用于预防和/或治疗化疗的不良副作用的可乐定和/或可乐定衍生物的制作方法

文档序号:14994039发布日期:2018-07-20 23:14阅读:258来源:国知局
本发明涉及不同于由粘膜炎症引起的那些不良副作用的化疗的不良副作用的预防和/或治疗。发明背景化疗已广泛用于向患有癌症的患者施用细胞生长抑制剂和抗肿瘤剂。虽然化疗在对抗一些癌症方面是有效的,但是其常常使患者精疲力竭。此外,目前的化学治疗剂具有众多不良副作用,这归因于它们的非特异性细胞毒性,其通常不仅影响肿瘤细胞,而且影响具有高有丝分裂活性的正常细胞,例如上皮细胞。这在烷化剂的情况下尤其如此,所述烷化剂用于抑制癌细胞的dna复制的所有化疗治疗的接近一半。非烷化癌症化疗药物对于哺乳动物细胞也是毒性的;它们可抑制复制细胞内的多个位点,例如dna复制所需的核苷酸的合成和有丝分裂所需的微管功能。下文给出非烷化癌症化疗药物及其不良副作用的非限制性实例。-经典烷化剂许多药剂被称为“经典烷化剂”。这些包含烷基,并比一些其它烷化剂为人所知更长时间。实例包括美法仑和苯丁酸氮芥。它们通过向dna分子中添加烷基并阻止其复制来破坏增殖癌细胞。以下三组几乎总是被认为是“经典的”。ο氮芥类,如:环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine或mustine)(hn2)(商品名mustargen)、尿嘧啶氮芥(uramustine或uracilmustard)、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀...ο亚硝基脲类,如:卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星...ο磺酸烷基酯类,如:白消安、塞替派...-类烷化剂铂基化疗药物(称作铂类似物)以类似方式起作用。这些药剂不具有烷基,然而还是破坏dna。它们永久性地与dna配位以干扰dna修复,因此将它们描述为“类烷化”。铂类似物的一些非限制性实例是:铂、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂、四硝酸三铂(triplatintetranitrate)...所有烷化剂都具有众多不良副作用,但是主要的毒性是在胃肠道上(呕吐、恶心、腹泻)以及粘膜炎(严重的粘膜炎症)。癌症治疗对于上皮细胞的毒性是经历化疗方案的人们通常所遭受的许多副作用的原因。这些并发症可能非常难以忍受以至于患者放弃或中断推荐的癌症疗法治疗并非罕见。化疗最常见的并发症包括恶心、呕吐、腹泻或便秘、虚弱、疲劳、粘膜炎、脱发、呼吸和认知障碍。也已报导对于各种细胞的毒性,所述细胞包括血细胞、肝脏细胞、神经细胞、肺细胞和心脏细胞。血细胞中毒可能导致贫血和免疫系统的抑制,导致感染。神经细胞损伤可能尤其引起头痛,而肺细胞中毒通常导致阵咳(coughingspell)。迄今为止,已提供预防性治疗,以便降低一些上述不良副作用的严重性或减少其发生。例如,推荐红细胞生成素(epo)用于预防贫血,以及粒细胞生长因子(gcsf)用于增强免疫系统。然而,呕吐和恶心仍然是癌症化疗的最令人痛苦的副作用。它们可能最终导致体重下降,这是与化疗相关的另一不良事件,其可能损害患者的康复几率,因为患者对抗疾病的能力可能被虚弱的状态降低。尤其已报导铂基化疗,且特别是顺铂在抗肿瘤剂中具有最高的致吐效应(emetogenicityeffect)(annalsofoncology,21(附录5):v232-v243,2010)。为预防急性恶心和呕吐,推荐止吐药物方案,包括5-ht3受体拮抗剂和/或地塞米松和/或阿瑞吡坦,其是神经激肽(nk)1神经递质受体的选择性拮抗剂。虽然这些预防性治疗已证明在呕吐方面相当有效,但是抗恶心药剂的鉴定仍是一个大的挑战。