一种头孢孟多酯钠的精制方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种头孢孟多酯钠的加工方法，具体涉及一种头孢孟多酯钠的精制方 法。
【背景技术】
[0002]头孢孟多酯钠（Cefamandol Nafate)为第二代头孢菌素类抗生素，最初由美国 ￡.1^117公司研制成功，化学名称为：7-0-(2-甲酰氧苯乙酰胺）-3-[(1-甲基-111-四唑-5-基)巯甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。分子式为C^H^NsNaOf^，分子量为512.50，CAS号为： 30034-03-8,结构式如下：
[0004] 头孢孟多酯钠是一种杀菌作用较强的头孢菌素，兼有第一代和第三代头孢菌素的 优点，对大多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、梭状芽孢杆菌具有强大的抗菌活性，特 别是对流感杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、雷极氏变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌及肺炎杆 菌等的作用比第一代头孢菌素强。对各种感染性疾病疗效显著，具有耐酶、低毒、血药浓度 高、组织分布广、副作用小等特点。
[0005] 目前，临床上使用的为注射用头孢孟多酯钠，由于其原料合成工艺以及药物化学 结构对产品稳定性的影响，头孢孟多酯钠原料及制剂产品中常含有较多的头孢孟多游离酸 和其他杂质，从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳 定性。
[0006] 美国专利US4351947和欧洲专利EP0432297提供了有效的制备头孢孟多酯钠的方 法，但目标产物纯度不高，颜色差，影响了其制剂的质量。因此，很多科研单位和药企开发了 各类针对头孢孟多酯钠提纯和精制的方法。例如，中国专利CN201210126642.7公开了一种 精制头孢孟多酯钠的方法，包括将头孢孟多酯钠粗品于无盐水、第一种有机溶剂和有机钠 盐混匀后，控制反应体系的pH值为5.5-7.5以及温度为5-15°C，加入活性碳过滤，将所得滤 液与第二种有机溶剂混匀，析出晶体，得到所述头孢孟多酯钠。专利CN201310011433.2采用 混合有机溶剂作为不良溶剂，注射水作为良溶剂，得到颜色较好、纯度较高的头孢孟多酯钠 产品，但收率较低。
[0007] 现有技术公开的纯化方法，虽然在一定程度上能够解决上述颜色和纯度问题，但 仍然不能完全解决所述问题。因此，还需寻求更佳的方案来解决现有技术中的问题。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服现有头孢孟多酯钠精制方法的不足，提供一种收率高、纯 度高、颜色好的头孢孟多酯钠精制方法，通过本方法精制的头孢孟多酯钠产品颜色符合质 量要求，稳定性好，杂质含量低；同时，本发明的方法操作简单，有利于工业化生产。
[0009]本发明提供了一种头孢孟多酯钠的精制方法，该方法包括以下步骤：
[0010] A、将聚乙烯吡略烧酮溶于低级醇与水的混合溶剂中，配成0.1-1 .Omol ? L-1的聚乙 烯吡咯烷酮溶液，然后加入头孢孟多酯钠粗品，加热至50-80°C，完全溶解后，加入活性碳， 搅拌10-30min后，趁热过滤，得滤液，备用；
[0011] B、向步骤A的滤液中滴加15 %的异辛酸钠，调节pH至6.0-7.0，得到头孢孟多酯钠 粗品溶液；
[0012] C、搅拌下，将丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声10-30min，继续加入丙酮，在室温下搅拌1-2h，析出大量固体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干 燥，得到头孢孟多酯钠精品；其中第二次加入丙酮的量为第一次的0.8-1.2倍。
[0013] 本领域技术人员可以使用常见的减压过滤和干燥操作对头孢孟多酯钠精品进行 处理，例如可以在40 °C -50 °C下进行真空干燥等。
[0014] 由于头孢孟多酯钠原料极易吸潮而造成分装困难，而其半合成原料粗品中含有少 量有机杂质、反应中间体等，临床使用会引起药物过敏等不良反应，而且原料粗品颜色较 深，稳定性不好。本发明对头孢孟多酯钠粗品加以精制，以降低杂质含量，提高药物安全性， 减少不良反应。发明人发现，采用本申请的方法精制头孢孟多酯钠可以有效降低杂质含量， 产品颜色浅，稳定性好，同时收率高。
