用于控制偏头痛的有效试剂。它们还适用于预防和控制脑梗塞(脑中风)的后遗症，如中风、脑缺血和颅骨-脑外伤。本发明的化合物还可用于控制疼痛和耳鸣病症。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，且因此可用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎剂：败血症(sirs)、多器官功能衰竭(mods、mof)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎(ibd、克罗恩氏疾病、uc)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼部疾病。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内部器官(例如肺、心脏、肾脏、骨髓且特别是肝脏)的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和纤维化眼部疾病。在本发明的上下文中，术语纤维化疾病特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕形成(也在外科手术之后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(proliferativevitroretinopathy)和结缔组织疾病(例如结节病)。
本发明的化合物还适用于控制术后瘢痕形成，例如由于青光眼手术产生的瘢痕。
本发明的化合物还可在美容方面用于老化和角质化皮肤。
此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。
本发明还提供用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的本发明的化合物。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药物的用途。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
本发明的化合物可单独使用或，如果需要，可与其他活性成分组合使用。本发明还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物，尤其是用于治疗和/或预防上述疾病。适合组合的活性成分的优选实例包括：
·有机硝酸酯和no供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或sin-1以及吸入性no；和/或
·抑制环单磷酸鸟苷(cgmp)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(pde)1、2和/或5的抑制剂，尤其是pde5抑制剂，如西地那非、伐地那非和他达拉非；和/或
·具有抗血栓形成活性的试剂，例如且优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解(profibrinolytic)物质；和/或
·降血压活性化合物，例如且优选选自钙拮抗剂、血管紧张素aii拮抗剂、ace抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、中性内肽酶(nep)抑制剂，及其组合，以及利尿剂；和/或
·脂类代谢调节剂，例如且优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂(例如且优选hmg-coa还原酶或角鲨烯合成抑制剂)、acat抑制剂、cetp抑制剂、mtp抑制剂、ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂和/或ppar-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；和/或
·抗纤维化剂，例如且优选选自激酶抑制剂或tgf-β或tnf-α调节剂。
抗血栓形成剂优选应理解为意指选自下述的化合物：血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解物质。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血小板聚集抑制剂组合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选为阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与凝血酶抑制剂组合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选为希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与gpiib/iiia拮抗剂组合给药，所述gpiib/iiia拮抗剂例如且优选为替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与因子xa抑制剂组合给药，所述因子xa抑制剂例如且优选为利伐沙班(rivaroxaban)(bay59-7939)、依度沙班(edoxaban)(du-176b)、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝素(fondaparinux)、依达肝素(idraparinux)、pmd-3112、ym-150、kfa-1982、emd-503982、mcm-17、mln-1021、dx9065a、dpc906、jtv803、ssr-126512或ssr-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肝素或与低分子量(lmw)肝素衍生物组合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与维生素k拮抗剂组合给药，所述维生素k拮抗剂例如且优选为香豆素。
降血压剂优选应理解为意指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素aii拮抗剂、ace抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、中性内肽酶(nep)抑制剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与钙拮抗剂组合给药，所述钙拮抗剂例如且优选为硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂组合给药，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选为哌唑嗪(prazosin)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与β-受体阻滞剂组合给药，所述β-受体阻滞剂例如且优选为普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维洛尔(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血管紧张素aii拮抗剂或与双重血管紧张素aii拮抗剂/nep抑制剂组合给药，所述血管紧张素aii拮抗剂例如且优选为氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)；所述双重血管紧张素aii拮抗剂/nep抑制剂例如且优选为lcz696(缬沙坦/沙库必曲(sacubitril)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ace抑制剂组合给药，所述ace抑制剂例如且优选为依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与内皮素拮抗剂组合给药，所述内皮素拮抗剂例如且优选为波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安贝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肾素抑制剂组合给药，所述肾素抑制剂例如且优选为阿利吉仑(aliskiren)、spp-600或spp-800。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂组合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选为螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与下述化合物组合给药：袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯喋啶(triamterene)；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾(potassiumcanrenoate)和依普利酮；以及噻嗪利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。
脂类代谢调节剂优选应理解为意指选自下述的化合物：cetp抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如hmg-coa还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、acat抑制剂、mtp抑制剂、ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂和/或ppar-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与cetp抑制剂组合给药，所述cetp抑制剂例如且优选为达塞曲匹(dalcetrapib)、bay60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或cetp疫苗(ceti-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与甲状腺受体激动剂组合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选为d-甲状腺素(d-thyroxine)、3，5，3＇-三碘甲状腺原氨酸(t3)、cgs23425或阿昔替罗(axitirome)(cgs26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与选自他汀类药物的hmg-coa还原酶抑制剂组合给药，所述他汀类药物例如且优选为洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂组合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选为bms-188494或tak-475。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与acat抑制剂组合给药，所述acat抑制剂例如且优选为阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或smp-797。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与mtp抑制剂组合给药，所述mtp抑制剂例如且优选为英普他派(implitapide)、bms-201038、r-103757或jtt-130。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ppar-γ激动剂组合给药，所述ppar-γ激动剂例如且优选为吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ppar-δ激动剂组合给药，所述ppar-δ激动剂例如且优选为gw501516或bay68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂组合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选为依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕玛苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂肪酶抑制剂组合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选为奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂组合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选为消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesolvam)、考来胶(cholestagel)或考立斯帝麦德(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂组合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选为asbt(＝ibat)抑制剂，例如azd-7806、s-8921、ak-105、bari-1741、sc-435或sc-635。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选为吉卡宾钙(gemcabenecalcium)(ci-1027)或烟酸。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与激酶抑制剂组合给药，所述激酶抑制剂例如且优选为尼达尼布(nintedanib)。