另外,化疗通常与放射疗法共同施用,所述放射疗法与化疗共同具有若干上述不良事件,例如恶心和呕吐、衰弱、头痛和咳嗽。这是因为放射疗法通过在细胞内产生氧自由基来实现其大部分细胞杀伤性质,这也可能杀死哺乳动物细胞。因此,将特别有用的是提供单一预防性治疗,其将有效对抗化疗的这些不良副作用中的许多种,以便避免单独治疗上述病症中的每一种。技术实现要素:可乐定和/或可乐定衍生物是用于治疗高血压的众所周知的药物。申请人也已首次描述了可乐定和/或可乐定衍生物对于治疗粘膜炎(其为放射疗法和基于烷化剂的化疗的特定的不良副作用)有效(wo2010/031819)。粘膜炎是影响口腔粘膜或胃肠粘膜的炎性疾病,并且是面部和颈部放射疗法的常见并发症。申请人现在已出乎意料地发现在烷化剂化疗之前、期间或之后向患者施用可乐定衍生物是预防和/或缓解烷化剂的许多其它化疗不良副作用的有效方法。可乐定和/或可乐定衍生物可以有效预防和/或缓解不同于由粘膜炎症(像粘膜炎)引起的那些不良副作用的烷化剂化疗的不良副作用是完全不可预知的。相反,在wo2010/031819中提出向含有可乐定衍生物的组合物中添加止吐药以便治疗恶心和呕吐。此外,目前市售的用于治疗口腔粘膜炎的仅有的活性剂(即,帕利夫明)显示对于恶心、呕吐、疲劳和相关体重下降无效果(quynh-thule等人,journalofclinicaloncology,第29卷,第20期,2011年7月10日)。因此,发明人已出人意料地显示可乐定和/或可乐定衍生物能够缓解不同于由粘膜炎症(如粘膜炎)引起的那些不良副作用的烷化剂化疗的许多不良副作用。在基于烷化剂的化疗的不良副作用中,可乐定和/或可乐定衍生物已显示对于胃肠失调(呕吐、恶心、腹泻)、呼吸障碍、疲劳、衰弱和头痛的特别的预防和/或治疗。因此,本发明涉及选自下式(i)的化合物:其中:r1和r2独立地选自h和-ocor,和r3选自h、-ch2oh、-ocor、-coor、-nh2、-nhr、-nrr′和-nhcor,其中r和r′独立地指代具有1至6个碳原子的直链或支链烷基,其可被选自以下的一个或更多个基团取代:卤原子、氨基和烷基氨基,该烷基部分是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基,及其互变异构体形式和药学上可接受的盐的可乐定和/或可乐定衍生物,其用于预防和/或治疗不同于由粘膜炎症引起的那些不良副作用的烷化剂化疗的不良副作用。本发明还涉及如上所述的可乐定和/或可乐定衍生物用于制造旨在预防和/或治疗不同于由粘膜炎症引起的那些不良副作用的烷化剂化疗的不良副作用的药物组合物的用途。其还涉及用于预防和/或治疗不同于由粘膜炎症引起的那些不良副作用的烷化剂化疗的不良副作用的方法,其包括由向对其有需要的对象施用有效量的如上所定义的可乐定和/或可乐定衍生物构成的步骤,由此预防和/或缓解所述不良副作用。本发明还涉及一种试剂盒,其包含:(a)如上所述的可乐定和/或可乐定衍生物,和(b)至少一种烷化化学治疗剂,作为组合制剂用于同时、分开或依序用于癌症治疗。详述本发明涉及包括式(i)的化合物及其互变异构体形式和药学上可接受的盐的可乐定和/或可乐定衍生物,其用于预防和/或治疗不同于由粘膜炎症引起的那些不良副作用的基于烷化剂的化疗(本文中也称作“烷化剂化疗”)的不良副作用。如本文中所用的“预防”表示在化疗之前开始治疗,并阻碍由此产生的不良副作用的发作。如本文中所用的“治疗”表示一旦哺乳动物在化疗期内已发展至少一种症状或不良副作用,该不良副作用的进一步进展被减缓和/或该不良副作用被缓解。术语“不良副作用”或“不良事件”定义为任何不利的和不期望的与化疗相关的征兆、症状或疾病,包括在化疗期间变得恶化的基础状况。通常使用nci不良事件常用术语标准(3.0版)来评价不良副作用。若未在其中列出,则可将它们从轻度(通常本质上是短暂的,不干扰正常活动并且不要求任何治疗)至中度(充分不适,干扰正常活动,但不要求治疗或要求极少的治疗)和重度(阻止正常活动且要求帮助或治疗)进行分类。