[0015] 根据本发明的精制方法，其中，所述低级醇可以为甲醇、乙醇或异丙醇，可以优选 为乙醇。
[0016] 根据本发明的精制方法，其中，步骤A所述低级醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇;优先乙 醇;所述低级醇与水的体积比为:5:1-3:1;优选所述低级醇与水的体积比为4:1。
[0017]根据本发明的精制方法，其中步骤A中头孢孟多酯钠粗品用量与所述聚乙烯吡咯 烷酮溶液的质量体积比为1:3-1: 5。优选1: 4。
[0018] 根据本发明的精制方法，其中步骤C中所述超声的功率为0.4-0.5kw;
[0019] 根据本发明的精制方法，其中步骤C中两次丙酮用量体积总和为头孢孟多酯钠粗 品质量的6-8倍。
[0020] 根据本发明的精制方法，其特征在于步骤A中的聚乙烯吡咯烷酮溶液浓度为0.1_ 1 ? Omol ? L-1，优选0 ? 2-0 ? 4mol ? L-、
[0021] 本发明的头孢孟多酯钠的精制方法，具有如下有益效果：
[0022] 1、相对于头孢孟多酯钠粗品，采用本发明的精制方法而制备的头孢孟多酯钠具有 更低含量的头孢孟多游离酸和更高的纯度，并且颜色更浅。而本发明的产品在纯度上可达 到99.9 %，并且收率高达90 %以上，稳定性好。
[0023] 2.本发明所提供的头孢孟多酯钠溶液澄明度好，同时产品质量稳定。经过加速和 长期稳定性试验考察表明，本发明的头孢孟多酯钠在贮藏条件下放置长达2年，各项质量指 标均无明显变化。
【具体实施方式】
[0024] 下面通过具体的实施例进一步说明本发明，这些实施例仅是用于更详细具体地说 明，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0025] 实施例1
[0026] A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于甲醇:水= 5:1的混合溶剂中，配成0.2mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液30ml，然后加入头孢孟多酯钠粗品10g(头孢孟多酯钠含量为89%，游离酸含 量为5.5% )，加热至50°C，完全溶解后，加入活性碳，搅拌lOmin后，过滤，得滤液，备用； [0027] B、向步骤A的滤液中滴加15%的异辛酸钠，调节pH至6.5，得到头孢孟多酯钠粗品 溶液；
[0028] C、搅拌下，将30ml丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声 lOmin，继续加入丙酮30ml，在室温下搅拌2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干 燥，得头孢孟多酯钠精品9.19g(收率91.9 % )。
[0029] 检测:色级为1号，HPLC纯度为99.8%，头孢孟多酯钠游离物0.16%。
[0030] 实施例2
[0031] A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇:水= 4:1的混合溶剂中，配成0.3mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液40ml，然后加入头孢孟多酯钠粗品10g(头孢孟多酯钠含量为89%，游离酸含 量为5.5% )，加热至80°C，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min后，过滤，得滤液，备用； [0032] B、向步骤A的滤液中滴加15%的异辛酸钠，调节pH至7.0,得到头孢孟多酯钠粗品 溶液；
[0033] C、搅拌下，将40ml丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声 lOmin，继续加入丙酮40ml，在室温下搅拌1.5h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空 干燥，得头孢孟多酯钠精品9.42g (收率94.2%)。
[0034] 检测:色级小于1号，HPLC:纯度为99.9%，头孢孟多酯钠游离物0.08%。
[0035] 实施例3
[0036] A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于异丙醇:水= 3:1的混合溶剂中，配成0.4mol ? I/1的聚乙 烯吡咯烷酮溶液50ml，然后加入头孢孟多酯钠粗品10g(头孢孟多酯钠含量为89%，游离酸 含量为5.5% )，加热至65°C，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min后，过滤，得滤液，备用； [0037] B、向步骤A的滤液中滴加15%的异辛酸钠，调节pH至6.8，得到头孢孟多酯钠粗品 溶液；