在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与tgf-β或tnf-α调节剂组合给药，所述tgf-β或tnf-α调节剂例如且优选为吡非尼酮(pirfenidone)。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物以及通常还包括一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂的药物，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可全身地和/或局部地作用。为此，它们可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳途径给药，或作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可以适用于这些给药途径的给药形式进行给药。
用于口服给药的合适的给药形式为根据现有技术起作用并且快速和/或以缓和的方式释放本发明的化合物且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物的那些给药形式，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物释放的抗胃液的或延迟溶解的或不溶的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂或薄膜剂/扁圆剂(oblate)、薄膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可在避免再吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰椎内途径)或包括再吸收(例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)的情况下完成。适用于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输液用制剂。
对于其他给药途径，合适的实例为可吸入药物形式(包括粉末吸入剂(powderinhaler)、雾化剂)；滴鼻剂；溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜剂/扁圆剂或胶囊剂；栓剂；耳用或眼用制剂；阴道胶囊剂；水性悬浮剂(洗液、振荡混合剂(shakingmixture))；亲脂性悬浮剂；软膏剂；乳膏剂(cream)；经皮治疗系统(例如贴剂)；乳剂(milk)；糊剂；泡沫剂；喷粉剂(sprinklingpowder)；植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。
本发明的化合物可转化为上述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药学上合适的助剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)以及口味矫正剂和/或气味矫正剂。
通常，已发现有利的是，在肠胃外给药的情况下，给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重，以获得有效结果。在口服给药的情况下，剂量为约0.001至2mg/kg体重，优选约0.001至1mg/kg体重。
然而，在某些情况下，可能需要偏离所述量，具体地可随体重、给药途径、个体对活性成分的响应、制剂的性质以及给药的时间或给药间隔而变化。因此，在某些情况下，用小于上述的最小量可能足以控制疾病，而在其他情况下，必须超过所述上限。在更大量给药的情况下，建议将其分成一天内的几个单独剂量。
以下工作实施例用于说明本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积计。
a.实施例
缩写和首字母缩略词
lc/ms和hplc方法：
方法1(lc-ms)：
仪器：配有watersuplcacquity的micromassquattropremier；柱：thermohypersilgold1.9μ50×1mm；流动相a：1l水+0.5ml50％浓度的甲酸，流动相b：1l乙腈+0.5ml50％浓度的甲酸；梯度：0.0min90％a→0.1min90％a→1.5min10％a→2.2min10％a；烘箱：50℃；流速：0.33ml/min；uv检测：210nm。
方法2(ic-ms)：
仪器：watersacquitysqduplc系统；柱：watersacquityuplchsst31.8μ50×1mm；流动相a：1l水+0.25ml99％浓度的甲酸，流动相b：1l乙腈+0.25ml99％浓度的甲酸；梯度：0.0min90％a→1.2min5％a→2.0min5％a；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；uv检测：210-400nm。
方法3(ic-ms)：
仪器：配有watersuplcacquity的micromassquattropremier；柱：thermohypersilgold1.9μ50×1mm；流动相a：1l水+0.5ml50％浓度的甲酸，流动相b：1l乙腈+0.5ml50％浓度的甲酸；梯度：0.0min97％a→0.5min97％a→3.2min5％a→4.0min5％a；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；uv检测：210nm。
方法4(制备型hplc)：
chromatorexc1810μ250×20mm；梯度：a＝水+0.5％hcooh，b＝ch3cn，0min＝5％b，3min＝5％b在没有物质的情况下预清洗，然后注入，5min＝5％b，25min＝30％b，38min＝30％b，38.1min＝95％b，43min＝95％b，43.01min＝5％b，48.0min＝5％b流速20ml/min；波长210nm。
方法5(制备型hplc)：
chromatorexc1810μ250×20mm；梯度：a＝水+0.5％hcooh，b＝ch3cn，0min＝5％b，3min＝5％b在没有物质的情况下预清洗，然后注入，5min＝5％b，25min＝50％b，38.1min＝50％b，38min＝95％b，43min＝95％b，43.01min＝5％b，48.0min＝5％b流速20ml/min，波长210nm。
方法6(制备型hplc)：
xbridgeprep.c185μ50×19mm；梯度：a＝水+0.5％nh4oh，b＝ch3cn，0min＝5％b，3min＝5％b在没有物质的情况下预清洗，然后注入，5min＝5％b，25min＝50％b，38min＝50％b，38.1min＝95％b，43min＝95％b，43.01min＝5％b，48.0min＝5％b流速15ml/min，波长210nm。
方法7(lc-msi：
ms仪器：waters(micromass)qm；hplc仪器：agilent1100系列；柱：agilentzorbaxextend-c183.0×50mm3.5毫米；流动相a：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相b：1l乙腈；梯度：0.0min98％a→0.2min98％a→3.0min5％a→4.5min5％a；烘箱：40℃；流速：1.75ml/min；uv检测：210nm。
方法8(lc-ms)：
仪器：watersacquitysqduplc系统；柱：watersacquityuplchsst31.8μ30×2mm；流动相a：1l水+0.25ml99％浓度的甲酸，流动相b：1l乙腈+0.25ml99％浓度的甲酸；梯度：0.0min90％a→1.2min5％a→2.0min5％a：烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；uv检测：208-400nm。
方法9(制备型hplc)：
ms仪器：waters，hplc仪器：waters(柱watersx-bridgec18，18mm×50mm，5μm，流动相a：水+0.05％三乙胺，流动相b：乙腈(ulc)+0.05％三乙胺，在梯度下；流速：40ml/min；uv检测：dad；210-400nm)。
或：
ms仪器：waters，hplc仪器：waters(柱phenomenexluna5μc18(2)100a，axiatech.50×21.2mm，流动相a：水+0.05％甲酸，流动相b：乙腈(ulc)+0.05％甲酸，在梯度下；流速：40ml/min；uv检测：dad；210-400nm)。
方法10(lc-ms)：
ms仪器：waterssqd；hplc仪器：watersuplc；柱：zorbaxsb-aq(agilent)，50mm×2.1mm，1.8μm；流动相a：水+0.025％甲酸，流动相b：乙腈(ulc)+0.025％甲酸；梯度：0.0min98％a-0.9min25％a-1.0min5％a-1.4min5％a-1.41min98％a-1.5min98％a；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；uv检测：dad；210nm。
方法11(ms)：
仪器：waterszq2000；电喷雾电离；流动相a：1l水+0.25ml99％浓度的甲酸；流动相b：1l乙腈+0.25ml99％浓度的甲酸；25％a，75％b；流速：0.25ml/min。
方法12(dci-ms)：
仪器：thermofisher-scientificdsq；化学电离；反应气体nh3；源温：200℃；电离能70ev。
方法13(lc-ms)：
ms仪器：waters(micromass)quattromicro；hplc仪器：agilent1100系列；柱：ymc-triartc183μ50×3mm；流动相a：1l水+0.01mol碳酸铵，流动相b：1l乙腈；梯度：0.0min100％a→2.75min5％a→4.5min5％a；烘箱：40℃；流速：1.25ml/min；uv检测：210nm。
方法14(gc-ms)：
仪器：thermoscientificdsqii，thermoscientifictracegcultra；柱：restekrtx-35ms，15m×200μm×0.33μm；氦气恒定流速：1.20ml/min；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。
方法15(lc-ms，分析型)：
仪器：agilentmsquad6150；hplc：agilent1290；柱：watersacquityuplchsst31.8μ50×2.1mm；流动相a：1l水+0.25ml99％浓度的甲酸，流动相b：1l乙腈+0.25ml99％浓度的甲酸；梯度：0.0min90％a→0.3min90％a→1.7min5％a→3.0min5％a；烘箱：50℃；流速：1.20ml/min；uv检测：205-305nm。
方法16(lc-ms，分析型)：
ms仪器型号：thermoscientificft-ms；仪器型号uhplc+：thermoscientificultimate3000；柱：waters，hsst3，2.1×75mm，c181.8μm；流动相a：1l水+0.01％甲酸；流动相b：1l乙腈+0.01％甲酸；梯度：0.0min10％b→2.5min95％b→3.5min95％b；烘箱：50℃；流速：0.90ml/min；uv检测：210nm/最佳积分路径210-300nm。
除非另有说明，下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据各自基于体积计。
在以下段落中所记录的1hnmr谱中的质子信号的多重性代表在每种情况下所观察到的信号形式，且不考虑任何更高阶(higher-order)的信号现象。在所有1hnmr谱数据中，化学位移δ以ppm表示。
此外，起始物料、中间体和工作实施例可以水合物存在。不对水含量进行定量测定。在某些情况下，水合物可影响1hnmr谱，并且可能使1hnmr中的水信号移动和/或显著加宽。
在1hnmr谱中，化学体系“2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶”的甲基表现为单峰(通常在dmso-d6中且在2.40-2.60ppm范围内)，并且本身可被明显区分开，其与溶剂信号重叠或完全在溶剂信号下。在1hnmr谱中，可假定存在该信号。
当本发明的化合物根据上述方法通过制备型hplc(其中流动相含有添加剂例如三氟乙酸、甲酸或铵)纯化时，如果本发明化合物含有足够的碱性或酸性官能度，则本发明的化合物可以盐的形式获得，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐获得。这种盐可通过本领域技术人员已知的各种方法转化为相应的游离碱或游离酸。
在下文所述的本发明的合成中间体和工作实施例的情况下，以相应的碱或酸的盐形式指定的任何化合物通常为未知精确化学计量组成的盐，如由各自的制备方法和/或纯化方法获得。因此，在这种盐的情况下，除非更详细地说明，名称和结构式的扩充部分，如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna+”，不应从化学计量的意义上来理解，而是对其中存在的形成盐的组分仅具有说明性性质。
如果合成中间体或工作实施例或其盐通过所述的制备和/或纯化方法以未知化学计量组成(如果它们是定义类型的)的溶剂合物(例如水合物)的形式获得，那么这也相应地适用。
起始化合物和中间体：
实施例1a
2-[(2，6-二氟苄基)氧基]-4-甲基吡啶
将5.00g(24.2mmol，1.0eq.)2，6-二氟苄基溴[casno：85118-00-9]和3.16g(29.0mmol，1.2eq.)2-羟基-4-甲基吡啶[casno：13466-41-6]的混合物溶于50mlthf。将7.99g(29.0mmol，1.2eq.)碳酸银加入到溶液中，并且在避光下，将该混合物加热回流过夜。随后，将反应混合物经过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱，并且浓缩滤液。粗产物通过biotageisolera(100g硅胶柱，环己烷/乙酸乙酯梯度，0％至10％乙酸乙酯)纯化。得到3.51g标题化合物(理论值的61％)。