根据本发明预防或治疗的不良副作用包括:-胃肠失调,尤其是恶心、呕吐和/或腹泻,-呼吸障碍,例如咳嗽,-虚弱和/或疲劳,-头痛。在式(i)的化合物中,可提及例如选自以下的那些:可乐定、p-氨基可乐定、p-二乙氨基可乐定、p-乙氨基可乐定、p-乙酰氨基可乐定、p-溴乙酰氨基可乐定、p-n-氯乙基-n-甲氨基可乐定、ρ-n-β-氯乙基-n-甲氨基甲基可乐定、3,5-二氯-4-(咪唑烷-2-亚基氨基)苄醇、异丁酸3,5-二氯-4-(l,3-二异丁酰基咪唑烷-2-亚基氨基)苄酯、3,5-二氯-4-(l-异丁酰基咪唑烷-2-亚基氨基)苯甲酸乙酯及其混合物。式(i)的化合物的药学上可接受的盐的实例包括其盐酸盐。特别优选可乐定(上式(i)中r1=r2=r3=h)及其药学上可接受的盐。盐酸可乐定是根据本发明特别优选的药学上可接受的盐。如上所述,本发明的可乐定和/或可乐定衍生物还包含式(i)的化合物的互变异构体形式。例如,不意在作为限制,如下所示,互变异构体在4,5-二氢噁唑和相邻的氮之间是可能的:可将可乐定和/或可乐定衍生物在基于烷化剂的化疗之前、与之同时和/或之后向对象施用。通常以药学上有效的量使用它们,这表示以足以至少部分实现所需效果的量施用它们。在这点上,已显示每日口服20至150μg并优选50至100μg的可乐定和/或可乐定衍生物(以碱基当量表示)有效减小不良副作用发生的风险和/或症状的强度。可以单剂量或以两次分剂量,优选以单剂量施用该每日量的可乐定和/或可乐定衍生物。根据本发明优选的一个实施方案,持续例如6至10周的持续期间,优选在8周期间向患者施用单次每日剂量的50μg的可乐定和/或可乐定衍生物。本发明的化合物可能可用于预防和/或治疗由任何种类的烷化剂化疗治疗引起的以上不良作用。在这些药剂中,可尤其提及铂衍生物。本发明因此在一个优选实施方案中适用于铂基化疗,其可选自顺铂化疗、卡铂化疗和奥沙利铂化疗,优选顺铂化疗。根据本发明的一个实施方案,在烷化剂化疗治疗期间进一步用放射疗法对患者进行治疗。如上所述的可乐定和/或可乐定衍生物因此用于与放射疗法组合的如本文所述的烷化剂化疗治疗中。在这种情况下,可从放射疗法之前1至8天、优选1至3天开始每天向患者施用可乐定和/或可乐定衍生物,直至放射疗法结束和/或持续6至10周,例如8周的持续期间。可将可乐定和/或可乐定衍生物包括在包含药学上可接受的载体的药物组合物中。该载体可例如呈固体形式或液体形式。固体载体包括粉末、颗粒、胶囊、片剂、膜等等。液体载体可例如为水基、油基的或呈油包水或水包油乳液或分散液形式。可以例如口服、局部、胃肠外、鼻内、透粘膜等等的任何形式施用包含可乐定和/或可乐定衍生物的药物组合物。根据本发明的一个优选实施方案,该组合物适合用于透粘膜施用。在该实施方案中,可将可乐定衍生物配制在可具有任何形状(例如矩形、圆形、正方形、椭圆形等等)的粘膜粘附口颊片中。此外,优选本发明的组合物提供可乐定和/或可乐定衍生物的缓释。该缓释持续至少4小时并优选4至25小时的期间。该粘膜粘附片剂包含以下或基本上由以下构成(即包括至少90重量%):作为活性成分的至少可乐定和/或一种可乐定衍生物、至少一种稀释剂、至少一种生物粘附剂以及优选至少一种缓释剂和/或至少一种粘合剂。用于本发明的稀释剂可为不溶性或可溶性的。稀释剂的实例包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、碳酸镁、甘露糖醇、葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、乳糖、淀粉等等。稀释剂通常以基于粘膜粘附片剂总重量的1重量%和75重量%之间、优选10重量%至60重量%之间且更优选20重量%至40重量%之间的量存在。生物粘附剂通常是合成蛋白或天然蛋白或多糖。天然蛋白可为植物来源或动物来源的。