[0038] C、搅拌下，将35ml丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声 30min，继续加入丙酮35ml，在室温下搅拌2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干 燥，得头孢孟多酯钠精品9.28g(92.8% )。
[0039] 检测:色级为1号，HPLC纯度为99.8%，头孢孟多酯钠游离物0.13%。
[0040] 实施例4
[00411 A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇:水= 4:1的混合溶剂中，配成0.3mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液30ml，然后加入头孢孟多酯钠粗品10g(头孢孟多酯钠含量为89%，游离酸含 量为5.5% )，加热至75°C，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min后，过滤，得滤液，备用； [0042] B、向步骤A的滤液中滴加15%的异辛酸钠，调节pH至6.5，得到头孢孟多酯钠粗品 溶液；
[0043] C、搅拌下，将40ml丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声 15min，继续加入丙酮40ml，在室温下搅拌1.5h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空 干燥，得头孢孟多酯钠精品9.41 g(94.1 % )。
[0044] 检测:色级小于1号，HPLC纯度为99.9%，头孢孟多酯钠游离物0.07 %。
[0045] 实施例5
[0046] A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于甲醇:水= 4:1的混合溶剂中，配成0.4mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液40ml，然后加入头孢孟多酯钠粗品10g(头孢孟多酯钠含量为89%，游离酸含 量为5.5% )，加热至80°C，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min后，过滤，得滤液，备用； [0047] B、向步骤A的滤液中滴加15%的异辛酸钠，调节pH至6.5，得到头孢孟多酯钠粗品 溶液；
[0048] C、搅拌下，将35ml丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声 lOmin，继续加入丙酮36ml，在室温下搅拌1.5h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空 干燥，得头孢孟多酯钠精品9.33g(93.3% )。
[0049] 检测:色级小于2号，HPLC纯度为99.86%，头孢孟多酯钠游离物0.12%。
[0050] 对比例1:
[0051 ] A、按甲醇:水=5:1配制混合溶剂30ml，然后加入头孢孟多酯钠粗品10g(头孢孟多 酯钠含量为89%，游离酸含量为5.5% )，加热至50°C，完全溶解后，加入活性碳，搅拌lOmin 后，过滤，得滤液，备用；
[0052] B、向步骤A的滤液中滴加15%的异辛酸钠，调节pH至6.5，得到头孢孟多酯钠粗品 溶液；
[0053] C、搅拌下，将30ml丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声 lOmin，继续加入丙酮30ml，在室温下搅拌2h，析出晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥， 得头孢孟多酯钠精品8.5g(收率85% )。
[0054] 检测:色级为〈3号，HPLC纯度为96.8%。
[0055] 对比例2:
[0056] A、按乙醇:水=4:1配制混合溶剂40ml，然后加入头孢孟多酯钠粗品1 Og (头孢孟多 酯钠含量为89 %，游离酸含量为5.5 % )，加热至80°C，完全溶解后，加入活性碳，搅拌30min 后，过滤，得滤液，备用；
[0057] B、向步骤A的滤液中滴加15%的异辛酸钠，调节pH至7.0,得到头孢孟多酯钠粗品 溶液；