tlc(硅胶，环己烷/乙酸乙酯10∶1)：rf＝0.50
lc-ms(方法2)：rt＝1.17min
ms(espos)：m/z＝236(m+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.26(s，3h)，5.35(s，2h)，6.66(s，1h)，6.86(d，1h)，7.12-7.21(m，2h)，7.47-7.56(m，1h)，8.06(d，1h)。
实施例2a
1-氨基-2-[(2，6-二氟苄基)氧基]-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐
将3.4ml(43.9mmol，10eq.)三氟乙酸和0.33ml水的混合物冷却至-5℃，在该温度下，分批加入1.88g(6.59mmol，1.5eq.)(1e)-n-[(均三甲基苯磺酰基)氧基]乙酰亚胺酸(ethanimidoate)乙酯[casno：38202-27-6]。1.5h后，加入30ml冰水，将该混合物短暂搅拌，然后使用预冷却的玻璃料斗(frit)将沉淀的o-(2-均三甲基苯磺酰基)羟基胺(msh)滤出并且用30ml冰水洗涤。将水湿润的o-(2-均三甲基苯磺酰基)羟基胺溶于12ml二氯甲烷中，经硫酸镁干燥并过滤，并将滤液直接逐滴加入到1.03g(4.39mmol，1.0eq.)来自实施例1a的2-[(2，6-二氟苄基)氧基]-4-甲基吡啶于2ml二氯甲烷的溶液中。该混合物在rt下搅拌过夜。随后，逐滴加入乙醚，并且将所得的沉淀滤出，用乙醚洗涤并干燥。分离出1.3g标题化合物(理论值的59％，纯度90％)。
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.17(s，3h)，2.46-2.57(s，3h和s，6h与溶剂信号重叠)，5.64(s，2h)，6.74(s，2h)，7.23-7.48(m，4h)，7.60-7.70(m，1h)，7.86(brs，1h)，8.44(d，1h)。
实施例3a
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将1.62g(3.60mmol，1.0eq.)来自实施例2a的1-氨基-2-[(2，6-二氟苄基)氧基]-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐溶于36mldmf中，并加入0.84ml(7.19mmol，2.0eq.)丁-2-炔酸乙酯[casno：4341-76-8]。加入0.994g(7.19mmol，2.0eq.)碳酸钾，并在rt下将混合物搅拌1.5h。随后，将混合物倒入150ml水中并且短暂搅拌，然后将沉淀的固体滤出，用水洗涤并干燥。得到440mg标题化合物(理论值的45％，87％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.22min
ms(espos)：m/z＝361(m+h)+
实施例4a
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸
将4.9ml(4.88mmol，4.0eq.)1n氢氧化钠水溶液加入到0.440g(1.22mmol，1eq.)来自实施例3a的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯于12.7ml二噁烷的溶液中，在90℃下将混合物搅拌36h。随后，将反应混合物浓缩并滤出沉淀的固体。将滤液用6n盐酸水溶液酸化并短暂搅拌，并且将沉淀的固体滤出，用水洗涤并干燥。得到248mg标题化合物(理论值的61％，纯度60％)，其无需进一步纯化而进一步转化。
lc-ms(方法2)：rt＝0.96min
ms(espos)：m/z＝333(m+h)+
实施例5a
2-(苄氧基)-4-甲基吡啶
将13.6ml(114mmol，1.0eq.)苄基溴和15.0g(137mmol，1.2eq.)2-羟基-4-甲基吡啶[casno：13466-41-6]的混合物溶于470mlthf中。将37.9g(137mmol，1.2eq.)碳酸银加入到所述溶液中，并在避光下，将混合物加热回流过夜。随后，将反应混合物经由硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗脱，并浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱法(700g硅胶，环己烷/乙酸乙酯95∶5)纯化。得到21.4g标题化合物(理论值的94％)。
tlc(硅胶，环己烷/乙酸乙酯9∶1)：rf＝0.41
lc-ms(方法2)：rt＝1.12min
ms(espos)：m/z＝200(m+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.27(s，3h)，5.33(s，2h)，6.70(s，1h)，6.83(d，1h)，7.27-7.45(m，5h)，8.02(d，1h)。
实施例6a
1-氨基-2-(苄氧基)-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐
将18.0ml三氟乙酸(233mmol，10eq.)和2.66ml水的混合物冷却至-5℃。在该温度下，一次性少量地加入9.99g(35.0mmol，1.5eq.)(1e)-n-[(均三甲基苯磺酰基)氧基]乙酰亚胺酸乙酯[casno：38202-27-6]。1.5h后，加入150ml冰水，并将该混合物短暂搅拌，并用100ml二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸镁干燥并过滤，将所得的o-(2-均三甲基苯磺酰基)羟基胺(msh)的溶液直接逐滴加入到冷却至0℃的4.65g(23.3mmol，1.0eq.)来自实施例5a的2-(苄氧基)-4-甲基吡啶于50ml二氯甲烷的溶液中。将混合物在rt下搅拌2h。随后，逐滴加入1l乙醚，并且将所沉淀的固体滤出，用250ml乙醚洗涤并干燥。分离出4.6g标题化合物(理论值的48％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.45min；
ms(espos)：m/z＝215(c13h15n2o)(m)+；rt＝0.57min；
ms(esneg)：m/z＝199(c9h11o3s)-；
实施例7a
7-(苄氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将11.7g(28.2mmol，1.0eq.)来自实施例6a的1-氨基-2-(苄氧基)-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐溶于280mldmf中，并加入6.6ml(56mmol，2.0eq.)丁-2-炔酸乙酯[casno：4341-76-8]。加入7.8g(56mmol，2.0eq.)碳酸钾，并在rt下将混合物搅拌1h。随后，加入3.9g(28mmol，1eq.)碳酸钾，并在rt将混合物再搅拌16h。然后，将混合物倒入540ml水中并且短暂搅拌，并将沉淀的固体滤出，用220ml水洗涤并干燥。得到3.1g标题化合物(理论值的34％，纯度87％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.20min
ms(espos)：m/z＝325(m+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝1.34(t，3h)，2.43(s，3h)，4.27(q，2h)，5.43(s，2h)，6.60(d，1h)，7.37-7.49(m，4h)，7.52-7.59(m，2h)，[s，3h在溶剂信号下]。
实施例8a
7-羟基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先在氩气下，将2g(5.98mmol)来自实施例7a的7-(苄氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入到80ml乙醇中，并加入636mg(0.59mmol，10％)活性炭负载的钯和18ml(179.42mmol)环己烯。将该反应混合物在回流下搅拌2.5小时。然后将反应混合物经由硅藻土过滤并用乙醇洗涤，并浓缩滤液。将残留物溶于dmso和乙腈中，并且通过制备型hplc(rp18柱，流动相：加入0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并，浓缩且冻干。得到1.2g目标化合物(理论值的86％)。
lc-ms(方法7)：rt＝1.60min
ms(espos)：m/z＝235(m+h)+
1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：δ＝1.33(t，3h)，2.35(s，3h)，2.54(s，3h；掩蔽在溶剂峰下)，4.26(q，2h)，6.17(d，1h)，7.26(s，1h).
实施例9a
2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将1.2g(5.25mmol)来自实施例8a的7-羟基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于48mlthf中。加入1.7g(10.50mmol)2，3，6-三氟苄醇和2.9g(11.03mmol)三苯基膦。随后，将2.2ml(11.03mmol)(e)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯加入到溶液中，将其在rt下搅拌1h。加入120ml叔丁基甲基醚，然后将混合物短暂搅拌，并将所形成的固体滤出，并在高真空下干燥。得到1.2g目标化合物(理论值的62％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.22min
ms(espos)：m/z＝379(m+h)+
1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：δ＝1.34(t，3h)，2.46(s，3h)，2.51(s，3h；掩蔽在溶剂峰下)，4.28(d，2h)，5.51(s，2h)，6.70(s，1h)，7.29-7.37(m，1h)，7.48(s，1h)，7.66-7.76(m，1h)。
实施例10a
2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸
首先将700mg(1.81mmol)来自实施例9a的2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入到18ml二噁烷中，并加热至90℃。加入4.5ml二噁烷和7.25ml(14.50mmol)2n氢氧化钠水溶液，并且在90℃下将该反应混合物搅拌2天。再加入3.63ml(7.26mmol)2n氢氧化钠水溶液，并且在90℃下将混合物再搅拌2小时。加入15ml1n盐酸水溶液，并将反应溶液搅拌30min。在此过程中，固体沉淀出。过滤该悬浮液，并将滤出的固体用少许水洗涤，并在高真空下干燥。得到358mg目标化合物(理论值的54％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.97min
ms(espos)：m/z＝351(m+h)+
实施例11a
2-环丙基-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
将1.0g(2.22mmol)来自实施例2a的1-氨基-2-[(2，6-二氟苄基)氧基]-4-甲基吡啶鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐溶于7.2mldmf中，并加入496mg(4.00mmol)3-环丙基丙-2-炔酸甲酯。加入552mg(4.00mmol)碳酸钾，并在rt下将混合物搅拌3h。随后，将混合物倒入50ml水中，并短暂搅拌，并且将沉淀的固体滤出，用水洗涤并干燥。得到384mg标题化合物(理论值的46％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.20min
ms(espos)：m/z＝373(m+h)+
1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝0.88-0.94(m，2h)，0.95-1.00(m，2h)，2.43(s，3h)，2.70-2.77(m，1h)，3.83(s，3h)，5.46(s，2h)，6.66(s，1h)，7.21-7.27(m，2h)，7.48(s，1h)，7.57-7.64(m，1h)。
实施例12a
2-环丙基-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸
将10.2ml(10.2mmol)1n氢氧化钠水溶液加入到384mg(1.02mmol)来自实施例99a的2-环丙基-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯于10.6ml二噁烷的溶液中，并在100℃下将混合物搅拌7h。将反应混合物冷却，并用1n盐酸调节至ph为2。将沉淀出的固体滤出，并在高真空下干燥。向滤液中加入更多的1n盐酸。将沉淀出的固体滤出，并与先前分离的固体共同在高真空下干燥。总共得到361mg标题化合物(通过lc-ms为74％，理论值的73％)，该化合物无需进一步纯化而进一步转化。
lc-ms(方法2)：rt＝1.00min
ms(espos)：m/z＝359(m+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝0.87-0.99(m，4h)，2.42(s，3h)，2.73-2.82(m，1h)，5.45(s，2h)，6.61(s，1h)，7.20-7.28(m，2h)，7.48(s，1h)，7.55-7.65(m，1h)，12.29(br.s，1h).