可使用的植物来源的蛋白是ep1972332中描述的那些。这些蛋白的实例包括天然豌豆蛋白、天然小麦蛋白和麦醇溶蛋白及其混合物。用于生产豌豆蛋白的方法描述于例如wo2007/017571中。在另一实施方案中,可使用的动物来源的天然蛋白是ep0542824中描述的那些。特别的实例是滴定最少85%的蛋白的牛奶蛋白浓缩物,例如prosobell85,牛奶蛋白浓缩物,或者优选由armorproteins销售的promilk852a或来自由nzmp销售的alaplex系列(4850、1180、1380或1395)。在本发明的粘膜粘附片剂中的牛奶天然蛋白的相对浓度优选在15重量%至50重量%、优选20重量%至30重量%范围内。可用于本发明的多糖包括壳聚糖、藻酸盐、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、环糊精、透明质酸钠和黄原胶。粘合剂可选自羧乙烯基聚合物、羧甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯醇等等。粘合剂可以基于粘膜粘附片剂总重量的0.5重量%至5重量%的量存在。在将其设计用于可乐定衍生物的缓释的情况下,粘膜粘附片剂包含缓释剂,其可包括亲水性聚合物,包括多糖,例如纤维素基聚合物,例如羟丙甲纤维素、乙酸纤维素、纤维素酯、纤维二糖或纤维素树脂;羧乙烯基聚合物,例如carbopol甲基丙烯酸羟乙酯;及其混合物。可用于本发明的其它聚合物包括纤维素醚、黄原胶、硬葡聚糖、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、卡罗布(胶)、藻酸、藻酸盐、角叉菜胶、琼脂、淀粉和瓜尔胶,单独或以其混合物形式。缓释剂通常以基于粘膜粘附片剂总重量的5重量%至80重量%、优选10重量%至60重量%且更优选20重量%至40重量%的浓度存在。粘膜粘附片剂还可包含至少一种选自以下的添加剂:助流剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、润湿剂及其混合物。矫味剂包括香料、柠檬酸钙、黄樟素,以及甜味剂例如阿司帕坦、环拉酸盐、糖精和木糖醇。另外,助流剂可选自滑石和胶态二氧化硅,且润滑剂可包括硬脂酸镁、硬脂酸和聚乙二醇。润湿剂可为水溶液或溶剂,例如醇。可将这些额外的试剂以相对于粘膜粘附片剂总重量为0.1重量%至10重量%浓度范围添加至载体中。根据本发明的一个优选实施方案,包含如上所述的可乐定和/或可乐定衍生物的药物组合物包括所有以下赋形剂:-水,作为润湿剂,-稀释剂,例如微晶纤维素,-粘合剂,例如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮),-缓释剂,例如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素),-牛奶蛋白浓缩物,-助流剂,例如胶态二氧化硅,和-润滑剂,例如硬脂酸镁。在将本发明的包含可乐定和/或可乐定衍生物的药物组合物作为粘膜粘附口颊片施加的情况下,可将后者粘附于牙龈(优选粘附于上龈,例如就在切牙上方)并在其上施加轻微压力,以便将其维持在原位。优选在清洁牙齿之后施加该片剂。因此可在口中获得可乐定衍生物的缓释。根据本发明的一个实施方案,包含如上所述的可乐定和/或可乐定衍生物的组合物可进一步包括至少一种化学治疗剂。在一个供选实施方案中,可提供一种试剂盒,其包含:(a)如上所述的可乐定和/或可乐定衍生物,和(b)至少一种化学治疗剂,作为组合制剂用于同时、分开或依序用于癌症治疗中。该试剂盒通常含有两种不同的组合物,其中一种包括可乐定衍生物而其中另一种包括一种或若干种化学治疗剂。可通过相同途径或经由不同途径施用这两种组合物。实施例根据以下实施例将更好地理解本发明,所述实施例仅出于例示性目的给出,并且不意欲限制本发明的范围,本发明的范围通过所附权利要求书定义。