[0058] C、搅拌下，将40ml丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声 lOmin，继续加入丙酮40ml，在室温下搅拌1.5h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空 干燥，得头孢孟多酯钠精品8.62g (收率86.2%)。
[0059] 检测:色级为3号，HPLC:纯度为96 ? 9%。
[0060]从上述对比例与本申请的比较可以看出，加入聚乙烯吡咯烷酮出乎预料地提高了 头孢孟多酯钠的纯度和收率。
[0061] 试验例1
[0062] 本试验例用于说明采用本发明精制方法获得的头孢孟多酯钠精品的稳定性。
[0063] 取实施例2制得的三批样品，按照药物稳定性试验指导原则分别进行加速和长期 稳定性试验，试验结果分别见表1、表2。
[0064]表1加速稳定性试验结果数据
[0066]表2长期稳定性试验结果数据
[0068]以上数据表明，通过加速6个月及长期24个月的稳定性试验，本发明的头孢孟多酯 钠颜色、有关物质和纯度，澄明度均未发生明显的变化，因此通过本发明的精制方法制备的 头孢孟多酯钠产品质量稳定性好。
[0069] 试验例2:
[0070]按实施例2的方法进行下列实验，除乙醇与水的比例或聚乙烯吡咯烷酮浓度不同， 其它操作均相同，结果如表3、表4:
[0071 ]表3,不同的低级醇与水的比例对收率和纯度的影响
[0073]表4,不同聚乙烯吡咯烷酮浓度对收率和纯度的影响
[0075]从上述表3、表4可以看出，本申请对于乙醇与水的比例以及聚乙烯吡咯烷酮浓度 的选择有效的提高了头孢孟多酯钠的收率和纯度。
[0076]尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的 条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利 要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
【主权项】
1. 一种头孢孟多酯钠的精制方法，其特征在于包括下列步骤： A、 将聚乙烯吡咯烷酮溶于低级醇与水的混合溶剂中，配成0.1-1 .Omol · Γ1的聚乙烯吡 咯烷酮溶液，然后加入头孢孟多酯钠粗品，加热至50-80°C，完全溶解后，加入活性碳，搅拌 10-30min后，过滤，得滤液，备用； B、 向步骤A的滤液中滴加15%的异辛酸钠，调节pH至6.0-7.0,得到头孢孟多酯钠粗品溶 液； C、 搅拌下，将丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声10-30min，继 续加入丙酮，在室温下搅拌l_2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢 孟多酯钠精品；其中第二次加入丙酮的量为第一次用量的0.8-1.2倍。2. 根据权利要求1的精制方法，其特征在于步骤A所述低级醇选自：甲醇、乙醇、异丙醇； 所述低级醇与水的体积比为:5:1-3:1;。3. 根据权利要求1或2的精制方法，其特征在于:步骤A中头孢孟多酯钠粗品用量与所述 聚乙烯吡咯烷酮溶液的质量体积比为1:3-1: 5。4. 根据权利要求1-3的精制方法，其特征在于:步骤C中所述超声的功率为0.4-0.5kw; 两次丙酮用量体积总和为头孢孟多酯钠粗品质量的6-8倍。5. 根据权利要求1-4的精制方法，其特征在于步骤A中的聚乙烯吡咯烷酮溶液浓度为 0.2-0.4mol · L-、
【专利摘要】本发明提供了一种头孢孟多酯钠的精制方法，包括如下步骤：A、将聚乙烯吡咯烷酮溶于低级醇与水的混合溶剂中，配成0.1?1.0mol·L?1的聚乙烯吡咯烷酮溶液，然后加入头孢孟多酯钠粗品，加热至50?80℃，完全溶解后，加入活性碳，搅拌10?30min后，过滤，得滤液，备用；B、向步骤A的滤液中滴加15%的异辛酸钠，调节pH至6.0?7.0，得到头孢孟多酯钠粗品溶液；C、搅拌下，将丙酮滴加至步骤B所述的头孢孟多酯钠粗品溶液，滴毕，超声10?30min，继续加入丙酮，在室温下搅拌1?2h，析出大量晶体，过滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得头孢孟多酯钠精品；其中第二次加入丙酮的量为第一次的0.8?1.2倍。本申请的精制方法具有收率和纯度高的优点，并且产品稳定性好、颜色浅。
【IPC分类】C07D501/36, C07D501/12
【公开号】CN105713012
【申请号】CN201610087754
【发明人】顾伟
【申请人】顾伟