实施例13a
3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡嗪-2-胺
将4.86g叔丁醇钾(43.3mmol，3.0eq.)加入到2.71g(2，6-二氟苯基)甲醇[casno.：19064-18-7](18.8mmol，1.3eq.)于120ml1，2-二甲氧基乙烷的溶液中，并在rt下将该混合物搅拌60min。随后，加入2.60g2-氨基-3-氯-5-甲基吡嗪盐酸盐[casno.：89182-14-9](14.4mmol，1.0eq.)，并在80℃下将混合物搅拌过夜。冷却至室温后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取水相3次。将合并的有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物通过biotageisolera(340g硅胶柱，环己烷/乙酸乙酯梯度，10％-＞72％乙酸乙酯)纯化。得到1.77g标题化合物(理论值的39％，纯度85％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.94min
ms(espos)：m/z＝252(m+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.20(s，3h)，5.35(s，2h)，5.88(s，2h)，7.09-7.23(m，2h)，7.37(s，1h)，7.46-7.57(m，1h).
实施例14a
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
将4a分子筛和11.1g2-氯乙酰乙酸乙酯[casno.：609-15-4](70.5mmol，10eq.)加入到1.77g来自实施例13a的3-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡嗪-2-胺(7.05mmol，1.0eq.)于50ml乙醇的溶液中，并将该混合物加热回流过夜。随后，加入11.1g2-氯乙酰乙酸乙酯(70.5mmol，10.0eq)，将混合物加热至回流过夜。然后过滤混合物，浓缩滤液，将所得的残留物通过与乙醚搅拌来萃取并过滤，并浓缩滤液。将残留物通过biotageisolera(120g硅胶柱，环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化2次。分离出0.81g标题化合物(理论值的16％，纯度52％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.28min
ms(espos)：m/z＝362(m+h)+
实施例15a
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸
将5.8ml1n氢氧化钠水溶液(5.8mmol，5eq.)加入到800mg来自实施例14a的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(纯度52％，1.15mmol，1.0eq.)于10ml二噁烷的溶液中，并将混合物在rt下搅拌2h。随后，浓缩混合物，将残留物溶于水中，并且滤出不溶性固体。将滤液用1n盐酸水溶液酸化，将所形成的固体滤出并干燥。分离出354mg标题化合物(理论值的83％，纯度90％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.99min
ms(espos)：m/z＝334(m+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.41(s，3h)，2.54(s，3h掩蔽在溶剂峰下)，5.55(s，2h)，7.12-7.28(m，2h)，7.49-7.64(m，1h)，8.64(s，1h)，13.20-13.66(brs，1h).
实施例16a
三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯
首先，向20ml二氯甲烷中加入1.0g(8.40mmol)2-甲基-2-硝基丙-1-醇，加入1.0ml(12.59mmol)吡啶，将该混合物冷却至0℃，并缓慢地加入1.85ml(10.91mmol)三氟甲磺酸酐。然后将混合物在0℃下搅拌1h。反应进程通过tlc(环己烷/乙酸乙酯7/3，染色剂：高锰酸钾染色剂)监测。将反应溶液在各自情况下用水和饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相经硫酸钠干燥并过滤，并浓缩滤液。得到2.18g目标化合物(理论值的99％)。将目标化合物在-18℃下储存，并且无需进一步纯化即可使用。
ms(方法12)：
ms(espos)：m/z＝269(m+nh4)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ＝1.64(s，6h)，5.13(s，2h)。
实施例17a
3-溴-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
将3.79g(45.14mmol)碳酸氢钠加入到5.0g(15.1mmol)来自实施例4a的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于60mldmf的溶液中。在rt下，使用注射泵，非常缓慢地[2.6ml/h]逐滴加入2.81g(15.80mmol)n-溴代琥珀酰亚胺于40mldmf的溶液。随后，在rt下使用注射泵，非常缓慢地[2.6ml/h]再逐滴加入134mg(0.75mmol)n-溴代琥珀酰亚胺于2mldmf的溶液。将反应溶液用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用水搅拌残留物，将所得的固体滤出并在高真空下干燥。分离出4.80g标题化合物(理论值的84％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.25min
ms(espos)：m/z＝367(m+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.30(s，3h)，2.40(s，3h)，5.43(s，2h)，6.49(s，1h)，6.92(s，1h)，7.20-7.30(m，2h)，7.57-7.67(m，1h).
实施例18a
3-溴-2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶
将70mg(0.84mmol)碳酸氢钠加入到103mg(0.28mmol)来自实施例10a的2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于1.1mldmf的溶液中。在rt下使用注射泵，非常缓慢地[2.6ml/h]逐滴加入52mg(0.29mmol)n-溴代琥珀酰亚胺于0.75mldmf的溶液。将反应溶液用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用水搅拌残留物，将所得的固体滤出并在高真空下干燥。分离出65mg标题化合物(理论值的43％，纯度71％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.29min
ms(espos)：m/z＝385(m+h)+
实施例19a
3-溴-2-环丙基-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
将1.79g(21.35mmol)碳酸氢钠加入到3.0g(6.2mmol，纯度74％)来自实施例12a的2-环丙基-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于28.4mldmf的溶液中。在rt下使用注射泵，非常缓慢地[2.6ml/h]逐滴加入1.10g(6.2mmol)n-溴代琥珀酰亚胺于19mldmf的溶液。将反应溶液用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用水搅拌残留物，将所得的固体滤出并在高真空下干燥。分离出2.70g标题化合物(理论值的98％，纯度90％)。
lc-ms(方法15)：rt＝1.64min
ms(espos)：m/z＝393(m+h)+
实施例20a
3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪
将91mg(1.08mmol)碳酸氢钠加入到120mg(0.32mmol，纯度90％)来自实施例15a的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸于1.4mldmf的溶液中。在rt下，在40min内逐滴加入57mg(0.32mmol)n-溴代琥珀酰亚胺于1.0mldmf的溶液，并且将混合物在rt下继续搅拌5min。将反应溶液用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。浓缩合并的有机相。将残留物用水搅拌，并将所得的固体滤出并在高真空下干燥。分离出118mg标题化合物(理论值的98％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.21min
ms(espos)：m/z＝368(m+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.30(s，3h)，2.39(s，3h)，5.55(s，2h)，7.17-7.24(m，2h)，7.52-7.62(m，1h)，7.84(s，1h).
实施例21a
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1h-吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶
首先，将40mg(0.11mmol)来自实施例1的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶加入0.65mldmf中，加入41mg(0.13mmol)碳酸铯和89mg(0.32mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯实施例16a，并将混合物在rt下搅拌2h。然后再加入89mg(0.32mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯，并将混合物在rt下搅拌1h。再一次，加入21mg(0.06mmol)碳酸铯和89mg(0.32mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯，并将混合物在rt下搅拌过夜。加入乙腈/水/tfa，并将反应混合物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。得到28mg目标化合物(理论值的58％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.15min
ms(espos)：m/z＝456(m+h)+
实施例22a
7-(环己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先，将0.5g(2.13mmol)来自实施例8a的7-羟基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯、416mg(2.35mmol)(溴甲基)环己烷和1.53g(4.70mmol)碳酸铯加入31mldmf中，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入260ml水中。滤出沉淀物。得到196mg目标化合物(理论值的28％)。将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。又得到425mg目标化合物(理论值的55％，纯度92％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.33min
ms(espos)：m/z＝331(m+h)+
实施例23a
7-(环己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸
首先，将425mg(1.18mmol，纯度92％)来自实施例22a的7-(环己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入12.3ml二噁烷中，将该混合物加热至90℃。加入9.47ml(9.47mmol)1n氢氧化钠水溶液，并且将反应混合物在90℃下搅拌8h。将反应溶液冷却并用2n盐酸水溶液调节至ph为2。将混合物在rt下搅拌30min。将悬浮液过滤，并将滤出的固体用少量水洗涤，并在高真空下干燥。向固体中加入10ml乙腈，搅拌混合物，并将固体滤出并在高真空下干燥。得到178mg目标化合物(理论值的50％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.08min
ms(espos)：m/z＝303(m+h)+
实施例24a
3-溴-7-(环己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
将148mg(1.77mmol)碳酸氢钠加入到178mg(0.59mmol)来自实施例23a的7-(环己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于2.34mldmf的混合物中。在rt下使用注射泵，非常缓慢地[2.6ml/h]逐滴加入105mg(0.59mmol)n-溴代琥珀酰亚胺于1.56mldmf的溶液。随后，在75min内，再将5.3mg(0.029mmol)n-溴代琥珀酰亚胺于77μldmf的溶液非常缓慢地加入到反应溶液中。将混合物在rt下搅拌30min，用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。用水搅拌残留物，将所得的固体滤出并在高真空下干燥。分离出179mg标题化合物(理论值的78％，纯度87％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.47min
ms(espos)：m/z＝337(m+h)+
实施例25a
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺
在氩气下，首先加入0.80g(2.19mmol，纯度91％)来自实施例4a的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸于24mldmf/二氯甲烷(1/1)，然后在rt下，依次加入546mg(2.85mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和436mg(2.85mmol)1-羟基-1h-苯并三唑水合物(hobt)，并将该混合物在rt下搅拌10min。然后加入586mg(10.95mmol)氯化铵和2.67ml(15.34mmol)n，n-二异丙基乙胺，并将混合物在rt下搅拌10min，在40℃下搅拌10min。随后，再加入126mg(0.66mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和101mg(0.66mmol)1-羟基-1h-苯并三唑水合物(hobt)，并将混合物在40℃下搅拌30min。将混合物浓缩，向残留物中加入水，并将混合物搅拌1h。将所形成的固体减压干燥。得到721mg(理论值的84％，纯度85％)标题化合物，该化合物无需纯化即可进一步反应。
lc-ms(方法15)：rt＝1.05min
ms(espos)：m/z＝332(m+h)+
实施例26a
7-[(2，6-二氟苄基)氧基l-2，5-二甲基吡唑并[1，5-al吡啶-3-甲腈
首先，将721mg(1.85mmol，纯度85％)来自实施例25a的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺加入8.6mlthf中，并加入0.39ml(4.81mmol)吡啶。然后，逐滴加入0.68ml(4.81mmol)三氟乙酸酐，并将该混合物在rt下搅拌5h。然后将混合物加入到水中，并在rt下搅拌30min。将所得的固体滤出，用水洗涤并减压干燥。得到605mg(理论值的87％，纯度83％)的标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝1.09min
ms(espos)：m/z＝314(m+h)+
实施例27a
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-n-羟基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒
将250mg(0.66mmol，纯度83％)来自实施例26a的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲腈悬浮于9.2ml乙醇中，加入368mg(5.3mmol)盐酸羟胺和0.74ml(5.3mmol)三乙胺，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。然后减压浓缩该混合物，加入8.9水和0.45ml乙醇，并将混合物搅拌1h。将所形成的固体滤出，用2.2ml水洗涤，并在高真空下干燥。将残留物溶于乙腈中，加入水和三氟乙酸，并将混合物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。得到73mg(理论值的31％)的标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.62min
ms(espos)：m/z＝347(m+h)+
实施例28a
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒乙酸盐
首先将73mg(0.21mmol)来自实施例27a的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-n-羟基-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒加入2.1ml乙酸中，并加入23.4μl(0.25mmol)乙酸酐。然后加入16mg钯/炭(10％，润湿的)，并将该混合物在大气压下氢化5h。将混合物经过微孔(millipore)过滤器过滤，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩后，向残留物中加入甲苯2次(每次2ml)，并将混合物减压浓缩。将残留物在高真空下干燥。得到65mg(理论值的73％；纯度91％)的标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.62min
ms(espos)：m/z＝331(m-ch3co2h+h)+
实施例29a
2-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气下，首先将70mg(0.12mmol)来自实施例34的4-氨基-2-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮三氟乙酸盐加入1.5ml无水二噁烷中，在rt下，加入59μl(0.74mmol)二碘甲烷、121mg(1.03mmol)亚硝酸异戊酯和200mg4a分子筛，并将该混合物在85℃下搅拌过夜。随后将反应混合物过滤，用乙酸乙酯冲洗残留物(分子筛)，并且蒸发溶剂。然后将残留物用乙腈/水稀释，加入少量tfa。将溶液通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物3次。将溶剂在旋转蒸发仪中除去。得到23mg(理论值的31％)的标题化合物。
lc-ms(方法16)：rt＝2.48min
ms(espos)：m/z＝576(m+h)+
工作实施例
实施例1
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶
首先向32ml无水乙腈中加入1.0g(2.64mmol)来自实施例17a的3-溴-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和1.17g(3.96mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯，并且充入氩气。然后加入104mg(0.13mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5l，然后加入15.9ml(7.93mmol)0.5m磷酸钾水溶液(无氧)。在60℃下，将该反应混合物剧烈搅拌12h。再加入583mg(1.98mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯和104mg(0.13mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]。在60℃下，将该反应混合物剧烈搅拌5h。冷却反应溶液，加入二氯甲烷，并且将混合物用水洗涤3次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物分几份通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷和少许甲醇中，并且用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到231mg(理论值的19％)的标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.87min
ms(espos)：m/z＝355(m+h)+
1h-nmr(500mhz，dmso-d6)：6[ppm]＝2.34-2.40(m，6h)，5.43(s，2h)，6.38(s，1h)，7.13(s，1h)，7.22-7.30(m，2h)，7.57-7.67(m，1h)，7.76(br.s，1h)，7.98(br.s，1h)，12.98(br.s，1h).
类似于实施例1，表1中所示的实施例化合物通过下述过程制备：在所述反应条件(溶剂：乙腈；反应时间：4-24h；温度：60℃)下，使来自实施例17a的3-溴-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶与市售的或文献中已知的合适的硼酸或硼酸酯(1.5-2.5当量)、磷酸钾水溶液(3当量)和(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5](0.05-0.1当量)反应。
通常，在反应开始时，使用0.05当量的(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]和1.5当量的硼酸或硼酸酯。在未完全转化的情况下，再将0.05当量的(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]和1.0当量的硼酸或硼酸酯添加到反应混合物中。
反应混合物的示例性后处理：
将反应溶液冷却，加入水和二氯甲烷(或乙酸乙酯)，将混合物用水洗涤3次。将合并的水相用二氯甲烷(或乙酸乙酯)再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
任选地将粗产物再次通过厚层色谱法(溶剂：二氯甲烷/甲醇＝100/1或50/1或20/1或二氯甲烷/环己烷＝10/1)纯化。
表1：
实施例16
1-(4-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-胺
将约102mg雷尼镍(50％含水悬浮液)加入到35mg(0.08mmol)来自实施例21a的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基-3-[1-(2-甲基-2-硝基丙基)-1h-吡唑-4-基]吡唑并[1，5-a]吡啶于1ml乙醇中，并在室温下大气压下，将该混合物氢化过夜。将反应混合物通过celite过滤，将滤饼用二氯甲烷和2n氨于甲醇的溶液洗涤。浓缩滤液，并将残留物通过厚层色谱法(流动相：二氯甲烷/2n氨于甲醇的溶液(45/1)纯化。得到20mg目标化合物(理论值的60％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.72min
ms(espos)：m/z＝426(m+h)+
1h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ＝1.02(s，6h)，1.69(br.s，2h)，2.36-2.41(m，6h)，4.02(s，2h)，5.42(s，2h)，6.38(s，1h)，7.12-7.15(m，1h)，7.23-7.30(m，2h)，7.59-7.66(m，1h)，7.73(s，1h)，7.97(s，1h).
实施例17
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-3-(2，5-二氟吡啶-4-基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
在氩气下，将79mg(0.50mmol)(2，5-二氟吡啶-4-基)硼酸、126mg(0.59mmol)磷酸钾和10mg(0.02mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)依次加入到75mg(0.20mmol)3-溴-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例17a)于1.44ml乙醇、0.72ml水和0.72ml甲苯的混合物中。用氩气将所述悬浮液脱气，然后在120℃下搅拌30min。在反应结束后，将反应混合物浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥。将残留物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到75mg目标化合物(理论值的91％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.19min
ms(espos)：m/z＝402(m+h)+
实施例18
5-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}烟酸乙酯
在氩气下，将60mg(0.22mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸乙酯、92mg(0.43mmol)磷酸钾和7mg(0，014mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)依次加入到53mg(0.14mmol)3-溴-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶(实施例17a)于0.26ml乙醇、0.53ml水和0.53ml甲苯的混合物中。用氩气使所述悬浮液脱气，然后在120℃下搅拌30min。在反应结束后，将反应混合物浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥。将残留物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，并再次通过厚层色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化。得到34mg目标化合物(理论值的52％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.18min
ms(espos)：m/z＝438(m+h)+
实施例19
8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪三氟乙酸盐
首先向1.3ml无水乙腈中加入40mg(0.11mmol)来自实施例20a的3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪和48mg(0.16mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯，并且充入氩气。然后加入4.3mg(0.01mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.65ml(0.33mmol)0.5m磷酸钾水溶液(无氧)。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却反应溶液，加入tfa，并将产物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。分离出2.4mg(理论值的4％，纯度90％)标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.79min
ms(espos)：m/z＝356(m-tfa+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δ[ppm]＝2.34-2.40(m，6h)，5.57(s，2h)，7.17-7.24(m，2h)，7.52-7.62(m，1h)，7.86(s，1h)，7.95-8.15(m，2h).