实施例1:盐酸可乐定的粘膜粘附片剂的制备1a-含有0.1mg可乐定的片剂将0.1mg(碱基当量)盐酸可乐定与13mg磷酸氢钙、15mg微晶纤维素、40mg羟丙基甲基纤维素、1mg胶态二氧化硅和0.9mg硬脂酸镁共混。随后将该混合物通过筛分均质化并添加30mg牛奶蛋白浓缩物并与初始混合物混合。随后在足够的压力下压缩所得的组合物,以形成片剂。ib-含有0.05和0.1mg可乐定的片剂将盐酸可乐定的水溶液喷射在由微晶纤维素、牛奶蛋白浓缩物和聚维酮组成的混合物上。持续造粒直至获得足够的粉末凝聚。在干燥和筛分之后,向颗粒中添加羟丙基甲基纤维素并混合直至获得均匀的共混物。最后,添加硬脂酸镁并与最终的共混物混合。随后将所得的组合物在足够的压力下压缩,以形成片剂。1c-含有0.05和0.1mg可乐定的片剂将盐酸可乐定的水溶液喷射在由微晶纤维素和聚维酮组成的混合物上。持续造粒直至获得足够的粉末凝聚。在干燥和筛分之后,向颗粒中添加羟丙基甲基纤维素、胶态二氧化硅、滑石和牛奶蛋白浓缩物并混合直至获得均匀的共混物。最后,添加硬脂酸镁并与最终的共混物混合。随后将所得的组合物在足够的压力下压缩,以形成片剂。1d-含有0.05mg可乐定的片剂将盐酸可乐定的水溶液与聚维酮混合。随后向该混合物中添加微晶纤维素和牛奶蛋白浓缩物并将所得的共混物造粒、干燥和筛分。随后向该粉末中添加羟丙甲纤维素和胶态二氧化硅,以便获得最终共混物,向该最终共混物中添加硬脂酸镁作为润滑剂。随后将所得的组合物在足够的压力下压缩,以形成片剂。实施例2:化疗的不良作用的预防性治疗进行ii期、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究,以比较包含50μg的盐酸可乐定、每天施加一次的实施例id的粘膜粘附口颊片与安慰剂在预防和治疗患有头颈癌(罹患新近诊断的口腔、口咽、咽下部或喉的鳞状细胞癌)的患者中进行放射疗法之后的皮肤损伤的有效性。这些患者在治愈性手术之后15周内在口腔内基于1.8和2.2gy之间的每日给药接受50至70gy范围内的辐射的累积辐射剂量,并与基于每周或每三周循环的铂基化疗组合。将可乐定以施加到口中的粘膜粘附片剂形式在上龈施用约30秒,在那之后使其保持原位若干小时。用盐酸可乐定的治疗从放射疗法之前1至3天开始,直至放射疗法结束,持续至多8周。在放射疗法期间内一周两次评价患者,随后在放射疗法结束之后一个月评价患者。报导受治疗组和安慰剂组的以下不良副作用。恶心呕吐腹泻衰弱疲劳咳嗽头痛安慰剂71.0%38.7%21.0%24.2%12.9%12.9%14.5%可乐定52.7%25.5%12.7%16.4%9.1%5.5%9.1%此外,与上述实验相同但使用100μg盐酸可乐定的额外的实验产生更加减少的恶心发生(46.9%>)。该实施例展示本发明的可乐定衍生物有效降低化疗的不良副作用的发生。权利要求书(按照条约第19条的修改)1.一种选自具有下式(i)的化合物:其中:r1和r2独立地选自h和-ocor,和r3选自h、-ch2oh、-ocor、-coor、-nh2、-nhr、-nrr′和-nhcor,其中r和r′独立地指代具有1至6个碳原子的直链或支链烷基,其可被选自以下的一个或更多个基团取代:卤原子、氨基和烷基氨基,该烷基部分是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基,及其互变异构体形式和药学上可接受的盐的可乐定和/或可乐定衍生物,其用于预防和/或治疗归因于烷化剂化疗的虚弱和/或疲劳。2.根据权利要求1使用的权利要求1所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其中烷化剂化疗是铂基化疗,其可选自顺铂化疗、卡铂化疗和奥沙利铂化疗,优选顺铂化疗。3.