技术领域本发明涉及药物中间体合成领域，具体而言是指一种以蛋氨酸、硫酸二甲酯及硫酸为起始原料合成α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的改进方法。
背景技术：
α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐是合成手性除草剂农药草铵膦的重要中间体，其也可用于手性药物如刀豆氨酸、副刀豆氨酸、硒代蛋氨酸及腺苷甲硫氨酸等的合成，此外，它也可用于细菌感应信号分子探针的合成，是一种应用范围较广泛的药物中间体。手性α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐的合成通常是以天然蛋氨酸为原料经硫鎓盐反应、脱硫甲基羟基化反应及酸性酯化关环反应等三步过程合成得到，根据形成硫鎓盐试剂的不同可分为如下三种方法：一、碘甲烷合成法，该方法是使用L-蛋氨酸与碘甲烷反应生成(S)-蛋氨酸硫甲基碘鎓盐，其硫鎓盐既可分离纯化后使用，也可以直接使用粗产品进行下步反应，其代表性文献有Molecules,2014,19(10):16349;Org.Lett,2008,10(24):5521-5524;EuropeanJMedChem,2015,93:321-329;Tetrahedron:Asymmetry,2013,24(11):663-668;Synthesis,1993,11:1065-1067;Tetrahedron:Asymmetry,1995,6(11):2819;ChemPharmBull,1996,44(12):2322-2325;精细化工中间体,2008,38(3):21-21;化学试剂,2008,30(2):117-119;农药2006,45(1),22-23,30;CN1680312(2005);ChineseChemicalLetters,2006,17(2),177-179等，该方法合成的产品纯度较高，但其缺点是碘甲烷毒性高且价格贵，反应时间长，生产成本高，特别是碘离子混合到产品中难分离，通常需要增加氧化脱碘步骤。二、卤代乙酸合成法，该方法是蛋氨酸与氯代或溴代乙酸反应生产硫鎓盐中间体，然后在酸性条件下替代为羟基生产高丝氨酸，其代表性文献有JP2012140390(2012);CN103282355(2013);MicrochemicalJournal1989,4:226-232;EP2012093565(2012);EP2010068371(2010)等，该方法较碘甲烷合成法有原料成本低、反应时间短等优点，但其存在产生副产物MeSCH2COOH难回收利用，环保处理难度大的缺点，而且过量的氯代或溴代乙酸可能引发氨基酸的氨基进行N-烷基化反应副产物，影响产品纯度及产率。三、硫酸二甲酯合成法，该方法报道的文献仅CN102321004A（2012）一篇，合成方法是蛋氨酸与1.0~1.5摩尔比的硫酸二甲酯反应生产蛋氨酸硫甲基甲硫酸鎓盐中间体，然后直接碱解羟基化反应及酸性酯化关环反应合成出目标物α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐，可遗憾的是文献没有报道产率，其有反应时间短、原料成本低及废水处理难度小的优点，但缺点也十分明显，其需要使用蛋氨酸1.0~1.5摩尔比的硫酸二甲酯，此不仅增加了甲基化试剂的用量，提高生产成本，而且过剩的甲基化能力有可能对氨基酸的氨基进行N-甲基化反应，影响产品纯度和产率。综上所述，文献报道的各合成法各有特色及优缺点，探寻一条生产成本更低廉、反应操作简捷易行、环境友好的新合成工艺是有意义的研究工作。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种改进的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐合成方法，该方法以蛋氨酸和硫酸二甲酯为原料，本发明的核心在于提高硫酸二甲酯的甲基利用率，进而达到降低生产成本、减少氨基酸氨基的N-甲基化反应副产物产生，最终提高产品纯度和产率的目的。