实施例20
6-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺三氟乙酸盐
在氩气下，首先向0.87ml无水甲醇中加入40mg(0.29mmol)亚氨基二碳酰亚胺二酰胺盐酸盐[双胍盐酸盐]，加入138mg(0.15ml，0.64mmol)甲醇钠(25％于甲醇中)，并将混合物在50℃下搅拌30min。随后，加入70mg(0.19mmol)来自实施例14a的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯，并将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，加入水和tfa，将混合物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，溶于二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用添加少许甲醇的二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液并将残留物用水搅拌。将沉淀抽滤出，并在高真空下干燥。得到3.7mg目标化合物(理论值的3.7％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.85min
ms(espos)：m/z＝399(m-tfa+h)+
实施例21
3-(4-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐
将202mg(0.62mmol)碳酸铯、4mg(0.02mmol)碘化钾和52mg(0.31mmol)3-溴丙酸甲酯加入到90mg(0.24mmol)来自实施例1的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶于1.5mldmf中，并将混合物在60℃下搅拌2h。冷却后，将混合物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。得到71mg目标化合物(理论值的53％)。
lc-ms(方法2)：rt＝1.04min
ms(espos)：m/z＝441(m-tfa+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ＝2.35-2.43(m，6h)，2.94(t，2h)，3.62(s，3h)，4.41(t，2h)，5.42(s，2h)，6.38(s，1h)，7.14(s，1h)，7.26(t，2h)，7.57-7.67(m，1h)，7.72(s，1h)，8.00(s，1h).
实施例22
3-(4-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酸三氟乙酸盐
将0.32ml(0.32mmol)1n氢氧化锂水溶液加入到60mg(0.11mmol)来自实施例21的3-(4-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酸甲酯三氟乙酸盐于2.30mlthf/甲醇(5/1)中，并将混合物在室温下搅拌2h。加入0.34ml1n盐酸水溶液，然后将反应溶液通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。得到52mg目标化合物(理论值的87％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.92min
ms(espos)：m/z＝427(m-tfa+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ＝2.33-2.42(m，6h)，2.86(t，2h)，4.37(t，2h)，5.41(s，2h)，6.38(s，1h)，7.14(s，1h)，7.27(t，2h)，7.57-7.67(m，1h)，7.72(s，1h)，8.00(s，1h)，12.39(br.s，1h).
实施例23
n-环丙基-3-(4-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酰胺
在rt下，将25mg(0.05mmol)来自实施例22的3-(4-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)丙酸三氟乙酸盐、23mg(0.06mmol)hatu和0.04ml(0.23mmol)n，n-二异丙基乙胺于0.16mldmf中搅拌20min，加入6μl(0.09mmol)环丙胺，并将混合物在rt下搅拌1.5h。加入乙腈、水和tfa，将反应溶液通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，并且浓缩滤液。得到20mg目标化合物(理论值的91％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.93min
ms(espos)：m/z＝466(m+h)+
1h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ＝0.30-0.36(m，2h)，0.57-0.61(m，2h)，2.34-2.40(m，6h)，2.58-2.67(m，3h)，4.38(t，2h)，5.42(s，2h)，6.38(s，1h)，7.12(s，1h)，7.25(t，2h)，7.58-7.66(m，1h)，7.70(s，1h)，7.90(s，1h)，8.01(s，1h).
实施例24
2-(4-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-1h-吡唑-1-基)乙醇三氟乙酸盐
将98mg(0.30mmol)碳酸铯、2mg(0.01mmol)碘化钾和0.012ml(0.15mmol)碘乙醇加入到45mg(0.12mmol)来自实施例1的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶于0.63dmf中，并将混合物在70℃下搅拌1.5h。随后，再加入0.018ml(0.23mmol)碘乙醇，并将混合物在70℃下搅拌4.5h。冷却后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤1次。将合并的水相用二氯甲烷萃取3次。将收集的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物通过厚层色谱法(溶剂：二氯甲烷/乙醇＝30/1)纯化。浓缩产物级分，并将残留物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。得到5mg目标化合物(理论值的8％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.89min
ms(espos)：m/z＝399(m-tfa+h)+
实施例25
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-3-{1-[2-(3，5-二甲基-1h-吡唑-4-基)乙基]-1h-吡唑-4-基}-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶
将0.08ml(0.08mmol)叔丁醇钾溶液(1n于thf中)加入到23mg(0.06mmol)来自实施例1的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶于0.3mldmf中，将混合物在室温下搅拌5min，然后加入18mg(0.09mmol)4-(2-溴乙基)-3，5-二甲基-1h-吡唑和1mg(0.01mmol)碘化钾，并将混合物在70℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残留物通过厚层色谱法(溶剂：二氯甲烷/乙醇＝20/1)纯化。
得到10mg目标化合物(理论值的34％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.88min
ms(espos)：m/z＝477(m+h)+
实施例26
n1-(4-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺三氟乙酸盐
首先，向0.20mlnmp中加入35mg(0.085mmol)来自实施例17的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-3-(2，5-二氟吡啶-4-基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶。在室温下，加入89mg(1.02mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺，并在密闭的容器中微波下，在150℃下将该混合物搅拌2h。将反应溶液用乙腈/水稀释，加入tfa，并将混合物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。得到2mg目标化合物(理论值的1％)。
lc-ms(方法2)：rt＝0.61min
ms(espos)：m/z＝470(m-tfa+h)+
实施例27
5-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}烟酸
将0.35ml(0.35mmol)1n氢氧化锂水溶液加入到31mg(0.07mmol)来自实施例18的5-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}烟酸乙酯于1.5mlthf/乙醇(5/1)中，并在室温下将混合物搅拌4h。再加入0.35ml(0.35mmol)1n氢氧化锂水溶液和0.36mlthf/乙醇(5/1)，并在室温下将混合物搅拌过夜。加入0.48mlthf/乙醇(5/1)，并在室温下将混合物再搅拌3h。用冰冷却，使用1n盐酸水溶液将混合物调节至ph＝4，然后在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。将悬浮液滤出，用水洗涤并干燥。得到26mg(理论值的87％)标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.90min
ms(espos)：m/z＝410(m+h)+
实施例28
5-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}烟酰胺
将15mg(0.08mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和12mg(0.08mmol)1-羟基-1h-苯并三唑水合物加入到22mg(0.05mmol)来自实施例27的5-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}烟酸于1.0ml二氯甲烷中，并将混合物在室温下搅拌10min。随后，加入14mg(0.26mmol)氯化铵和46mg(0.36mmol)n，n-二异丙基乙胺，并在室温下将混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残留物通过厚层色谱法(流动相：二氯甲烷/2n氨于甲醇的溶液＝20/1)纯化。得到15mg(理论值的70％)标题化合物
lc-ms(方法2)：rt＝0.82min
ms(espos)：m/z＝409(m+h)+
1h-nmr(500mhz，dmso-d6)δ＝2.40(s，3h)，2.42(s，3h)，5.47(s，2h)，6.52(s，1h)，7.15(s，1h)，7.28(t，2h)，7.59-7.69(m，2h)，8.23(br.s，2h)，8.78(s，1h)，8.95(s，1h).
实施例29
7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基-3-(嘧啶-5-基)吡唑并[1，5-a]吡啶
首先，向2ml无水乙腈中加入60mg(0.16mmol)来自实施例17a的3-溴-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和30mg(0.24mmol)嘧啶-5-基硼酸，并充入氩气。然后加入6mg(0.008mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.98ml(0.49mmol)0.5m磷酸钾水溶液(无氧)。在60℃下，将反应混合物剧烈搅拌5h。冷却反应溶液，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于乙腈、水和tfa中，并通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6mg(理论值的10％)的标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.98min
ms(espos)：m/z＝367(m+h)+
实施例30
2-环丙基-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基-3-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1h-吡唑-4-基}吡唑并[1，5-a]吡啶
首先，向1.7ml无水乙腈中加入60mg(0.14mmol，纯度90％)来自实施例19a的3-溴-2-环丙基-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和63mg(0.21mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}吗啉，并且充入氩气。然后加入5.4mg(0.007mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.82ml(0.41mmol)0.5m磷酸钾水溶液(无氧)。在100℃下，将该反应混合物剧烈搅拌5min。将反应溶液冷却，溶于乙腈、水和tfa中，并通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到45mg(理论值的65％)的标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.82min
ms(espos)：m/z＝494(m+h)+
实施例31
2-环丙基-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基-3-(1h-吡唑-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶
首先，向0.8ml无水乙腈中加入60mg(0.14mmol，纯度90％)来自实施例19a的3-溴-2-环丙基-7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和61mg(0.21mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯，并充入氩气。然后加入5.4mg(0.007mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.82ml(0.41mmol)0.5m磷酸钾水溶液(无氧)。在100℃下，将反应混合物剧烈搅拌10min。将反应溶液冷却，并通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到9mg标题化合物。
浓缩来自制备型hplc的产物相关的级分[即仍用boc保护的目标化合物]。将0.1ml乙醚和0.2ml盐酸溶液(2n于乙醚中)加入到残留物中，并将混合物在rt下搅拌过夜。然后加入1ml盐酸溶液(2n于乙醚中)，并在rt下再将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相与上述所得的级分一同经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。总共得到14mg(理论值的26％)标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝1.01min
ms(espos)：m/z＝381(m+h)+
实施例32
2，5-二甲基-3-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1h-吡唑-4-基}-7-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶三氟乙酸盐
首先，向0.6ml无水乙腈中加入25mg(0.05mmol，纯度71％)来自实施例18a的3-溴-2，5-二甲基-7-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]吡啶和21mg(0.07mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}吗啉，并充入氩气。然后加入2mg(0.002mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.28ml(0.14mmol)0.5m磷酸钾水溶液(无氧)。在60℃下，将反应混合物剧烈搅拌7.5h。再加入2mg(0.002mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]和14mg(0.05mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}吗啉，并在100℃下将该混合物搅拌20min。将反应混合物冷却，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于乙腈、水和tfa中，并通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。得到3.5mg(理论值的13％)标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.76min
ms(espos)：m/z＝486(m-tfa+h)+
实施例33
7-(环己基甲氧基)-2，5-二甲基-3-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1h-吡唑-4-基}吡唑并[1，5-a]吡啶
首先，向1.1ml无水乙腈中加入35mg(0.09mmol，纯度87％)来自实施例24a的3-溴-7-(环己基甲氧基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶和42mg(0.14mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}吗啉，并充入氩气。然后加入3.5mg(0.005mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]，然后加入0.54ml(0.27mmol)0.5m磷酸钾水溶液(无氧)。在60℃下，将反应混合物剧烈搅拌过夜。再加入3.5mg(0.005mmol)(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)氯化钯(ii)[cas：1310584-14-5]和10mg(0.03mmol)4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙基}吗啉，并在100℃下将混合物剧烈搅拌25min。将反应溶液冷却，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于乙腈、水和tfa中，并通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，将残留物溶于二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将合并的水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到22mg(理论值的55％)标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.82min
ms(espos)：m/z＝438(m+h)+
实施例34
4-氨基-2-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮三氟乙酸盐
在氩气下，首先向1.7ml叔丁醇中加入65mg(0.15mmol，纯度91％)来自实施例28a的7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲脒乙酸盐，在rt下依次加入26mg(0.23mmol)叔丁醇钾和38mg(0.23mmol)3，3-二氰基-2，2-二甲基丙酸甲酯，并将混合物加热回流过夜。然后冷却且浓缩混合物。将残留物溶于乙腈中，加入水和三氟乙酸，并将混合物通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。得到19mg(理论值的21％)标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.97min
ms(espos)：m/z＝465(m-tfa+h)+
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ＝1.32(s，6h)，2.44(s，3h)，2.68(s，3h)，5.43(s，2h)，6.38-6.60(m，3h)，7.27(t，2h)，7.58-7.68(m，2h)，8.12(s，1h)，10.75(br.s，1h).