根据权利要求1和2中任一项使用的权利要求1所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其在化疗之前、与化疗同时和/或在化疗之后向对象施用。4.根据权利要求1至3中任一项使用的权利要求1所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其向患有头颈癌的对象施用。5.根据权利要求1至4中任一项使用的权利要求1所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其中所述式(i)的化合物选自:可乐定、p-氨基可乐定、p-二乙氨基可乐定、p-乙氨基可乐定、p-乙酰氨基可乐定、p-溴乙酰氨基可乐定、p-n-氯乙基-n-甲氨基可乐定、ρ-n-β-氯乙基-n-甲氨基甲基可乐定、3,5-二氯-4-(咪唑烷-2-亚基氨基)苄醇、异丁酸3,5-二氯-4-(1,3-二异丁酰基咪唑烷-2-亚基氨基)苄酯、3,5-二氯-4-(l-异丁酰基咪唑烷-2-亚基氨基)苯甲酸乙酯及其混合物。6.根据权利要求1至4中任一项使用的权利要求1或5所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其选自可乐定及其药学上可接受的盐,特别是盐酸可乐定。7.根据权利要求1至4中任一项使用的权利要求1、5和6中任一项所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其包括在包含药学上可接受的载体的药物组合物中。8.根据权利要求1至4中任一项使用的权利要求7所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其中所述组合物适合于透粘膜施用。9.根据权利要求1至4中任一项使用的权利要求8所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其中所述组合物提供所述可乐定衍生物的缓释。10.根据权利要求1至4中任一项使用的权利要求1、5和6中任一项所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其中每天施用所述可乐定衍生物,其中每天口服20至150μg并优选50至100μg范围内的可乐定衍生物。11.根据权利要求1至4中任一项使用的权利要求1、5和6中任一项所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其与放射疗法组合。12.根据权利要求11使用的权利要求1、5和6中任一项所述的可乐定和/或可乐定衍生物,其中从放射疗法之前1至8天、优选1至3天开始每天向患者施用所述可乐定衍生物,直至放射疗法结束和/或持续6至10周,例如8周的持续期间。13.根据权利要求1、5和6中任一项所述的可乐定衍生物用于制造旨在预防和/或缓解归因于烷化剂化疗的虚弱和/或疲劳的药物组合物的用途。14.一种用于预防和/或缓解归因于烷化剂化疗的虚弱和/或疲劳的方法,其包括由向对其有需要的对象施用有效量的根据权利要求1、5和6中任一项所述的可乐定和/或可乐定衍生物构成的步骤,由此预防和/或缓解虚弱和/或疲劳。15.一种试剂盒,其包含:(a)根据权利要求1、5和6中任一项所述的可乐定和/或可乐定衍生物,和(b)至少一种烷化化学治疗剂,作为组合制剂用于同时、分开或依序用于癌症治疗。说明或声明(按照条约第19条的修改)国际申请号:pct/ep2015/058419我公司卷号:cpch1762764p申请人在本国际申请进入中国的国家阶段时,请求审查员基于申请人按照条约19条修改的权利要求进行实审。此致敬礼中国专利代理(香港)有限公司当前第1页12
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