本发明提供的技术方案是：一种α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐合成方法，在醇-水溶剂中，以硫酸为促进剂，蛋氨酸与0.6~0.9摩尔比的硫酸二甲酯反应生成硫鎓盐，再经碱性条件下的羟基化反应及盐酸酸性条件下的关环反应即可合成目标物α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐，三步反应一锅法完成，产率可达72~83%，其典型化学反应方程式如下：。本发明的核心设计思想是使用硫酸作为反应促进剂。正常条件下蛋氨酸与硫酸二甲酯反应时首先会在蛋氨酸的硫醚键上甲基化生产硫鎓盐结构，其负离子为甲基硫酸负离子MeOSO3-，此负离子相对稳定性较好，其不能继续进行硫甲基化反应，实验表明蛋氨酸与硫酸二甲酯摩尔比为1：0.5时，在各种浓度甲醇为溶剂中进行反应，无论反应温度升降（10~120℃）或反应时间延长（4~72h），高分辨率核磁共振谱跟踪反应进程发现蛋氨酸转化率均约50%左右，只有当硫酸二甲酯用量达等摩尔比以上时蛋氨酸转化率才能达95%，同时甲基硫酸负离子MeOSO3-或过量的硫酸二甲酯具有潜在的N-甲基化能力，有可能会发生氨基酸的氨基N-甲基化反应产生副反应，降低反应产率。本发明使用硫酸为促进剂后，一方面可利用硫酸强酸性与蛋氨酸反应生产铵盐结构，保护氨基避免N-甲基化反应；另一方面利用硫酸强酸性置换蛋氨酸与硫酸二甲酯反应产生硫鎓盐结构中的甲基硫酸负离子，产生出硫酸单甲酯MeOSO3H，达到促进蛋氨酸的硫醚键进一步完成甲基化反应产生硫鎓盐的目的，从而提高硫酸二甲酯利用率。实验表明在蛋氨酸与硫酸二甲酯摩尔比为1：0.5时，使用等蛋氨酸摩尔比的硫酸做促进剂，蛋氨酸转化率可达76~85%，证实了硫酸使用的有效性。此外，硫酸的使用提高了反应体系的酸性，反应后期有利于促进硫酸二甲酯或硫酸单甲酯MeOSO3H的水解，降低氨基酸氨基的N-甲基化反应副产物产生的可能性，根据反复实验证实硫酸与蛋氨酸的摩尔比为0.5~1.5:1均可，优选摩尔比为1.0~1.2:1。本发明所使用的溶剂为醇-水混合溶剂，其醇与水体积比为50：50~10：90均可，所用醇为甲醇或乙醇，醇的使用主要目的是提高硫酸二甲酯溶解度，同时低温硫鎓盐形成过程中减少硫酸二甲酯的水解。本发明由于使用硫酸为促进剂大幅提高了硫酸二甲酯利用率，理论上硫酸二甲酯用量为蛋氨酸摩尔比的0.5倍，但由于硫酸二甲酯易水解，其实际用量会高一些，建议用量是蛋氨酸与硫酸二甲酯的摩尔比为1:0.6~0.9,优选比例为1:0.65~0.80。本发明中硫酸二甲酯加入方式可多样性，一次性加入或多次分批加入均可，重要的是反应前期反应温度不宜过高，以减少硫酸二甲酯的水解，反应温度30~40℃左右为宜。同时，使用TLC检测跟踪蛋氨酸转化情况，如蛋氨酸反应不完全时可适当补加硫酸二甲酯，促进反应完全，反应时间约4~9h。蛋氨酸转化完全后，可升温蒸馏除去醇溶剂，此醇溶剂中包含硫酸二甲酯分解出的甲醇，溶剂可回收使用，减少废水处理压力。本发明脱鎓盐进行羟基化反应是在碱性条件下完成的，反应液pH值维持在8~10之间即可，使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。本发明酯化关环反应是在6mol/L盐酸浓度下回流2~3h完成的，反应液减压抽干，蒸出液回收使用，避免废水排放，固体残留物可使用甲醇或乙醇提取产品，提取物使用常规重结晶法纯化得目标产品，三步反应一锅法完成，产率可达72~83%，重结晶母液可回收使用。