实施例35
4-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-2-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-5，5-二甲基-5，7-二氢-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮
在氩气下，向0.15ml1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)中加入20mg(0.035mmol)来自实施例29a的2-{7-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基}-4-碘-5，5-二甲基-5，7-二氢-6h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮，加入23mg(0.26mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺，并将混合物在120℃下搅拌135min。然后将混合物冷却，并通过制备型hplc(rp18柱，流动相：添加0.1％tfa的乙腈/水梯度)纯化。浓缩产物级分，并将残留物溶于二氯甲烷中。将溶液用2ml饱和碳酸氢钠水溶液萃取2次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到5.3mg(理论值的28％)标题化合物。
lc-ms(方法2)：rt＝0.81min
ms(espos)：m/z＝536(m+h)+
b.药理学功效的评估
使用以下缩写：
atp三磷酸腺苷
brij35聚氧乙烯(23)月桂基醚
bsa牛血清白蛋白
dtt二硫苏糖醇
tea三乙醇胺
本发明化合物的药理学作用可在以下分析中证实：
b-1.利用ppi检测测量sgc酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)在受到刺激时将gtp转化成cgmp和焦磷酸盐(ppi)。ppi利用wo2008/061626中所记载的方法来检测。在该分析中产生的信号随反应进行而提高，并充当sgc酶活性的量度。借助于ppi参考曲线，该酶可以已知方式进行表征，例如在转化率、可刺激性或米氏(michaelis)常数方面。
试验的实施
为了进行该试验，首先将29μl酶溶液(0-10nm可溶性鸟苷酸环化酶(根据
b-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
本发明化合物的细胞活性使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系来测定，如在f.wunderetal.，anal.biochem.339，104-112(2005)中所记载的。
本发明化合物的代表性的mec值(mec＝最低有效浓度)示于下表中(在某些情况下为各测定结果的平均值)：
表a：
b-3.体外血管舒张作用
通过击打颈部使兔子昏倒并放血。将主动脉取出，除去粘附的组织，并分成宽度为1.5mm的环，在预应力下，将这些环单独置于装有37℃的喷射卡波金(carbogen)的克雷布斯-汉斯莱特(krebs-henseleit)溶液的5ml器官浴中，所述溶液具有下列组成(各自以mm计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。收缩力利用stathamuc2细胞测定，使用a/d转换器(das-1802hc，keithleyinstrumentsmunich)放大并数字化，且平行记录在线性记录仪上。为了产生收缩，将苯肾上腺素以增加浓度的方式累积添加到该浴中。在数个控制周期之后，将待研究的物质在每个后续运行中每次均以增加剂量的方式加入，并将收缩幅度与前一次运行中所达到的收缩幅度进行比较。这用于计算使对照值的幅度降低50％时所需的浓度(ic50值)。标准给药体积为5μl；浴溶液中的dmso含量相当于0.1％。
b-4.麻醉大鼠的血压测量
利用硫喷妥钠(100mg/kgi.p.)将体重为300-350g的雄性wistar大鼠麻醉。在气管切开术之后，将导管插入股动脉中以测量血压。将待测的物质作为溶液借助管饲法口服给药或经由股静脉在静脉内给药(staschetal.br.j.pharmacol.2002；135：344-355)。
b-5.有意识的自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量
将购自datasciencesinternationaldsi，usa的市售的遥测系统用于对下述有意识的大鼠的血压测量。
该系统由3个主要部件组成：
可植入式发射器(
接收器(
数据采集计算机。
遥测系统使得可连续记录有意识的动物在其平常的生境中的血压、心率和身体运动。
动物材料
这项研究在体重＞200g的成年雌性自发性高血压大鼠(shrokamoto)上进行。来自冈本京都医学院(okamotokyotoschoolofmedicine)，1963的shr/ncrl为具有极大升高的血压的雄性wistarkyoto大鼠和具有稍微升高的血压的雌性大鼠的杂交种，并在f13下移交给美国国家卫生研究院(u.s.nationalinstitutesofhealth)。
在发射器植入后，实验动物被单独圈养在3型makrolon笼内。它们可自由取用标准饲料和水。
在实验室内的昼/夜节奏通过在上午6：00和下午7：00时进行室内照明而改变。
发射器植入
在首次试验使用之前至少14天，将所用的ta11pa-c40遥测发射器在无菌条件下手术植入试验动物中。以这种方式带有仪器的动物，可在伤口愈合且植入物稳定之后重复使用。
为了植入，使用戊巴比妥(nembutal，sanofi：50mg/kgi.p.)将禁食动物麻醉，并在它们腹部的大面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔之后，在分叉点上方沿颅骨方向将系统的充满液体的测量导管插入降主动脉中，并用组织胶(vetbondtm，3m)固定。将发射器外壳经腹膜内固定于腹壁肌肉上，并逐层闭合伤口。
手术后，给予抗生素(tardomyocelcomp，bayer，1ml/kgs.c.)以预防感染。
物质和溶液
除非另有说明，在每种情况下将待研究的物质通过管饲法口服给予一组动物(n＝6)。按照5ml/kg体重的给药体积，将测试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮于0.5％纤基乙酸钠(tylose)中。
将经溶剂处理的动物组用作对照。
实验步骤
将现有的遥测测量装置配置给24只动物。每个实验记录在实验编号下(v年月日)。
将在该系统中存活的带有仪器的大鼠各自配备单独的接收天线(1010接收器，dsi)。
植入的发射器可借助内置磁开关进行外部激活。在开始试验时，将它们切换到发射。所发射的信号可通过数据采集系统(dataquesttma.r.t.用于windows，dsi)在线检测并相应地进行处理。数据在每种情况下储存于为此目的而创建的且带有实验编号的文件中。
在标准步骤中，下列这些各自以10秒为周期测量：
收缩血压(sbp)
舒张血压(dbp)
平均动脉压(map)
心率(hr)
活性(act)。
在计算机控制下，测量结果的采集以5分钟间隔重复进行。所获得的作为绝对值的源数据使用当前测得的大气压力(ambientpressurereferencemonitor；apr-1)在图中进行校正，并存储为单独的数据。其他技术细节在来自制造商公司(dsi)的大量文档中给出。
除非另有说明，在实验日的上午9：00给予测试物质。在给药后，在24小时内测量上述参数。
评估
试验结束后，所获得的各数据使用分析软件(dataquesttma.r.t.tmanalysis)分类。此处，假定给药前2小时为空白值，因此所选择的数据集包括从实验日上午7：00到次日上午9：00的时间段。
在预先设定的时段内通过测定平均值(15分钟平均值)使数据平滑，并将其作为文本文件转移至存储介质中。将以这种方式预分类并压缩的测量值转移到excel模板中并制表。对于每个实验日，所得到的数据储存在带有实验编号的专用文件中。结果和测试方案储存在以编号分类的纸件形式的文件中。
文献：
klauswitte，kaihu，johannaswiatek，claudiamüssig，georgertland
b-6.静脉内和口服给药后测定药物代谢动力学参数
在雄性cd-1小鼠、雄性wistar大鼠和雌性小猎犬中测定本发明化合物的药物代谢动力学参数。在小鼠和大鼠的情况下，静脉内给药利用物种特异性血浆/dmso制剂进行，在狗的情况下，静脉内给药利用水/peg400/乙醇制剂进行。在所有物种中，已溶解的物质的口服给药经由管饲法，基于水/peg400/乙醇制剂进行。在物质给药前，通过将硅导管插入右颈外静脉(venajugularisexterna)中而使从大鼠中移出血液得以简化。试验前至少一天，使用异氟烷麻醉进行手术并给予止痛剂(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1mls.c.)。在包括物质给药后至少24小时至最长72小时的终端时间点的时间窗口中进行采血(通过超过10个时间点)。将血液移入肝素化管中。然后通过离心获得血浆；如果需要，可将其储存于-20℃下直至进一步处理。
将内标(其也可为化学上无关的物质)添加到本发明化合物的样品、校准样品和合格品(qualifier)中，随后利用过量乙腈使蛋白质沉淀。加入与lc条件相匹配的缓冲溶液，随后涡旋，然后在1000g下离心。上清液通过lc-ms/ms使用c18反相柱和可变的流动相混合物进行分析。通过来自特异性选择的离子监测试验的提取离子色谱图中的峰高或峰面积对物质进行量化。
利用经验证的药物代谢动力学计算程序，使用所测得的血浆浓度/时间曲线图来计算药物代谢动力学参数，例如auc、cmax、t1/2(最终半衰期)、f(生物利用度)、mrt(平均停留时间)和cl(清除率)。
由于物质量化在血浆中进行，因此必须测定物质的血液/血浆分布，以能够相应地调整药物代谢动力学参数。为此，将限定量的物质在所述物种的肝素化全血中，在摇摆辊式混合机中培育20min。在1000g下离心后，测量(利用lc-ms/ms；参见上文)血浆浓度并通过计算c血液/c血浆值之比来确定。
b-7.代谢研究
为了测定本发明化合物的代谢特性，将它们与来自各动物物种(例如大鼠、狗)以及人类来源的重组人细胞色素p450(cyp)酶、肝微粒体或原发性新鲜肝细胞一起培育，以获得并比较关于尽可能完整的肝i期和肝ii期代谢的信息和关于参与代谢的酶的信息。
将本发明化合物以约0.1-10μm的浓度培育。为此，制备浓度为0.01-1mm的本发明化合物于乙腈中的原液，然后将其以1∶100的稀释度吸移至培育混合物中。将肝微粒体和重组酶在37℃下在含有和不含有由1mmnadp+、10mm6-磷酸葡萄糖和1单位6-磷酸葡萄糖脱氢酶组成的nadph-生成系统的50mm的ph7.4的磷酸钾缓冲液中培育。原发性肝细胞同样在37℃下于williamse培养基中悬浮培育。在0-4h的培育时间后，使用乙腈(最终浓度约30％)终止该培育混合物，并在约15000×g下离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存于-20℃下直至分析。
通过配有紫外辐射和质谱检测的高效液相色谱(hplc-uv-ms/ms)进行分析。为此，将培育样品的上清液用合适的c18反相柱和乙腈与10mm甲酸铵水溶液或0.05％甲酸的可变的流动相混合物进行色谱分析。与质谱数据联合的uv色谱图用于对代谢产物的识别、结构阐明和定量估测，以及用于本发明化合物在培育混合物中的定量代谢降低。
b-8.caco-2渗透性试验
测试物质的渗透性借助caco-2细胞系测定，所述caco-2细胞系为已建立的用于胃肠屏障渗透性预测的体外模型(artursson，p.andkarlsson，j.(1991).correlationbetweenoraldrugabsorptioninhumansandapparentdrugpermeabilitycoefficientsinhumanintestinalepithelial(caco-2)cells.biochem.biophys.175(3)，880-885)。将caco-2细胞(accno.169，dsmz，deutschesammlungvonmikroorganismenundzellkulturen，braunschweig，germany)接种在含有插入物(insert)的24孔板中，并培育14至16天。对于渗透性研究，将测试物质溶于dmso中，并用转移缓冲液(hanksbufferedsaltsolution，gibco/invitrogen，含有19.9mm葡萄糖和9.8mmhepes)稀释至最终测试浓度。为了测定测试物质从顶端到基底外侧的渗透性(pappa-b)，将包含测试物质的溶液施用至caco-2细胞单层的顶面，并将转移缓冲液施用至基底外侧面。为了测定测试物质从基底外侧到顶端的渗透性(pappb-a)，将包含测试物质的溶液施用至caco-2细胞单层的基底外侧面，并将转移缓冲液施用至顶面。在实验开始时，从各供体隔室中取出样品以确保质量平衡。在37℃下培育两小时之后，从两个隔室中取出样品。通过lc-ms/ms分析样品，并计算其表观渗透系数(papp)。对于各细胞单层，测定荧光黄的渗透性以确保细胞层完整。在各测试运行中，也测定阿替洛尔(低渗透性标记物)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(主动外排标记物)的渗透性作为质量对照。
b-9.herg钾电流分析
herg(人类ether-a-go-go相关基因)钾电流对人心脏动作电位的复极化作出了重要贡献(scheeletal.，2011)。通过药物抑制该电流可在极少数情况下导致潜在致命的心律失常，因此在药物开发的早期对其进行研究。
本文所用的功能性herg分析基于稳定表达kcnh2(herg)基因的重组hek293细胞系(zhoual.，1998)。这些细胞通过“全细胞电压钳”技术(hamillal.，1981)在自动化系统(patchlinertm；nanion，munich，germany)中进行研究，所述自动化系统在室温下控制膜电压并测量herg钾电流。patchcontrolhttm软件(nanion)控制patchliner系统、数据采集和数据分析。电压通过由patchmasterprotm软件控制的2个epc-10quadro放大器(二者均来自：hekaelektronik，lambrecht，germany)控制。具有中等电阻的npc-16芯片(chip)(～2mω；nanion)充当电压钳实验的平面基底。
npc-16芯片充满了细胞内和细胞外溶液(参见himmel，2007)以及细胞悬浮液。在形成千兆欧姆密封并且建立全细胞模式(包括数个自动化质量控制步骤)之后，在-80mv钳制电位下夹住细胞膜。随后的电压钳方案改变指令电压至+20mv(1000ms)、-120mv(500ms)，并返回到-80mv钳制电压；每12s重复一次。在初始稳定阶段(约5-6分钟)之后，通过移液管将测试物质溶液以增加浓度(例如0.1、1和10μmol/l)的方式引入(每一浓度下暴露约5-6分钟)，随后进行数个清洗步骤。
通过从+20mv至-120mv的电位变化而产生的内向“尾”电流的幅度用于量化herg钾电流，并被描述为时间的函数(igorprotmsoftware)。将在各时间间隔(例如在测试物质之前的稳定阶段，测试物质的第一/第二/第三浓度)结束时的电流幅度用于建立电流/效应曲线，由此计算测试物质的半数最大抑制浓度ic50。
hamillop，martya，nehere，sakmannb，sigworthfj.improvedpatch-clamptechniquesforhigh-resolutioncurrentrecordingfromcellsandcell-freemembranepatches.pfluegersarch1981；391：85-100。
himmelhm.suitabilityofcommonlyusedexcipientsforelectrophysiologicalin-vitrosafetypharmacologyassessmentofeffectsonhergpotassiumcurrentandonrabbitpurkinjefiberactionpotential.jpharmacoltoxicolmethods2007；56：145-158。
scheelo，himmelh，rascher-eggsteing，knottt.introductionofamodularautomatedvoltage-clampplatformanditscorrelationwithmanualhumanether-a-go-gorelatedgenevoltage-clampdata.assaydrugdevtechnol2011；9：600-607。
zhouzf，gongq，yeb，fanz，makielskijc，robertsonga，januaryct.propertiesofhergchannelsstablyexpressedinhek293cellsstudiedatphysiologicaltemperature.biophysj1998；74：230-241。
c.药物组合物的工作实施例
本发明化合物可转化成如下药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp25)(basf，ludwigshafen，germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物使用5％的pvp在水中的溶液(w/w)造粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机将该混合物压片(参见上述片剂规格)。用于压制的指导值为15kn的压力。
用于口服给药的悬浮剂：
组成：
1000mg本发明化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg
10ml口服悬浮剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。
制备：
将rhodigel悬浮于乙醇中；将本发明化合物添加到所述悬浮液中。边搅拌边加入水。将混合物搅拌约6h直至rhodigel溶胀完成。
用于口服给药的溶液剂：
组成：
500mg本发明化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。
制备：
在搅拌下，将本发明化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。搅拌操作持续至本发明化合物完全溶解。
静脉注射(i.v.)溶液：
将本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理上可接受的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％peg400溶液)中。将所得溶液无菌过滤，并分配在无菌且无热原的注射容器中。