本发明的特色及有益效果是：1，使用硫酸作为促进剂后硫酸二甲酯利用率大幅提高，其实际用量约为文献值一半左右，降低了生产成本，同时，硫酸酸性也降低了氨基酸结构中的氨基N-甲基化副反应发生的可能性；2，本发明三步反应一锅法完成，操作简捷易控制，产率较高，可达83%以上；3，使用硫酸二甲酯为原料除具有原料廉价，生产成本低优点外，更重要的是其分解可能出现的废弃物为可回收使用的甲醇和无毒无害的硫酸盐，故本发明合成工艺相对文献报道方法具有环保处理难度小，适合工业化生产的优点。具体实施方式本发明通过下列非限制的实施实例进一步加以说明，但需要了解所述实施例仅用以说明本发明，而非用以限制本发明的范围。实施例一50mL烧瓶中加入10mLH2O，2mL乙醇和3.0g(0.02mol)L-蛋氨酸，然后搅拌下缓慢加入1.0g(0.01mol)浓H2SO4，待悬浮固体溶解后，再加入1.26g（0.01mol）硫酸二甲酯，室温反应4h，再补加1.10g（0.008mol）硫酸二甲酯，升温至400C继续反应4h，TCL检测蛋氨酸转化完毕后，升温常压蒸馏回收溶剂醇，然后冷却至室温后加入Na2CO3饱和水溶液调节反应液pH至8~9，再升温至40℃继续反应10h.，减压蒸出大多数水溶液，加入10mL6mol/L盐酸溶液，加热回流2.0h，然后减压将溶剂蒸干，得到固体或粘稠物，使用热的乙醇提取产物，粗产物经常规重结晶处理得α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐2.0g，收率72%，结晶滤液回收使用。实施例二50mL烧瓶中加入10mLH2O，2mL甲醇和3.0g(0.02mol)L-蛋氨酸，然后加入1.76g（0.014mol）硫酸二甲酯，室温搅拌反应2h，待悬浮固体溶解后，缓慢加入2.0g(0.02mol)浓H2SO4，升温至40℃继续反应6h后，升温回收溶剂甲醇，然后快速搅拌下分次少量加入NaHCO3固体粉末，调节反应液pH约8~9，继续40℃反应10h.，减压蒸出大多数水溶液，加入8mL6mol/L盐酸溶液，加热回流2h，然后减压将溶剂蒸干，得到固体或粘稠物，使用热的甲醇提取产物，粗产物经常规重结晶处理得α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐2.1g，收率76%，结晶滤液回收使用。实施例三50mL烧瓶中加入6mLH2O，6mL甲醇和3.0g(0.02mol)D-蛋氨酸，然后缓慢加入2.4g(0.024mol)浓H2SO4，待悬浮固体迅速溶解后，室温缓慢滴加2.02g（0.016mol）硫酸二甲酯，然后升温至400C搅拌反应6h，升温回收溶剂甲醇，然后加入K2CO3饱和水溶液调节pH至9~10，继续40℃反应过夜.，减压几乎蒸干溶剂，剩余物加入50mL甲醇回流30min，趁热滤去盐，将滤液旋干后加入8mL6mol/L盐酸溶液，加热回流3.0h，然后减压将溶剂蒸干，得到固体或粘稠物，使用热的甲醇提取产物，粗产物经常规重结晶处理得α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐2.3g，收率83%，结晶滤液回收使用。实施例四250mL烧瓶中加入60mL甲醇溶液（甲醇与水体积比3：7）和14.9g(0.1mol)蛋氨酸，然后加入8.82g（0.07mol）硫酸二甲酯，室温搅拌反应2h，缓慢加入11.8g(0.12mol)浓H2SO4，升温至30~40℃，继续反应9h后，升温蒸馏回收溶剂甲醇，然后快速搅拌下少量多次加入碳酸钠固体粉末，调节反应液pH至8~9，继续40℃反应8h.，减压蒸出部分水溶液至反应液约20mL左右后，加入25mL37%浓盐酸溶液，加热回流3.0h，减压将溶剂蒸干，得到固体或粘稠物，使用热的乙醇提取产物，粗产物经常规重结晶处理得α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐11.2g，收率81%，结晶滤液回收使用。